ES2283851T3 - Derivados de pirimidin-2,4-diona como inhibidores de las metaloproteinasas de matriz. - Google Patents

Derivados de pirimidin-2,4-diona como inhibidores de las metaloproteinasas de matriz. Download PDF

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Abstract

Un compuesto seleccionado entre: 3-Bencil-6-{2-[3-(2, 4-dicloro-fenil)-isoxazol-5-il]-2-oxo-etilsulfanil}-5-metil-1H-pirimidin-2, 4-diona; 3-Bencil-6-[5-(4-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2, 4-diona; 3-Bencil-6-[3-(4-metoxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2, 4-diona; 3-Bencil-6-[3-(2, 6-dicloro-fenil)-isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2, 4-diona; 3-Bencil-6-[5-(2-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2, 4-diona; 3-Bencil-6-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2, 4-diona; 3-Bencil-6-[5-(4-metoxi-fenil)-[1, 2, 4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2, 4-diona; 3-Bencil-6-[3-(4-cloro-fenil)-[1, 2, 4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2, 4-diona; 3-Bencil-6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2, 4-diona; 6-(4-Amino-5-fenil-4H-[1, 2, 4]triazol-3-ilsulfanil)-3-bencil-5-metil-1H-pirimidin-2, 4-diona; o una de sus salesfarmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de pirimidin-2,4-diona como inhibidores de las metaloproteinasas de matriz.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a derivados de pirimidin-2,4-diona que inhiben a las enzimas metaloproteinasas de matriz y así son útiles para el tratamiento de enfermedades que resultan de la degradación de tejidos mediada por las MMP tales como enfermedad cardíaca, insuficiencia cardíaca, enfermedad inflamatoria del intestino, esclerosis múltiple, artrosis y artritis reumatoide, artritis distintas a artrosis o artritis reumatoide, fallo cardíaco, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedades periodontales, psoriasis, ateroesclerosis, y osteoporosis.
Antecedentes de la invención
Las metaloproteinasas de matriz (a veces denominadas MMP) son enzimas de origen natural encontradas en la mayoría de los mamíferos. Se ha sugerido la sobreexpresión y la activación de las MMP, o un desequilibrio entre las MMP y los inhibidores de las MMP, como factores en la patogénesis de enfermedades caracterizadas por la degradación de la matriz extracelular o los tejidos conectivos.
La estromelisina-1 y la gelatinasa A son miembros de la familia de las MMP. Otros miembros incluyen la colagenasa de fibroblastos (MMP-1), la colagenasa de neutrófilos (MMP-8), la gelatinasa B (gelatinasa de 92 kDa) (MMP-9), la estromelisina-2 (MMP-10), la estromelisina-3 (MMP-11), la matrilisina (MMP-7), la colagenasa 3 (MMP-13), la enzima conversora del TNF-\alpha (TACE), y otras metaloproteinasas de matriz asociadas a la membrana descubiertas recientemente (Sato H., Takino T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., y Seiki M., Nature, 1994; 370:61 65). Se ha implicado a estas enzimas en una serie de enfermedades que resultan de la degradación del tejido conectivo, incluyendo enfermedades tales como artritis reumatoide, artrosis, osteoporosis, periodontitis, esclerosis múltiple, gingivitis, ulceración epidérmica de la córnea y gástrica, ateroesclerosis, proliferación neointimal que da lugar a restenosis y fallo cardíaco isquémico, y metástasis tumoral. Ahora se reconoce que un procedimiento para prevenir y tratar éstas y otras enfermedades es inhibiendo las enzimas metaloproteinasas de matriz, reduciendo y/o eliminando así la degradación de tejidos conectivos que da como resultado estados patológicos.
Hay un dominio de cinc catalítico en las metaloproteinasas de matriz que normalmente es el punto focal para el diseño del inhibidor. La modificación de sustratos introduciendo grupos quelantes de cinc ha generado potentes inhibidores tales como hidroxamatos de péptidos y péptidos que contienen tiol. Los hidroxamatos de péptidos y los inhibidores endógenos naturales de las MMP (TIMP) se han usado con éxito para tratar modelos animales de cáncer e inflamación. Los inhibidores de las MMP también se han usado para prevenir y tratar el fallo cardíaco congestivo y otras enfermedades cardiovasculares, patente de EE.UU. Nº 5.948.780.
Una limitación importante en el uso de los inhibidores de las MMP actualmente conocidos es su falta de especificidad por alguna enzima particular. Datos recientes han establecido que enzimas NCVT específicas están asociadas a algunas enfermedades, sin ningún efecto sobre otras. Las MMP generalmente se clasifican en base a su especificidad de sustrato, y de hecho la subfamilia de colagenasas de M1VVIP-1, MMP-8, y MMP-13 escinde selectivamente los colágenos intersticiales nativos, y así sólo están asociadas a enfermedades relacionadas con ese tejido de colágeno intersticial. Esto se demuestra por el descubrimiento reciente de que la MMP-13 sola se sobreexpresa en carcinoma de mama, mientras que la MMP-1 sola se sobreexpresa en carcinoma papilar (véase Chen y col., J. Am. Chem. Soc., 2000; 122: 9648-9654).
Los inhibidores selectivos de la MMP-13 incluyen un compuesto denominado WAY-170523, que ha sido presentado por Chen y col., anteriormente, 2000, y se presentan otros compuestos en la Publicación de solicitud de patentes internacional PCT números WO 01/63244; WO 00/09485; WO 01/12611; WO 02/34726; y WO 02/34753, y la solicitud de patente europea números EP 935.963 y EP 1.138.680. Además, la patente de Estados Unidos número 6.008.243 describe inhibidores de la MMP-13. No obstante, no se ha aprobado y comercializado un inhibidor selectivo o no selectivo de la MMP-13 para el tratamiento de alguna enfermedad en algún mamífero. Por consiguiente, continúa la necesidad de encontrar nuevos compuestos de bajo peso molecular que sean inhibidores potentes y selectivos de las MMP, y que tengan un índice terapéutico de toxicidad/potencia aceptable para hacerlos susceptibles para su uso clínicamente en la prevención y tratamiento de los estados patológicos asociados. Un objeto de esta invención es proporcionar un grupo de compuestos inhibidores selectivos de la MMP-13 caracterizados por ser derivados de la pirimidin-2,4-diona.
Esta invención proporciona
1. Un compuesto seleccionado entre:
3-Bencil-6-{2-[3-(2,4-dicloro-fenil)-isoxazol-5-il]-2-oxo-etilsulfanil}-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-6-[5-(4-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-6-[3-(4-metoxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-6-[3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-6-[5-(2-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-6-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-6-[5-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-6-[3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona;
6-(4-Amino-5-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-3-bencil-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención además proporciona
2. Un compuesto seleccionado entre:
3-Bencil-5-metil-6-[5-(2-metilsulfanil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-5-metil-6-(3-fenil-isoxazol-5-ilmetilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-5-metil-6-(5-fenil-isoxazol-3-ilmetilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-5-metil-6-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-5-metil-6-(2-fenil-tiazol-4-ilmetilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-5-metil-6-[3-(4-nitro-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-6-[5-(4-cloro-fenilamino)-2H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona;
6-(Benzotiazol-2-ilsulfanil)-3-bencil-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona; y
3-Bencil-6-(6-metoxi-benzotiazol-2-ilamino)-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta invención además proporciona
3. Un compuesto seleccionado entre:
3-Bencil-6-[3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-1,5-dimetil-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-1,5-dimetil-6-[5-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-1,5-dimetil-6-[5-naftalen-2-il-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-1,5-dimetil-6-(5-fenil-isoxazol-3-ilmetilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona; y
3-Bencil-1,5-dimetil-6-[3-(4-nitro-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-1H-pirimidin-2,4-diona;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también proporciona:
4. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1 a 3 anteriores, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, mezclado con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
\newpage
5. El uso de una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1 a 3 anteriores, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de la artrosis en un paciente que padece artrosis.
6. El uso de una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto según una cualquiera de las realizaciones 1 a 3 anteriores, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de la artritis reumatoide en un paciente que padece artritis reumatoide.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento útil para inhibir una enzima MMP-13 en un animal.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento útil para tratar una enfermedad mediada por una enzima MMP-13 en un paciente.
La invención también proporciona el uso de un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento útil para tratar enfermedades tales como enfermedad cardíaca, esclerosis múltiple, artrosis y artritis reumatoide, artritis distinta de artrosis o artritis reumatoide, insuficiencia cardíaca, enfermedad inflamatoria del intestino, fallo cardíaco, degeneración macular relacionada con la edad, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, enfermedades periodontales, psoriasis, ateroesclerosis, y osteoporosis en un paciente, que comprende administrar al paciente un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, solo o en una composición farmacéutica.
La invención también proporciona combinaciones, que comprenden un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con otro componente farmacéuticamente activo como se ha descrito.
En la presente solicitud, "grupos alquilo C_{1}-C_{6}" son cadenas carbonadas lineales y ramificadas que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo C_{1}-C_{6} incluyen metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2,2-dimetiletilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 2,2-dimetilpropilo, y 1-hexilo.
La fase "alquilo C_{1}-C_{6} sustituido" significa un grupo alquilo C_{1}-C_{6} como se ha definido anteriormente que está sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados independientemente de la lista anterior. Los ejemplos de grupos alquilo C_{1}-C_{6} sustituidos incluyen CH_{2}OH, CF_{2}OH, CH_{2}C(CH_{3})_{2}CO_{2}CH_{3}, CF_{3}, C(O)CF_{3}, C(O)-CH_{3}, (CH_{2})_{4}-S-CH_{3}, CH(CO_{2}H)CH_{2}CH_{2}C(O)NMe_{2}, (CH_{2})_{5}NH-C(O)-NH_{2}, CH_{2}-CH_{2}-C(H)-(4-fluorofenilo), CH(OCH_{3})CH_{2}CH_{3}, CH_{2}SO_{2}NH_{2}, y CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}OC(O)CH_{3}.
El término "alquenilo C_{2}-C_{6}" significa un grupo hidrocarbonado no sustituido lineal o ramificado que tiene entre 2 y 6 átomos de carbono y 1 ó 2 dobles enlaces carbono-carbono, e incluye grupos alenilo. Los ejemplos típicos de grupos alquenilo C_{2}-C_{6} incluyen etenilo, 1-propen-1-ilo, 1-propen-2-ilo, 2-propen-1-ilo, 1-buten-3-ilo, 2-penten-2-ilo, y 1-hexen-6-ilo.
La frase "alquenilo C_{2}-C_{6} sustituido" significa un alquenilo C_{2}-C_{6} como se ha definido anteriormente, que está sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados independientemente de la lista anterior. Los ejemplos ilustrativos de grupos alquenilo C_{2}-C_{6} sustituidos incluyen C(H)=C(H)CH_{2}OH, CH=CF_{2}, CH_{2}C(H)=C(H)-(CH_{2})_{2}CF_{2}OH, CH_{2}C(=CH_{2})CO_{2}CH_{3}, C(H)=C(H)-CF_{3}, CH_{2}-CH_{2}-C(H)=C(H)-C(O)-CH_{3}, C(H)=C(CH_{3})-S-CH_{3}, C(H)=C(H)-C(H)=
C(CH_{3})-CO_{2}Me, y C(H)=C=C(H)OC(O)CH_{3}.
El término "alquinilo C_{2}-C_{6}" significa un grupo hidrocarbonado no sustituido lineal o ramificado que tiene entre 2 y 6 átomos de carbono y 1 ó 2 triples enlaces carbono-carbono. Los ejemplos típicos de grupos alquinilo C_{2}-C_{6} incluyen etinilo, 1-propin-1-ilo, 1-propin-3-ilo, 1-butin-3-ilo, 2-pentin-1-ilo, y 1-hexin-6-ilo.
La frase "alquinilo C_{2}-C_{6} sustituido" significa un alquinilo C_{2}-C_{6} como se ha definido anteriormente, que está sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados independientemente de la lista anterior. Los ejemplos ilustrativos de grupos alquinilo C_{2}-C_{6} sustituidos incluyen C\equivCCH_{2}OH, C\equivCF, CH_{2}C\equivC-(CH_{2})_{2}CF_{2}OH, C\equivC-CH_{2}CO_{2}CH_{3}, CH_{2}C\equivC-CF_{3}, CH_{2}-CH_{2}-C\equivC-C(O)-CH_{3}, C\equivC-S-CH_{3}, y C\equivC-C(O)OC(O)CH_{3}.
El término "cicloalquilo C_{3}-C_{6}" significa un grupo hidrocarbonado cíclico no sustituido que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono. El cicloalquilo C_{3}-C_{6} puede contener opcionalmente un doble enlace carbono-carbono. El grupo cicloalquilo C_{3}-C_{6} incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopenten-1-ilo, ciclopenten-4-ilo, y ciclohexilo.
La frase "cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido" significa un cicloalquilo C_{3}-C_{6} como se ha definido anteriormente, que está sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados independientemente de la lista anterior. Los ejemplos ilustrativos de grupos cicloalquilo C_{3}-C_{6} incluyen 1-hidroxi-ciclopropilo, ciclobutanon-3-ilo, 3-(3-fenil-ureido)-ciclopent-1-ilo, y 4-carboxi-ciclohexilo.
La frase "heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros" significa un grupo cíclico saturado no sustituido que tiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(O)_{2}, 1 N, 2 N(H), y 2 N(alquilo C_{1}-C_{6}), en el que cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o el átomo de O y el átomo de S no están unidos entre sí. Opcionalmente, un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros puede contener un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros incluyen aziridin-1-ilo, 1-oxa-ciclobutan-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, morfolin-4-ilo, 2-tiaciclohex-1-ilo, 2-oxo-2-tiaciclohex-1-ilo, 2,2-dioxo-2-tiaciclohex-1-ilo, y 4-metil-piperacin-2-ilo.
La frase "heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido" significa un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros como se ha definido anteriormente, que está sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados independientemente de la lista anterior. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido incluyen 2-hidroxi-aziridin-1-ilo, 3-oxo-1-oxaciclobutan-2-ilo, 2,2-dimetil-tetrahidrofuran-3-ilo, 3-carboxi-morfolin-4-ilo, y 1-ciclopropil-4-metil-piperacin-2-ilo.
El término "alquilenilo C_{1}-C_{8}" significa un dirradical hidrocarbonado saturado que es lineal o ramificado tiene entre 1 y 8 átomos de carbono. El alquilenilo C_{1}-C_{8} y que tiene entre 2 y 8 átomos de carbono opcionalmente puede contener de manera independiente un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos ilustrativos de alquilenilo C_{1}-C_{8} incluyen CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, C(CH_{3})H, C(H)(CH_{3})CH_{2}CH_{2}, y CH_{2}C(H)=C(H)CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}.
El término "(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}" en el que m es un número entero igual a 0 ó 1, significa un alquilenilo C_{1}-C_{8}, como se ha definido anteriormente, que está ausente (m es 0) o presente (m es 1).
El término "heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros" significa una cadena dirradical saturada que es lineal o ramificada y contiene entre 1 y 7 átomos de carbono y 1 heteroátomo seleccionado entre O, S, N(H), y N(alquilo C_{1}-C_{6}). El heteroalquilenilo de 2 a 8 miembros, que tiene entre 2 y 8 átomos en la cadena, opcionalmente puede contener de manera independiente un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos ilustrativos de heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros incluyen OCH_{2}, CH_{2}CH_{2}O, C(CH_{3})HS, y CH_{2}C(H)=C(H)CH_{2}N(H)CH_{2}CH_{2}CH_{2}.
La frase "cicloalquilo C_{3}-C_{6}-(alquilenilo C_{1}-C_{8})" significa un cicloalquilo C_{3}-C_{6}, como se ha definido anteriormente, unido a través de un alquilenilo C_{1}-C_{8}, como se ha definido anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de cicloalquilo C_{3}-C_{6}-(alquilenilo C_{1}-C_{8}) incluyen ciclopropilmetilo, 1-ciclopentil-hex-2-ilo, y 2-ciclobutil-but-2-ilo.
La frase "cicloalquilo C_{3}-C_{6}-(alquilenilo C_{1}-C_{8}) sustituido" significa un cicloalquilo C_{3}-C_{6}-(alquilenilo C_{1}-C_{8}), como se ha definido anteriormente, sustituido sobre el cicloalquilo C_{3}-C_{6} y/o el alquilenilo C_{1}-C_{8} con entre 1 y 4 sustituyentes, como se ha definido anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de cicloalquilo C_{3}-C_{6}-(alquilenilo C_{1}-C_{8}) sustituido incluyen ciclopropilcarbonilo y 1-(1-aminometil-ciclopentil)-hex-2-ilo.
La frase "cicloalquilo C_{5} o C_{6}-(alquilenilo C_{1}-C_{8})" significa un ciclopentilo o ciclohexilo unido a través de un alquilenilo C_{1}-C_{8}, como se ha definido anteriormente, en el que el cicloalquilo opcionalmente contiene un doble enlace carbono-carbono.
La frase "cicloalquilo C_{5} o C_{6}-(alquilenilo C_{1}-C_{8}) sustituido" significa un ciclopentilo o ciclohexilo sustituido, en el que los sustituyentes son como se ha definido anteriormente, unidos a través de un alquilenilo C_{1}-C_{8}, como se ha definido anteriormente, en el que el cicloalquilo opcionalmente contiene un doble enlace carbono-carbono.
La frase "bicicloalquilo C_{8}-C_{10}-(alquilenilo C_{1}-C_{8})" significa un ciclopentilo o ciclohexilo condensado a otro ciclopentilo o ciclohexilo para dar un grupo carbocíclico bicíclico 5,5-, 5,6-, o 6,6-condensado, que está unido a través de un alquilenilo C_{1}-C_{8}, como se ha definido anteriormente, en el que el bicicloalquilo opcionalmente contiene un doble enlace carbono-carbono.
La frase "bicicloalquilo C_{8}-C_{10}-(alquilenilo C_{1}-C_{8}) sustituido" significa un bicicloalquilo C_{8}-C_{10}, como se ha definido anteriormente, sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes, como se ha definido anteriormente, unidos a través de un alquilenilo C_{1}-C_{8}, como se definido anteriormente.
La frase "heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C_{1}-C_{8})" significa un anillo de 5 ó 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre 1 O, 1 S, 1 N, 2 N(H), y 2 N(alquilo C_{1}-C_{6}), unidos a través de un alquilenilo C_{1}-C_{8}, como se definido anteriormente.
La frase "heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C_{1}-C_{6}) sustituido" significa un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, como se ha definido anteriormente, sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes, como se ha definido anteriormente, unidos a través de un alquilenilo C_{1}-C_{8}, como se ha definido anteriormente.
La frase "heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C_{1}-C_{8})" significa un anillo de 5 ó 6 miembros condensado a otro anillo de 5 ó 6 miembros para dar un grupo bicíclico 5,5-, 5,6-, o 6,6-condensado que contiene átomos de carbono y entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(O)_{2}, 1 N, 4 N(H), y 4 N(alquilo C_{1}-C_{6}), unidos a través de un alquilenilo C_{1}-C_{8}, como se ha definido anteriormente, en el que el bicicloalquilo opcionalmente contiene un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono-nitrógeno.
La frase "heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C_{1}-C_{6}) sustituido" significa un heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros, como se ha definido anteriormente, sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes, como se ha definido anteriormente, unidos a través de un alquilenilo C_{1}-C_{8}, como se ha definido anteriormente.
La frase "heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros-(alquilenilo C_{1}-C_{8})" significa un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, como se ha definido anteriormente, unido a través de un alquilenilo C_{1}-C_{8}, como se ha definido anteriormente.
La frase "heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros-(alquilenilo C_{1}-C_{8}) sustituido" significa un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido, como se ha definido anteriormente, unido a través de un alquilenilo C_{1}-C_{8}, como se ha definido anteriormente.
La frase "fenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})" significa un grupo fenilo unido a través de un dirradical alquilenilo C_{1}-C_{8}, en el que el alquilenilo C_{1}-C_{8} es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de fenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8}) incluyen bencilo, 2-feniletilo, 1-fenil-prop-1-ilo, y 3-fenil-heptilo.
La frase "fenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8}) sustituido" significa un fenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8}) como se ha definido anteriormente, que está sustituido sobre el fenilo y/o alquilenilo C_{1}-C_{8} con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados independientemente de la lista anterior. Los ejemplos ilustrativos de fenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8}) sustituido incluyen 4-fluoro-fenilmetilo, 2-(4-carboxi-fenil)-etilo, 1-(2,4-dimetoxi-fenil)-2-oxo-propilo, y 1-fenil-5,5-difluoro-oct-3-ilo.
El término "naftilo" incluye 1-naftilo y 2-naftilo.
La frase "naftil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})" significa un grupo naftilo como se ha definido anteriormente unido a través de un dirradical alquilenilo C_{1}-C_{8}, en el que el alquilenilo C_{1}-C_{8} es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de naftil-(alquilenilo C_{1}-C_{8}) incluyen naft-1-ilmetilo, 2-(naft-1-il)etilo, y 3-(naft-2-il)-1-heptilo.
La frase "naftil-(alquilenilo C_{1}-C_{8}) sustituido" significa un naftil-(alquilenilo C_{1}-C_{8}) como se ha definido anteriormente, que está sustituido sobre el naftilo y/o alquilenilo C_{1}-C_{8} con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados independientemente de la lista anterior. Los ejemplos ilustrativos de naftil-(alquilenilo C_{1}-C_{8}) sustituido incluyen 4-fluoro-(naft-1-il)metilo, 2-(4-carboxi-(naft-1-il))-etilo, 1-(2,4-dimetoxi-(naft-1-il))-2-oxo-propilo, y 1-(naft-2-il)-5,5-difluorohept-2-ilo.
La frase "heteroarilo de 5 ó 6 miembros" significa un heteroarilo monocíclico de 5 miembros que tiene átomos de carbono y entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C_{1}-C_{6}), y 4 N, o un heteroarilo monocíclico de 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados entre 2 N, y en el que:
(i) La frase "heteroarilo monocíclico de 5 miembros" significa un grupo anular aromático monocíclico de 5 miembros como se ha definido anteriormente que tiene átomos de carbono y entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C_{1}-C_{6}), y 4 N. Los ejemplos ilustrativos de un heteroarilo monocíclico de 5 miembros incluyen tiofen-2-ilo, furan-2-ilo, pirrol-3-ilo, pirrol-1-ilo, imidazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, oxazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tetrazol-1-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, y pirazol-3-ilo; y
(ii) La frase "heteroarilo monocíclico de 6 miembros" significa un grupo anular aromático monocíclico de 6 miembros como se ha definido anteriormente que tiene átomos de carbono y 1 ó 2 N. Los ejemplos ilustrativos de un heteroarilo monocíclico de 6 miembros incluyen piridin-2-ilo, piridin-4-ilo, pirimidin-2-ilo, piridacin-4-ilo, y piracin-2-ilo.
