ES2283543T3 - Inhibicion de raf kinasa usando quinolil-, isoquinolil- o piridil ureas. - Google Patents

Inhibicion de raf kinasa usando quinolil-, isoquinolil- o piridil ureas. Download PDF

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Jacques Dumas
Bernd Riedl
Uday Khire
Robert N. Sibley
Holia Hatoum-Mokdad
Mary-Katherine Monahan
David E. Gunn
Timothy B. Lowinger
William J. Scott
Roger A. Smith
Jill E. Wood
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Abstract

Un compuesto de la siguiente fórmula: A''-D-B'' (II) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, donde: D es -NH-C(O)-NH-; A'' es un grupo isoquinilinilo substituido o un grupo isoquinilinilo no substituido o un grupo quinolinilo no substituido; B'' es una estructura cíclica con puente substituida o no substituida de hasta 30 átomos de carbono de fórmula -L-(ML1)q, donde L consiste en un resto cíclico que tiene al menos 5 miembros y se une directamente a D, L1 consiste en un resto cíclico que tiene al menos 5 miembros, M es seleccionado entre el grupo consistente en -O-, -S-, -N(R7)-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R7)-, O(CH2)m-, -CHXa-, -CXa2-, -S-(CH2)m- y -N(R7)(CH2)m-, donde m = 1-3, Xa es halógeno y R7 es como se ha definido antes y q es un número entero de 1 a 3 y cada estructura cíclica de L y L1 contiene de 0 a 4 miembros del grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y azufre.

Description

Inhibición de raf kinasa usando quinolil- o piridil ureas.
Campo de la invención
Esta invención se relaciona con el uso de un grupo de arilureas en el tratamiento de enfermedades mediadas por la raf y con composiciones farmacéuticas para uso en dicha terapia.
Antecedentes de la invención
El oncogén p21^{ras} es un contribuidor mayor al desarrollo y la progresión de cánceres sólidos humanos y está mutado en el 30% de todos los cánceres humanos (Bolton y col., Ann. Rep. Med. Chem., 1994, 29, 165-74; Bos, Cancer Res., 1989, 49, 4682-9). En su forma normal no mutada, la proteína ras es un elemento clave en la cascada de transducción de señal dirigida por receptores de los factores de crecimiento en casi todos los tejidos (Avruch y col., Trends Biochem. Sci., 1994, 19, 279-83). Bioquímicamente, ras es una proteína de unión a nucleótidos de guanina y la ciclación entre una forma activada unida a GTP y una forma en reposo unida a GDP está estrictamente controlada por la actividad GTPasa endógena de la ras y otras proteínas reguladoras. En los mutantes ras en células cancerosas, la actividad GTPasa endógena está mitigada y, por lo tanto, la proteína entrega señales de crecimiento constitutivo a efectores corriente abajo, tales como la enzima raf kinasa. Esto da lugar al crecimiento canceroso de las células que llevan estos mutantes (Magnuson y col., Semin. Cancer Biol., 1994, 5, 247-53). Se ha visto que la inhibición del efecto de la ras activa por inhibición de la ruta de la señalización de la raf kinasa por administración de anticuerpos desactivantes para la raf kinasa o por coexpresión de raf kinasa negativa dominante o MEK negativa dominante, el substrato de la raf kinasa, da lugar a la reversión de células transformadas en el fenotipo de crecimiento normal (véanse: Daum y col., Trends Biochem. Sci., 1994, 19, 474-80; Fridman y col., J. Biol. Chem., 1994, 269, 30105-8). Kolch y col. (Nature, 1991, 349, 426-28) han indicado además que la inhibición de la expresión de la raf por ARN antisentido bloquea la proliferación celular en oncogenes asociados a membrana. De forma similar, la inhibición de la raf kinasa (por oligodesoxinucleótidos antisentido) ha sido correlacionada in vitro e in vivo con la inhibición del crecimiento de una variedad de tipos tumorales humanos (Monia y col., Nat. Med., 1996, 2, 668-75).
WO 99/32436, WO 99/32106 y WO 0042012 muestran el uso de un grupo de arilureas en el tratamiento de enfermedades mediadas por la raf y composiciones farmacéuticas para uso en dicha terapia. Sin embargo, ninguno de estos documentos se dirige a la clase específica de arilureas que se dan aquí en la fórmula II que tienen un grupo isoquinolinilo o quinolinilo no substituido o isoquinolinilo substituido y una estructura cíclica con puente y ningún ejemplo se dirige a dichos compuestos específicos que son útiles para el tratamiento de una condición donde se necesita la inhibición de la ruta de la raf kinasa.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de la enzima raf kinasa. Como la enzima es un efector corriente debajo de p21^{ras}, los presentes inhibidores son útiles en composiciones farmacéuticas para uso humano o veterinario en que está indicada la inhibición de la ruta de la raf kinasa, v.g., en el tratamiento de tumores y/o del crecimiento de células cancerosas mediados por la raf kinasa. En particular, los compuestos son útiles en el tratamiento del cáncer humano o animal, v.g., murino, ya que la progresión de estos cánceres depende de la cascada de transducción de señal de la proteína ras y, por lo tanto, es susceptible a tratamiento por interrupción de la cascada, es decir, inhibiendo la raf kinasa. En consecuencia, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de cánceres sólidos, tales como, por ejemplo, carcinomas (v.g., de los pulmones, del páncreas, del tiroides, de la vejiga o del colon), de trastornos mieloides (v.g., leucemia mieloide) o de adenomas (v.g., adenoma velloso del colon).
La presente invención, por lo tanto, proporciona compuestos generalmente descritos como arilureas, incluyendo análogos tanto arílicos como heteroarílicos, que inhiben la ruta de la raf. La invención proporciona también un método para tratar un estado de la enfermedad mediado por la raf en humanos o mamíferos, Así, la invención se dirige a compuestos que inhiben la enzima RAF kinasa y también a compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento del crecimiento de células cancerosas mediado por la raf kinasa, donde se administra un compuesto de la fórmula II o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
(II)A{'} - D - B{'}
En la fórmula (II):
D
es -NH-C(O)-NH-;
A'
es un grupo isoquinilinilo substituido o un grupo isoquinilinilo no substituido o un grupo quinolinilo no substituido;
B'
es una estructura cíclica con puente substituida o no substituida de hasta 30 átomos de carbono de fórmula -L-(ML^{1})_{q}, donde L consiste en un resto cíclico que tiene al menos 5 miembros y se une directamente a D, L^{1} consiste en un resto cíclico que tiene al menos 5 miembros, M es un grupo puente que tiene al menos un átomo, q es un número entero de 1 a 3 y cada estructura cíclica de L y L^{1} contiene de 0 a 4 miembros del grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y azufre,
sujeto a las condiciones de que
B'
no sea
1 
\vskip1.000000\baselineskip
2
Los grupos isoquinilinilo substituidos de A' son seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, hasta perhalo, y Wn, donde n es de 0 a 3 y cada W es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, al menos un cicloalquilo C_{3-10} de cinco miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos, alquenilo C_{2-10}, alquenoílo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} substituido, alcoxi C_{1-10} substituido, un cicloalquilo C_{3-10} substituido que tiene al menos 5 miembros cíclicos y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, arilo C_{6}-C_{14}, alcarilo C_{7}-C_{24}, aralquilo C_{7}-C_{24}, heteroarilo C_{3}-C_{12} que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, alqheteroarilo C_{4}-C_{23} que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo C_{6}-C_{12} hasta perhalo-substituido, hetarilo C_{3}-C_{12} hasta perhalo-substituido que tiene al menos 5 miembros y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, aralquilo C_{7}-C_{24} hasta perhalo-substituido, alcarilo C_{7}-C_{24} hasta perhalo-substituido, alqheteroarilo C_{4}-C_{23} hasta perhalo-substituido que tiene al menos 5 miembros cíclicos y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, -CN, -CO_{2}R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7'}, -C(O)-R^{7}, -NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7'}, -NR^{7}C(O)OR^{7'}, -NR^{7}C(O)R^{7'}, siendo cada R^{7} y R^{7'} independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquenoílo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} hasta perhalo-substituido, alcoxi C_{1-10} hasta perhalo-substituido, alquenilo C_{2-10} hasta perhalo-substituido y alquenoílo C_{1-10} hasta perhalo-substituido.
Cuando B' está substituido, los substituyentes son seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, hasta perhalo, y Jn, donde n es de 0 a 3 y cada J es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en -CN, -CO_{2}R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7'}, -C(O)-R^{7}, -NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7'}, -NR^{7}C(O)OR^{7'}, -NR^{7}C(O)R^{7'}, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10} que tiene al menos cinco miembros cíclicos y de 0 a 3 heteroátomos, alquenilo C_{2-10}, alquenoílo C_{1-10}, arilo C_{6-12}, hetarilo C_{3-12} que tiene al menos cinco miembros cíclicos y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, aralquilo C_{7-24}, alcarilo C_{7-24}, alquilo C_{1-10} substituido, alcoxi C_{1-10} substituido, cicloalquilo C_{3-10} substituido que tiene al menos cinco miembros cíclicos y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, arilo C_{6}-C_{14} substituido, hetarilo C_{3-12} substituido que tiene al menos cinco miembros cíclicos y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, alcarilo C_{7-24} substituido, aralquilo C_{7}-C_{24} substituido y -Q-Ar, con la condición de que, cuando sea -L(ML^{1})_{q},
L^{1} no esté substituido por los substituyentes -C(O)R^{a}, -C(NR^{2})R^{b}, -C(O)NR^{a}R^{b} y -SO_{2}R^{a}, donde R^{a} y R^{b} son cada uno independientemente hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, eventualmente con heteroátomos seleccionados entre N, S y O.
R^{a} y R^{b} son preferiblemente alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10} con 0 a 3 heteroátomos, alquenilo C_{2-10}, alquenoílo C_{1-10}, arilo C_{6-12}, hetarilo con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, aralquilo C_{7-24}, alcarilo C_{7-24}, alquilo C_{1-10} substituido, alcoxi C_{1-10} substituido, cicloalquilo C_{3-10} substituido que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, arilo C_{6}-C_{14} substituido, hetarilo C_{3-12} substituido que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, alcarilo C_{7-24} substituido o aralquilo C_{7}-C_{24} substituido; cuando R^{a} es un grupo substituido, está substituido por halógeno hasta perhalo.
Cuando J es un grupo substituido, está substituido por halógeno, hasta perhalo, o por uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en -CN, -CO_{2}R^{7}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7'}, -NO_{2}, -NR^{7}C(O)R^{7'}, -NR^{7}C(O)OR^{7'}, siendo R^{7} y R^{7'} independientemente como se ha definido anteriormente.
Cuando los substituyentes para B' son -Q-Ar, Q es -O-, -S-, -N(R^{7})-, -(CH_{2})_{m}-, -C(O)-, -O-[C(R^{9})(R^{9'})]_{m}, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{7})-, O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}-, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{7})(CH_{2})_{m}-, donde m = 1-3, R^{9} y R^{9'} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} y halógeno y X^{a} es halógeno y cada R^{7} es como se ha definido antes, y
Ar es una estructura aromática de 5 ó 6 miembros. Esta estructura aromática de Ar
a)
contiene de 0 a 2 miembros seleccionados entre el grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y azufre;
b)
está libre de los substituyentes -C(O)R^{a}, -C(NR^{a})R^{b}, -C(O)NR^{a}R^{b} y -SO_{2}R^{a}, donde R^{a} y R^{b} son como se ha definido anteriormente;
c)
está eventualmente substituida por halógeno, hasta perhalo, y
d)
está eventualmente substituida por Mp, donde p es de 0 a 3 y cada M es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en -CN, -NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7'}, -NR^{7}C(O)OR^{7'} y -NR^{7}C(O)R^{7'}, donde cada R^{7} y R^{7'} son independientemente como se ha definido antes, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, alquenilo C_{2-10} y alquenoílo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} halo-substituido hasta perhalo, alcoxi C_{1-10} halo-substituido hasta perhalo, alquenilo C_{2-10} halo-substituido hasta perhalo y alquenoílo C_{1-10} halo-substituido hasta perhalo.
El grupo puente M en la fórmula -L-(ML^{1})_{q} es seleccionado entre el grupo consistente en -O-, -S-, -N(R^{7})-,
-(CH_{2})_{m}-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{7})-, O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}-, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{7})(CH_{2})_{m}-, donde m = 1-3, X^{a} es hidrógeno y R^{7} es como se ha definido antes y q es 1. Más preferiblemente, M es -O-, -CH_{2}-, -S-, -NH-, -C(O)-, -O-CH_{2}- y -CH_{2}-O.
Los restos L y L^{1} en la fórmula -L-(ML^{1})_{q} para B' son típicamente cada uno independientemente un resto de arilo substituido que tiene al menos 6 miembros cíclicos, un resto de hetarilo substituido que tiene al menos 5 miembros cíclicos, un resto de arilo sin substituir que tiene al menos 6 miembros cíclicos o un resto de hetarilo sin substituir que tiene al menos 5 miembros cíclicos. Los restos de hetarilo para L y L^{1} tienen típicamente de 1 a 4 miembros seleccionados entre el grupo de átomos hetarílicos consistente en nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo el resto del resto de hetarilo carbono. Se seleccionan restos más típicos para L^{1} y L entre el grupo consistente en tiofeno, fenilo, fenilo substituido, piridinilo, piridinilo substituido, pirimidinilo, pirimidinilo substituido, quinolilo, quinolilo substituido, isoquinolilo, isoquinolilo substituido, naftilo y naftilo substituido.
Los isoquinolinilos substituidos de A' tienen preferiblemente de 1 a 3 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} hasta perhalo-substituido, -CN, -OH, halógeno, alcoxi C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} hasta perhalo-substituido y restos heterocíclicos C_{3}-C_{10} que tienen de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y azufre.
