ES2283781T3 - Procedimiento para producir un compuesto de 1,2,3-triazol. - Google Patents

Procedimiento para producir un compuesto de 1,2,3-triazol. Download PDF

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ES2283781T3 ES03734911T ES03734911T ES2283781T3 ES 2283781 T3 ES2283781 T3 ES 2283781T3 ES 03734911 T ES03734911 T ES 03734911T ES 03734911 T ES03734911 T ES 03734911T ES 2283781 T3 ES2283781 T3 ES 2283781T3
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Shohei Pharma Production Technology Labs. YASUDA
Koreaki Pharma Production Technology Labs. IMURA
Yumiko Pharma Production Technology Labs. OKADA
Shinichiro synth. Chem. research. Lab. TSUJIYAMA
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Abstract

Procedimiento para producir un compuesto de 1, 2, 3-triazol representado por la fórmula (I) (Ver fórmula) en la que R 1 representa arilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, o alcoxilo opcionalmente sustituido; R 2 representa un grupo protector del ácido carboxílico; y R 3 representa un metal alcalino, un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, o trialquilsililo, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de: hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (II): (Ver fórmula) en la que R 1 y R 2 son tal como se definieron anteriormente, con un compuesto de azida representado por la fórmula (III): R 3 - N3 (III) en la que R 3 es tal como se definió anteriormente, en presencia de un compuesto de metal de transición.

Description

Procedimiento para producir un compuesto de 1,2,3-triazol.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere a un procedimiento novedoso para producir compuestos de 1,2,3-triazol útiles como material de partida o como un compuesto intermedio de productos farmacéuticos.
Técnica anterior
Los compuestos de 1,2,3-triazol son útiles como material de partida o como un compuesto intermedio de productos farmacéuticos. Por ejemplo, los compuestos pueden utilizarse como un compuesto intermedio en la producción de derivados de triazolobenzoazepina tricíclicos que son útiles como agentes antialérgicos tal como se describe en el documento WO 99/16770. En un procedimiento de producción general de compuestos de 1,2,3-triazol, se hace reaccionar un compuesto de acetileno o un compuesto de olefina con un compuesto de azida para producir una reacción de cicloadición y consecuentemente para construir un anillo de 1,2,3-triazol (H.Wamhoff; "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press, Nueva Cork (1984), vol. 5, pág 705).
La reacción de cicloadición del compuesto de acetileno con el compuesto de azida es altamente versátil, debido a que se aceptan una amplia variedad de sustituyentes para tanto el compuesto de acetileno como para el compuesto de azida.
Por otro lado, en la reacción de cicloadición del compuesto de olefina con el compuesto de azida, se proporciona un compuesto de olefina especial que tiene un grupo saliente tal como un halógeno o un grupo hidroxilo y se aromatiza mediante una reacción de eliminación (H. Wamhoff; "Comprehensive Heterocyclic Chemistry", Pergamon Press, Nueva York (1984), vol. 5, pág 712). La conversión al compuesto especial de olefina es necesaria para el uso de esta reacción de cicloadición, de tal modo que el procedimiento de producción es largo. Además, esta reacción de cicloadición es a veces desventajosa porque debe usarse condiciones de alta temperatura, alta presión y otras en la reacción de eliminación para obtener la aromatización.
Heterocycles, vol. 51, pág 481 (1999) y J. Med.Chem., Vol 26, pág 714 (1983) describen procedimientos en los que se hace reaccionar un compuesto de olefina que no tiene grupo saliente con un compuesto de azida. Sin embargo, este procedimiento no es eficaz debido al bajo rendimiento.
El documento WO 99/16770 describe un método general para convertir un compuesto de olefina en un compuesto de acetileno. Sin embargo, este método implica un procedimiento de producción largo y por tanto no es ren-
table.
Por tanto, existe una necesidad de un procedimiento para producir un compuesto de 1,2,3-triazol a partir de un compuesto de olefina que no tiene grupo saliente, de manera eficaz y rentable.