La frase "heterobiarilo de 8 a 10 miembros" significa un heteroarilo bicíclico 5,5-condensado de 8 miembros, un heteroarilo bicíclico 6,5-condensado de 9 miembros, o un heteroarilo bicíclico 6,6-condensado de 10 miembros, que tiene átomos de carbono y entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C_{1}-C_{6}), y 4 N, en el que al menos uno de los 2 anillos condensados es aromático, y en el que cuando están presentes ambos átomos de O y S, los átomos de O y S no están unidos entre sí, que son como se define a continuación:
(i) La frase "heteroarilo bicíclico 5,5-condensado de 8 miembros" significa un grupo anular aromático bicíclico condensado de 8 miembros como se ha definido anteriormente que tiene átomos de carbono y entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C_{1}-C_{6}), y 4 N. Los ejemplos ilustrativos de un heteroarilo bicíclico condensado de 8 miembros incluyen
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1 
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(ii) La frase "heteroarilo bicíclico 6,5-condensado de 9 miembros" significa un grupo anular aromático bicíclico condensado de 9 miembros como se ha definido anteriormente que tiene átomos de carbono y entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C_{1}-C_{6}), y 4 N. Los ejemplos ilustrativos de un heteroarilo bicíclico condensado de 9 miembros incluyen indol-2-ilo, indol-6-ilo, iso-indol-2-ilo, bencimidazol-2-ilo, bencimidazol-1-ilo, benzotriazol-1-ilo, benzotriazol-5-ilo, benzoxazol-2-ilo, benzotiofen-5-ilo, y benzofuran-3-ilo; y
(iii) La frase "heteroarilo bicíclico 6,5-condensado de 10 miembros" significa un grupo anular aromático bicíclico condensado de 10 miembros como se ha definido anteriormente que tiene átomos de carbono y entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C_{1}-C_{6}), y 4 N. Los ejemplos ilustrativos de un heteroarilo bicíclico condensado de 10 miembros incluyen quinolin-2-ilo, isoquinolin-7-ilo, y benzopirimidin-2-ilo.
La frases "heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido" y "heterobiarilo de 8 a 10 miembros sustituido" significa un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, como se ha definido anteriormente, o un heterobiarilo de 8 a 10 miembros, como se ha definido anteriormente, respectivamente, que está sustituido sobre un átomo de carbono (CH), y/o átomo de nitrógeno [N(H)] en el caso del heterobiarilo de 5, 8 a 10 miembros, con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados independientemente de la lista anterior.
Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo monocíclicos de 5 miembros sustituidos incluyen 2-hidroxi-oxoazol-4-ilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 1-metilimidazol-5-ilo, 1-propil-pirrol-2-ilo, 1-acetil-pirazol-4-ilo, 1-metil-1,2,4-triazol-3-ilo, y 2-hexil-tetrazol-5-ilo.
Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo monocíclicos de 6 miembros sustituidos incluyen 4-acetil-piridin-2-ilo, 3-fluoro-piridin-4-ilo, 5-carboxi-pirimidin-2-ilo, 6-terc-butil-piridacin-4-ilo, y 5-hidroximetil-piracin-2-ilo.
Los ejemplos ilustrativos de heteroarilo bicíclico 5,5-condensado de 8 miembros sustituido incluyen:
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Los ejemplos ilustrativos de heteroarilo bicíclico 5,6-condensado de 9 miembros sustituido incluyen 3-(2-aminometil)-indol-2-ilo, 2-carboxi-indol-6-ilo, 1-(metanosulfonil)-iso-indol-2-ilo, 5-trifluorometil-6,7-difluoro-4-hidroximetil-bencimidazol-2-ilo, 4-(3-metilureido)-2-ciano-bencimidazol-1-ilo, 1-metilbencimidazol-6-ilo, 1-acetilbenzotriazol-7-ilo, 1-metanosulfonil-indol-3-ilo, 1-ciano-6-aza-indol-5-ilo, y 1-(2,6-diclorofenilmetil)-benzopirazol-3-ilo.
Los ejemplos ilustrativos de heteroarilo bicíclico 6,6-condensado de 10 miembros sustituido incluyen 5,7-dicloro-quinolin-2-ilo, éster etílico del ácido isoquinolin-7-il-1-carboxílico, y 3-bromo-benzopirimidin-2-ilo.
La frase "heteroarilo de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}", en el que m es un número entero igual a 0 ó 1, significa un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, como se ha definido anteriormente, opcionalmente unido a través de un alquilenilo C_{1}-C_{8}, como se ha definido anteriormente.
La frase "heteroarilo de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido" significa un heteroarilo de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}, como se ha definido anteriormente, que está sustituido sobre el heteroarilo de 5 ó 6 miembros y/o alquilenilo C_{1}-C_{8} con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados independientemente de la lista anterior.
Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo de 5 miembros-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituidos incluyen 2-hidroxi-oxoazol-4-ilo, 2-hidroxi-oxoazol-4-ilmetilo, 4-(5-cloro-tiofen-2-il)-hex-1-ilo, y 2-tetrazol-5-iloctilo.
Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo de 6 miembros-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituidos incluyen 4-acetil-piridin-2-ilo, 4-acetil-piridin-2-ilmetilo, 7-(3-fluoro-piridin-4-il)-hept-2-ilo, y 2-(5-hidroximetil-piracin-2-il)-1,1-difluoro-2-hidroxi-prop-2-ilo.
La frase "heterobiarilo de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}", en el que m es un número entero igual a 0 ó 1, significa un heterobiarilo de 8 a 10 miembros, como se ha definido anteriormente, opcionalmente unido a través de un alquilenilo C_{1}-C_{8}, como se ha definido anteriormente.
La frase "heterobiarilo de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido" significa un heterobiarilo de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}, como se ha definido anteriormente, que está sustituido sobre el heterobiarilo de 8 a 10 miembros y/o alquilenilo C_{1}-C_{8} con entre 1 y 4 sustituyentes seleccionados independientemente de la lista anterior.
Los ejemplos ilustrativos de heterobiarilo de 8 miembros-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido incluyen:
3 
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4
Los ejemplos ilustrativos de heterobiarilo de 9 miembros-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido incluyen 3-(2-aminometil)-indol-2-ilo, 3-(2-aminometil)-indol-2-ilmetilo, y 1-(1-(2,6-diclorofenilmetil)-benzopirazol-3-il)-prop-3-ilo.
Los ejemplos ilustrativos de heterobiarilo de 10 miembros-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido incluyen 5,7-dicloro-quinolin-2-ilo, 5,7-dicloro-quinolin-2-ilmetilo, y 5-(3-bromo-benzopirimidin-2-il)-oct-2-ilo.
La frase "bifenilo" significa un radical bicíclico aromático seleccionado entre:
5
6
y
7
La frase "bifenilo sustituido" significa un grupo bifenilo como se ha definido anteriormente que está independientemente sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes como se ha definido anteriormente para R^{1}. Los ejemplos ilustrativos de bifenilo sustituido incluyen 4'-fluoro-bifenil-4-ilo, 3-carboxi-bifenil-2-ilo, y 4-trifluorometil-3',4'-dimetilbifenil-3-ilo.
La frase "bifenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}", en el que m es un número entero igual a 0 ó 1, significa un bifenilo, como se ha definido anteriormente, cuando m es 0 o un bifenilo, como se ha definido anteriormente, unido a través de un alquilenilo C_{1}-C_{8}, como se ha definido anteriormente, cuando m es 1. Los ejemplos ilustrativos de bifenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} incluyen bifenil-4-ilo, bifenil-4-ilmetilo, y 1-(bifenil-2-il)-propilo.
La frase "bifenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido" significa un bifenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes, como se ha definido anteriormente para R^{1}. Los ejemplos ilustrativos de bifenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido incluyen 4'-fluoro-bifenil-4-ilo, 3-carboxi-bifenil-4-ilmetilo, y 1-(4-trifluorometil-3',4'-dimetil-bifenil-2-il)-propilo.
El término "fenilenilo" significa un anillo dirradical seleccionado entre:
8 
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La frase "heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros-fenilenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}", en el que m es un número entero igual a 0 ó 1, significa un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, como se ha definido anteriormente, unido a través de un fenilenilo, como se ha definido anteriormente, cuando m es 0 o un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, como se ha definido anteriormente, unido a través de un fenilenilo, como se ha definido anteriormente, que está unido a través de un alquilenilo C_{1}-C_{8} cuando m es 1. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros-fenilenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} incluyen 4-morfolin-4-il-fenilo y 4-morfolin-4-il-fenilmetilo.
La frase "heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros-fenilenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido", en el que m es un número entero igual a 0 ó 1, significa un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros-fenilenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes como se ha definido anteriormente para R^{1}. Los ejemplos ilustrativos de heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros-fenilenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido incluyen 2-fluoro-4-(3-oxo-morfolin-4-il)-fenilo y 4-morfolin-4-il-fenilcarbonilo.
La frase "heteroarilo de 5 ó 6 miembros-fenilenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}", en el que m es un número entero igual a 0 ó 1, significa un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, como se ha definido anteriormente, unido a través de un fenilenilo, como se ha definido anteriormente, cuando m es 0 o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, como se ha definido anteriormente, unido a través de un fenilenilo, como se ha definido anteriormente, que está unido a través de un alquilenilo C_{1}-C_{8}, como se ha definido anteriormente, cuando m es 1. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo de 5 ó 6 miembros-fenilenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} incluyen 3-(tien-2-il)-fenilo, 3-[2-(pirid-4-il)-fenil]-3-metil-hex-1-ilo, y 1-[4-(imidazol-1-il)-fenil]etilo.
La frase "heteroarilo de 5 ó 6 miembros-fenilenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido" significa un heteroarilo de 5 ó 6 miembros-fenilenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}, como se ha definido anteriormente, sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes como se ha definido anteriormente para R^{1}. Los ejemplos ilustrativos de grupos heteroarilo de 5 ó 6 miembros-fenilenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituidos incluyen 3-(5-cloro-tien-2-il)-fenilo, 3-[2-(2-cloro-pirid-4-il)-3,4-difluorofenil]-3-metil-hex-1-ilo, y 2-[4-(imidazol-1-il)-fenil]-1-oxo-etilo.
La frase "heterobiarilo de 8 a 10 miembros-fenilenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}", en el que m es un número entero igual a 0 ó 1, significa un heterobiarilo de 8 a 10 miembros, como se ha definido anteriormente, unido a través de un fenilenilo, como se ha definido anteriormente, cuando m es 0 o un heterobiarilo de 8 a 10 miembros, como se ha definido anteriormente, unido a través de un fenilenilo, como se ha definido anteriormente, que está unido a través de un alquilenilo C_{1}-C_{8}, como se ha definido anteriormente, cuando m es 1. Los ejemplos ilustrativos de heterobiarilo de 8 a 10 miembros-fenilenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} incluyen 4-(indol-1-il)-fenilo y 3-[3-(quinolin-2-il)-fenil]-propilo.
La frase "heterobiarilo de 8 a 10 miembros-fenilenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido" significa un heterobiarilo de 8 a 10 miembros-fenilenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}, como se ha definido anteriormente, sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes, como se ha definido anteriormente para R^{1}. Los ejemplos ilustrativos de heterobiarilo de 8 a 10 miembros-fenilenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido incluyen 4-[3-(2-aminoetil)-indol-1-il]-fenilo y 3-[3-(4-metoxiquinolin-2-il)-2-ciano-fenil]-propan-1-ol-2-ilo.
La frase "heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros" significa un heteroarilo monocíclico de 5 miembros o de 6 miembros, como se ha definido anteriormente, que tiene un protón adicional extraído de un átomo anular de C(H) o N(H) para formar un dirradical. Los ejemplos ilustrativos de heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros incluyen tien-2,5-diilo, piridin-2,4-diilo, y 1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo.
La frase "fenil-(heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}", en el que m es un número entero igual a 0 ó 1, significa un grupo fenilo unido a través de un heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros, como se ha definido anteriormente, cuando m es 0 o un grupo fenilo unido a través de un heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros, como se ha definido anteriormente, que está unido a través de un alquilenilo C_{1}-C_{8}, como se ha definido anteriormente, cuando m es 1. Los ejemplos ilustrativos de fenil-(heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} incluyen 5-fenil-tien-2-ilo, 3-(2-fenilpiridin-4-il)-butilo, y 2-[5-fenil-(1,3,4-oxadiazol-2-il)]-3-metil-hex-3-ilo.
La frase "fenil-(heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido" significa un fenil-(heteroarile-
nilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes, como se ha definido anteriormente para R^{1}. Los ejemplos ilustrativos de fenil-(heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido incluyen 5-(4-fluoro-2-metil-fenil)-3-metil-tien-2-ilo, 3-(2-fenilpiridin-4-il)-1-oxobutilo, y 2-[5-(4-hidroxifenil)-(1,3,4-oxadiazol-2-il)]-3-triflourometil-hex-3-ilo.
La frase "naftil-(heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}", en el que m es un número entero igual a 0 ó 1, significa un grupo naftilo unido a través de un heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros, como se ha definido anteriormente, cuando m es 0 o un grupo naftilo unido a través de un heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros, como se ha definido anteriormente, que está unido a través de un alquilenilo C_{1}-C_{8}, como se ha definido anteriormente, cuando m es 1. Los ejemplos ilustrativos de naftil-(heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} incluyen 5-(naft-2-il)-tien-2-ilo, 3-[2-(naft-1-il)piridin-4-il]-butilo, y 2-[5-(naft-1-il)-(1,3,4-oxadiazol-2-il)]-3-metil-hex-3-ilo.
La frase "naftil-(heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido" significa un naftil-(heteroarile-
nilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes, como se ha definido anteriormente para R^{1}. Los ejemplos ilustrativos de naftil-(heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido incluyen 5-(4-fluoro-2-metil-naft-1-il)-3-metil-tien-2-ilo, 3-(2-(naft-2-il)piridin-4-il)-1-oxobutilo, y 2-[5-(4-hidroxinaft-1-il)-(1,3,4-oxadiazol-2-il)]-3-triflourometil-hex-3-ilo.
La frase "heteroarilo de 5 ó 6 miembros-(heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}", en el que m es un número entero igual a 0 ó 1, significa un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, como se ha definido anteriormente, unido a través de un heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros, como se ha definido anteriormente, cuando m es 0 o un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, como se ha definido anteriormente, unido a través de un heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros, como se ha definido anteriormente, que está unido a través de un alquilenilo C_{1}-C_{8}, como se ha definido anteriormente, cuando m es 1. Los ejemplos ilustrativos de heteroarilo de 5 ó 6 miembros-(heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} incluyen 5-(piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo y 5-(piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilo.
La frase "heteroarilo de 5 ó 6 miembros-(heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido" significa un heteroarilo de 5 ó 6 miembros-(heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes, como se ha definido anteriormente para R^{1}. Los ejemplos ilustrativos de heteroarilo de 5 ó 6 miembros-(heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido incluyen 5-(2-metilsulfanil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilo y 5-(2-metilsulfanil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilo.
La frase "fenil-L-(heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}", en el que m es un número entero igual a 0 ó 1, significa un grupo fenilo unido a través de un grupo L, en el que L es como se ha definido anteriormente para la Fórmula I, que está unido a través de un heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros, como se ha definido anteriormente, cuando m es 0 o un grupo fenilo unido a través de un grupo L, en el que L es como se ha definido anteriormente para la Fórmula I, que está unido a través de un heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros, como se ha definido anteriormente, que está unido a través de un alquilenilo C_{1}-C_{8}, como se ha definido anteriormente, cuando m es 1. Los ejemplos ilustrativos de un fenil-L-(heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} incluyen 5-fenilamino-2H-[1,2,4]triazol-3-ilo y 5-fenilamino-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetilo.
La frase "fenil-L-(heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido" significa un fenil-L-(hetero-
arilenilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes, como se ha definido anteriormente para R^{1}. Los ejemplos ilustrativos de un fenil-L-(heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido incluyen 5-(4-cloro-fenilamino)-2H-[1,2,4]triazol-3-ilo y 5-(4-cloro-fenilamino)-2H-[1,2,4]triazol-3-ilmetilo.
La frase "heterobiarilenilo de 8 a 10 miembros" significa un heteroarilo bicíclico de 8 miembros a 10 miembros, como se ha definido anteriormente, que tiene un protón adicional extraído de un átomo anular de C(H) o N(H) para formar un dirradical. Los ejemplos ilustrativos de heterobiarilenilo de 8 a 10 miembros incluyen indol-1,5-diilo, isoquinolin-1,3-diilo, y benzofuran-2,7-diilo.
La frase "fenil-(heterobiarilenilo de 8 a 10 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}", en el que m es un número entero igual a 0 ó 1, significa un grupo fenilo unido a través de un heterobiarilenilo de 8 a 10 miembros, como se ha definido anteriormente, cuando m es 0 o un grupo fenilo unido a través de un heterobiarilenilo de 8 a 10 miembros, como se ha definido anteriormente, que está unido a través de un alquilenilo C_{1}-C_{8}, como se ha definido anteriormente, cuando m es 1. Los ejemplos ilustrativos de fenil-(heterobiarilenilo de 8 a 10 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} incluyen 5-fenil-indol-1-ilo, 5-fenil-indol-1-ilmetilo, 3-(1-fenil-isoquinolin-3-il)-butilo, y 1-(7-fenilbenzofuran-2-il)-hex-4-ilo.
La frase "fenil-(heterobiarilenilo de 8 a 10 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido" significa un fenil-(heterobi-
arilenilo de 8 a 10 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}, como se ha definido anteriormente, sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes, como se ha definido anteriormente para R^{1}. Los ejemplos ilustrativos de fenil-(heterobiarilenilo de 8 a 10 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido incluyen 5-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-indol-1-ilo, 5-(4-cloro-3-metoxi-fenil)-indol-1-ilcarbonilo, 3-[1-(2-fluorofenil)-6,7-dimetil-isoquinolin-3-il]-3-hidroxi-butilo, y 1,1-difluoro-1-(7-fenil-3-carboxietil-benzofuran-2-il)-hex-4-ilo.
La frase "(alquilo C_{1}-C_{6})-O" significa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de oxígeno.
La frase "(alquilo C_{1}-C_{6})-S" significa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de azufre.
La frase "(alquilo C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}" significa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de azufre, cuyo átomo de azufre está sustituido con dos átomos de oxígeno.
La frase "(alquilo C_{1}-C_{6})-N(H)" significa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de nitrógeno, que está unido a un átomo de hidrógeno.
La frase "(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}-N" significa dos grupos alquilo C_{1}-C_{6} seleccionados independientemente, como se ha definido anteriormente, incluyendo grupos cíclicos en los que los dos grupos alquilo C_{1}-C_{6} se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están ambos unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, unidos a través de un átomo de nitrógeno.
La frase "(alquilo C_{1}-C_{6})-OC(O)" significa un alquilo C_{1}-C_{6}, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de oxígeno-átomo de carbono carbonílico.
La frase "(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)O-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}", en el que m es un número entero igual a 0 ó 1, significa, cuando m es 0, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de carbono carbonílico-átomo de oxígeno, y, cuando m es 1, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de carbono carbonílico-átomo de oxígeno-(alquilenilo C_{1}-C_{8}), en el que el alquilenilo C_{1}-C_{8} es como se ha definido anteriormente.
La frase "(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)O-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)_{m}", en el que m es un número entero igual a 0 ó 1, significa, cuando m es 0, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de carbono carbonílico-átomo de oxígeno, y, cuando m es 1, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de carbono carbonílico-átomo de oxígeno-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros), en el que el heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros es como se ha definido anteriormente.
La frase "(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)N(H)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}", en el que m es un número entero igual a 0 ó 1, significa, cuando m es 0, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de carbono carbonílico-átomo de nitrógeno, que está unido a un átomo de hidrógeno, y, cuando m es 1, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de carbono carbonílico-átomo de nitrógeno-(alquilenilo C_{1}-C_{8}), en el que el alquilenilo C_{1}-C_{8} es como se ha definido anteriormente y el átomo de nitrógeno está unido a un átomo de hidrógeno.
La frase "(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)N(H)-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)_{m}", en el que m es un número entero igual a 0 ó 1, significa, cuando m es 0, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de carbono carbonílico-átomo de nitrógeno, que está unido a un átomo de hidrógeno, y, cuando m es 1, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de carbono carbonílico-átomo de nitrógeno-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros), en el que el heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros es como se ha definido anteriormente y el átomo de nitrógeno está unido a un átomo de hidrógeno.
La frase "H_{2}NS(O)_{2}-(alquilenilo C_{1}-C_{8})" significa un amino unido a través de un átomo de azufre-(alquilenilo C_{1}-C_{8}), en el que el alquilenilo C_{1}-C_{8} es como se ha definido anteriormente y el átomo de azufre está unido a dos átomos de oxígeno.
La frase "(alquilo C_{1}-C_{6})-N(H)S(O)_{2}-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}", en el que m es un número entero igual a 0 ó 1, significa, cuando m es 0, un alquilo C_{1}-C_{6}, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de nitrógeno-átomo de azufre, y, cuando m es 1, un alquilo C_{1}-C_{6}, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de nitrógeno-átomo de azufre-(alquilenilo C_{1}-C_{8}), en el que el átomo de nitrógeno está unido a un átomo de hidrógeno, el átomo de azufre está unido a dos átomos de oxígeno, y el alquilenilo C_{1}-C_{8} es como se ha definido anteriormente.
La frase "(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}-NS(O)_{2}-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}", en el que m es un número entero igual a 0 ó 1, significa, cuando m es 0, dos grupos alquilo C_{1}-C_{6}, como se ha definido anteriormente, incluyendo grupos cíclicos en el que los dos grupos alquilo C_{1}-C_{6} se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están ambos unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros, cada uno unido a través de un átomo de nitrógeno-átomo de azufre, y, cuando m es 1, dos grupos alquilo C_{1}-C_{6}, como se ha definido anteriormente, cada uno unido a través de un átomo de nitrógeno-átomo de azufre-(alquilenilo C_{1}-C_{8}), en el que el átomo de nitrógeno está unido a un átomo de hidrógeno, el átomo de azufre está unido a dos átomos de oxígeno, y el alquilenilo C_{1}-C_{8} es como se ha definido anteriormente.
La frase "heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros-(G)_{m}", en el que m es un número entero igual a 0 ó 1, significa, cuando m es 0, un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, como se ha definido anteriormente, y, cuando m es 1, un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, como se ha definido anteriormente, unido a través de un grupo G, como se ha definido anteriormente.
