ES2284211T3

ES2284211T3 - Sistema multifasico.

Info

Publication number: ES2284211T3
Application number: ES98936136T
Authority: ES
Inventors: Roland Bodmeier
Original assignee: Bertex Pharma GmbH
Current assignee: Bertex Pharma GmbH
Priority date: 1997-06-05
Filing date: 1998-06-05
Publication date: 2007-11-01
Anticipated expiration: 2018-06-05
Also published as: AU8530498A; PT996426E; ATE355821T1; DK0996426T3; EP0996426B1; WO1998055100A1; US7303756B1; EP0996426A1; DE59813940D1

Abstract

La invención se refiere a una preparación, que comprende una fase portadora y al menos una fase adicional no miscible o parcialmente no miscible con esta fase portadora, en la que el cambio de las condiciones ambientales altera la viscosidad de la fase portadora. La invención también se refiere a un procedimiento para su elaboración y las partículas y los implantes que contienen dichas preparaciones. Las preparaciones de la invención pueden contener varios productos activos de liberación retardada.

Description

Sistema multifásico.

La presente invención se refiere a un preparado que comprende una fase de soporte y al menos una fase adicional inmiscible o parcialmente inmiscible con la fase de soporte, en que la viscosidad de la fase de soporte se modifica al modificarse las condiciones del entorno.

Para el tratamiento de determinadas enfermedades, la sustancia farmacéutica puede administrarse por vía parenteral en forma de depósito. Para ello, además de las sustancias farmacéuticas clásicas como por ejemplo suspensiones oleosas, son adecuadas sustancias farmacéuticas modernas basadas en polímeros biocompatibles/biodegradables. Dado que los soportes poliméricos son sólidos, se procesan para obtener implantes (sistema de un cuerpo) o micropartículas (sistemas multiparticulados) adecuados que se introducen entonces en el cuerpo por implantación o inyección.

Para la preparación de implantes, la sustancia farmacéutica se mezcla con el soporte (por ejemplo, un polímero) y después se le da la forma de implante deseada (por ejemplo, cilindro, pella, película, fibra), por ejemplo por extrusión o prensado a temperaturas elevadas. Por lo general, tales implantes sólidos se introducen después en el cuerpo mediante una intervención quirúrgica o mediante una aguja hueca de gran diámetro.

Con el fin de evitar tales intervenciones quirúrgicas en el caso de implantes, que por lo general son indeseadas por los pacientes, pueden usarse micropartículas que contienen la sustancia farmacéutica. Es posible inyectar suspensiones de estas partículas a partir de una jeringa a través de una aguja de inyección. Estas micropartículas se preparan fuera del cuerpo por distintos procedimientos como por ejemplo, los procedimientos de evaporación del disolvente ("solvent evaporation"), de separación (extracción) de la fase orgánica o de desecado por atomización. En el procedimiento de la evaporación del disolvente, que se emplea frecuentemente para la preparación de micropartículas biodegradables, se disuelve o dispersa, por ejemplo, una sustancia farmacéutica en una disolución de un polímero biodegradable, como por ejemplo ácido poliláctico, en un disolvente inmiscible con agua (por ejemplo diclorometano). Esta fase de polímero que contiene la sustancia farmacéutica se emulsiona entonces en una fase acuosa externa para formar pequeñas gotas de polímero que contienen el principio activo. Las micropartículas se obtienen por endurecimiento del polímero después de la evaporación del disolvente y entonces se separan de la fase acuosa, por ejemplo por filtración, y se secan.

Los preparados comerciales de micropartículas biodegradables (por ejemplo Decapeptyl, Enantone) se componen de un polvo seco de micropartículas y un vehículo de suspensión acuoso. Debido a la inestabilidad hidrolítica de los polímeros biodegradables, las micropartículas y el vehículo de suspensión acuoso se almacenan por separado, por ejemplo en jeringas de cámara doble o en dos ampollas. Las micropartículas se suspenden entonces en el vehículo de suspensión acuoso inmediatamente antes de su administración y entonces se inyectan.

La preparación de estos preparados de partículas biodegradables es muy costosa y ha de realizarse en condiciones estériles o asépticas. Además, la mayoría de los procedimientos de microencapsulación son sólo difícilmente aplicables a la escala de fabricación, o no lo son en absoluto, y dependen de muchas variables de proceso y de formulación. Además, la suspensión de las micropartículas con la subsiguiente inyección puede presentar problemas (por ejemplo, aglomeración, restos de micropartículas en la jeringa, obstrucción de la cánula, etc.).

