ES2208595T3 - Derivados del acido hidroxamico. - Google Patents

Derivados del acido hidroxamico.

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ES2208595T3
ES2208595T3 ES01931847T ES01931847T ES2208595T3 ES 2208595 T3 ES2208595 T3 ES 2208595T3 ES 01931847 T ES01931847 T ES 01931847T ES 01931847 T ES01931847 T ES 01931847T ES 2208595 T3 ES2208595 T3 ES 2208595T3
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Hazel Joan Celltech R & D Ltd Dyke
Andrew Celltech R & D Ltd Sharpe
Andrew Douglas Arakis Limited Baxter
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Abstract

Compuesto de fórmula (I): en la que R2 es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo (cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R4, W y WR4); y R3 es H o alquilo; o R2, R3 y el átomo de carbono al que están unidos representan conjuntamente un anillo carboxcíclico o heterocíclico (que pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R4, W o WR4); A es un anillo heterocíclico (unido a SO2 mediante un átomo de nitrógeno) opcionalmente sustituido con R4; B es un anillo de arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con R5; D es un anillo de arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con R5; o un anillo heterocíclico (unido a un átomo de carbono) opcionalmente sustituido con R4 en cualquier átomo de carbono disponible o con R14 en cualquier átomo de nitrógeno; con la condición de que ni B ni D sean fenilo; R4 es OR6, COR10, CO2R9, CONR7R8, NR10R11, S(O)qR10, S(O)qNR7R8, CN, =O o =NOR10, con la condición de que R4 no sea =O ni NOR10 si existe un sustituyente o un anillo aromático; R5 es alquilo, cicloalquilo, CF3, OR6, COR10, S(O)qR10, CO2R9, CONR7R8, S(O)qNR7R8, halógeno, NR10R11 o CN; R6 es H, alquilo, CF3, CHF2, CH2F, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o cicloalquilalquilo; R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o cicloalquilalquilo, o R7 y R8 y el nitrógeno al que están unidos representan conjuntamente un anillo heterocíclico; R9 es H, alquilo o cicloalquilo; R10 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o cicloalquilalquilo; y R11 es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, COR12, CONR7R8, S(O)qR12 o S(O)qNR7R8.

Description

Derivados del ácido hidroxámico.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a los derivados del ácido hidroxámico y a su utilización en medicina.
Antecedentes de la invención
Las metaloproteinasas, incluyendo las metaloproteinasas de matriz (MMP), colagenasa y TNF\alpha convertasa 
\hbox{(TACE),}
y sus formas de actuación, así como sus inhibidores y sus efectos clínicos, se describen en los documentos WO-A-96/11209, WO-A-97/12902 y WO-A-97/19075. WO 99/24399 describe determinados derivados de los ácidos hidroxámico y carboxílico que presentan actividad inhibidora de MMP y TNF. Los inhibidores de MMP también pueden ser útiles en la inhibición de otras metaloproteinasas de mamíferos tales como las familias ADAM o ADAM-TS. Los miembros de la familia ADAM incluyen la TNF\alpha convertasa (TACE) y ADAM-10, que puede producir la liberación de TNF\alpha de las células, y otras, que han demostrado que se expresan en células del cartílago articular humano y que además están implicadas en la destrucción de la proteína básica mielina, fenómeno asociado con la esclerosis múltiple. Sumario de la invención
La presente invención abarca nuevos compuestos de fórmula (I) que son inhibidores útiles de la metaloproteinasa de matriz, de los enzimas ADAM o ADAM-TS y que son útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por estos enzimas, incluyendo las enfermedades degenerativas y determinados cánceres.
Los nuevos compuestos según un primer aspecto de la invención están representados por la fórmula (I):
1
en la que
R^{2} es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo (cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{4}, W y WR^{4});
R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;
o R^{2}, R^{3} y el átomo de carbono al que están unidos representan conjuntamente un anillo carbocíclico o heterocíclico (que pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{4}, W o WR^{4});
A es un anillo heterocíclico (unido a SO_{2} mediante un átomo de nitrógeno) opcionalmente sustituido con R^{4};
B es un anillo de arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más R^{5};
D es un anillo de arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más R^{5}; o un anillo heterocíclico (unido mediante un átomo de carbono) opcionalmente sustituido con R^{4} a cualquier átomo de carbono disponible o con R^{14} a cualquier átomo de nitrógeno;
con la condición de que ni B ni D sean fenilo;
R^{4} es OR^{6}, COR^{10}, CO_{2}R^{9}, CONR^{7}R^{8}, NR^{10}R^{11}, S(O)_{q}R^{10}, S(O)_{q}NR^{7}R^{8}, CN, =O o =NOR^{10}, con la condición de que R^{4} no sea =O o NOR^{10} si existe un sustituyente o un anillo aromático;
R^{5} es alquilo, cicloalquilo, CF_{3}, OR^{6}, COR^{10}, S(O)_{q}R^{10}, CO_{2}R^{9}, CONR^{7}R^{8}, S(O)_{q}NR^{7}R^{8}, halógeno, NR^{10}R^{11} o CN;
R^{6} es H, alquilo, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o cicloalquilalquilo;
R^{7} y R^{8}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o cicloalquilalquilo, o R^{7} y R^{8} y el nitrógeno al que están unidos representan conjuntamente un anillo heterocíclico;
R^{9} es H, alquilo o cicloalquilo;
R^{10} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o cicloalquilalquilo;
R^{11} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, COR^{12}, CONR^{7}R^{8}, S(O)_{q}R^{12}, S(O)_{q}NR^{7}R^{8}, o R^{10} y R^{11} y el nitrógeno al que están unidos representan conjuntamente un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por R^{13};
R^{12} es OR^{6} o R^{13};
R^{13} es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo;
R^{14} es un átomo de hidrógeno, alquilo o cicloalquilo;
q es 0,1 ó 2;
W es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo y
X es -O-, -CO-, S(O)_{q}-, -N(R^{10})-, o está ausente;
y las sales, solvatos, hidratos, N-óxidos, amino protegido, carboxi protegido y los derivados del ácido hidroxámico protegidos de los mismos.
Descripción de la invención
Debe tenerse en cuenta que los compuestos según la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricamente sustituidos. La presencia de uno o más de estos centros asimétricos en un compuesto de fórmula (I) puede dar lugar a estereoisómeros, y en cada caso debe entenderse que la invención abarca a todos los dichos estereoisómeros, incluyendo los enantiómeros y diaesteroisómeros, y mezclas incluyendo sus mezclas racémicas.
Debe tenerse en cuenta además que los compuestos según la invención pueden contener una oxima. Esta oxima puede dar lugar a isómeros geométricos, y en cada caso se debe entender que la invención abarca a todos los isómeros y sus mezclas.
Según se utiliza en esta memoria, solo o en combinación, el término "alquilo" se refiere al grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono, incluyendo por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo y similares.
El término "alquenilo" se refiere al grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de dos a seis átomos de carbono y que tiene además un doble enlace, de ambas estereoquímicas E o Z en que sea aplicable. El término alquenilo incluye por ejemplo, vinilo, 1-propenilo, 1- y 2-butenilo, 2-metil-2-propenilo y similares.
El término "alquinilo" se refiere al grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de dos a seis átomos de carbono y que tiene además un triple enlace. El término alquinilo incluye por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 1- y 2-butinilo, 1-metil-2-butinilo y similares.
Cicloalquilo o anillo carbocíclico se refiere a un sistema con anillo saturado o parcialmente saturado, no aromático cíclico o multicíclico que tiene de tres a diez átomos de carbono y que puede estar opcionalmente benzofusionado en cualquier posición disponible. Por lo tanto cicloalquilo incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, tetrahidronaftil, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.1]heptenilo, ciclopentenilo, indanilo y similares.
Heterociclo o anillo heterocíclico se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado de 3 a 10 elementos, monocíclico, saturado o parcialmente saturado o multicíclico saturado o parcialmente saturado en el que uno o más de los átomos en el sistema del anillo es otro elemento aparte del carbono, seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno o azufre (o sus versiones oxidadas, tales como N-óxido, sulfóxido, sulfona). Los ejemplos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, quinuclidinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, N-alquil piperazinilo, tal como N-metilpiperazinilo, homopiperazinilo, oxazalidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, benzodioxolilo, [2,3-dihidro]benzofurilo, [3,4-dihidro]benzopiranilo, 1,2,3,4 tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4 tetrahidroisoquinolinilo, 8-oxabiciclo[3.2.1]octanilo, indolinilo, isoindolinilo y similares.
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Para el caso en que A representa un anillo heterocíclico, el grupo heterocíclico debe contener por lo menos un átomo de nitrógeno. Éste incluye, por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, pirazolidinilo, piperazinilo, homopiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxazalidinilo, 1,2,3,4 tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4 tetrahidroisoquinolinilo y similares.
Arilo indica radicales carbocíclicos que contienen 6 a 10 átomos de carbono y que contienen ambos un solo anillo o dos anillos condensados. Por lo tanto arilo incluye, por ejemplo, fenilo y naftilo.
Heteroarilo se refiere a un sistema de anillo aromático de 5 a 10 elementos hidrocarbonado monocíclico o multicíclico en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillos es otro elemento aparte de carbono, seleccionado de entre nitrógeno, oxígeno o azufre (o sus versiones oxidadas, tales como N-óxido). En general, los grupos heteroarilo pueden ser, por ejemplo, grupos heteroarilo con anillo monocíclico o bicíclico fusionado. Los grupos heteroarilo monocíclicos incluyen, por ejemplo, los grupos heteroarilo de cinco o seis elementos que contienen uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de entre átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno. Los grupos heteroarilo bicíclicos incluyen, por ejemplo, los grupos heteroarilo con anillo fusionado de ocho a diez elementos que contienen uno, dos o más heteroátomos seleccionados de entre los átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno.
El término heteroarilo incluye, por ejemplo, pirolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzopiranilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pirido[3,4-b]piridilo, pirido- [3,2-b]piridilo, pirido[4,3-b]piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, tetrazolilo y similares.
Arilalquilo incluye un grupo aril-alquil- en el que el arilo y el alquilo son como se describe en la presente memoria. Heteroarilalquilo incluye un grupo heteroaril-alquil-, cicloalquilalquilo incluye un grupo cicloalquil-alquil- y heterocicloalquilo incluye un grupo heterociclo-alquil-, en el que todos los grupos son como se definieron anteriormente.
El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "opcionalmente sustituido" significa opcionalmente sustituido por uno o más de los grupos especificados, en cualquier posición o posiciones disponibles.
El término "benzofusionado" significa la adición de un anillo de benceno que comparte un enlace común con el sistema de anillo definido.
Los términos "amino protegido", "carboxi protegido" y "ácido hidroxámico protegido" significan grupos amino, carboxi y de ácido hidroxámico que pueden estar protegidos de un modo conocido por los expertos en la materia. Por ejemplo, un grupo amino puede estar protegido por un grupo benciloxicarbonilo, tert-butoxicarbonilo, acetilo o similar, o puede estar en forma de un grupo ftalimido o similar. Un grupo carboxilo puede estar protegido en forma de éster fácilmente escindible tal como el éster metílico, etílico, bencílico o tert-butílico. Un ácido hidroxámico puede estar protegido en forma de derivados N- u O-sustituidos, tal como O-bencilo u O-tert-butildimetilsililo.
Las sales de los compuestos de fórmula (I) incluyen sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales ácidas de adición derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como hidrocloruros, hidrobromuros, p-toluensulfonatos, fosfatos, sulfatos, percloratos, acetatos, trifluoroacetatos, propionatos, citratos, malonatos, succinatos, lactatos, oxalatos, tartratos y benzoatos.
Las sales pueden además estar formadas por bases. Dichas sales incluyen las sales derivadas de bases inorgánicas u orgánicas, por ejemplo las sales de metales alcalinos tal como sales de magnesio o de calcio, y las sales de aminas orgánicas tales como sales de morfolina, piperidina, dimetilamina o dietilamina.
Cuando el grupo "carboxi protegido" en los compuestos de la invención es un grupo carboxilo esterificado, puede ser un éster metabólicamente lábil de fórmula CO_{2}R en la que R puede ser un grupo etilo, bencilo, fenetilo, fenilpropilo, \alpha- o \beta-naftilo, 2,4-dimetilfenilo, 4-tert-butilfenilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-(benciloxi)bencilo, 1-(benciloxi)etilo, 2-metil-1-propioniloxipropilo, 2,4,6-trimetilbenciloximetilo o pivaloilmetilo.
En un grupo de compuestos de fórmula (I), R^{14} es H.
En otro grupo de compuestos de la invención, R^{2} es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, cicloalquilo (cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{4}, W o WR^{4}); R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; o R^{2}, R^{3} y el átomo de carbono al que están unidos conjuntamente representan un anillo carbocíclico o heterocíclico, los cuales pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{4}, W o WR^{4}.
En los compuestos de la invención, R^{2} puede ser un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, particularmente un grupo alquilo C_{1-6}. En los compuestos de este tipo, R^{2} es especialmente un grupo isopropilo o isobutilo, particularmente un grupo isopropilo.
En los compuestos de la presente invención R^{3} puede ser en particular un átomo de hidrógeno.
Un grupo de compuestos de la invención tiene la fórmula (I) en la que R^{2}, R^{3} y el átomo de carbono al que están unidos conjuntamente representan un anillo carbocíclico o heterocíclico opcionalmente sustituido. Los compuestos de este grupo especialmente preferidos son aquellos en los que CR^{2}R^{3} es cicloalquilo o un anillo heterocíclico, en particular, los grupos cicloalquilo C_{3-7}, especialmente los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo y los grupos heterocíclico C_{3-7}, especialmente azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofurilo, piperidinilo y piperazinilo. En los compuestos de este tipo CR^{2}R^{3} es especialmente ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o en particular tetrahidropiranilo.
En otro grupo de compuestos de fórmula (I) A puede ser en particular un sistema de anillo monocíclico saturado que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno, en particular, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo y homopiperazinilo. Los grupos especialmente preferidos incluyen piperidinilo y piperazinilo.