En la Fórmula II, los grupos hetarilo incluyen, aunque sin limitación, anillos aromáticos de 5 a 12 átomos de carbono o sistemas de anillos que contienen de 1 a 3 anillos, al menos uno de los cuales es aromático, en donde uno o más, v.g., de 1 a 4, átomos de carbono en uno o más de los anillos pueden estar substituidos por átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. Cada anillo tiene típicamente de 3 a 7 átomos. Por ejemplo, B puede ser 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 4-triazinilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-3- o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-4H-tiopiranilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzisoxazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5- 6- o 7-benzisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benz-1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-isoquinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 9-carbazolilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-acridinilo o 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinazolinilo, o adicionalmente, fenilo, 2- o 3-tienilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 3-pirrilo, 3-pirazolilo, 2-tiazolilo o 5-tiazolilo, etc., eventualmente substituidos. Por ejemplo, B puede ser 4-metilfenilo, 5-metil-2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, 1-metil-3-pirrilo, 1-metil-3-pirazolilo, 5-metil-2-tiazolilo o 5-metil-1,2,4-tiadiazol-2-ilo.
Como grupos alquilo y porciones alquilo de grupos, v.g., alcoxi, adecuados, se incluyen metilo, etilo, propilo, butilo, etc., incluyendo todos los isómeros de cadena lineal y ramificados, tales como isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, etc.
Como grupos arilo adecuados que no contienen heteroátomos, se incluyen, por ejemplo, fenilo y 1- y 2-naftilo.
El término "cicloalquilo", tal como se usa aquí, se refiere a estructuras cíclicas con o sin substituyentes alquilo de tal forma que, por ejemplo, "cicloalquilo C_{4}" incluye grupos ciclopropilo, así como grupos ciclobutilo, substituidos con metilo. El término "cicloalquilo", tal como se usa aquí, también incluye grupos heterocíclicos saturados.
Como grupos halogenados adecuados, se incluyen F, Cl, Br y/o I, siendo posible de una a persubstitución (es decir, todos los átomos de H en un grupo substituidos por un átomo de halógeno) cuando un grupo alquilo está substituido por halógeno, siendo también posible una substitución mixta de tipos de átomos de halógenos en un resto dado.
La invención se relaciona también con compuestos per se de fórmula II.
La presente invención se dirige también a sales farmacéuticamente aceptables de fórmula II. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son bien conocidas para los expertos en la técnica e incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido 1-naftalenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico. Además, como sales farmacéuticamente aceptables, se incluyen sales ácidas de bases inorgánicas, tales como sales que contienen cationes alcalinos (v.g., Li^{+}, Na^{+} o K^{+}), cationes alcalinotérreos (v.g., Mg^{+2}, Ca^{+2} o Ba^{+2}) y el catión amonio, así como sales ácidas de bases orgánicas, incluyendo amonio con substitución alifática y aromática y cationes de amonio cuaternario, tales como los procedentes de la protonación o peralquilación de trietilamina, N,N-dietilamina, N,N-diciclohexilamina, lisina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU).
Un número de los compuestos de Fórmula II poseen cationes asimétricos y pueden, por lo tanto, existir en formas racémicas y ópticamente activas. Los métodos de separación de mezclas enantioméricas y diastereoméricas son bien conocidos para un experto en la técnica. La presente invención abarca cualquier forma racémica u ópticamente activa de los compuestos descritos en la Fórmula II que posea actividad de unión a los receptores de progesterona.
Métodos preparatorios generales
Los compuestos de la Fórmula II pueden ser preparados mediante el uso de reacciones y procedimientos químicos conocidos, algunos a partir de materiales de partida que están comercializados. No obstante, se facilitan a continuación métodos preparatorios generales para ayudar a un experto en la técnica a sintetizar estos compuestos, facilitándose ejemplos más detallados en la sección Experimental que se da a continuación.
Se pueden preparar aminoquinolinas, aminoisoquinolinas y aminopiridinas substituidas y no substituidas usando métodos estándar (véanse, por ejemplo: A.R. Katritzky y col. (Eds.), Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol. 5, M.H. Palmer, Heterocyclic Compounds; Arnold Ltd., Londres (1967); C.K. Esser y col., WO 96/18616; C.J. Donahue y col., Inorg. Chem., 30, 1991, 1588; E. Cho y col., WO 98/00402; A. Cordi y col., Bioorg. Med. Chem., 3, 1995, 129). Además, muchas aminoquinolinas, aminoisoquinolinas y aminopiridinas están comercializadas.
Se pueden generar anilinas substituidas usando métodos estándar (March, Advanced Organic Chemistry, 3ª Ed., John Wiley: New York (1985); Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers: New York (1989)). Como se muestra en el Esquema I, las arilaminas son comúnmente sintetizadas por reducción de nitroarilos usando un catalizador metálico, tal como Ni, Pd o Pt, y H_{2} o un agente de transferencia de hidruro, tal como formiato, ciclohexadieno o un borohidruro (Rylander, Hydrogenation Methods, Academic Press: London, UK (1985)). También se pueden reducir directamente los nitroarilos usando una fuente de hidruro fuerte, tal como LiAlH_{4} (Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, VCH Publishers: New York (1991)), o usando un metal cero-valente, tal como Fe, Sn o Ca, frecuentemente en medios ácidos. Existen muchos métodos para la síntesis de nitroarilos (March, Advanced Organic Chemistry, 3ª Ed., John Wiley: New York (1985); Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers: New York (1989)).
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Esquema I
Reducción de nitroarilos a arilaminas
3 
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Los nitroarilos se forman comúnmente por nitración aromática electrofílica usando HNO_{3} o una fuente alternativa de NO_{2}^{+}. Los nitroarilos pueden ser aún elaborados antes de la reducción. Así, los nitroarilos substituidos con
Ar - H \xrightarrow{\hskip0,3cm HNO_{3} \hskip0,3cm } ArNO_{2}
grupos salientes potenciales (v.g., F, Cl, Br, etc.) pueden sufrir reacciones de substitución por tratamiento con nucleófilos, tales como tiolato (ejemplificado en el Esquema II) o fenóxido. Los nitroarilos pueden sufrir también reacciones de copulación de tipo Ullman (Esquema II).
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Esquema II
Substitución aromática nucleofílica seleccionada usando nitroarilos 
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4 
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Los nitroarilos pueden también sufrir reacciones de copulación cruzada mediadas por metales de transición. Por ejemplo, los electrófilos nitroarílicos, tales como bromuros, yoduros o triflatos de nitroarilo, sufren reacciones de copulación cruzada mediadas por paladio con nucleófilos arílicos, tales como ácidos arilborónicos (reacciones de Suzuki, ejemplificadas a continuación), arilestaños (reacciones de Stille) o arilzincs (reacción de Negishi) para dar el biarilo (5).
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5 
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Se pueden convertir los nitroarilos o las anilinas en el correspondiente cloruro de arenosulfonilo (7) por tratamiento con ácido clorosulfónico. La reacción del cloruro de sulfonilo con una fuente de fluoruro, tal como KF, da entonces fluoruro de sulfonilo (8). La reacción del fluoruro de sulfonilo 8 con trimetilsililtrifluorometano en presencia de una fuente de fluoruro, tal como difluorotrimetilsiliconato de tris(dimetilamino)sulfonio (TASF) da lugar a la correspondiente trifluorometilsulfona (9). Alternativamente, se puede reducir el cloruro de sulfonilo 7 al arenotiol (10), por ejemplo con amalgama de zinc. La reacción del tiol 10 con CHClF_{2} en presencia de base da el difluorometilmercaptano (11), que puede ser oxidado a la sulfona (12) con cualquiera de una variedad de oxidantes, incluyendo CrO_{3}-anhídrido acético (Sedova y col., Zh. Org. Khim., 1970, 6 (568).
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema III
Métodos seleccionados de síntesis de arilsulfonas fluoradas
6
Tal como se muestra en el Esquema IV, la formación de urea no simétrica puede conllevar la reacción de un isocianato de arilo (14) con una arilamina (13). El isocianato de heteroarilo puede ser sintetizado a partir de una heteroarilamina por tratamiento con fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como cloroformiato de triclorometilo (difosgeno), carbonato de bis(triclorometilo) (trifosgeno) o N,N'-carbonildiimidazol (CDI). El isocianato puede también derivar de un derivado de ácido carboxílico heterocíclico, tal como un éster, un haluro de ácido o un anhídrido por una reorganización de tipo Curtius. Así, la reacción del derivado de ácido 16 con una fuente de azida, seguida de reorganización, da el isocianato. El ácido carboxílico (17) correspondiente puede ser también sometido a reorganizaciones de tipo Curtius usando difenilfosforilazida (DPPA) o un reactivo similar.
Esquema IV
Métodos seleccionados de formación de urea no simétrica
7
Finalmente, las ureas pueden ser también manipuladas usando métodos familiares para los expertos en la técnica.
La invención también incluye composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto de Fórmula I, II o III y un soporte fisiológicamente aceptable.
Los compuestos pueden ser administrados por vía oral, dérmica, parenteral, por inyección, por inhalación o spray o sublingual, rectal o vaginalmente en formulaciones de unidades de dosificación. El término "administración por inyección" incluye las inyecciones intravenosas, intraarticulares, intramusculares, subcutáneas y parenterales, así como el uso de técnicas de infusión. La administración dérmica puede incluir la aplicación tópica o la administración transdérmica. Pueden estar presentes uno o más compuestos en asociación con uno o más soportes no tóxicos farmacéuticamente aceptables y, si se desea, otros ingredientes activos.
Las composiciones destinadas a uso oral pueden ser preparadas según cualquier método adecuado conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados entre el grupo consistente en diluyentes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para obtener preparaciones palatables. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con ingredientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que sean adecuados para la fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo almidón de maíz o ácido algínico, y agentes ligantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden no estar revestidas o pueden ser revestidas por técnicas conocidas para retrasar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal y así proporcionar una acción mantenida a lo largo de un mayor período de tiempo. Por ejemplo, se puede emplear un material retardador del tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Estos compuestos pueden también ser preparados en forma sólida rápidamente liberada.
Las formulaciones para uso oral pueden también presentarse como cápsulas duras de gelatina donde el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas blandas de gelatina donde el ingrediente activo está mezclado con agua o un medio oleoso, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
También se pueden usar suspensiones acuosas que contengan los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes suspensores, por ejemplo carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido natural, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo estearato de polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, tales como el monooleato de polioxietilensorbitol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán. Las suspensiones acuosas pueden también contener uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para la preparación de una suspensión acuosa por adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, un agente suspensor y uno o más conservantes. Se ejemplifican agentes dispersantes o humectantes y agentes suspensores adecuados mediante los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes.
Los compuestos pueden también estar en forma de formulaciones líquidas no acuosas, v.g., suspensiones oleosas, que pueden ser formuladas suspendiendo los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de araquis, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de cacahuete, o en un aceite mineral tal como parafina líquida. Las suspensiones oleosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir agentes edulcorantes tales como los antes expuestos y agentes saborizantes para obtener preparaciones orales palatables. Estas composiciones pueden ser conservadas por adición de un antioxidante tal como el ácido ascórbico.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden también estar en forma de emulsiones de aceite-en-agua. La fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de araquis, o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida, o mezclas de éstos. Los agentes emulsores adecuados pueden ser gomas naturales, por ejemplo goma acacia o goma tragacanto, fosfátidos naturales, por ejemplo vaina de soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietilensorbitán. Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y saborizantes.
Se pueden formular jarabes y elixires con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilenglicol, sorbitol o sacarosa. Dichas formulaciones pueden contener también un demulcente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes.
Los compuestos pueden ser también administrados en forma de supositorios para administración rectal o vaginal del fármaco. Estas composiciones pueden ser preparadas mezclando el fármaco con un excipiente no irritante adecuado sólido a temperaturas ordinarias, pero líquido a la temperatura rectal y vaginal y que, por lo tanto, se fundirá en el recto o en la vagina para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglico-
les.
Los compuestos de la invención pueden ser también administrados transdérmicamente usando métodos conocidos para los expertos en la técnica (véanse, por ejemplo, Chien, "Transdermal Controlled Systemic Medications", Marcel Dekker, Inc., 1987; Lipp y col., WO 94/04157, 3 de Marzo de 1994). Por ejemplo, se puede combinar una solución o suspensión de un compuesto de Fórmula I en un solvente volátil adecuado que eventualmente contiene agentes incrementadores de la penetración con aditivos adicionales conocidos para los expertos en la técnica, tales como materiales de matriz y bactericidas. Tras la esterilización, se puede formular la mezcla resultante siguiendo procedimientos conocidos en formas de dosificación. Además, al tratar con agentes emulsores y agua, se puede formular una solución o suspensión de un compuesto de Fórmula II en una loción o un bálsamo.
Los solventes adecuados para procesar sistemas de administración transdérmica son conocidos para los expertos en la técnica e incluyen alcoholes inferiores tales como etanol o alcohol isopropílico, cetonas inferiores tales acetona, ésteres de ácidos carboxílicos inferiores tales como acetato de etilo, éteres polares tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos inferiores tales como hexano, ciclohexano o benceno, o hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, triclorotrifluoroetano o triclorofluoroetano. Los solventes adecuados pueden incluir también mezclas de uno o más materiales seleccionados entre alcoholes inferiores, cetonas inferiores, ésteres de ácidos carboxílicos inferiores, éteres polares, hidrocarburos inferiores e hidrocarburos halogenados.
Los materiales incrementadores de la penetración adecuados para sistemas de administración transdérmica son conocidos para los expertos en la técnica e incluyen, por ejemplo, monohidroxi- o polihidroxialcoholes tales como etanol, propilenglicol o alcohol bencílico, alcoholes grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, tales como alcohol laurílico o alcohol cetílico, ácidos grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, tales como ácido esteárico, ésteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 átomos de carbono, tales como los ésteres metílico, etílico, propílico, isopropílico, n-butílico, sec-butílico, isobutílico, terc-butílico o monoglicérinico del ácido acético, del ácido caprónico, del ácido láurico, del ácido mirístico, del ácido esteárico o del ácido palmítico, o los diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 átomos de carbono, tales como adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, sebacato de diisopropilo, maleato de diisopropilo o fumarato de diisopropilo. Como materiales incrementadores de la penetración adicionales, se incluyen derivados fosfatidílicos, tales como lecitina o cefalina, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados y éteres tales como dimetilisosorbida y éter monoetílico del dietilenglicol. Las formulaciones incrementadoras de la penetración adecuadas pueden también incluir mezclas de uno o más materiales seleccionados entre monohidroxi- o polihidroxialcoholes, alcoholes grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, ácidos grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados con hasta 24 carbonos, diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 carbonos, derivados fosfatidílicos, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados y éteres.