Sumario de la invención
Los presentes inventores han encontrado que pueden producirse eficazmente compuestos de 1,2,3-triazol haciendo reaccionar directamente un compuesto de olefina que no tiene grupo saliente con un compuesto de azida que tiene un sustituyente en presencia de una cantidad catalítica de un compuesto de metal de transición. Además, los presentes inventores han encontrado que el rendimiento del producto puede mejorarse llevando a cabo la reacción en presencia de un agente oxidante o bajo una atmósfera de oxígeno. La presente invención se ha realizado basándose en tales hallazgos.
Por consiguiente, un objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento que puede producir un compuesto de 1,2,3-triazol de manera eficaz y rentable.
\newpage
Según la presente invención, se proporciona un procedimiento para producir un compuesto de 1,2,3-triazol representado por la fórmula (I):
1
en la que R^{1} representa arilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, o alcoxilo opcionalmente sustituido; R^{2} representa un grupo protector del ácido carboxílico; y R^{3} representa un metal alcalino, un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, o trialquilsililo, comprendiendo el procedimiento la etapa de:
hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (II):
2
en la que R^{1} y R^{2} son tal como se definieron anteriormente, con un compuesto de azida representado por la fórmula (III):
(III)R^{3}-N_{3}
en la que R^{3} es tal como se definió anteriormente, en presencia de un compuesto de metal de transición.
Descripción detallada de la invención
Los términos "alquilo" y "alcoxilo" tal como se usan en el presente documento como grupo o parte de un grupo respectivamente, significan alquilo o alcoxilo de cadena lineal, cadena ramificada o cíclicos que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono, a menos que se especifique lo contrario.
El término "arilo" tal como se usa en el presente documento significa fenilo o naftilo.
Los sustituyentes como uno o al menos dos sustituyentes para el grupo arilo representado por R^{1}, incluyen los siguientes sustituyentes de (a) a (n):
(a)
un átomo de hidrógeno;
(b)
un átomo de halógeno;
(c)
un grupo hidroxilo opcionalmente protegido;
(d)
formilo;
(e)
alquilo C_{1-12};
(f)
alquenilo C_{2-12};
(g)
alcoxilo C_{1-12};
(h)
-C=N-OR^{4}, en el que R^{4} representa un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, fenilalquilo C_{1-4}, o fenilo;
(i)
-(CH_{2})_{m}-OR^{5}, en el que m es un número entero de 1 a 4, y R^{5} representa un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6}, o fenilalquilo C_{1-4} en el que uno o más átomos de hidrógeno en el anillo de benceno del grupo fenilalquilo está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4};
(j)
-(CH_{2})_{k}-COR^{6}, en el que k es un número entero de 0 a 4, y R^{6} representa un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-4};
(k)
-(CH_{2})_{j}-COOR^{7}, en el que j es un número entero de 0 a 4, y R^{7} representa un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-6};
(l)
-(CH_{2})_{p}-NR^{8}R^{9}, en el que p es un número entero de 1 a 4, y R^{8} y R^{9}, que pueden ser iguales o diferentes, representan (1) un átomo de hidrógeno, (2) alquilo C_{1-6} en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por amino opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4}, (3) fenilalquilo C_{1-4}, (4) -COR^{14}, en el que R^{14} representa un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-4} que está opcionalmente sustituido por carboxilo, o (5) -SO_{2}R^{15}, en el que R^{15} representa alquilo C_{1-4} o fenilo en el que el grupo fenilo está opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno;
(m)
-(CH_{2})_{q}-CONR^{10}R^{11}, en el que q es un número entero de 0 a 4, y R^{10} y R^{11}, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros saturado o insaturado, en el que el anillo heterocíclico se selecciona del grupo que consiste en piridina, imidazol, oxazol, tiazol, pirimidina, furano, tiofeno, pirrol, pirrolidina, piperidina, tetrahidrofurano, y oxazolina; o alquilo C_{1-6}, en el que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido por un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros saturado o insaturado, en el que el anillo heterocíclico se selecciona del grupo que consiste en piridina, imidazol, oxazol, tiazol, pirimidina, furano, tiofeno, pirrol, pirrolidina, piperidina, tetrahidrofurano, y oxazolina; o alternativamente R^{10} y R^{11} pueden formar, junto con un átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo heterocíclico de cinco a siete miembros saturado o insaturado, en el que el anillo heterocíclico se selecciona del grupo que consiste en piridina, imidazol, oxazol, tiazol, pirimidina, furano, tiofeno, pirrol, pirrolidina, piperidina, tetrahidrofurano, oxazolina, piperazina, morfolina, succinimida, indol, isoindol, ftalimido, benzotiazol, y 1,1-dioxobenzotiazol, y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4}; y
(n)
-NR^{12}R^{13}, en el que R^{12} y R^{13}, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o -COR^{16}, en el que R^{16} representa un átomo de hidrógeno; alquilo C_{1-6}; o fenilo que está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} o alcoxilo C_{1-6} en el que el grupo alcoxilo está opcionalmente sustituido por fenilo.