En los compuestos de fórmula (I) X es preferentemente -O-, -CO-, o está ausente, en particular X es -O- o está ausente.
En un grupo preferido de compuestos de fórmula (I) B es un grupo arilo opcionalmente sustituido y D es un heteroarilo o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido. Un grupo preferido es en el caso en que B es arilo opcionalmente sustituido y D es heteroarilo opcionalmente sustituido. Más preferido es en el caso en que B es fenilo opcionalmente sustituido y D es un anillo de heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido, particularmente pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo y pirazinilo. Se prefiere especialmente el caso en que B es fenilo opcionalmente sustituido y D es furilo, tienilo o piridilo opcionalmente sustituidos. Ejemplos particulares de sustituyentes de R^{5}, que pueden estar presentes en estos grupos B y D son, los grupos CF_{3}, OR^{6}, CONR^{7}R^{8}, halógeno y CN, en particular, CF_{3}, OCH_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, CONH_{2}, CONHCH_{3}, CON(CH_{3})_{2}, halógeno y CN, particularmente F, Cl, CN y CF_{3}.
En otro grupo preferido de compuestos de fórmula (I) B es heteroarilo opcionalmente sustituido y D es arilo, heteroarilo o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituidos.
Un tipo preferido de compuestos de este tipo es el caso en que B es heteroarilo opcionalmente sustituido y D es arilo opcionalmente sustituido. Se prefiere particularmente el caso en que B es un anillo de heteroarilo de 6 elementos opcionalmente sustituido que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y D es fenilo opcionalmente sustituido, en particular, B es piridilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo opcionalmente sustituidos, especialmente pirimidinilo o piridilo opcionalmente sustituidos. Ejemplos particulares de sustituyentes de R^{5}, que pueden estar presentes en estos grupos B y D, son los grupos CF_{3}, OR^{6}, CONR^{7}R^{8}, halógeno y CN, en particular, CF_{3}, OCH_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, CONH_{2}, CONHCH_{3}, CON(CH_{3})_{2}, halógeno y CN, particularmente F, Cl, CN o CF_{3}.
Un grupo adicional de compuestos de la invención tiene la fórmula (I) en la que tanto B como D son heteroarilos opcionalmente sustituidos. Un grupo preferido es el caso en que tanto B como D son piridilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo opcionalmente sustituidos. Ejemplos particulares de sustituyentes de R^{5}, que pueden estar presentes en estos grupos B y D, son los grupos CF_{3}, OR^{6}, CONR^{7}R^{8}, halógeno y CN, en particular, CF_{3}, OCH_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, CONH_{2}, CONHCH_{3}, CON(CH_{3})_{2}, halógeno y CN, particularmente F, Cl, CN o CF_{3}.
Un grupo particular de compuestos de la invención tiene la fórmula (I) en el que R^{2} es alquilo C_{1-6}, especialmente isopropilo y R^{3} es H, o R^{2}, R^{3} y el átomo de carbono al que están unidos es un cicloalquilo C_{3-7} o un anillo heterocíclico C_{3-7}, especialmente, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o tetrahidropiranilo; X está ausente; A es piperazinilo; B es arilo opcionalmente sustituido y D es heteroarilo opcionalmente sustituido. En los compuestos de este tipo, B es especialmente fenilo opcionalmente sustituido y D es heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido. Se prefiere especialmente el caso en que B es fenilo opcionalmente sustituido y D es furilo, tienilo o piridilo opcionalmente sustituidos. Ejemplos particulares de sustituyentes de R^{5}, que pueden estar presentes en estos grupos B y D, son los grupos CF_{3}, OR^{6}, CONR^{7}R^{8}, halógeno y CN, en particular, CF_{3}, OCH_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, CONH_{2}, CONHCH_{3}, CON(CH_{3})_{2}, halógeno y CN, particularmente F, Cl, CN o CF_{3}.
Otro grupo particular de compuestos de la invención es el caso en que R^{2} es alquilo C_{1-6}, especialmente isopropilo y R^{3} es H, o R^{2}, R^{3} y el átomo de carbono al que están unidos es un cicloalquilo C_{3-7} o un anillo heterocíclico C_{3-7}, especialmente, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o tetrahidropiranilo; X está ausente; A es piperazinilo; B es heteroarilo opcionalmente sustituido y D es arilo opcionalmente sustituido. Se prefiere particularmente el caso en que B es un anillo heteroarilo de 6 elementos opcionalmente sustituido y D es fenilo opcionalmente sustituido, en particular, B es piridilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo, particularmente piridilo o pirimidinilo opcionalmente sustituidos. Ejemplos particulares de sustituyentes de R^{5}, que pueden estar presentes en estos grupos B y D, son los grupos CF_{3}, OR^{6}, CONR^{7}R^{8}, halógeno y CN, en particular, CF_{3}, OCH_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, CONH_{2}, CONHCH_{3}, CON(CH_{3})_{2}, halógeno y CN, particularmente F, Cl, CN o CF_{3}.
Otro grupo particular de compuestos de la invención es el caso en que R^{2} es alquilo C_{1-6}, especialmente isopropilo y R^{3} es H, o R^{2}, R^{3} y el átomo de carbono al que están unidos es un cicloalquilo C_{3-7} o un anillo heterocíclico C_{3-7}, especialmente, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o tetrahidropiranilo, particularmente, tetrahidropiranilo; X está ausente; A es piperazinilo; y tanto B como D son heteroarilo opcionalmente sustituido, especialmente piridilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo. Ejemplos particulares de sustituyentes de R^{5}, que pueden estar presentes en estos grupos B y D, son los grupos CF_{3}, OR^{6}, CONR^{7}R^{8}, halógeno y CN, en particular, CF_{3}, OCH_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, CONH_{2}, CONHCH_{3}, CON(CH_{3})_{2}, halógeno y CN, particularmente F, Cl, CN o CF_{3}. Los compuestos particularmente preferidos de este grupo son cuando R^{2} es isopropilo.
Otro grupo particular de compuestos de la invención es el caso en que R^{2} es alquilo C_{1-6}, especialmente isopropilo y R^{3} es H, o R^{2}, R^{3} y el átomo de carbono al que están unidos es un cicloalquilo C_{3-7} o un anillo heterocíclico C_{3-7}, especialmente, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o tetrahidropiranilo; X o -O- están ausentes; A es piperidinilo; B es heteroarilo opcionalmente sustituido y D es arilo opcionalmente sustituido. Se prefiere particularmente el caso en que B es un anillo heteroarilo de 6 elementos opcionalmente sustituido que contiene por lo menos un átomo de nitrógeno y D es fenilo opcionalmente sustituido, en particular, B es piridilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo opcionalmente sustituidos, particularmente piridilo opcionalmente sustituido. Ejemplos particulares de sustituyentes de R^{5}, que pueden estar presentes en estos grupos B y D, son los grupos CF_{3}, OR^{6}, CONR^{7}R^{8}, halógeno y CN, en particular, CF_{3}, OCH_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, CONH_{2}, CONHCH_{3}, CON(CH_{3})_{2}, halógeno y CN, particularmente F, Cl, CN o CF_{3}. Los compuestos particularmente preferidos de este grupo son cuando R^{2} es isopropilo.
Una clase de compuestos de la invención especialmente preferida tiene la fórmula (I) en la que B es un grupo pirimidinilo opcionalmente sustituido. En los compuestos de este tipo, D es especialmente un grupo fenilo, piridilo, piridazinilo o pirazinilo opcionalmente sustituidos, especialmente un grupo fenilo opcionalmente sustituido. Ejemplos particulares de sustituyentes de R^{5}, que pueden estar presentes, preferentemente como mono- o di-sustituyentes, en D, son los grupos CF_{3}, OR^{6}, CONR^{7}R^{8}, halógeno y CN, en particular, CF_{3}, OCH_{3}, OCF_{3}, OCHF_{2}, OCH_{2}F, CONH_{2}, CONHCH_{3}, CON(CH_{3})_{2}, halógeno y CN, particularmente los átomos de F o Cl. X en los compuestos de este tipo es especialmente -O- o está ausente; más preferentemente, X está ausente. En los compuestos de esta clase A es preferentemente o un anillo de piperazinilo o de piperidinilo, especialmente un anillo de piperazinilo. Un grupo de compuestos de esta clase particularmente preferido es el caso en que R^{2} es alquilo C_{1-6}, especialmente isopropilo y R^{3} es H, o R^{2}, R^{3} y el átomo de carbono al que están unidos es un cicloalquilo C_{3-7} o un anillo heterocíclico C_{3-7}, especialmente, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o tetrahidropiranilo. Se prefiere especialmente el caso en que R^{2} isopropilo y R^{3} es H.
Los compuestos particularmente preferidos de la invención son:
2-[4-(4-furan-2-il-fenil)piperazina-1-sulfonilmetil]-N-hidroxi-3-metilbutiramida;
2-[4-(4-piridin-3-il-fenil)piperazina-1-sulfonilmetil]-N-hidroxi-3-metilbutiramida;
N-hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-tiofen-2-il-fenil)piperazina-1-sulfonilmetil]-tetrahidropiran-4-carboxílico;
N-hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-piridin-3-il-fenil)piperazina-1-sulfonilmetil] tetrahidropiran-4-carboxílico;
N-hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-furan-2-ilfenil)piperazina-1-sulfonilmetil]tetrahidro piran-4-carboxílico;
2-(R)-{4-[5-(4-clorofenil)piridin-2-il]-piperazina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metilbutiramida;
2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)piridin-2-il]-piperazina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metilbutiramida;
N-hidroxiamida del ácido 4-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]-piperazina-1-sulfonilmetil}-tetrahidropirano-4-
carboxílico;
2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)piridin-2-iloxi]-piperidina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metilbutiramida;
2-(R)-[4-(5-piridin-3-il-pirimidin-2-il)piperazina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metilbutiramida;
2-(R)-{4-[5-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]-piperazina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metilbutiramida;
2-(R)-{4-[5-(3,4-diclorofenil)pirimidin-2-il]-piperazina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metilbutiramida;
2-(R)-{4-[5-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-2-il]-piperazina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metilbutiramida;
N-hidroxiamida del ácido 1-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]-piperazina-1-sulfonilmetil}-ciclohexanocarboxí-
lico;
2-(R)-{4-[5-(4-clorofenil)pirimidin-2-il]-piperidina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metilbutiramida; y (el más preferido)
2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]-piperazina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metilbutiramida;
y las sales, solvatos, hidratos, N-óxidos, amino protegido, carboxi protegido y los derivados protegidos del ácido hidroxámico de los mismos.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar por cualquier procedimiento adecuado en la técnica y/o por los siguientes procedimientos.
Se debe reconocer que, cuando se requiera un estereoisómero determinado de fórmula (I), se pueden utilizar los procedimientos de síntesis descritos en la presente memoria con el material de partida homoquiral apropiado y/o se pueden resolver los isómeros de las mezclas utilizando técnicas de separación convencionales (p. ej.: HPLC).
Los compuestos según la invención se pueden preparar por el siguiente procedimiento.En la descripción y fórmulas anteriores, varios grupos R y otras variables son como se definieron anteriormente, excepto que se indique de otra manera. Se debe reconocer que los grupos funcionales, tales como los grupos amino, hidroxilo o carboxilo, presentes en los diversos compuestos descritos anteriormente, y que se desean mantener, pueden necesitar estar protegidos antes de que se inicie cualquier reacción. En tales casos, la eliminación del grupo protector puede ser la etapa final en un determinado esquema de reacción. Los grupos protectores adecuados para dicha funcionalidad pueden ser evidentes para los expertos en la materia. Para detalles específicos véase Greene et al., "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar según las vías representadas en el esquema a continuación. Un ácido de fórmula (ii) (en el que B incorpora un sustituyente apropiado tal como un halógeno o triflato) se puede transformar en un compuesto de fórmula (iv) en el que R^{1} representa OH utilizando cualquier procedimiento adecuado conocido por los expertos en la materia. Los procedimientos adecuados incluyen la utilización de un procedimiento de acoplamiento de biarilo catalizado por paladio. Dichos procedimientos se pueden llevar a cabo utilizando, por ejemplo, un ácido bórico apropiado, tetracloropaladato, la sal sódica del ácido difenilfosfinobenceno-3-sulfónico y una base adecuada en un disolvente apropiado, tal como metanol acuoso. La reacción se puede realizar ventajosamente, a temperatura elevada, tal como a 80ºC. Los compuestos de fórmula (iv) se pueden transformar en compuestos de fórmula (I) utilizando cualquier procedimiento estándar conocido por los expertos en la materia. Los procedimientos adecuados se describen, por ejemplo en el documento WO-A-98/05635.
Por ejemplo, el tratamiento de los ácidos de fórmula (iv), con cloruro de oxalilo en un disolvente inerte (tal como diclorometano) da un cloruro ácido intermedio, que se puede o no aislar, pero que a su vez reacciona con hidroxilamina a una temperatura adecuada, tal como a temperatura ambiente, para dar los ácidos hidroxámicos (I) deseados. Como alternativa se puede activar in situ un ácido de fórmula (iv) utilizando, por ejemplo, una diimida tal como hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, ventajosamente en presencia de un catalizador tal como un compuesto de N-hidroxi, p. ej.: N-hidroxibenzotriazol utilizando condiciones adecuadas, p. ej.: en N,N-dimetilformamida a -15ºC, antes de la adición posterior de una hidroxilamina adecuadamente protegida, tal como tert-butildimetilsilil hidroxilamina y calentanda a temperatura ambiente. El grupo protector se puede separar utilizando condiciones apropiadas, tales como agua o fluoruro de tetrabutilamonio y ácido acético en tetrahidrofurano a 0ºC, para dar los ácidos hidroxámicos desedos de fórmula (I). Como alternativa, se pueden preparar los compuestos de fórmula (I) a partir de los compuestos de fórmula (iii) (en los que B incorpora un sustituyente apropiado tal como un halógeno o triflato) utilizando cualquiera de los procedimientos adecuados conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo utilizando un acoplamiento de biarilo catalizado por paladio. Tal reacción de acoplamiento se puede conseguir empleando un ácido bórico apropiado, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) y fosfato de potasio en un disolvente apropiado. Los disolventes apropiados comprenden 1,2-dimetoxietano acuoso y la reacción se puede realizar ventajosamente a elevada temperatura, tal como la temperatura de reflujo del disolvente.