Los materiales ligantes adecuados para sistemas de administración transdérmica son conocidos para los expertos en la técnica e incluyen poliacrilatos, siliconas, poliuretanos, polímeros de bloques, copolímeros de estireno-butadieno y cauchos naturales y sintéticos. También se pueden usar éteres de celulosa, polietilenos derivatizados y silicatos como componentes de matriz. Se pueden añadir aditivos adicionales, tales como resinas o aceites viscosos, para aumentar la viscosidad de la matriz.
Para todos los regímenes de uso aquí descritos para los compuestos de Fórmula II, el régimen de dosificación oral diaria será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. La dosificación diaria para administración por inyección, incluyendo las inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, y mediante técnicas de infusión será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación rectal diaria será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diaria será preferiblemente de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. Las dosificaciones diarias para administración oral, administración por inyección, administración rectal y administración vaginal pueden ser alcanzadas por administraciones múltiples al día o por administración tan poco frecuentemente como una vez cada 14 días. La dosificación a largo plazo puede variar de 100 a 800 mg/kg de peso corporal total, más preferiblemente de 200 a 600 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diaria será preferiblemente de 0,1 a 200 mg administrados entre una y cuatro veces al día. La concentración transdérmica será preferiblemente la requerida para mantener una dosis diaria de 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación por inhalación diario será preferiblemente de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal total.
Apreciarán los expertos en la técnica que el método particular de administración dependerá de una variedad de factores, todos los cuales son rutinariamente considerados al administrar agentes terapéuticos. Se entenderá también, sin embargo, que el nivel específico de dosis para cualquier paciente dado dependerá de una variedad de factores, incluyendo, aunque sin limitación, la actividad del compuesto específico empleado, la edad del paciente, el peso corporal del paciente, la salud general del paciente, el sexo del paciente, la dieta del paciente, el tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción, las combinaciones de fármacos y la gravedad de la condición que se somete a terapia. Un experto en la técnica apreciará también que el curso óptimo de tratamiento, es decir, el modo de tratamiento y el número diario o semanal de dosis de un compuesto de Fórmula II o de una sal del mismo farmacéuticamente aceptable dadas durante un número definido de días, puede ser determinado por los expertos en la técnica usando pruebas de tratamiento convencionales.
La totalidad de la descripción de todas las solicitudes, patentes y publicaciones citadas anteriormente y a continuación son aquí incorporadas como referencia.
Los compuestos de Fórmula II pueden ser producidos a partir de compuestos conocidos (o de materiales de partida que, a su vez, pueden ser producidos a partir de compuestos conocidos), v.g., a través de los métodos preparatorios generales mostrados a continuación. La actividad de un compuesto dado para inhibir la raf kinasa puede ser valorada rutinariamente, v.g., según procedimientos que se describen a continuación. Los siguientes ejemplos tienen fines únicamente ilustrativos y no pretenden ser, ni han de ser considerados como, limitantes de la invención en modo alguno.
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Ejemplos
Todas las reacciones fueron llevadas a cabo en material de vidrio secado a la llama o secado en horno bajo una presión positiva de argón seco o de nitrógeno seco y fueron agitadas magnéticamente a menos que se indique en contrario. Los líquidos y soluciones sensibles fueron transferidos mediante jeringa o cánula e introducidos en recipientes de reacción a través de septos de caucho. A menos que se indique en contrario, el término "concentración a presión reducida" se refiere al uso de un evaporador rotatorio Buchi a aproximadamente 15 mmHg. A menos que se indique en contrario, el término "bajo un elevado vacío" se refiere a un vacío de 0,4-1,0 mmHg.
Todas las temperaturas son dadas sin corregir en grados Celsius (ºC). A menos que se indique en contrario, todas las partes y porcentajes son en peso.
Se usaron reactivos y solventes de grado comercial sin mayor purificación. Se compró la N-ciclohexil-N-(metilpoli-
estireno)carbodiimida a Calbiochem-Nova-biochem Corp. Se compraron la 5-(trifluorometil)-2-aminopiridina, la 3-aminoquinolina, la 3-aminoisoquinolina, la 1-(4-metilpiperazinil)-3-aminoisoquinolina, el 4-isocianatobenzoato de etilo, la N-acetil-4-cloro-2-metoxi-5-(trifluorometil)anilina, la 4-(4-nitrobencil)piridina, la 4-fenoxianilina, la 4-(4-metilfenoxi)anilina, la 4-(4-clorofenoxi)anilina y el isocianato de 4-cloro-3-(tri-fluorometil)fenilo y se usaron sin mayor purificación. Las síntesis de 2-amino-4-terc-butilpiridina (C.K. Esser y col., WO 96/18616; C.J. Donahue y col., Inorg. Chem., 30, 1991, 1588), 3-amino-2-metoxiquinolina (E. Cho y col., WO 98/00402; A. Cordi y col., EP 542.609; ÍDEM Bioorg. Med. Chem., 3, 1995, 129), 4-(3-carbamoilfenoxi)-1-nitrobenceno (K. Ikawa, Yakugaku Zasshi, 79, 1959, 760; Chem. Abstr., 53, 1959, 12761b), 4-[(4-metoxifenil)metilamino]anilina (P. Brenneisen y col., EE.UU. 3.755.406; ÍDEM EE.UU. 3.839.582; ÍDEM DE 1.935.388), 4-(4-piridilcarbonil)anilina (M.L. Carmello y col., Pestic Sci., 45, 1995, 227), isocianato de 3-terc-butilfenilo (O. Rohr y col., DE 2.436.108) e isocianato de 2-metoxi-5-(trifluorometil)fenilo (K. Inukai y col., JP 42.025.067; ÍDEM Kogyo Kagaku Zasshi, 70, 1967, 491) han sido previamente descri-
tas.
Se realizó una cromatografía en capa fina (TLC) usando placas de gel de sílice con soporte de vidrio pre-revestido Whatman® 60A F-254 de 250 \mum. La visualización de las placas fue efectuada por una o más de las siguientes técnicas: (a) iluminación ultravioleta, (b) exposición a vapor de yodo, (c) inmersión de la placa en una solución al 10% de ácido fosfomolíbdico en etanol seguida de calentamiento, (d) inmersión de la placa en una solución de sulfato de cerio seguida de calentamiento y/o (e) inmersión de la placa en una solución etanólica ácida de 2,4-dinitrofenilhidrazina seguida de calentamiento. Se realizó una cromatografía en columna (cromatografía instantánea) usando gel de sílice EM Science® de 230-400 mallas.
Se determinaron los puntos de fusión (pf) usando un aparato de punto de fusión Thomas-Hoover o un aparato de punto de fusión automatizado Mettler FP66 y están sin corregir. Se obtuvieron los espectros de infrarrojos de transformación de Fourier usando un espectrofotómetro Mattson 4020 de la Serie Galaxia. Se midieron los espectros de resonancia magnética nuclear (RMN) de protones (^{1}H) con un espectrómetro General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) con Me_{4}Si (\delta 0,00) o solvente protonado residual (CHCl_{3} \delta 7,26; MeOH \delta 3:30; DMSO \delta 2,49) como patrón. Se midieron los espectros de RMN del carbono (^{13}C) con un espectrómetro General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) con solvente (CDCl_{3} \delta 77,0; MeOD-d_{3}; \delta 49,0; DMSO-d_{6} \delta 39,5) como patrón. Se obtuvieron los espectros de masas (MS) de baja resolución y los espectros de masas de alta resolución (HRMS) como espectros de masas de impacto electrónico (EI) o como espectros de masas de rápido bombardeo atómico (FAB). Se obtuvieron los espectros de masas de impacto electrónico (EI-MS) con un espectrómetro de masas Hewlett Packard 5989A equipado con una Sonda de Ionización Química de Desorción Vacumetrics para la introducción de muestras. Se mantuvo la fuente de iones a 250ºC. Se realizó la ionización por impacto de electrones con energía electrónica de 70 eV y una corriente de atrapamiento de 300 \muA. Se obtuvieron los espectros de masas iónicos secundarios de cesio líquido (FAB-MS), una versión actualizada del rápido bombardeo atómico, usando un espectrómetro Kratos Concept 1-H. Se obtuvieron los espectros de masas de ionización química (CI-MS) usando un MS-Engine de Hewlett-Packard (5989A) con metano o amoníaco como gas reactivo (de 1 x 10^{-4} torr a 2,5 x 10^{-4} torr). Se llevó la sonda de ionización química de desorción (DCI) de inserción directa (Vacumetrics, Inc.) de 0 a 1,5 amperios en 10 segundos y se mantuvo a 10 amperios hasta que hubieron desaparecido todas las trazas de la muestra (\sim 1-2 minutos). Se barrieron los espectros de 50 a 800 amu a 2 segundos por barrido. Se obtuvieron los espectros de masas de HPLC-electroaspersión (HPLC ES-MS) usando un HPLC Hewlett-Packard 1100 equipado con una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable, una columna C-18 y un espectrómetro de masas de trampa de iones Finnigan LCQ con ionización por electroaspersión. Se barrieron los espectros de 120 a 800 amu usando un tiempo de iones variable según el número de iones en la fuente. Se obtuvieron los espectros de masas selectivos de cromatografía de gases-iones (GC-MS) con un cromatógrafo de gases Hewlett-Packard 5890 equipado con una columna de metilsilicona HP-1 (revestimiento de 0,33 mM, 25 m x 0,2 mm) y un Detector Selectivo de Masas Hewlett-Packard 5971 (energía de ionización 70 eV). Los análisis elementales fueron realizados por Robertson Microlit Labs, Madison,
NJ.
Todos los compuestos exhibieron espectros de RMN, LRMS y análisis elemental o HRMS consistentes con las estructuras asignadas.
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Lista de abreviaturas y acrónimos
AcOH
ácido acético
anh.
anhidro
atm.
atmósfera(s)
BOC
terc-butoxicarbonilo
CDI
1,1'-carbonildiimidazol
conc.
concentrado
desc.
Descomposición
DMAC
N,N-dimetilacetamida
DMPU
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)pirimidinona
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
sulfóxido de dimetilo
DPPA
difenilfosforilazida
EDCI
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc
acetato de etilo
EtOH
etanol (100%)
Et_{2}O
éter dietílico
Et_{3}N
trietilamina
HOBT
1-hidroxibenzotriazol
m-CPBA
ácido 3-cloroperoxibenzoico
MeOH
metanol
éter pet.
éter de petróleo (rango de ebullición 30-60ºC)
THF
tetrahidrofurano
TFA
ácido trifluoroacético
Tf
trifluorometanosulfonilo
A. Métodos generales para la síntesis de anilinas substituidas A1. Método general para la formación de anilinas substituidas por hidrogenación de un nitroareno
8
4-(4-Piridinilmetil)anilina: A una solución de 4-(4-nitrobencil)piridina (7,0 g, 32,68 mmol) en EtOH (200 ml), se añadió Pd 10%/C (0,7 g) y se agitó la suspensión resultante bajo una atmósfera de H_{2} (50 psi) usando un agitador Parr. Después de 1 h, la TLC y la ^{1}H-RMN de una alícuota indicaron una reacción completa. Se filtró la mezcla a través de un corto trayecto de Celite®. Se concentró el filtrado a vacío para obtener un sólido blanco (5,4 g, 90%). ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,74 (s, 2H), 4,91 (s amplio, 2H), 6,48 (d, J=8,46 Hz, 2H), 6,86 (d, J=8,09 Hz, 2H), 7,16 (d, J=5,88 Hz, 2H), 8,40 (d, J=5,88 Hz, 2H); EI-MS m/z 184 (M^{+}). Se usó este material en las reacciones de formación de urea sin mayor purificación.
A2. Método general para la formación de anilinas substituidas por reducción con metal disolvente de un nitroareno
9
4-(2-Piridiniltio)anilina: A una solución de 4-(2-piridiniltio)-1-nitrobenceno (Menai ST 3355A, 0,220 g, 0,95 mmol) y H_{2}O (0,5 ml) en AcOH (5 ml), se añadió polvo de hierro (0,317 g, 5,68 mmol) y se agitó la suspensión resultante durante 16 h a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con EtOAc (75 ml) y H_{2}O (50 ml) y se basificó a pH _{10} añadiendo K_{2}CO_{3} sólido en porciones (Precaución: formación de espuma). Se lavó la capa orgánica con una solución saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. Se purificó el sólido residual por MPLC (30% EtOAc/70% de hexano), para obtener el producto deseado en forma de un aceite espeso (0,135 g, 70%): TLC (EtOAc 30%/hexanos 70%) R_{f} 0,20.
A3a. Método general para la formación de anilinas substituidas por formación de nitroareno a través de substitución aromática nucleofílica, seguida de reducción
10
Etapa 1
1-Metoxi-4-(4-nitrofenoxi)benceno: A una suspensión de NaH (95%, 1,50 g, 59 mmol) en DMF (100 ml) a temperatura ambiente, se añadió gota a gota una solución de 4-metoxifenol (7,39 g, 59 mmol) en DMF (50 ml). Se agitó la reacción durante 1 h y se añadió luego una solución de 1-fluoro-4-nitrobenceno (7,0 g, 49 mmol) en DMF (50 ml) gota a gota para formar una solución verde obscura. Se calentó la reacción a 95ºC durante la noche, se enfrió después a temperatura ambiente, se detuvo con H_{2}O y se concentró a vacío. Se repartió el residuo entre EtOAc (200 ml) y H_{2}O (200 ml). Se lavó secuencialmente la capa orgánica con H_{2}O (2 x 200 ml), una solución saturada de NaHCO_{3} (200 ml) y una solución saturada de NaCl (200 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a vacío. Se trituró el residuo (Et_{2}O/hexano) para obtener 1-metoxi-4-(4-nitrofenoxi)benceno (12,2 g, 100%): ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 3,83 (s, 3H), 6,93-7,04 (m, 6H), 8,18 (d, J=9,2 Hz, 2H); EI-MS m/z 245 (M^{+}).
11
Etapa 2
4-(4-Metoxifenoxi)anilina: A una solución de 1-metoxi-4-(4-nitrofenoxi)benceno (12,0 g, 49 mmol) en EtOAc (250 ml), se añadió Pt 5%/C (1,5 g) y se agitó la suspensión resultante bajo una atmósfera de H_{2} (50 psi) durante 18 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite® con ayuda de EtOAc y se concentró a vacío, para obtener un aceite, que solidificó lentamente (10,6 g, 100%). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 3,54 (s amplio, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,65 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,79-6,92 (m, 6H); EI-MS m/z 215 (M^{+}).
