ES2155045T3 - Inhibicion de la quinasa raf utilizando ureas heterociclicas sustituidas con arilo y heteroarilo. - Google Patents

Inhibicion de la quinasa raf utilizando ureas heterociclicas sustituidas con arilo y heteroarilo. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables **fórmula** en cuya fórmula A es un heteroarilo seleccionado del grupo constituido por **fórmula** en cuyas fórmulas R1 se selecciona del grupo constituido por alquilo C3-C10, Cicloalquilo C3-C10, alquilo C1-C10 hasta per-halosustituido y cicloalquilo C3-C10 hasta per-halosustituido; B es un resto arilo o heteroarilo sustituido o insustituido, hasta tricíclico, de hasta 30 átomos de carbono con al menos una estructura aromática de 5 ó 6 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, en el cual si B es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución, y Xn, en cuya fórmula n es 0-3 y cada X se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5'', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5'', -NR5 C(O)OR5'', -NR5 C(O)R5'', alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alcoxi C1-C10, cicloalquilo C3-C10, rilo C6-C14, alcarilo C7-C24, heteroarilo C3-C13, alc-heteroarilo C4-C23, alquilo C1-C10 sustituido, alquenilo C2-C10 Sustituido, alcoxilo C1-C10 sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido, alc-heteroarilo C4-C23 sustituido e -Y-Ar; donde X es un grupo sustituido, estásustituido conuno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5'', -OR5, -SR5, -NR5R5'', -NO2, -NR5 C(O)R5'', -NR5 C(O)OR5'' y halógeno hasta per-halosustitución; en cuyas fórmulas R5 y R5'' se seleccionan independientemente de H, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C14, heteroarilo C3-C13, alcarilo C7-C24, alc-heteroarilo C4-C23, alquilo C1-C10 hasta per-halosustituido, alquenilo C2-C10 hasta per-halosustituido, cicloalquilo C3-C10 hasta per-halosustituido, arilo C6-C14 hasta per-halosustituido y heteroarilo C3-C13 hasta per-halosustituido, en cuyas fórmulas Y es -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5 C(O)NR5R5''-,-NR5C(O)-, -C(O)NR5a-O(CH2)m-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa -, -CXa2-, -S-(CH2)m- y -N(R5 )(CH2)m-, m = 1-3, y X a es halógeno; y Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que contiene 0-2 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre que está insustituida o sustituida con halógeno hasta per-halosustitución y sustituida opcionalmente con Zn1, encuyafórmula n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5'', -C(O)NR5 , -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5'', -NR5C(O)OR5'', -C(O)R5 , NR5 C(O)R5'', alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C14, heteroarilo C3-C13, alcarilo C7-C24, alc-heteroarilo C4-C23, alquilo C1-C10 sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido, alcarilo C7-C24 sustituido y alc-heteroarilo C4-C23 sustituido; en cuyas fórmulas, si Z es un grupo sustituido, estásustituido conlosuno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5'', -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5'' , -NR5C(O)R5'' y -NR5C(O)OR5'', y en cuyas fórmulas R2 es arilo C6-C14, heteroarilo C3-C14, arilo C6-C14 sustituido o heteroarilo C3-C14 sustituido, en cuyas fórmulas, si R2 es un grupo sustituido, está sustituido conuno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución, y Vn, en cuya fórmula n = 0-3 y cada V se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5'', -OR5 , -SR5, -NR5R5'', -C(O)R5, -OC(O)NR5R5'', -NR5 C(O)OR5'', -SO2R5, SOR5, -NR5C(O)R5'', -NO2, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C10, arilo C6-C14, heteroarilo C3-C13, alcarilo C7-C24, alc-heteroarilo C4-C24, alquilo C1-C10 sustituido, cicloalquilo C3-C10 sustituido, arilo C6-C14 sustituido, heteroarilo C3-C13 sustituido, alcarilo C7-C24 sustituido y alc-heteroarilo C4-C24 sustituido, donde, si V es un grupo sustituido, está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente delgrupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución, -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5'', -NR5 R5'', -OR5, -SR5, -NR5C(O)R5'', -NR5 C(O)OR5'' y -NO2; en cuyas fórmulas R5 y R5'' son cada uno independientemente como se define con anterioridad.

Description

Inhibición de la quinasa raf utilizando ureas heterocíclicas sustituidas con arilo y heteroarilo.
Campo de la invención
Esta invención se refiere al uso de un grupo de aril-ureas en el tratamiento de enfermedades mediadas por raf, y composiciones farmacéuticas para uso en dicha terapia.
Antecedentes de la invención
El oncogén p21^{ras} es un contribuidor principal al desarrollo y la progresión de cánceres sólidos humanos y está mutado en el 30% de todos los cánceres humanos (Bolton et al. Ann. Rev. Med. Chem. 1994, 29, 165-74; Bos, Cancer Res. 1989. 49, 4682-9). En su forma normal, no mutada, la proteína ras es un elemento clave de la cascada de transducción de señales dirigida por receptores de factores de crecimiento en casi todos los tejidos (Avruch et al. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279-83). Bioquímicamente, ras es una proteína de fijación de nucleótidos de guanina, y la ciclación entre una forma de activada combinada con GTP y una forma inactiva combinada con GDP está controlada estrictamente por la actividad de GTPasa endógena de ras y otras proteínas reguladoras. En los mutantes ras en células de cáncer, la actividad de la GTPasa endógena está atenuada y, por esta razón, la proteína suministra señales de crecimiento constitutivas a efectores situados aguas abajo tales como la enzima quinasa raf. Esto conduce al crecimiento canceroso de las células que llevan estos mutantes (Magnuson et al. Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 247-53). Se ha demostrado que la inhibición del efecto de ras activa por inhibición del camino de señalización de la quinasa raf mediante administración de anticuerpos desactivadores para la quinasa raf o por co-expresión de quinasa raf negativa dominante o MEK negativa dominante, el sustrato de la quinasa raf, conduce a la reversión de las células transformadas al fenotipo de crecimiento normal (véase: Daum et al. Trends Biochem. Sci. 1994 19, 474-80; Fridman et al. J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8). Kolch et al. (Nature 1991, 349, 426-28) han indicado adicionalmente que la inhibición de la expresión de raf por RNA antisentido bloquea la proliferación celular en oncogenes asociados a membranas. Análogamente, la inhibición de la quinasa (raf por oligodesoxinucleótidos antisentido) ha sido correlacionada in vitro e in vivo con la inhibición del crecimiento de una diversidad de tipos de tumor humanos (Monia et al. Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
El documento US 5.162.360 da a conocer ureas y tioureas sustituidas N-arilo sustituido-N'-heterocíclicas de una estructura relacionada con las descritas en esta memoria. Sin embargo, los compuestos de la técnica anterior se describen únicamente como inhibidores de la enzima acil-coenzima A:colesterol-aciltransferasa (ACAT) y por consiguiente tienen únicamente por objeto el tratamiento de la hipercolesterolemia y la ateroesclerosis.
El documento WO 96/40673 describe compuestos de tipo urea y tiourea de una fórmula relacionada con los compuestos descritos en esta memoria, pero esta técnica anterior se refiere únicamente a compuestos que funcionan como inhibidores de la tirosina-quinasa y no con inhibidores de la quinasa raf.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores de la enzima quinasa raf. Dado que la enzima es un efector aguas abajo de p-21^{ras}, los presentes inhibidores son útiles en composiciones farmacéuticas para uso humano o veterinario donde está indicada la inhibición del camino de la quinasa raf, v.g., en el tratamiento de tumores y/o crecimiento de células cancerosas mediado por la quinasa raf. En particular, los compuestos son útiles en el tratamiento del cáncer humano o animal, v.g. cáncer murino, dado que la progresión de estos cánceres depende de la cascada de transducción de señales de la proteína ras y por consiguiente es susceptible de tratamiento por interrupción de la cascada, es decir, por inhibición de la quinasa raf. De acuerdo con ello, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de cánceres sólidos, tales como, por ejemplo, carcinomas (v.g., de los pulmones, páncreas, tiroides, vejiga o colon), trastornos mieloides (v.g., leucemia mieloide) o adenomas (v.g., adenoma velloso de
colon).
La presente invención, por consiguiente, proporciona compuestos descritos generalmente como aril-ureas, que incluyen análogos tanto de arilo o como de heteroarilo, que inhiben el camino raf. La invención proporciona también un método para tratar un estado de enfermedad mediado por raf en humanos o mamíferos. Así, la invención está dirigida a compuestos y métodos para el tratamiento del crecimiento de células cancerosas mediado por la quinasa raf que comprende administrar un compuesto de fórmula I
IA --- NH --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- NH --- B
en la cual B es por regla general un resto arilo o heteroarilo insustituido o sustituido, hasta tricíclico que tiene hasta 12 átomos de carbono con al menos una estructura aromática de 5 ó 6 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre. A es un resto heteroarilo expuesto con mayor detalle más adelante.
El resto arilo y heteroarilo de B puede contener estructuras cíclicas separadas y puede incluir una combinación de estructuras arilo, heteroarilo y cicloalquilo. Los sustituyentes para estos restos arilo y heteroarilo pueden variar ampliamente e incluyen halógeno, hidrógeno, hidrosulfuro, ciano, nitro, aminas y diversos restos basados en carbono, con inclusión de aquéllos que contienen uno o más de azufre, nitrógeno, oxígeno y/o halógeno y se exponen de modo más particular más adelante.
Restos arilo y heteroarilo para B de la fórmula I incluyen, pero sin carácter limitante, estructuras de anillos aromáticos que contienen 4-12 átomos de carbono y 1-3 anillos, al menos uno de los cuales es un anillo aromático de 5-6 miembros. Uno o más de estos anillos pueden tener 1-4 átomos de carbono reemplazados por átomos de oxígeno, nitrógeno y/o azufre.
Ejemplos de estructuras de anillos aromáticos adecuadas incluyen fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, benzotiazolilo, quinolina, isoquinolina, ftalimidinilo y combinaciones de los mismos, tales como difenil-éter (feniloxifenilo), difenil-tioéter (feniltiofenilo), difenil-amina (fenilaminofenilo), fenilpiridinil-éter (piridiniloxifenilo), piridinilmetilfenilo, fenilpiridinil-tioéter (piridiniltiofenilo), fenilbenzotiazolil-éter (benzotiazoliloxifenilo), fenilbenzotiazolil-tioéter (benzotiazoliltiofenilo), fenilpirimidinil-éter, fenilquinolina-tioéter, fenilnaftil-éter, pirimidinilnaftil-éter, pirimidinilnaftil-tioéter, y ftalimidilmetilfenilo.
Ejemplos de grupos heteroarilo adecuados incluyen, pero sin carácter limitante, anillos aromáticos de 5-12 átomos de carbono o sistemas de anillos que contienen 1-3 anillos, al menos uno de los cuales es aromático, en los cuales uno o más, v.g., 1-4 átomos de carbono en uno o más de los anillos pueden estar reemplazados por átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. Cada anillo tiene típicamente 3-7 átomos.
Por ejemplo, B puede ser 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 4-triazinilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 1,2,3-triazol-1-, -4- o -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- o -5-ilo, 1- o 5-tetrazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-2- o -5-ilo, 1,3,4-tiadiazol-3 o -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- o -5-ilo, 2-, 3-, 4-, 5- o 6-2H-tiopiranilo, 2-, 3- o 4-4H-tiopiranilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4- o 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo,3-, 4-, 5- 6- o 7-bencisoxazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benz-1,3-oxadiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinolinilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-isoquinolinilo, 1-, 2-, 3-, 4- o 9-carbazolilo, 1-, 2-,3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- o 9-acridinilo, o 2-, 4-, 5-, 6-, 7- o 8-quinazolinilo, o adicionalmente fenilo, 2- o 3-tienilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 3-pirrilo, 3-pirazolilo, 2-tiazolilo o 5-tiazolilo opcionalmente sustituidos, etc. Por ejemplo, B puede ser 4-metil-fenilo, 5-metil-2-tienilo, 4-metil-2-tienilo, l-metil-3-pirrilo, l-metil-3-pirazolilo, 5-metil-2-tiazolilo o 5-metil-1,2,4-tiadiazol-2-ilo.