Los ácidos hidroxámicos de fórmula general (iii) se pueden preparar a partir de los ácidos carboxílicos de fórmula (ii) utilizando los procedimientos descritos en la presente memoria.
2
Los compuestos de fórmula (ii) y (iii) se pueden preparar utilizando alguno de los procedimientos adecuados conocidos por los expertos en la materia, particularmente aquellos procedimientos descritos en los documentos WO-A-98/05635 y WO-A-99/24399.
Los compuestos de fórmula general (iv) se pueden preparar utilizando el siguiente esquema de reacción general siguiente:
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Los ácidos carboxílicos de fórmula general (iv) se pueden preparar por desprotección de un ácido carboxílico adecuadamente protegido de fórmula (xi). Por ejemplo, cuando W es un grupo alcoxi, tal como metoxi o etoxi, se puede utilizar una base tal como el hidróxido de litio acuoso, alternativamente se puede utilizar ácido trifluoroacético cuando W es un grupo terc-butoxi o en el caso de un auxiliar quiral, tal como 4-(R)-bencil-oxazolidin-2-ona, se puede utilizar hidróxido de litio/peróxido de hidrógeno. Se puede utilizar un disolvente apropiado y condiciones de temperatura tales como las descritas a continuación en los ejemplos.
Se pueden preparar compuestos de fórmula (xi), en los que W es, por ejemplo, un grupo alcoxi, tal como metoxi, etoxi o tert-butoxi o se puede preparar un auxiliar quiral, por ejemplo, 4-(R)-bencil-oxazolidin-2-ona, por procedimientos bien conocidos en la bibliografía, por ejemplo, por reacción del cloruro de sulfonilo (x) con una amina (ix) en presencia de una base de amina, tal como trietilamina en un disolvente halogenado, tal como diclorometano a temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula general (x) son conocidos o pueden serlo para un experto en la materia que utilice las condiciones conocidas en la bibliografía, véase, por ejemplo, el documento WO-A-99/24399, o como se describe más adelante en los ejemplos. Las aminas de fórmula general (viii), en las que P es un grupo protector adecuado, tal como un carbamato, p. ej.: éster tert-butílico, se pueden desproteger utilizando condiciones bien conocidas en la bibliografía para proporcionar aminas de fórmula (ix).
Un compuesto de fórmula general (vii) (en el que B incorpora un sustituyente apropiado tal como un halógeno o triflato) se puede transformar en un compuesto de fórmula (viii) utilizando un procedimiento adecuado conocido en la bibliografía. Los procedimientos adecuados incluyen la utilización de un procedimiento de acplamiento de biarilo catalizado por paladio. Dichos procedimientos se pueden llevar a cabo utilizando, por ejemplo, un ácido bórico apropiado, un catalizador tal como, tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) en presencia de fosfato de potasio en un disolvente apropiado. Los disolventes apropiados y las condiciones que se pueden utilizar se describen en la presente memoria. Alternativamente un compuesto de fórmula (viii) en el que A es un anillo de piperidina y P es un grupo protector adecuado, tal como metilo, se puede preparar por reducción selectiva del correspondiente precursor con anillo A de piridina N-metilada. En condiciones adecuadas se puede utilizar un agente reductor, tal como borohidruro de sodio en un disolvente apropiado, tal como metanol acuoso para dar un anillo parcialmente reducido, que se puede reducir además a continuación en una atmósfera de hidrógeno en presencia de un catalizador apropiado, tal como óxido de platino. El grupo protector metilo se puede separar utilizando, por ejemplo, cloroformato de 1-cloroetilo seguido de enfriamiento brusco con un alcohol adecuado, tal como metanol para dar una amina de fórmula (ix). Un disolvente para esta reacción puede ser diclorometano.
Cuando B o D en los compuestos de fórmula (viii) es un anillo heteroarilo, éste se puede llevar a cabo utilizando la metodología estándar para formación de anillos. Por ejemplo, cuando B es un anillo de pirimidina, se puede preparar por reacción de una amidina apropiada, p. ej.: isonicotinamidina, con un compuesto de dicarbonilo apropiado, p. ej.: 2-(4-clorofenil) malonaldehído, en un disolvente tal como piridina a reflujo. El compuesto obtenido puede necesitar transformación adicional para dar un compuesto de fórmula (viii), por ejemplo, por reducción selectiva del anillo A utilizando los procedimientos descritos en la presente memoria o por los procedimientos conocidos por los expertos en la materia.
Se puede preparar un compuesto de fórmula (vii) protegiendo adecuadamente una amina de fórmula (vi) (que puede estar disponible en el comercio o producirse fácilmente utilizando procedimientos conocidos por los expertos en la materia) por ejemplo, con un carbamato, tal como el éster tert-butílico utilizando condiciones estándar. Como alternativa un compuesto de fórmula (vii) se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula (v) con un grupo B adecuado, por ejemplo, cuando B incorpora un sustituyente adecuado tal como halógeno o triflato, utilizando condiciones como las descritas en la presente memoria o los procedimientos conocidos por los expertos en la materia.
Asimismo los compuestos de fórmula general (ii) se pueden preparar de forma similar por reacción de un compuesto de fórmula (vi) con un cloruro de sulfonilo de fórmula (x) utilizando las condiciones descritas en la presente memoria.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar también por interconversión de otros compuestos de 
\hbox{fórmula (I).}
Igualmente, se pueden preparar los productos intermedios de cualquier fórmula apropiada por interconversión de otros compuestos de la misma fórmula.
Algunas mezclas de productos intermedios o finales se pueden separar en los productos puros intermedios o finales, de forma conocida, basándose en las diferencias físico-químicas de los constituyentes, por ejemplo mediante cromatografía, destilación, cristalización fraccionada, o en su caso por formación de una sal, si se dan las circunstancias adecuadas o posibles.
Los compuestos según la invención presentan actividades inhibidoras in vitro con respecto a los enzimas MMP, por ejemplo, los enzimas estromelisina, colagenasa, gelatinasa o ADAM o ADAM-TS.
La actividad y selectividad de los compuestos se puede determinar utilizando la prueba adecuada de inhibición del enzima, por ejemplo como se describe en los Ejemplos A a M del documento WO 98/05635.
La presente invención se refiere asimismo a un procedimiento de tratamiento para pacientes (incluyendo el hombre y/o mamíferos criados en las industrias lechera, de carne o de piel o como animales domésticos) que padecen trastornos o enfermedades que se pueden atribuir a la estromelisina, tal como se describió anteriormente, y más específicamente, a un procedimiento de tratamiento que implica la administración de inhibidores de metaloproteinasa de matriz de fórmula (I) como constituyentes activos.
Por consiguiente, los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar entre otros aspectos en el tratamiento de la osteoartritis y de la artritis reumatoide, y en enfermedades y síntomas que se producen por sobreexpresión de estas metaloproteinasas de matriz, tal como las observadas en determinadas líneas celulares de tumor metastásico, o las enfermedades que implican neurovascularización ocular.
Como se mencionó anteriormente, los compuestos de fórmula (I) son útiles en medicina humana o veterinaria ya que son activos como inhibidores de MMP. Por consiguiente en otro aspecto, la presente invención se refiere a:
un procedimiento de tratamiento (lo cual significa tratamiento o profilaxis) de la enfermedad o de los procesos mediados por MMP en mamíferos, en particular en el hombre, procedimiento que comprende la administración al mamífero de una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I) anterior, o de su sal farmacéuticamente aceptable; y
un compuesto de fórmula (I) para su utilización en medicina humana o veterinaria, especialmente en el tratamiento (lo cual significa tratamiento o profilaxis) de enfermedades o procesos mediados por MMP; y
la utilización de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un agente para el tratamiento (lo cual significa tratamiento o profilaxis) de enfermedades o procesos mediados por MMP.
La enfermedad o procesos referidos anteriormente comprenden enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, cáncer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades que implican la destrucción del tejido. Las enfermedades apropiadas incluyen la artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, neurodegeneración, enfermedad de Alzheimer, apoplejía, vasculitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, periodontitis, gingivitis y aquellas que implican la destrucción del tejido tales como la resorción del hueso, hemorragia, coagulación, respuesta en fase aguda, caquexia y anorexia, infecciones agudas, infecciones bacterianas, infecciones por VIH, fiebre, estados de choque, reacciones injerto-contra-huésped, enfermedades dermatológicas, cicatrización quirúrgica, psoriasis, dermatitis atópica, epidermólisis vesicular, crecimiento de tumor, angiogénesis e invasión por metástasis secundaria, enfermedad oftalmológica, retinopatía, úlcera corneal, lesión por revascularización, migraña, meningitis, asma, rinitis, conjuntivitis alérgica, eczema, anafilaxis, restenosis, insuficiencia cardiaca congestiva, endometriosis, aterosclerosis, endosclerosis y antitrombosis independiente de la aspirina, lupus eritematoso generalizado y trasplantes de órganos sólidos.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser útiles en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria pélvica (PID) y de la resorción ósea provocada por el cáncer. Además, se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades pulmonares, p. ej., seleccionadas de entre fibrosis quística, síndrome de las molestias respiratorias del adulto (ARDS), enfisema, neumonía organizadora-obliterante de la bronquitis (BOOP), fibrosis pulmonar idiopática (PIF), lesión alveolar difusa, granulomatosis de las células pulmonares de Langerhan, linfangioleiomiomatosis pulmonar (LAM) y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
Los compuestos de la invención son particularmente para su utilización en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias y cáncer. Por tanto, por ejemplo, los compuestos se pueden utilizar en el tratamiento (incluyendo la profilaxis) de las reacciones injerto-contra-huésped, psoriasis, dermatitis atópica, rinitis, eczema, lupus eritematoso generalizado, trasplante de órgano sólido, fibrosis quística, y especialmente artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, periodontitis, resorción ósea, infecciones bacterianas, epidermólisis vesicular, crecimiento tumoral, angiogénesis, enfermedad oftalmológica, retinopatía, asma, enfisema, bronquitis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
Las enfermedades o procesos que implican neurovascularización ocular, incluyen, pero no se limitan a, retinopatía diabética, glaucoma crónico, desprendimiento de retina, retinopatía prematura (ROP), retinopatía drepanocítica, degeneración macular relacionada con la edad (ARMD), iritis rubeosis, oclusión central de la vena retiniana, uveítis crónica, neoplasmas (retinoblastoma, pseudoglioma), iridociclitis heterocrómica de Fuch, maculopatía de Sorsby, glaucoma neovascular, neovascularización corneal, neovascularización después de una vitrectomía y lensectomía combinadas, isquemia retiniana, insuficiencia vascular coroidal, trombosis coroidal, isquemia de la arteria carótida, neovascularización del nervio óptico y neovascularización debida a la penetración en el ojo o lesión ocular contusa, tales como las lesiones disciformes traumáticas. De particular interés son ARMD, ROP y la retinopatía diabética, especialmente ARMD.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por vía oral, tópica, parenteral, por atomización para inhalación o por vía rectal en formulaciones de dosificación unitaria que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. El término parenteral tal como se utiliza en la presente memoria comprende inyecciones subcutáneas, intravenosas, intramusculares, inyección intraesternal o técnicas de infusión. Se puede también utilizar inyección ocular, tal como intravítrea, subcutánea, subconjuntiva, periocular y retrobulbar, además de aparatos e implantes de liberación lenta intraocular. Además de en el tratamiento de los animales de sangre caliente tales como ratones, ratas, caballos, vacas, ovejas, perros, gatos, etc., los compuestos de la presente invención son eficaces en el tratamiento de pacientes humanos.
La composición farmacéutica que contiene el principio activo puede estar en una forma adecuada para su utilización oral, por ejemplo, como comprimidos, grageas, pastillas, suspensiones acuosas o oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas a utilización oral se pueden preparar según cualquier procedimiento conocido en la técnica para la preparación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados de entre agentes edulcorantes, agentes potenciadores de sabor, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones de sabor agradable y con buena presentación farmacéuticamente. Los comprimidos contienen el principio activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la preparación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico o fosfato sódico; agentes disgregadores y de granulación, por ejemplo almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o acacia y agentes lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o recubiertos mediante técnicas conocidas para retardar la disgregación y la absorción en el tubo digestivo y proporcionar de ese modo una acción continuada durante un periodo más prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material retardador tal como el monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Se pueden también recubrir mediante las técnicas descritas en los documentos US-A-4.256.108, US-A-4.166.452 y US-A-4.265.874, para formar comprimidos terapéuticos osmóticos para liberación controlada.
Las formulaciones para utilización oral se pueden presentar también como cápsulas duras de gelatina en las que el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato cálcico, fosfato cálcico o caolín, o como cápsulas blandas de gelatina en las que el principio activo se mezcla con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los principios activos mezclados con excipientes adecuados para la preparación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma de acacia; agentes dispersantes o humectantes pueden ser una fosfatida natural, por ejemplo la lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación del óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación del óxido de etileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y un hexitol tal como polioxietileno con ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de polioxietilen sorbitán. Las suspensiones acuosas pueden contener además uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etil o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes potenciadores de sabor, y uno o más agentes edulcorantes, tal como sacarosa o sacarina.
Las suspensiones oleosas se pueden formular poniendo en suspensión el principio activo en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tal como los indicados anteriormente, y agentes potenciadores de sabor para proporcionar una preparación oral agradable al paladar. Estas composiciones se pueden conservar añadiendo un antioxidante tal como ácido ascórbico.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa proporcionan, mediante adición de agua, el principio activo mezclado con un agentes dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más conservantes. Se dan ejemplos de agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados, por ejemplo, también pueden estar presentes agentes edulcorantes, potenciadores de sabor y colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden también estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo goma de acacia o goma de tragacanto, fosfatidas naturales, por ejemplo soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales procedentes de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietileno sorbitan. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y potenciadores de sabor.