La frase "heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido-(G)_{m}", en el que m es un número entero igual a 0 ó 1, significa, cuando m es 0, un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido, como se ha definido anteriormente, y, cuando m es 1, un heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido, como se ha definido anteriormente, unido a través de un grupo G, como se ha definido anteriormente.
La frase "heteroarilo de 5 ó 6 miembros-(G)_{m}", en el que m es un número entero igual a 0 ó 1, significa, cuando m es 0, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, como se ha definido anteriormente, y, cuando m es 1, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros, como se ha definido anteriormente, unido a través de un grupo G, como se ha definido anteriormente.
La frase "heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido-(G)_{m}", en el que m es un número entero igual a 0 ó 1, significa, cuando m es 0, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido, como se ha definido anteriormente, y, cuando m es 1, un heteroarilo de 5 ó 6 miembros sustituido, como se ha definido anteriormente, unido a través de un grupo G, como se ha definido anteriormente.
El término "fenil-O-(alquilenilo C_{1}-C_{8})" significa un fenilo unido a través de un átomo de oxígeno, que está unido a través de un alquilenilo C_{1}-C_{8}, en el que el alquilenilo C_{1}-C_{8} es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de fenil-O-(alquilenilo C_{1}-C_{8}) incluyen fenoximetilo y 2-fenoxietilo.
El término "fenil-O-(alquilenilo C_{1}-C_{8}) sustituido" significa un grupo fenil-O-(alquilenilo C_{1}-C_{8}), como se ha definido anteriormente, que está sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes como se ha definido anteriormente para R^{2}. Los ejemplos ilustrativos de fenil-O-(alquilenilo C_{1}-C_{8}) sustituido incluyen 4-fluorofenoximetilo y 2-fenoxi-metilcarbonilo.
El término "fenil-S-(alquilenilo C_{1}-C_{8})" significa un fenilo unido a través de un átomo de azufre, que está unido a través de un alquilenilo C_{1}-C_{8}, en el que el alquilenilo C_{1}-C_{8} es como se ha definido anteriormente. Los ejemplos ilustrativos de fenil-S-(alquilenilo C_{1}-C_{8}) incluyen tiofenoximetilo y 2-tiofenoxietilo.
El término "fenil-S-(alquilenilo C_{1}-C_{8}) sustituido" significa un grupo fenil-S-(alquilenilo C_{1}-C_{8}), como se ha definido anteriormente, que está sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes como se ha definido anteriormente para R^{2}. Los ejemplos ilustrativos de fenil-S-(alquilenilo C_{1}-C_{8}) sustituido incluyen 4-fluorotiofenoximetilo y 2-tiofenoximetilcarbonilo.
El término "fenil-S(O)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})" significa un fenilo unido a través de un átomo de azufre, que está unido a través de un alquilenilo C_{1}-C_{8}, en el que el alquilenilo C_{1}-C_{8} es como se ha definido anteriormente y el átomo de azufre también está unido a un átomo de oxígeno. Los ejemplos ilustrativos de fenil-S(O)-(alquilenilo C_{1}-C_{8}) incluyen fenil-S(=O)-CH_{2} y fenil-S(=O)-CH_{2}CH_{2}.
El término "fenil-S(O)-(alquilenilo C_{1}-C_{8}) sustituido" significa un grupo fenil-S(O)-(alquilenilo C_{1}-C_{8}), como se ha definido anteriormente, que está sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes como se ha definido anteriormente para R^{2}. Los ejemplos ilustrativos de fenil-S(O)-(alquilenilo C_{1}-C_{8}) sustituido incluyen (4-fluoro-fenil)-S(=O)-CH_{2} y fenil-S(=O)-CH_{2}C(=O).
El término "fenil-S(O)_{2}-(alquilenilo C_{1}-C_{8})" significa un fenilo unido a través de un átomo de azufre, que está unido a través de un alquilenilo C_{1}-C_{8}, en el que el alquilenilo C_{1}-C_{8} es como se ha definido anteriormente y el átomo de azufre también está unido a dos átomos de oxígeno. Los ejemplos ilustrativos de fenil-S(O)_{2}-(alquilenilo C_{1}-C_{8}) incluyen fenil-S(=O)_{2}-CH_{2} y fenil-S(=O)_{2}-CH_{2}CH_{2}.
El término "fenil-S(O)_{2}-(alquilenilo C_{1}-C_{8}) sustituido" significa un grupo fenil-S(O)_{2}-(alquilenilo C_{1}-C_{8}), como se ha definido anteriormente, que está sustituido con entre 1 y 4 sustituyentes como se ha definido anteriormente para R^{2}. Los ejemplos ilustrativos de fenil-S(O)_{2}-(alquilenilo C_{1}-C_{8}) sustituido incluyen (4-fluoro-fenil)-S(=O)_{2}-CH_{2} y fenil-S(=O)_{2}-CH_{2}C(=O).
El término "(alquilo C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-N(H)-C(O)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}", en el que m es un número entero igual a 0 ó 1, significa, cuando m es 0, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de azufre, que está unido a través de un átomo de nitrógeno, que está unido a través de un átomo de carbono, en el que el átomo de azufre está unido a dos átomos de oxígeno, el átomo de nitrógeno está unido a un átomo de hidrógeno, y el átomo de carbono está doblemente unido a un átomo de oxígeno para formar un grupo carbonilo; y cuando m es 1, el término significa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de azufre, que está unido a través de un átomo de nitrógeno, que está unido a través de un átomo de carbono, que está unido a través de un grupo alquilenilo C_{1}-C_{8}, como se ha definido anteriormente, en el que el átomo de azufre está unido a dos átomos de oxígeno, el átomo de nitrógeno está unido a un átomo de hidrógeno, y el átomo de carbono está doblemente unido a un átomo de oxígeno para formar un grupo carbonilo. Los ejemplos ilustrativos de (alquilo C_{1}-C_{6})-S(=O)_{2}-N(H)-C(O)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} incluyen CH_{3}-S(O)_{2}-N(H)-C(=O) y CH_{3}-S(O)_{2}-N(H)-C(=O)-CH_{2}.
El término "(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-N(H)-S(O)_{2}-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}", en el que m es un número entero igual a 0 ó 1, significa, cuando m es 0, un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de carbono, que está unido a través de un átomo de nitrógeno, que está unido a través de un átomo de azufre, en el que el átomo de azufre está unido a dos átomos de oxígeno, el átomo de nitrógeno está unido a un átomo de hidrógeno, y el átomo de carbono está doblemente unido a un átomo de oxígeno para formar un grupo carbonilo; y cuando m es 1, el término significa un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, como se ha definido anteriormente, unido a través de un átomo de carbono, que está unido a través de un átomo de nitrógeno, que está unido a través de un átomo de azufre, que está unido a través de un grupo alquilenilo C_{1}-C_{8}, como se ha definido anteriormente, en el que el átomo de azufre está unido a dos átomos de oxígeno, el átomo de nitrógeno está unido a un átomo de hidrógeno, y el átomo de carbono está doblemente unido a un átomo de oxígeno para formar un grupo carbonilo. Los ejemplos ilustrativos de (alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-N(H)-S(O)_{2}-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} incluyen CH_{3}-C(=O)-N(H)-S(=O)_{2} y CH_{3}-C(=O)-N(H)-S(=O)_{2}-CH_{2}.
Los sustituyentes preferidos para fenilo sustituido, naftilo sustituido (es decir, 1-naftilo sustituido o 2-naftilo sustituido), y los sustituyentes preferidos en átomos de carbono para heteroarilo monocíclico sustituido de 5 miembros, heteroarilo monocíclico sustituido de 6 miembros, y heteroarilo bicíclico condensado sustituido de 9 o de 10 miembros, son alquilo C_{1}-C_{4}, halo, OH, O-alquilo C_{1}-C_{4}, 1,2-metilendioxi, oxo ("=O"), CN, NO_{2}, N_{3}, NH_{2}, N(H)CH_{3}, N(CH_{3})_{2}, C(O)CH_{3}, OC(O)-alquilo C_{1}-C_{4}, C(O)-H, CO_{2}H, CO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{4}), C(O)-N(H)OH, C(O)NH_{2}, C(O)NHMe, C(O)N(Me)_{2}, NHC(O)CH_{3}, N(H)C(O)NH_{2}, SH, S-alquilo C_{1}-C_{4}, C\equivCH, C(=NOH)-H, C(=NOH)-CH_{3}, CH_{2}OH, CH_{2}NH_{2}, CH_{2}N(H)CH_{3}, CH_{2}N(CH_{3})_{2}, C(H)F-OH, CF_{2}-OH, S(O)_{2}NH_{2}, S(O)_{2}N(H)CH_{3}, S(O)_{2}N(CH_{3})_{2}, S(O)-CH_{3}, S(O)_{2}CH_{3}, S(O)_{2}CF_{3}, o NHS(O)_{2}CH_{3}.
Sustituyentes especialmente preferidos son 1,2-metilendioxi, metoxi, etoxi, -O-C(O)CH_{3}, carboxi, carbometoxi, y carboetoxi.
El término "1,2-metilendioxi" significa el grupo dirradical -O-CH_{2}-O-, en el que el sustituyente 1,2-metilendioxi está unido a átomos de carbono adyacentes del grupo que está sustituido para formar un anillo de 5 miembros. Los ejemplos ilustrativos de grupos sustituidos por 1,2-metilendioxi incluyen el 1,3-benzoxazol-5-ilo con la fórmula B
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que es un grupo fenilo sustituido por 1,2-metilendioxi.
Un grupo bicíclico condensado es un grupo en el que dos sistemas anulares comparten dos, y sólo dos átomos.
Se debe apreciar que los grupos heteroarilo o heterocicloalquilo pueden no contener dos átomos anulares unidos entre sí cuyos átomos sean átomos de oxígeno y/o azufre.
El término "oxo" significa =O. Oxo está unido a un átomo de carbono a menos que se indique otra cosa. Oxo, junto con el átomo de carbono al cual está unido forma un grupo carbonilo (es decir, C=O).
El término "heteroátomo" incluye O, S, S(O), S(O)_{2}, N, N(H), y N(alquilo C_{1}-C_{6}).
El término "halo" incluye flúor, cloro, bromo, y yodo.
El término "amino" significa NH_{2}.
La frase "dos átomos de carbono adyacentes sustancialmente sp^{2}" significa átomos de carbono que comprenden un doble enlace carbono-carbono que tiene la posibilidad de estar sustituido sobre cada átomo de carbono, en el que el doble enlace carbono-carbono está contenido en un grupo aromático o no aromático, cíclico o acíclico, o carbocíclico o heterocíclico.
La frase "amina orgánica terciaria" significa un grupo de nitrógeno trisustituido en el que los 3 sustituyentes se seleccionan independientemente entre alquilo C_{1}-C_{12}, cicloalquilo C_{3}-C_{12}, bencilo, o en el que dos de los sustituyentes se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y átomos de carbono, y el tercer sustituyente se selecciona entre alquilo C_{1}-C_{12} y bencilo, o en el que los tres sustituyentes se toman junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterociclo bicíclico de 7 a 12 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y átomos de carbono, y opcionalmente un doble enlace C=N cuando están presentes 2 átomos de nitrógeno. Los ejemplos ilustrativos de amina orgánica terciaria incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, bencildietilamina, diciclohexilmetil-amina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (TED), y 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno.
La frase "composición farmacéutica" significa una composición adecuada para la administración en un uso médico o veterinario.
El término "mezclado" y la frase "en mezcla" son sinónimos y significan que están en un estado de mezcla homogénea o heterogénea. Se prefiere una mezcla homogénea.
El término "paciente" significa un mamífero. Los pacientes preferidos son humanos, gatos, perros, vacas, caballos, cerdos, y ovejas.
El término "animal" significa un mamífero, como se ha definido anteriormente. Los animales preferidos incluyen humanos, gatos, perros, caballos, cerdos, ovejas, vacas, monos, ratas, ratones, cobayas y conejos.
El término "mamífero" incluye humanos, animales de compañía tales como gatos y perros, primates tales como monos y chimpancés, y animales de granja tales como caballos, vacas, cerdos, y ovejas.
La frase "animales de granja" como se usa en el presente documento se refiere a cuadrúpedos domesticados, que incluye aquellos que se usan como alimentos y para diversos subproductos, por ejemplo, un animal bovino incluyendo ganado y otros miembros del género Bos, un animal porcino incluyendo cerdos domésticos y otros miembros del género Sus, un animal ovino incluyendo ovejas y otros miembros del género Ovis, cabras domésticas y otros miembros del género Capra; cuadrúpedos domesticados criados para tareas especializadas tales como el uso como bestia de carga, por ejemplo, un animal equino incluyendo caballos domésticos y otros miembros de la familia Equidae, género Equus, o para búsqueda y labores de vigilancia, por ejemplo, un animal canino incluyendo perros domésticos y otros miembros del género Canis; y cuadrúpedos domesticados criados principalmente para fines recreativos, por ejemplo, miembros del género Equus y Canis, así como un animal felino incluyendo gatos domésticos y otros miembros de la familia Felidae, género Felis.
La frase "cantidad anticancerígena eficaz" significa una cantidad del compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus tautómeros, suficiente para inhibir, detener, o provocar la regresión del cáncer tratado en un paciente o población paciente particular. Por ejemplo en humanos u otros mamíferos, una cantidad anticancerígena eficaz se puede determinar experimentalmente en un laboratorio o un marco clínico, y puede ser la cantidad requerida por las directrices de la Administración para fármacos y alimentos (FDA) de los Estados Unidos, o una agencia extranjera equivalente, para el cáncer y el paciente particular tratado.
La frase "cantidad anti-artrítica eficaz" significa una cantidad del compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus tautómeros, suficiente para inhibir, detener, o provocar la regresión de la artritis tratada en un paciente o población paciente particular. Por ejemplo en humanos u otros mamíferos, una cantidad anti-artrítica eficaz se puede determinar experimentalmente en un laboratorio o un marco clínico, y puede ser la cantidad requerida por las directrices de la Administración para fármacos y alimentos de los Estados Unidos, o una agencia extranjera equivalente, para la artritis y el paciente particular tratado.
La frase "cantidad que inhibe la MMP-13" significa una cantidad del compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus tautómeros, suficiente para inhibir una enzima metaloproteinasa de matriz 13, incluyendo una de sus formas truncadas, incluyendo uno de sus dominios catalíticos, en un animal o población animal particular. Por ejemplo en humanos u otros mamíferos, una cantidad que inhibe la MMP-13 se puede determinar experimentalmente en un laboratorio o un marco clínico, y puede ser la cantidad requerida por las directrices de la Administración para fármacos y alimentos de los Estados Unidos, o una agencia extranjera equivalente, para la enzima MMP-13 y el paciente particular tratado.
Se debe apreciar que la determinación de las formas de dosificación, cantidades de dosificación, y vías de administración adecuadas, está dentro del nivel de conocimientos ordinarios en materia farmacéutica y médica, y se describe a continuación.
Las frases "cantidad eficaz" y "cantidad terapéuticamente eficaz" son sinónimos y significan una cantidad de un compuesto de la presente invención, una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos, suficiente para llevar a cabo una mejora de la dolencia tratada cuando se administra a un paciente que padece una enfermedad que está mediada por la MMP-13 y opcionalmente entre 0 y 12 enzimas MMP adicionales.
El término "tautómero" significa una forma de un compuesto de la invención que existe en un estado de equilibrio con una forma isomérica del compuesto de la invención, en el que el compuesto de la invención es capaz de reaccionar según cualquiera de las dos formas en virtud de la capacidad de las formas de interconvertirse por isomerización in situ, incluyendo en una mezcla de reacción, en un ensayo biológico in vitro, o in vivo.
El término "(E)" significa entgegen (enfrentados) y designa que la conformación alrededor del doble enlace al cual se refiere el término es la conformación que tiene los dos grupos sustituyentes de mayor rango, tal y como se determina según el sistema de clasificación de Cahn-Ingold-Prelog, sobre lados opuestos del doble enlace. A continuación se ilustra un doble enlace (E) mediante el compuesto con la Fórmula (W)
\hskip5,5cm12
en la que los dos sustituyentes de mayor rango son los grupos A y D.
El término "(Z)" significa zusammen (juntos) y designa que la conformación alrededor del doble enlace al cual se refiere el término es la conformación que tiene los dos grupos sustituyentes de mayor rango, tal y como se determina según el sistema de clasificación de Cahn-Ingold-Prelog, sobre el mismo lado del doble enlace. A continuación se ilustra un doble enlace (Z) mediante el compuesto con la Fórmula (X)
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en la que los dos sustituyentes de mayor rango son los grupos A y D.
Se debe apreciar que previamente se enseñaba que el sitio S1' de la MMP-13 era un canal sumamente lineal que contenía una apertura en la parte superior que permitía a una cadena lateral de un aminoácido procedente de una molécula sustrato entrar durante la unión, y estaba cerrado en la parte inferior. Los solicitantes han descubierto que el sitio S1' realmente está compuesto de un canal S1' conectado angularmente a una bolsa recién descubierta que el solicitante denomina sitio S1''. El sitio S1'' está abierto al disolvente en la parte inferior, que puede exponer un grupo funcional de los compuestos de la invención de los solicitantes al disolvente. Con fines ilustrativos, ahora se puede enseñar que el sitio S1' de la enzima MMP-13 es como un calcetín con un agujero en los dedos, en el que el canal S1' es la región desde aproximadamente la apertura del tobillo, y el sitio S1'' es la región del pie por debajo del tobillo, cuya región del pie está angularmente conectada a la región del tobillo.
Más particularmente, el canal S1' es una parte específica del sitio S1' y está formado en gran parte por Leu218, Val219, His222 y por los restos de Leu239 a Tyr244. El sitio de unión S1'' recién descubierto está definido por los restos de Tyr246 a Pro255. El sitio S1'' contiene al menos dos grupos donadores de enlaces de hidrógeno y grupos aromáticos que interactúan con un compuesto de la invención.
Sin querer restringirse a ninguna teoría particular, los inventores creen que el sitio S1'' podría ser un sitio de reconocimiento para la triple hélice del colágeno, el sustrato natural para la NEAP-13. Es posible que la conformación del sitio S1'' sólo se modifique cuando se una un compuesto apropiado a la MMP-13, interfiriendo así con el proceso de reconocimiento del colágeno. El patrón de unión recién descubierto ofrece la posibilidad de una mayor selectividad que la que se puede conseguir con el patrón de unión de inhibidores selectivos conocidos de la MMP-13, en el que el patrón de unión conocido requiere la unión del átomo de cinc catalítico al sitio activo y la ocupación del canal S1', pero no del sitio S1''.
El término "Thr245" significa la treonina 245 de una enzima MMP-13.
El término "Thr247" significa la treonina 247 de una enzima MMP-13.
El término "Met253" significa la metionina 253 de una enzima MMP-13.
El término "His251" significa la histidina 251 de una enzima MMP-13.
Se debe apreciar que las metaloproteinasas de matriz incluyen, pero no están limitadas a, las siguientes enzimas:
MMP-1, también conocida como colagenasa intersticial, colagenasa-1, o colagenasa del tipo de los fibroblastos;
MMP-2, también conocida como gelatinasa A o colagenasa tipo IV de 72 kDa;
MMP-3, también conocida como estromelisina o estromelisina-1;
MMP-7, también conocida como matrilisina o PUMP-1;
MMP-8, también conocida como colagenasa-2, colagenasa de neutrófilos o colagenasa tipo polimorfonuclear ("tipo PMN");
MMP-9, también conocida como gelatinasa B o colagenasa tipo IV de 92 kDa;
MMP-10, también conocida como estromelisina-2;
MMP-11, también conocida como estromelisina-3;
MMP-12, también conocida como metaloelastasa;
MMP-13, también conocida como colagenasa-3;
MMP-14, también conocida como MMP de tipo membrana ("MT")-1 o MMP-MT1;
MMP-15, también conocida como MMP-MT2;
MMP-16, también conocida como MMP-MT3;
MMP-17, también conocida como MMP-MT4;
MMP-18; y
MMP-19.
Otras MMP conocidas incluyen la MMP-26 (Matrilisina-2).
Para los propósitos de esta invención, el término "artritis", que es sinónimo de la frase "dolencia artrítica", incluye artrosis, artritis reumatoide, enfermedad degenerativa de las articulaciones, espondiloartropatías, artritis de la gota, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil, y artritis psoriática. Un inhibidor alostérico de la MMP-13 que tiene un efecto anti-artrítico es un compuesto como se ha definido anteriormente que inhibe el progreso, previene un progreso adicional, o revierte la progresión, en parte o completamente, de uno cualquiera o más síntomas de una cualquiera de las enfermedades y trastornos artríticos listados anteriormente.
El término "CI_{50}" significa la concentración de un compuesto, normalmente expresada en forma micromolar o nanomolar, necesaria para inhibir la actividad catalítica de la enzima un 50%.
El término "DE_{40}" significa la concentración de un compuesto, normalmente expresada en forma micromolar o nanomolar, necesaria para tratar una enfermedad en el 40% aproximadamente de un grupo de pacientes.
El término "DE_{30}" significa la concentración de un compuesto, normalmente expresada en forma micromolar o nanomolar, necesaria para tratar una enfermedad en el 30% aproximadamente de un grupo de pacientes.
La frase "composición farmacéutica" significa una composición adecuada para la administración en un uso médico o veterinario.
El término "mezclado" y la frase "en mezcla" son sinónimos y significan que están en un estado de mezcla homogénea o heterogénea. Se prefiere una mezcla homogénea.
Como se usa en el presente documento, la frase "daño del cartílago" significa un trastorno del cartílago hialino y del hueso subcondral caracterizado por la hipertrofia de tejidos en y alrededor de las articulaciones involucradas, que puede estar acompañado o no de deterioro de la superficie del cartílago hialino.
La frase "tratamiento", que está relacionada con los términos "tratar" y "tratado", significa la administración de una combinación de la invención como se ha definido anteriormente que inhibe el progreso, previene un progreso adicional, o revierte la progresión, en parte o completamente, de uno cualquiera o más síntomas de una cualquiera de las enfermedades y trastornos listados anteriormente.
El término "no tóxico" significa que la dosis eficaz es 10 o más veces superior que la dosis a la cual se observa un efecto tóxico en el 10% o más de una población paciente.
El término "celecoxib" significa un compuesto denominado 4-(5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)-bencenosulfonamida. El celecoxib es un inhibidor selectivo de la cicloxigenasa-2 ("COX-2") aprobado actualmente por la FDA para el tratamiento de la artrosis, artritis reumatoide, y poliposis adenomatosa familiar. El celecoxib se comercializa bajo la marca comercial "Celebrex". El celecoxib está actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer de próstata, como quimiopreventivo del cáncer de pulmón, y dolor post-operatorio, y está registrado para el tratamiento de la dismenorrea. El celecoxib tiene la estructura dibujada a continuación:
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El término "valdecoxib" significa un compuesto denominado 4-(5-metil-3-fenil-4-isoxazolil)-bencenosulfonamida. El valdecoxib es un inhibidor selectivo de la COX-2 aprobado por la FDA para el tratamiento de la artrosis, artritis reumatoide, dismenorrea, y dolor generalizado, y se comercializa bajo la marca comercial "Bextra". El valdecoxib está en ensayos clínicos para el tratamiento de la migraña. El valdecoxib tiene la estructura dibujada a continuación:
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Se debe apreciar que la COX-2 también es conocida como prostaglandina sintasa-2 y prostaglandina PGH_{2} sintasa.