Además de los derivados de ácido poliláctico, que son insolubles en agua, y de otros polímeros insolubles en agua, pueden emplearse también polímeros hidrófilos como materiales de soporte para micropartículas o implantes. Las micropartículas de polímeros hidrófilos (por ejemplo, polisacáridos como alginatos o quitosano, derivados de celulosa, derivados de proteínas (colágeno)) pueden prepararse, por ejemplo, mediante desecado por atomización o por el procedimiento de emulsión de agua en aceite (w/o), en el que la disolución acuosa de polímero que contiene el principio activo se seca por pulverización o se emulsiona en una fase oleosa externa y las partículas se obtienen después de la separación del agua y el lavado, filtrado y secado. De manera semejante a los procedimientos para la preparación de micropartículas de poli(ácido láctico), los procedimientos de microencapsulación con polímeros hidrófilos son también muy costosos.

Para evitar los problemas de la fabricación y la administración de implantes y micropartículas se ha desarrollado un preparado compuesto de una disolución de polímero que contiene la sustancia farmacéutica (documento US-PS 4.938.763). En ello se inyecta en el cuerpo una disolución de (un derivado de) ácido poliláctico, por ejemplo por vía intramuscular o subcutánea; por la precipitación del polímero en el tejido se forma un implante in situ. Por tanto, el implante no se forma fuera, sino una vez dentro del cuerpo. La disolución de polímero debe ser inyectable a través de una aguja, por tanto no puede ser demasiado viscosa. Por ello, el contenido de polímero está limitado principalmente por la viscosidad y no por la solubilidad del polímero. La precipitación del polímero durante la inyección de la disolución de polímero puede tener también un efecto negativo sobre la inyección de la disolución de polímero restante. Las desventajas de este procedimiento son además el uso de altas proporciones de disolventes con los correspondientes problemas de toxicidad o tolerancia y, al inyectarse en el tejido blando, el endurecimiento un tanto incontrolado del polímero con una superficie del implante sin definir exactamente. Esto puede conducir a perfiles de liberación irreproducibles. Además, el principio activo puede liberarse rápidamente antes del endurecimiento de la disolución de polímero. Por lo general, este efecto denominado "de estallido" ("Burst effect") es indeseado.

Además se han desarrollado algunos sistemas en los que una solidificación/aumento de la viscosidad de las disoluciones de polímero que contienen el principio activo después de su administración/inyección en el cuerpo no está causada por la difusión del disolvente, sino principalmente por una modificación de la temperatura o del pH o por determinadas sustancias (por ejemplo iones). Por lo general estos sistemas tienen las mismas desventajas que los sistemas descritos en los párrafos anteriores.

El objetivo de la invención es conseguir preparados fáciles de preparar y evitar los problemas que se presentan en el desarrollo y la administración de micropartículas e implantes, incluyendo los implantes in situ descritos.

Este objetivo se consigue mediante un preparado según la reivindicación 1.