Los sustituyentes como uno o al menos dos sustituyentes para el grupo amino representados por R^{1} incluyen: alquilo; arilo; acilo; preferiblemente alquilcarbonilo; y sulfonilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, alquilo opcionalmente sustituido por fenilo.
Los sustituyentes como uno o al menos dos sustituyentes para el grupo alquilo representados por R^{1} incluyen: alquilo de cadena lineal, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, y n-hexilo; alquilo de cadena ramificada, por ejemplo, isopropilo, isobutilo, terc-butilo, y 3-pentilo; y alquilo C_{3-7} cíclico, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo.
Los sustituyentes como uno o al menos dos sustituyentes para el grupo alcoxilo representado por R^{1} incluyen: átomos de halógeno; hidroxilo; ciano; cicloalquilo C_{3-7}; fenilo; alcoxilo C_{1-4}; fenoxilo; y amino que está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4}.
En una realización preferida de la presente invención, R^{1} representa fenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 6-amino-3,4-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilamino, etoxilo, o metoxilo, más preferiblemente 3,4-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilamino, o metoxilo.
En la presente invención, los grupos protectores preferidos del ácido carboxílico representados por R^{2} incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, terc-butilo, bencilo, 4-metoxibencilo, difenilmetilo, 4-nitrobencilo, terc-butildimetilsililo, trifenilsililo, 2-fenilsulfoniletilo, 2-metoxicarboniletilo, 2-cianoetilo, y 2-trimetilsililetilo, más preferiblemente metilo, etilo, terc-butilo, bencilo, 4-metoxibencilo, difenilmetilo, 4-nitrobencilo, terc-butildimetilsililo, trifenilsililo, 2-fenilsulfoniletilo, 2-metoxicarboniletilo, 2-cianoetilo, y 2-trimetilsililetilo, de manera particularmente preferible etilo.
\newpage
En la presente invención, los sustituyentes para los grupos alquilo, alquilsulfonilo, y arilsulfonilo representados por R^{3} incluyen fenilo opcionalmente sustituido por nitro o alcoxilo.
Ejemplos de grupos preferidos como R^{3} incluyen metilo, etilo, bencilo, p-nitrobencilo, p-metoxibencilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, bencilsulfonilo, p-nitrobencilsulfonilo, p-metoxibencilsulfonilo, fenilo, p-metoxifenilo, p-nitrofenilo, naftilo, trimetilsililo, trietilsililo, terc-butildimetilsililo, trifenilsililo, terc-butildifenilsililo, metal alcalino, y un átomo de hidrógeno, más preferiblemente sodio, potasio, un átomo de hidrógeno, trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo, p-metoxibencilo, y toluensulfonilo, particularmente preferible sodio y un átomo de hidrógeno.