Grupos alquilo y porciones de alquilo adecuados(as) de grupos, v.g., alcoxi, etc., incluyen en todos los casos metilo, etilo, propilo, butilo, etc., con inclusión de todos los isómeros de cadena lineal y ramificados tales como isopropilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, etc.
Grupos arilo adecuados incluyen, por ejemplo, fenilo y 1- y 2-naftilo.
Grupos cicloalquilo adecuados incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, etc. El término "cicloalquilo", tal como se utiliza en esta memoria, hace referencia a estructuras cíclicas con o sin sustituyentes alquilo tales que, por ejemplo, "cicloalquilo C_{4}" incluye grupos ciclopropilo sustituidos con metilo así como grupos ciclobutilo. El término "cicloalquilo" incluye también heterociclos saturados.
Halógenos adecuados incluyen F, Cl, Br y/o I, siendo posible desde mono- a per-sustitución (es decir, todos los átomos H en el grupo están reemplazados por átomos de halógeno), y siendo posible también la sustitución mixta de tipos de átomos de halógeno en un resto dado.
Como se ha indicado arriba, estos sistemas de anillos pueden estar insustituidos o sustituidos con sustituyentes tales como halógeno hasta per-halosustitución. Otros sustituyentes adecuados para los restos de B incluyen alquilo, alcoxi, carboxi, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ciano, hidroxi y amina. Estos otros sustituyentes, a los que se hace referencia generalmente como X y X' en esta memoria, incluyen -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, alcarilo C_{7}-C_{24}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, alquenilo C_{2-10} sustituido, alcoxi C_{2-10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, alc-heteroarilo C_{4-}C_{23} sustituido e -Y-Ar.
En los casos en que un sustituyente, X o X', es un grupo sustituido, el mismo está sustituido preferiblemente con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NO_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'} y halógeno hasta per-halosustitución.
Los restos R^{5} y R^{5'} se seleccionan de modo preferible independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, alquenilo C_{2-10} hasta per-halosustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido, arilo C_{6}-C_{14} hasta per-halosustituido y heteroarilo C_{3}-C_{13} hasta per-halosustituido.
El grupo Y formador de puente es preferiblemente -O-, -S-, -N(R^{5})-, -(CH_{2})-_{m}, -C(O)-, -CH(OH)-, -NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5'}-, -NR^{5}C(O)-, -C(O)NR^{5}-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{5})-, -O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{5})(CH_{2})_{m}-, donde m = 1-3, y X^{a} es halógeno.
El resto Ar es preferiblemente una estructura aromática de 5-10 miembros que contiene 0-2 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre que está insustituida o sustituida con halógeno hasta per-halosustitución y sustituida opcionalmente con Z_{n1}, en donde n1 es 0 a 3.
Cada sustituyente Z se selecciona preferiblemente de modo independiente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)-NR^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR5C(O)R^{5'}, -C(O)R^{5}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, alcarilo C_{7}-C_{24} sustituido y alc-heteroarilo C_{4}-C_{23} sustituido. Si Z es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}_{,} -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NO_{2}, NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'} y -NR^{5}C(O)OR^{5'}.
Los restos arilo y heteroarilo de B de la fórmula I se seleccionan preferiblemente del grupo constituido por
1 
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2 
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3
que están insustituidos o sustituidos con halógeno, hasta per-halosustitución. X es como se define arriba y n = 0-3.
Los restos arilo y heteroarilo de B son más preferiblemente de la fórmula:
4
en la cual Y se selecciona del grupo constituido por -O-, -S-, -CH_{2}-, -SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CX^{a}_{2}, -CX^{a}H-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-, y X^{a} es halógeno.
Q es una estructura aromática de 6 miembros que contiene 0-2 nitrógenos, sustituida o insustituida con halógeno, hasta per-halosustitución y Q^{1} es una estructura aromática mono- o bicíclica de 3 a 10 átomos de carbono y 0-4 miembros del grupo constituido por N, O y S, insustituida o sustituida con halógeno hasta per-halosustitución. X, Z, n y n1 son como se define arriba, y s = 0 ó 1.
En realizaciones preferidas, Q es fenilo o piridinilo, sustituido o insustituido con halógeno, hasta per-halosustitución y Q^{1} se selecciona del grupo constituido por fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y benzotiazolilo, sustituido o insustituido con halógeno, hasta per-halosustitución, o Y-Q^{1} es ftalimidinilo sustituido o insustituido con halógeno hasta per-halosustitución. Z y X se seleccionan de modo preferible independientemente del grupo constituido por -R^{6}, -OR^{6} y -NHR^{7}, en donde R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} o cicloalquilo C_{3}-C_{10} y R^{7} se selecciona preferiblemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} y arilo C_{6}-C_{10}, en donde R^{6} y R^{7} pueden estar sustituidos con halógeno o hasta per-halosustitución.
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El resto heteroarilo A de la fórmula I se selecciona preferiblemente del grupo constituido por
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5 
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en donde R^{1} se selecciona preferiblemente del grupo constituido por alquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido, y R^{2} es arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{14}, arilo C_{6}-C_{14} sustituido o heteroarilo C_{3}-C_{14} sustituido.
En los casos en que R^{2} es un grupo sustituido, los sustituyentes se seleccionan preferiblemente de modo independiente del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución, y V_{n}, donde n = 0-3.
Cada V se selecciona preferiblemente de modo independiente del grupo constituido por -CN, -OC(O)NR^{5}R^{5'},
-CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -SO_{2}R^{5}, -SOR^{5}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{24}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, arilo C_{6}-C_{14} sustituido, heteroarilo C_{3}-C_{13} sustituido, alcarilo C_{7}-C_{24} sustituido y alc-heteroarilo C_{4}-C_{24} sustituido.
Si V es un grupo sustituido, el mismo está sustituido preferiblemente con uno o más sustituyentes seleccionados de modo independiente del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución, -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -R^{5}C(O)OR^{5'} y -NO_{2}.
Los sustituyentes R^{5} y R^{5'} se seleccionan cada uno preferiblemente de modo independiente del grupo constituido por H, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido, arilo C_{6}-C_{14} hasta per-halosustituido y heteroarilo C_{3}-C_{13} hasta per-halosustituido.
R^{2} es preferiblemente fenilo o piridinilo sustituido o insustituido, donde los sustituyentes para R^{2} se seleccionan del grupo constituido con halógeno, hasta per-halosustitución, y V_{n}^{1}, en donde n = 0-3. Cada V^{1} se selecciona preferiblemente de modo independiente del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10}, -NO_{2}, -NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1-6}, -C(O)N-(alquilo C_{1-6})_{2}, -C(O)NH-alquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -N(alquilo C_{1-6})C(O)-alquilo C_{1-6}, -N-(alquil C_{1-6})C(O)-alquilo C_{1-6}, -NHC(O)-alquilo C_{1-6}, -OC(O)NH-arilo C_{6-14}, -NHC(O)O-alquilo C_{1-6}, -S(O)-alquilo C_{1-6} y -SO_{2}-alquilo C_{1-6}, sustituidos e insustituidos. En los casos en que V^{1} es un grupo sustituido, el mismo está sustituido preferiblemente con uno o más halógenos, hasta per-
halosustitución.
Muy preferiblemente, R^{2} se selecciona de grupos fenilo o piridinilo sustituidos e insustituidos, donde los sustituyentes son halógeno y W_{n} (n = 0-3).
W se selecciona preferiblemente del grupo constituido por -NO_{2}, alquilo C_{1-3}, -NH(O)CH_{3}, -CF_{3}, -OCH_{3}, -F, -Cl, -NH_{2}, -OC(O)NH hasta fenilo per-halosustituido, -SO_{2}CH_{3}, piridinilo, fenilo, hasta fenilo per-halosustituido y fenilo sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}.
La invención se refiere también a los compuestos comprendidos dentro del alcance de la fórmula general I arriba descritos. Éstos incluyen más particularmente pirazolil-ureas de la fórmula
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6 
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furil-ureas de la fórmula
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y tienil-ureas de la fórmula
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en donde R^{1}, R^{2} y B son como se define arriba.
La presente invención está dirigida también a sales farmacéuticamente aceptables de fórmula I. Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas son bien conocidas por los expertos en la técnica e incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido sulfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido fenilacético, y ácido mandélico. Adicionalmente, sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales ácidas de bases inorgánicas, tales como sales que contienen cationes alcalinos (v.g., Li^{+}, Na^{+} o K^{+}), cationes alcalino-térreos (v.g., Mg^{+2}, Ca^{+2} o Ba^{+2}), el catión amonio, así como sales ácidas de bases orgánicas, que incluyen amonio con sustituyentes alifáticos y aromáticos, y cationes amonio cuaternario tales como los procedentes de la protonación o peralquilación de trietilamina, N,N-dietilamina, N,N-diciclohexilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina (DMAP), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(DBU).
Cierto número de los compuestos de fórmula I poseen carbonos asimétricos y pueden existir por tanto en formas racémicas y ópticamente activas. Métodos de separación de las mezclas de enantiómeros y diastereoisómeros son bien conocidos por los expertos en la técnica.
La presente invención abarca cualquier forma racémica u ópticamente activa aislada de los compuestos descritos en la fórmula I que poseen inhibidores de la quinasa raf.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse por el uso de reacciones químicas y procedimientos conocidos, algunos de los cuales están disponibles comercialmente. Sin embargo, los métodos preparativos generales siguientes se presentan para ayudar a un experto en la técnica a la síntesis de estos compuestos, presentándose ejemplos más detallados en la sección experimental que describe los ejemplos prácticos.
Métodos de preparación generales
Las aminas heterocíclicas pueden sintetizarse utilizando metodología conocida (Katritzky, et al. Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Pergamon Press, Oxford, Reino Unido (1984). March, Advanced Organic Chemistry, 3ª edición; John Wiley: Nueva York (1985)). Por ejemplo, como se muestra en el Esquema I, los 5-aminopirazoles sustituidos en la posición N-1 con restos arilo o heteroarilo cualesquiera pueden sintetizarse por la reacción de una \alpha-cianocetona (2) con la aril- o heteroaril-hidrazina apropiada (3, R^{2} = arilo o heteroarilo). La cianocetona 2, a su vez, está disponible por la reacción del ion acetamidato con un derivado de acilo apropiado, tal como un éster, un haluro de ácido, o un anhídrido de ácido. En los casos en que el resto R^{2} ofrece una estabilización adecuada del anión, pueden sintetizarse 2-aril- y 2-heteroarilfuranos a partir de una reacción de Mitsunobu de la cianocetona 2 con el alcohol 5, seguido por ciclación catalizada por bases del enol-éter 6 para dar la furilamina 7.
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Esquema I
Métodos generales seleccionados para la síntesis de aminas heterocíclicas 
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Las anilinas sustituidas pueden generarse utilizando métodos estándar (March, Advanced Organic Chemistry, 3ª edición; John Wiley: Nueva York (1985). Larock, Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: Nueva York (1989)). Como se muestra en el Esquema II, las aril-aminas se sintetizan comúnmente por reducción de nitroarilos utilizando un catalizador metálico, tal como Ni, Pd o Pt, y H_{2} o un agente de transferencia de hidruro, tal como formiato, ciclohexadieno, o un borohidruro (Rylander, Hydrogenation Methods; Academic Press: Londres, Reino Unido (1985)). Los nitroarilos pueden reducirse también directamente utilizando una fuente de hidruro fuerte, tal como LiAlH_{4} (Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: Nueva York, (1991)), o utilizando un metal con valencia cero, tal como Fe, Sn o Ca, a menudo en medios ácidos. Existen muchos métodos para la síntesis de nitroarilos (March, Advanced Organic Chemistry, 3ª edición; John Wiley: Nueva York (1985). Larock, Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: Nueva York (1989)).