Según la invención se prevé que el preparado se componga de una dispersión de una fase de soporte interna y una segunda fase externa inmiscible o parcialmente inmiscible con la fase de soporte, se formen partículas al modificarse las condiciones del entorno, se forme un implante al modificarse las condiciones del entorno, la modificación de las condiciones del entorno cause una concentración del material de soporte en la fase de soporte, la modificación de las condiciones del entorno cause una precipitación del material de soporte, la modificación de las condiciones del entorno cause una salida del disolvente de la fase de soporte por difusión, la modificación de las condiciones del entorno esté causada por el contacto del preparado con componentes corporales, la modificación de las condiciones del entorno sea una modificación de la temperatura, la modificación de las condiciones del entorno sea un aumento de la temperatura, la modificación de las condiciones del entorno sea una modificación del pH, la modificación de las condiciones del entorno esté causada por sustancias presentes en el punto de administración, la modificación de las condiciones del entorno sea una modificación de la fuerza o del tipo iónicos, la modificación de las condiciones del entorno sea una combinación de dos o más condiciones del entorno, se prepare por homogenización a alta presión, el tamaño de las partículas de la fase de soporte sea principalmente inferior a 100 \mum, preferentemente inferior a 20 \mum, el tamaño de las partículas de la fase de soporte se halle principalmente en el intervalo coloidal, se prepare poco antes de la administración, la fase de soporte y la segunda fase se almacenen bien por separado o en contacto, pero no o sólo parcialmente en estado disperso, el material de soporte sea un polímero insoluble en agua, el material de soporte sea un polímero soluble en líquidos acuosos, el material de soporte sea un polímero soluble en agua, el material de soporte sea un derivado de celulosa o acrilato, el material de soporte sea un polímero biocompatible y/o biodegradable, el material de soporte sea lácticopolilácticoo un derivado de lácticopoliláctico, el material de soporte sea un polisacárido, la fase de soporte se componga de una combinación de materiales soporte, el material de soporte se halle disuelto y/o dispersado en la fase de soporte, la fase de soporte se componga de una masa fundida soporte. Además, según la invención se prevé que el preparado según la invención comprenda además al menos un principio activo, el principio activo sea una sustancia farmacéutica, el principio activo sea una sustancia farmacéutica peptídica o proteica, el principio activo esté disuelto, dispersado, suspendido o emulsionado en la fase de soporte, el principio activo se halle adicionalmente o exclusivamente en las otras fases.

Además, según la invención es que la fase de soporte contenga agua o un disolvente orgánico como etanol, acetona, butanol, formiato de etilo, pentanol, n- o i-propanol, tetrahidrofurano, citrato de trietilo, triacetina, propilenglicol, glicerina, polietilenglicol, acetona, acetato de etilo, acetato de metilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, 2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona o una mezcla de dos o más de los disolventes mencionados anteriormente, la segunda fase sea completamente, parcialmente o no miscible con líquidos acuosos, el preparado comprenda una tercera fase, la fase de soporte y la segunda fase estén mezcladas con la tercera fase adicional, la segunda fase sea inmiscible o sólo parcialmente miscible con la tercera fase, la tercera fase sea completamente, parcialmente o no miscible con líquidos acuosos, la segunda fase comprenda grasas, aceites o ceras naturales, semisintéticos o sintéticos, como aceite de semillas de algodón, aceite de soja, aceite de cártamo, aceite de cacahuete hidrogenado, aceite de oliva, aceite de ricino, mezclas de triglicéridos (como migliol), aceite de silicona, miristato de isopropilo, oleato de etilo, parafinas, glicerina, propilenglicol o polietilenglicol o mezclas de dos o más de las sustancias mencionadas anteriormente, la segunda fase sea miscible con líquidos acuosos.

Además se prevé que el preparado contenga sustancias elevadoras de la viscosidad, presente un comportamiento de flujo tixotrópico, contenga estabilizantes, contenga reguladores de la liberación, contenga sustancias que modifican el tiempo de permanencia en el punto de administración, contenga materiales bioadhesivos, contenga mejoradores de la penetración.

El preparado según la invención ocasiona la liberación retrasada del principio activo en el punto de administración o evita un rápida liberación inicial del principio activo en el punto de administración.

En el caso del preparado según la invención, el punto de administración es un tejido biológico muerto o vivo.

El preparado según la invención está previsto para la administración por vía parenteral, peroral, subcutánea, rectal, bucal, vaginal, nasal, local, sublingual, periodontal o transdérmica. En ello, el preparado se introduce según la invención en aberturas corporales.

El preparado puede hallarse según la invención en forma de una cápsula.

Un preparado según la invención es, por ejemplo, una dispersión compuesta de una fase interna que contiene un principio activo y una segunda fase externa.

El objeto de la presente invención es un procedimiento para la preparación de un preparado según la invención, en el que se prepara una mezcla de una fase de soporte líquida y una segunda fase y esta mezcla se introduce en un cuerpo vivo y forma partículas.