Condiciones de reacción
Aunque en la presente invención las proporciones de los compuestos usados no están limitadas particularmente y pueden determinarse apropiadamente, la cantidad del compuesto de azida de fórmula (III) usado es preferiblemente de 0,5 a 20 equivalentes molares, más preferiblemente de 1 a 3 equivalentes molares, basándose en el compuesto de fórmula (II). La reacción se lleva a cabo en un disolvente adecuado a temperatura ambiente o con calentamiento. El disolvente adecuado que puede usarse en la reacción no se limita particularmente en cuanto a que el disolvente no retarda el progreso de la reacción, y ejemplos del mismo incluye: alcoholes alquílicos, tales como metanol, etanol, isopropanol y butanol; alquil éteres, tales como tetrahidrofurano, dioxano y difenil éter; hidrocarburos halogenados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, y 1,1,2,2-tetracloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y xileno; cetonas, tales como acetona y 2-butanona; disolventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, y acetonitrilo; o agua. Estos disolventes pueden usarse solos o como mezcla de dos o más. La temperatura de reacción es preferiblemente de -20ºC al punto de ebullición del disolvente, más preferiblemente de 0ºC al punto de ebullición del disolvente. El tiempo de reacción es preferiblemente de 10 min. a 48 h, más preferiblemente de 2 a 15 h.
Compuesto de metal de transición
En la presente invención, el compuesto de metal de transición usado en la reacción es preferiblemente cloruro de cobre (I), bromuro de cobre (I), yoduro de cobre (I), bromuro de hierro (III), cloruro de hierro (III) y yoduro de hierro (III), más preferiblemente cloruro de cobre (I) y cloruro de hierro (III). Además, también pueden usarse hidratos de estos compuestos.
Agentes oxidantes
El procedimiento según la presente invención, cuando se lleva a cabo en presencia de un agente oxidante, puede proporcionar compuestos de fórmula (I) con rendimientos mejorados, y, por tanto, se prefiere la utilización del agente oxidante. Los agentes oxidantes preferidos incluyen, por ejemplo, sales de oxiácidos de halógeno, tales como clorato, clorita, bromato y yodato, perácidos orgánicos, tales como persulfato, peróxido de hidrógeno, ácido peracético y ácido 4-cloroperbenzoico y óxidos metálicos, tales como dióxido de manganeso y ácido crómico. Más preferidos son el clorato de sodio y el bromato de sodio. La cantidad del agente oxidante usado es preferiblemente de 0,1 a 5 equivalentes molares, más preferiblemente de 0,4 a 1,5 equivalentes molares, basándose en el compuesto de fórmula (II). La utilización de oxígeno también puede proporcionar compuestos de fórmula (I) con rendimientos mejorados. En este caso, preferiblemente, la reacción se lleva a cabo bajo una atmósfera de oxígeno hasta que la reacción se complete, o alternativamente se continúa el suministro de oxígeno en la disolución de reacción hasta que la reacción se complete.
Opcionalmente, tras el tratamiento de finalización de la reacción, puede purificarse fácilmente el compuesto producido mediante el procedimiento de la presente invención, mediante métodos de purificación convencionales, tales como recristalización, cromatografía, y destilación.
Ejemplos
La presente invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos que no pretenden ser una limitación de la invención.
Ejemplo 1 5-(3,4-dimetoxibenzoíl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo
Se añadió cloruro de cobre (I) (7,5 mg, 0,075 mmol) a temperatura ambiente a una disolución (1,0 ml) de azida de sodio (74 mg, 1,1 mmol) en N,N-dimetilformamida. Se añadió a esta disolución mixta, una disolución (1,5 ml) de 4-(3,4-dimetoxifenil)-4-oxo-2-butenoato de etilo (200 mg, 0,76 mmol) en N,N-dimetilformamida a 5ºC. Se aumentó la temperatura de la disolución de reacción hasta temperatura ambiente antes de que se agitara la disolución de reacción durante 8 horas. Tras completarse la reacción, se vertió la disolución de reacción en agua helada, y se extrajo la mezcla con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada. Se ajustó la fase acuosa hasta pH 1,8 mediante la adición de ácido clorhídrico 2 N, seguido por la extracción con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y después se retiró el disolvente mediante evaporación a presión reducida. Se secó a vacío el aceite así obtenido para dar 5-(3,4-dimetoxibenzoíl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (149 mg, 65%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,70 (3H, t), 3,90 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,28 (2H, q), 6,84 (1H, d), 7,39 (1H, dd), 7,60 (1H, d).