A3b. Método general para la formación de anilinas substituidas por formación de nitroareno a través de substitución aromática nucleofílica, seguida de reducción
12
Etapa 1
3-(Trifluorometil)-4-(4-piridiniltio)nitrobenceno: Se agitó una solución de 4-mercaptopiridina (2,8 g, 24 mmol), 2-fluoro-5-nitrobenzotrifluoruro (5 g, 23,5 mmol) y carbonato de potasio (6,1 g, 44,3 mmol) en DMF anhidra (80 ml) a temperatura ambiente y bajo argón durante la noche. La TLC mostró una completa reacción. Se diluyó la mezcla con Et_{2}O (100 ml) y agua (100 ml) y se retroextrajo la capa acuosa con Et_{2}O (2 x 100 ml). Se lavaron las capas orgánicas con una solución saturada de NaCl (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Se trituró el residuo sólido con Et_{2}O para obtener el producto deseado como un sólido de color tostado (3,8 g, 5,4%): TLC (EtOAc 30%/hexano 70%) R_{f} 0,06; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 7,33 (dd, J=1,2, 4,2 Hz, 2H), 7,78 (d, J=8,7 Hz, 1H), 8,46 (dd, J=2,4, 8,7 Hz, 1H), 8,54-8,56 (m, 3H).
13
Etapa 2
3-(Trifluorometil)-4-(4-piridiniltio)anilina: Se agitó una suspensión de 3-trifluorometil-4-(4-piridiniltio)nitrobenceno (3,8 g, 12,7 mmol), polvo de hierro (4,0 g, 71,6 mmol), ácido acético (100 ml) y agua (1 ml) a temperatura ambiente durante 4 h. Se diluyó la mezcla con Et_{2}O (100 ml) y agua (100 ml). Se ajustó la fase acuosa a pH 4 con una solución de NaOH 4 N. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con una solución saturada de NaCl (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Se filtró el residuo a través de una almohadilla de sílice (gradiente de EtOAc 50%/hexano 50% a EtOAc 60%/hexano 40%), para obtener el producto deseado (3,3 g): TLC (EtOAc 50%/hexano 50%) R_{f} 0,10. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 6,21 (s, 2H), 6,84-6,87 (m, 3H), 7,10 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,39 (d, J=8,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J=6,3 Hz, 2H).
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A3c. Método general para la formación de anilinas substituidas por formación de nitroareno a través de substitución aromática nucleofílica, seguida de reducción
14
Etapa 1
4-(2-(4-Fenil)tiazolil)tio-1-nitrobenceno: Se trató una solución de 2-mercapto-4-fenil-tiazol (4,0 g, 20,7 mmol) en DMF (40 ml) con 1-fluoro-4-nitrobenceno (2,3 ml, 21,7 mmol), seguido de K_{2}CO_{3} (3,18 g, 23 mmol) y se calentó la mezcla a aproximadamente 65ºC durante la noche. Se diluyó entonces la mezcla de reacción con EtOAc (100 ml), se lavó secuencialmente con agua (100 ml) y una solución saturada de NaCl (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se trituró el residuo sólido con una solución de Et_{2}O/hexano para obtener el producto deseado (6,1 g): TLC (EtOAc 25%/hexano 75%) R_{f} 0,49; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 7,35-7,47 (m, 3H), 7,58-7,63 (m, 3H), 7,90 (d, J=6,9 Hz, 2H), 8,19 (d, J=9,0 Hz, 2H).
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15
Etapa 2
4-(2-(4-Fenil)tiazolil)tioanilina: Se redujo 4-(2-(4-fenil)tiazolil)tio-1-nitrobenceno de una forma análoga a la usada en la preparación de 3-(tri-fluorometil)-4-(4-piridiniltio)anilina: TLC (EtOAc 25%/hexano 75%) R_{f} 0,18; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 3,89 (s amplio, 2H), 6,72-6,77 (m, 2H), 7,26-7,53 (m, 6H), 7,85-7,89 (m, 2H).
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A3d. Método general para la formación de anilinas substituidas por formación de nitroareno a través de substitución aromática nucleofílica, seguida de reducción 
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16
Etapa 1
4-(6-Metil-3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno: A una solución de 5-hidroxi-2-metilpiridina (5,0 g, 45,8 mmol) y 1-fluoro-4-nitrobenceno (6,5 g, 45,8 mmol) en DMF anh. (50 ml), se añadió K_{2}CO_{3} (13,0 g, 91,6 mmol) en una porción. Se calentó la mezcla a la temperatura de reflujo con agitación durante 18 h y se dejó luego enfriar hasta la temperatura ambiente. Se vertió la mezcla resultante en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Se lavaron secuencialmente los orgánicos combinados con agua (3 x 100 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío, para obtener el producto deseado (8,7 g, 83%). Se llevó este material a la etapa siguiente sin mayor purificación.
17
Etapa 2
4-(6-Metil-3-piridiniloxi)anilina: Se añadió una solución de 4-(6-metil-3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno (4,0 g, 17,3 mmol) en EtOAc (150 ml) a Pd 10%/C (0,500 g, 0,47 mmol) y se puso la mezcla resultante bajo una atmósfera de H_{2} (balón) y se dejó agitar durante 18 h a temperatura ambiente. Se filtró entonces la mezcla a través de una almohadilla de Celite® y se concentró a vacío, para obtener el producto deseado como un sólido de color tostado (3,2 g, 92%): EI-MS m/z 200 (M^{+}).
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A3e. Método general para la formación de anilinas substituidas por formación de nitroareno a través de substitución aromática nucleofílica, seguida de reducción
18
Etapa 1
4-(3,4-Dimetoxifenoxi)-1-nitrobenceno: A una solución de 3,4-dimetoxifenol (1,0 g, 6,4 mmol) y 1-fluoro-4-nitrobenceno (700 \mul, 6,4 mmol) en DMF anh. (20 ml), se añadió K_{2}CO_{3} (1,8 g, 12,9 mmol) en una porción. Se calentó la mezcla a la temperatura de reflujo con agitación durante 18 h y se dejó después que se enfriara hasta la temperatura ambiente. Se vertió entonces la mezcla en agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron secuencialmente los orgánicos combinados con agua (3 x 50 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 50 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío, para obtener el producto deseado (0,8 g, 54%). Se llevó el producto bruto a la etapa siguiente sin mayor purificación.
19
Etapa 2
4-(3,4-Dimetoxifenoxi)anilina: Se añadió una solución de 4-(3,4-dimetoxifenoxi)-1-nitrobenceno (0,8 g, 3,2 mmol) en EtOAc (50 ml) a Pd 10%/C (0,100 g) y se puso la mezcla resultante bajo una atmósfera de H_{2} (balón) y se dejó agitar durante 18 h a temperatura ambiente. Se filtró entonces la mezcla a través de una almohadilla de Celite® y se concentró a vacío, para obtener el producto deseado como un sólido blanco (0,6 g, 75%): EI-MS m/z 245 (M^{+}).
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A3f. Método general para la formación de anilinas substituidas por formación de nitroareno a través de substitución aromática nucleofílica, seguida de reducción
20
Etapa 1
3-(3-Piridiniloxi)-1-nitrobenceno: A una solución de 3-hidroxipiridina (2,8 g, 29,0 mmol), 1-bromo-3-nitrobenceno (5,9 g, 29,0 mmol) y bromuro de cobre(I) (5,0 g, 34,8 mmol) en DMF anh. (50 ml), se añadió K_{2}CO_{3} (8,0 g, 58,1 mmol) en una porción. Se calentó la mezcla resultante a la temperatura de reflujo con agitación durante 18 h y se dejó luego enfriar hasta la temperatura ambiente. Se vertió entonces la mezcla en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Se lavaron secuencialmente los orgánicos combinados con agua (3 x 100 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. Se purificó el aceite resultante por cromatografía instantánea (EtOAc 30%/hexano 70%) para obtener el producto deseado (2,0 g, 32%). Se usó este material en la etapa siguiente sin mayor purificación.
21
Etapa 2
3-(3-Piridiniloxi)anilina: Se añadió una solución de 3-(3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno (2,0 g, 9,2 mmol) en EtOAc (100 ml) a Pd 10%/C (0,200 g) y se puso la mezcla resultante bajo una atmósfera de H_{2} (balón) y se dejó agitar durante 18 h a temperatura ambiente. Se filtró entonces la mezcla a través de una almohadilla de Celite® y se concentró a vacío, para obtener el producto deseado como un aceite rojo (1,6 g, 94%): EI-MS m/z 186 (M^{+}).
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A3g. Método general para la formación de anilinas substituidas por formación de nitroareno a través de substitución nucleofílica, seguida de reducción
22
Etapa 1
3-(5-Metil-3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno: A una solución de 3-hidroxi-5-metilpiridina (5,0 g, 45,8 mmol), 1-bromo-3-nitrobenceno (12,0 g, 59,6 mmol) y yoduro de cobre(I) (10,0 g, 73,3 mmol) en DMF anh. (50 ml), se añadió K_{2}CO_{3} (13,0 g, 91,6 mmol) en una porción. Se calentó la mezcla a la temperatura de reflujo con agitación durante 18 h y se dejó entonces enfriar hasta la temperatura ambiente. Se vertió luego la mezcla en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Se lavaron secuencialmente los orgánicos combinados con agua (3 x 100 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. Se purificó el aceite resultante por cromatografía instantánea (EtOAc 30%/hexano 70%) para obtener el producto deseado (1,2 g, 13%).
23
Etapa 2
3-(5-Metil-3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno: Se añadió una solución de 3-(5-metil-3-piridiniloxi)-1-nitrobenceno (1,2 g, 5,2 mmol) en EtOAc (50 ml) a Pd 10%/C (0,100 g) y se puso la mezcla resultante bajo una atmósfera de H_{2} (balón) y se dejó agitar durante 18 h a temperatura ambiente. Se filtró entonces la mezcla a través de una almohadilla de Celite® y se concentró a vacío, para obtener el producto deseado como un aceite rojo (0,9 g, 86%): CI-MS m/z 201 ((M+H)^{+}).
A3h. Método general para la formación de anilinas substituidas por formación de nitroareno a través de substitución nucleofílica, seguida de reducción
24
Etapa 1
5-Nitro-2-(4-metilfenoxi)piridina: A una solución de 2-cloro-5-nitropiridina (6,34 g, 40 mmol) en DMF (200 ml), se añadieron 4-metilfenol (5,4 g, 50 mmol, 1,25 equiv.) y K_{2}CO_{3} (8,28 g, 60 mmol, 1,5 equiv.). Se agitó la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. Se trató la mezcla resultante con agua (600 ml) para generar un precipitado. Se agitó esta mezcla durante 1 h y se separaron los sólidos y se lavaron secuencialmente con una solución de NaOH 1 N (25 ml), agua (25 ml) y éter pet. (25 ml), para obtener el producto deseado (7,05 g, 76%): pf 80-82ºC; TLC (EtOAc 30%/éter pet. 70%) R_{f} 0,79; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,31 (s, 3H), 7,08 (d, J=8,46 Hz, 2H), 7,19 (d, J=9,20 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8,09 Hz, 2H), 8,58 (dd, J=2,94, 8,82 Hz, 1H), 8,99 (d, J=2,95 Hz, 1H); FAB-MS m/z (abundancia rel.) 231 ((M+H)^{+}, 100%).
25
Etapa 2
Diclorhidrato de 5-amino-2-(4-metilfenoxi)piridina: Se purgó una solución de 5-nitro-2-(4-metilfenoxi)piridina (6,94 g, 30 mmol, 1 eq.) y EtOH (10 ml) en EtOAc (190 ml) con argón y se trató con Pd 10%/C (0,60 g). Se puso entonces la mezcla de reacción bajo una atmósfera de H_{2} y se agitó vigorosamente durante 2,5 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite®. Se añadió una solución de HCl en Et_{2}O al filtrado gota a gota. Se separó el precipitado resultante y se lavó con EtOAc para obtener el producto deseado (7,56 g, 92%): pf 208-210ºC (desc.); TLC (EtOAc 50%/éter pet. 50%) R_{f} 0,42; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,25 (s, 3H), 6,98 (d, J=8,45 Hz, 2H), 7,04 (d, J=8,82 Hz, 1H), 7,19 (d, J=8,09 Hz, 2H), 8,46 (dd, J=2,57, 8,46 Hz, 1H), 8,63 (d, J=2,57 Hz, 1H); EI-MS m/z (abundancia rel.) (M^{+}, 100%).
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A3i. Método general para la formación de anilinas substituidas por formación de nitroareno a través de substitución nucleofílica, seguida de reducción 
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26 
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Etapa 1
4-(3-Tieniltio)-1-nitrobenceno: A una solución de 4-nitrotiofenol (80% puro, 1,2 g, 6,1 mmol), 3-bromotiofeno (1,0 g, 6,1 mmol) y óxido de cobre(II) (0,5 g, 3,7 mmol) en DMF anhidra (20 ml), se añadió KOH (0,3 g, 6,1 mmol) y se calentó la mezcla resultante a 130ºC con agitación durante 42 h y se dejó luego que se enfriara hasta la temperatura ambiente. Se vertió entonces la mezcla de reacción en una mezcla de hielo y una solución de HCl 6N (200 ml) y se extrajo la mezcla acuosa resultante con EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron secuencialmente las capas orgánicas combinadas con una solución de NaOH 1 M (2 x 100 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. Se purificó el aceite residual por MPLC (gel de sílice, gradiente de EtOAc 10%/hexano 90% a EtOAc 5%/hexano 95%) para obtener el producto deseado (0,5 g, 34%). GC-MS m/z 237 (M^{+}).
27
Etapa 2
4-(3-Tieniltio)anilina: Se redujo 4-(3-tieniltio)-1-nitrobenceno a la anilina de una forma análoga a la descrita en el Método A1.