Un inhibidor selectivo de la COX-2 significa compuestos que inhiben selectivamente la COX-2 frente a la COX-1 de manera que una relación de la CI_{50} para un compuesto con la COX-1 dividido por una relación de la CI_{50} para el compuesto con la COX-2 es superior a, o igual a 5, donde las relaciones se determinan en uno o más ensayos. Todo lo que se necesita para determinar si un compuesto es un inhibidor selectivo de la COX-2 es someter un compuesto a uno de una serie de ensayos muy conocidos en la técnica.
El término "AINE" es un acrónimo para la frase "fármaco antiinflamatorio no esteroídico", que significa cualquier compuesto que inhiba la cicloxigenasa-1 ("COX-1") y la cicloxigenasa-2. La mayoría de los AINE caen dentro de una de las siguientes clases estructurales: (1) derivados del ácido propiónico, tales como el ibuprofeno, naproxeno, naprosin, diclofenaco, y cetoprofeno; (2) derivados del ácido acético, tales como el tolmetin y el sulindac; (3) derivados del ácido fenámico, tales como el ácido mefenámico y el ácido meclofenámico; (4) derivados de un ácido bifenilcarboxílico, tales como el diflunisal y flufenisal; y (5) oxicams, tales como el piroxim, peroxicam, sudoxicam, e isoxicam. Otros AINE útiles incluyen la aspirina, el acetominofeno, indometacina, y fenilbutazona. También se puede considerar que los inhibidores selectivos de la cicloxigenasa-2 como se ha descrito anteriormente son AINE.
El término "fármacos", que es sinónimo de las frases "componentes activos", "compuestos activos", y "principios activos", incluye el celecoxib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, el valdecoxib, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o un inhibidor alostérico de la MMP-13, y adicionalmente puede incluir uno o dos de otros agentes terapéuticos descritos anteriormente.
Un inhibidor alostérico de la MMP-13 es cualquier compuesto de la invención que se una alostéricamente al sitio S1' de la enzima MMP-13, incluyendo el canal S1', y un sitio S1' recién descubierto, sin ligar, coordinar, o unir el cinc catalítico de la MMP-13.
Un compuesto de la invención que es un inhibidor alostérico de la MMP-13 se puede identificar fácilmente por alguien con conocimientos ordinarios en materia farmacéutica o médica llevando a cabo un ensayo con un compuesto de prueba alquino para la inhibición de la MMP-13 como se describe a continuación en los Procedimientos biológicos 1 ó 2, o para la inhibición alostérica de la MMP-13 llevando a cabo un ensayo con el compuesto de prueba de la invención para la inhibición de la MMP-13 en presencia de un inhibidor para el cinc catalítico de la MMP-13 como se describe a continuación en los Procedimientos biológicos 3 ó 4.
Además, un compuesto de la invención que tiene un efecto antiinflamatorio, analgésico, anti-artrítico, o de inhibición del daño del cartílago, o cualquier combinación de estos efectos, se puede identificar fácilmente por alguien con conocimientos ordinarios en materia farmacéutica o médica llevando a cabo un ensayo con el compuesto de la invención en una serie de ensayos muy conocidos para determinar la medida de los efectos del compuesto de la invención sobre el daño del cartílago, la artritis, la inflamación, o el dolor. Estos ensayos incluyen ensayos in vitro que utilizan muestras de cartílago y ensayos in vivo en animales completos que miden la degradación del cartílago, la inhibición de la inflamación, o el alivio del dolor.
Por ejemplo con respecto al ensayo del daño del cartílago in vitro, se puede administrar una cantidad de un compuesto de la invención o de un vehículo control con un agente que daña el cartílago en el cartílago, y se puede estudiar en ambas pruebas los efectos de inhibición del daño del cartílago por examen grosero o examen histopatológico del cartílago, o mediante la medición de marcadores biológicos del daño del cartílago tales como, por ejemplo, contenido en proteoglicano o contenido en hidroxiprolina. Los ensayos del daño del cartílago in vivo se pueden realizar como sigue: se puede administrar a un animal una cantidad de un compuesto de la invención o de un vehículo control, y los efectos del compuesto de la invención que se someten a ensayo sobre el cartílago del animal se pueden evaluar por examen grosero o examen histopatológico del cartílago, por observación de los efectos en un modelo agudo sobre limitaciones funcionales de la articulación afectada que da como resultado el daño del cartílago, o mediante la medición de marcadores biológicos del daño del cartílago tales como, por ejemplo, contenido en proteoglicano o contenido en hidroxiprolina.
A continuación se describen varios procedimientos de identificación de un compuesto de la invención con propiedades que inhiben el daño del cartílago. La cantidad a administrar en un ensayo depende del ensayo particular empleado, pero en cualquier caso no es superior a la cantidad máxima bien conocida de un compuesto que el ensayo particular puede acomodar eficazmente.
De manera similar, los compuestos de la invención que tienen propiedades que alivian el dolor se pueden identificar usando uno cualquiera de una serie de modelos animales de dolor in vivo.
Aún de manera similar, los compuestos de la invención que tienen propiedades antiinflamatorias se pueden identificar usando uno cualquiera de una serie de modelos animales de inflamación in vivo. Por ejemplo, para un ejemplo de modelos de inflamación, véase la patente de Estados Unidos número 6.329.429, que se incorpora en el presente documento por referencia.
Aún de manera similar, los compuestos de la invención que tienen propiedades anti-artríticas se pueden identificar usando uno cualquiera de una serie de modelos animales de artritis in vivo. Por ejemplo, para un ejemplo de modelos de artritis, véase también la patente de Estados Unidos número 6.329.429.
Otros trastornos y enfermedades de mamíferos que son tratables mediante la administración de una combinación de la invención sola, o contenida en una composición farmacéutica como se define a continuación, incluyen: fiebre (incluyendo fiebre reumática y fiebre asociada a infección por el virus de la gripe y otras infecciones víricas), resfriado común, dismenorrea, calambres menstruales, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de distrés respiratorio agudo, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad por trasplante de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad alérgica por contacto, cáncer (tales como cáncer de tumor sólido incluyendo cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata; tumores hematopoyéticos incluyendo leucemias y linfomas; enfermedad de Hodgkin; anemia aplástica, cáncer de piel y poliposis adenomatosa familiar), ulceración tisular, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerativa, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente, sangrado gastrointestinal, coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilolisis anquilosante, restenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis bullosa, osteoporosis, desprendimiento de implantes articulares artificiales, ateroesclerosis (incluyendo degradación de la placa ateroesclerótica), aneurisma aórtico (incluyendo aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral), periarteritis nodosa, fallo cardíaco congestivo, infarto de miocardio, ictus, isquemia cerebral, traumatismo craneoencefálico, lesión de la espina dorsal, neuralgia, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunitarios, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor (incluyendo dolor lumbar y de cuello, dolor de cabeza y dolor de dientes), gingivitis, angioplastia amiloidea cerebral, mejora cognitiva o nootrópica, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, conjuntivitis, curación anormal de heridas, torceduras o esguinces musculares o articulares, tendinitis, trastornos cutáneos (tales como psoriasis, eccema, esclerodermia y dermatitis), miastenia grave, polimiositis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes (incluyendo diabetes tipo I y II, retinopatía, neuropatía y nefropatía diabética), invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, cicatrización corneal, escleritis, enfermedades de inmunodeficiencia (tales como sida en humanos y FLV, FIV en gatos), sepsis, parto prematuro, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behçet, hipersensibilidad, enfermedad renal, infecciones por Rickettsia (tales como enfermedad de Lyme, Ehrlichiosis), enfermedades por protozoos (tales como malaria, giardia, coccidia), trastornos reproductivos (preferentemente en animales de granja), epilepsia, convulsiones, y choque séptico.
Otros aspectos de la presente invención son compuestos de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que son \geq10, \geq20, \geq50, \geq100, o \geq1000 más potentes frente a la MMP-13 que frente a al menos dos de cualquier otra enzima MMP o TACE.
Aún otros aspectos de la presente invención son compuestos de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que son inhibidores selectivos de la MMP-13 frente a otras 2, 3, 4, 5, 6, ó 7 enzimas MMP, o frente a la TACE y otras 1, 2, 3, 4, 5, 6, ó 7 enzimas MMP.
Se debe apreciar que la selectividad de un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, es una característica multidimensional que incluye una serie de otras enzimas MMP y TACE sobre las cuales está presente la selectividad para la inhibición de la MMP-13 y el grado de selectividad de inhibición de la MMP-13 sobre otra MMP o TACE particular, tal y como se mide mediante, por ejemplo, la CI_{50} en concentración micromolar del compuesto para la inhibición de la otra enzima MMP o TACE dividido por la CI_{50} en concentración micromolar del compuesto para la inhibición de la MMP-13.
Como se ha descrito anteriormente, un aspecto de la presente invención son nuevos compuestos que son inhibidores selectivos de la enzima MMP-13. Un inhibidor selectivo de la MMP-13, como se usa en la presente invención, es un compuesto que es \geq5X más potente in vitro frente a la MMP-13 que frente a al menos alguna otra enzima metaloproteinasa de matriz tal como, por ejemplo, la MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, o MMP-14, o frente a la convertasa del factor de necrosis tumoral alfa ("TACE"). Un aspecto preferido de la presente invención son nuevos compuestos que son inhibidores selectivos de la MMP-13 frente a la MMP-1.
La invención proporciona un compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que tiene una CI_{50} con cualquier enzima MMP que es inferior o igual a 100 micromolar. Los compuestos preferidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, son aquellos que tienen una CI_{50} con una MMP-13 humana de longitud completa ("hMMP-13FL") o un dominio catalítico de la MMP-13 humana ("hMMP-13CD") que es inferior o igual a 50 micromolar. Los compuestos más preferidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, son aquellos que tienen una CI_{50} con una MMP-13 humana de longitud completa ("hMMP-13FL") o un dominio catalítico de la MMP-13 humana ("hMMP-13CD") que es inferior o igual a 10 micromolar. Los compuestos aún más preferidos, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, son aquellos que tienen una CI_{50} con una MMP-13 humana de longitud completa ("hMMP-13FL") o un dominio catalítico de la MMP-13 humana ("hMMP-13CD") que es inferior o igual a 1 micromolar.
Los ejemplos de procedimientos biológicos útiles para determinar las CI_{50} para los compuestos de la invención con una MMP se describen a continuación en los Procedimientos biológicos 1 a 4. Cualquier compuesto, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o cualquiera de sus formas como se ha definido anteriormente, que no tiene una CI_{50} con cualquier enzima MMP que sea inferior, o igual a, 10 micromolar está excluido de esta invención.
Algunos de los compuestos de la invención son capaces de formar sales no tóxicas farmacéuticamente aceptables adicionales, incluyendo, pero no limitado a, sales de adición de ácido y/o de base. Las sales de adición de ácido se forman a partir de compuestos básicos de la invención, mientras que las sales de adición de base se forman a partir de compuestos ácidos de la invención. Todas estas formas están dentro del alcance de los compuestos útiles en la invención.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de la invención incluyen sales no tóxicas procedentes de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fluorhídrico, fosforoso, y similares, así como sales no tóxicas procedentes de ácidos orgánicos, tales como ácidos mono- y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil-sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Así tales sales incluyen sutelfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrogenofosfato, dihidrogenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluensulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, malato, tartrato, metanosulfonato, y similares. También están contempladas las sales de aminoácidos tales como arginato y similares y gluconato, galacturonato (véase, por ejemplo, Berge S. M. y col., "Pharmaceutical Salts", J. of Pharma. Sci., 1977; 66:1).
Una sal de adición de ácido de un compuesto básico de la invención se prepara poniendo en contacto la forma básica libre del compuesto con una cantidad suficiente de un ácido deseado para producir una sal no tóxica de una manera convencional. La forma básica libre del compuesto se puede regenerar poniendo en contacto la sal de adición de ácido así formada con una base, y aislando la forma básica libre del compuesto de una manera convencional. Las formas básicas libres de los compuestos preparados según un procedimiento de la presente invención difieren algo de sus respectivas formas salinas de adición de ácido en ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad, estructura cristalina, higroscopicidad, y similares, pero aparte de eso las formas básicas libres de los compuestos de la invención y sus respectivas formas salinas de adición de ácido son equivalentes para los propósitos de la presente invención.
Una sal de adición de base no tóxica farmacéuticamente aceptable de un compuesto ácido de la invención se puede preparar poniendo en contacto la forma ácido libre del compuesto con un catión metálico tal como un catión de un metal alcalino o alcalino-térreo, o una amina, especialmente una amina orgánica. Los ejemplos de cationes metálicos adecuados incluyen el catión de sodio (Na^{+}), catión de potasio (K^{+}), catión de magnesio (Mg^{2+}), catión de calcio (Ca^{2+}), y similares. Los ejemplos de aminas adecuadas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, N-metilglucamina, y procaína (véase, por ejemplo, Berge, anteriormente, 1977).
Una sal de adición de base de un compuesto ácido de la invención se puede preparar poniendo en contacto la forma ácido libre del compuesto con una cantidad suficiente de una base deseada para producir la sal de una manera convencional. La forma ácido libre del compuesto se puede regenerar poniendo en contacto la forma salina así formada con un ácido, y aislando el ácido libre del compuesto de una manera convencional. Las formas ácido libre de los compuestos de la invención difieren algo de sus respectivas formas salinas en ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad, estructura cristalina, higroscopicidad, y similares, pero aparte de eso las sales son equivalentes a sus respectivos ácidos libres para los propósitos de la presente invención.
Ciertos compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y están englobadas dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos de la invención poseen uno o más centros quirales, y cada centro puede estar en configuración R o S. Un compuesto de la invención incluye cualquier forma diastereomérica, enantiomérica, o epimérica del compuesto, así como sus mezclas.
Adicionalmente, ciertos compuestos de la invención pueden existir como isómeros geométricos tales como los isómeros entgegen (E) y zusammen (Z) de grupos alquenilo 1,2-disustituidos o isómeros cis y trans de grupos cíclicos disustituidos. Un compuesto de la invención incluye cualquier isómero cis, trans, sin, anti, entgegen (E), o zusammen (Z) del compuesto, así como sus mezclas.
Ciertos compuestos de la invención pueden existir como dos o más formas tautoméricas. Las formas tautoméricas de los compuestos de la invención se pueden intercambiar, por ejemplo, mediante enolización/des-enolización, desplazamientos 1,2-hidruro, 1,3-hidruro, o 1,4-hidruro, y similares. Un compuesto de la invención incluye cualquier forma tautomérica del compuesto, así como sus mezclas.
Algunos compuestos de la presente invención tienen grupos alquenilo, que pueden estar en conformaciones entgegen y zusammen, en cuyo caso todas sus formas geométricas, tanto entgegen como zusammen, cis y trans, y sus mezclas, están dentro del alcance de la presente invención.
Algunos compuestos de la presente invención tienen grupos cicloalquilo, que pueden estar sustituidos en más de un átomo de carbono, en cuyo caso todas sus formas geométricas, tanto cis como trans, y sus mezclas, están dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la invención también incluyen compuestos marcados isotópicamente, que son idénticos a aquellos mencionados anteriormente, excepto por el hecho de que uno o más átomos han sido reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o del número másico encontrado normalmente en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos que contienen los isótopos anteriormente mencionados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los cuales se incorporan isótopos radiactivos tales como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución tisular del fármaco y/o sustrato. Los isótopos tritiados, es decir, ^{3}H, y de carbono 14, es decir, ^{14}C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y capacidad de detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como el deuterio, es decir, ^{2}H, puede aportar ciertas ventajas terapéuticas como resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una semi-vida in vivo incrementada o unos requerimientos de dosificación reducidos y, por tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de aquellos descritos anteriormente en esta invención generalmente se pueden preparar llevando a cabo los procedimientos incorporados anteriormente por referencia o descritos en los Esquemas y/o en los Ejemplos y Preparaciones a continuación, sustituyendo un reactivo marcados isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente.
Todas las formas anteriormente descritas de un compuesto de la invención están incluidas por la frase "compuesto de la invención", un "compuesto con la Fórmula I", un "compuesto con la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables", o cualquiera de sus especies nombradas, a menos que se excluyan específicamente de ella.
Alguien con conocimientos ordinarios en la materia apreciará que los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de una serie diversa de enfermedades. Alguien con conocimientos ordinarios en la materia también apreciará que cuando se usan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica los compuestos de la invención se pueden combinar con diversos agentes terapéuticos existentes usados para esa enfermedad.
Para el tratamiento de la artritis reumatoide, los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes tales como inhibidores del TNF-\alpha tales como anticuerpos monoclonales anti-TNF y moléculas de inmunoglobulina para el receptor del TNF (tales como Enbrel®), dosis bajas de metotrexato, lefunimida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofin u oro parenteral u oral.
Los compuestos de la invención también se pueden usar en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la artrosis. Los agentes adecuados a usar en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroídicos clásicos (en lo sucesivo AINE) tales como el piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos tales como naxopreno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos tales como el ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas tales como fenilbutazona, salicilatos tales como la aspirina, inhibidores de la COX-2 tales como el etoricoxib y rofecoxib, analgésicos y terapias intraarticulares tales como corticoesteroides y ácidos hialurónicos tales como hyalgan y synvisc.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de procesos y enfermedades inflamatorias que comprende la administración de un compuesto de esta invención a un mamífero, incluyendo un humano, un gato, un animal de granja o un perro, en el que dichos procesos y enfermedades inflamatorias se definen como anteriormente y dicho compuesto inhibitorio se usa en combinación con uno o más de otros agentes terapéuticamente activos bajo las siguientes condiciones:
A) cuando una articulación se ha inflamado gravemente y al mismo tiempo está infectada por una bacteria, hongo, protozoo y/o virus, dicho compuesto inhibitorio se administra en combinación con uno o más agentes terapéuticos antibióticos, antifúngicos, anti-protozoicos y/o antivíricos;
B) cuando se desea un tratamiento múltiple del dolor y la inflamación, dicho compuesto inhibitorio se administra en combinación con inhibidores de otros mediadores de la inflamación, que comprenden uno o más miembros seleccionados independientemente del grupo constituido esencialmente por:
(1)
AINE;
(2)
antagonistas del receptor H_{1};
(3)
antagonistas del receptor de la quinina B_{1} y B_{2};
(4)
inhibidores de la prostaglandina seleccionados del grupo constituido por antagonistas del receptor PGD, PGF, PGI_{2} y PGE;
(5)
inhibidores del tromboxano A_{2} (TXA_{2});
(6)
inhibidores de la 5-, 12- y 15-lipoxigenasa;
(7)
inhibidores del leucotrieno LTC_{4}, LTD_{4}/LTE_{4} y LTB_{4};
(8)
antagonistas del receptor PAF;
(9)
oro en forma de un grupo aurotio junto con uno o más grupos hidrófilos;
(10)
agentes inmunosupresores seleccionados del grupo constituido por ciclosporina, azatioprina y metotrexato;
(11)
glucocorticoides antiinflamatorios;
(12)
penicilamina;
(13)
hidroxicloroquina;
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(14)
agentes anti-gota incluyendo colchicina; inhibidores de la xantina oxidasa incluyendo alopurinol; y agentes uricosúricos seleccionados entre probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona;
C) cuando se están tratando mamíferos mayores por dolencias, síndromes y síntomas de enfermedades encontradas en mamíferos geriátricos, dicho compuesto inhibitorio se administra en combinación con uno o más miembros seleccionados independientemente del grupo constituido esencialmente por:
(1)
agentes terapéuticos cognitivos para contrarrestar el deterioro y la pérdida de memoria;
(2)
agentes anti-hipertensivos y otros fármacos cardiovasculares previstos para compensar las consecuencias de la ateroesclerosis, hipertensión, isquemia de miocardio, angina, fallo cardíaco congestivo e infarto de miocardio, seleccionados del grupo constituido por:
a.
diuréticos;
b.
vasodilatadores;
c.
antagonistas del receptor \beta-adrenérgico
d.
inhibidores de la enzima conversora de angiotensina-II (inhibidores ACE), solos u opcionalmente junto con inhibidores neutros de la endopeptidasa;
e.
antagonistas del receptor de la angiotensina-II;
f.
inhibidores de la renina;
g.
bloqueantes del canal de calcio;
h.
agentes simpatolíticos;
i.
agonistas \alpha_{2}-adrenérgicos;
j.
antagonistas del receptor \alpha-adrenérgico; y
k.
inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (anti-hipercolesterolémicos);
(3)
agentes antineoplásticos seleccionados entre:
a.
fármacos antimitóticos seleccionados entre:
i.
alcaloides de la vinca seleccionados entre:
[1] vinblastina y
[2] vincristina;
(4)
secretagogos de la hormona del crecimiento;
(5)
analgésicos fuertes;
(6)
anestésicos locales y sistémicos; y
(7)
antagonistas del receptor H_{2}, inhibidores de la bomba de protones y otros agentes gastroprotectores.
El principio activo de la presente invención se puede administrar en combinación con inhibidores de otros mediadores de la inflamación, que comprenden uno o más miembros seleccionados del grupo constituido esencialmente por las clases de tales inhibidores y sus ejemplos que incluyen, inhibidores de la metaloproteinasa de matriz, inhibidores de la agrecanasa, inhibidores de la TACE, antagonistas del receptor de leucotrieno, inhibidores del procesamiento y la liberación de IL-1, ILra, antagonistas del receptor H_{1}, antagonistas del receptor de la quinina B_{1} y B_{2}; inhibidores de la prostaglandina tales como los antagonistas del receptor PGD, PGF, PGI_{2} y PGE; inhibidores del tromboxano A_{2} (TXA_{2}); inhibidores de la 5- y 12-lipoxigenasa; inhibidores del leucotrieno LTC_{4}, LTD_{4}/LTE_{4} y LTB_{4}; antagonistas del receptor PAF; oro en forma de un grupo aurotio junto con varios grupos hidrófilos; agentes inmunosupresores, por ejemplo, ciclosporina, azatioprina y metotrexato; glucocorticoides antiinflamatorios; penicilamina; hidroxicloroquina; agentes anti-gota, por ejemplo, colchicina; inhibidores de la xantina oxidasa, por ejemplo, alopurinol y agentes uricosúricos, por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona y benzobromarona.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con agentes anticancerígenos tales como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxico tales como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxotere y alcaloides, tales como vincristina y antimetabolitos tales como metotrexato.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con fármacos anti-hipertensivos y otros fármacos cardiovasculares previstos para compensar las consecuencias de la ateroesclerosis, incluyendo hipertensión, isquemia de miocardio, incluyendo angina, fallo cardíaco congestivo e infarto de miocardio, seleccionados entre vasodilatadores tales como hidralacina, antagonistas del receptor \beta-adrenérgico tales como propanolol, bloqueantes del canal de calcio tales como nifedipina, antagonistas \alpha_{2}-adrenérgicos tales como clonidina, antagonistas del receptor \alpha-adrenérgico tales como prazosin e inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (anti-hipercolesterolémicos) tales como lovastatina o atorvastatina.
Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en combinación con uno o más agentes antibióticos, antifúngicos, anti-protozoicos, antivíricos y agentes terapéuticos similares.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con agentes del SNC tales como antidepresivos (tal como sertralina), fármacos anti-parkinsonianos (tales como L-dopa, requip, mirapex, inhibidores de MAOB tales como selegina y rasagilina, inhibidores del comP tales como Tasmar, inhibidores A-2 , inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de la NMDA, agonistas de la nicotina, agonistas de la dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintasa neuronal) y fármacos anti-Alzheimer tales como donepezilo, tacrina, inhibidores de la COX-2, propentofilina o metrifonato.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con agentes para la osteoporosis tales como roloxifeno, lasofoxifeno, droloxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores tales como el FK-506 y la rapamicina.
Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con un inhibidor selectivo de la COX-2, más preferentemente celecoxib (por ejemplo, CELEBREX®), valdecoxib (por ejemplo, BEXTRA®), parecoxib, lumiracoxib (por ejemplo, PREXIGE®), o rofecoxib (por ejemplo, VIOXX®), o con compuestos tales como etanercept (por ejemplo, ENBREL®), infliximab (por ejemplo, REMICADE®), leflunomida, (por ejemplo, ARAVA®) o metotrexato, y similares.
Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con agentes terapéuticos biológicos útiles para el tratamiento de dolencias artríticas, incluyendo CP-870, etanercept (una molécula de inmunoglobulina para el receptor del factor de necrosis tumoral alfa ("TNF-\alpha"); marcas comerciales ENBREL® y ENBREL ENTANERCEPT® por la Immunex Corporation, Seattle, Wash.), infliximab (un anticuerpo IgG 1K monoclonal quimérico anti-TNF-\alpha; marca comercial REMICADE® por la Centocor, Inc., Malvern, Pa.), metotrexato (marca comercial RHEUMATREX® por la American Cyanamid Company, Wayne, N.J.), y adalimumab (un anticuerpo monoclonal humano anti-TNF-\alpha; marca comercial HUMIRA® por Abbott Laboratories, Abbott Park, III.).
La presente invención también se refiere a la formulación de un compuesto de la presente invención sólo o con uno u otros agentes terapéuticos adicionales que van a formar la combinación prevista, incluyendo cuando dichos fármacos diferentes tengan semi-vidas variables, creando formas de liberación controlada de dichos fármacos con diferentes tiempos de liberación que consigue una dosificación relativamente uniforme; o, en el caso de pacientes no humanos, una forma de dosificación de alimentación medicada en la que dichos fármacos usados en combinación están presentes juntos en mezcla en la composición de alimentación. Además de acuerdo con la presente invención se proporciona la co-administración, en la que la combinación de fármacos se consigue mediante la administración simultánea de dichos fármacos a dar en la combinación; incluyendo la co-administración por medio de formas de dosificación y vías de administración diferentes; el uso de combinaciones de acuerdo con programas de dosificación diferentes, pero regulares y continuos mediante las cuales se mantienen los niveles en plasma deseados de dichos fármacos involucrados en el paciente tratado, incluso a pesar de que los fármacos individuales que forman dicha composición no se administren simultáneamente a dicho paciente.
Las composiciones farmacéuticas de la invención son útiles en medicinas humanas y veterinarias para el tratamiento de mamíferos que padecen una o más de las enfermedades y trastornos listados anteriormente.
Todo lo que se requiere para poner en práctica un procedimiento de esta invención es usar un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticas, para la preparación de un medicamento, que se puede administrar en una cantidad que es terapéuticamente eficaz para prevenir, inhibir, o revertir la dolencia tratada. El compuesto de la invención se puede administrar directamente o en una composición farmacéutica como se describe a continuación.
Una cantidad terapéuticamente eficaz, o, simplemente, cantidad eficaz, de un compuesto de la invención generalmente estará entre 1 aproximadamente y 300 mg/kg aproximadamente de peso corporal del sujeto del compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las dosis típicas estarán entre 10 aproximadamente y 5000 mg/día aproximadamente para un sujeto adulto de peso normal para cada componente de la combinación. En un marco clínico, agencias reguladoras tales como, por ejemplo, la Administración para fármacos y alimentos ("FDA") en los EE.UU. pueden requerir una cantidad terapéuticamente eficaz particular.
En la determinación de lo que constituye una cantidad eficaz no tóxica o una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención para tratar, prevenir, o revertir uno o más síntomas de una cualquiera de las enfermedades y trastornos descritos anteriormente que se están tratando según los procedimientos de la invención, generalmente se considerarán una serie de factores por parte del facultativo médico o del veterinario en vista de la experiencia del facultativo médico o veterinario, incluyendo las directrices de la Administración para fármacos y alimentos, o las directrices de una agencia equivalente, estudios clínicos publicados, la edad, sexo, peso y estado general del sujeto (por ejemplo, del mamífero), así como el tipo y el alcance de la enfermedad, trastorno o dolencia tratada, y el uso de otras medicaciones, si las hubiese, por el sujeto. Como tal, la dosis administrada puede caer dentro de los intervalos o concentraciones mencionadas anteriormente, o puede variar fuera de ellos, es decir, por encima o por debajo de esos intervalos, dependiendo de los requerimientos del sujeto individual, la gravedad de la dolencia tratada, y la formulación terapéutica particular empleada. La determinación de una dosis apropiada para una situación particular está dentro de los conocimientos en materia médica o veterinaria. Generalmente, el tratamiento se puede iniciar usando dosificaciones más pequeñas del compuesto de la invención que son inferiores a la óptima para un sujeto particular. Después de eso, la dosificación se puede incrementar en incrementos pequeños hasta que se alcance el efecto óptimo bajo esas circunstancias. Por comodidad, si se desea, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en fracciones durante el día.
Las composiciones farmacéuticas, brevemente descritas aquí y más extensamente a continuación, de una combinación de la invención se pueden producir formulando la combinación de la invención en una forma de dosificación unitaria con un vehículo farmacéutico. Algunos ejemplos de formas de dosificación unitarias son comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos, soluciones y suspensiones orales acuosas y no acuosas, y soluciones parenterales envasadas en contenedores que contienen uno o un número mayor de unidades de dosificación y que se pueden subdividir en dosis individuales. Alternativamente, los compuestos de la invención se pueden formular por separado.
Algunos ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados, incluyendo diluyentes farmacéuticos, son cápsulas de gelatina; azúcares tales como lactosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de patata; derivados de celulosa tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa, metilcelulosa, y acetato-ftalato de celulosa; gelatina; talco; ácido esteárico; estearato de magnesio; aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de cacao; propilenglicol, glicerina; sorbitol; polietilenglicol; agua; agar; ácido algínico; solución salina isotónica, y disoluciones tampón fosfato; así como otras sustancias compatibles usadas normalmente en formulaciones farmacéuticas.
Las composiciones que se van a emplear en la invención también pueden contener otros componentes tales como agentes colorantes, agentes aromatizantes, y/o conservantes. Estos materiales, si están presentes, normalmente se usan en cantidades relativamente pequeñas. Las composiciones también pueden contener, si se desea, agentes terapéuticos empleados habitualmente para tratar cualquiera de las enfermedades y trastornos listados anteriormente.
El porcentaje de los principios activos de un compuesto de la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en las composiciones anteriores se puede variar dentro de límites amplios, pero por fines prácticos preferentemente está presente en una concentración total de al menos el 10% en una composición sólida y al menos el 2% en una composición líquida primaria. Las composiciones más satisfactorias son aquellas en las que está presente una proporción mucho mayor de los principios activos, por ejemplo, hasta el 95% aproximadamente.
Las vías de administración preferidas de un compuesto de la invención son la vía oral o parenteral. No obstante, se puede preferir otra vía de administración dependiendo de la dolencia tratada. Por ejemplo, se puede preferir la administración tópica o la administración por inyección para el tratamiento de dolencias localizadas en la piel o en una articulación. La administración por un parche transdérmico se puede preferir cuando, por ejemplo, es deseable llevar a cabo una dosificación sostenida.
Se debe apreciar que las diferentes vías de administración pueden requerir diferentes dosificaciones. Por ejemplo, una dosis intravenosa ("IV") útil está entre 5 y 50 mg, y una dosificación oral útil está entre 20 y 800 mg, de un compuesto de la invención, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La dosificación está dentro del intervalo de dosificación usado en el tratamiento de las enfermedades listadas anteriormente, o como se determinaría por las necesidades del paciente según lo descrito por el facultativo.
Los compuestos de la invención se pueden administrar en cualquier forma. Preferentemente, la administración está en una forma de dosificación unitaria. Una forma de dosificación unitaria del compuesto de la invención a usar en esta invención también puede comprender otros compuestos útiles en la terapia de las enfermedades descritas anteriormente. A continuación se proporciona una descripción más profunda de formulaciones farmacéuticas útiles para la administración de los compuestos de la invención y combinaciones de la invención.
Los componentes activos de las combinaciones de la invención, se pueden formular juntos o por separado o se pueden administrar juntos o por separado. La formulación y los regímenes de administración particulares usados se pueden adaptar al paciente particular y a la dolencia tratada por un facultativo con conocimientos ordinarios en materia médica o farmacéutica.
Se debe apreciar que en el Resumen de la invención anterior, el término "Forma de realización" se refiere a un aspecto de esta invención. Las Formas de realización en el Resumen de la invención están numeradas por comodidad de remisión.
Las ventajas del uso de un compuesto de la invención en un procedimiento de la presente invención incluyen la naturaleza no tóxica de los compuestos a dosis terapéuticamente eficaces y sustancialmente superiores, su facilidad de preparación, el hecho de que los compuestos son bien tolerados, y la facilidad de administración tópica, IV, u oral de los fármacos.
Otra ventaja importante es que los compuestos de la presente invención tratan más eficazmente una enfermedad particular que es sensible a la inhibición de la MMP-13 con menos efectos secundarios no deseables que compuestos similares que inhiben la MMP-13 que no son compuestos de la invención. Esto es así debido a que los compuestos de la presente invención con la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, no se ligan, se coordinan, o se unen directamente, o indirectamente a través de una molécula de agua puente, al catión de cinc catalítico de la MMP-13, sino que en vez de eso se unen en una localización diferente de la que se une el sustrato natural a la MMP-13. Los requerimientos de unión de un sitio de unión alostérico de la MMP-13 son únicos para la MMP-13, y justifican la especificidad de los compuestos de la invención para inhibir la MMP-13 sobre cualquier otra enzima MMP. No se ha informado de este modo de unión en la materia. De hecho, los inhibidores de la MMP-13 de la técnica anterior se unen a los cationes de cinc catalítico de otras enzimas MMP así como al catión de cinc catalítico de la MMP-13, y en consecuencia son inhibidores significativamente menos selectivos de la enzima MMP-13.
Los compuestos de la invención que son compuestos de la invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, son así terapéuticamente superiores a otros inhibidores de la MMP-13, o incluso a la enzima conversora del factor de necrosis tumoral-\alpha ("TACE"), debido a menos efectos secundarios no deseables por la inhibición de las otras enzimas MMP o la TACE. Por ejemplo, virtualmente todos los inhibidores de la MMP de la técnica anterior probados clínicamente hasta la fecha han presentado un efecto secundario no deseable conocido como síndrome musculoesquelético ("MSS"). El MSS está asociado a la administración de un inhibidor de múltiples enzimas MMP o de un inhibidor de una enzima MMP particular tal como la MMP-1. El MSS se puede reducir significativamente en tipo y gravedad administrando el compuesto de la invención en lugar de cualquier inhibidor de la MMP-13 de la técnica anterior, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de la invención son superiores a compuestos similares que interactúan con el catión de cinc catalítico de la enzima MMP-13 como se ha descrito anteriormente, incluso si compuestos similares presentan alguna selectividad por la MMP-13.
Esta ventaja de los presentes compuestos también incrementará significativamente la probabilidad de que agencias que regulan la aprobación de nuevos fármacos, tales como la Administración para fármacos y alimentos de los Estados Unidos, aprobarán los presentes compuestos frente a un compuesto competidor similar que no se una alostéricamente a la MMP-13 como se ha descrito anteriormente, incluso en el caso improbable de que los dos compuestos se comporten de manera similar en ensayos clínicos. Estas agencias reguladoras cada vez son más conscientes de que los ensayos clínicos, que prueban los fármacos en grupos de población limitados, no siempre descubren problemas de seguridad con un fármaco, y así siendo iguales en el resto de cosas, las agencias favorecerán el fármaco con las probabilidades más bajas de producir efectos secundarios no deseables.
Otra ventaja importante es que las propiedades modificantes de la enfermedad de los compuestos de la invención proporcionan a pacientes que padecen de daño del cartílago, artritis, preferentemente artrosis, inflamación y/o dolor, tanto el alivio de los síntomas como la prevención o inhibición de la patología subyacente de la enfermedad, tal como la degradación del cartílago. Actualmente no hay fármacos aprobados para la modificación de la enfermedad del daño del cartílago, incluyendo la artrosis.
Cualquier compuesto de la invención está disponible fácilmente, bien comercialmente, o bien mediante metodología sintética, muy conocida por aquellos expertos en materia de química orgánica. Para síntesis específicas, véanse los ejemplos a continuación y las preparaciones del compuesto de la invención resumidas en los Esquemas a continuación.
Los intermedios para la síntesis de un compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden preparar por alguien con conocimientos ordinarios en materia de química orgánica adaptando diversos procedimientos sintéticos incorporados por referencia anteriormente o que son muy conocidos en materia de química orgánica. Estos procedimientos sintéticos se pueden encontrar en la bibliografía en, por ejemplo, Reagents for Organic Synthesis, por Fieser y Fieser, John Wiley & Sons, Inc, Nueva York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, por Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc, Nueva York, 1989; la serie Compendium of Organic Synthetic Methods,1989, por Wiley-Interscience; el texto Advanced Organic Chemistry, 4ª edición, por Jerry March, Wiley-Interscience, Nueva York,1992; o el Handbook of Heterocyclic Chemistry por Alan R. Katritzky, Pergamon Press Ltd, Londres, 1985, por nombrar unos pocos. Alternativamente, el facultativo experto puede encontrar procedimientos útiles para preparar los intermedios en la bibliografía química buscando en bases de datos disponibles de manera generalizada tales como, por ejemplo, aquellas disponibles en el Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio, o el MDL Information Systems GmbH (anteriormente Beilstein Information Systems GmbH), Frankfurt, Alemania.
Las preparaciones de los compuestos de la invención pueden usar materiales de partida, reactivos, disolventes, y catalizadores que se pueden adquirir de fuentes comerciales o se pueden preparar fácilmente adaptando los procedimientos de las referencias o recursos citados anteriormente. Las fuentes comerciales de materiales de partida, reactivos, disolventes, y catalizadores útiles en la preparación de los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, The Aldrich Chemical Company, y otras filiales de la Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Mo., BACHEM, BACHEM A. G., Suiza, o Lancaster Synthesis Ltd, Reino Unido.
Las síntesis de algunos compuestos de la invención pueden utilizar materiales de partida, intermedios, o productos de reacción que contienen un grupo funcional reactivo. Durante las reacciones químicas, un grupo funcional reactivo se puede proteger de reaccionar mediante un grupo protector que hace al grupo funcional reactivo sustancialmente inerte a las condiciones de reacción empleadas. El grupo protector se introduce sobre un material de partida antes de llevar a cabo la etapa de reacción para la cual es necesaria el grupo protector. Una vez que el grupo protector ya no es necesario, el grupo protector se puede retirar. Está en conformidad con los conocimientos ordinarios en la materia introducir grupos protectores durante una síntesis de un compuesto con la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y posteriormente retirarlos. Los procedimientos para introducir y retirar grupos protectores son conocidos y se citan en, por ejemplo, Protective Groups in Organic Synthesis, 2ª ed., Greene T. W. y Wuts P. G., John Wiley & Sons, Nueva York: N.Y., 1991, que se incorpora en el presente documento por referencia.
Así, por ejemplo, se pueden utilizar grupos protectores tales como los siguientes para proteger grupos amino, hidroxilo, y otros grupos: grupos acilo carboxílicos tales como, por ejemplo, formilo, acetilo, y trifluoroacetilo; grupos alcoxicarbonilo tales como, por ejemplo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo (BOC), \beta,\beta,\beta-tricloroetoxicarbonilo (TCEC), y \beta-yodoetoxicarbonilo; grupos aralquiloxicarbonilo tales como, por ejemplo, benciloxicarbonilo (CBZ), para-metoxibenciloxicarbonilo, y 9-fluorenilmetiloxicarbonilo (FMOC); grupos trialquilsililo tales como, por ejemplo, trimetilsililo (TMS) y terc-butildimetilsililo (TBDMS); y otros grupos tales como, por ejemplo, trifenilmetilo (tritilo), tetrahidropiranilo, viniloxicarbonilo, orto-nitrofenilsulfenilo, difenilfosfinilo, para-toluensulfonilo (Ts), mesilo, trifluorometanosulfonilo, y bencilo. Los ejemplos de procedimientos para la retirada de grupos protectores incluyen la hidrogenolisis de grupos CBZ usando, por ejemplo, hidrógeno gaseoso a 50 psi (344,7 kPa) en presencia de un catalizador de hidrogenación tal como paladio sobre carbono al 10%, acidolisis de grupos BOC usando, por ejemplo, cloruro de hidrógeno en diclorometano, ácido trifluoroacético (TFA) en diclorometano, y similares, la reacción de grupos sililo con iones fluoruro, y la escisión reductora de grupos TCEC con cinc metálico.
Síntesis generales de los compuestos con la Fórmula I
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
en la que:
R^{1} se selecciona independientemente entre:
cicloalquilo C_{5} o C_{6}-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m};
cicloalquilo C_{5} o C_{6}-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido;
bicicloalquilo C_{8}-C_{10}-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m};
bicicloalquilo C_{8}-C_{10}-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido;
heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m};
heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido;
heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m};
heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido;
fenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m};
fenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido;
naftil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m};
naftil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido;
heteroarilo de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m};
heteroarilo de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido;
heterobiarilo de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m};
heterobiarilo de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido;
heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros-fenilenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m};
heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros-fenilenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido;
bifenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m};
bifenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido;
heteroarilo de 5 ó 6 miembros-fenilenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m};
heteroarilo de 5 ó 6 miembros-fenilenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido;
heteroarilo de 5 ó 6 miembros-(heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m};
heteroarilo de 5 ó 6 miembros-(heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido;
fenil-L-(heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m};
fenil-L-(heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido;
heterobiarilo de 8 a 10 miembros-fenilenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m};
heterobiarilo de 8 a 10 miembros-fenilenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido;
fenil-(heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m};
fenil-(heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido;
naftil-(heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m};
naftil-(heteroarilenilo de 5 ó 6 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido;
fenil-(heterobiarilenilo de 8 a 10 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}; y
fenil-(heterobiarilenilo de 8 a 10 miembros)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido;
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R^{2} se selecciona independientemente entre:
H;
alquilo C_{1}-C_{6};
fenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m};
fenil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido;
naftil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m};
naftil-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido;
heteroarilo de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m};
heteroarilo de 5 ó 6 miembros-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido;
heterobiarilo de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m};
heterobiarilo de 8 a 10 miembros-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m} sustituido;
fenil-O-(alquilenilo C_{1}-C_{8});
fenil-O-(alquilenilo C_{1}-C_{8}) sustituido;
fenil-S-(alquilenilo C_{1}-C_{8});
fenil-S-(alquilenilo C_{1}-C_{8}) sustituido;
fenil-S(O)-(alquilenilo C_{1}-C_{8});
fenil-S(O)-(alquilenilo C_{1}-C_{8}) sustituido;
fenil-S(O)_{2}-(alquilenilo C_{1}-C_{8}); y
fenil-S(O)_{2}-(alquilenilo C_{1}-C_{8}) sustituido;
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Cada grupo R^{1} y R^{2} sustituido contiene entre 1 y 4 sustituyentes, cada uno independientemente sobre un átomo de carbono o de nitrógeno, independientemente seleccionado entre:
alquilo C_{1}-C_{6};
CN;
CF_{3};
HO;
(alquilo C_{1}-C_{6})-O;
(alquilo C_{1}-C_{6})-S;
(alquilo C_{1}-C_{6})-S(O);
(alquilo C_{1}-C_{6})-S(O)_{2};
O_{2}N;
H_{2}N;
(alquilo C_{1}-C_{6})-N(H);
(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}-N;
(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)O-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m};
(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)O-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)_{m};
(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)N(H)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m};
(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)N(H)-(heteroalquilenilo de 1 a 8 miembros)_{m};
H_{2}NS(O)_{2}-(alquilenilo C_{1}-C_{8});
(alquilo C_{1}-C_{6})-N(H)S(O)_{2}-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m};
(alquilo C_{1}-C_{6})_{2}-NS(O)_{2}-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m};
heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros-(G)_{m};
heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros-(G)_{m} sustituido;
heteroarilo de 5 ó 6 miembros-(G)_{m};
heteroarilo de 5 ó 6 miembros-(G)_{m} sustituido;
(alquilo C_{1}-C_{6})-S(O)_{2}-N(H)-C(O)-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m}; y
(alquilo C_{1}-C_{6})-C(O)-N(H)-S(O)_{2}-(alquilenilo C_{1}-C_{8})_{m};
en el que cada sustituyente sobre un átomo de carbono además se puede seleccionar independientemente entre:
halo; y
HO_{2}C;
en el que 2 sustituyentes se pueden tomar junto con un átomo de carbono al cual están ambos unidos para formar el grupo C=O;
en el que dos átomos de carbono adyacentes sustancialmente sp^{2} se pueden tomar junto con un sustituyente dirradical para formar un dirradical cíclico seleccionado entre:
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R es H o alquilo C_{1}-C_{6};
G es CH_{2}; O, S, S(O); o S(O)_{2};
cada m se selecciona independientemente entre un número entero igual a 0 ó 1;
R^{3} se selecciona independientemente entre los grupos:
H;
CH_{3};
CH_{3}O;
CH=CH_{2};
HO;
CF_{3};
CN;
HC(O);
CH_{3}C(O);
HC(NOH);
H_{2}N;
(CH_{3})-N(H);
(CH_{3})_{2}-N;
H_{2}NC(O);
(CH_{3})-N(H)C(O);
(CH_{3})_{2}-NC(O);
halo; y
CO_{2}H;
Q se selecciona independientemente entre O, S, S(O), S(O)_{2}, y N(R^{5});
L se selecciona independientemente entre CH_{2}, C(O), O, S, S(O), S(O)_{2}, y N(R^{6});
R^{4}, R^{5}, y R^{6} son independientemente H o alquilo C_{1}-C_{6};
en el que cada bicicloalquilo C_{8}-C_{10} es un anillo bicíclico carbocíclico que contiene 8, 9, ó 10 átomos de carbono que son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados, o 6,6-condensados, respectivamente, y en el que el anillo está saturado u opcionalmente contiene un doble enlace carbono-carbono;
en el que cada heterobicicloalquilo de 8 a 10 miembros es un anillo bicíclico que contiene átomos de carbono y entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(O)_{2}, 1 N, 4 N(H), y 4 N(alquilo C_{1}-C_{6}), y en el que cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o el átomo de O y el átomo de S no están unidos entre sí, y en el que el anillo está saturado u opcionalmente contiene un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno, y en el que el heterobicicloalquilo es un anillo bicíclico 5,5-condensado, 6,5-condensado, o 6,6-condensado, respectivamente, en el que cada heterocicloalquilo es un anillo que contiene átomos de carbono y entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 2 O, 1 S, 1 S(O), 1 S(O)_{2}, 1 N, 4 N(H), y 4 N(alquilo C_{1}-C_{6}), y en el que cuando están presentes dos átomos de O o un átomo de O y un átomo de S, los dos átomos de O o el átomo de O y el átomo de S no están unidos entre sí, y en el que el anillo está saturado u opcionalmente contiene un doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno;
en el que cada heteroarilo de 5 miembros contiene átomos de carbono y entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C_{1}-C_{6}), y 4 N, y cada heteroarilo de 6 miembros contiene átomos de carbono y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, N(H), y N(alquilo C_{1}-C_{6}), y los heteroarilo de 5 y 6 miembros son anillos monocíclicos;
en el que cada heterobiarilo contiene átomos de carbono y entre 1 y 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre 1 O, 1 S, 1 N(H), 1 N(alquilo C_{1}-C_{6}), y 4 N, y en el que los heterobiarilo de 8, 9, y 10 miembros son anillos bicíclicos 5,5-condensados, 6,5-condensados, y 6,6-condensados, respectivamente, y en el que al menos 1 de los 2 anillos condensados de un anillo bicíclico es aromático, y en el que cuando están presentes ambos átomos de O y S, los átomos de O y S no están unidos entre sí;
en el que con cualquier grupo (alquilo C_{1}-C_{6})_{2}-N, los grupos alquilo C_{1}-C_{6} se pueden tomar opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un heterocicloalquilo de 5 ó 6 miembros; y en el que cada grupo y cada sustituyente mencionado anteriormente se selecciona independientemente, se resumen a continuación en los Esquemas 1 a 4. Por ejemplo, en el Esquema 1 a continuación se resume una síntesis de los compuestos con la Fórmula I en la que Q es S, S(O), o S(O)_{2}. En el Esquema 1, una urea con la fórmula (1), en la que R^{2} es como se ha definido anteriormente, se condensa con un malonato con la fórmula (2) en presencia de una base y un disolvente adecuados tales como etóxido sódico ("NaOEt") en etanol ("EtOH") para dar la pirimidintriona con la fórmula (3). El compuesto (3) se clora con, por ejemplo, oxicloruro de fósforo ("POCl_{3}") para dar el compuesto (4). El compuesto (4) se hace reaccionar con un reactivo sulfurante tal como hidrogenosulfuro de sodio ("NaSH") en un disolvente polar tal como dimetilformamida ("DMF") seguido de la acidificación para dar el compuesto (5). El compuesto (5) se alquila, arila, o heteroarila con un compuesto (6), en el que R^{1} es como se ha definido anteriormente y X es un grupo saliente adecuado tal como Cl, Br, I, para-toluensulfonato, trifluorometanosulfonato, y similares en un disolvente polar aprótico tal como DMF para dar el compuesto (7), que es un compuesto con la Fórmula I, en el que Q es S. El compuesto (8) se oxida opcionalmente con una estequiometría adecuada de un agente oxidante adecuado tal como ácido meta-cloroperbenzoico ("mCPBA") para dar el compuesto (8), que es un compuesto con la Fórmula I en la que Q es S(O) o S(O)_{2}.