Los jarabes y elixires pueden estar formulados con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante y un potenciador de sabor y agentes colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular según la técnica conocida utilizando los agentes dispersantes o humectantes y los agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril puede también estar en solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro sódico. Además, se emplean de forma convencional como medio disolvente o de suspensión aceites fijados, esterilizados. Con este objeto se puede emplear cualquier aceite fijado suave incluyendo los mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tal como el ácido oleico encuentran utilización en la preparación de inyectables.
Para la administración rectal del fármaco se puede administrar también un compuesto de la invención en forma de supositorios. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y, por consiguiente, se funda en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de coco y polietilenglicoles.
Para utilización tópica se emplean, cremas, pomadas, jaleas, soluciones o suspensiones, etc., que contienen un compuesto de la invención. Para los objetivos de esta memoria, la aplicación tópica comprende lavados de boca y gárgaras.
Para las soluciones farmacéuticamente aceptables de administración ocular tópica, se pueden utilizar suspensiones o geles que contienen los compuestos de fórmula (I). Las soluciones y las suspensiones pueden estar adaptadas también para su utilización intravitrea o intracameral.
Las concentraciones de dosis del orden desde aproximadamente 0,05 mg hasta aproximadamente 140 mg por kilogramo de peso corporal al día son útiles en el tratamiento de las enfermedades indicadas anteriormente (aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 7 g por paciente y día). Por ejemplo, la inflamación se puede tratar eficazmente mediante administración de desde aproximadamente 0,01 a 50 mg del compuesto por kilogramo de peso corporal al día (aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 3,5 g por paciente y día).
La cantidad de principio activo que se puede combinar con los materiales del excipiente para preparar una forma galénica individual variará dependiendo del huésped tratado y del particular modo de administración. Por ejemplo, una formulación destinada a administración oral en pacientes humanos puede variar desde aproximadamente 5 a aproximadamente 95% de la composición total. Las formas galénicas individuales contienen generalmente desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg de principio activo.
Debe entenderse, sin embargo, que la concentración de dosis específica para cualquier paciente en particular dependerá de una variedad de factores que comprenden la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la duración de la administración de la dieta, la vía de administración, el índice de excreción, la combinación del fármaco y la gravedad de la enfermedad particular que se somete a la terapia.
Los ejemplos siguientes ilustran los compuestos de la invención.
Producto intermedio 1
Éster tert-butílico del ácido 2-[4-(4-bromofenil)piperazina-1-sulfonilmetil]-3-metilbutírico
Se trató una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-bromofenilpiperazina (2,84 g) y éster tert-butílico del ácido 2-clorosulfonilmetil-3-metil-butírico (2,77 g) [preparación descrita en el documento WO-A-98/05635] en diclorometano (50 ml), se enfrió en un baño de hielo y se trató con trietilamina (2,99 ml). Se agitó a continuación la reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se evaporó a continuación al vacío la mezcla de reacción y se disolvió el residuo en acetato de etilo (75 ml) y se lavó con ácido cítrico al 1% (2 x 50 ml), agua (50 ml), bicarbonato de sodio (50 ml), solución salina saturada (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para dar el compuesto del título como una goma amarillo pálida (3,81 g, 79%).
TLC R_{f} 0,55 (dietil éter al 50%/hexano con vestigios de trietilamina)
Producto intermedio 2
Ácido 2-[4-(4-bromofenil)piperazina-1-sulfonilmetil]-3-metilbutírico
Se añadió lentamente ácido trifluoroacético (10 ml) a una solución de éster tert-butílico del ácido 2-[4-(4-bromofenil)piperazina-1-sulfonilmetil]-3-metilbutírico (2,26 g) en diclorometano (50 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3,5 h, se eliminaron los disolventes al vacío y se azeotropó el residuo dos veces con diclorometano/hexano 1:1 (30 ml). Se disolvió a continuación el residuo en hidróxido de sodio 1 M (20 ml) y se lavó con éter dietílico (50 ml). Se acidificó a continuación la fase acuosa a pH 3-4 con ácido cítrico y se extrajó con diclorometano (60 ml, a continuación 2 x 20 ml). Los extractos combinados de diclorometano se lavaron a continuación con agua (20 ml) salmuera saturada (20 ml), se secó (MgSO_{4}) y se eliminaron los disolventes a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (3,81 g, 79%).
TLC R_{f} 0,43 (metanol al 5%/diclorometano)
Producto intermedio 3
Ácido 2-[4-(4-furan-2-il-fenil)piperazina-1-sulfonilmetil]-3-metilbutírico
Según el procedimiento de A. Casalnuovo, J. Am. Chem. Soc.; 1990, 112, 4324-4330, en nitrógeno, en disolventes desgasificados, se añadió gota a gota una solución de borohidruro de sodio (0,025 g) en agua (2 ml) a una suspensión agitada de tetracloropaladato de sodio (0,088 g) y la sal sódica del ácido difenilfosfinobenceno-3-sulfónico (0,546 g) en agua (3 ml). Esta reacción procede con efervescencia; se debe tener precaución. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 h.
Una alícuota (1 ml) de esta mezcla en bruto se añadió a continuación a una mezcla agitada de ácido 2-[4-(4-bromofenil)piperazina-1-sulfonilmetil]-3-metilbutírico (0,170 g) y ácido furan-2-bórico (0,050 g) en agua/etanol 2:1 dsgasificada (3 ml), seguido de solución de carbonato de sodio 10 M desgasificada (1,23 ml). Se calentó ésta a continuación en nitrógeno a 80ºC durante 7 h. Se añadió agua (15 ml) y se acidificó la mezcla a pH 3-4 con solución de ácido cítrico al 7%. Se extrajó a continuación la mezcla con acetato de etilo (2 x 20 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (10 ml), solución salina saturada (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se redujo al vacío para dar un sólido beige. Se purificó ésta a continuación por cromatografía en columna de gel de sílice, con metanol/diclorometano al 5% como eluyente, para dar el compuesto del título como un sólido blanco desvaído (0,113 g, 68%).
TLC R_{f} 0,34 (metanol al 5%/diclorometano)
MS 407 (MH^{+})
Producto intermedio 4
Éster metílico del ácido 4-yodometiltetrahidropiran-4-carboxílico
Se añadió una solución de diisopropilamida de litio (10,9 ml de solución 2,0 M en heptano/tetrahidrofurano/etil-
benceno) a una solución agitada de éster metílico del ácido tetrahidropiran-4-carboxílico (3,00 g) en tetrahidrofurano (50 ml) a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se agitó la mezcla durante 30 minutos antes de la dición gota a gota de diiodometano (2,51 ml). Se continuó la agitación durante una hora adicional en la que se calentó a temperatura ambiente. Se vertió la reacción en agua (50 ml) y a continuación se extrajo con éter dietílico (3 x 40 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (2 x 20 ml), ácido clorhídrico 2 M (20 ml), agua (20 ml) y salmuera (20 ml). Después de secar (MgSO_{4}), filtrar y evaporar a presión reducida se obtuvo un aceite amarillo que se purificó por cromatografía en columna eluyendo con hexano/éter dietílico 3:1 para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (3,11 g, 53%).
TLC R_{f} 0,26 (hexano/éter dietílico 3:1).
Producto intermedio 5
Éster metílico del ácido 4-acetilsulfanilmetiltetrahidropiran-4-carboxílico
Se disolvió éster metílico del ácido 4-yodometiltetrahidropiran-4-carboxílico (3,05 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) a temperatura ambiente y se añadió tioacetato de potasio (1,47 g). Se agitó la mezcla durante 18 horas, a continuación se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con éter dietílico (4 x 25 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con solución saturada de bicarbonato de sodio (3 x 20 ml) y salmuera (20 ml), a continuación se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido amarillo 
\hbox{(2,42 g,
97%).}
TLC R_{f} 0,44 (hexano/éter dietílico 1:1)
Producto intermedio 6
Éster metílico del ácido 4-clorosulfonilmetiltetrahidropiran-4-carboxílico
Se agitó con enfriamiento en un baño con hielo una suspensión de éster metílico del ácido 4-acetilsulfanilmetiltetrahidropiran-4-carboxílico (4,6 g) en ácido acético acuoso (5 ml en 100 ml de agua). Se barboteó gas cloro durante 20 minutos, a continuación se añadió diclorometano (50 ml) para disolver la suspensión y se continuó el barboteo con gas cloro durante 15 minutos adicionales. Se separó la mezcla y se extrajo la capa acuosa con diclorometano (30 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua enfriada con hielo (2 x 50 ml) y salmuera (40 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (4,9 g, 95%).
TLC R_{f} 0,63 (éter dietílico).
Producto intermedio 7
Ácido 4-[4-(4-bromofenil)piperazina-1-sulfonilmetil]-tetrahidropiran-4-carboxílico
Se añadió éster metílico del ácido 4-clorosulfonilmetiltetrahidropiran-4-carboxílico (5,10 g) a una suspensión agitada de hidrocloruro de 4-bromofenilpiperazina (5,51 g) y trietilamina (6,09 g) en diclorometano (120 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se eliminó a continuación el diclorometano a presión reducida y se redisolvió el residuo en tetrahidrofurano (60 ml), metanol (30 ml) y agua (15 ml), se trato con hidróxido de litio monohidratado (4,15 g) y se calentó a reflujo durante 2 h. Se eliminaron los disolventes orgánicos al vacío, se diluyó el residuo con hidróxido de sodio 1 M (30 ml) y se lavó con éter dietílico (3 x 40 ml). Se acidificó a continuación la fase acuosa a pH 4-5 con ácido cítrico, formando un precipitado blanco, que se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío hasta peso constante a 40ºC para dar el compuesto del título como un sólido blanco (4,55 g, 51%).
TLC R_{f} 0,29 (metanol al 5%/diclorometano)
Producto intermedio 8
Ácido 4-[4-(4-bromofenil)piperazina-1-sulfonilmetil]-tetrahidropiran-4-carboxílico hidroxamida
Preparado según el procedimiento para la preparación de 2-[4-(4-furan-2-il-fenil)piperazina-1-sulfonilmetil]-N-hidroxi-3-metilbutiramida, a partir de ácido 4-[4-(4-bromofenil)piperazina-1-sulfonilmetil]-tetrahidropiran-4-carboxílico (4,54 g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (4,07, 87%).
TLC R_{f} 0,35 (metanol al 5%/diclorometano)
Producto intermedio 9
Éster tert-butílico del ácido 4-(4-bromofenil) piperazina-1-carboxílico
Se añadió dicarbonato de di-tert-butilo (7,38 g) a una solución enfriada en hielo de hidrocloruro de 4-bromofenilpiperazina (9,88 g) y trietilamina (10,9 ml) en agua (50 ml) y tetrahidrofurano (100 ml). Después de agitar en hielo durante 10 min se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 h. Se separó la mezcla en dos fases resultante y se evaporó la fase superior a presión reducida, a continuación se repartió el residuo entre acetato de etilo (300 ml) y ácido cítrico acuoso al 10% (100 ml). Se separaron las fases y se volvió a extraer la acuosa con acetato de etilo 
\hbox{(50 ml).}
Se lavaron a continuación los extractos orgánicos combinados con ácido cítrico acuoso al 10% (2 x 50 ml), agua 
\hbox{(2 x 50 ml),}
salmuera saturada (30 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), se redujo al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (11,3 g, 98%).
TLC R_{f} 0,58 (éter dietílico al 50%/hexano).
Producto intermedio 10
1-(4-piridin-3-il-fenil)piperazina
Éster tert-butílico del ácido 4-(4-bromofenil) piperazina-1-carboxílico (0,50 g), éster cíclico de 1,3-propanodiol del ácido piridin-3-bórico (0,26 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,059 g) y fosfato de potasio (0,62 g) se combinaron con 1,2-dimetoxietano (30 ml) y agua (5 ml), se desgasificaron y se calentaron a reflujo en nitrógeno. Después de 3 h se enfrió la reacción, se evaporó al vacío, se disolvió en éter dietílico (100 ml), se lavó con agua (100 ml, luego 50 ml), salmuera saturada (20 ml), se filtró, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se evaporó al vacío para dar un sólido amarillo brillante 
\hbox{(0,49 g).}
Se disolvió a continuación este producto en bruto en diclorometano (45 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. Se extrajo a continuación la mezcla de reacción con agua (40 ml, luego 2 x 20 ml) y se volvieron a extraer los extractos acuosos con diclorometano (20 ml). Se basificó a continuación la fase acuosa a pH 11 con hidróxido de sodio sólido y se extrajo con acetato de etilo (4 x 30 ml). Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron a continuación con agua (2 x 20 ml), salmuera saturada (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se redujo al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,25 g, 72%).
TLC R_{f} 0,18 (metanol al 6%/diclorometano con vestigios de amoniaco acuoso).
Producto intermedio 11
Ácido 3-metil-2-[4-(4-piridin-3-il-fenil)piperazina-1-sulfonilmetil]butírico
Se añadió en forma de solución éster tert-butílico del ácido 2-clorosulfonilmetil-3-metilbutírico (0,072 g) [preparación descrita en el documento WO-A-98/05635] en diclorometano (2 ml) a una mezcla agitada de 1-(4-piridin-3-il-fenil)piperacina (0,053 g) y trietilamina (40 \mul) y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió a continuación ácido trifluoroacético (4 ml) gota a gota y se agitó la mezcla durante 2 h más. Se eliminó el disolvente a presión reducida y el residuo azeotropado con diclorometano/hexano 1:1 (2 x 10 ml). Se diluyó a continuación el residuo con éter dietílico (20 ml) y se extrajo con hidróxido de sodio 1 M (10 ml) seguido de hidróxido de sodio 0,5 M (10 ml). Se lavaron a continuación los extractos acuosos combinados con éter dietílico (20 ml), a continuación se acidificó con cuidado a pH 5 con ácido acético, formando un precipitado. Se extrajo a continuación la mezcla con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 10 ml), salmuera saturada (10 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se redujo al vacío para dar el compuesto del título como un sólido verde pálido (0,085 g, 93%).