Según la invención es que la fase de soporte sea inmiscible o sólo parcialmente miscible con la segunda fase y forme una dispersión, que la fase de soporte sea la fase interna de esta dispersión y forme partículas, que el preparado se prepare por homogenización a alta presión, que el preparado se prepare con calentamiento, que el tamaño de las partículas de la fase de soporte sea inferior a 200 \mum, que el tamaño de las partículas de la fase de soporte se halle en el intervalo coloidal, que el preparado se prepare poco antes de su introducción en el cuerpo a partir de la fase de soporte y la fase externa, que la fase de soporte y la fase externa se almacenen separadas entre sí, que la fase de soporte y la fase externa se almacenen en una jeringa de cámara doble, que la fase de soporte y la fase externa se almacenen en contacto, pero no, o sólo parcialmente, en estado dispersado, que el soporte se halle disuelto en la fase de soporte, que el material de soporte sea un polímero insoluble en agua, que el material de soporte sea un derivado de celulosa, que el material de soporte sea un derivado de acrilato, que el material de soporte sea un polímero biocompatible o biodegradable, que el material de soporte sea un lácticopoliláctico o un copolímero de lácticopoliláctico-glicólico, que el disolvente para el soporte sea un disolvente orgánico, que se emplee una mezcla de disolventes, que el disolvente sea miscible con agua o que la segunda fase sea inmiscible o sólo parcialmente miscible con agua.

Además, según la invención es que la segunda fase contenga grasas, aceites o ceras naturales, semisintéticos o sintéticos, que la segunda fase sea miscible con agua, que se añadan coadyuvantes usuales, que se añadan sustancias elevadoras de la viscosidad al preparado, que el preparado muestre un comportamiento de flujo tixotrópico, que se añadan estabilizantes al preparado, que se añadan reguladores de la liberación al preparado.

Según la invención se prefiere un procedimiento en el que se añaden principios activos al preparado, el principio activo se disuelve, dispersa, suspende o emulsiona en la fase de soporte, el principio activo se halla también en la fase externa, el principio activo es una sustancia farmacéutica peptídica o proteica.

Las partículas se obtienen por la introducción de un preparado según la invención en el punto de administración. Por tanto, las partículas no se preparan por separado mediante un costoso procedimiento de encapsulación y poco antes de la administración se suspenden y se introducen en el cuerpo, sino que las partículas se forman in situ a partir de la fase de soporte interna después de introducir el preparado en el cuerpo. El concepto genérico "partícula" se usa para pellas, micro- y nanopartículas. Las partículas pueden componerse también de aglomerados de partículas más pequeñas.

Ventajosamente, un implante se introduce en un tejido vivo mediante una inyección, en lo que un implante se forma por la modificación de la viscosidad del preparado. Ventajosamente, este implante contiene entonces por ejemplo, sustancias farmacéuticas que se liberan en el tejido a lo largo de un espacio de tiempo prolongado. Un implante puede formarse, por ejemplo, por una confluencia parcial de la fase de soporte.

Según la invención es que la modificación de las condiciones del entorno sea una concentración del material de soporte en la fase de soporte, una precipitación del material de soporte, una salida del disolvente de la fase de soporte por difusión, un contacto de la fase de soporte con componentes del entorno, una modificación de la temperatura, una modificación del pH, una modificación de la fuerza iónica, la introducción del preparado en el punto de administración o una combinación de dos o más de las condiciones del entorno mencionadas.

En el caso de un aumento de la temperatura, la fase de soporte interna, por ejemplo, puede pasar de un estado sol al estado gel, y con ello solidificar, después de su introducción en el cuerpo por el calentamiento a la temperatura corporal. En ello, pueden incorporarse también coadyuvantes que aceleren o retrasen la solidificación. Adicionalmente, el preparado puede calentarse también poco antes de su administración. Además, la modificación de la viscosidad de la fase de soporte puede estar causada por una modificación del pH o por sustancias presentes en el punto de administración, por ejemplo iones.

Por ejemplo, puede prepararse e introducirse en el cuerpo una dispersión que contiene un principio activo compuesta de una fase interna y una segunda fase externa (por ejemplo, un aceite). Se produce entonces una solidificación de la fase interna, por ejemplo por difusión del disolvente hacia el entorno o por la entrada de fluidos corporales por difusión, o por modificación de la temperatura, del pH o de la fuerza iónica. La dispersión puede inyectarse, por ejemplo en el caso de polímeros biodegradables, por vía intramuscular o subcutánea; en el caso de una administración por vía peroral, la dispersión líquida puede envasarse en cápsulas. En contacto con los fluidos corporales, la fase interna puede solidificar y formar partículas, por ejemplo.