Los compuestos con la Fórmula I en la que Q es O o N(R^{5}) se pueden preparar como se resume a continuación en los Esquemas 2 y 3, respectivamente. En los Esquemas 2 y 3, un alcohol o una amina, respectivamente, con la fórmula (1), en la que R^{2} es como se ha definido anteriormente, se pueden preparar de una manera similar a aquella descrita anteriormente en el Esquema 1 para la preparación de un compuesto con la Fórmula I en la que Q es S, reemplazando el NaSH en el Esquema 1 por NaOH o N(R^{5})H_{2}, respectivamente. Los compuestos (1) en los Esquemas 2 y 3 se alquilan, arilan, o heteroarilan con un compuesto (2), en el que R^{1} es como se ha definido anteriormente y X es un grupo saliente adecuado tal como Cl, Br, I, para-toluensulfonato, trifluorometanosulfonato, y similares en un disolvente polar aprótico tal como DMF con una base adecuada tal como diisopropiletilamina ["(iPr)_{2}Net"] para dar el compuesto (3), que son compuestos con la Fórmula I, en la que Q es O o N(R^{5}), respectivamente, en la que R^{3}, R^{4}, y R^{5} son como se ha definido anteriormente.
A continuación en el Esquema 4 se resume otra síntesis de un compuesto con la Fórmula I. En el Esquema 4, el compuesto (1), que es un compuesto con la Fórmula I en la que R^{4} es hidrógeno, tales como los compuestos con la fórmulas (7) o (8) del Esquema 1, el compuesto con la fórmula (3) del Esquema 2 en la que R^{4} es H, o el compuesto con la fórmula (3) del Esquema 3 en la que R^{4} es H, se alquila con un agente alquilante adecuado tal como un haluro de alquilo C_{1}-C_{6} (por ejemplo, yoduro de metilo) en presencia de una base adecuada tal como carbonato de potasio y un disolvente polar adecuado tal como DMF para dar un compuesto con la fórmula (2), que es un compuesto con la Fórmula I en la que R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6}.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 1
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Esquema 2
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Esquema 3
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Esquema 4
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La síntesis de los compuestos con la Fórmula I se ilustra en profundidad con los siguientes ejemplos. Los ejemplos 5 a 13 y 15 a 28 son compuestos de la invención. Los otros ejemplos son ejemplos de referencia.
Ejemplo 1 Ácido 4-[4-(bifenil-3-ilmetilsulfanil)-5-metil-2,6-dioxo-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-benzoico
Etapa (A)
Éster terc-butílico del ácido 4-(4-cloro-5-metil-2,6-dioxo-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-benzoico
Se disolvió 5-metil-6-cloropirimidin-2,4-diona (1,00 g, 6,22 mmol) en dimetilformamida (15 ml). A la disolución se le añadió carbonato de cesio (2,02 g, 6,22 mmol) y 4-bromometilbenzoato de t-butilo (1,69 g, 6,22 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. El disolvente se evaporó sobre vacío a 60°C. El residuo se mezcló con tetrahidrofurano (50 ml) y metanol (10 ml) y se filtró. El filtrado se evaporó sobre vacío hasta un aceite ámbar. El aceite se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice eluyendo primero con diclorometano y a continuación con diclorometano:metanol (19:1) para dar el producto deseado (0,88 g, 40% de rendimiento). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 11,8 (s, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 5,22 (s, 2H), 1,88 (s, 3H), 1,51 (s, 9H).
Etapa (B)
Éster terc-butílico del ácido 4-(4-mercapto-5-metil-2,6-dioxo-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-benzoico
El producto del Ejemplo 1, Etapa (A) (0,54 g) se disolvió en dimetilformamida (5 ml), se trató con hidrogenosulfuro de sodio (0,29 g) y se calentó a 60°C durante 18 horas. El disolvente se retiró sobre vacío y el residuo se agitó con ácido clorhídrico 1 M (15 ml) durante 1 hora. El sólido resultante se filtró, se enjuagó con agua y se secó sobre vacío a temperatura ambiente para dar el éster terc-butílico del ácido 4-(4-mercapto-5-metil-2,6-dioxo-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-benzoico (0,475 g, 91% de rendimiento). RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 10,99 (s), 7,76 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 5,52 (s, 2H), 1,91, (s, 3H), 1,50 (s, 9H).
Etapa (C)
Éster t-butílico del ácido 4-[4-(bifenil-3-ilmetilsulfanil)-5-metil-2,6-dioxo-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]- benzoico
El éster t-butílico del ácido 4-(4-mercapto-5-metil-2,6-dioxo-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil)-benzoico (0,100 g, 0,29 mmol) se disolvió en dimetilformamida (5 ml). Se añadió 1-fenil-3-bromometilbenceno (0,075 g, 0,3 mmol) y la disolución se calentó a 60°C durante 3 horas. La dimetilformamida se evaporó sobre vacío. El residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice eluido con hexano:acetato de etilo (2:1) para dar el éster t-butílico del ácido 4-[4-(bifenil-3-ilmetilsufanil)-5-metil-2,6-dioxo-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]benzoico (0,075 g, 50% de rendimiento).
MS (APCI+), m/z 515, 500, 459.
Etapa (D)
Ácido 4-[4-(bifenil-3-ilmetilsulfanil)-5-metil-2,6-dioxo-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]benzoico
El éster t-butílico del ácido 4-[4-(bifenil-3-ilmetilsufanil)-5-metil-2,6-dioxo-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]benzoico (0,075 g) se agitó durante 2 horas con ácido trifluoroacético (5 ml). El ácido se evaporó sobre vacío. El sólido blanco resultante se trituró con dietiléter para dar el ácido 4-[4-(bifenil-3-ilmetilsulfanil)-5-metil-2,6-dioxo-3,6-dihidro-2H-pirimidin-1-ilmetil]-benzoico (0,028 g, 42% de rendimiento). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 9,98 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,37-7,46 (m, 5H), 7,20-7,32 (m, 5H), 6,95 (d, 1H), 5,22 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,07 (s, 3H).
Ejemplo 2 3-Bencil-6-(bifenil-3-ilmetilsulfanil)-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
Etapa (A)
1-Bencil-5-metil-pirimidin-2,4,6-triona
Se disolvió sodio metálico (7,68 g, 334 mmol) en etanol al 100% (500 ml), se añadieron bencilurea (25,12 g, 168 mmol) y malonato de dietilmetilo (29 ml, 169 mmol), y la mezcla se calentó justo por debajo de la temperatura de reflujo del etanol durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró para retirar el etanol, se añadió agua (200 ml), y ácido clorhídrico 1 N (350 ml), y se separó un aceite. El aceite no cristalizó y no se pudo purificar por cromatografía. El aceite se trató con etanol/etóxido sódico, (400 ml/7,4 g, 322 mmol) durante toda la noche justo por debajo de la temperatura de reflujo del etanol y se trató como anteriormente para dar un aceite que no cristalizó. Este material se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa (B)
3-Bencil-6-cloro-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
La pirimidindiona en bruto del Ejemplo 2, Etapa (A) anterior se recogió en tetrahidrofurano (10 ml aproximadamente), se añadió agua (5 ml), se concentró para retirar el tetrahidrofurano, y se añadió oxicloruro de fósforo (110 ml) en fracciones durante 45 minutos aproximadamente. A continuación la mezcla se calentó a temperatura de reflujo durante 2 horas, se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, y a continuación el oxicloruro de fósforo se retiró en el evaporador rotatorio. Se añadió hielo picado (300 g aproximadamente), y la mezcla se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y el aceite oscuro resultante solidificó al permanecer en reposo. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua, se recogió en tetrahidrofurano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró hasta un sólido pardo. El sólido se trituró con hexanos/acetato de etilo, 1:1, volumen/volumen ("v/v"), se recogió por filtración, y se lavó con hexanos. El producto se obtuvo en 4 fracciones; 14 g totales. (33,2% para las 2 etapas).
Etapa (C)
3-Bencil-6-mercapto-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
Se añadió hidrosulfuro sódico (119,8 g, 2,14 mol) a una disolución nebulosa de 3-bencil-6-cloro-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (178 g, 0,71 mol) en dimetilformamida (1 L) y se calentó a 60°C durante 18 horas para dar una disolución verde oscura. La disolución de reacción se enfrió y se echó en HCl 1 M (6 L) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se recogió por filtración y se lavó con agua, se secó sobre vacío con P_{2}O_{5} a 45°C durante toda la noche para dar 177,4 g. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 10,45 (s, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,23-7,30 (m, 3H), 5,07 (s, 2H), 3,59 (s, 1H), 1,96 (s, 3H).
Etapa (D)
3-Bencil-6-(bifenil-3-ilmetilsulfanil)-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
Se disolvió 3-bencil-6-mercapto-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (0,25 g, 1,0 mmol) en dimetilformamida (10 ml). Se añadió bromuro de 3-fenilbencilo (0,25 g, 1,02 mmol) y la reacción se calentó a 60°C durante 2 horas. La dimetilformamida se retiró sobre vacío. El residuo se purificó por cromatografía súbita en gel de sílice eluyendo con hexano:acetato de etilo (3:1) para dar 3-bencil-6-(bifenil-3-ilmetilsulfanil)-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (0,41 g, 99% de rendimiento). MS (APCI+), m/z (%): 415 (100), 413 (30), 247 (100).
Ejemplo 3 3-Bencil-6-(bifenil-3-ilmetanosulfinil)-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
Se mezclaron el producto del Ejemplo 2, Etapa (D) (0,338 g, 0,82 mmol) y ácido 4-cloroperbenzoico (0,210 g, 1,22 mmol) en diclorometano a 0°C durante 2,5 horas. La reacción se trató con bisulfito sódico acuoso, y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con bicarbonato sódico al 10%, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó sobre vacío hasta un aceite incoloro. La purificación por cromatografía súbita eluyendo con hexano:acetato de etilo (1:1), la trituración con hexano y a continuación con diclorometano dio 3-bencil-6-(bifenil-3-ilmetanosulfinil)-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona como un sólido blanco (0,275 g, 78% de rendimiento). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 8,10 (s, 1H), 7,23-7,58 (m, 13H), 7,06 (d, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,14 (dd, 2H), 1,79 (s, 3H).
Ejemplo 4 3-Bencil-6-(bifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
El producto del Ejemplo 2, Etapa (C) se trató con bromuro de 4-fenilbencilo como en el Ejemplo 2, Etapa (D) para dar 3-bencil-6-(bifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona. MS (APCI), m/z ([M+H]^{+}) 415.
Ejemplo 5 3-Bencil-6-{2-[3-(2,4-dicloro-fenil)-isoxazol-5-il]-2-oxo-etilsulfanil}-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
En un vial de tapón de rosca de 8 ml se añadió una disolución de 3-bencil-6-mercapto-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (0,025 g, 0,1 mmol) en dimetilformamida (1 ml), y una disolución de 2-bromo-1-[3-(2,4-dicloro-fenil)-isoxazol-5-il]-etanona (0,15 mmol) en dimetilformamida (0,3 ml). El vial se tapó y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a 60°C. El disolvente se retiró sobre vacío. La purificación se llevó a cabo por HPLC de fase inversa (ODS AC-18, 5 \mu, 30 mm X 100 mm, n-propanol al 3% en acetonitrilo y n-propanol al 3% en agua del 10% al 90% en 10 minutos) para dar 3-bencil-6-{2-[3-(2,4-dicloro-fenil)-isoxazol-5-il]-2-oxo-etilsulfanil}-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona. MS (APCI), m/z ([M+H]^{+}) 502,0.
Los compuestos de los Ejemplos 6 a 26 se prepararon según el procedimiento del Ejemplo 5.
Ejemplo 6 3-Bencil-6-[5-(4-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
MS (APCI), m/z ([M+H]^{+}) 440,1.
Ejemplo 7 3-Bencil-6-[3-(4-metoxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
MS (APCI), m/z ([M+H]^{+}) 436,1.
Ejemplo 8 3-Bencil-6-[3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
MS (APCI), m/z ([M+H]^{+}) 474,0.
Ejemplo 9 3-Bencil-6-[5-(2-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
MS (APCI), m/z ([M+H]^{+}) 440,1.
Ejemplo 10 3-Bencil-5-metil-6-[5-(2-metilsulfanil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3- ilmetilsulfanil]-1H-pirimidin-2,4-diona
MS (APCI), m/z ([M+H]^{+}) 454,1.
Ejemplo 11 3-Bencil-5-metil-6-(3-fenil-isoxazol-5-ilmetilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona
MS (APCI), m/z ([M+H]^{+}) 406,1.
Ejemplo 12 3-Bencil-6-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
MS (APCI), m/z ([M+H]^{+}) 456,1.
Ejemplo 13 3-Bencil-6-[5-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
MS (APCI), m/z ([M+H]^{+}) 437,1.
Ejemplo 14 3-Bencil-6-{3-[4-(4-cloro-benciloxi)-fenil]-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil}-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
MS (APCI), m/z ([M+H]^{+}) 547,1.
Ejemplo 15 3-Bencil-5-metil-6-[3-(4-nitro-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-1H-pirimidin-2,4-diona
MS (APCI), m/z ([M+H]^{+}) 466,1.
Ejemplo 16 3-Bencil-5-metil-6-(5-fenil-isoxazol-3-ilmetilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona
MS (APCI), m/z ([M+H]^{+}) 406,1.
Ejemplo 17 3-Bencil-6-[3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
MS (APCI), m/z ([M+H]^{+}) 441,1.
Ejemplo 18 3-Bencil-5-metil-6-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona
MS (APCI), m/z ([M+H)^{+}) 407,1.
Ejemplo 19 3-Bencil-5-metil-6-(2-fenil-tiazol-4-ilmetilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona
MS (APCI), m/z ([M+H]^{+}) 422,1.
Ejemplo 20 3-Bencil-6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
MS (APCI), m/z ([M+H]^{+}) 440,1.
Ejemplo 21 6-(Benzotiazol-2-ilsulfanil)-3-bencil-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
MS (APCI), m/z ([M+H]^{+}) 382,1.
Ejemplo 22 3-Bencil-6-[5-(4-cloro-fenilamino)-2H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
MS (APCI), m/z ([M+H]^{+}) 441,1.
Ejemplo 23 6-(4-Amino-5-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-3-bencil-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
MS (APCI), m/z ([M+H]^{+}) 407,1.
Ejemplo 24 3-Bencil-6-[3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-1,5-dimetil-1H-pirimidin-2,4-diona
MS (APCI), m/z ([M+H]^{+}) 488,1.
Ejemplo 25 3-Bencil-1,5-dimetil-6-[5-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il- metilsulfanil]-1H-pirimidin-2,4-diona
MS (APCI), m/z ([M+H]^{+}) 480,1.
Ejemplo 26 3-Bencil-1,5-dimetil-6-[5-naftalen-2-il-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-1H-pirimidin-2,4-diona
MS (APCI), m/z ([M+H]^{+}) 471,1.
Ejemplo 27 3-Bencil-1,5-dimetil-6-[3-(4-nitro-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-1H-pirimidin-2,4-diona
El producto del Ejemplo 15 (0,1 mmol) se disolvió en dimetilformamida (1 ml). A éste se le añadió yodometano (0,15 mmol) en dimetilformamida (0,3 ml) y carbonato de potasio (20 mg). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La reacción se filtró y el disolvente se evaporó sobre vacío. La purificación se llevó a cabo por HPLC de fase inversa (ODS AC-18, 5 \mu, 30 mm X 100 mm, n-propanol al 3% en acetonitrilo y n-propanol al 3% en agua del 10% al 90% en 10 minutos) para dar 3-bencil-1,5-dimetil-6-[3-(4-nitro-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-1H-pirimidin-2,4-diona. MS (APCI), m/z ([M+H]^{+}) 480,1.
Ejemplo 28 3-Bencil-1,5-dimetil-6-(5-fenil-isoxazol-3-ilmetilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona
El producto del Ejemplo 16 se trató según el procedimiento del Ejemplo 27. MS (APCI), m/z ([M+H]^{+}) 420,1.
Ejemplo 29 3-Bencil-6-(6-metoxi-benzotiazol-2-ilamino)-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
En un vial de tapón de rosca de 8 ml se añadió una disolución de 3-bencil-6-mercapto-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (0,025 g, 0,1 mmol) en dimetilformamida (1 ml), una disolución de 2-bromo-6-metoxibenzotiazol (0,15 mmol) en dimetilformamida (0,3 ml) y diisopropiletilamina (0,05 ml, 0,3 mmol). El vial se tapó y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a 100°C. El disolvente se retiró sobre vacío. La purificación se llevó a cabo por HPLC de fase inversa (ODS AC-18, 5 \mu, 30 mm X 100 mm, n-propanol al 3% en acetonitrilo y n-propanol al 3% en agua del 10% al 90% en 10 minutos) para dar 3-bencil-6-(6-metoxi-benzotiazol-2-ilamino)-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona.
MS (APCI), m/z ([M+H]^{+}) 395,1.
Los compuestos de los Ejemplos 30 a 32 se prepararon según el procedimiento del Ejemplo 29.
Ejemplo 30 3-Bencil-5-metil-6-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-1H-pirimidin-2,4-diona
MS (APCI), m/z ([M+H]^{+}) 393,1.
Ejemplo 31 6-(4-Benzooxazol-2-il-fenoxi)-3-bencil-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
MS (APCI), m/z ([M+H]^{+}) 426,1.
Ejemplo 32 3-Bencil-5-metil-6-(4-oxazolo[4,5-b]piridin-2-il-fenoxi)-1H-pirimidin-2,4-diona
MS (APCI), m/z ([M+H]^{+}) 427,1.
Los compuestos con la Fórmula I se pueden sintetizar usando procedimientos de química combinatoria convencionales como se describe a continuación en el Ejemplo 33.
Ejemplo 33
Los procedimientos de síntesis combinatoria generales se ilustran a continuación en los Procedimientos generales A a C.
Procedimiento general A
S-alquilación con un haluro de alquilo correspondiente (Q es S)
En un vial de tapón de rosca de 8 ml se añadió una disolución de 3-bencil-6-mercapto-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (0,025 g, 0,1 mmol) en dimetilformamida, DMF (1 ml) y una disolución de un bromuro de alquilo (0,15 mmol) en DMF (300 \mul). El vial se tapó y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a 60°C. El disolvente se retiró sobre vacío. La purificación se llevó a cabo por HPLC de fase inversa (n-propanol al 3% en acetonitrilo y n-propanol al 3% en agua como eluyente; columna C-18).