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A3j. Método general para la formación de anilinas substituidas por formación de nitroareno a través de substitución nucleofílica, seguida de reducción
28
4-(5-Pirimidiniloxi)anilina: Se disolvió 4-aminofenol (1,0 g, 9,2 mmol) en DMF (20 ml) y se añadieron luego 5-bromopirimidina (1,46 g, 9,2 mmol) y K_{2}CO_{3} (1,9 g, 13,7 mmol). Se calentó la mezcla a 100ºC durante 18 h y a 130ºC durante 48 h, a cuya temperatura el análisis de GC-MS indicó que quedaba algo de material de partida. Se enfrió la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y se diluyó con agua (50 ml). Se extrajo la solución resultante con EtOAc (100 ml). Se lavó la capa orgánica con una solución saturada de NaCl (2 x 5,0 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. Se purificaron los sólidos residuales por MPLC (EtOAc 50%/hexanos 50%) para obtener la amina deseada (0,650 g, 38%).
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A3k. Método general para la formación de anilinas substituidas por formación de nitroareno a través de substitución nucleofílica, seguida de reducción
29
Etapa 1
5-Bromo-2-metoxipiridina: Se calentó una mezcla de 2,5-dibromopiridina (5,5 g, 23,2 mmol) y NaOMe (3,76 g, 69,6 mmol) en MeOH (60 ml) a 70ºC en un recipiente de reacción sellado durante 42 h y se dejó luego enfriar hasta la temperatura ambiente. Se trató la mezcla de reacción con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida, para obtener un aceite volátil amarillo claro (4,1 g, 95% de rendimiento): TLC (EtOAc 10%/hexano 90%) R_{f} 0,57.
30
Etapa 2
5-Hidroxi-2-metoxipiridina: A una solución agitada de 5-bromo-2-metoxipiridina (8,9 g, 47,9 mmol) en THF (175 ml) a -78ºC, se añadió una solución de n-butil-litio (2,5 M en hexano, 28,7 ml, 71,8 mmol) gota a gota y se dejó agitar a la mezcla resultante a -78ºC durante 45 minutos. Se añadió borato de trimetilo (7,06 ml, 62,2 mmol) mediante jeringa y se agitó la mezcla resultante durante 2 h más. Se calentó la mezcla de reacción naranja brillante a 0ºC y se trató con una mezcla de una solución de NaOH 3 N (25 ml, 71,77 mmol) y una solución de peróxido de hidrógeno (30%, aprox. 50 ml). Se calentó la mezcla de reacción amarilla y ligeramente turbia resultante hasta la temperatura ambiente durante 30 minutos y se calentó después a la temperatura de reflujo durante 1 h. Se dejó entonces que la mezcla de reacción se enfriara hasta la temperatura ambiente. Se neutralizó la capa acuosa con una solución de HCl 1 N y se extrajo con Et_{2}O (2 x 100 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida para obtener un aceite amarillo viscoso (3,5 g, 60%).
31
Etapa 3
4-(5-(2-Metoxi)piridil)oxi-1-nitrobenceno: A una suspensión agitada de NaH (97%, 1,0 g, 42 mmol) en DMF anh. (100 ml), se añadió una solución de 5-hidroxi-2-metoxipiridina (3,5 g, 28 mmol) en DMF (100 ml). Se dejó que la mezcla resultante se agitara a temperatura ambiente durante 1 h y se añadió 4-fluoronitrobenceno (3 ml, 28 mmol) mediante jeringa. Se calentó la mezcla de reacción a 95ºC durante la noche, se trató después con agua (25 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 75 ml). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se cristalizó el aceite marrón residual (EtOAc/hexano) para obtener cristales amarillos (5,23 g, 75%).
32
Etapa 4
4-(5-(2-Metoxi)piridil)oxianilina: Se redujo el 4-(5-(2-metoxi)piridil)oxi-1-nitrobenceno a la anilina de una forma análoga a la descrita en el Método A3d, Etapa 2.
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A4a. Método general para la síntesis de anilinas substituidas por substitución aromática nucleofílica usando una halopiridina
33
3-(4-Piridiniltio)anilina: A una solución de 3-aminotiofenol (3,8 ml, 34 mmol en DMF anh. (90 ml), se añadió clorhidrato de 4-cloropiridina (5,4 g, 35,6 mmol), seguido de K_{2}CO_{3} (16,7 g, 121 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 h y se diluyó luego con EtOAc (100 ml) y agua (100 ml). Se retroextrajo la capa acuosa con EtOAc (2 x 100 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con una solución saturada de NaCl (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Se filtró el residuo a través de una almohadilla de sílice (gradiente de EtOAc 50%/hexano 50% a EtOAc 70%/hexano 30%) y se trituró el material resultante con una solución de EtO_{2}/hexano para obtener el producto deseado (4,6 g, 66%): TLC (acetato de etilo al 100%) R_{f} 0,29; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 5,41 (s, 2H), 6,64-6,74 (m, 3H), 7,01 (d, J=4,8, 2H), 7,14 (t, J=7,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J=4,8,
2H).
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A4b. Método general para la síntesis de anilinas substituidas por substitución aromática nucleofílica usando una halopiridina 
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34 
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4-(2-Metil-4-piridiniloxi)anilina: A una solución de 4-aminofenol (3,6 g, 32,8 mmol) y 4-cloropicolina (5,0 g, 39,3 mmol) en DMPU anh. (50 ml), se añadió terc-butóxido de potasio (7,4 g, 65,6 mmol) en una porción. Se calentó la mezcla de reacción a 100ºC con agitación durante 18 h y se dejó luego enfriar hasta la temperatura ambiente. Se vertió la mezcla resultante en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Se lavaron secuencialmente los extractos combinados con agua (3 x 100 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. Se purificó el aceite resultante por cromatografía instantánea (EtOAc 50%/hexano 50%) para obtener el producto deseado como un aceite amarillo (0,7 g, 9%): CI-MS m/z 201 ((M+H)^{+}).
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A4c. Método general para la síntesis de anilinas substituidas por substitución aromática nucleofílica usando una halopiridina
35
Etapa 1
Metil(4-nitrofenil)-4-piridilamina: A una suspensión de N-metil-4-nitroaniina (2,0 g, 13,2 mmol) y K_{2}CO_{3} (7,2 g, 52,2 mmol) en DMPU (30 ml), se añadió clorhidrato de 4-cloropiridina (2,36 g, 15,77 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 90ºC durante 20 h y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla resultante con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice, gradiente de EtOAc 80%/hexanos 26% a EtOAc 100%) para obtener metil(4-nitrofenil)-4-piridilamina (0,42 g).
36
Etapa 2
Metil(4-aminofenil)-4-piridilamina: Se redujo la metil(4-nitrofenil)-4-piridilamina de una forma análoga a la descrita en el Método A1.
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A5. Método general de síntesis de anilinas substituidas por alquilación de fenol seguida de reducción de un nitroareno
37
Etapa 1
4-(4-Butoxifenil)tio-1-nitrobenceno: A una solución de 4-(4-nitrofeniltio)fenol (1,50 g, 6,07 mmol) en DMF anh. (75 ml) a 0ºC, se añadió NaH (60% en aceite mineral, 0,267 g, 6,67 mmol). Se agitó la suspensión marrón a 0ºC hasta que se detuvo el desprendimiento de gas (15 minutos) y se añadió luego gota a gota una solución de yodobutano (1,12 g, 0,690 ml, 6,07 mmol) en DMF anh. (20 ml) a lo largo de 15 minutos a 0ºC. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 18 h, en cuyo momento la TLC indicó la presencia de fenol sin reaccionar, y se añadieron yodobutano adicional (56 mg, 0,035 ml, 0,303 mmol, 0,05 equiv.) y NaH (13 mg, 0,334 mmol). Se agitó la reacción durante 6 h más a temperatura ambiente y se detuvo luego por adición de agua (400 ml). Se extrajo la mezcla resultante con Et_{2}O (2 x 500 ml). Se lavaron los orgánicos combinados con agua (2 x 400 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida, para obtener un aceite amarillo transparente, que fue purificado por cromatografía en gel de sílice (gradiente de EtOAc 20%/hexano 80% a EtOAc 50%/hexano 50%), para obtener el producto como un sólido amarillo (1,24 g, 67%): TLC (EtOAc 20%/hexano 80%) R_{f} 0,75; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,92 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,42 (hex ap, J=7,5 Hz, 2H), 1,70 (m, 2H), 4,01 (t, J=6,6 Hz, 2H), 7,08 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J=9 Hz, 2H), 7,51 (d, J=8,7 Hz, 2H), 8,09 (d, J=9 Hz, 2H).
38
Etapa 2
4-(4-Butoxifenil)tioanilina: Se redujo el 4-(4-butoxifenil)tio-1-nitrobenceno a la anilina de una forma análoga a la usada en la preparación de 3-(trifluorometil)-4-(4-piridiniltio)anilina (Método A3b, Etapa 2): TLC (EtOAc 33%/hexano 77%) R_{f} 0,38.
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A6. Método general para la síntesis de anilinas substituidas por acilación de diaminoarenos 
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39 
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4-(4-terc-Butoxicarbamoilbencil)anilina: A una solución de 4,4'-metilendianilina (3,00 g, 15,1 mmol) en THF anh. (50 ml) a temperatura ambiente, se añadió una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (3,30 g, 15,1 mmol) en THF anh. (10 ml). Se calentó la mezcla de reacción a la temperatura de reflujo durante 3 h, en cuyo momento la TLC indicó la presencia de metilendianilina no reaccionada. Se añadió dicarbonato de di-terc-butilo adicional (0,664 g, 3,03 mmol, 0,02 equiv.) y se agitó la reacción a la temperatura de reflujo durante 16 h. Se diluyó la mezcla resultante con Et_{2}O (200 ml), se lavó secuencialmente con una solución saturada de NaHCO_{3} (100 ml), agua (100 ml) y una solución saturada de NaCl (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se purificó el sólido blanco resultante por cromatografía en gel de sílice (gradiente de EtOAc 33%/hexano 67% a EtOAc 50%/hexano 50%), para obtener el producto deseado en forma de un sólido blanco (2,09 g, 46%): TLC (EtOAc 50%/hexano 50%) R_{f} 0,45; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,43 (s, 9H), 3,63 (s, 2H), 4,85 (s amplio, 2H), 6,44 (d, J=8,4 Hz, 2H), 6,80 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,00 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J=8,1 Hz, 2H), 9,18 (s amplio, 1H); FAB-MS m/z 298 (M^{+}).
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A7. Método general para la síntesis de arilaminas por nitración electrofílica seguida de reducción 
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40 
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Etapa 1
3-(4-Nitrobencil)piridina: Se calentó una solución de 3-bencilpiridina (4,0 g, 23,6 mmol) y ácido nítrico al 70% (30 ml) durante la noche a 50ºC. Se dejó que la mezcla resultante se enfriara hasta la temperatura ambiente y se vertió luego en agua helada (350 ml). Se alcalinizó entonces la mezcla acuosa con una solución de NaOH 1 N y se extrajo después con Et_{2}O (4 x 100 ml). Se lavaron secuencialmente los extractos combinados con agua (3 x 100 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a vacío. Se purificó el aceite residual por MPLC (gel de sílice, EtOAc 50%/hexano 50%) y la recristalización (EtOAc/hexano) dio luego el producto deseado (1,0 g, 22%): GC-MS m/z 214 (M^{+}).
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41 
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Etapa 2
3-(4-Piridinil)metilanilina: Se redujo la 3-(4-nitrobencil)piridina a la anilina de una forma análoga a la descrita en el Método A1.
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A8. Método general para la síntesis de arilaminas por substitución con haluros de nitrobencilo seguida de reducción 
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42 
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Etapa 1
4-(1-Imidazolilmetil)-1-nitrobenceno: A una solución de imidazol (0,5 g, 7,3 mmol) y bromuro de 4-nitrobencilo (1,6 g, 7,3 mmol) en acetonitrilo anh. (30 ml), se añadió K_{2}CO_{3} (1,0 g, 7,3 mmol). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 18 h y luego vertida en agua (200 ml) y se extrajo la solución acuosa resultante con EtOAc (3 x 50 ml). Se lavaron secuencialmente las capas orgánicas combinadas con agua (3 x 50 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. Se purificó el aceite residual por MPLC (gel de sílice, EtOAc 25%/hexano 75%) para obtener el producto deseado (1,0 g, 91%): EI-MS m/z 203
(M^{+}).
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43
Etapa 2
4-(1-Imidazolilmetil)anilina: Se redujo el 4-(1-imidazolilmetil)-1-nitrobenceno a la anilina de una forma análoga a la descrita en el Método A2.
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A9. Formación de hidroximetilanilinas substituidas por oxidación de compuestos nitrobencílicos seguida de reducción 
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Etapa 1
4-(1-Hidroxi-1-(4-piridil)metil-1-nitrobenceno: A una solución agitada de 3-(4-nitrobencil)piridina (6,0 g, 28 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (90 ml), se añadió m-CPBA (5,80 g, 33,6 mmol) a 10ºC y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se lavó sucesivamente la mezcla de reacción con una solución de NaHSO_{3} al 10% (50 ml), una solución saturada de K_{2}CO_{3} (50 ml) y una solución saturada de NaCl (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se disolvió el sólido amarillo resultante (2,68 g) en anhídrido acético anh. (30 ml) y se calentó a la temperatura de reflujo durante la noche. Se concentró la mezcla a presión reducida. Se disolvió el residuo en MeOH (25 ml) y se trató con una solución acuosa de NH_{3} al 20% (30 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 h y se concentró después a presión reducida. Se vertió el residuo en una mezcla de agua (50 ml) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc 80%/hexano 20%), para obtener el producto deseado como un sólido blanco (0,53 g, 8%): pf 110-118ºC; TLC (EtOAc 80%/hexano 20%) R_{f} 0,12; FAB-MS m/z 367 ((M+H)^{+},
100%).
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45 
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Etapa 2
4-(1-Hidroxi-1-(4-piridil)metilanilina: Se redujo el 4-(1-hidroxi-1-(4-piridil)metil-1-nitrobenceno a la anilina de una forma análoga a la descrita en el Método A3d, Etapa 2.