^{13}C-RMN (CDCl_{3}): \delta 13,9, 56,1, 56,2, 62,2, 109,9, 110,8, 126,3, 129,3, 149,1, 154,3, 160,1, 185,8.
Ejemplo 2 5-(3,4-dimetoxibenzoíl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo
Se añadió cloruro de cobre (I) (190 mg, 1,91 mmol) a temperatura ambiente a una disolución (40 ml) de azida de sodio (1,84 g, 28,3 mmol) en N,N-dimetilformamida, y se sustituyó el aire en el sistema por oxígeno. Se añadió a esta disolución mixta, una disolución (10 ml) de 4-(3,4-dimetoxifenil)-4-oxo-2-butenoato de etilo (2,50 g, 9,46 mmol) en N,N-dimetilformamida, a 5ºC durante un periodo de 30 min. Se aumentó la temperatura de la disolución de reacción hasta temperatura ambiente antes de que se agitara la disolución de reacción durante 3 horas. Después, se disminuyó la temperatura de la reacción hasta 5ºC, y se añadió a ello una disolución (10 ml) de 4-(3,4-dimetoxifenil)-4-oxo-2-butenoato de etilo (2,50 g, 9,46 mmol) en N,N-dimetilformamida. Se aumentó la temperatura de la disolución de reacción hasta temperatura ambiente antes de que se agitara la disolución de reacción durante 4 h. Tras completarse la reacción, se vertió la disolución de reacción en agua helada (75 ml) y se añadió a ello nitrito de sodio (636 mg, 9,22 mmol). Se ajustó la mezcla hasta pH 1,8 mediante la adición de ácido sulfúrico 6 N y se extrajo con acetato de etilo. Se añadió a la fase orgánica salmuera al 5% en peso. Se ajustó la mezcla hasta pH 1,5 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N, seguido por la separación. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y se retiró el disolvente mediante evaporación a presión reducida. Se añadió tolueno al residuo, y se retiró el disolvente mediante evaporación a presión reducida. Se lavó el cristal resultante con tolueno y después se secó a presión reducida para dar 5-(3,4-dimetoxibenzoíl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (4,71 g, 81%).
Ejemplo 3 5-(3,4-dimetoxibenzoíl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo
Se añadió cloruro de hierro (III) (309 mg, 1,90 mmol) a temperatura ambiente a una disolución (37,5 ml) de azida de sodio (1,84 g, 28,3 mmol) en N,N-dimetilformamida. Entonces se añadió a la mezcla, una disolución (25 ml) de 4-(3,4-dimetoxifenil)-4-oxo-2-butenoato de etilo (2,50 g, 9,46 mmol) en N,N-dimetilformamida, a 5ºC bajo una atmósfera de oxígeno. Se aumentó la temperatura de la disolución de reacción hasta temperatura ambiente antes de que se agitara la disolución de reacción durante 3 h. Después, se añadió 4-(3,4-dimetoxifenil)-4-oxo-2-butenoato de etilo (2,50 g, 9,46 mmol) a la disolución de reacción a temperatura ambiente, y se agitó la mezcla durante 4 h adicionales. Tras completarse la reacción, se vertió la disolución de reacción en agua helada y se añadió a ello nitrito de sodio (636 mg, 9,22 mmol). Se ajustó la mezcla hasta pH 2 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N y se extrajo con acetato de etilo, entonces se añadió salmuera al 5% en peso. Se ajustó la mezcla hasta pH 2,0 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N, seguido por la separación. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, entonces se retiró el disolvente mediante evaporación a presión reducida. Se añadió tolueno al residuo, y se retiró el tolueno mediante evaporación a presión reducida. Se recogieron los cristales resultantes mediante filtración, se lavaron con tolueno, y después se secaron a presión reducida para dar 5-(3,4-dimetoxibenzoíl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (5,08 g, 88%).