Procedimiento general B
Desplazamiento del 6-cloro con una amina correspondiente (Q es N(H))
En un vial de tapón de rosca de 8 ml se añadió una disolución de 3-bencil-6-cloro-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (0,025 g, 0,1 mmol) en DMF (1 ml), una disolución de una amina (0,15 mmol) en DMF (300 \mul) y una disolución de trietilamina (0,15 mmol) en DMF (150 \mul). El vial se tapó y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a 60°C. El disolvente se retiró sobre vacío. La purificación se llevó a cabo por HPLC de fase inversa (n-propanol al 3% en acetonitrilo y n-propanol al 3% en agua como eluyente; columna C-18).
Procedimiento general C
N-metilación de una 1H-pirimidin-2,4-diona funcionalizada con nitrógeno (R^{4} no es hidrógeno)
En un vial de tapón de rosca de 8 ml se añadió una disolución de un producto del Procedimiento general A o B (0,1 mmol) en DMF (1 ml), una disolución de yoduro de metilo (0,15 mmol) en DMF (300 \mul), y carbonato de potasio anhidro (0,020 g, 0,135 mmol). El vial se tapó y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se retiró sobre vacío. La purificación se llevó a cabo por HPLC de fase inversa (n-propanol al 3% en acetonitrilo y n-propanol al 3% en agua como eluyente; columna C-18).
Las purificaciones se llevaron a cabo por cromatografía líquida de alto rendimiento de fase inversa ("HPLC") usando el n-propanol al 3% en acetonitrilo y n-propanol al 3% en agua como eluyente utilizando una columna de fase inversa C-18, 30 X 100 mm, 5 \mu.
Los compuestos con la Fórmula I preparados usando el procedimiento general del Ejemplo 33 se muestran a continuación en la Tabla ejemplo 1 con sus pesos moleculares expresados en gramos ("g") en la columna con el título "Peso Mol. (g)" y los datos de caracterización que comprenden la masa espectrométrica iónica [M+1]^{+} en daltons ("Da") en la columna con el título "[M+1]^{+} (Da)" y la pureza por cromatografía líquida de alto rendimiento expresada como porcentaje ("%") en la columna con el título "Pureza (%)". Se debe apreciar que ciertos ejemplos aparecen más de una vez en la Tabla ejemplo 1 debido a que se prepararon según el procedimiento del Ejemplo 33 más de una vez y el porcentaje de pureza fue diferente cada vez.
\newpage
TABLA EJEMPLO 1
\vskip1.000000\baselineskip
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36 
\newpage
Los compuestos de la Tabla ejemplo 1 tienen los siguientes nombres químicos (Ejemplo Nº):
3-Bencil-6-[2-(4-fluoro-fenoxi)-etilsulfanil]-1,5-dimetil-1H-pirimidin-2,4-diona (33a);
3-Bencil-6-(4-cloro-2-trifluorometil-quinolin-6-ilmetilsulfanil)-1,5-dimetil-1H-pirimidin-2,4-diona (33b);
3-Bencil-1,5-dimetil-6-(3-fenil-propilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona (33c);
3-Bencil-6-[3-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-propilsulfanil]-1,5-dimetil-1H-pirimidin-2,4-diona (33d);
3-Bencil-1,5-dimetil-6-(naftalen-2-ilmetilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona (33e);
3-Bencil-6-(2-bifenil-4-il-2-oxo-etilsulfanil)-1,5-dimetil-1H-pirimidin-2,4-diona (33f);
3-Bencil-6-(bifenil-2-ilmetilsulfanil)-1,5-dimetil-1H-pirimidin-2,4-diona (33g);
3-Bencil-6-[2-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-etilsulfanil]-1,5-dimetil-1H-pirimidin-2,4-diona (33h);
3-Bencil-6-(4-cloro-2-trifluorometil-quinolin-6-ilmetilsulfanil)-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (33i);
3-Bencil-5-metil-6-[2-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-il)-2-oxo-etilsulfanil]-1H-pirimidin-2,4-diona (33j);
3-Bencil-6-(7-metoxi-2-oxo-2H-1,4-benzoxacin-3-ilmetilsulfanil)-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (33k);
3-Bencil-5-metil-6-[2-oxo-2-(3-fenil-isoxazol-5-il)-etilsulfanil]-1H-pirimidin-2,4-diona (33l);
3-Bencil-5-metil-6-(3-fenil-propilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona (33m);
3-Bencil-6-[3-(4-fluoro-fenil)-3-oxo-propilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (33n);
3-Bencil-5-metil-6-(naftalen-2-ilmetilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona (33o);
3-Bencil-6-(2-bifenil-4-il-2-oxo-etilsulfanil)-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (33p);
6-(1H-Bencimidazol-2-ilmetilsulfanil)-3-bencil-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (33q);
3-Bencil-6-[4-(4-bromo-fenil)-4-oxo-butilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (33r);
3-Bencil-5-metil-6-(4-fenoxi-butilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona (33s);
3-Bencil-6-{2-[3-(2,4-dicloro-fenil)-isoxazol-5-il]-2-oxo-etilsulfanil}-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (33t);
3-Bencil-6-(bifenil-2-ilmetilsulfanil)-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (33u);
3-Bencil-6-[2-(4-metoxi-fenil)-2-oxo-etilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (33v);
3-Bencil-6-[3-(4-[1,3]ditiolan-2-il-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona
(33w);
3-Bencil-6-[5-(3,4-dicloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (33x);
3-Bencil-5-metil-6-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona (33y);
3-Bencil-5-metil-6-[3-(4-nitro-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-1H-pirimidin-2,4-diona (33z);
3-Bencil-5-metil-6-(5-fenil-isoxazol-3-ilmetilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona (33aa);
3-Bencil-6-[3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (33ab);
3-Bencil-5-metil-6-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona (33ac);
3-Bencil-5-metil-6-(2-fenil-tiazol-4-ilmetilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona (33ad);
3-Bencil-6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (33ae);
3-Bencil-6-[5-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-5-metil-1pirimidin-2,4-diona
(33af);
3-Bencil-6-[5-(4-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (33ag);
3-Bencil-6-[3-(4-metoxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (33ah);
3-Bencil-6-[3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (33ai);
3-Bencil-6-[5-(2-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (33aj);
3-Bencil-5-metil-6-[5-(2-metilsulfanil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1H-pirimidin-2,4-diona
(33ak);
3-Bencil-5-metil-6-(3-fenil-isoxazol-5-ilmetilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona (33al);
3-Bencil-6-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (33am);
3-Bencil-6-[3-(4-terc-butil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (33an);
3-Bencil-5-metil-6-[3-(3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-1H-pirimidin-2,4-diona (33ao);
3-Bencil-6-[5-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (33ap);
3-Bencil-6-[5-(3,4-dicloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-1,5-dimetil-1H-pirimidin-2,4-diona (33aq);
3-Bencil-1,5-dimetil-6-(3-fenil-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-1H-pirimidin-2,4-diona (33ar);
3-Bencil-1,5-dimetil-6-[3-(4-nitro-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-1H-pirimidin-2,4-diona (33as);
3-Bencil-1,5-dimetil-6-(5-fenil-isoxazol-3-ilmetilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona (33at);
3-Bencil-6-[3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-1,5-dimetil-1H-pirimidin-2,4-diona (33au);
3-Bencil-1,5-dimetil-6-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona (33av);
3-Bencil-1,5-dimetil-6-(2-fenil-tiazol-4-ilmetilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona (33aw);
3-Bencil-6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-1,5-dimetil-1H-pirimidin-2,4-diona (33ax);
3-Bencil-6-[5-(4-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-1,5-dimetil-1H-pirimidin-2,4-diona (33ay);
3-Bencil-6-[3-(4-metoxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-1,5-dimetil-1H-pirimidin-2,4-diona (33az);
3-Bencil-6-[3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-1,5-dimetil-1H-pirimidin-2,4-diona (33ba);
3-Bencil-6-[5-(2-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-1,5-dimetil-1H-pirimidin-2,4-diona (33bb);
3-Bencil-1,5-dimetil-6-[5-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-1H-pirimidin-2,4-diona
(33bc);
3-Bencil-1,5-dimetil-6-[5-(3-nitro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-1H-pirimidin-2,4-diona (33bd);
3-Bencil-1,5-dimetil-6-(3-fenil-isoxazol-5-ilmetilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona (33be);
3-Bencil-1,5-dimetil-6-(5-naftalen-1-il-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona (33bf);
3-Bencil-1,5-dimetil-6-(5-naftalen-2-il-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona (33bg);
3-Bencil-6-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetilsulfanil]-1,5-dimetil-1H-pirimidin-2,4-diona (33bh);
3-Bencil-6-[3-(4-terc-butil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-1,5-dimetil-1H-pirimidin-2,4-diona (33bi);
3-Bencil-1,5-dimetil-6-[4-(4-nitro-fenil)-tiazol-2-ilmetilsulfanil]-1H-pirimidin-2,4-diona (33bj);
3-Bencil-1,5-dimetil-6-[3-(3-nitro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-1H-pirimidin-2,4-diona (33bk);
3-Bencil-6-[5-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1,5-dimetil-1H-pirimidin-2,4-diona (33bl);
3-Bencil-6-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (33bm):
3-Bencil-5-metil-6-[(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-amino]-1H-pirimidin-2,4-diona (33bn);
3-Bencil-5-metil-6-[2-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-etilamino]-1H-pirimidin-2,4-diona (33bo);
3-Bencil-5-metil-6-(4-fenil-tiazol-2-ilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona (33bp);
6-(Benzotiazol-2-ilsulfanil)-3-bencil-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (33bq);
3-Bencil-6-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilsulfanil)-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (33br);
3-Bencil-5-metil-6-(3-fenil-[1,2,4]tiadiazol-5-ilamino)-1H-pirimidin-2,4-diona (33bs);
3-Bencil-6-(6-metoxi-benzotiazol-2-ilamino)-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (33bt);
3-Bencil-5-metil-6-(1H-tetrazol-5-ilamino)-1H-pirimidin-2,4-diona (33bu);
3-Bencil-5-metil-6-(4-morfolin-4-il-fenilamino)-1H-pirimidin-2,4-diona (33bv);
3-Bencil-6-[5-(4-cloro-fenilamino)-2H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (33bw);
3-Bencil-6-(5-furan-2-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (33bx);
6-(4-Benzooxazol-2-il-fenoxi)-3-bencil-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (33by);
3-Bencil-5-metil-6-(4-oxazolo[4,5-b]piridin-2-il-fenoxi)-1H-pirimidin-2,4-diona (33bz);
6-(4-Amino-5-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-3-bencil-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona (33ca);
6-(Benzotiazol-2-ilsulfanil)-3-bencil-1,5-dimetil-1H-pirimidin-2,4-diona (33cb);
3-Bencil-6-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ilsulfanil)-1,5-dimetil-1H-pirimidin-2,4-diona (33cc);
3-Bencil-6-(6-metoxi-benzotiazol-2-ilamino)-1,5-dimetil-1H-pirimidin-2,4-diona (33cd);
3-Bencil-6-(5-furan-2-il-4-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-1,5-dimetil-1H-pirimidin-2,4-diona (33ce);
3-Bencil-6-[4-(1H-indol-2-il)-fenoxi]-1,5-dimetil-1H-pirimidin-2,4-diona (33cf);
3-Bencil-1,5-dimetil-6-(4-[1,2,3]tiadiazol-4-il-fenilamino)-1H-pirimidin-2,4-diona (33cg); y
N-[4-(1-Bencil-3,5-dimetil-2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahidro-pirimidin-4-ilamino)-fenil]-N-metil-acetamida (33ch).
Los compuestos con la Fórmula I se pueden evaluar en ensayos normales respecto a su capacidad para inhibir la actividad catalítica de las enzimas MMP. Los ensayos usados para evaluar la actividad biológica de los compuestos de la invención con las MMP son muy conocidos y se usan de manera rutinaria por aquellos expertos en el estudio de inhibidores de las MMP y su uso para tratar dolencias clínicas. Por ejemplo, los compuestos con la Fórmula I se pueden identificar fácilmente llevando a cabo un ensayo con un compuesto de prueba para la inhibición de la MMP-13 según los Procedimientos biológicos 1 ó 2, y llevando a cabo ensayos adicionales con el compuesto de prueba para la inhibición alostérica de la MMP-13 según los Procedimientos biológicos 3 ó 4, como se describe a continuación.
Los compuestos con la Fórmula I demostrarán ser potentes inhibidores del dominio catalítico de la MMP-13. Las potencias, medidas por las CI_{50}, con el dominio catalítico de la MMP-13 para los compuestos de la invención normalmente variarán entre 0,001 \muM aproximadamente y 90 \muM aproximadamente. Por ejemplo, el compuesto de los Ejemplos 7 y 29 tienen una CI_{50} con un dominio catalítico de la MMP-13 de 0,44 \muM aproximadamente. El compuesto del Ejemplo 20 tiene una CI_{50} con el dominio catalítico de la MMP-13 de 1,2 \muM aproximadamente. El compuesto del Ejemplo 6 tiene una CI_{50} con el dominio catalítico de la MMP-13 de 2,1 \muM aproximadamente.
Ciertos compuestos con la fórmula I del Ejemplo 33 se han sometido a ensayo con el dominio catalítico de la MMP-13 para la inhibición, como se muestra a continuación en la Tabla biológica 1 en la columna del título "CI_{50} de la MMP-13CD (\muM)".
\newpage
TABLA BIOLÓGICA 1
37
Los compuestos de la invención se pueden seleccionar adicionalmente con la MMP-2 de longitud completa, la MMP-7 de longitud completa, la MMP-9 de longitud completa y el dominio catalítico de la MMP-14 para determinar la selectividad de los inhibidores con la MMP-13 también frente a las otras enzimas MMP. Las selectividades de los compuestos de la invención para el dominio catalítico de la MMP-13 frente a otra enzima MMP (longitud completa o dominio catalítico), tal y como se determina dividiendo la CI_{50} para el inhibidor con una enzima MMP comparativa mediante la CI_{50} del inhibidor con el dominio catalítico de la MMP-13, se espera que varíe entre 5 y 50.000 veces.
Para determinar los perfiles inhibitorios, un compuesto con la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se puede evaluar en ensayos normales por su capacidad para inhibir la actividad catalítica de diversas enzimas MMP. Los ensayos usados para evaluar la actividad biológica de los compuestos de la invención con la MMP son muy conocidos y se usan de manera rutinaria por aquellos expertos en el estudio de los inhibidores de la MMP y su uso para tratar dolencias clínicas. Los compuestos con la Fórmula I demostrarán ser selectivos para la inhibición de la MMP-13CD frente a la MMP-1FL, MMP-2FL, MMP-3CD, MMP-7FL, MMP-9FL, MMP-12CD, y MMP-14CD con una selectividad típica que varía entre 50 aproximadamente y 500 veces aproximadamente, tal y como se mide dividiendo la CI_{50} del compuesto con la Fórmula I con la MMP-1FL, MMP-2FL, MMP-3CD, MMP-7FL, MMP-9FL, MMP-12CD, o MMP-14CD mediante la CI_{50} del compuesto con la Fórmula I con la MMP-13CD.
Los ensayos miden la cantidad mediante la cual un compuesto de prueba reduce la hidrólisis de un sustrato tiopeptólido catalizada por una enzima metaloproteinasa de matriz. Tales ensayos se describen con detalle por Ye y col., en Biochemistry, 1992; 31(45):11231-11235, que se incorpora en el presente documento por referencia. Uno de tales ensayos se describe a continuación en el Procedimiento biológico 1.
Algunos de los procedimientos particulares descritos a continuación usan el dominio catalítico de la enzima MMP-13, a saber, el dominio catalítico de la metaloproteinasa de matriz 13 ("MMP-13CD"), en lugar de la enzima de longitud completa correspondiente, la MMP-13. Se ha demostrado previamente por Ye Qi-Zhuang, Hupe D., y Johnson L. (Current Medicinal Chemistry, 1996; 3:407 418) que la actividad inhibidora frente al dominio catalítico de una MMP es predictiva de la actividad inhibidora frente a la respectiva enzima MMP de longitud completa.
Procedimiento biológico 1
Los sustratos tiopeptólido virtualmente no muestran descomposición o hidrólisis a pH neutro o inferior en ausencia de una enzima metaloproteinasa de matriz. Un sustrato tiopeptólido típico utilizado habitualmente para los ensayos es el Ac-Pro-Leu-Gly-tioester-Leu-Leu-Gly-OEt. Una mezcla de ensayo de 100 \mul contendrá tampón ácido N-2-hidroxietilpiperacin-N'-2-etanosulfónico 50 mM ("HEPES", pH 7,0), CaCl_{2} 10 mM, sustrato tiopeptólido 100 \muM, y ácido 5,5'-ditio-bis-(2-nitro-benzoico) (DTNB) 1 mM. La concentración del sustrato tiopeptólido se puede variar, por ejemplo entre 10 y 800 \muM para obtener los valores de K_{m} y K_{cat}. El cambio en la absorbancia a 405 nm se controla en un lector de microplacas Thermo Max (Molecular Devices, Menlo Park, Calif.) a temperatura ambiente (22°C.). El cálculo del grado de hidrólisis del sustrato tiopeptólido se basa en E_{412} = 13600 M^{-1}\cdotcm^{-1} para el producto procedente del DTNB 3-carboxi-4-nitrotiofenóxido. Los ensayos se llevaron a cabo con y sin compuestos inhibidores de la metaloproteinasa de matriz, y se comparó el grado de hidrólisis para una determinación de la actividad inhibidora de los compuestos de prueba.
Los compuestos de prueba se evaluaron a diversas concentraciones para determinar sus respectivos valores de CI_{50}, la concentración micromolar de un compuesto necesaria para provocar una inhibición del 50% de la actividad catalítica de la respectiva enzima.
Se debe apreciar que el tampón de ensayo usado con la MMP-3CD fue N-morfolinoetanosulfonato ("MES") 50 mM a pH 6,0 en lugar del tampón HEPES a pH 7,0 descrito anteriormente.
La prueba descrita anteriormente para la inhibición de la MMP-13 también se puede adaptar y usar para determinar la capacidad de los compuestos con la Fórmula I para inhibir las metaloproteinasa de matriz MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-12 y MMP-14.
Procedimiento biológico 2
Se han evaluado algunos compuestos representativos con la Fórmula I por su capacidad para inhibir a la MMP-13. La actividad inhibidora frente a otras MMP con los compuestos se puede determinar usando, por ejemplo, la MMP-1FL, que se refiere a la colagenasa intersticial de longitud completa; la MMP-2FL, que se refiere a la gelatinasa A de longitud completa; la MMP-3CD, que se refiere al dominio catalítico de la estromelisina; la MMP-7FL, que se refiere a la matrilisina de longitud completa; la MMP-9FL, que se refiere a la gelatinasa B de longitud completa; la MMP-13CD, que se refiere al dominio catalítico de la colagenasa 3; y la MMP-14CD, que se refiere al dominio catalítico de la MMP-14. Los compuestos de prueba se pueden evaluar a diversas concentraciones para determinar sus respectivos valores de CI_{50}, la concentración micromolar de compuesto necesaria para provocar una inhibición del 50% de la actividad hidrolítica de la respectiva enzima.
Los resultados de los ensayos anteriores con otras MMP establecerán que los compuestos con la Fórmula I son potentes inhibidores de las enzimas MMP, y son especialmente útiles debido a su inhibición selectiva de la MMP-13. Debido a esta actividad inhibidora potente y selectiva, los compuestos son especialmente útiles para tratar enfermedades mediadas por las enzimas MMP.
Los inhibidores alostéricos de la MMP-13 que son compuestos con la Fórmula I se pueden identificar fácilmente sometiendo a ensayo un compuesto de prueba para la inhibición de la MMP-13 según los procedimientos descritos a continuación en los Procedimientos biológicos 3 y 4.
Procedimiento biológico 3
Un ensayo basado en el sustrato péptido fluorigénico 1 para identificar compuestos con la Fórmula I como inhibidores alostéricos de la MMP-13:
Condiciones finales de ensayo:
Tampón HEPES 50 mM (pH 7,0)
CaCl_{2} 10 mM
Sustrato péptido fluorigénico 10 \muM ("FP1")
Ácido acetohidroxámico 0 ó 15 mM (AcNHOH) = 1 K_{d}
DMSO al 2% (con o sin el compuesto inhibidor de prueba)
Enzima MMP-13CD 0,5 nM
\vskip1.000000\baselineskip
Disoluciones madre:
1) tampón de ensayo 10X: tampón HEPES 500 mM (pH 7,0) más CaCl_{2} 100 mM
2) Sustrato FP1 10 mM: (Mca)-Pro-Leu-Gly-Leu-(Dnp)-Dpa-Ala-Arg-NH_{2} (Bachem, M-1895; "A novel coumarin-labeled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases", Knight C. G., Willenbrock F., y Murphy, G., FEBS Lett., 1992; 296:263 266). Se preparó una disolución madre 10 mM disolviendo 5 mg de FP1 en 0,457 ml de DMSO.
3) AcNHOH 3 M: Se preparó añadiendo 4 ml de H_{2}O y 1 ml tampón de ensayo 10X a 2,25 g de AcNHOH (Aldrich 15.903-4). Ajustando el pH a 7,0 con NaOH. Diluyendo el volumen hasta 10 ml con H_{2}O. La disolución final contendrá AcNHOH 3 M, tampón HEPES 50 mM (pH 7,0), y CaCl_{2} 10 mM.
4) Tampón de dilución AcNHOH: tampón HEPES 50 mM (pH 7,0) más CaCl_{2} 10 mM
5) Enzima MMP-13CD: Concentración madre = 250 nM.
6) Tampón de dilución de la enzima: tampón HEPES 50 mM (pH 7,0), CaCl_{2} 10 mM, y detergente BRIJ 35 al 0,005% (Calbiochem 203728; Protein Grade, 10%)
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento (para una microplaca de 96 pocillos):
A. Mezcla de ensayo preparada:
1100 \mul de tampón de ensayo 10X
11 \mul de FP1 10 mM
55 \mul de AcNHOH 3 M o 55 \mul de tampón de dilución AcNHOH
8500 \mul de H_{2}O
\vskip1.000000\baselineskip
B. MMP-13CD diluida hasta una disolución madre de trabajo 5 nM:
22 \mul de MMP-13CD (250 nM)
1078 \mul de tampón de dilución de la enzima
\vskip1.000000\baselineskip
C. Ensayo cinético realizado:
1. Dispensar 2 \mul de muestra de prueba inhibidora (en DMSO al 100%) en el pocillo.
2. Añadir 88 \mul de mezcla de ensayo y mezclar bien, evitando la formación de burbujas.
3. Iniciar las reacciones con 10 \mul de MMP-13CD 5 nM; mezclar bien, evitando la formación de burbujas.
4. Medir inmediatamente las cinéticas de las reacciones a temperatura ambiente. Fluorímetro: F_{máx} Fluorescence Microplate Reader & SOFTMAX PRO Version 1.1 software (Molecular Devices Corporation; Sunnyvale, Calif. 94089).