Preferentemente, la fase de soporte se introduce en el cuerpo en forma principalmente líquida/semisólida y no en forma sólida como en el caso de micropartículas o implantes. La fase del preparado que contiene el soporte solidifica entonces en el cuerpo y el principio activo puede liberarse entonces retrasadamente. Prácticamente, este procedimiento consiste en la preparación de una dispersión/emulsión. Se suprimen la costosa preparación de micropartículas o implantes y la resuspensión de las partículas antes de su administración.

Los preparados pueden prepararse por procedimientos conocidos por el experto a partir de la fase de soporte, la segunda fase y eventualmente la tercera fase. La preparación de preparados líquidos o semisólidos pertenece al área de las técnicas de procedimiento clásicas de tecnología farmacéutica. Puede influirse en el tamaño de las partículas y en la distribución de tamaños de las partículas de la fase interna y, con ello, también indirectamente de las partículas solidificadas, por ejemplo, especialmente a través del tipo y la intensidad del procedimiento de emulsión. Naturalmente, además del procedimiento de emulsión, otros parámetros influyen también en el tamaño de las partículas, por ejemplo, la elección del emulsionante y/o del complejo emulsionante y la viscosidad de las fases interna y externa. Es posible obtener dispersiones con tamaños de partículas inferiores (por ejemplo, intervalo de tamaño de partículas coloidal), por ejemplo, por homogenización a alta presión. Los preparados pueden prepararse también con calentamiento o por inversión de fase.

El preparado puede prepararse también sólo poco antes de su administración. Las fases individuales o también los componentes individuales (por ejemplo, el principio activo) pueden almacenarse separados o parcialmente separados entre sí, por ejemplo en una jeringa de cámara doble o en recipientes especiales que permiten una mezcla eficiente de las fases. Esto es ventajoso, sobre todo, en sistemas con problemas de estabilidad física o química.

El material de soporte de la fase de soporte es un derivado de celulosa (por ejemplo, acetato de celulosa, etilcelulosa, acetatoftalato de celulosa), derivados de acrilato (por ejemplo, Eudragit, poli(metacrilato de metilo), cianoacrilatos) y polímeros como polianhídridos, poliésteres, poliortoésteres, poliuretanos, policarbonatos, polifosfacenos y poiacetales. En ello son importantes los poliésteres como lácticopoliláctico, poliglicólico, policaprolactona, polihidroxibutirato o polihidroxivalerato. Además pueden usarse también polisacáridos como alginato de sodio, quitosano o quitina. Por supuesto pueden usarse también combinaciones de los materiales soporte o copolímeros o terpolímeros.

Según la invención es que el material de soporte se halle disuelto, fundido o también dispersado en la fase de soporte. Por lo general, el material de soporte es responsable de las modificaciones de la viscosidad causadas por la modificación de las condiciones del entorno.

Según la invención puede estar previsto también que el material de soporte mismo sea la fase de soporte. En ello, el material de soporte mismo tiene una consistencia semisólida. Según la invención no tiene lugar entonces una adición de disolventes.

En ello, la concentración máxima usable de soporte depende principalmente de la viscosidad de la fase de soporte y de la intensidad del aparato de dispersión. Aunque la fase de soporte por sí sola no es suficientemente fluida, por ejemplo, para una inyección por vía parenteral, mediante su incorporación según la invención en la fase externa fluida puede obtenerse un preparado inyectable. Por tanto, en comparación con las disoluciones de polímero inyectables, pueden usarse disoluciones de polímero mucho más concentradas y con ello menos disolvente.

Entre los principios activos se cuentan sustancias farmacéuticas de bajo y alto peso molecular (por ejemplo también péptidos, proteínas, oligonucleótidos) para su aplicación en la medicina humana y en veterinaria y sustancias que pueden utilizarse en la agricultura, en el hogar, en la industria de los alimentos, cosmética y química y en otras ramas de la industria. Preferentemente el principio activo está disuelto en la fase de soporte. Sin embargo, según la invención se prefiere también que el principio activo esté dispersado, suspendido o emulsionado en la fase de soporte. Además, según la invención es ventajoso que el principio activo se halle adicionalmente o exclusivamente en las otras fases. Por ejemplo, una parte del principio activo puede añadirse a la fase externa, por ejemplo, para alcanzar una dosis inicial. Por supuesto, pueden usarse también combinaciones de principios activos.