Ejemplo 4 4-(3,4-dimetoxibenzoíl)-1H-1,2,3-triazol-5-carboxilato de etilo
Se añadieron a N,N-dimetilformamida (36 ml), azida de sodio (4,87 g, 75 mmol), clorato de sodio (2,90 g, 27 mmol), y una disolución de cloruro férrico acuosa al 37% (1,49 g, 3 mmol), se calentó la disolución mixta hasta 40ºC, y se añadió a ello gota a gota, una disolución mixta preparada previamente añadiendo 4-(3,4-dimetoxifenil)-4-oxo-2-butenoato de etilo (18 g, 68 mmol) y disolviéndose después entre sí a 50ºC. Tras completarse la adición gota a gota, se dejó continuar una reacción a 40ºC durante una h, y se dejó continuar adicionalmente una reacción a 65ºC durante una h. Tras completarse la reacción, se enfrió la disolución de reacción hasta 5ºC, y se añadieron a ello sucesivamente gota a gota, acetonitrilo (7 ml) y una disolución acuosa de nitrito de sodio (1,18 g, 17 mmol) en agua (25 ml). Se ajustó la mezcla hasta pH 1,5 mediante la adición de una disolución de ácido sulfúrico acuosa 3 M. Se agitó la mezcla a 5ºC durante una h, y entonces se añadió a ello acetato de etilo (198 ml), seguido de separación. Se lavó la fase orgánica tres veces con salmuera al 5%, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se filtró. Se concentró el filtrado a presión reducida para precipitar cristales. Se añadió tolueno (90 ml) al residuo de la concentración, y se envejecieron los cristales a 5ºC durante 12 h. Se recogieron los cristales mediante filtración, después se lavaron con tolueno, y se secaron a presión reducida para dar 17,15 g de un polvo amarillo claro (rendimiento del 82,5%).
Ejemplo 5 1H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxilato de etilo
Se añadió cloruro de cobre (I) (288 mg, 2,91 mmol) a temperatura ambiente a una disolución (52,5 ml) de azida de sodio (2,83 g, 43,5 mmol) en N,N-dimetilformamida. Se añadió a la mezcla, una disolución (5,0 ml) de fumarato de dietilo (2,50 g, 14,5 mmol) en N,N-dimetilformamida, a 5ºC bajo una atmósfera de oxígeno. Se aumentó la temperatura de la disolución de reacción hasta temperatura ambiente antes de que se agitara la reacción durante 12 h. Después, se enfrió la disolución de reacción hasta 5ºC, y se añadió a ello una disolución (5,0 ml) de fumarato de dietilo (2,50 g, 14,5 mmol) en N,N-dimetilformamida, y se aumentó la temperatura de la disolución de reacción hasta temperatura ambiente antes de que se agitara la disolución de reacción durante 12 h. Tras completarse la reacción, se vertió la disolución de reacción en agua helada (75 ml), y se añadió a ello nitrito de sodio (1,00 g, 14,5 mmol). Se ajustó la mezcla hasta pH 1,8 mediante la adición de ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. Entonces, se añadió salmuera saturada a la fase orgánica, y se ajustó la mezcla hasta pH 1,0 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N, seguido de la separación. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces se retiró el disolvente mediante evaporación a presión reducida. Se secó el aceite así obtenido a presión reducida para dar 1H-1,2,3-triazol-4,5-dicarboxilato de etilo (5,93 g, 96%).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,39 (6H, t), 4,44 (4H, q).