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Esquema II
Reducción de nitroarilos a aril-aminas 
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Los nitroarilos se forman comúnmente por nitración aromática electrófila utilizando HNO_{3}, o una fuente alternativa de NO_{2}^{+}. Los nitro-arilos pueden elaborarse adicionalmente antes de la reducción. Así, los nitroarilos sustituidos
con
Ar-H \xrightarrow{\textstyle{HNO_{3}}} ArNO_{2}
grupos potencialmente lábiles (v.g., F, Cl, Br, etc.) pueden sufrir reacciones de sustitución por tratamiento con nucleófilos, tales como tiolato (ilustrado en el Esquema III) o fenóxido. Los nitroarilos pueden sufrir también reacciones de acoplamiento de tipo Ullmann (Esquema III).
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Esquema III
Sustitución Aromática Nucleófila Seleccionada Utilizando Nitroarilos
11
Como se muestra en el Esquema IV, la formación de ureas puede implicar la reacción de un heteroaril-isocianato (12) con una arilamina (11). El heteroaril-isocianato puede sintetizarse a partir de una heteroaril-amina por tratamiento con fosgeno o un equivalente de fosgeno, tal como cloroformiato de triclorometilo (difosgeno), carbonato de bis(triclorometilo) (trifosgeno), o N,N'-carbonildiimidazol (CDI). El isocianato puede derivarse también de un derivado de ácido carboxílico heterocíclico, tal como un éster, un haluro de ácido o un anhídrido por una transposición de tipo Curtius. Así, la reacción del derivado de ácido 16 con una fuente de azida, seguida por transposición proporciona el isocianato. El ácido carboxílico correspondiente (17) puede someterse también a transposiciones de tipo Curtius utilizando difenilfosforil-azida (DPPA) o un reactivo similar. Puede generarse también una urea por la reacción de un aril-isocianato (15) con una amina heterocíclica.
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Esquema IV
Métodos Seleccionados de Formación de Ureas (Het = heterociclo)
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Por último, las ureas pueden manipularse ulteriormente utilizando métodos familiares para los expertos en la técnica. Por ejemplo, 2-aril- y 2-heteroariltienil-ureas están disponibles a partir de la 2-halotienil-urea correspondiente por reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por metales de transición (ilustradas con 2-bromotiofeno 25, Esquema V). Así, la reacción del nitrilo 20 con un éster \alpha-tioacetato da el 3-amino-2-tiofenocarboxilo 21 sustituido en posición 5 (Ishizaki et al. documento JP 6025221). La descarboxilación del éster 21 puede conseguirse por protección de la amina, por ejemplo como el terc-butoxi (BOC)-carbamato (22), seguido por saponificación y tratamiento con ácido. Cuando se utiliza protección con BOC, la descarboxilación puede ir acompañada por desprotección, dando la sal de 3-tiofenoamonio sustituida 23. Alternativamente, la sal de amonio 23 puede generarse directamente por saponificación del éster 21 seguida por tratamiento con ácido. Después de la formación de urea como se ha descrito arriba, la bromación proporciona el halotiofeno penúltimo 25. El acoplamiento cruzado mediado por paladio del tiofeno 25 con un tributil- o trimetilestaño apropiado (R^{2} = arilo o heteroarilo) proporciona luego la 2-aril- o 2-heteroariltienil-urea deseada.
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Esquema V
Síntesis e Interconversión de Ureas
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La invención incluye también composiciones farmacéuticas que incluyen un compuesto de fórmula I, y un vehículo fisiológicamente aceptable.
Los compuestos pueden administrarse por vías oral, tópica, parenteral, por inhalación o pulverización, o vaginalmente, sublingualmente, o rectalmente, en formulaciones de dosificación unitarias. El término "administración por inyección" incluye inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, así como el uso de técnicas de infusión. La administración dérmica puede incluir aplicación tópica o administración transdérmica. Pueden estar presentes uno o más compuestos en asociación con uno o más vehículos no tóxicos farmacéuticamente aceptables y, en caso deseado, otros ingredientes activos.
Pueden prepararse composiciones destinadas a uso oral de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas. Tales composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo constituido por diluyentes, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes a fin de proporcionar preparaciones agradables al paladar. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para fabricación de tabletas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, por ejemplo, almidón de maíz, o ácido algínico; y agentes aglutinantes, por ejemplo estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden carecer de recubrimiento o pueden estar recubiertas por técnicas conocidas para retardar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar de este modo una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material retardador tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo. Estos compuestos pueden prepararse también en forma sólida, que se libera rápidamente.
La formulaciones para uso oral pueden presentarse también como cápsulas de gelatina dura en las cuales el ingrediente activo está mezclado con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en las cuales el ingrediente activo está mezclado con agua o un medio aceitoso, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de parafina o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Tales excipientes son agentes de suspensión, por ejemplo sodio-carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropil-metilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; los agentes dispersantes o humectantes pueden ser un fosfátido existente naturalmente, por ejemplo lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, poli(estearato de oxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetileno-oxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol tales como monooleato de poli(oxietilen-sorbitol), o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de poli(etilen-sorbitán). Las suspensiones acuosas pueden contener también uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes, y uno o más agentes edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.
Los polvos y gránulos dispersables adecuados para preparación de una suspensión acuosa por adición de agua proporcionan el ingrediente activo en mezcla con un agente dispersante o humectante, agente suspendedor y uno o más conservantes. Agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes suspendedores se ilustran por los ya mencionados anteriormente. Excipientes adicionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, saborizantes y colorantes, pueden estar presentes también.
Los compuestos pueden encontrarse en la forma de formulaciones líquidas no acuosas, v.g., suspensiones aceitosas que pueden formularse por suspensión de los ingredientes activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete ("arachis oil"), aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de cacahuete ("peanut oil"), o un aceite mineral tal como aceite de parafina. Las suspensiones aceitosas pueden contener un agente espesante, por ejemplo cera de abejas, parafina dura o alcohol cetílico. Pueden añadirse aceites edulcorantes tales como los arriba indicados, y agentes saborizantes para proporcionar preparaciones orales agradables al paladar. Estas composiciones pueden conservarse por la adición de un anti-oxidante tal como ácido ascórbico.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden encontrarse también en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un agente vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo aceite de parafina o mezclas de éstos. Agentes emulsionantes adecuados pueden ser gomas existentes naturalmente, por ejemplo, goma arábiga o goma tragacanto, fosfátidos existentes naturalmente, por ejemplo soja, lecitina, y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de poli(oxietilen-sorbitán). Las emulsiones pueden contener también agentes edulcorantes y saborizantes.
Pueden formularse jarabes y elixires con agentes edulcorantes, por ejemplo glicerol, propilen-glicol, sorbitol o sacarosa. Tales formulaciones pueden contener también un demulcente, un conservante y agentes saborizantes y colorantes.
Los compuestos pueden administrarse también en la forma de supositorios para administración rectal o vaginal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar por mezcla del fármaco con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a las temperaturas ordinarias pero líquido a la temperatura rectal o vaginal y por consiguiente fundirá en el recto o la vagina para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao y polietilen-glicoles.
Los compuestos de la invención se pueden administrar también por vía transdérmica utilizando métodos conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo: Chien; "Transdermal Controlled Systemic Medications"; Marcel Dekker, Inc.; 1987. Lipp et al. documento WO 94/04157, 3 de marzo de 1994). Por ejemplo, una solución o suspensión de un compuesto de fórmula I en un disolvente volátil adecuado que contiene opcionalmente agentes mejoradores de la penetración puede combinarse con aditivos adicionales conocidos por los expertos en la técnica, tales como materiales de matriz y bactericidas. Después de la esterilización, la mezcla resultante puede formularse siguiendo procedimientos conocidos en formas de dosificación. Adicionalmente, por tratamiento con agentes emulsionantes y agua, una solución o suspensión de un compuesto de fórmula I puede formularse en una loción o pomada.
Disolventes adecuados para procesamiento de sistemas de suministro transdérmico son conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen alcoholes inferiores tales como etanol o alcohol isopropílico, cetonas inferiores tales como acetona, ésteres de ácidos carboxílicos inferiores tales como acetato de etilo, éteres polares tales como tetrahidrofurano, hidrocarburos inferiores tales como hexano, ciclohexano o benceno, o hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, triclorotrifluoroetano, o triclorofluoroetano. Disolventes adecuados pueden incluir también mezclas de uno o más materiales seleccionados de alcoholes inferiores, cetonas inferiores, ésteres de ácidos carboxílicos inferiores, éteres polares, hidrocarburos inferiores, e hidrocarburos halogenados.
Materiales mejoradores de la penetración adecuados para sistemas de suministro transdérmico son conocidos por los expertos en la técnica, e incluyen, por ejemplo, monohidroxi- o polihidroxi-alcoholes, tales como etanol, propilen-glicol o alcohol bencílico, alcoholes grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados tales como alcohol laurílico o alcohol cetílico, ácidos grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados tales como ácido esteárico, ésteres grasos saturados o insaturados que tienen hasta 24 carbonos tales como ésteres metílico, etílico, propílico, isopropílico, n-butílico, sec-butílico, isobutílico, terc-butílico o ésteres de monoglicéridos de ácido acético, ácido caprónico, ácido láurico, ácido miristínico, ácido esteárico, o ácido palmítico, o diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 carbonos tales como adipato de diisopropilo, adipato de diisobutilo, sebacato de diisopropilo, maleato de diisopropilo, o fumarato de di-isopropilo. Materiales adicionales mejoradores de la penetración incluyen derivados de fosfatidilo tales como lecitina o cefalina, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres tales como dimetil-isosorbida y dietilenglicol-monoetil-éter. Formulaciones adecuadas mejoradoras de la penetración pueden incluir también mezclas de uno o más materiales seleccionados de monohidroxi- o polihidroxi-alcoholes, alcoholes grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, ácidos grasos C_{8}-C_{18} saturados o insaturados, ésteres grasos saturados o insaturados que tienen hasta 24 carbonos, diésteres de ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados con un total de hasta 24 carbonos, fosfatidil-derivados, terpenos, amidas, cetonas, ureas y sus derivados, y éteres.
Materiales aglutinantes adecuados para sistemas de suministro transdérmico son conocidos por los expertos en la técnica e incluyen poliacrilatos, siliconas, poliuretanos, polímeros de bloques, copolímeros estireno-butadieno, y cauchos naturales y sintéticos. También pueden utilizarse éteres de celulosa, polietilenos derivatizados, y silicatos como componentes de la matriz. Aditivos adicionales, tales resinas o aceites viscosos pueden añadirse para aumentar la viscosidad de la matriz.
Para todos los regímenes de uso descritos en esta memoria para los compuestos de fórmula I, el régimen de dosificación oral diario será preferiblemente desde 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. La dosis diaria para administración por inyección, con inclusión de inyecciones intravenosas, intramusculares, subcutáneas y parenterales, y el uso de técnicas de infusión será preferiblemente desde 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación vaginal diario será preferiblemente desde 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación rectal diario será preferiblemente desde 0,01 a 200 mg/kg de peso corporal total. El régimen de dosificación tópica diario será preferiblemente desde 0,1 a 200 mg, administrados entre 1 y 4 veces al día. La concentración transdérmica será preferiblemente la requerida para mantener una dosis diaria comprendida entre 0,01 y 200 mg/kg. El régimen de dosificación por inhalación diario será preferiblemente desde 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal total.
Será apreciado por los expertos en la técnica que el método particular de administración dependerá de una diversidad de factores, todos los cuales se consideran rutinariamente cuando se administran tratamientos terapéuticos. Se comprenderá también, sin embargo, que el nivel de dosificación específico para un paciente dado dependerá de una diversidad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad del paciente, el peso corporal del paciente, el estado general de salud del paciente, el sexo del paciente, la dieta del paciente, el tiempo de administración, la ruta de administración, la tasa de excreción, combinaciones de fármacos, y la gravedad de la afección sometida a terapia.