TLC R_{f} 0,25 (metanol al 5%/diclorometano)
MS 416 (MH^{+})
Producto intermedio 12
Éster metílico del ácido 4-[4-(4-piridin-3-il-fenil)piperazina-1-sulfonilmetil]-tetrahidropiran-4-carboxílico
Preparado según el procedimiento para la preparación del éster tert-butílico del ácido 2-[4-(4-bromofenil)piperazina-1-sulfonilmetil]-3-metil-butírico, a partir de 1-(4-piridin-3-il-fenil)piperazina (0,18 g) y éster metílico del ácido 4-clorosulfonilmetil-tetrahidropiran-4-carboxílico (0,23 g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,19 g, 55%).
TLC R_{f} 0,38 (metanol al 5%/diclorometano).
Producto intermedio 13
Ácido 4-[4-(4-piridin-3-il-fenil)piperazina-1-sulfonil-metil]-tetrahidropiran-4-carboxílico
Se combinaron éster metílico del ácido 4-[4-(4-piridin-3-il-fenil)piperazina-1-sulfonilmetil]-tetrahidropiran-4-carboxílico (0,19 g) e hidróxido de litio monohidratado (0,087 g) en tetrahidrofurano (10 ml), metanol (5 ml) y agua (5 ml) y se calentaron a reflujo durante 2 h. Se eliminaron a continuación los disolventes al vacío y se diluyó el residuo con hidróxido de sodio 1 M (50 ml) y se lavaron con acetato de etilo (3 x 20 ml). Se acidificó a continuación la fase acuosa a pH 5 y se extrajo la suspensión formada con metanol/diclorometano al 10% (5 x 40 ml). Los extractos combinados se lavaron a continuación con agua (2 x 20 ml), salmuera saturada (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se redujo al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,13 g, 72%).
TLC R_{f} 0,46 (metanol al 10%/diclorometano)
MS 446 (MH^{+})
Producto intermedio 14
4-(R)-bencil-3-(3-metilbutiril)oxazolidin-2-ona
Se añadió N-butil-litio (2 M en hexanos, 50 ml) a una solución de (R)-4-benciloxazo-lidin-2-ona (17 g) en tetrahidrofurano a -78ºC y se agitó la suspensión durante 30 minutos, a continuación se añadió gota a gota cloruro de isovalerilo (12 g). Se agitó la solución durante 30 min, se dejó calentar a temperatura ambiente y se añadió cloruro de amonio saturado (200 ml). Se evaporó la mezcla al vacío y se extrajo con éter dietílico (2 x 100 ml), se lavó el disolvente con agua y salmuera saturada, se secó (Na_{2}SO_{4}), y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (25,0 g, 95%).
TLC R_{f} 0,54 (éter dietílico/hexano 1:1)
Producto intermedio 15
4-(R)-bencil-3-(2-(R)-hidroximetil-3-metilbutiril)oxazolidin-2-ona
Se añadió gota a gota tetracloruro de titanio (18 ml) a una solución de 4-(R)-bencil-3-(3-metilbutanoil)oxazolidin-2-ona (41,5 g) en diclorometano (300 ml) a 0ºC. Se añadió gota a gota diisopropiletilamina (28 ml) y la suspensión púrpura resultante se agitó durante 30 min, a continuación se añadió una solución de trioxano (11,2 g), seguida de tetracloruro de titanio (18 ml) y se agitó la mezcla durante dos horas, durante cuyo tiempo la solución cambió de color de púrpura a ambar. Se añadió cloruro de amonio (400 ml de solución acuosa saturada) y se agitó la mezcla durante 10 min, a continuación se separaron las fases y se lavó la capa orgánica con agua y salmuera saturada, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (45 g).
TLC R_{f} 0,34 (éter dietílico/hexano 1:1)
Producto intermedio 16
4-(R)-bencil-3-(2-yodometil-3-metilbutiril)oxazolidin-2-ona
Se añadieron yodo (42 g), trifenilfosfina (47 g) e imidazol (12 g) a una solución de 4-(R)-bencil-3-(2-(R)-hidroximetil-3-metilbutanoil)oxazolidin-2-ona (45 g) en tolueno (40 ml) se calentó la mezcla a 80ºC durante 1 h, a continuación se enfrió y se lavó con agua y salmuera saturada. Se secó (Na_{2}SO_{4}) el disolvente, se evaporó y se filtró el residuo a través de sílice (200 g) eluyendo con éter dietílico-hexano 1:1 para dar el compuesto del título como un aceite viscoso amarillo (56,4 g).
TLC R_{f} 0,60 (hexano-éter dietílico 1:1)
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Producto intermedio 17
4-(R)-bencil-3-(2-(R)-acetiltiometil-3-metilbutiril)oxazolidin-2-ona
Se añadió tioacetato de potasio (19 g) a una solución de 4-(R)-bencil-3-(2-yodometil-3-metilbutanoil)oxazolidin-2-ona (56 g) en N,N-dimetilformamida (200 ml) y se agitó la mezcla durante 3 h a temperatura ambiente, a continuación se vertió en agua (600 ml). Se extrajo la mezcla con éter dietílico (2 x 500 ml) y se lavó el disolvente orgánico con agua y salmuera saturada, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del título como un aceite ámbar pálido (48,6 g).
TLC R_{f} 0,43 (éter dietílico/hexano 1:1)
Producto intermedio 18
4-(R)-bencil-3-(2-(R)-clorosulfonilmetil-3-metilbutiril)oxazolidin-2-ona
A una solución de 4-(R)-bencil-3-(2-(R)-acetiltiometil-3-metilbutiril)oxazolidin-2-ona (42,5 g) en diclorometano (500 ml) y agua (400 ml) se enfrió e hielo y se barboteó cloro a través de la suspensión, mientras se agitaba intensamente, durante 1 h, siguiendo la evolución de la reacción por TLC. En la transformación completa del material de partida al producto deseado, la mezcla de reacción se roció con nitrógeno durante 10 min, a continuación se separaron las fases. Se lavó la capa orgánica con agua fría (2 x 300 ml) y salmuera saturada, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido viscoso (42 g).
TLC R_{f} 0,37 (éter dietílico/hexano 1:1)
Producto intermedio 19
Éster tert-butílico del ácido 4-(5-bromopirimidin-2il)piperazina-1-carboxílico
Preparado según el procedimiento para la preparación del éster tert-butílico del ácido 4-(4-bromofenil)-piperazina-1-carboxílico, a partir de 5-bromo-2-piperazin-1-ilpirimdina (5,00 g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (6,55 g, 93%).
TLC R_{f} 0,68 (hexano al 50%/éter dietílico).
Producto intermedio 20
Éster tert-butílico del ácido 4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxílico
Se disolvieron éster tert-butílico del ácido 4-(5-bromopirimidin)piperazina-1-carboxílico (1,01 g), ácido 4-fluorofenilbórico (0,45 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,12 g) y fosfato de potasio (1,25 g) en una mezcla de 1,2-dimetiloxietano (40 ml) y agua (10 ml), se desgasificó y se calentó a reflujo bajo nitrógeno. Después de 16 h, se enfrió la reacción, se redujo al vacío, se disolvió en éter dietílico (100 ml) y se lavó con agua (3 x 20 ml), salmuera saturada (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo negro se cromatografió a continuación en sílice, con metanol/diclorometano al 2% para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (1,01 g, 96%).
TLC R_{f} 0,50 (metanol al 2%/diclorometano).
Producto intermedio 21
Dihidrocloruro de 5-(4-fluorofenil)-2-piperazin-1-il-pirimidina
Se disolvió éster tert-butílico del ácido 4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il] piperazina-1-carboxílico (0,99 g) en una mezcla de metanol (30 ml) y diclorometano (10 ml) y se trató gota a gota con solución 1,0 M de HCl en éter dietílico (60 ml). Después de agitar durante 24 h, se filtró la suspensión resultante y se lavó el precipitado con éter dietílico/metanol 1:1, seguido de éter dietílico y se secó al vacío, para dar el compuesto del título como un sólido blanco desvaído (0,86 g, 94%).
TLC R_{f} 0,21 (metanol al 5%/diclorometano con vestigios de amoniaco acuoso).
Producto intermedio 22
4-(R)-bencil-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]-piperazina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutiril)oxazolidin-2-ona
Se añadió dihidrocloruro de 5-(4-fluorofenil)-2-piperazin-1-il-pirimidina (0,57 g) a una solución de 4-(R)-bencil-3-(2-(R)-clorosulfonilmetil-3-metilbutiril)oxazolidin-2-ona (0,77 g) en diclorometano (20 ml) seguido de trietilamina (0,84 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo (40 ml) y se lavó con ácido cítrico al 10% (2 x 20 ml), agua (20 ml), solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml), agua (20 ml), salmuera saturada (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó. El residuo resultante se purificó a continuación por cromatografía en columna de gel de sílice con éter dietílico/diclorometano al 3,5% como eluyente para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,70 g, 69%).
TLC R_{f} 0,48 (éter dietílico al 3,5%/diclorometano)
Producto intermedio 23
Ácido 2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutírico
Se añadió peróxido de hidrógeno (0,37 ml, 27,5% p en agua) a una solución enfriada con hielo de 4-(R)-bencil-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutiril)oxazolidin-2-ona (0,67 g) en tetrahidrofurano (5 ml), seguido de la adición gota a gota de una solución de hidróxido de litio monohidratado (61 ml) en agua (2,5 ml) y se agitó la mezcla en el baño con hielo, dejando calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de 4 h, se volvió a enfriar la mezcla en hielo, se trató con sulfito de sodio (0,68 g) como solución en agua (15 ml) y se agitó durante 10 min. La mezcla se redujo a continuación al vacío y el residuo se diluyó con hidróxido de sodio 1 M (10 ml) y se lavó con acetato de etilo (2 x 30 ml). Se volvieron a extractar con hidróxido de sodio 1 M (2 x 10 ml) los lavados orgánicos combinados y la fase acuosa combinada se acidificó con ácido cítrico a pH 3-4. La suspensión resultante se filtró, y se lavaron los sólidos con agua y se secaron al vacío a 40ºC para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,36 g, 74%).
TLC R_{f} 0,60 (ácido acético al 1%/éter dietílico)
MS 437 (MH^{+})
Producto intermedio 24
Ácido 4-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}tetahidropiran-4-carboxílico
Preparado según el procedimiento para la preparación ácido 4-[4-(4-bromofenil)piperazina-1-sulfonilmetil]tetrahidropiran-4-carboxílico a partir de dihidrocloruro de 5-(4-fluorofenil)-2-piperazin-1-ilpirimidina (0,27 g) y éster metílico del ácido 4-clorosulfonilmetiltetrahidropiran-4-carboxílico (0,25 g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,31 g, 81%).
TLC R_{f} 0,35 (ácido acético al 1%/éter dietílico)
MS 465 (MH^{+})
Producto intermedio 25
Éster tert-butílico del ácido 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazina-1-carboxílico
En un aparato secado previamente, mantenido bajo un tubo de protección de CaCl_{2}, se combinaron 2,5-dibropiridina (0,524 g), piperazina-1-carboxilato de tert-butilo (0,824 g) y carbonato de sodio (0,234 g) en 1-metil-2-pirrolidinona anhidra (10 ml) y se calentó en un baño de aceite mantenido a 100ºC durante 4 días. Se enfrió la mezcla a continuación, se vertió en agua (350 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con solución de ácido cítrico al 2% (2 x 25 ml) agua (2 x 25 ml), salmuera saturada (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida. Se purificó el residuo a continuación por cromatografía en columna de gel de sílice, con éter dietílico/hexano al 30% como eluyente, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,537 g, 71%).
TLC R_{f} 0,34 (éter dietílico al 30%/hexano)
Producto intermedio 26
Éster tert-butílico del ácido 4-[5-(4-clorofenil)piridin-2-il]piperazina-1-carboxílico
Preparado según el procedimiento para la preparación del éster tert-butílico del ácido 4-[5-(4-fluorofenil)-pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxílico, a partir del éster tert-butílico del ácido 4-(5-bromo-piridin-2-il)piperazin-1-carboxílico (0,536 g) y del ácido 4-clorofenilbórico (0,269 g), para dar el compuesto del título como un sólido beige (0,580 g, 99%).
TLC R_{f} 0,26 (éter dietílico al 50%/hexano)
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Producto intermedio 27
Dihidrocloruro de 4-[5-(4-clorofenil)piridin-2-il]-piperazina
Preparado según el procedimiento para la preparación de dihidrocloruro de 5-(4-fluorofenil)-2-piperazin-1-ilpirimidina, a partir del éster tert-butílico del ácido 4-[5-(4-clorofenil)piridin-2-il]piperazina-1-carboxílico (0,570 g) para dar el compuesto del título como un sólido blanco desvaído (0,478 g, 91%).
TLC R_{f} 0,31 (metanol al 4%/diclorometano con vestigios de amoniaco acuoso).
Producto intermedio 28
4-(R)-bencil-3-(2-(R)-{4-[5-(4-clorofenil)piridin-2-il]-piperazina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutiril)oxazolidin-2-ona
Preparado según el procedimiento para la preparación del éster tert-butílico del ácido 2-[4-(4-bromofenil)piperazina-1-sulfonilmetil]-3-metil-butírico, a partir del dihidrocloruro de 4-[5-(4-clorofenil)piridin-2-il]piperazina (0,228 g) y 4-(R)-bencil-3-(2-(R)-clorosulfonilmetil-3-metilbutiril)oxazolidin-2-ona (0,295g), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,325 g, 81%).
TLC R_{f} 0,61 (acetatode etilo al 50%/hexano).