Además es ventajoso que la fase de soporte comprenda agua o un disolvente orgánico como etanol, acetona, butanol, formiato de etilo, pentanol, n- o i-propanol, tetrahidrofurano, citrato de trietilo, triacetina, propilenglicol, glicerina, polietilenglicol, acetona, acetato de etilo, acetato de metilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, 2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona o una mezcla de dos o más de los disolventes mencionados anteriormente. Son adecuados también sobre todo los disolventes del documento "Draft guideline of the international conference on harmonization on impurities - residual solvents". También pueden usarse mezclas de disolventes elegidos, por ejemplo, por su calidad disolvente para el polímero o su miscibilidad con fases acuosas u oleosas. A través de la elección del disolvente puede influirse, por ejemplo, en la miscibilidad del líquido soporte con los fluidos corporales, de la fase externa y en la solidificación de la fase de soporte. En la viscosidad de la fase de soporte puede influirse a través del soporte (por ejemplo, masa molar, concentración, etc.) y también del disolvente. En el grado de solidificación puede influirse a través de la elección del polímero, del disolvente y de la fase externa.

Según la invención se prefiere que la segunda fase sea completamente, parcialmente o no miscible con líquidos acuosos.

Según la invención es ventajoso que la segunda fase comprenda grasas, aceites o ceras naturales, semisintéticos o sintéticos, como aceite de semillas de algodón, aceite de soja, aceite de cártamo, aceite de cacahuete hidrogenado, aceite de oliva, aceite de ricino, mezclas de triglicéridos (como migliol), aceite de silicona, miristato de isopropilo, oleato de etilo, parafinas, glicerina, propilenglicol o polietilenglicol o mezclas de dos o más de las sustancias mencionadas anteriormente.

Según la invención es (factible?) que el preparado comprenda una tercera fase. En ello se prefiere que la fase de soporte y la segunda fase estén mezcladas con la tercera fase adicional. Además, según la invención se prefiere que la segunda fase sea inmiscible o sólo parcialmente miscible con la tercera fase. Además según la invención se prefiere que la tercera fase sea completamente, parcialmente o no miscible con líquidos acuosos. Por tanto son posibles distintas variaciones de sistemas multidispersos.

Se prefieren especialmente preparados según la invención en los que al menos una de las fases contiene sustancias elevadoras de la viscosidad, estabilizantes, reguladores de la liberación, sustancias que prolongan o acortan el tiempo de permanencia en el punto de administración, materiales bioadhesivos, mejoradores de la penetración, sustancias que retrasan, aceleran o impiden la liberación del principio activo o que evitan una rápida liberación inicial del principio activo o combinaciones discrecionales de las sustancias mencionadas anteriormente.

Al preparado pueden añadirse sustancias elevadoras de la viscosidad, por ejemplo, sales de ácidos grasos de cationes polivalentes, polímeros, derivados de silicio o lípidos de alto punto de fusión. El comportamiento de flujo de la fase externa puede modificarse también mediante aditivos, por ejemplo, puede formarse una fase en la que durante la inyección se produce una disminución de la viscosidad y en reposo un aumento de la viscosidad (comportamiento de flujo tixotrópico).

Para la preparación de la dispersión pueden ser necesarios estabilizantes, como por ejemplo, emulsionantes. Entre los emulsionantes se cuentan, entre otros, ésteres de ácidos grasos con polietilenglicol, éteres de ácidos grasos con polietilenglicol, ésteres de ácidos grasos de sorbitano con polietilenglicol, ésteres de ácidos grasos de sorbitano, ésteres parciales de ácidos grasos con alcoholes polifuncionales o azúcares, lecitinas y poloxámeros.

El tiempo de permanencia del preparado en el punto de aplicación puede prolongarse mediante las sustancias adecuadas, por ejemplo, materiales bioadhesivos. Estas sustancias pueden añadirse a la fase de soporte y/o a las otras fases. Además pueden añadirse mejoradores de la penetración que mejoran la resorción del principio activo.