Será apreciado adicionalmente por los expertos en la técnica que el curso óptimo del tratamiento, es decir, el modo de tratamiento y el número diario de dosis de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo dados durante un número definido de días, puede ser determinado por los expertos en la técnica utilizando ensayos de tratamiento convencionales.
Se comprenderá, sin embargo, que el nivel de dosificación específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta, el tiempo de administración, la ruta de administración, y la tasa de excreción, combinaciones de fármacos y la gravedad de la afección sometida a tratamiento.
La exposición completa de toda las solicitudes, patentes y publicaciones citadas anteriormente arriba y más adelante se incorporan por la presente como referencia, con inclusión de la solicitud provisional [Expediente de Agente Bayer 9V1], presentada el 22 de diciembre de 1997 como SN 08/996.181 y convertida en fecha 22 de diciembre de 1998.
Los compuestos pueden producirse a partir de compuestos conocidos (o a partir de materias primas que, a su vez, pueden producirse a partir de compuestos conocidos), v.g., por los métodos preparativos generales que se muestran más adelante. La actividad de un compuesto dado para inhibir la quinasa raf puede ensayarse rutinariamente, v.g., de acuerdo con procedimientos expuestos más adelante. Los ejemplos siguientes se dan únicamente para propósitos de ilustración y no tienen por objeto, ni deben considerarse como limitantes de la invención en modo alguno.
Ejemplos
Todas las reacciones se realizaron en material de vidrio secado a la llama o secado al horno bajo una presión positiva de argón seco o nitrógeno seco, y se sometieron a agitación magnética a no ser que se indique otra cosa. Los líquidos y soluciones sensibles se transfirieron mediante jeringuilla o cánula, y se introdujeron en recipientes de reacción a través de membranas de caucho. A no ser que se indique otra cosa, el término "concentración a presión reducida" hace referencia al uso de un evaporador rotativo Buchi a aproximadamente 15 mmHg.
Todas las temperaturas se consignan sin corregir en grados Celsius (ºC). A no ser que se indique otra cosa, todas las partes y porcentajes se expresan en peso.
Se utilizaron reactivos y disolventes de calidad comercial sin purificación ulterior. La cromatografía en capa delgada (TLC) se realizó sobre placas de gel de sílice 60A F-254 de 250 \mum Whatman® con respaldo de vidrio y provistas de pre-recubrimiento. La visualización de las placas se efectuó por una o más de las técnicas siguientes: (a) iluminación ultravioleta, (b) exposición a vapor de yodo, (c) inmersión de la placa en solución al 10% de ácido fosfomolíbdico en etanol seguida por calentamiento, (d) inmersión de la placa en una solución de sulfato de cerio seguido por calentamiento, y/o (e) inmersión de la placa en una solución etanólica ácida de 2,4-dinitrofenilhidrazina seguida por calentamiento. La cromatografía en columna (cromatografía súbita) se realizó utilizando gel de sílice EM Science® de mallas 230-400.
Los puntos de fusión (pf) se determinaron utilizando un aparato de punto de fusión Thomas-Hoover o un aparato automático de punto de fusión Mettler FP66, y están sin corregir. Los espectros de resonancia magnética nuclear del protón (^{1}H) (NMR) se midieron con un espectrómetro General Electric GN Omega 300 (300 MHz) con Me_{4}Si (\delta 0,00) o disolvente protonizado residual (CHCl_{3} \delta 7,26; MeOH \delta 3,30; DMSO \delta 2,49) como patrón. Los espectros de resonancia del carbono (^{13}C) se midieron con un espectrómetro General Electric GN Omega 300 (75 MHz) con disolvente (CDCl_{3} \delta 77,0; MeOD-d_{3}; \delta 49,0; DMSO-d_{6} \delta 39,5) como patrón. Los espectros de masas de baja resolución (MS) y espectros de masas de alta resolución (HRMS) se obtuvieron o bien como espectros de masas con impacto de electrones (EI) o como espectros de masas con bombardeo de átomos rápidos (FAB). Los espectros de masas con impacto de electrones (EI-MS) se obtuvieron con un espectrómetro de masas Hewlett Packard 5989A, equipado con una Sonda de Desorción por Ionización Química Vacumetrics para introducción de la muestra. La fuente de iones se mantuvo a 250ºC. La ionización por impacto de electrones se realizó con energía electrónica de 70 eV y una corriente de trampa de 300 \muA. Los espectros de masas de ion secundario cesio líquido (FAB-MS), una versión actualizada del bombardeo de átomos rápidos se obtuvieron utilizando un espectrómetro Kratos Concept 1-H. Los espectros de masas de ionización química (CI-MS) se obtuvieron utilizando un equipo Hewlett Packard MS-Engine (5989A) con metano como el gas reactivo (1 x 10^{-4} torr hasta 2,5 x 10^{-4} torr). La sonda de ionización química con desorción (DCI) por inserción directa (Vacumetrics, Inc.) se aumentó desde 0 a 1,5 amperios en 10 s y se mantuvo a 10 amperios hasta que desaparecieron totalmente las trazas de la muestra (\sim 1-2 min). Los espectros se escanearon desde 50 a 800 amu a 2 s por escaneo. Los espectros de masas HPLC-electropulverización (HPLC ES-MS) se obtuvieron utilizando un instrumento Hewlett Packard 1100 HPLC equipado con una bomba cuaternaria, un detector de longitud de onda variable, una columna C-18, y un espectrómetro de masas con atrapamiento iónico Finnigan LCQ con ionización por electropulverización. Los espectros se escanearon desde 120 a 800 amu utilizando un tiempo de ionización variable de acuerdo con el número de iones en la fuente. Los espectros de cromatografía de gases-masa iónica selectiva (GC-MS) se obtuvieron con un cromatógrafo de gases Hewlett Packard 5890 equipado con una columna de metil-silicona HP-1 (recubrimiento 0,33 mM; 25 m x 0,2 mm) y un Detector Selectivo de Masas Hewlett-Packard 5971 (energía de ionización 70 eV).
Los análisis elementales fueron realizados por Robertson Microlit Labs, Madison NJ. Todos los compuestos exhibían espectros NMR, LRMS y análisis elementales o HRMS consistentes con las estructuras asignadas.
Lista de abreviaturas y acrónimos
AcOH
ácido acético
anh
anhidro
BOC
terc-butoxicarbonilo
conc
concentrado
desc
descomposición
DMPU
1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2-(1H)-pirimidinona
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
DPPA
difenilfosforil-azida
EtOAc
acetato de etilo
EtOH
etanol (100%)
Et_{2}O
dietil-éter
Et_{3}N
trietilamina
m-CPBA
ácido 3-cloroperoxibenzoico
MeOH
metanol
éter pet.
éter de petróleo (intervalo de ebullición 30-60ºC)
TF
tetrahidrofurano
TFA
ácido trifluoroacético
Tf
trifluorometanosulfonilo.
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A. Métodos Generales para la Síntesis de Aminas Heterocíclicas A1. Procedimiento General para la Preparación de N^{1}-aril-5-aminopirazoles
14
N^{1}-(4-Metoxifenil)-5-amino-3-terc-butilpirazol: Una mezcla de hidrocloruro de 4-metoxifenilhidrazina (3,5 g), 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (2,5 g), EtOH (30 ml), y AcOH (1 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 3 h, se enfrió a la temperatura ambiente, y se vertió en una mezcla de Et_{2}O (100 ml) y una solución de Na_{2}CO_{3} al 10% (100 ml). La capa orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl, se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo sólido se lavó con pentano para proporcionar el pirazol deseado como un sólido pardo pálido (4,25 g): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,18 (s, 9H); 3,78 (s, 3H); 5,02 (br s, 2H); 5,34 (s, 1H); 6,99 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,42 (d, J = 8 Hz, 2H).
A2. Método General para la Síntesis Basada en Mitsunobu de 2-aril-3-aminofuranos
15
Paso 1
4,4-Dimetil-3-(4-piridinilmetoxi)-2-penteno-nitrilo: Una solución de trifenilfosfina (2,93 g, 11,2 mmol) en TF anh (50 ml) se trató con azodicarboxilato de dietilo (1,95 g, 11,2 mmol) y 4-piridinilmetanol (1,22 g, 11,2 mmol), y se agitó luego durante 15 min. El lodo blanco resultante se trató con 4,4-dimetil-3-oxopentanonitrilo (1,00 g, 7,99 mmol) y se agitó luego durante 15 min. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (30% EtOAc/70% hexano) para dar el nitrilo deseado como un sólido amarillo (1,83 g, 76%): TLC (20% EtOAc/80% hexano) Rf 0,13; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,13 (s, 9H), 4,60 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 7,27
(d, J = 5,88 Hz, 2H), 8,60 (d, J = 6,25 Hz, 2H); ^{13}C-NMR (CDCl_{3}) \delta 27,9 (3C), 38,2, 67,5, 70,8, 117,6, 121,2 (2C), 144,5, 149,9 (2C), 180,7; CI-MS m/z (abundancia relativa) 217 ((M+H)^{+}, 100%).
16 
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Paso 2
3-Amino-2-(4-piridinil)-5-terc-butilfurano: Una solución de 4,4-dimetil-3-(4-piridinilmetoxi)-2-pentenonitrilo
(1,55 g, 7,14 mmol) en DMSO anh (75 ml) se trató con terc-butóxido de potasio (0,88 g, 7,86 mmol) y se agitó a la temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla resultante se trató con EtOAc (300 ml), y se lavó luego secuencialmente con agua (2 x 200 ml) y una solución saturada de NaCl (100 ml). Las fases acuosas reunidas se extrajeron de nuevo con EtOAc (100 ml). Las fases orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente desde 30% EtOAc/70% hexano hasta 100% EtOAc) para dar el producto deseado como un aceite anaranjado (0,88 g, 57%): TLC (40% EtOAc/60% hexano) R_{f} 0,09; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,28 (s, 9H), 3,65 (br s, 2H), 5,79 (s, 1H), 7,30 (d, J = 6,25 Hz, 2H), 8,47 (d, J = 6,25 Hz, 2H); EI-MS m/z (abundancia relativa) 216 (M^{+}, 30%).
1A3. Síntesis de 3-amino-5-alquiltiofenos a partir de ésteres 3-amino-5-alquil-2-tiofenocarboxilato de N-BOC
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Paso 1
3-(terc-Butoxicarbonilamino)-5-terc-butil-2-tio-fenocarboxilato de metilo: A una solución de 3-amino-5-terc-butil-2-tiofenocarboxilato de metilo (150 g, 0,70 mol) en piridina (2,8 l) a 5ºC se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (171,08 g, 0,78 mol, 1,1 equiv) y N,N-dimetilaminopiridina (86 g, 0,70 mol, 1,00 equiv) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura ambiente durante 7 d. La solución oscura resultante se concentró a presión reducida (aproximadamente 0,4 mmHg) a aproximadamente 20ºC. Los sólidos rojos resultantes se disolvieron en CH_{2}Cl_{2} (3 l) y se lavaron secuencialmente con una solución 1M de H_{3}PO_{4} (2 x 750 ml), una solución saturada de NaHCO_{3} (800 ml) y una solución saturada de NaCl (2 x 800 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida. Los sólidos anaranjados resultantes se disolvieron en EtOH absoluto (2 l) por calentamiento a 49ºC, y se trataron luego con agua (500 ml) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanquecino (163 g, 74%): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,38 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 3,84 (s, 3H), 7,68 (s, 1H), 9,35 (br s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 314 ((M+H)^{+}, 45%).