Producto intermedio 29
Ácido 2-(R)-{4-[5-(4-clorofenil)piridin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutírico
Preparado según el procedimiento para la preparación del ácido 2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutírico, a partir de 4-(R)-bencil-3-(2-(R)-{4-[5-(4-clorofenil)piridin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutiril)-oxazolidin-2-ona (0,312 g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,077 g, 33%).
TLC R_{f} 0,35 (acetato de etilo al 50%/hexano con vestigios de ácido acético).
MS 452, 454 (MH^{+})
Producto intermedio 30
Éster tert-butílico del ácido 4-[5-(4-fluorofenil)piridin-2-il]piperazina-1-carboxílico
Preparado según el procedimiento para la preparación del éster tert-butílico del ácido 4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxílico, a partir del éster tert-butílico del ácido 4-(5-bromo-piridin-2-il)piperazina-1-carboxílico (0,151 g) y ácido 4-fluorofenilbórico (0,068 g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,155 g, 99%).
TLC R_{f} 0,26 (éter dietílico al 50%/hexano)
Producto intermedio 31
Dihidrocloruro de 4-[5-(4-fluorofenil)piridin-2-il]-piperazina
Preparado según el procedimiento para la preparación del dihidrocloruro de 5-(4-fluorofenil)-2-piperazin-1-ilpirimidina, a partir del éster tert-butílico del ácido 4-[5-(4-fluorofenil)piridin-2-il]piperazin-1-carboxílico (0,146 g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,120 g, 89%).
TLC R_{f} 0,32 (metanol al 4%/diclorometano con vestigios de amoniaco acuoso)
Producto intermedio 32
4-(R)-bencil-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)piridin-2-il]-piperazina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutiril)oxazolidin-2-ona
Preparado según el procedimiento para la preparación del éster tert-butílico del ácido 2-[4-(4-bromofenil)piperazina-1-sulfonilmetil]-3-metil-butírico, a partir del dihidrocloruro de 4-[5-(4-fluorofenil)piridin-2-il]piperazina (0,108 g) y 4-(R)-bencil-3-(2-(R)-clorosulfonilmetil-3-metilbutiril)oxazolidin-2-ona (0,147g), para dar el compuesto del título como una goma verde pálida (0,167 g, 85%).
TLC R_{f} 0,51 (acetatode etilo al 50%/hexano).
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Producto intermedio 33
Ácido 2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)piridin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutírico
Preparado según el procedimiento para la preparación del ácido 2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutírico, a partir de 4-(R)-bencil-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)piridin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutiril)-oxazolidin-2-ona (0,167 g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,072 g, 59%).
TLC R_{f} 0,42 (acetato de etilo al 50%/hexano con vestigios de ácido acético).
MS 436 (MH^{+})
Producto intermedio 34
Éster tert-butílico del ácido 4-hidroxipiperidina-1-carboxílico
Preparado según el procedimiento para la preparación del éster tert-butílico del ácido 4-(4-bromofenil)-piperazina-1-carboxílico, a partir de 4-hidroxipiperidina (18,4 g), para dar el compuesto del título como un aceite naranja claro que cristaliza en hexano (25,6 g, 71%).
TLC R_{f} 0,40 (metanol al 5%/diclorometano).
Producto intermedio 35
Éster tert-butílico del ácido 4-(5-bromopirimidin-2-iloxi)piperidina-1-carboxílico
Se añadió hidruro de sodio (0,20 g, dispersión al 60% en aceite mineral) a una solución de éster tert-butílico del ácido 4-hidroxipiperidina-1-carboxílico (0,92 g) en 1-metil-2-pirrolidinona anhidra (5 ml) y se enfrió en hielo. Después de agitar durante 30 minutos en nitrógeno, se añadió 2,5-dibromopiridina (1,0 g). Se agitó a continuación la mezcla de reacción durante dos horas a temperatura ambiente antes de calentar a 70ºC durante cuatro horas. La mezcla oscura resultante se vertió en hielo (200 ml) conteniendo ácido cítrico al 2% (20 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 15 ml). Se basificó a continuación la fase acuosa a pH 13 con hidróxido de sodio sólido y se extrajo con éter dietílico (2 x 15 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (3 x 20 ml), salmuera saturada (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporaron para dar el compuesto del título como un aceite marrón claro 
\hbox{(0,87 g, 58%).}
TLC R_{f} 0,32 (hexano/acetato de etilo 9:1)
Producto intermedio 36
Éster tert-butílico del ácido 4-[5-(4-fluorofenil)piridin-2-iloxi]piperidina-1-carboxílico
Preparado según el procedimiento para la preparación del éster tert-butílico del ácido 4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxílico, a partir del éster tert-butílico del ácido 4-(5-bromo-piridin-2-iloxi)piperidina-1-carboxílico (0,39 g) y del ácido 4-fluorofenilbórico (0,16 g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco 
\hbox{(0,13 g, 34%).}
TLC R_{f} 0,30 (éter dietílico al 30%/hexano)
Producto intermedio 37
5-(4-fluorofenil)-2-(piperidin-4-iloxi)piridina
Se disolvió éster tert-butílico del ácido 4-[5-(4-fluorofenil)piridin-2-iloxi]piperidina-1-carboxílico (0,88 g) en metanol (20 ml) y se trató gota a gota con solución 1,0 M de HCl en éter dietílico (24 ml). Después de agitar durante 24 h, se evaporo la mezcla resultante. Se disolvió el residuo en ácido cítrico al 2% (30 ml) y se lavó con éter dietílico (2 x 15 ml). Se basificó a continuación la fase acuosa a pH 13 con hidróxido de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Se lavaron a continuación los extractos de acetato de etilo combinados con agua (3 x 10 ml), salmuera saturada (10 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del título como un sólido blanco 
\hbox{(0,52 g, 81%).}
TLC R_{f} 0,58 (metanol al 10%/diclorometano)
\newpage
Producto intermedio 38
4-(R)-bencil-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)piridin-2-iloxi]-piperidina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutiril)oxazolidin-2-ona
Preparado según el procedimiento para la preparación del éster tert-butílico del ácido 2-[4-(4-bromofenil)piperazina-1-sulfonilmetil]-3-metil-butírico, a partir de 5-(4-fluorofenil)-2-(piperidin-4-iloxi]piridina (0,52 g) y 4-(R)-bencil-3-(2-(R)-clorosulfonilmetil-3-metilbutiril)-oxazolidin-2-ona (0,57g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco desvaído (0,70 g, 58%).
TLC R_{f} 0,27 (acetato de etilo al 30%/hexano).
Producto intermedio 39
Ácido 2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)piridin-2-iloxi]piperidina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutírico
Preparado según el procedimiento para la preparación del ácido 2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutírico, a partir de 4-(R)-bencil-3-(2-{4-[5-(4-fluorofenil)piridin-2-iloxi]piperidina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutiril)-oxazolidin-2-ona (0,70 g), para dar el compuesto del título como un sólido crema 
\hbox{(0,24 g, 47%).}
TLC R_{f} 0,29 (acetato de etilo al 40%/hexano con vestigios de ácido acético).
MS 451 (MH^{+})
Producto intermedio 40
Éster tert-butílico del ácido 4-(5-piridin-3-ilpirimidin-2-il)piperazina-1-carboxílico
Preparado según el procedimiento para la preparación del éster tert-butílico del ácido 4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxílico, a partir del éster tert-butílico del ácido 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazina-1-carboxílico (0,403 g) y del 1,3-propanediol éster cíclico del ácido piridin-3-bórico (0,211 g), para dar el compuesto del título como un sólido naranja (0,399 g, 99%).
TLC R_{f} 0,78 (metanol al 10%/diclorometano con vestigios de amoniaco acuoso)
Producto intermedio 41
Trihidrocloruro de 2-piperazin-1-il-5-piridin-3-il-pirimidina
Preparado según el procedimiento para la preparación del dihidrocloruro de 5-(4-fluorofenil)-2-piperazin-1-ilpirimidina, a partir del éster tert-butílico del ácido 4-(5-piridin-3-ilpirimidin-2-il)-piperazina-1-carboxílico (0,399 g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco desvaído (0,393 g, 96%).
TLC R_{f} 0,46 (metanol al 10%/diclorometano con vestigios de amoniaco acuoso)
Producto intermedio 42
4-(R)-bencil-3-{3-metil-2-(R)-[4-(5-piridin-3-ilpirimidin-2-il)piperazina-1-sulfonilmetil]butiril}oxazolidin-2-ona
Preparado según el procedimiento para la preparación de 4-(R)-bencil-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutiril)oxazolidin-2-ona, a partir del trihidrocloruro de 2-piperazin-1-il-5-piridin-3-ilpirimidina, (0,292 g) y 4-(R)-bencil-3-(2-(R)-clorosulfonilmetil-3-metilbutiril)oxazolidin-2-ona (0,343g), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,393 g, 82%).
TLC R_{f} 0,13 (metanol al 2%/diclorometano)
Producto intermedio 43
Ácido 3-metil-2-(R)-[4-(5-piridin-3-ilpirimidin-2-il)-piperazina-1-sulfonilmetil}butírico
Preparado según el procedimiento para la preparación del ácido 2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutírico, a partir de 4-(R)-bencil-3-{3-metil-2-(R)-[4-(5-piridin-3-ilpirimidin-2-il)piperazina-1-sulfonilmetil]butiril}-oxazolidin-2-ona (0,353 g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,157 g, 61%).
TLC R_{f} 0,26 (hexano al 40%/acetato de etilo).
MS 420 (MH^{+})
Producto intermedio 44
Éster tert-butílico del ácido 4-[5(4-cianofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxílico
Preparado según el procedimiento para la preparación del éster tert-butílico del ácido 4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxílico, a partir del éster tert-butílico del ácido 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazina-1-carboxílico (1,00 g) y del ácido 4-ciano-bencenobórico (0,47 g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco 
\hbox{(0,72
g, 68%).}
TLC R_{f} 0,70 (éter dietílico al 10%)
MS 365 (MH^{+})
Producto intermedio 45
Sal del ácido 4-(2-piperazin-1-ilpirimidin-5-il)benzonitrilo trifluoroacético
Se añadió ácido trifluoroacético (4 ml) a una solución agitada de éster tert-butílico del ácido 4-[5(4-cianofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxílico (0,72 g) en diclorometano (40 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y se azeotropó el residuo con diclorometano/hexano 1:1 
\hbox{(4 x 20 ml).}
La disgregación con diclorometano a continuación dió el compuesto del título como un sólido beige 
\hbox{(0,64 g, 86%).}
TLC R_{f} 0,30 (metanol al 10%/diclorometano)
Producto intermedio 46
4-(2-{4-[2-(R)(4-(R)-bencil-2-oxooxazolidina-3-carbonil)-3-metilbutano-1-sulfonil]piperazin-1-il}pirimidin-5-il)-benzonitrilo
Preparado según el procedimiento para la preparación de 4-(R)-bencil-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)piridin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutiril)oxazolidin-2-ona, a partir de la sal del ácido 4-(2-piperazin-1-ilpirimidin-5-il)benzonitrilo trifluoroacético (0,64 g) y de 4-(R)-bencil-3-(2-(R)-clorosulfonilmetil-3-metilbutiril)oxazolidin-2-ona (0,75g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,70 g, 69%).
TLC R_{f} 0,47 (metanol al 4%/diclorometano).
Producto intermedio 47
Ácido 2-(R)-{4-[5-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutírico
Preparado según el procedimiento para la preparación del ácido 2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutírico, a partir de 4-(2-{4-[2-(R)(4-(R)-bencil-2-oxooxazolidina-3-carbonil)-3-metilbutano-1-sulfonil]piperazin-1-il}pirimi-din-5-il) benzonitrilo (0,70 g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,07 g, 14%).
TLC R_{f} 0,25 (hexano/acetato de etilo 6:4 con vestigios de ácido acético).
MS 444 (MH^{+})
Producto intermedio 48
Éster tert-butílico del ácido 4-[5-(3,4-diclorofenil)-pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxílico
Preparado según el procedimiento para la preparación del éster tert-butílico del ácido 4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxílico, a partir del éster tert-butílico del ácido 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazina-1-carboxílico (1,00 g) y del ácido 3-4-diclorobencenobórico (0,61 g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,93 g, 78%).
TLC R_{f} 0,31 (hexano/éter dietílico 6:4).
\newpage
Producto intermedio 49
Dihidrocloruro de 5-(3,4-diclorofenil)-2-piperazin-1-il-pirimidina
Preparado según el procedimiento para la preparación de dihidrocloruro de 5-(4-fluorofenil)-2-piperazin-1-ilpirimidina, a partir del éster tert-butílico del ácido 4-[5-(3,4-diclorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxílico (0,93 g) para dar el compuesto del título como un sólido blanco desvaído (0,78 g, 90%).
TLC R_{f} 0,36 (metanol al 10%/diclorometano con vestigios de amoniaco acuoso).
Producto intermedio 50
4-(R)-bencil-3-(2-(R)-{4-[5-(3,4-diclorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutiril)-oxazolidin-2-ona
Preparado según el procedimiento para la preparación de 4-(R)-bencil-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutiril)oxazolidin-2-ona, a partir del dihidrocloruro de 5-(3,4-diclorofenil)-2-piperazin-1-il-pirimidina, (0,52 g) y 4-(R)-bencil-3-(2-(R)-clorosulfonilmetil-3-metilbutiril)oxazolidin-2-ona (0,67g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,51 g, 39%).
TLC R_{f} 0,54 (metanol al 4%/diclorometano)
Producto intermedio 51
Ácido 2-(R)-{4-[5-(3,4-diclorofenil)pirimidin-2-il]-piperazina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutírico
Preparado según el procedimiento para la preparación del ácido 2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutírico, a partir de 4-(R)-bencil-3-(2-(R)-{4-[5-(3,4-diclorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutiril)oxazolidin-2-ona (0,51 g), para dar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0,27 g, 73%).
TLC R_{f} 0,41 (hexano/acetato de etilo 6:4 con vestigios de ácido acético).