Ejemplo 6 5-(3,4-dimetoxi-fenilcarbamoíl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo
Se añadió cloruro de cobre (I) (35 mg, 0,35 mmol) a temperatura ambiente a una disolución (50 ml) de azida de sodio (690 mg, 10,6 mmol) en N,N-dimetilformamida, y se sustituyó el aire en el sistema por oxígeno. Se enfrió la disolución mixta hasta 5ºC, y se añadió a ello una disolución (30 ml) de 4-(3,4-dimetoxi-anilida)-4-oxo-2-butenoato de etilo (1,00 g, 3,58 mmol) en N,N-dimetilformamida durante un periodo de 30 min. Se aumentó la temperatura de disolución de la reacción hasta temperatura ambiente antes de que se agitara la disolución de reacción durante 2 días. Tras completarse la reacción, se vertió la disolución de reacción en agua helada, y se añadió a ello nitrito de sodio (494 mg, 7,16 mmol). Se ajustó la mezcla hasta pH 1,5 mediante la adición de ácido clorhídrico 2 N y se extrajo con acetato de etilo. Entonces, se añadió salmuera saturada a la fase orgánica, y se ajustó la mezcla hasta pH 1,5 mediante la adición de ácido clorhídrico 1 N, seguido de la separación. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces se retiró el disolvente mediante evaporación hasta aproximadamente 20 ml a presión reducida. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración, se lavó con acetato de etilo, y entonces se secó a presión reducida para dar 5-(3,4-dimetoxi-fenilcarbamoíl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (888 mg, 77%).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}): \delta 1,24 (3H, t), 3,74 (6H, s), 4,32 (2H, q), 6,94 (1H, d), 7,20 (1H, dd), 7,38 (1H, d), 10,70 (1H, s-a).
Ejemplo de referencia
5-(3,4-dimetoxibenzoíl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo
Se añadió a una disolución (5,0 ml) de azida de sodio (40 mg, 0,62 mmol) en N,N-dimetilformamida, una disolución (3,0 ml) de 4-(3,4-dimetoxifenil)-4-oxo-2-butenoato de etilo (104 mg, 0,39 mmol) en N,N-dimetilformamida a 5ºC. Se aumentó la temperatura de la disolución de reacción hasta temperatura ambiente antes de que se agitara la disolución de reacción durante 6 h. Tras completarse la reacción, se añadió agua helada (10 ml) a la disolución de reacción, y se lavó la mezcla con acetato de etilo. Se ajustó la fase acuosa hasta pH 1,5 mediante la adición de ácido clorhídrico 2 N, seguido de la extracción con acetato de etilo. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro, y entonces se retiró el disolvente mediante evaporación a presión reducida. Se secó a vacío el aceite así obtenido para dar 5-(3,4-dimetoxibenzoíl)-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etilo (63 mg, rendimiento 52%).

Claims (5)

1. Procedimiento para producir un compuesto de 1,2,3-triazol representado por la fórmula (I):
3
en la que R^{1} representa arilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, o alcoxilo opcionalmente sustituido; R^{2} representa un grupo protector del ácido carboxílico; y R^{3} representa un metal alcalino, un átomo de hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, o trialquilsililo, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de:
hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (II):
4
en la que R^{1} y R^{2} son tal como se definieron anteriormente, con un compuesto de azida representado por la fórmula (III):
(III)R^{3}-N_{3}
en la que R^{3} es tal como se definió anteriormente, en presencia de un compuesto de metal de transición.
2. El procedimiento según la reivindicación 1, en el que el compuesto de metal de transición es cloruro de cobre (I) o cloruro de hierro (III).
3. El procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, en el que la reacción se lleva a cabo en presencia de un agente oxidante o bajo una atmósfera de oxígeno.
4. El procedimiento según la reivindicación 3, en el que el agente oxidante es clorato de sodio o bromato de sodio.
5. El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{1} representa 3,4-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilamino, o metoxilo, R^{2} representa etilo, y R^{3} representa sodio o un átomo de hidrógeno.
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