18
Paso 2
Ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-terc-butil-2-tiofenocarboxílico: A una solución de 3-(terc-butoxicarbonil-
amino)-5-terc-butil-2-tiofenocarboxilato de metilo (90,0 g, 0,287 mol) en TF (630 ml) y MeOH (630 ml) se añadió una solución de NaOH (42,5 g, 1,06 ml) en agua (630 ml). La mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 2 h, se concentró a aproximadamente 700 ml a presión reducida, y se enfrió a 0ºC. Se ajustó el pH a aproximadamente 7 con una solución 1,0N de HCl (aproximadamente 1 l) mientras se mantenía la temperatura interna a aproximadamente 0ºC. La mezcla resultante se trató con EtOAc (4 l). Se ajustó el pH a aproximadamente 2 con una solución 1,0N de HCl (500 ml). La fase orgánica se lavó con una solución saturada de NaCl (4 x 1,5 l), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a aproximadamente 200 ml a presión reducida. El residuo se trató con hexano (1 l) para formar un sólido de color rosado claro (41,6 g). La resumisión de las aguas madres al protocolo de concentración-precipitación proporcionó producto adicional (38,4 g, rendimiento total 93%): ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,94 (s, 9H), 1,54 (s, 9H), 7,73 (s, 1H), 9,19 (br s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 300 ((M+H)^{+}, 50%).
19
Paso 3
Cloruro de 5-terc-butil-3-tiofenoamonio: Una solución de ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-terc-butil-2-tiofenocarboxílico (3,0 g, 0,010 mol) en dioxano (20 ml) se trató con una solución de HCl (4,0M en dioxano, 12,5 ml, 0,050 mol, 5,0 equiv), y la mezcla resultante se calentó a 80ºC durante 2 h. La solución turbia resultante se dejó enfriar a la temperatura ambiente, formando cierta cantidad de precipitado. El lodo se diluyó con EtOAc (50 ml) y se enfrió a -20ºC. Los sólidos resultantes se recogieron y se secaron durante una noche a presión reducida para dar la sal deseada como un sólido blanquecino (1,72 g, 90%): ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,31 (s, 9H), 6,84 (d, J = 1,48 Hz, 1H), 7,31
(d, J = 1,47 Hz, 1H), 10,27 (br s, 3H).
B. Métodos Generales para la Síntesis de Anilinas Sustituidas B1. Método General para la Síntesis de Anilinas Sustituidas por la Vía de Sustitución Aromática Nucleófila Utilizando una Halopiridina 
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20 
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3-(4-Piridiniltio)anilina: A una solución de 3-aminotiofenol (3,8 ml, 34 mmoles) en DMF anh (90 ml) se añadió hidrocloruro de 4-cloropiridina (5,4 g, 35,6 mmoles) seguido por K_{2}CO_{3} (16,7 g, 121 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a la temperatura ambiente durante 1,5 h, y se diluyó luego con EtOAc (100 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de NaCl (100 ml), se secaron (MgSO_{4}), y se concentraron a presión reducida. El residuo se filtró a través de un taco de sílice (gradiente desde 50% EtOAc/50% hexano hasta 70% EtOAc/30% hexano) y el material resultante se trituró con una solución Et_{2}O/hexano para proporcionar el producto deseado (4,6 g, 66%): TLC (100% acetato de etilo) R_{f} 0,29; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 5,41 (s, 2H), 6,64-6,74 (m, 3H), 7,01 (d, J = 4,8, 2H), 7,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 4,8, 2H).
C. Métodos Generales de Formación de Ureas C1a. Reacción de una amina heterocíclica con un aril-isocianato 
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N-(1-(4-Metoxifenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea: A una solución mantenida en agitación de 1-(4-metoxifenil)-3-terc-butil-5-aminopirazol (0,342 g, 1,39 mmol) en tolueno anh (9 ml) se añadió 2,3-diclorofenil-isocianato (0,276 ml, 2,09 mmol). La solución se selló y se agitó en la oscuridad durante 96 h a 60ºC. Después de ese tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 ml). La mezcla resultante se lavó secuencialmente con una solución 1M de HCl (2 x 125 ml) y una solución saturada de NaCl (50 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (20% EtOAc/80% hexano) para dar el producto como un sólido blanco (0,335 g, 56%): TLC (20% EtOAc/80% hexano) R_{f} 0,22; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,24 (s, 9H), 3,79 (s, 3H), 6,33 (s, 1H), 7,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,38 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,05 (dd, J = 3,6 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,12 (s, 1H); FAB-MS m/z 433 ((M+H)^{+}).
C1b. Reacción de una amina heterocíclica con un aril-isocianato
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N-(2-(4-Piridinil)-5-terc-butil-3-furil)-N'-(2,3-dicloro-fenil)urea: Una solución de 3-amino-2-(4-piridinil)-5-terc-butilfurano (Método A2; 0,10 g, 0,46 mmol) y 2,3-diclorofenil-isocianato (0,13 g, 0,69 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se agitó a la temperatura ambiente durante 2 h, se trató luego con 2-(dimetilamino)etilamina (0,081 g, 0,92 mmol) y se agitó durante 30 min adicionales. la mezcla resultante se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó luego secuencialmente con una solución 1N de HCl (50 ml), una solución saturada de NaHCO_{3} (50 ml) y una solución saturada de NaCl (50 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se filtró a presión reducida. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna (gradiente desde 10% EtOAc/90% hexano hasta 40% EtOAc/60% hexano) para dar el compuesto deseado como un sólido blanco (0,12 g, 63%); pf 195-198ºC; TLC (60% EtOAc/40% hexano) R_{f} 0,47; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,30 (s, 9H); 6,63 (s, 1H); 7,30-7,32 (m, 2H), 7,58 (dm, J = 6,62 Hz, 2H), 8,16 (dd, J = 2,57, 6,99 Hz, 1H), 8,60 (dm, J = 6,25 Hz, 2H), 8,83 (s, 1H), 3,17 (s, 1H); ^{13}C-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 28,5 (3C), 32,5, 103,7, 117,3 (2C), 119,8, 120,4, 123,7, 125,6, 128,1, 131,6, 135,7, 136,5, 137,9, 150,0 (2C), 152,2, 163,5; CI-MS m/z (abundancia relativa) 404 ((M+H)^{+}, 15%), 406 ((M+H+2)^{+}, 8%).
C1c. Reacción de una Amina Heterocíclica con un Isocianato
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N-(5-terc-Butil-3-tienil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea: Se añadió piridina (0,163 ml, 2,02 mmol) a un lodo de cloruro de 5-terc-butiltiofenoamonio (Método A4c; 0,30 g, 1,56 mmol) y 2,3-diclorofenil-isocianato (0,32 ml, 2,02 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) para clarificar la mezcla, y la solución resultante se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró luego a presión reducida y el residuo se separó entre EtOAc (15 ml) y agua (15 ml). La capa orgánica se lavó secuencialmente con una solución saturada de NaHCO_{3} (15 ml), una solución 1N de HCl (15 ml) y una solución saturada de NaCl (15 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}), y se concentró a presión reducida. Una porción del residuo se trató por HPLC preparativa (columna C-18; 60% acetonitrilo/40% agua/0,05% TFA) para dar la urea deseada (0,180 g, 34%); p.f. 169-170ºC; TLC (20% EtOAc/80% hexano) R_{f} 0,57; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,31 (s, 9H), 6,79 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,24-7,33 (m, 2H), 8,16 (dd, J = 1,84, 7,72 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,60 (s, 1H); ^{13}C-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 31,9 (3C), 34,0, 103,4, 116,1, 119,3, 120,0, 123,4, 128,1, 131,6, 135,6, 138,1, 151,7, 155,2; FAB-MS m/z (abundancia relativa) 343 ((M+H)^{+}, 83%), 345 ((M+H+2)^{+}, 56%), 347 ((M+H+4)^{+}, 12%).
C2. Reacción de Anilina Sustituida con N,N'-carbonildiimidazol Seguida por Reacción con una Amina Heterocíclica
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N-(1-Fenil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridinil-metil)fenil)urea: Una solución de 4-(4-piridinil-metil)anilina (0,25 g, 1,38 mmol) y N,N'-carbonildiimidazol (0,23 g, 1,42 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (11 ml) a la temperatura ambiente se agitó durante 2 h, se trató luego con 5-amino-1-fenil-3-terc-butil-5-pirazol (0,30 g, 1,38 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 50ºC durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (25 ml), se lavó luego secuencialmente con agua (30 ml) y una solución saturada de NaCl (30 ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna (gradiente desde 100% CH_{2}Cl_{2} a 30% acetona/70% CH_{2}Cl_{2}) y el material resultante se recristalizó (EtOAc/Et_{2}O) para dar el producto deseado complejado con 0,25 equiv. de H_{2}O (0,30 g): TLC (60% acetona/40% CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,56; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,25 (s, 9H); 0,86 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,82 Hz, 2H), 7,19 (dm, J = 6,25 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 1,84 Hz, 2H), 7,35-7,51 (m, 5H), 8,34 (s, 1H), 8,42
(dm, J = 5,98 Hz, 2H), 8,95 (s, 1H); FAB-MS m/z (abundancia relativa) 426 ((MH)^{+}, 100%).
D. Interconversión de ureas D1. Método general para halogenación electrófila de aril-ureas 
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N-(2-Bromo-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(2,3-diclorofenil)-urea: A un lodo de N-(5-terc-butil-3-tienil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea (Método C1c; 3,00 g, 8,74 mmol) en CHCl_{3} (200 ml) a la temperatura ambiente se añadió lentamente una solución de Br_{2} (0,46 ml, 1,7 mmol) en CHCl_{3} (150 ml) mediante un embudo de adición durante 2,5 h, haciendo que la mezcla de reacción se volviera homogénea. Se controló la agitación 20 min, después de lo cual el análisis TLC indicó reacción completa. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se trituró (Et_{2}O/hexano) y los sólidos resultantes se lavaron (hexano) para dar el producto bromado como un polvo de color rosado (3,45 g, 93%): p.f. 180-183ºC; TLC (10% EtOAc/90% hexano) R_{f} 0,68; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,28 (s, 9H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 3,3, 6,6 Hz, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,12 (s, 1H); ^{13}C-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 31,5 (3C), 34,7, 91,1, 117,9, 120,1, 120,5, 123,8, 128,0, 131,6, 135,5, 137,9, 151,6, 155,3; FAB-MS m/z (abundancia relativa) 421 ((M+H)^{+}, 7%), 423 (M+2+H)^{+}, 10%).
D2. Método general para reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por metales con ureas sustituidas con halógeno 
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N-(2-Fenil)-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(2,3-diclorofenil)-urea: A una solución de N-(3-(2-bromo-5-terc-butiltienil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea (0,50 g, 1,18 mmol) y feniltrimetilestaño (0,21 ml, 1,18 mmol) en DMF (15 ml) se añadió Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (0,082 g, 0,12 mmol) y la suspensión resultante se calentó a 80ºC durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 ml) y agua (50 ml), y la capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (3 x 50 ml) y una solución saturada de NaCl (50 ml), se secó luego (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por MPLC (Biotage®; gradiente desde 100% hexano a 5% EtOAc/95% hexano) seguido por HPLC preparativa (columna C-18; 70% CH_{3}CN/30% agua/ 0,05% TFA). Las fracciones de la HPLC se concentraron a presión reducida y la mezcla acuosa resultante se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron a presión reducida para dar un semi-sólido gomoso, que se trituró con hexano para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (0,050 g, 10%): p.f. 171-173ºC; TLC (5% EtOAc/95% hexano) R_{f} 0,25; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta 1,42 (s, 9H), 6,48 (br s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,10-7,18 (m, 2H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,36 (t ap, J = 7,72 Hz, 2H), 7,39 (br s, 1H), 7,50 (dm, J = 6,99 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 2,20, 7,72 Hz, 1H); ^{13}C NMR (CDCl_{3}) \delta 32,1 (3C), 34,8, 118,4, 118,8, 120,7, 121,1, 124,2, 127,7, 127,9, 128,2 (2C), 128,5, 129,0 (2C), 132,4, 132,5, 136,9, 153,1, 156,3; FAB-MS m/z (abundancia relativa) 419 ((M+H)^{+}, 6%), 421 ((M+H+2)^{+}, 4%).