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A10. Formación de 2-(N-metilcarbamoil)piridinas por la reacción de Menisci 
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46 
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Etapa 1
2-(N-Metilcarbamoil)-4-cloropiridina. (Precaución: ésta es una reacción altamente peligrosa potencialmente explosiva). A una solución de 4-cloropiridina (10,0 g) en N-metilformamida (250 ml) bajo argón a temperatura ambiente, se añadió H_{2}SO_{4} conc. (3,55 ml) (exotermia). Se añadió a esto H_{2}O_{2} (17 ml, 30% en peso en H_{2}O), seguido de FeSO_{4}\cdot7H_{2}O (0,55 g), para producir una exotermia. Se agitó la reacción en obscuridad a temperatura ambiente durante 1 h y se calentó luego lentamente a lo largo de 4 h a 45ºC. Cuando hubo remitido el burbujeo, se calentó la reacción a 60ºC durante 16 h. Se diluyó la solución marrón opaca con H_{2}O (700 ml), seguido de una solución de NaOH al 10% (250 ml). Se extrajo la mezcla acuosa con EtOAc (3 x 500 ml) y se lavaron las capas orgánicas por separado con una solución saturada de NaCl (3 x 150 ml). Se secaron los orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se filtraron a través de una almohadilla de gel de sílice eluyendo con EtOAc. Se eliminó el solvente a vacío y se purificó el residuo marrón por cromatografía en gel de sílice (gradiente de EtOAc 50%/hexano 50% a EtOAc 80%/hexano 20%). El aceite amarillo resultante cristalizó a 0ºC a lo largo de 72 h, para dar 2-(N-metilcarbamoil)-4-cloropiridina con un rendimiento de 0,61 g, 5,3%: TLC (EtOAc 50%/hexano 50%) R_{f} 0,50; MS; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 8,44 (d, 1H, J=5,1 Hz, CHN), 8,21 (s, 1H, CHCCO), 7,96 (s amplio, 1H, NH), 7,43 (dd, 1H, J=2,4, 5,4 Hz, ClCHCN), 3,04 (d, 3H, J=5,1 Hz, metilo); CI-MS m/z 171 1 ((M+H)^{+}).
A11. Método general para la síntesis de \delta-sulfonilfenilanilinas 
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47 
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Etapa 1
4-(4-Metilsulfonilfenoxi)-1-nitrobenceno: A una solución de 4-(4-metiltiofenoxi)-1-nitro-benceno (2 g, 7,66 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (75 ml) a 0ºC, se añadió lentamente mCPBA (57-86%, 4 g) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 h. Se trató la mezcla de reacción con una solución de NaOH 1 N (25 ml). Se lavó secuencialmente la capa orgánica con una solución de NaOH 1 N (25 ml), agua (25 ml) y una solución saturada de NaCl (25 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida, para obtener 4-(4-metilsulfonilfenoxi)-1-nitrobenceno como un sólido (2,1 g).
Etapa 2
4-(4-Metilsulfonilfenoxi)-1-anilina: Se redujo el 4-(4-metilsulfonilfenoxi)-1-nitrobenceno a la anilina de una forma análoga a la descrita en el Método A3d, Etapa 2.
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A12. Método general para la síntesis de \delta-alcoxi-\delta-carboxifenilanilinas 
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Etapa 1
4-(3-Metoxicarbonil-4-metoxifenoxi)-1-nitrobenceno: A una solución de 5-(3-carboxi-4-hidroxifenoxi)-1-nitrobenceno (preparada de forma análoga a la descrita en el Método A3a, Etapa 1, 12 mmol) en acetona (50 ml), se añadió K_{2}CO_{3} (5 g) y sulfato de dimetilo (3,5 ml). Se calentó la mezcla resultante a la temperatura de reflujo durante la noche, se enfrió después hasta la temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. Se concentró la solución resultante a presión reducida, se absorbió sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc 50%/hexano 50%), para obtener 4-(3-metoxicarbonil-4-metoxifenoxi)-1-nitrobenceno como un polvo amarillo (3 g): pf 115-118ºC.
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Etapa 2
4-(3-Carboxi-4-metoxifenoxi)-1-nitrobenceno: Se agitó una mezcla de 4-(3-metoxicarbonil-4-metoxifenoxi)-1-nitrobenceno (1,2 g), KOH (0,33 g) y agua (5 ml) en MeOH (45 ml) a temperatura ambiente durante la noche y se calentó después a la temperatura de reflujo durante 4 h. Se enfrió la mezcla resultante hasta la temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Se disolvió el residuo en agua (50 ml) y se acidificó la mezcla acuosa con una solución de HCl 1 N. Se extrajo la mezcla resultante con EtOAc (50 ml). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida para obtener 4-(3-carboxi-4-metoxifenoxi)-1-nitrobenceno (1,04 g).
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B. Métodos generales de formación de urea B1. Reacción de una amina heterocíclica con un isocianato de arilo 
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50 
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N-(4-terc-Butilpiridil)-N'-2,3-diclorofenil)-urea: Se calentó una solución de 2-amino-4-terc-butil-piridina (192 mg) e isocianato de 2,3-diclorofenilo (240 mg) en tolueno anh. (15 ml) a 70ºC bajo argón durante 24 h. Se diluyó la mezcla resultante con EtOAc (200 ml) y se lavó luego con agua (125 ml). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida, para obtener una goma. La trituración de la goma con hexanos dio N-(4-terc-butilpiridil)-N'-2,3-diclorofenil)urea como un sólido blanco (394 mg, 91%): TLC (hexanos/acetato de etilo 2:1) R_{f} 0,40; FAB-MS m/z 338 ((M+H)^{+}).
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B2a. Reacción de una amina heterocíclica con N,N'-carbonildiimidazol, seguida de reacción con una anilina substituida 
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N-(4-terc-Butilpiridil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenilurea: A una solución en agitación de 4-terc-butil-2-aminopiridina (192 mg) en CH_{2}Cl_{2} anh. (15 ml) bajo argón a 0ºC, se añadió CDI (207 mg). Se dejó que la solución resultante se calentara hasta la temperatura ambiente a lo largo de 2 h. Se añadió a esta mezcla 4-(4-piridilmetil)anilina (preparada según el Método A1, 235 mg). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 24 h y se apagó luego con agua (125 ml). Se extrajo la mezcla resultante con EtOAc (200 ml). Se lavó la capa orgánica con agua (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía (SiO_{2}, EtOAc), para obtener N-(4-terc-butilpiridil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenilurea como un sólido blanco (200 mg, 43%): TLC (EtOAc) R_{f} 0,47; FAB-MS m/z 361 ((M+H)^{+}).
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B2b. Reacción de una amina heterocíclica con N,N'-carbonildiimidazol, seguida de reacción con una anilina substituida 
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N,N'-(Bis(3-(2-metoxiquinolinil))urea: A una solución en agitación de 3-amino-2-metoxiquinolina (138 mg) en CH_{2}Cl_{2} anh. (15 ml) bajo argón a 0ºC, se añadió CDI (128 mg). Se calentó la solución resultante hasta la temperatura ambiente a lo largo de 1 h. Después de 16 h, se añadió 4-(2-N-metilcarbamil-4-piridiloxi)anilina (175 mg) y se agitó la solución amarilla resultante a temperatura ambiente bajo argón durante 72 h. Se trató la solución con agua (125 ml) y se extrajo la mezcla resultante con EtOAc (2 x 150 ml). Se lavaron los orgánicos combinados con una solución saturada de NaCl (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Se trituró el residuo con una solución de hexano al 10%/EtOAc al 90%. Se lavaron los cristales blancos resultantes con EtOAc. Se purificó el filtrado resultante por cromatografía (SiO_{2}, EtOAc 50%/hexano 50%) para obtener N,N'-(bis(3-(2-metoxiquinolinil))urea) (30 mg, 20% de rendimiento): TLC (EtOAc 50%/hexano 50%) R_{f} 0,45; HPLC ES-MS m/z 375 ((M+H)^{+}).
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B2c. Reacción de una amina heterocíclica con N,N'-carbonildiimidazol, seguida de reacción con una anilina substituida 
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53 
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N-(4-terc-Butilpiridil)-N'-(4-(4-clorofenoxi)fenil)urea: Se añadió una solución de 4-terc-butil-2-aminopiridina
(0,177 g, 1,18 mmol, 1 equiv.) en 1,2 ml de CH_{2}Cl_{2} anh. (1,2 ml) a CDI (0,200 g, 1,24 mmol, 1,05 equiv.) y se dejó que la mezcla se agitara bajo argón a temperatura ambiente durante 1 d. Se añadió a la mezcla resultante 4-(4-clorofenoxi)anilina (0,259 g, 1,18 mmol, 1 equiv.) en una porción. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 1 d, se trató después con una solución de ácido cítrico al 10% (2 ml) y se dejó agitar durante 1 h. Se extrajo la capa orgánica resultante con EtOAc (3 x 5 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. Se trató el residuo resultante con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y una solución acuosa de NaOH 1 N. Se dejó agitar a la mezcla durante la noche. Se extrajo la capa orgánica resultante con CH_{2}Cl_{2} (3 x 5 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se concentraron a vacío. Se suspendieron los sólidos resultantes en éter dietílico (10 ml) y se sonicaron durante 15 minutos. Se secaron los sólidos blancos resultantes para obtener N-(4-terc-butilpiridil)-N'-(4-(4-clorofenoxi)fenil)urea (42 mg, 9%): pf 193-199ºC.
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B3. Reacción de anilina substituida con N,N'-carbonildiimidazol, seguida de reacción con una amina heterocíclica 
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N-(2-(5-Trifluorometil)piridiloxi)-N'-(3-(4-piridiltio)fenil)urea: Se trató una solución de 3-(4-piridiltio)anilina (300 mg, 1,48 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (12 ml) con CDI (253 mg, 1,56 mmol). Se agitó la solución a temperatura ambiente y bajo argón durante 2 h. Se trató la mezcla resultante con 2-amino-5-(trifluorometil)piridina (238 mg, 1,47 mmol) y se calentó a 40ºC durante la noche. Se diluyó entonces la mezcla de reacción con EtOAc (25 ml), se lavó con agua (10 ml) y una solución saturada de NaCl (25 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (SiO_{2}, gradiente de EtOAc 70%/CH_{2}Cl_{2} 30% a EtOAc 100%), para obtener N-(2-(5-trifluorometil)piridiloxi)-N'-(3-(4-piridiltio)fenil)urea (103 mg): TLC (EtOAc 50%/CH_{2}Cl_{2} 50%) R_{f} 0,33; ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 6,06 (d, J=6 Hz, 2H), 7,25 (dt, J=1,2, 7,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,59-7,63 (m, 1H), 7,77 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,86 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,12 (dd, J=2,7, 9,3 Hz, 1H), 8,37 (d, J=6,3 Hz, 2H), 8,67 (s amplio, 1H), 9,88 (s, 1H), 10,26 (s, 1H); FAB-MS m/z 391 ((M+H)^{+}).
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B4. Reacción de una amina heterocíclica con fosgeno, seguida de reacción con una anilina substituida 
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N-(3-(2-Metoxiquinolinil)-N'-(4-(4-(2-N-metilcarbamil-4-piridiloxi)fenil)urea: A una solución en agitación de fosgeno (20% en tolueno, 1,38 ml) en CH_{2}Cl_{2} anh. (20 ml) a 0ºC bajo argón, se añadió piridina anh. (207 mg), seguido de 3-amino-2-metoxiquinolina (456 mg). Se calentó la solución resultante hasta la temperatura ambiente a lo largo de 1 h y se concentró después a vacío a temperatura ambiente para obtener un sólido blanco. Se secó el sólido a vacío durante 15 minutos y se suspendió luego en tolueno anh. (20 ml). Se añadió a la suspensión resultante 4-(4-(2-metilcarbamoil)piridiloxi)anilina (preparada según el Método A2, 300 mg) y se calentó la reacción bajo argón a 80ºC durante 20 h. Se diluyó la mezcla resultante con agua (200 ml), se trató después con una solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con una solución saturada de NaCl (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. Se purificó el residuo amarillo sólido por cromatografía (SiO_{2}, gradiente de EtOAc 50%/hexano 50% a EtOAc 100%), seguido de recristalización a partir de éter dietílico y hexano, para obtener N-(3-(2-metoxiquinolinil)-N'-(4-(4-(2-N-metilcarbamil-4-piridiloxi)fenil)urea como un sólido blanco (140 mg, 25%): TLC (EtOAc) R_{f} 0,52; FAB-MS m/z 430
((M+H)^{+}).
Preparaciones de compuestos específicos
Se facilitan a continuación descripciones de las etapas preparatorias detalladas usadas para preparar los compuestos específicos indicados en las Tablas 1-4. Muchos de los compuestos indicados en las Tablas pueden ser sintetizados siguiendo una variedad de métodos. Los ejemplos específicos que se dan a continuación son, por lo tanto, presentados sólo a modo de ilustración y no han de ser considerados como limitantes del alcance de la invención en modo
alguno.
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Entrada 5:
Se preparó N-(4-terc-butilpiridil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenilurea según el Método B2a.
Entrada 6:
Se hizo reaccionar 4-terc-butil-2-aminopiridina con 4-fenoxianilina según el Método B2c para obtener la urea.
Entrada 7:
Se hizo reaccionar 4-terc-butil-2-aminopiridina con 4-(4-metilfenoxi)anilina según el Método B2c para obtener la urea.
Entra 8:
Se preparó N-(4-terc-butilpiridil)-N'-(4-(4-clorofenoxi)fenil)urea según el Método B2c.
Entrada 10:
Se preparó 4-(4-aminofenoxi)piridina partiendo de 4-hidroxipiridina y de 1-bromo-3-nitro-benceno según el Método A3F. Se hizo reaccionar 4-terc-butil-2-aminopiridina con 4-(4-aminofenoxi)piridina según el Método B2a para obtener la urea.
Entrada 11:
Se preparó 4-(4-piridiltio)anilina partiendo de 4-aminotiofenol y de clorhidrato de 4-cloropiridina según el Método A4a. Se hizo reaccionar 4-terc-butil-2-aminopiridina con 4-(4-piridiltio)anilina según el Método B2c para obtener la urea.
Entrada 12:
Se preparó 4-(4-piridiltio)anilina partiendo de 4-aminotiofenol y de clorhidrato de 4-cloropiridina según el Método A4a. Se hizo reaccionar 4-terc-butil-2-aminopiridina con 3-(4-piridiltio)anilina según el Método B2c para obtener la urea.