MS 487 (MH^{+})
Producto intermedio 52
Éster tert-butílico del ácido 4-[5-(4-trifluorofenil)-pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxílico
Preparado según el procedimiento para la preparación del éster tert-butílico del ácido 4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxílico, a partir del éster tert-butílico del ácido 4-(5-bromopirimidin-2-il)piperazina-1-carboxílico (0,346 g) y del ácido 4-(trifluorometil)bencenobórico (0,211 g), para dar el compuesto del título como un sólido gris (0,392 g, 95%).
TLC R_{f} 0,30 (hexano/éter dietílico 2:1).
Producto intermedio 53
Dihidrocloruro de 2-piperazin-1-il-5-(4-trifluorometil-fenil)pirimidina
Preparado según el procedimiento para la preparación de dihidrocloruro de 5-(4-fluorofenil)-2-piperazin-1-ilpirimidina, a partir del éster tert-butílico del ácido 4-[5-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-carboxílico (0,392 g) para dar el compuesto del título como un sólido blanco desvaído (0,250 g, 69%).
TLC R_{f} 0,28 (metanol al 10%/diclorometano con vestigios de amoniaco acuoso).
Producto intermedio 54
4-(R)-bencil-3-(3-metil-2-(R)-{4-[5-(4-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}butiril)-oxazoli-din-2-ona
Preparado según el procedimiento para la preparación de 4-(R)-bencil-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutiril)oxazolidin-2-ona, a partir del dihidrocloruro de 2-piperazin-1-il-5-(4-trifluorometilfenil)-pirimidina, (0,250 g) y 4-(R)-bencil-3-(2-(R)-clorosulfonilmetil-3-metilbutiril)oxazolidin-2-ona (0,360g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco desvaído (0,480 g, 86%).
TLC R_{f} 0,68 (éter dietílico al 4%)
Producto intermedio 55
Ácido 3-metil-2-(R)-{4-[5-(4-trifluorometilfenil)-pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}butírico
Preparado según el procedimiento para la preparación del ácido 2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutírico, a partir de 4-(R)-bencil-3-(3-metil-2-(R)-{4-[5-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}butiril)-oxazolidin-2-ona (0,480 g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,086 g, 24%).
TLC R_{f} 0,40 (hexano/acetato de etilo 6:4 con vestigios de ácido acético).
MS 487 (MH^{+})
Producto intermedio 56
Éster metílico del ácido 1-yodometilciclohexano-carboxílico
Preparado según el procedimiento para la preparación del éster metílico del ácido 4-yodometiltetrahidropiran-4-carboxílico, a partir del éster metílico del ácido ciclohexano-carboxílico (10 ml), para dar el compuesto del título como una goma marrón (20 g, 100%).
TLC R_{f} 0,64 (acetato de etilo al 40%/heptano).
Producto intermedio 57
Éster metílico del ácido 1-acetilsulfanilmetil-ciclohexanocarboxílico
Preparado según el procedimiento para la preparación del éster metílico del ácido 4-acetilsulfanilmetiltetrahidropiran-4-carboxílico, a partir del éster metílico del ácido 1-yodometilciclohexanocarboxílico (20g), para dar el compuesto del título como una goma marrón (15 g, 92%).
TLC R_{f} 0,48 (acetato de etilo al 20%/heptano).
Producto intermedio 58
Éster metílico del ácido 1-clorosulfanilmetil-ciclohexanocarboxílico
Preparado según el procedimiento para la preparación de 4-(R)-bencil-3-(2-(R)-clorosulfonilmetil-3-metilbutiril)oxazolidin-2-ona, a partir del éster metílico del ácido 1-acetilsulfanilmetilciclohexanocarboxílico (20g), para dar el compuesto del título como un aceite rojo (14 g, 96%).
TLC R_{f} 0,40 (acetato de etilo al 20%/heptano).
Producto intermedio 59
Éster metílico del ácido 1-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}ciclohexanocarboxílico
Preparado según el procedimiento para la preparación de 4-(R)-bencil-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutiril)oxazolidin-2-ona, a partir del dihidrocloruro de 5-(4-trifluorofenil)-2-piperazina-1-ilpirimidina, (0,599 g) y del éster metílico del ácido 1-clorosulfanilmetilciclohexanocarboxílico (0,775 g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,417 g, 48%).
TLC R_{f} 0,29 (éter dietílico al 4%/diclorometano)
MS 477 (MH^{+})
Producto intermedio 60
Ácido 1-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}ciclohexanocarboxílico
Se combinaron el éster metílico del ácido 1-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}ciclo-
hexanocarboxílico (0,40 g) y el hidróxido de litio monohidratado (0,20 g) con tetrahidrofurano (20 ml), metanol (10 ml) y agua (5 ml) y se calentaron a reflujo durante 10 h. A continuación se eliminaron los disolventes orgánicos a presión reducida. Se diluyó el residuo acuoso con agua (20 ml), se acidificó con ácido cítrico a aproximadamente pH 4, y se filtró un precipitado blanco. Después de secar, se disgregó el sólido precipitado con acetato de etilo caliente (30 ml) para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,27 g, 69%).
TLC R_{f} 0,43 (metanol al 5%/diclorometano)
MS 463 (MH^{+})
Producto intermedio 61
Hidrocloruro de isonicotinamidina
Se combinaron metóxido de sodio (0,54 g) y 4-cianopiridina (10,4 g) con metanol anhidro (100 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 18 h, en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió a continuación cloruro de amonio (5,99 g) y se calentó la mezcla a reflujo durante 4 h, en un tubo con protección de cloruro de sodio. Se enfrió la reacción, se evaporó a presión reducida, se volvió a poner en suspensión en etanol (120 ml) y se calentó a reflujo durante otros 15 min. Se filtró el precipitado blanco resultante, se secó, se disgregó a continuación con agua enfriada con hielo y se secó al vacío a 40ºC para dar el compuesto del título como un sólido blanco (7,44 g, 47%). Se obtuvieron dos montones más por concentración del filtrado de etanol (rendimiento total 12,1 g, 77%)
TLC R_{f} 0,07 (metanol al 10%/diclorometano con vestigios de amoniaco acuoso)
Producto intermedio 62
5-(4-clorofenil)-2-piridin-4-ilpirimidina
Se combinaron hidrocloruro de isonicotinamidina (0,488 g) y 2-(4-clorofenil)-malondialdehído (0,566 g) con piridina anhidra (10 ml) y se calentaron a reflujo en nitrógeno, durante 18 h. Se enfrió la solución oscura resultante y se vertió en agua con hielo (150 ml) y se extrajo la mezcla con acetato de etilo (150 ml, luego 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (3 x 10 ml), salmuera saturada (20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) se evaporó a sequedad a presión reducida y purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice con metanol al 3,5%/diclorometano como eluyente, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,463 g, 56%).
TLC R_{f} 0,36 (metanol al 3,5%/diclorometano)
MS 268, 270 (MH^{+})
Producto intermedio 63
5-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)-pirimidine
Se añadió yodometano (0,65 ml) a una solución de 5-(4-clorofenil)-2-piridin-4-ilpirimidina (0,311 g) en una mezcla de cloroformo (18 ml) y metanol (2 ml) y se agitó la reacción a temperatura ambiente, en un matraz tapado, durante 13 días. Se eliminaron a continuación los disolventes a presión reducida y el residuo se volvió a poner en suspensión en una mezcla de metanol (10 ml) y agua (2 ml), se enfrió en un baño con hielo y se trató en porciones con borohidruro de sodio (0,08 g) (CUIDADO-fuerte efervescencia). Se agitó la reacción en el baño con hielo durante 1,5 h, a temperatura ambiente durante 1,5 h más, se trató a continuación con cloruro de amonio saturado (30 ml) segundo de agua (20 ml), y la suspensión resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml, luego 2 x 25 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua (3 x 25 ml), salmuera saturada (20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido crema (0,310 g, 94%).
TLC R_{f} 0,41 (metanol al 5%/diclorometano con vestigios de amoniaco acuoso)
MS 286, 288 (MH^{+})
Producto intermedio 64
5-(4-clorofenil)-2-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidine
Se añadió óxido de platino (IV) (30 mg) a una solución de 5-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirimidina (0,31 g) en una mezcla de acetato de etilo (20 ml), metanol (3 ml) y ácido acético (1 ml) y se hidrogenó la mezcla a la presión atmosférica durante 18 h. Se filtró a continuación la mezcla a través de celite, lavando con metanol al 10%/acetato de etilo y se evaporó a presión reducida. Se trató el residuo con hidróxido de sodio 2 M (15 ml) y se extrajo con éter dietílico (2 x 25 ml) y se lavaron los extractos orgánicos con agua (2 x 10 ml), salmuera saturada (20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida y se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice con metanol 10%/diclorometano con amoniaco acuoso concentrado al 0,5% como eluyente, para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,14 g, 45%).
TLC R_{f} 0,27 (metanol al 10%/diclorometano con vestigios de amoniaco acuoso)
MS 288, 290 (MH^{+})
Producto intermedio 65
5-(4-clorofenil)-2-piperidin-4-ilpirimidine
Se añadió cloroformato de 1-cloroetilo (0,50 ml) a una solución de 5-(4-clorofenil)-2-(1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)pirimidina (0,170 g) en 1,2-dicloroetano (10 ml), y se calentó la mezcla a reflujo, en un tubo de protección con cloruro de calcio, durante 20 h. Se enfrió a continuación la reacción, se trató con metanol (1,0 ml) y se volvió a reflujar durante otra hora. Después del enfriamiento, se diluyó la reacción con éter dietílico (20 ml) y se extrajo con agua (20 ml), ácido clorhídrico 0,2 M (10 ml) y a continuación ácido cítrico al 1% (50 ml).Se volvieron a extraer los extractos acuosos con éter dietílico (10 ml), se basificaron a pH 13 con hidróxido de sodio acuoso al 46% y se extrajeron con acetato de etilo (20 ml, luego 2 x 10 ml). Se lavaron los extractos de acetato de etilo con agua (10 ml), salmuera saturada (20 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron a presión reducida para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,123 g, 76%).
TLC R_{f} 0,21 (metanol al 10%/diclorometano con vestigios de amoniaco acuoso)
MS 274, 276 (MH^{+})
Producto intermedio 66
4-(R)-bencil-3-(2-(R)-{4-[5-(4-clorofenil)-pirimidin-2-il]-piperidina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutiril)-oxazolidin-2-ona
Preparado según el procedimiento para la preparación de 4-(R)-bencil-3-(2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutiril)oxazolidin-2-ona, a partir de 5-(4-clorofenil)-2-piperidin-4-ilpirimidina (0,123 g) y de 4-(R)-bencil-3-(2-(R)-clorosulfonilmetil-3-metilbutiril)oxazolidin-2-ona (0,269 g), para dar el compuesto del título como una espuma crema (0,275 g, 100%).
TLC R_{f} 0,32 (acetato de etilo/hexano 1:1)
MS 611, 613 (MH^{+})
Producto intermedio 67
Ácido 2-(R)-{4-[5-(4-clorofenil)-pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutírico
Preparado según el procedimiento para la preparación del ácido 2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutírico, a partir de 4-(R)-bencil-3-(2-(R)-{4-[5-(4-clorofenil)pirimidin-2-il]piperidina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutiril)-oxazolidin-2-ona (0,275 g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,184 g, 90%).
TLC R_{f} 0,48 (hexano al 30%/acetato de etilo con vestigios de ácido acético).
MS 452, 454 (MH^{+})
Ejemplo 1 2-[4-(4-furan-2-il-fenil)piperacina-1-sulfonilmetil]-N-hidroxi-3-metilbutiramida
Se añadió cloruro de oxalilo (88 \mul) a una solución de ácido 2-[4-(4-furan-2-il-fenil)-piperazina-1-sulfonilmetil]-3-metilbutírico (0,103 g) en diclorometano (10 ml), seguido de N,N-dimetilformamida anhidra al 10%/diclorometano (1 gota). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 h, se evaporaron los disolventes y se azeotropó el residuo con diclorometano/hexano 1:1 (2 x 20 ml). Se suspendió a continuación el cloruro ácido en bruto en tetrahidrofurano (5 ml) y se trató con hidroxilamina acuosa al 50% (0,1 ml). Después de 1 h a temperatura ambiente, se eliminó el tetrahidrofurano al vacío y se diluyó el residuo con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml). Se lavaron a continuación los extractos orgánicos combinados con bicarbonato de sodio saturado (10 ml), salmuera saturada, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se redujo al vacío. El producto en bruto se purificó a continuación por cromatografía en columna de gel de sílice, con metanol al 5%/diclorometano como eluyente, para dar el compuesto del título como un sólido blanco desvaído (0,069 g, 75%).
TLC R_{f} 0,31 (metanol al 5%/diclorometano)
MS 422 (MH^{+})
Ejemplo 2 N-hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-tiofen-2-il-fenil)piperacina-1-sulfonil-metil]-tetrahidropiran-4-carboxílico
Se combinaron la hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-bromofenil)piperacina-1-sulfonilmetil]-tetrahidropiran-4-carboxílico (0,25 g), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,022 g), ácido tiofen-2-boríco (0,076 g) y fosfato de potasio (0,23 g) con 1,2-dimetoxietano (25 ml) y agua (5 ml), se desgasificó y se calentó a reflujo en nitrógeno. Después de 20 h se redujo al vacío la mezcla de reacción, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y lavó con agua (50 ml), ácido cítrico acuoso al 10% (30 ml), agua (30 ml), bicarbonato de sodio saturado (30 ml), salmuera saturada, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó a presión reducida para dar un sólido beige (0,16 g). Una muestra del sólido en bruto se purificó por HPLC de preparación, en fase inversa utilizando una columna Phenomenex Luna (2) C18 (5u) de 250 mm x 21,1 y una fase móvil de ácido trifluoroacético acuoso (0,05% v/v) y acetonitrilo, utilizando un volumen de inyección de 1 ml a una concentración de 80 mg/ml y eluyendo a 25 ml/min en condiciones de gradiente desde 15% hasta 75% de acetonitrilo durante 15,5 min. Se recogieron las fracciones con un tiempo de retencción de 13,1 min, se redujeron al vacío para dar el compuesto del título como un sólido amarillo, >99% de pureza por análisis de HPLC.