D3. Métodos generales de reducción de aril-ureas que contienen grupo nitro 
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N-(1-(3-Aminofenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridiniltio)fenil)urea: Una solución de N-(1-(3-nitrofenil)-3-terc-butil-5-pirazolil]-N'-(4-(4-piridinil-tio)fenil)urea (preparada en métodos análogos a los descritos en A1 y C1a; 0,310 g, 0,635 mmol) en ácido acético (20 ml) se puso en atmósfera de Ar utilizando un protocolo de desgasificación a vacío y purga con argón. Se añadió agua a lo anterior (0,2 ml) seguida por hierro en polvo (malla 325; 0,354 g, 6,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó enérgicamente bajo argón a la temperatura ambiente durante 18 h, en cuyo momento la TLC indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se filtró y los sólidos se lavaron abundantemente con agua (300 ml). La solución anaranjada se llevó luego a pH 4,5 por adición de pelets de NaOH (se forma un precipitado). La suspensión resultante se extrajo con Et_{2}O (3 x 250 ml), y las capas orgánicas reunidas se lavaron con una solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 300 ml) hasta que cesó la formación de espuma. La solución resultante se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El sólido blanco resultante se purificó por cromatografía en columna previo gradiente de 30% de acetona/70% CH_{2}Cl_{2} hasta 50% acetona/50% CH_{2}Cl_{2}) para dar el producto como un sólido blanco (0,165 g, 57%): TLC (50% acetona/50% CH_{2}Cl_{2}) R_{f} 0,50; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,24 (s, 9H), 5,40 (br s, 2H), 6,34 (s, 1H), 6,57 (d, J = 8 Hz, 2H), 6,67 (s, 1H), 6,94 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,12 (t ap, J = 8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 9 Hz, 2H), 8,31 (d, J = 6 Hz, 2H), 8,43 (s, 1H), 9,39 (s, 1H); FAB-MS m/z 459 ((M+H)^{+}).
D4. Métodos generales de acilación de aril-ureas que contienen amina 
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N-(1-(3-Acetamidofenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-fenoxifenil)urea: A una solución de N-(1-(3-aminofenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-fenoxifenil)urea (preparada utilizando métodos análogos a los descritos en A1, C1a y D3; 0,154 g, 0,349 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió piridina (0,05 ml) seguida por cloruro de acetilo (0,030 ml, 0,417 mmol). La mezcla de reacción se agitó bajo argón a la temperatura ambiente durante 3 h, en cuyo momento el análisis TLC indicó la ausencia de material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20 ml), y la solución resultante se lavó luego secuencialmente con agua (30 ml) y una solución saturada de NaCl (30 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (gradiente desde 5% EtOAc/95% hexano hasta 75% EtOAc/25% hexano) para dar el producto como un sólido blanco (0,049 g, 30%): TLC (70% EtOAc/30% hexano) R_{f} 0,32; ^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta 1,26 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 6,35 (s, 1H), 6,92-6,97 (m, 4H), 7,05-7,18 (m, 2H), 7,32-7,45 (m, 5H), 7,64-7,73 (m, 2H), 8,38 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 10,16 (s, 1H); FAB-MS m/z 484 ((M+H)^{+}).
Los compuestos siguientes se han sintetizado de acuerdo con los Métodos Generales expuestos anteriormente:
TABLA 1 5-terc-Butilpirazolil-ureas sustituidas en posición 2
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TABLA 2 Ureas Adicionales
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Ejemplos biológicos Ensayo in vitro de la Quinasa raf
En un ensayo in vitro de quinasas, se incuba raf con MEK en Tris-HCl 20 mM, de pH 8,2, que contiene 2-mercaptoetanol 2 mM y NaCl 100 mM. Esta solución proteínica (20 \mul) se mezcla con agua (5 \mul) o con compuestos diluidos con agua destilada a partir de soluciones stock 10 mM de los compuestos disueltos en DMSO. La reacción de la quinasa se inicia por adición de 25 \mul de [\gamma-^{33}P]ATP (1000-3000 dpm/pmol) en Tris-HCl 80 mM, de pH 7,5, NaCl 120 mM, DTT 1,6 mM, y MgCl_{2} 16 mM. Las mezclas de reacción se incuban a 32ºC, usualmente durante 22 min. La incorporación de ^{33}P en la proteína se ensaya por recogida de la mezcla de reacción sobre capas de fosfocelulosa, eliminando por lavado las cuentas libres con una solución de ácido fosfórico al 1% y cuantificando la fosforilación por recuento de centelleo líquido. Para escrutinio de alta potencia, se utilizan ATP 10 \muM y MEK 0,4 \muM. En algunos experimentos, la reacción de la quinasa se para por adición de una cantidad igual de tampón de muestra Laemmli. Se hierven las muestras durante 3 min y las proteínas se resuelven por electroforesis sobre geles Laemmli al 7,5%. Los geles se fijan, se secan y se exponen a una placa de formación de imagen (Fuji). La fosforilación se analiza utilizando un Sistema Analizador de Bio-Imágenes Fujix.
Todos los compuestos ilustrados exhibían valores CI_{50} comprendidos entre 1 nM y 10 \muM.
Ensayo de Células
Para el ensayo de crecimiento in vitro, se utilizan líneas de células tumorales humanas, que incluyen, pero sin carácter limitante, HCT116 y DLD-1, que contienen genes K-ras mutados, en ensayos estándar de proliferación para crecimiento dependiente del anclaje sobre plástico o crecimiento independiente del anclaje en agar blando. Se obtuvieron líneas de células tumorales humanas de la ATCC (Rockville MD) y se mantuvieron en RPMI con 10% de suero bovino fetal desactivado por calentamiento y glutamina 200 mM. Los medios de cultivo de células y los aditivos se obtienen de Gibco/BRL (Gaithersburg, MD) excepto en el caso del suero bovino fetal (JRH Biosciences, Lenexa, KS). En un ensayo estándar de proliferación para crecimiento dependiente del anclaje, se siembran 3 X 10^{3} células en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos y se deja que se fijen durante una noche a 37ºC en una incubadora con 5% de CO_{2}. Los compuestos se titulan en medios en series de dilución y se añaden a cultivos de células de 96 pocillos. Se dejan crecer las células durante 5 días típicamente con una alimentación de medios que contienen compuesto reciente el día 3. La proliferación se observa por medida de la actividad metabólica con ensayo colorimétrico estándar XTT (Boehringer Mannheim) medido por un lector de placas ELISA estándar a DO 490/560, o por medida de la incorporación de ^{3}H-timidina en DNA después de 8 horas de cultivo con 1 \muCu de ^{3}H-timidina, recogiendo las células sobre capas de fibra de vidrio y utilizando un cosechador de células y midiendo la incorporación de ^{3}H-timidina por recuento de centelleo líquido.
Para el crecimiento de células independiente del anclaje, se extienden las células en placas a 1 x 10^{3} hasta 3 x 10^{3} en agarosa Seaplaque al 0,4% en medio RPMI completo, superponiéndose a una capa de fondo que contiene únicamente agar al 0,64% en medio RPMI completo en placas de cultivo de tejidos de 24 pocillos. El medio completo más las series de dilución de los compuestos se añaden a los pocillos y se incuban a 37ºC en una incubadora con 5% de CO_{2} durante 10-14 días con alimentaciones repetidas de medios recientes que contienen el compuesto a intervalos de 3-4 días. Se observa la formación de colonias y se cuantifican la masa de células total, el tamaño medio de las colonias y el número de colonias utilizando tecnología de captura de imágenes y soporte lógico de análisis de imágenes (Image Pro Plus, medio Cybernetics).
Estos ensayos establecen que los compuestos de fórmula I son activos para inhibir la actividad de la quinasa raf e inhibir el crecimiento de células oncogénicas.
Ensayo in vivo
Un ensayo in vivo del efecto inhibidor de los compuestos sobre los tumores (v.g., cánceres sólidos) mediados por la quinasa raf puede realizarse como sigue:
Se inyectan subcutáneamente ratones CDI nu/nu (de 6 a 8 semanas de edad) en el costado a razón de 1 x 10^{6} células con una línea de células de adenocarcinoma de colon humano. Los ratones se dosifican por vía i.p., i.v. o p.o. a 10, 30, 100, o 300 mg/kg comenzando aproximadamente el día 10, cuando el tamaño de los tumores está comprendido entre 50 y 100 mg. Los animales se dosifican durante 14 días consecutivos una vez al día; se observó el tamaño de los tumores con calibres dos veces a la semana.
El efecto inhibidor de los compuestos sobre la quinasa raf y por consiguiente sobre los tumores (v.g., cánceres sólidos) mediados por la quinasa raf puede demostrarse ulteriormente in vivo de acuerdo con la técnica de Monia et al. (Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
Los ejemplos que anteceden pueden repetirse con éxito similar empleando las sustancias reaccionantes y/o las condiciones de operación descritas genérica o específicamente de esta invención en sustitución de las utilizadas en los ejemplos que anteceden.
A partir de la descripción precedente, un experto en la técnica puede determinar fácilmente las características esenciales de esta invención y, sin desviarse del espíritu y alcance de la misma, puede realizar diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones.

Claims (40)

1. Un compuesto de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables
IA --- NH --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- NH --- B
en cuya fórmula A es un heteroarilo seleccionado del grupo constituido por
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en cuyas fórmulas R^{1} se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido;
B es un resto arilo o heteroarilo hasta tricíclico, de hasta 12 átomos de carbono con al menos una estructura aromática de 5 ó 6 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, sustituido con -Y-Ar y sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución, y X_{n},
en cuya fórmula n es 0-3 y cada X se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5},
-C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)-OR^{5}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, alcarilo C_{7}-C_{24}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido, alcoxilo C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23} sustituido;
donde X es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NO_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'} y halógeno hasta per-halosustitución;
en cuyas fórmulas R^{5} y R^{5'} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, alquenilo C_{2}-C_{10} hasta per-halosustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halo-sustituido, arilo C_{6}-C_{14} hasta per-halosustituido y heteroarilo C_{3}-C_{13} hasta per-halosustituido,
en cuyas fórmulas Y es -O-, -S-, -N(R^{5})-, -(CH_{2})_{m}-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5'}-, -NR^{5}C(O)-, -C(O)NR^{5}, -O(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{5})-, -O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}-, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- o -N(R^{5})(CH_{2})_{m}-,
m = 1-3, y X^{a} es halógeno; y
Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que contiene 0-2 miembros del grupo constituido por átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre que está insustituida o sustituida con halógeno hasta per-halosustitución y sustituida opcionalmente con Z_{n1}, en cuya fórmula n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)NR^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -C(O)R^{5}, NR^{5}C(O)R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, alcarilo C_{7}-C_{24} sustituido y alc-heteroarilo C_{4}-C_{23} sustituido;
en cuyas fórmulas, si Z es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con los uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NO_{2}, -NR^{5}R^{5'}, -NR_{5}C(O)R^{5'} y -NR^{5}C(O)OR^{5'}, y
en cuyas fórmulas R^{2} es arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{14}, arilo C_{6}-C_{14} sustituido o heteroarilo C_{3}-C_{14} sustituido,
en cuyas fórmulas, si R^{2} es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución, y V_{n},
en cuya fórmula n = 0-3 y cada V se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5},
-C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -OC(O)NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -SO_{2}R^{5}, SOR^{5}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{24}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, arilo C_{6}-C_{14} sustituido, heteroarilo C_{3}-C_{13} sustituido, alcarilo C_{7}-C_{24} sustituido y alc-heteroarilo C_{4}-C_{24} sustituido,
donde, si V es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución, -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'} y -NO_{2};
en cuyas fórmulas R^{5} y R^{5'} son cada uno indepen-dientemente como se ha definido arriba.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el cual R^{2} es fenilo o piridinilo sustituido o insustituido, y los sustituyentes de R^{2} se seleccionan del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución y V_{n}, en cuya fórmula
n = 0-3, y cada V se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10}, -NO_{2}, -NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1-6}, -C(O)N-(alquilo C_{1-6})_{2}, -C(O)NH-alquilo C_{1-6}, -O-alquilo C_{1-6}, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -N(alquilo C_{1-6})C(O)-alquilo C_{1-6}, -N-(alquilo C_{1-6})C(O)-alquilo C_{1-6}, -NHC(O)-alquilo C_{1-6}, -OC(O)NH-arilo C_{6-14}, -NHC(O)O-alquilo C_{1-6}, -S(O)-alquilo C_{1-6} y -SO_{2}-alquilo C_{1-6} sustituidos e insustituidos,
en cuyas fórmulas, si V es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con uno o más halógenos, hasta per-halosustitución.