En la liberación del principio activo puede influirse, entre otros, a través del grado de dispersión, la carga de principio activo, el polímero, la concentración de polímero y la masa molar del polímero. Además pueden incorporarse reguladores de la liberación como, por ejemplo, sustancias hidrófilas o lipófilas de naturaleza inorgánica, orgánica o polimérica. Una ventaja especial del preparado es que, en comparación con las fases de polímero que contienen principios activos que forman un implante in situ, se evita una liberación inicial rápida del principio activo en el punto de administración. La fase de soporte que contiene el principio activo representa la fase interna del preparado y, por tanto, después de la administración en su mayor parte no entra en contacto inmediatamente con el cuerpo circundante.

Según la invención se prefiere que el punto de administración sea tejido biológico vivo o muerto.

El preparado según la invención está destinado ventajosamente para la administración por vía parenteral, peroral, subcutánea, rectal, bucal, vaginal, local, sublingual, periodontal o transdérmica.

También en la administración por vía peroral aumenta cada vez más la importancia los sistemas multiparticulados en forma de pellas o micro-/nanopartículas, en comparación con los sistemas denominados de una sola unidad ("single-unit") como comprimidos o cápsulas. Por tanto, además de la administración por vía parenteral, los preparados pueden administrarse también sobre todo por vía peroral, pero también en distintas aberturas corporales (por ejemplo, por vía rectal, vaginal o periodontal). Para la preparación de la forma farmacéutica lista, los preparados según la invención pueden envasarse, por ejemplo, en una jeringa o en una ampolla o introducirse en una cápsula.

Aparte de la aplicación de los preparados según la invención en el área farmacéutica, los preparados según la invención pueden usarse también en otras áreas, en las que un principio activo debe liberarse al entorno en una forma predeterminada durante un espacio de tiempo prolongado. Este tipo de sistemas pueden ser, por ejemplo, abonos de larga duración, agentes de lucha contra plagas o feromonas para el cuidado de las plantas. Los conceptos de condiciones del entorno y punto de administración según la invención son amplios y no se limitan a la aplicación en el área médica.

La invención se explica mediante los ejemplos siguientes, pero no debe quedar limitada por éstos.

Ejemplo 1

Se disuelve poli(D,L-láctico) (Resomer-203, Boehringer Ingelheim) en dimetilsulfóxido (DMSO) y PEG 400 y Tween 80. Se incorpora estearato de aluminio (2%) en aceite de cacahuete con calentamiento, a continuación se reduce la temperatura y se mezcla Span 80. Esta fase de polímero se emulsiona en la segunda fase para la formación de una emulsión. Alternativamente a DMSO puede usarse también N-metil-2-pirrolidona como disolvente.

Ejemplo 2

Se disuelve poli(D,L-láctico) (Resomer-203, Boehringer Ingelheim) en citrato de trietilo y Tween 80 (3% respecto a la fase interna). Esta fase de polímero se emulsiona en glicerina para la formación de la dispersión.

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Ejemplo 3

Se disuelve poli(oxietileno-oxipropileno) (Lutrol F 127 (BASF)) en agua (> 20% m/m) y se emulsiona en la fase externa de aceite de cacahuete. Al aumentar la temperatura a 37°C se produce un aumento de la viscosidad de la fase interna.

Ejemplo 4

Se disuelve quitosano en un medio acuoso ácido o una sal de quitosano (por ejemplo glutamato de quitosano) en agua. Esta disolución se emulsiona en la fase de aceite externa. En contacto con un tampón de pH 7,4 se produce la precipitación de quitosano.

Claims

1. Preparado que contiene un principio activo, que forma partículas al introducirlo en un cuerpo, obtenible mediante la preparación de una dispersión a partir de una fase de soporte interna líquida que contiene un polímero y una segunda fase externa inmiscible o parcialmente inmiscible y la subsiguiente modificación de las condiciones del entorno, modificándose la viscosidad de la fase de soporte y eligiéndose el polímero entre un derivado de celulosa, un derivado de poliacrilato, un polisacárido, un polianhídrido, un poliéster, un poliortoéster, un poliuretano, un policarbonato, un polifosfaceno y un poliacetal o una combinación de los polímeros mencionados.

2. Preparado según la reivindicación 1, caracterizado porque la modificación de las condiciones del entorno causa una concentración del material de soporte en la fase de soporte, una precipitación del material de soporte, una salida del disolvente por difusión, es una puesta en contacto con componentes corporales, una modificación de la temperatura, una modificación del pH, una modificación de la fuerza o del tipo iónicos, una puesta en contacto con sustancias presentes en el punto de administración o una combinación de dos o más de las modificaciones de las condiciones del entorno mencionadas.