Entrada 20:
Se preparó 4-(4-aminofenoxi)piridina partiendo de 4-hidroxipiridina y de 1-bromo-3-nitrobenceno según el Método A3f. Se hizo reaccionar 3-amino-isoquinolina con 4-(4-aminofenoxi)piridina según el Método B2a para obtener la urea.
Entrada 22:
Se preparó N,N'-(bis(3-(2-metoxiquinolinil))urea) según el Método B2b.
Entrada 23:
Reaccionaron 3-amino-2-metoxiquinolina y 4-(4-piridilmetil)anilina según el Método B3 para obtener la urea.
Entrada 24:
Se hizo reaccionar 3-amino-2-metoxiquinolina con 4-(4-piridilcarbonil)anilina según el Método B4 para obtener la urea.
Entrada 25:
Se preparó 4-(4-piridiloxi)anilina partiendo de 4-hidroxipiridina y de 1-fluoro-4-nitrobenceno según el Método A3d. Se hizo reaccionar 3-amino-2-metoxiquinolina con 4-(4-piridiloxi)anilina según el Método B2c para obtener la urea.
Entrada 26:
Se hizo reaccionar 3-amino-2-metoxiquinolina con 4-((4-metoxifenil)metilamino)anilina según el Método B4 para obtener la urea.
Entrada 27:
Se preparó 3-(4-piridiltio)anilina según el Método A4a. Reaccionaron 3-amino-2-metoxiquinolina y 3-(4-piridilmetil)anilina según el Método B3 para obtener la urea.
Entrada 28:
Se preparó 4-(4-piridiloxi)anilina partiendo de 4-hidroxipiridina y de 1-fluoro-4-nitrobenceno según el Método A3d. Se hizo reaccionar 1-(4-metilpiperazinil)-3-aminoisoquinolina con 4-(4-aminofenoxi)piridina según el Método B2a para obtener la urea.
Se han sintetizado los siguientes compuestos según los Métodos Generales indicados con anterioridad:
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TABLA 1 4-terc-Butil-2-piridilureas
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TABLA 2 3-Isoquinolilureas
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TABLA 3 2-Metoxi-3-quinolilureas
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TABLA 4 3-Quinolilureas
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Ejemplos biológicos Ensayo de raf kinasa in vitro
En un ensayo de kinasa in vitro, se incubó raf con MEK en Tris-HCl 20 mM, pH 8,2, que contenía 2-mercaptoetanol 2 mM y NaCl 100 mM. Se mezcló esta solución de proteína (20 \muL) con agua (5 \muL) o con compuestos diluidos con agua destilada a partir de soluciones stock 10 mM de compuestos disueltos en DMSO. Se inició la reacción de la kinasa añadiendo 25 \muL de [\lambda-^{33}P]ATP (1.000-3.000 dpm/pmol) en Tris-HCl 80 mM, pH 7,5, NaCl 120 mM, DTT 1,6 mM, MgCl_{2} 16 mM. Se incubaron las mezclas de reacción a 32ºC, normalmente durante 22 minutos. Se valoró la incorporación de ^{33}P a la proteína recogiendo la reacción sobre felpas de fosfocelulosa, eliminando por lavado las cuentas libres con una solución de ácido fosfórico al 1% y cuantificando la fosforilación por contaje de centelleo líquido. Para el rastreo de alto rendimiento, se usaron ATP 10 \muM y MEK 0,4 \muM. En algunos experimentos, se detuvo la reacción de la kinasa añadiendo igual cantidad de tampón de muestras de Laemmli. Se hirvieron las muestras durante 3 minutos y se resolvieron las proteínas por electroforesis sobre geles de Laemmli al 7,5%. Se fijaron los geles, se secaron y se expusieron a una placa de imagen (Fuji). Se analizó la fosforilación usando un Sistema Analizador de Bioimagen Fujix.
Todos los compuestos ejemplificados exhibían CI_{50} de entre 10 nM y 10 \muM.
Ensayo celular
Para el ensayo de crecimiento in vitro, se usaron líneas de células tumorales humanas, incluyendo, aunque sin limitación, HCT116 y DLD-1, que contenían genes K-ras mutados, en ensayos de proliferación estándar para crecimiento dependiente de anclaje sobre plástico o crecimiento independiente de anclaje en agar blando. Se obtuvieron las líneas celulares tumorales humanas de ATCC (Rockville, MD) y se mantuvieron en RPMI con un 10% de suero bovino fetal inactivado y glutamina 200 mM. Se obtuvieron los medios de cultivo celular y los aditivos de Gibco/BRL (Gaithersburg, MD), excepto por el suero bovino fetal (JRH Biosciences, Lenexa, KS). En un ensayo de proliferación estándar para el crecimiento dependiente de anclaje, se sembraron 3 x 10^{3} células en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos y se dejó que se adhirieran durante la noche a 37ºC en una incubadora con un 5% de CO_{2}. Se titularon los compuestos en series de dilución y se añadieron a cultivos celulares de 96 pocillos. Se dejó que las células crecieran durante 5 días, típicamente con una alimentación de medio que contenía compuestos frescos al tercer día. Se monitorizó la proliferación midiendo la actividad metabólica con un ensayo colorimétrico XTT estándar (Boehringer Mannheim) mediante medición por un lector de placas ELISA estándar a una DO de 490/560, o midiendo la incorporación de ^{3}H-timidina al ADN después de 8 h de cultivo con 1 \muCu de ^{3}H-timidina, recogiendo las células sobre felpas de fibra de vidrio usando un cosechador de células y midiendo la incorporación de ^{3}H-timidina por contaje de centelleo líquido.
Para el crecimiento celular independiente de anclaje, se plaquearon las células a 1 x 10^{3} a 3 x 10^{3} en agarosa Seaplaque al 0,4% en medio completo RPMI, depositando una capa de fondo que contenía sólo un 0,64% de agar en medio completo RPMI en placas de cultivo de tejidos de 24 pocillos. Se añadieron medio completo más series de dilución de los compuestos a los pocillos y se incubó a 37ºC en una incubadora con un 5% de CO_{2} durante 10 a 14 días con alimentaciones repetidas de medio fresco que contenía compuesto a intervalos de 3 a 4 días. Se monitorizó la formación de colonias y se cuantificó la masa celular total, el tamaño medio de las colonias y el número de colonias usando tecnología de captura de imagen y un programa de análisis de imagen (Image Pro Plus, Media Cybernetics).
Estos ensayos establecieron que los compuestos de fórmula I son activos para inhibir la actividad raf kinasa y para inhibir el crecimiento celular oncogénico.
Ensayo in vivo
Se puede realizar un ensayo in vivo del efecto inhibidor de los compuestos sobre tumores (v.g., cánceres sólidos) mediados por la raf kinasa como sigue:
Se inyectaron ratones nu/nu CDI (6-8 semanas de edad) subcutáneamente en el flanco a 1 x 10^{6} células con una línea celular de adenocarcinoma de colon humano. Se dosificó a los ratones i.p., i.v. o p.o. a 10, 30, 100 ó 300 mg/kg comenzando aproximadamente el día 10, cuando el tamaño de los tumores es de entre 50 y 100 mg. Se dosificó a los animales durante 14 días consecutivos una vez al día; se monitorizó el tamaño de los tumores con calibre dos veces por semana.
Se puede demostrar además el efecto inhibidor de los compuestos sobre la raf kinasa y, por lo tanto, sobre tumores (v.g., cánceres sólidos) mediados por la raf kinasa in vivo según la técnica de Monia y col. (Nat. Med., 1996, 2, 668-75).
Los ejemplos precedentes pueden ser repetidos con éxito similar substituyendo con los reactivos genérica o específicamente descritos y/o las condiciones operativas de esta invención los de los ejemplos precedentes.
Gracias a la descripción que antecede, un experto en la técnica puede determinar fácilmente las características esenciales de esta invención y, sin desviarse del espíritu y alcance de la misma, puede hacer diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones.

Claims (29)

1. Un compuesto de la siguiente fórmula:
(II)A{'}-D-B{'}
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, donde:
D
es -NH-C(O)-NH-;
A'
es un grupo isoquinilinilo substituido o un grupo isoquinilinilo no substituido o un grupo quinolinilo no substituido;
B'
es una estructura cíclica con puente substituida o no substituida de hasta 30 átomos de carbono de fórmula -L-(ML^{1})_{q}, donde L consiste en un resto cíclico que tiene al menos 5 miembros y se une directamente a D, L^{1} consiste en un resto cíclico que tiene al menos 5 miembros, M es seleccionado entre el grupo consistente en -O-, -S-, -N(R^{7})-, -(CH_{2})_{m}-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{7})-, O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}-, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{7})(CH_{2})_{m}-, donde m = 1-3, X^{a} es halógeno y R^{7} es como se ha definido antes y q es un número entero de 1 a 3 y cada estructura cíclica de L y L^{1} contiene de 0 a 4 miembros del grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y azufre, sujeto a la condición de que B' no sea
61 
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62
donde los substituyentes para los grupos isoquinilinilo de A' son seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, hasta perhalo, y Wn, donde n es de 0 a 3 y cada W es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, al menos un cicloalquilo C_{3-10} de cinco miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos, alquenilo C_{2-10}, alquenoílo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} substituido, alcoxi C_{1-10} substituido, al menos un cicloalquilo C_{3-10} substituido que tiene 5 miembros cíclicos y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, -CN, arilo C_{6}-C_{14} hasta perhalo-substituido, alcarilo C_{7}-C_{24} hasta perhalo-substituido, aralquilo C_{7}-C_{24} hasta perhalo-substituido, heteroarilo C_{3}-C_{12} hasta perhalo-substituido que tiene al menos 5 miembros y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, alqheteroarilo C_{4}-C_{24} hasta perhalo-substituido que tiene al menos 5 miembros y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, arilo C_{6}-C_{14}, alcarilo C_{1}-C_{24}, aralquilo C_{1}-C_{24}, heteroarilo C_{3}-C_{12} que tiene 5 miembros cíclicos y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, alqheteroarilo C_{4}-C_{24} que tiene al menos 5 miembros cíclicos y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre O, N y S, -CO_{2}R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7'}, -C(O)-R^{7}, -NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7'}, -NR^{7}C(O)OR^{7'}, -NR^{7}C(O)R^{7'}, siendo cada R^{7} y R^{7'} independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquenoílo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} hasta perhalo-substituido, alcoxi C_{1-10} hasta perhalo-substituido, alquenilo C_{2-10} hasta perhalo-substituido y alquenoílo C_{1-10} hasta perhalo-substituido;
cuando B' está substituido, los substituyentes son seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, hasta perhalo, y Jn, donde n es de 0 a 3 y cada J es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en -CN, -CO_{2}R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7'}, -C(O)-R^{7}, -NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7'}, -NR^{7}C(O)OR^{7'}, -NR^{7}C(O)R^{7'}, siendo cada R^{7} y R^{7'} independientemente como se ha definido antes para W, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, al menos un cicloalquilo C_{3-10} que tiene cinco miembros y de 0 a 3 heteroátomos, alquenilo C_{2-10}, alquenoílo C_{1-10}, arilo C_{6-12}, al menos un hetarilo C_{3-12} que tiene cinco miembros y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, aralquilo C_{7-24}, alcarilo C_{7-24}, alquilo C_{1-10} substituido, alcoxi C_{1-10} substituido, al menos un cicloalquilo C_{3-10} substituido que tiene cinco miembros cíclicos y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, arilo C_{6}-C_{14} substituido, al menos un hetarilo C_{3-12} substituido que tiene cinco miembros cíclicos y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, alcarilo C_{7-24} substituido y aralquilo C_{7}-C_{24} substituido;
con la condición de que, cuando B' sea -L(ML^{1})_{q}, L^{1} no esté substituido por los substituyentes -C(O)R^{a}, -C(NR^{2})R^{b}, -C(O)NR^{a}R^{b} y -SO_{2}R^{a}, donde R^{a} y R^{b} son cada uno independientemente hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, eventualmente con heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
cuando J es un grupo substituido, está substituido por halógeno, hasta perhalo, o por uno o más substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en -CN, -CO_{2}R^{7}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7'}, -C(O)NR^{7}R^{7'}, -C(O)-R^{7}, -NO_{2}, -NR^{7}C(O)R^{7'} y -NR^{7}C(O)OR^{7'}, siendo cada R^{7} y R^{7'} independientemente como se ha definido antes para W.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, donde:
R^{a} y R^{b} son independientemente alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3-10} con 0 a 3 heteroátomos, alquenilo C_{2-10}, alquenoílo C_{1-10}, arilo C_{6-12}, hetarilo con 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, aralquilo C_{7-24}, alcarilo C_{7-24}, alquilo C_{1-10} substituido, alcoxi C_{1-10} substituido, cicloalquilo C_{3-10} substituido que tiene de 0 a 3 hetero-átomos seleccionados entre N, S y O, arilo C_{6}-C_{14} substituido, hetarilo C_{3-12} substituido que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, alcarilo C_{7-24} substituido o aralquilo C_{7}-C_{24} substituido; cuando R^{a} es un grupo substituido, está substituido por halógeno hasta perhalo.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, donde L en la fórmula -L-(ML^{1})_{q} para B' es un resto de arilo cíclico de 6 miembros substituido, un resto de hetarilo cíclico de 5 a 6 miembros substituidos, un resto de arilo cíclico de 6 miembros no substituido o un resto de hetarilo cíclico de 5 a 6 miembros no substituido, y L^{1} en la fórmula -L-(ML^{1})_{q}
de B' es un resto de arilo substituido que tiene al menos seis miembros cíclicos, un resto de arilo no substituido que tiene al menos seis miembros cíclicos, un resto de hetarilo substituido que tiene al menos 5 miembros cíclicos o un resto de hetarilo no substituido que tiene al menos 5 miembros cíclicos, teniendo dichos restos de hetarilo de 1 a 4 miembros seleccionados entre el grupo de los heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, siendo lo que queda del resto de hetarilo carbono.
4. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 3, donde L y L^{1} son cada uno independientemente seleccionados entre el grupo consistente en tiofeno, fenilo, fenilo substituido, piridinilo, piridinilo substituido, pirimidinilo, pirimidinilo substituido, naftilo, naftilo substituido, quinolinilo, quinolinilo substituido, isoquinodiilo y isoquinodiilo substituido.