TLC R_{f} 0,30 (metanol al 5%/diclorometano)
MS 466 (MH^{+})
Ejemplo 3 2-[4-(4-piridin-3-il-fenil)piperacina-1-sulfonilmetil]-N-hidroxi-3-metilbutiramida
Preparado según el procedimiento para la preparación del ácido 2-[4-(4-furan-2-il-fenil)piperazina-1-sulfonilmetil]-N-hidroxi-3-metilbutiramida, a partir del ácido 3-metil-2-[4-(4-piridin-3-il-fenil)piperazina-1-sulfonilmetil]butírico (0,075 g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,059 g, 76%).
TLC R_{f} 0,24 (metanol al 5%/diclorometano).
MS 433 (MH^{+})
Ejemplo 4 N-hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-piridin-3-il-fenil)piperacina-1-sulfonilmetil]-tetrahidropiran-4-carboxílico
Preparado según el procedimiento para la preparación de 2-[4-(4-furan-2-ilfenil)-piperazina-1-sulfonilmetil]-N-hidroxi-3-metilbutiramida, a partir del ácido 4-[4-(4-piridin-3-il-fenil)piperazina-1-sulfonilmetil]tetrahidropiran-4-carboxílico (0,20 g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,19 g, 94%).
TLC R_{f} 0,41 (metanol al 10%/diclorometano).
MS 461 (MH^{+})
Ejemplo 5 N-hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-piridin-2-il-fenil)piperacina-1-sulfonilmetil]-tetrahidropiran-4-carboxílico
Preparado según el procedimiento para la preparación del ácido 22-[4-(4-furan-2-il-fenil)piperazina-1-sulfonilmetil]-3-metilbutírico, a partir de la hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-bromofenil)piperazina-1-sulfonilmetil]tetrahidropiran-4-carboxílico (0,249 g) y del ácido furan-2-bórico (0,066 g), para dar el compuesto del título como un sólido crema (0,034 g, 14%).
TLC R_{f} 0,40 (metanol al 7%/diclorometano).
MS 450 (MH^{+})
Ejemplo 6 2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperacina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metilbutiramida
Se añadió cloruro de oxalilo (0,31 ml) a una solución agitada de ácido 2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}3-metilbutírico (0,31 g) en diclorometano (20 ml), seguido de N,N-dimetilformamida anhidra (1 gota). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1,5 h, se eliminaron los disolventes a p`-r y se azeotropó el residuo con diclorometano/hexano 1:1 (2 x 20 ml). Se disolvió el residuo blanco desvaído en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) y se trató con hidroxilamina acuosa al 50% (0,3 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min. Se eliminó el tetrahidrofurano a continuación a presión reducida y se recubrió el residuo con agua (30 ml) y solución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml). Se filtraron los sólidos, se lavaron con agua y se secaron al vacío a 40ºC para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,32 g, 100%).
TLC R_{f} 0,24 (metanol al 6%/diclorometano)
MS 452 (MH^{+})
Ejemplo 7 N-hidroxiamida del ácido 4-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]-piperacina-1-sulfonilmetil}tetrahidropiran-4-carboxílico
Preparado según el procedimiento para la preparación de 2(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metilbutiramida, a partir del ácido 4-{4-[5-(4-fluorofenil)piperazina-1-sulfonilmetil}tetra-
hidropiran-4-carboxílico (0,29 g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,27 g, 92%).
TLC R_{f} 0,10 (metanol al 5%/diclorometano).
MS 480 (MH^{+})
Ejemplo 8 2-(R)-{4-[5-(4-clorofenil)piridin-2-il]piperacina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metilbutiramida
Preparado según el procedimiento para la preparación de 2(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)-pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metilbutiramida, a partir del ácido 2-(R)-{4-[5-(4-clorofenil)piridin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutírico (0,068 g), para dar el compuesto del título como un sólido crema (0,053 g, 76%).
TLC R_{f} 0,35 (metanol al 5%/diclorometano).
MS 467, 469 (MH^{+})
Ejemplo 9 2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)piridin-2-il]piperacina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metilbutiramida
Preparado según el procedimiento para la preparación de 2(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)-pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metilbutiramida, a partir del ácido 2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)piridin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutírico 0,072 g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,047 g, 61%).
TLC R_{f} 0,34 (metanol al 5%/diclorometano).
MS 451 (MH^{+})
Ejemplo 10 2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)piridin-2-iloxi]piperidina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metilbutiramida
Preparado según el procedimiento para la preparación de 2(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)-pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metilbutiramida, a partir del ácido 2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)piridin-2-iloxi]piperidina-1-sulfonilmetil}-3-metilbutírico (0,19 g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,10 g, 53%).
TLC R_{f} 0,53 (metanol al 10%/diclorometano).
MS 466 (MH^{+})
Ejemplo 11 2-(R)-[4-(5-piridin-3-ilpirimidin-2-il)piperazina-1-sulfonilmetil]-N-hidroxi-3-metilbutiramida
Preparado según el procedimiento para la preparación de 2(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)-pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metilbutiramida, a partir del ácido 3-metil-2-(R)-[4-(5-piridin-3-ilpirimidin-2-il)piperazina-1-sulfonilmetil]butírico (0,137 g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,126 g, 88%).
TLC R_{f} 0,24 (metanol al 6%/diclorometano).
MS 435 (MH^{+})
Ejemplo 12 2-(R)-{4-[5-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil]-N-hidroxi-3-metilbutiramida
Preparado según el procedimiento para la preparación de 2(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)-pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metilbutiramida, a partir del ácido 2-(R)-{4-[5-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil]-3-metilbutírico (0,070 g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,039 g, 53%).
TLC R_{f} 0,34 (metanol al 4%/diclorometano).
MS 459 (MH^{+})
Ejemplo 13 2-(R)-{4-[5-(3,4-diclorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil]-N-hidroxi-3-metilbutiramida
Preparado según el procedimiento para la preparación de 2(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)-pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metilbutiramida, a partir del ácido 2-(R)-{4-[5-(3,4-diclorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil]-3-metilbutírico (0,270 g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,080 g, 29%).
TLC R_{f} 0,27 (metanol al 4%/diclorometano).
MS 502 (MH^{+})
Ejemplo 14 2-(R)-{4-[5-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonil-metil]-N-hidroxi-3-metilbutiramida
Preparado según el procedimiento para la preparación de 2(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)-pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metilbutiramida, a partir del ácido 3-metil-2-(R)-{4-[5-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil]butírico (0,086 g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,031 g, 35%).
TLC R_{f} 0,28 (metanol al 3%/diclorometano).
MS 502 (MH^{+})
Ejemplo 15 N-hidroxiamida del ácido 1-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]-piperacina-1-sulfonilmetil}ciclohexancarboxílico
Preparado según el procedimiento para la preparación de 2(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)-pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metilbutiramida, a partir del ácido 1-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}ciclohexancarboxílico (0,241 g), para dar el compuesto del título como un sólido blanco (0,045 g, 18%).
TLC R_{f} 0,29 (metanol al 4,5%/diclorometano)
MS 478 (MH^{+})
Ejemplo 16 2-(R)-{4-[5-(4-clorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil]-N-hidroxi-3-metilbutiramida
Preparado según el procedimiento para la preparación de 2(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)-pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metilbutiramida, a partir del ácido 2-(R)-{4-[5-(4-clorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil]-3-metilbutírico (0,172 g), para dar el compuesto del título como un sólido crema (0,146 g, 82%).
TLC R_{f} 0,27 (metanol al 5%/diclorometano).
MS 467, 469 (MH^{+})

Claims (26)

1. Compuesto de fórmula (I):
4
en la que R^{2} es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo (cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{4}, W y WR^{4}); y
R^{3} es H o alquilo;
o R^{2}, R^{3} y el átomo de carbono al que están unidos representan conjuntamente un anillo carboxcíclico o heterocíclico (que pueden estar sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de entre R^{4}, W o WR^{4});
A es un anillo heterocíclico (unido a SO_{2} mediante un átomo de nitrógeno) opcionalmente sustituido con R^{4};
B es un anillo de arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con R^{5};
D es un anillo de arilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido con R^{5}; o un anillo heterocíclico (unido a un átomo de carbono) opcionalmente sustituido con R^{4} en cualquier átomo de carbono disponible o con R^{14} en cualquier átomo de nitrógeno;
con la condición de que ni B ni D sean fenilo;
R^{4} es OR^{6}, COR^{10}, CO_{2}R^{9}, CONR^{7}R^{8}, NR^{10}R^{11}, S(O)_{q}R^{10}, S(O)_{q}NR^{7}R^{8}, CN, =O o =NOR^{10}, con la condición de que R^{4} no sea =O ni NOR^{10} si existe un sustituyente o un anillo aromático;
R^{5} es alquilo, cicloalquilo, CF_{3}, OR^{6}, COR^{10}, S(O)_{q}R^{10}, CO_{2}R^{9}, CONR^{7}R^{8}, S(O)_{q}NR^{7}R^{8}, halógeno, NR^{10}R^{11} o CN;
R^{6} es H, alquilo, CF_{3}, CHF_{2}, CH_{2}F, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o cicloalquilalquilo;
R^{7} y R^{8}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o cicloalquilalquilo, o R^{7} y R^{8} y el nitrógeno al que están unidos representan conjuntamente un anillo heterocíclico;
R^{9} es H, alquilo o cicloalquilo;
R^{10} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o cicloalquilalquilo; y
R^{11} es H, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, COR^{12}, CONR^{7}R^{8}, S(O)_{q}R^{12} o S(O)_{q}NR^{7}R^{8};
ó R^{10} y R^{11} y el nitrógeno al que están unidos representan conjuntamente un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido por R^{13};
R^{12} es OR^{6} o R^{13};
R^{13} es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo;
R^{14} es H, alquilo o cicloalquilo;
q es 0,1 ó 2;
W es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo; y
X es - O-, -CO-, S(O)_{q}-, -N(R^{10})-, o está ausente;
o una sal, solvato, hidrato, N-óxido, amino protegido, carboxi protegido o derivado del ácido hidroxámico protegido de los mismos.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{14} es H.
3. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} no es arilo.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{2} es un grupo alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R^{2} es isopropilo.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{3} es H.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{2},R^{3} y el átomo de carbono al que están unidos conjuntamente son un grupo cicloalquilo C_{3-7} heterociclo C_{3-7}.
8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R^{2},R^{3} y el átomo de carbono al que están unidos conjuntamente son un grupo ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o tetrahidropiranilo.
9. Compuesto según cualquier reivindicación anterior, en el que X es -O-, -CO- o está ausente.
10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que X es -O-, o está ausente.
11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que A es un grupo piperidinilo o piperazinilo.
12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que B es un grupo piridilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo opcionalmente sustituido y D es un grupo fenilo opcionalmente sustituido.
13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que B y D son cada uno un grupo piridilo, pirimidinilo, piridazinilo o pirazinilo opcionalmente sustituido.
14. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que B es un grupo pirimidinilo opcionalmente sustituido.
15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que B es un grupo fenilo opcionalmente sustituido y D es un grupo furilo, tienilo o piridilo opcionalmente sustituido.
16. Compuesto según la reivindicación 1, que es:
2-[4-(4-furan-2-ilfenil)piperazina-1-sulfonilmetil]-N-hidroxi-3-metilbutiramida;
N-hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-tiofen-2-ilfenil)piperazina-1-sulfonilmetil]-tetrahidropiran-4-carboxílico;
2-[4-(4-piridin-3-ilfenil)piperazina-1-sulfonilmetil]-N-hidroxi-3-metilbutiramida; o
N-hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-piridin-3-ilfenil)piperazina-1-sulfonilmetil]-tetrahidropiran-4-carboxílico.
17. Compuesto según la reivindicación 1, que es:
N-hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-furan-2-ilfenil)piperazina-1-sulfonilmetil]-tetrahidropiran-4-carboxílico;
N-hidroxiamida del ácido 4-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}terahidropirano-4-carboxílico;
2-(R)-{4-[5-(4-clorofenil)piridin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metil- butiramida;
2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)piridin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metil-butiramida; y
2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)piridin-2-iloxi]piperazina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metil-butiramida.
18. Compuesto según la reivindicación 1, que es:
2-(R)-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metilbuti-ramida.
19. Compuesto según la reivindicación 1, que es:
2-(R)-[4-(5-piridin-3-il-pirimidin-2-il)piperazina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metil-butiramida;
2-(R)-{4-[5-(4-cianofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metil-butiramida;
2-(R)-{4-[5-(3,4-diclorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metilbutiramida;
2-(R)-{4-[5-(4-trifluorometilfenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metilbutiramida;
N-hidroxiamida del ácido 1-{4-[5-(4-fluorofenil)pirimidin-2-il]piperazina-1-sulfonil-metil}ciclohexanocarboxíli-
co; o
2-(R)-{4-[5-(4-clorofenil)pirimidin-2-il]piperidina-1-sulfonilmetil}-N-hidroxi-3-metilbutiramida.
20. Composición farmacéutica para su utilización terapéutica, que ccomprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.
21. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer, inflamación, o una enfermedad autoinmunitaria, infecciosa u ocular.
22. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las reacciones injerto-contra-huésped, psoriasis, dermatitis atópica, rinitis, eczema, lupus eritematoso generalizado, trasplante de órgano sólido o fibrosis quística.
23. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, periodontitis, resorción ósea, infecciones bacterianas, epidermólisis vesicular, crecimiento tumoral, angiogénesis, enfermedad oftalmológica, retinopatía, asma, enfisema, bronquitis y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD).
24. Utilización según la reivindicación 23, para el tratamiento de una enfermedad ocular que implica neovascularización.
25. Utilización según la reivindicación 24, en la que la enfermedad es retinopatía diabética, retinopatía o degeneración macular relacionada con la edad.
26. Utilización según la reivindicación 24, en la que la enfermedad es la degeneración macular relacionada con la edad.
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