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el cual B es
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37 
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en la cual
Y se selecciona del grupo constituido por -O-, -S-, -CH_{2}-, -SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CX^{a}_{2}, -CX^{a}H-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-,
X^{a} es halógeno,
Q es una estructura aromática de 6 miembros que contiene 0-2 nitrógenos, sustituida o insustituida con halógeno, hasta per-halosustitución;
Q^{1} es una estructura aromática mono- o bicíclica de 3 a 10 átomos de carbono y 0-4 miembros del grupo constituido por N, O y S, insustituida o sustituida con halógeno hasta per-halosustitución,
n es 0, Z y n1 son como se define en la reivindicación 1, y s = 1.
4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el cual
Q es fenilo o piridinilo, sustituido o insustituido con halógeno, hasta per-halosustitución,
Q^{1} se selecciona del grupo constituido por fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y benzotiazolilo, sustituido o insustituido con halógeno, hasta per-halosustitución, y
Z se selecciona del grupo constituido por -R^{6}, -OR^{6} y -NHR^{7}, en donde R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} o cicloalquilo C_{3}-C_{10} y R^{7} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} y arilo C_{6}-C_{10}, en donde R^{6} y R^{7} pueden estar sustituidos con halógeno o hasta per-halosustitución.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el cual R^{1} es t-butilo y R^{2} es fenilo insustituido o sustituido.
6. Un compuesto de la reivindicación 4, en el cual Q es fenilo, Q^{1} fenilo o piridinilo, Y es -O-, -S- o -CH_{2}-, y X y Z son independientemente Cl, F, NO_{2} o CF_{3}.
7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el cual R^{1} es t-butilo.
\newpage
8. Un compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula
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en la cual B y R^{2} son como se define en la reivindicación 1.
9. Un compuesto de la reivindicación 8, en el cual R^{2} se selecciona de miembros sustituidos e insustituidos del grupo constituido por fenilo y piridinilo, en donde si R^{2} es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con uno o más de los sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno y W_{n}, en donde n = 0-3, y W se selecciona del grupo constituido por -NO_{2}, alquilo C_{1-3}, -NH(O)CH_{3}, -CF_{3}, -OCH_{3}, -F, -Cl, -NH_{2}, -OC(O)NH- hasta fenilo per-halosustituido, -SO_{2}CH_{3}, piridinilo, fenilo, hasta fenilo per-halosustituido y fenilo sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}.
10. Un compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula
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en donde B y R^{2} son como se define en la reivindicación 1.
11. Un compuesto de la reivindicación 10, en el cual R^{2} se selecciona de miembros sustituidos e insustituidos del grupo constituido por fenilo y piridinilo, en donde si R^{2} es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno y W_{n}, en donde n = 0-3, y W se selecciona del grupo constituido por -NO_{2}, alquilo C_{1-3}, -NH(O)CH_{3}, -CF_{3}, -OCH_{3}, -F, -Cl, -NH_{2}, -SO_{2}CH_{3}, piridinilo, fenilo, hasta fenilo per-halosustituido y fenilo sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}.
12. Un compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula
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en la cual B y R^{2} son como se define en la reivindicación 1.
13. Un compuesto de la reivindicación 13, en el cual R^{2} se selecciona de miembros sustituidos e insustituidos del grupo constituido por fenilo y piridinilo, en donde si R^{2} es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno y W_{n}, en donde n = 0-3, y W se selecciona del grupo constituido por -NO_{2}, alquilo C_{1-3}, -NH(O)CH_{3}, -CF_{3}, -OCH_{3}, -F, -Cl, -NH_{2}, -SO_{2}CH_{3}, piridinilo, fenilo, hasta fenilo per-halosustituido y fenilo sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}.
14. Uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
IA --- NH --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- NH --- B
\newpage
en cuya fórmula A es un heteroarilo seleccionado del grupo constituido por
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41
en cuyas fórmulas R^{1} se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido;
B es un resto arilo o heteroarilo sustituido o insustituido, hasta tricíclico, de hasta 12 átomos de carbono con al menos una estructura aromática de 5 ó 6 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, donde si B es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución, y X_{n},
en donde n es 0-3 y cada X se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)-OR^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, alcarilo C_{7}-C_{24}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23} sustituido e -Y-Ar;
donde X es un grupo sustituido, estando sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5}, -NO_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5}, -NR^{5}C(O)OR^{5} y halógeno hasta per-halosustitución;
en cuyas fórmulas R^{5} y R^{5'} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, alquenilo C_{2}-C_{10} hasta per-halosustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halo-sustituido, arilo C_{6}-C_{14} hasta per-halosustituido y heteroarilo C_{3}-C_{13} hasta per-halosustituido, en donde Y es -O-, -S-, -N(R^{5})-, -(CH_{2})_{m}-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{5})-, -O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}-, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- o -N(R^{5})(CH_{2})_{m}-,
m = 1-3, y X^{a} es halógeno; y
Ar es una estructura aromática de 5 ó 6 miembros que contiene 0-2 miembros del grupo constituido por átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre que está insustituida o sustituida con halógeno hasta per-halosustitución y sustituida opcionalmente con Z_{n1}, en cuya fórmula n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -C(O)R^{5}, -CO_{2}R^{3} -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)NR^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, alcarilo C_{7}-C_{24} sustituido y alc-heteroarilo C_{4}-C_{23} sustituido;
en cuyas fórmulas, si Z es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con los uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NO_{2}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'} y -NR^{5}C(O)OR^{5'}, y
en cuyas fórmulas R^{2} es arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{14}, arilo C_{6}-C_{14} sustituido o heteroarilo C_{3}-C_{14} sustituido,
en cuyas fórmulas, si R^{2} es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución, y V_{n},
en cuya fórmula n = 0-3 y cada V se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -OC(O)NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5}, -NR^{5}C(O)OR^{5}, -SO_{2}R^{5}, -SOR^{5}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, hetero-arilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{24}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, arilo C_{6}-C_{14} sustituido, heteroarilo C_{3}-C_{13} sustituido, alcarilo C_{7}-C_{24} sustituido y alc-heteroarilo C_{4}-C_{24} sustituido,
donde, si V es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución, -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'} y -NO_{2};
en cuyas fórmulas R^{5} y R^{5'} son cada uno independientemente como se ha definido arriba,
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades mediadas por la quinasa raf.
15. Un compuesto de la reivindicación 14, en el cual R^{2} se selecciona de miembros sustituidos o insustituidos del grupo constituido por fenilo y piridinilo, y los sustituyentes de R^{2} se seleccionan del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución y V_{n}, en cuya fórmula n = 0-3, y cada V se selecciona independientemente del grupo constituido por alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{10}, -NO_{2}, -NH_{2}, -C(O)-alquilo C_{1-6}, -C(O)N-(alquilo C_{1-6})_{2}, -C(O)NH-alquilo C_{1-}-O-alquilo C_{1-6}, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -N(alquilo C_{1-6})C(O)-alquilo C_{1-6}, -N-(alquilo C_{1-6})C(O)-alquilo C_{1-6}, -NHC(O)-alquilo C_{1-6}, -NHC(O)O-alquilo C_{1-6}, -S(O)-alquilo C_{1-6} y -SO_{2}-alquilo C_{1-6} sustituidos e insustituidos,
en cuyas fórmulas, si V es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con uno o más halógenos, hasta per-halosustitución.
16. Un uso de acuerdo con la reivindicación 14, en el cual B es una estructura de anillos aromáticos hasta tricíclica seleccionada del grupo constituido por
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que está sustituida o insustituida con halógeno, hasta per-halosustitución, y en la cual
n = 0-3 y
cada X se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2-10}, alcoxi C_{1-10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, alcarilo C_{7}-C_{24}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, y alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, alquenilo C_{2-10} sustituido, alcoxi C_{1-10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, alc-heteroarilo C_{4-}C_{23} sustituido e -Y-Ar;
donde si X es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NO_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, y halógeno hasta per-halosustitución;
en donde R^{5} y R^{5'} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, alquenilo C_{2-10} hasta per-halosustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido, arilo C_{6}-C_{14} hasta per-halosustituido y heteroarilo C_{3}-C_{13} hasta per-halosustituido,
en donde Y es -O-, -S-, -N(R^{5})-, -(CH_{2})-_{m}, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5'}-, -NR^{5}C(O)-, -C(O)NR^{5}-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{5})-, -O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}-, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- y -N(R^{5})(CH_{2})_{m}-,
m = 1-3, y X^{a} es halógeno; y
Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que contiene 0-2 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre que está insustituida o sustituida con halógeno hasta per-halosustitución y sustituida opcionalmente con Z_{n1}, en donde n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -C(O)R^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -NO_{2}-, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, alcarilo C_{7}-C_{24} sustituido y alc-heteroarilo C_{4}-C_{23} sustituido; en donde si Z es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NO_{2}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'} y -NR^{5}C(O)OR^{5'}.
17. Un uso de la reivindicación 14, en el cual B es
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en donde
Y se selecciona del grupo constituido por -O-, -S-, -CH_{2}-, -SCH_{2}-, -CH_{2}S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CX^{a}_{2}, -CX^{a}H-, -CH_{2}O- y -OCH_{2}-,
X^{a} es halógeno,
Q es una estructura aromática de 6 miembros que contiene 0-2 nitrógenos, sustituida o insustituida con halógeno hasta per-halosustitución;
Q^{1} es una estructura aromática mono- o bicíclica de 5-10 miembros con 3-10 átomos de carbono y 0-2 miembros del grupo constituido por N, O y S, insustituida o sustituida con halógeno hasta per-halosustitución,
X, Z y n1 son como se define en la reivindicación 15, y s = 0 ó 1.
18. Un uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el cual
Q es fenilo o piridinilo, sustituido o insustituido con halógeno, hasta per-halosustitución,
Q^{1} se selecciona del grupo constituido por fenilo, piridinilo, naftilo, pirimidinilo, quinolina, isoquinolina, imidazol y benzotiazolilo, sustituido o insustituido con halógeno, hasta per-halosustitución, y
Z y X se seleccionan independientemente del grupo constituido por -R^{6}, -OR^{6} y -NHR^{7}, en donde R^{6} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10} o cicloalquilo C_{3}-C_{10} y R^{7} se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{6} y arilo C_{6}-C_{10}, en donde R^{6} y R^{7} pueden estar sustituidos con halógeno o hasta per-halosustitución.
19. Un uso de acuerdo con la reivindicación 17, en el cual Q es fenilo, Q^{1} es fenilo o piridinilo, Y es -O-, -S- o -CH_{2}-, y X y Z son independientemente Cl, F, NO_{2} o CF_{3}.
20. Un uso de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende administrar un compuesto de una de las fórmulas
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en las cuales B y R^{2} son como se define en la reivindicación 15.
21. Un uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el cual R^{2} se selecciona de miembros sustituidos e insustituidos del grupo constituido por fenilo o piridinilo, en donde si R^{2} es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo constituido por halógeno y W_{n}, donde n = 0-3, y W se selecciona del grupo constituido por -NO_{2}, -alquilo C_{1-3}, -NH(O)CH_{3}, -CF_{3}, -OCH_{3}, -F, -Cl, -NH_{2}, -OC(O)NH- hasta fenilo per-halosustituido, -SO_{2}CH_{3}, piridinilo, fenilo, hasta fenilo per-halosustituido y fenilo sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}.
22. Un uso de acuerdo con la reivindicación 14, que comprende administrar una cantidad de un compuesto de fórmula I eficaz para inhibir la quinasa raf.