3. Preparado según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque puede obtenerse por homogenización a alta presión.

4. Preparado según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el tamaño de las partículas de la fase de soporte es principalmente inferior a 100 \mum, preferentemente inferior a 20 \mum.

5. Preparado según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el tamaño de las partículas de la fase de soporte se halla principalmente en el intervalo coloidal.

6. Preparado según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque se prepara poco antes de su administración.

7. Preparado según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la fase de soporte y la segunda fase se almacenan por separado o en contacto, pero no, o sólo parcialmente, en estado dispersado.

8. Preparado según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el material de soporte se halla disuelto y/o dispersado en la fase de soporte o forma por sí mismo la fase de soporte.

9. Preparado según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el principio activo es una sustancia farmacéutica, una sustancia farmacéutica peptídica o proteica.

10. Preparado según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el principio activo está disuelto, dispersado, suspendido o emulsionado en la fase de soporte o se halla adicionalmente o exclusivamente en las otras fases.

11. Preparado según al menos una de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la fase de soporte contiene agua o un disolvente orgánico, como etanol, acetona, butanol, formiato de etilo, pentanol, n- o i-propanol, tetrahidrofurano, citrato de trietilo, triacetina, propilenglicol, glicerina, polietilenglicol, acetona, acetato de etilo, acetato de metilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, 2-pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona o una mezcla de dos o más de los disolventes mencionados anteriormente.

12. Preparado según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la segunda fase es completamente, parcialmente o no miscible con líquidos acuosos.

13. Preparado según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el preparado comprende una tercera fase, en que la fase de soporte y la segunda fase están mezcladas con la tercera fase adicional, la segunda fase es inmiscible o sólo parcialmente miscible con la tercera fase y la tercera fase es completamente, parcialmente o no miscible con líquidos acuosos.

14. Preparado según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la segunda fase comprende grasas, aceites o ceras naturales, semisintéticos o sintéticos, como aceite de semillas de algodón, aceite de soja, aceite de cártamo, aceite de cacahuete hidrogenado, aceite de oliva, aceite de ricino, mezclas de triglicéridos (como migliol), aceite de silicona, miristato de isopropilo, oleato de etilo, parafinas, glicerina, propilenglicol o polietilenglicol o mezclas de dos o más de las sustancias mencionadas anteriormente.

15. Preparado según una o varias de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque contiene sustancias elevadoras de la viscosidad y/o presenta un comportamiento de flujo tixotrópico, porque contiene estabilizantes, reguladores de la liberación, sustancias que modifican el tiempo de permanencia en el punto de administración, materiales bioadhesivos y/o mejoradores de la penetración, en que el principio activo se libera retrasadamente en el punto de administración y/o se evita una rápida liberación inicial del principio activo en el punto de administración.

16. Preparado según una o varias de las reivindicaciones precedentes para la administración por vía parenteral, peroral, subcutánea, rectal, bucal, vaginal, nasal, local, sublingual, periodontal o transdérmica y/o para la introducción en aberturas corporales.

17. Preparado según una o varias de las reivindicaciones precedentes en la forma de una cápsula.

18. Procedimiento para la preparación de un preparado según la reivindicación 1, caracterizado porque se prepara una dispersión a partir de una fase de soporte interna líquida que contiene un polímero y una segunda fase externa inmiscible o parcialmente inmiscible.

19. Procedimiento según la reivindicación 18, caracterizado porque el preparado se prepara por homogenización a alta presión o con calentamiento, en que el tamaño de las partículas de la fase de soporte es inferior a 200 \mum o se halla en el intervalo coloidal.

20. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones precedentes 18 ó 19, caracterizado porque el preparado se preparara poco antes de su introducción en el cuerpo a partir de la fase de soporte y de la fase externa.

21. Procedimiento según una o varias de las reivindicaciones precedentes 18 a 20, caracterizado porque la fase de soporte y la fase externa se almacenan separadas entre sí, la fase de soporte y la fase externa se almacenan en una jeringa de cámara doble o la fase de soporte y la fase externa se almacenan en contacto, pero no o sólo parcialmente en estado dispersado.