5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde B' es un grupo substituido y está substituido por -CN, halógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, -OH, alquilo C_{1-10} hasta perhalo-substituido, alcoxi C_{1-10} hasta perhalo-substituido, -O(R^{7}), -SR^{7}, -NR^{7}R^{7'} o -NO_{2}, donde cada R^{7} y R^{7'} son independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquenoílo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} hasta perhalo-substituido, alcoxi C_{1-10} hasta perhalo-substituido, alquenilo C_{2-10} hasta perhalo-substituido y alquenoílo C_{1-10} hasta perhalo-substituido.
6. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde M en la fórmula -L-(ML^{1})_{q} para B' es -O-, -CH_{2}-, -S-, -NH-, -C(O)-, -O-CH_{2} o -CH_{2}-O-.
7. Un compuesto de la fórmula A'-D-B' o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, donde:
D es -NH-C(O)-NH-;
A' es un grupo isoquinilinilo substituido o un grupo isoquinilinilo no substituido o un grupo quinolinilo no substituido;
B' es de la fórmula -L-(ML^{1})_{q}, donde L es fenilo o fenilo substituido y L^{1} es fenilo, fenilo no substituido, piridinilo o piridinilo no substituido, q es un número entero de 1 a 2 y M es seleccionado entre el grupo consistente en -O-, -S-, -N(R^{7})-, -(CH_{2})_{m}-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{7})-, O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}-, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}-
y -N(R^{7})(CH_{2})_{m}-, donde m = 1-3, X^{a} es halógeno y R^{7} es como se ha definido antes, con la condición de que B' no sea
63
donde los substituyentes para los grupos isoquinilinilo substituidos de A' son seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, hasta perhalo, y Wn, donde n es de 0 a 3 y cada W es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, al menos un cicloalquilo C_{3-10} de cinco miembros que tiene de 0 a 3 heteroátomos, alquenilo C_{2-10}, alquenoílo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} substituido, alcoxi C_{1-10} substituido, al menos un cicloalquilo C_{3-10} substituido que tiene 5 miembros cíclicos y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, -CN, -CO_{2}R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7'}, -C(O)-R^{7}, -NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7'}, -NR^{7}C(O)OR^{7'}, -NR^{7}C(O)R^{7'}, siendo cada R^{7} y R^{7'} independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquenoílo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} hasta perhalo-substituido, alcoxi C_{1-10} hasta perhalo-substituido, alquenilo C_{2-10} hasta perhalo-substituido y alquenoílo C_{1-10} hasta perhalo-substituido;
cuando B' está substituido, los substituyentes son seleccionados entre el grupo consistente en halógeno, hasta perhalo, y Jn, donde n es de 0 a 3 y cada J es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en -CN, -NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7'}, -NR^{7}C(O)OR^{7'}, -NR^{7}C(O)R^{7'}, siendo cada R^{7} y R^{7'} independientemente como se ha definido antes para W, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, al menos un cicloalquilo C_{3-10} que tiene cinco miembros y de 0 a 3 heteroátomos, alquenilo C_{2-10}, alquenoílo C_{1-10}, arilo C_{6-12}, al menos un hetarilo C_{3-12} que tiene cinco miembros y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, aralquilo C_{7-24}, alcarilo C_{7-24}, alquilo C_{1-10} substituido, alcoxi C_{1-10} substituido, al menos un cicloalquilo C_{3-10} substituido que tiene cinco miembros cíclicos y de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, arilo C_{6}-C_{14} substituido, al menos un hetarilo C_{3-12} substituido que tiene cinco miembros cíclicos y de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O, alcarilo C_{7-24} substituido y aralquilo C_{7}-C_{24} substituido;
con la condición de que L^{1} no esté substituido por los substituyentes -C(O)R^{a}, -C(NR^{2})R^{b}, -C(O)NR^{a}R^{b} y -SO_{2}R^{a}, donde R^{a} y R^{b} son cada uno independientemente hidrógeno o un resto basado en carbono de hasta 24 átomos de carbono, eventualmente con heteroátomos seleccionados entre N, S y O.
8. Un compuesto de la reivindicación 7, donde los substituyentes de B' son seleccionados entre el grupo consistente en -CN, halógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, -OH, alquilo C_{1-10} hasta perhalo-substituido y alcoxi C_{1-10} hasta perhalo-substituido.
9. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde los isoquinolinilos substituidos de A' tienen de 1 a 3 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} hasta perhalo-substituido, -CN, -OH, halógeno, alcoxi C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} hasta perhalo-substituido y restos heterocíclicos C_{3}-C_{10} de al menos cinco miembros que tienen de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y azufre.
10. Un compuesto de la reivindicación 7 ó 8, donde los isoquinolinilos substituidos de A' tienen de 1 a 3 substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} hasta perhalo-substituido, -CN, -OH, halógeno, alcoxi C_{1-10}, alcoxi C_{1-10} hasta perhalo-substituido y restos heterocíclicos C_{3}-C_{10} de al menos cinco miembros que tienen de 1 a 2 heteroátomos seleccionados entre el grupo consistente en nitrógeno, oxígeno y azufre.
11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde L y L^{1} son independientemente fenilo, fenilo substituido, piridinilo, piridinilo substituido, pirimidinilo o pirimidinilo substituido.
12. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde L^{1} está substituido de 1 a 3 veces por uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta perhalo-substituido, -CN, -OH, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{10} y alcoxi C_{1}-C_{10} hasta perhalo-substituido.
13. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 7, 8 y 10, donde L^{1} está substituido de 1 a 3 veces por uno o más substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta perhalo-substituido, -CN, -OH, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{10} y alcoxi C_{1}-C_{10} hasta perhalo-substituido.
14. Un compuesto según la reivindicación 1, donde cada substituyente J es independientemente seleccionado entre el grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta perhalo-substituido, -CN, -OH, halógeno, alcoxi C_{1}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10} hasta perhalo-substituido, -CN, -CO_{2}R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7'}, -C(O)-R^{7}, -NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7'}, -NR^{7}C(O)OR^{7'} y -NR^{7}C(O)R^{7'}, donde cada R^{7} y R^{7'} son cada uno independientemente como se ha definido para W en la reivindicación 1; M es -O-, -S-, -N(R^{7})-, -(CH_{2})_{m}-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O- y O(CH_{2})_{m}-, donde m = 1-3, y L^{1} es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, fenilo substituido, piridinilo substituido y pirimidinilo substituido, con substituyentes seleccionados entre el grupo consistente en -CN, -OH, halógeno hasta perhalo, alcoxi C_{1}-C_{10} y alcoxi C_{1}-C_{10} halo-substituido hasta perhalo.
15. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que es una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula II seleccionada entre el grupo consistente en
a) sales básicas de ácidos orgánicos y de ácidos inorgánicos seleccionados entre el grupo consistente en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico (sal tosilato), ácido 1-naftalenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico, y
b) sales ácidas de bases orgánicas e inorgánicas que contienen cationes seleccionados entre el grupo consistente en cationes alcalinos, cationes alcalinotérreos, el catión amonio, cationes de amonio substituidos alifáticos y cationes amonio substituidos aromáticos.
16. Un compuesto de la reivindicación 7, que es una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula II seleccionada entre el grupo consistente en
a) sales básicas de ácidos orgánicos y de ácidos inorgánicos seleccionados entre el grupo consistente en ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluensulfónico (sal tosilato), ácido 1-naftalenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético y ácido mandélico, y
b) sales ácidas de bases orgánicas e inorgánicas que contienen cationes seleccionados entre el grupo consistente en cationes alcalinos, cationes alcalinotérreos, el catión amonio, cationes de amonio substituidos alifáticos y cationes amonio substituidos aromáticos.
17. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la reivindicación 1 y un soporte fisiológicamente aceptable.
18. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la reivindicación 7 y un soporte fisiológicamente aceptable.
19. Un compuesto seleccionado entre el grupo consistente en:
N-(3-isoquinolinil)-N'-(4-(4-piridiniloxi)fenil)urea,
N-(1-(4-metilpiperazinil)-3-isoquinolinil)-N'-(4-(4-piridiniloxi)fenil)urea o
una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
20. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la reivindicación 19 y un soporte fisiológicamente aceptable.
21. Un compuesto de la reivindicación 1 de las siguientes fórmulas
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64 
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65 
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67 
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donde B' es como se ha definido en la reivindicación 1 y R es seleccionado entre el grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquenoílo C_{1-10}, -CN, -CO_{2}R^{7}, -C(O)NR^{7}R^{7'}, -C(O)-R^{7}, -NO_{2}, -OR^{7}, -SR^{7}, -NR^{7}R^{7'}, -NR^{7}C(O)OR^{7'}, -NR^{7}C(O)R^{7'}, siendo cada R^{7} y R^{7'} independientemente seleccionados entre hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alcoxi C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, alquenoílo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} hasta perhalo-substituido, alcoxi C_{1-10} hasta perhalo-substituido, alquenilo C_{2-10} hasta perhalo-substituido y alquenoílo C_{1-10} hasta perhalo-substituido;
22. Un compuesto de la reivindicación 1, donde L es:
(i)
fenilo, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en R^{7}, OR^{7}, NR^{7}R^{7'}, C(O)R^{7}, C(O)OR^{7}, C(O)NR^{7}R^{7'}, NR^{7}C(O)R^{7'}, NR^{7}C(O)OR^{7'}, halógeno, ciano y nitro; o
(ii)
piridilo, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en R^{7}, OR^{7}, NR^{7}R^{7'}, C(O)R^{7}, C(O)OR^{7}, C(O)NR^{7}R^{7'}, NR^{7}C(O)R^{7'}, NR^{7}C(O)OR^{7'}, halógeno, ciano y nitro; o
(iii)
pirimidinilo, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en R^{7}, OR^{7}, NR^{7}R^{7'}, C(O)R^{7}, C(O)OR^{7}, C(O)NR^{7}R^{7'}, NR^{7}C(O)R^{7'}, NR^{7}C(O)OR^{7'}, halógeno, ciano y nitro.
23. Un compuesto de la reivindicación 1, donde L^{1} es fenilo, piridinilo o pirimidinilo.
24. Un compuesto de la reivindicación 1,
donde L es
(i)
fenilo, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo lineal o ramificado C_{1}-C_{5}, haloalquilo lineal o ramificado C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi, amino, alquilamino C_{1}-C_{3}, dialquilamino C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano y nitro; o
(ii)
piridilo, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo lineal o ramificado C_{1}-C_{5}, haloalquilo lineal o ramificado C_{1}-C_{5}, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi, amino, alquilamino C_{1}-C_{3}, dialquilamino C_{1}-C_{6}, halógeno, ciano y nitro; y
L^{1} consiste en un resto cíclico seleccionado entre el grupo consistente en:
(ii)
naftilo, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en R^{7}, OR^{7}, NR^{7}R^{7'}, NR^{7}C(O)R^{7'}, NR^{7}C(O)OR^{7'}, halógeno, ciano y nitro;
(iii)
piridilo, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en R^{7}, OR^{7}, NR^{7}R^{7'}, NR^{7}C(O)R^{7'}, NR^{7}C(O)OR^{7'}, halógeno, ciano y nitro;
(iv)
pirimidinilo, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en R^{7}, OR^{7}, NR^{7}R^{7'}, NR^{7}C(O)R^{7'}, NR^{7}C(O)OR^{7'}, halógeno, ciano y nitro;
(v)
quinolilo, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en R^{7}, OR^{7}, NR^{7}R^{7'}, NR^{7}C(O)R^{7'}, NR^{7}C(O)OR^{7'}, halógeno, ciano y nitro;
(vi)
isoquinolinilo, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en R^{7}, OR^{7}, NR^{7}R^{7'}, NR^{7}C(O)R^{7'}, NR^{7}C(O)OR^{7'}, halógeno, ciano y nitro; y cada R^{7} y R^{7'} es independientemente
(a)
hidrógeno;
(b)
alquilo C_{1}-C_{6} lineal, ramificado o cíclico, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado hasta perhalo-substituido, alcoxi C_{1}-C_{3} e hidroxi;
(c)
alcoxi C_{1}-C_{6}, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado hasta perhalo-substituido, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi y halógeno;
(d)
fenilo, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado hasta perhalo-substituido, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi y halógeno;
(e)
heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre el grupo consistente en O, N y s, o heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que tiene de 1 a 6 hetero- átomos seleccionados entre el grupo consistente en O, N y S, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado hasta perhalo-substituido, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi y halógeno;
(f)
alquil(C_{1}-C_{3})fenilo, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado hasta perhalo-substituido, alcoxi C_{1}-C_{3}, hidroxi y halógeno, y
(g)
alquilo C_{1}-C_{5} lineal, ramificado o cíclico hasta perhalo-substituido, y, cuando no está perhalo-substituido, eventualmente substituido con 1 a 3 substituyentes independientemente seleccionados entre el grupo consistente en alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado, alquilo C_{1}-C_{5} lineal o ramificado hasta perhalo-substituido, alcoxi C_{1}-C_{3} e hidroxi.
25. Un compuesto como en la reivindicación 1, donde A' y L^{1} siguen una de las siguientes combinaciones:
A' = isoquinolilo, L = fenilo y L^{1} es fenilo, piridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo;
A' = quinolinilo, L = fenilo y L^{1} es fenilo, piridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo;
A' = quinolinilo, L = piridinilo y L^{1} es fenilo, piridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo;
A' = quinolinilo substituido, L = fenilo y L^{1} es fenilo, piridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo; o
A' = quinolinilo substituido, L = piridinilo y L^{1} es fenilo, piridinilo, quinolinilo o isoquinolinilo.
26. Un compuesto de la reivindicación 1, donde L^{1} es piridilo.
27. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición en la que se necesita inhibición de la ruta de la raf kinasa.
28. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 26 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores y/o del crecimiento de las células cancerosas mediados por la raf kinasa.
29. Uso según la reivindicación 27 ó 28, donde dicha condición es un cáncer murino, cánceres sólidos, tales como, por ejemplo, carcinomas, por ejemplo de los pulmones, del páncreas, del tiroides, de la vejiga o del colon, trastornos mieloides, por ejemplo la leucemia mieloide, o adenomas, por ejemplo el adenoma velloso del colon.
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