23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
24. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 2 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
25. Uso de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para un hospedador que se encuentra en necesidad de ello:
IA --- NH --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- NH --- B
en cuya fórmula A es
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en cuyas fórmulas R^{1} se selecciona del grupo constituido por alquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido y cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido;
B es un resto arilo o heteroarilo sustituido o insustituido hasta tricíclico de hasta 12 átomos de carbono con al menos una estructura aromática de 5 ó 6 miembros que contiene 0-4 miembros del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, donde si B es un grupo sustituido el mismo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución, y X_{n},
en cuya fórmula n es 0-3 y cada X se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5},
-C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)-OR^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, alcoxi C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, alcarilo C_{7}-C_{24}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, alquenilo C_{2}-C_{10} sustituido, alcoxi C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, arilo C_{6}-C_{14} hasta per-halosustituido, heteroarilo C_{3}-C_{13} hasta per-halosustituido, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23} sustituido e -Y-Ar;
donde X es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NO_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'} y halógeno hasta per-halosustitución;
en cuyas fórmulas R^{5} y R^{5'} se seleccionan independientemente de H, alquilo C_{1}-C_{10}, alquenilo C_{2}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, alquenilo C_{2}-C_{10} hasta per-halosustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halo-sustituido, arilo C_{6}-C_{14} hasta per-halosustituido y heteroarilo C_{3}-C_{13} hasta per-halosustituido,
en cuyas fórmulas Y es -O-, -S-, -N(R^{5})-, -(CH_{2})_{m}-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{5})-,
-O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}-, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- o -N(R^{5})(CH_{2})_{m}-,
m = 1-3, y X^{a} es halógeno; y
Ar es una estructura aromática de 5-10 miembros que contiene 0-2 miembros del grupo constituido por átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre que está insustituida o sustituida con halógeno hasta per-halosustitución y sustituida opcionalmente con Z_{n1}, en cuya fórmula n1 es 0 a 3 y cada Z se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -C(O)R^{5}, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)NR^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, NR^{5}C(O)R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, alcarilo C_{7}-C_{24} sustituido o alc-heteroarilo C_{4}-C_{23} sustituido;
en cuyas fórmulas, si Z es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con los uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NO_{2}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'} y -NR^{5}C(O)OR^{5'}, y
en cuyas fórmulas R^{2} es arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{14}, arilo C_{6}-C_{14} sustituido o heteroarilo C_{3}-C_{14} sustituido,
en cuyas fórmulas, si R^{2} es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución, y V_{n},
en cuya fórmula n = 0-3 y cada V se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5},
-C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -OC(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -SO_{2}R^{5}, SOR^{5}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{24}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, arilo C_{6}-C_{14} sustituido, heteroarilo C_{3}-C_{13} sustituido, alcarilo C_{7}-C_{24} sustituido y alc-heteroarilo C_{4}-C_{24} sustituido,
donde, si V es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución, -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'} y -NO_{2};
en cuyas fórmulas R^{5} y R^{5'} son cada uno independientemente como se ha definido arriba,
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un cáncer sólido, trastornos mieloides o adenoma.
26. Un uso de acuerdo con la reivindicación 25, en el cual el compuesto de fórmula I exhibe valores CI50 entre 1 nM y 10 \muM como se determinan por un ensayo de la quinasa raf in vitro.
27. Un uso de acuerdo con la reivindicación 25, en el cual la enfermedad es un cáncer dependiente de la cascada de transducción de señales de la proteína ras y se trata por inhibición de la quinasa raf.
28. Un uso de acuerdo con la reivindicación 25, en el cual el cáncer sólido es un carcinoma de los pulmones, páncreas, tiroides, vejiga o colon.
29. Un compuesto de fórmula 1 o 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
IA --- NH --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- NH --- B
en donde A es
48
en donde R^{1} es alquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido, o cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido;
B es fenilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5-isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, 3- o 4-piridazinilo, pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotienilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzopirazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-benzoxazolilo, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisoxazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiazolilo, 2-, 4-, 5-, 6- o 7-bencisotiazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolinilo o 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolinilo,
sustituidos con -Y-Ar;
en donde Y es -O-, -S-, -N(R^{5}), -(CH_{2})-_{m}, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH_{2})_{m}O-, -NR^{5}C(O)NR^{5}R^{5'}-, -NR^{5}C(O)-, -C(O)NR^{5}, -O(CH_{2})_{m}-, -(CH_{2})_{m}S-, -(CH_{2})_{m}N(R^{5})-, -O(CH_{2})_{m}-, -CHX^{a}-, -CX^{a}_{2}-, -S-(CH_{2})_{m}- o -N(R^{5}) (CH_{2})_{m}-,
m = 1-3, y X^{a} es halógeno; y
Ar es fenilo o piridinilo, sustituido opcionalmente con halógeno hasta per-halosustitución y sustituido opcionalmente con Z_{n1},
en donde n1 es 0 a 3 y cada Z es independientemente -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -C(O)NR^{5}, -NO_{2}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -C(O)R^{5}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{23}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, alcarilo C_{7}-C_{24} sustituido o alc-heteroarilo C_{4}-C_{23} sustituido;
en donde si Z es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con los uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NO_{2}, -NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)R^{5'} y -NR^{5}C(O)OR^{5'}, y
en donde R^{2} es fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, naftilo, quinolilo, isoquinolinilo, ftalimidinilo, furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, benzopirazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo o bencisotiazolilo opcionalmente sustituidos, en donde si R^{2} es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución, y V_{n},
en donde n = 0-3 y cada V se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -OC(O)NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -SO_{2}R^{5}, -SOR^{5}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{24}, alquilo C_{1}-C_{10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{10} sustituido, arilo C_{6}-C_{14} sustituido, heteroarilo C_{3}-C_{13} sustituido, alcarilo C_{7}-C_{24} sustituido y alc-heteroarilo C_{4}-C_{24} sustituido,
donde si V es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución, -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'} y -NO_{2};
en donde R^{5} y R^{5'} son cada uno independientemente como se ha definido arriba.
30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en el cual R^{2} es fenilo, fenilo sustituido, piridinilo o piridinilo sustituido.
31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en el cual Ar es fenilo o piridinilo.
32. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en el cual Y es -O- o -S-.
33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en el cual Z es Cl, F, CF_{3}, NO_{2} o CN.
34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en el cual B es difenil-éter, difenil-tioéter, difenil-amina, fenilpiridinil-éter, piridinilmetilfenilo o fenilpiridiniltioéter opcionalmente sustituidos.
35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el cual B es difeniléter, difenil-tioéter, difenil-amina, fenilpiridinil-éter, piridinilmetilfenilo, fenilpiridiniltioéter, fenilpirimidinil-éter, fenilquinolinatioéter, fenilnaftil-éter, piridinilnaftil-éter y piridinilnaftil-tioéter opcionalmente sustituidos.
36. Un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
IA --- NH --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- NH --- B
en la cual
B
es difenil-éter, difeniltioéter, fenilpiridinil-éter, piridinilmetilfenilo, fenilquinolina-tioéter, fenilnaftil-éter, piri- dinilnaftil-éter, y piridinilnaftil-tioéter opcionalmente sustituidos; y
A
es
49
en donde
R^{1}
es alquilo C_{3}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, alquilo C_{1}-C_{10} hasta per-halosustituido o cicloalquilo C_{3}-C_{10} hasta per-halosustituido; y
R^{2}
es fenilo insustituido, piridinilo insustituido, fenilo sustituido o piridinilo sustituido; en donde si R^{2} es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución, y V_{n},
en donde n = 0-3 y cada V se selecciona independientemente del grupo constituido por -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -C(O)R^{5}, -OC(O)NR^{5}R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, -SO_{2}R^{5}, -SOR^{5}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NO_{2}, alquilo C_{1}-C_{10}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, arilo C_{6}-C_{14}, heteroarilo C_{3}-C_{13}, alcarilo C_{7}-C_{24}, alc-heteroarilo C_{4}-C_{24}, alquilo C_{1-10} sustituido, cicloalquilo C_{3}-_{10} sustituido, arilo C_{6}-C_{14} sustituido, heteroarilo C_{3}-C_{13} sustituido, alcarilo C_{7}-C_{24} sustituido y alc-heteroarilo C_{4}-C_{24} sustituido.
donde si V es un grupo sustituido, el mismo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo constituido por halógeno, hasta per-halosustitución, -CN, -CO_{2}R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{5}, -NR^{5}R^{5'}, -OR^{5}, -SR^{5}, -NR^{5}C(O)R^{5'}, -NR^{5}C(O)OR^{5'}, y -NO_{2};
en donde R^{5} y R^{5'} son cada uno independientemente como se ha definido arriba.
37. Un compuesto de la reivindicación 1, en el cual R^{2} es fenilo o piridinilo, sustituido opcionalmente con -NO_{2}, -OH, -NH_{2}, -OCH_{3}, -alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} hasta per-halosustituido, -NHC(O)-alquilo C_{1-6}, -SO_{2}-alquilo C_{1-6} o -O-alquilo C_{1-6}, y sustituido opcionalmente una o dos veces con -F, -Cl o ambos.
38. Un compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de
N-(1-fenil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(2,3-dicloro-fenil)urea;
N-(1-(4-aminofenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(1-(2-metilfenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(1-(2-piridinil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(1-(5-trifluorometil-2-pirimidinil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(1-(3-fluorofenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(1-(4-clorofenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(1-(4-metanosulfoxifenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(1-(4-nitrofenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(1-(3-metoxifenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(1-(3-trifluorofenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(1-(4-metoxifenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(1-(4-isopropilfenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(1-(3-aminofenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(1-(3-nitrofenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(1-fenil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(3-trifluoro,4-clorofenil)urea;
N-(1-fenil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-trifluoro-fenil)urea;
N-(1-fenil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(2,4-difluoro-fenil)urea;
N-(1-fenil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(3-fluorofenil)-urea;
N-(1-fenil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(3-cianofenil)-urea;
N-(1-fenil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-nitrofenil)-urea;
N-(1-(3-acetamidofenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-fenoxifenil)urea;
N-(1-(3-aminofenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-fenoxifenil)urea;
N-(1-(3-nitrofenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-fenoxifenil)urea;
N-(1-fenil-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridinil-metil)fenil)urea;
N-(1-(4-piridinil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenil)urea;
N-(1-(2,5-diclorofenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenil)urea;
N-(1-(4-fluorofenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenil)urea;
N-(1-(2-metilfenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenil)urea;
N-(1-(3-fluorofenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenil)urea;
N-(1-(4-metanosulfoxifenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenil)urea;
N-(1-(4-nitrofenil)-3-terc-butil-5-pirazolil-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenil)urea;
N-(1-(3-metoxifenil)-3-terc-butil-5-pirazolil-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenil)urea;
N-(1-(3-aminofenil)-3-terc-butil-5-pirazolil-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenil)urea;
N-(1-(3-nitrofenil)-3-terc-butil-5-pirazolil-N'-(4-(4-piridinilmetil)fenil)urea;
N-(1-(3-aminofenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridiniltio)fenil)urea;
N-(1-(3-nitrofenil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(4-(4-piridiniltio)fenil)urea;
N-(1-(3-(2,3-diclorofenoxiacilamino)fenilmetil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(1-(3-hidroxifenilmetil)-3-terc-butil-5-pirazolil)-N'-(2,3-diclorofenil)urea;
N-(2-fenil-5-terc-butil-3-tienil)-N'-(2,3-diclorofenil)-urea; y
N-(2-(4-piridinil)-5-terc-butil-3-furil)-N'-(2,3-dicloro-fenil)urea.
39. Un compuesto de la reivindicación 1, en el cual R^{1} es t-butilo y R^{2} es fenilo insustituido o sustituido.
40. Un compuesto de la reivindicación 3, en el cual Q es fenilo, Q^{1} es fenilo o piridinilo, Y es -O-, -S- o -CH_{2}-, y Z es Cl, F, NO_{2} o CF_{3}.
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