\vskip1.000000\baselineskip
Menú del protocolo:
Excitación: 320 nm emisión: 405 nm
Tiempo: 15 min intervalo: 29 s
RFU mín.: -10 RFU máx.: 200
Puntos V_{máx}: 32/32 
\vskip1.000000\baselineskip
D. % comparado de la actividad del control y/o la CI_{50} del compuesto inhibidor de prueba \pmAcNHOH.
Se usó la hidrólisis del sustrato péptido fluorigénico 1, [(Mca)Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH_{2}; Bachem, número de catálogo M-1895], en el que "Mca" es (7-metoxi-coumarin-4-il)acetilo y "Dpa" es (3-[2,4-dinitrofenil]-L-2,3-diaminopropionilo), para seleccionar los inhibidores del dominio catalítico (CD) de la MMP-13. (La Dpa también se puede abreviar como "Dnp"). Las reacciones (100 \mul) contienen tampón HEPES 0,05 M (pH 7), cloruro de calcio 0,01 M, polioxietileno (23) lauriléter ("Brij 35") al 0,005%, ácido acetohidroxámico 0 ó 15 mM, FP1 10 \muM, e inhibidor del 0,1 mM al 0,5 nM en DMSO (2% final).
Después de añadir MMP-13CD recombinante humana (0,5 nM final) para iniciar la reacción, la velocidad inicial de la hidrólisis del FP1 se determinó controlando el incremento en la fluorescencia a 405 nm (tras la excitación a 320 nm) de manera continua durante hasta 30 minutos en un lector de microplacas a temperatura ambiente. Alternativamente, la lectura del punto final también se puede usar para determinar la velocidad de reacción proporcionada por la fluorescencia inicial de la disolución, según se registra antes de la adición de la enzima, se sustrae de la fluorescencia final de la mezcla de reacción. El inhibidor se sometió a ensayo a diferentes valores de concentración tales como, por ejemplo, 100 \muM, 10 \muM, 1 \muM, 100 nM, 10 nM, y 1 nM. A continuación la concentración del inhibidor se representó sobre el eje X frente al porcentaje de la actividad control observada para experimentos inhibidos frente a experimentos no inhibidos (es decir, (velocidad con el inhibidor) dividido por (velocidad sin el inhibidor) X 100) en el eje Y para determinar los valores de CI_{50}. Esta determinación se realizó para los experimentos llevados a cabo en presencia, y los experimentos llevados a cabo en ausencia, de ácido acetohidroxámico. Los datos se ajustan a la ecuación: porcentaje de la actividad control = 100/[1+(([I]/IC_{50})^{pendiente})], en la que [I] es la concentración del inhibidor, CI_{50} es la concentración de inhibidor cuando la velocidad de reacción se inhibe un 50% en relación al control, y la pendiente es la pendiente de la curva de la CI_{50} en el punto de inflexión de la curva, usando una ecuación de regresión no lineal de ajuste de la curva de mínimos cuadrados.
Los resultados se puede expresar en forma de relación (+/-) de la relación CI_{50}, que significa una relación de la CI_{50} del inhibidor con la MMP-13 y un inhibidor para el cinc catalítico de la MMP-13, dividido por la CI_{50} del inhibidor con la MMP-13 sin el inhibidor para el cinc catalítico de la MMP-13. Los compuestos con la Fórmula I que son inhibidores alostéricos de la MMP-13 se espera que tengan una relación (+/-) de la CI_{50} inferior a 1, y se espera que sean sinérgicos con el inhibidor para el cinc catalítico de la MMP-13 tal como, por ejemplo, el AcNHOH. Los compuestos con la Fórmula I que no son inhibidores alostéricos de la MMP-13 serán inactivos en el ensayo o tendrán una relación (+/-) CI_{50} superior a 1, a menos que se indique otra cosa. Los resultados se pueden confirmar mediante experimentos cinéticos que son muy conocidos en materia bioquímica.
Procedimiento biológico 4
Ensayo basado en el péptido fluorigénico 1 para identificar inhibidores alostéricos del dominio catalítico de la metaloproteinasa de matriz 13 ("MMP-13CD"):
De una manera similar al Procedimiento biológico 3, se llevó a cabo un ensayo en el que la 1,10-fenantrolina se sustituyó por el ácido acetohidroxámico para identificar los compuestos con la Fórmula I.
Se pueden usar modelos animales para establecer que los presentes compuestos con la Fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, serían útiles para prevenir, tratar, o inhibir el daño del cartílago, y así para tratar, por ejemplo, la artrosis. Los ejemplos de tales modelos animales se describen a continuación en los Procedimientos biológicos 5 y 6.
Procedimiento biológico 5 Artrosis inducida con yodoacetato monosódico en un modelo de daño de cartílago en rata ("MIA en rata")
Un resultado final de la inducción de artrosis en este modelo, tal y como se determina mediante análisis histológico, es el desarrollo de una dolencia artrósica dentro de la articulación afectada, según se caracteriza por la pérdida de colorante azul de toluidina y la formación de osteofitos. A los cambios histológicos están asociados una degradación del cartílago de la articulación dependiente de la concentración, como se pone en evidencia por los efectos sobre la distribución del peso de la pata posterior del miembro que contiene la articulación afectada, la presencia de mayores cantidades de proteoglicano o hidroxiprolina en la articulación después del análisis bioquímico, o del análisis histopatológico de las lesiones artrósicas.
Generalmente en el modelo de MIA en rata, la diferencia de peso de la pata posterior entre la articulación artrítica derecha y la articulación sana izquierda de ratas Wistar macho (150 g) se determinó con un medidor de incapacitación, modelo 2KG (Linton Instrumentation, Norfolk, Reino Unido). El medidor de incapacitación tiene una cámara en la parte superior con una pared frontal aparentemente inclinada que sujeta uno de los miembros frontales de la rata, y dos almohadillas sensibles al peso, una para cada una de las patas posteriores, que facilita esta determinación. A continuación las ratas se anestesian con isoflúor, y se inyectó en la rodilla de la pata posterior derecha 1,0 mg de yodoacetato monosódico ("MIA") a través del ligamento infrapatelar. La inyección del MIA en la articulación dio como resultado la inhibición de la glucolisis y la muerte eventual de los condrocitos circundantes. A las ratas además se les administró un compuesto de la invención o un vehículo (en el presente caso, agua) diariamente durante 14 días o 28 días. Normalmente el compuesto de la invención se administra a una dosis de 30 mg por kg de rata y día (30 mg/kg/día), pero el compuesto de la invención se puede administrar a otras dosis tales como, por ejemplo, 10 mg/kg/día, 60 mg/kg/día, 90 mg/kg/día, o 100 mg/kg/día según los requerimientos del compuesto estudiado. Está en conformidad con el nivel de conocimientos ordinarios en materia farmacéutica determinar una dosificación apropiada de un compuesto de la invención en este modelo. La administración del compuesto de la invención en este modelo es opcionalmente por administración oral o administración intravenosa mediante una bomba osmótica. Después de 7 y 14 días para un estudio de dos semanas, o de 7, 14, y 28 días para un estudio de cuatro semanas, se determina de nuevo la distribución de pesos de las patas posteriores. Normalmente, los animales a los que se les había administrado vehículo solo tenían un peso superior en su pata posterior izquierda no afectada al de su pata posterior derecha, mientras que los animales a los que se les había administrado un compuesto de la invención mostraron una distribución de pesos más normal (es decir, más parecida a un animal sano) entre sus patas posteriores. Este cambio en la distribución del peso fue proporcional al grado de daño del cartílago de la articulación. El porcentaje de inhibición de un cambio en función de la articulación de la pata posterior se calcula como porcentaje de cambio en la distribución de pesos en la pata posterior para animales tratados frente a animales control. Por ejemplo, para un estudio de dos semanas.
1000
38
en la que:
\DeltaW_{C} es la diferencia en peso de las patas posteriores entre el miembro izquierdo sano y el miembro artrítico del animal control administrado con vehículo solo, medido el día 14; y
\DeltaW_{G} es la diferencia en peso de las patas posteriores entre el miembro izquierdo sano y el miembro artrítico del animal control administrado con un compuesto de la invención, medido el día 14.
Para medir los puntos finales bioquímicos o histopatológicos del modelo de MIA en rata, se puede sacrificar a algunos de los animales del estudio anterior, y se pueden determinar las cantidades de proteoglicano libre en la articulación de la rodilla derecha artrósica y la articulación de la rodilla izquierda contralateral por análisis bioquímico. La cantidad de proteoglicano libre en la articulación de la rodilla izquierda contralateral proporciona un valor basal para la cantidad de proteoglicano libre en una articulación sana. La cantidad de proteoglicano en la articulación de la rodilla derecha artrósica en los animales a los que se les había administrado un compuesto de la invención, y la cantidad de proteoglicano en la articulación de la rodilla derecha artrósica en animales a los que se les había administrado vehículo solo, se comparan independientemente con la cantidad de proteoglicano en la articulación de la rodilla izquierda contralateral. Las cantidades de proteoglicano perdido en las articulaciones de la rodilla derecha artrósica se expresan como porcentaje de la pérdida de proteoglicano comparado con el control de la articulación de la rodilla izquierda contralateral. El porcentaje de inhibición de la pérdida de proteoglicano, se puede calcular como {[(pérdida de proteoglicano en la articulación (%) con vehículo) - (pérdida de proteoglicano en la articulación (%) con un compuesto de la invención)]/(pérdida de proteoglicano en la articulación (%) con vehículo)} x 100.
Los datos del MIA en rata que se esperan del análisis de la pérdida de proteoglicano establecen que un compuesto de la invención es eficaz para inhibir el daño del cartílago y la inflamación y/o aliviar el dolor en pacientes mamíferos, incluyendo humanos.
Los resultados de estos estudios con dosificaciones orales se pueden presentar en formato tabulado en las columnas con el título "IJFL (% +/- SEM)", en la que ILFA significa la inhibición de la limitación de la función de la articulación, "DSGEC", en la que DSGEC significa disminución significativa en la gravedad de la erosión del cartílago, y "ISASEMP", en la que ISASEMP significa incremento significativo en las articulaciones sin erosión del miembro posterior.
La proporción de sujetos sin erosiones en el miembro posterior se puede analizar mediante una prueba Exact Sequential Cochran-Armitage Trend (SAS® Institute, 1999). La prueba Cochran-Armitage Trend se emplea cuando alguien desea determinar si la proporción de respondedores positivos o "Sí" aumenta o disminuye con niveles crecientes de tratamiento. Para el estudio particular, se espera que el número de animales sin erosiones en las articulaciones se incremente con dosis crecientes.
Se puede usar el análisis ridit para determinar diferencias en la gravedad global de la erosión. Este parámetro tiene en cuenta tanto el grado de erosión (0 = sin erosión, I = erosión que se extiende a las capas superficiales o medias, o II = erosión de la capa profunda), como el área (pequeña, mediana y grande, cuantificada dividiendo el área de la erosión más grande en cada valoración en tercios) simultáneamente. El análisis reconoce que cada unidad de intensidad es diferente, pero no asume una relación matemática entre las unidades.
Otro modelo animal para medir los efectos de un compuesto de la invención sobre el daño del cartílago y la inflamación y/o el dolor se describe a continuación en el Procedimiento biológico 6.
Procedimiento biológico 6 Inducción de artrosis experimental en conejo ("EOA en conejo")
Se anestesiaron conejos normales y se realizaron incisiones anteromedias de las rodillas derechas. Se visualizó el ligamento anterior cruzado y se seccionó. Las heridas se cerraron y los animales se estabularon en cajas individuales, se ejercitaron y se alimentaron a voluntad. A los conejos se les dio vehículo (agua) o un compuesto de la invención dosificado tres veces al día con 80 mg/kg/dosis o 10 mg/kg/dosis. El compuesto de la invención se puede administrar a otras dosis tales como, por ejemplo, 20 mg/kg/día 3 veces o 60 mg/kg/día 3 veces según los requerimientos del compuesto de la invención estudiado. Los conejos se sacrificaron 8 semanas después de la cirugía y se extrajo el extremo proximal de la tibia y el extremo distal del fémur de cada animal.
Graduación macroscópica
Los cambios del cartílago sobre los cóndilos femorales y las mesetas tibiales se graduaron por separado bajo un microscopio de disección (Stereozoom, Bausch & Lomb, Rochester, N.Y.). La profundidad de la erosión se graduó en una escala de 0 a 4 como sigue: grado 0 = superficie normal; grado 1 = fibrilación mínima o una ligera decoración amarillenta de la superficie; grado 2 = erosión que se extiende solamente a las capas superficiales o medias; grado 3 = erosión que se extiende a las capas profundas; grado 4 = erosión que se extiende al hueso subcondral. Los cambios en el área superficial se miden y se expresan en mm^{2}. También se pueden usar especímenes representativos para la graduación histológica (véase a continuación).
Graduación histológica
La evaluación histológica se llevó a cabo sobre secciones sagitales de cartílago procedentes de las áreas lesionadas del cóndilo femoral y la meseta tibial. Se prepararon secciones seriadas (5 \mum) y se tiñeron con safrina O. La gravedad de las lesiones de la artrosis se graduó en una escala de 0-14 por dos observadores independientes usando la escala histológica-histoquímica de Mankin y col. Esta escala evalúa la gravedad de las lesiones de la artrosis basándose en la pérdida de tinción de safrina O (escala 0-4), cambios celulares (escala 0-3), invasión del cerco por los vasos sanguíneos (escala 0-1) y cambios estructurales (escala 0-6). En esta última escala, el 0 indica una estructura normal del cartílago y el 6 indica una erosión del cartílago hasta el hueso subcondral. El sistema de puntuación se basa en los cambios histológicos más graves en las secciones múltiples.
Se diseccionaron especímenes representativos de la membrana sinovial procedentes de los compartimentos medios y laterales de la rodilla de los tejidos subyacentes. Los especímenes se fijaron, se clavaron, y se seccionaron (5 \mum) como anteriormente, y se tiñeron con hematoxilina-eosina. Para cada compartimento, se examinaron dos especímenes de la membrana sinovial con el fin de puntuarlos y se guardó la puntuación más alta de cada compartimento. La puntuación media se calcula y se considera como una unidad para toda la rodilla. La gravedad de la sinovitis se graduó en una escala de 0 a 10 por dos observadores independientes, añadiendo las puntuaciones de 3 criterios histológicos: hiperplasia celular del revestimiento sinovial (escala 0-2); hiperplasia vilosa (escala 0-3); y grado de infiltración celular por células mononucleares y polimorfonucleares (escala 0-5): el 0 indica una estructura normal.
Análisis estadístico
Se calculó los valores medios y el SEM y se realizó un análisis estadístico usando el test U de Mann-Whitney.
Los resultados de estos estudios se esperaría que mostrasen que un compuesto de la invención redujera el tamaño de la lesión sobre las mesetas tibiales, y quizás el daño en la tibia o en los cóndilos femorales. En conclusión, estos resultados demostrarían que un compuesto de la invención tendría unos efectos de inhibición significativos sobre el daño al cartílago.
Los estudios anteriores establecerían que un compuesto de la invención es eficaz para la inhibición del daño del cartílago y la inflamación y/o alivio del dolor, y así útil para el tratamiento de la artrosis o artritis reumatoide en humanos, y otros trastornos de mamíferos. Tal tratamiento ofrece una ventaja distinta sobre tratamientos existentes que sólo modifican el dolor o la inflamación y/u otros síntomas secundarios. La eficacia de un compuesto de la invención en este modelo indicaría que el compuesto de la invención tendrá efectos clínicamente útiles en la prevención y/o tratamiento del daño del cartílago, dolor y/o inflamación.
La administración según el procedimiento de la invención de un compuesto de la invención a un mamífero para tratar las enfermedades listadas anteriormente se lleva a cabo preferente, aunque no necesariamente, administrando el compuesto, o una de sus sales, en una forma de dosificación farmacéutica.
Los compuestos de la invención I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden preparar y administrar según el procedimiento de la invención en una amplia variedad de formas de dosificación farmacéuticas orales y parenterales. Así, los compuestos de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar por inyección, esto es, intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal, o intraperitonealmente. Además, los compuestos de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar mediante inhalación, por ejemplo, intranasalmente. Además, los compuestos de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar transdérmicamente. Será obvio para aquellos expertos en la materia que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como componente activo un compuesto de la invención. Los compuestos de la invención generalmente están presentes a una concentración del 5% aproximadamente al 95% en peso aproximadamente de la formulación.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables (es decir, el componente activo), los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Se prefieren las preparaciones en forma sólida. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios, y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes suspensores, aglutinantes, preservantes, agentes desagregantes de comprimidos, o un material encapsulante.
En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está en mezcla con el componente activo finamente dividido. Los polvos adecuados para la administración intravenosa o la administración por inyección pueden estar liofilizados.
En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes necesarias en las proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos contienen preferentemente entre el 5% aproximadamente y el 70% aproximadamente del total del componente activo. Los vehículos adecuados son el carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de coco, y similares. El término "preparación" está previsto que incluya la formulación del componente activo con el material encapsulante como vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo, con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo, que así está asociado a él. De manera similar, se incluyen sellos y caramelos. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos, y caramelos se pueden usar como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración por vía oral.
Para la preparación de supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de coco, y el componente activo se dispersa homogéneamente en ella, tal como por agitación. A continuación la mezcla homogénea fundida se echa en moldes del tamaño apropiado, se deja enfriar, y así solidifica.
Las preparaciones en forma líquida incluyen disoluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, disoluciones de agua o agua/propilenglicol. Para la inyección por vía parenteral, se pueden formular preparaciones líquidas en disolución en una solución acuosa de polietilenglicol.
Las disoluciones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y añadiendo agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes, y espesantes adecuados según se desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar dispersando el componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, y otros agentes suspensores muy conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que está previsto que se conviertan, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para la administración por vía oral. Tales formas líquidas incluyen disoluciones, suspensiones, y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, agentes colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tamponantes, edulcorantes naturales y artificiales, dispersantes, espesantes, solubilizantes, y similares.
La preparación farmacéutica está preferentemente en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen una cantidad apropiada del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, el envase que contiene cantidades discretas de la preparación, tales como comprimidos, cápsulas, y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser ella misma una cápsula, comprimido, sello, o caramelo, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en forma envasada.
La cantidad de componente activo en una preparación de dosificación unitaria se puede variar o ajustar entre 0,01 y 1000 mg, preferentemente entre 1 y 500 mg según la aplicación particular y la potencia de los componentes activos. La composición también puede contener, si se desea, otros agentes terapéuticos compatibles.
En el uso terapéutico como agentes para tratar las enfermedades listadas anteriormente, los compuestos de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se administran a una dosis que es eficaz para tratar al menos un síntoma de la enfermedad o trastorno tratado. Será eficaz una dosis inicial de 1 mg/kg aproximadamente a 100 mg/kg al día aproximadamente del componente activo. Se prefiere un intervalo de dosificación diaria de 25 mg/kg aproximadamente a 75 mg/kg aproximadamente del componente activo. Las dosificaciones, no obstante, se pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la gravedad de la dolencia tratada, y el compuesto de la invención particular empleado en la combinación de la invención. La determinación de la dosificación apropiada para una situación particular está dentro de los conocimientos en la materia como se ha descrito anteriormente. Las dosificaciones típicas estarán entre 0,1 mg/kg aproximadamente y 500 mg/kg aproximadamente, e idealmente entre 25 mg/kg aproximadamente y 250 mg/kg aproximadamente, de manera que será una cantidad que sea eficaz para tratar la enfermedad o trastorno particular tratado.
Una composición preferida para perros comprende una forma de dosificación peroral líquida ingerible seleccionada del grupo constituido por una disolución, suspensión, emulsión, emulsión inversa, elixir, extracto, tintura y concentrado, opcionalmente para ser añadida al agua de consumo del perro tratado. Cualquiera de estas formas de dosificación líquidas, cuando se formulan de acuerdo con procedimientos muy conocidos en la materia, se puede administrar directamente al perro tratado, o se puede añadir al agua de consumo del perro tratado. La forma líquida concentrada, por otra parte, se formula para añadirse primero a una cantidad dada de agua, de la cual se puede extraer una alícuota para su administración directamente al perro o para la adición al agua de consumo del perro.
Una composición preferida proporciona una liberación retardada, sostenida y/o controlada de un compuesto de la invención. Tales composiciones preferidas incluyen todas de tales formas de dosificación que producen una inhibición \geq 40% de la degradación del cartílago, y dan como resultado una concentración en plasma del componente activo de al menos tres veces la DE_{40} del componente activo durante al menos 2 horas; preferentemente durante al menos 4 horas; preferentemente durante al menos 8 horas; más preferentemente durante al menos 12 horas; aún más preferentemente durante al menos 16 horas; incluso aún más preferentemente durante al menos 20 horas; y lo más preferentemente durante al menos 24 horas. Preferentemente, están incluidas dentro de las formas de dosificación descritas anteriormente aquellas que producen una inhibición \geq 40% de la degradación del cartílago, y dan como resultado una concentración en plasma del componente activo de al menos 5 veces la DE_{40} del componente activo durante al menos 2 horas; preferentemente durante al menos 4 horas; preferentemente durante al menos 8 horas; más preferentemente durante al menos 12 horas; aún más preferentemente durante al menos 20 horas; y lo más preferentemente durante al menos 24 horas. Más preferentemente, están incluidas dentro de las formas de dosificación descritas anteriormente aquellas que producen una inhibición \geq 50% de la degradación del cartílago, y dan como resultado una concentración en plasma del componente activo de al menos 5 veces la DE_{40} del componente activo durante al menos 2 horas; preferentemente durante al menos 4 horas; preferentemente durante al menos 8 horas; más preferentemente durante al menos 12 horas; aún más preferentemente durante al menos 20 horas; y lo más preferentemente durante al menos 24 horas.
Los siguientes Ejemplos de la formulación 1 a 8 ilustran las composiciones farmacéuticas de la invención. Cuando las formulaciones comprenden el compuesto de la invención y un vehículo, diluyente, o excipiente farmacéuticamente aceptable, contienen una cantidad eficaz para tratar el daño del cartílago o una cantidad terapéuticamente eficaz tal como, por ejemplo, una cantidad anti-artrósica eficaz del compuesto de la invención. Los ejemplos sólo son representativos, y no se deben interpretar como una limitación de la invención en ningún aspecto.
Ejemplo de la formulación 1
Formulación en comprimido
39 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la invención, la lactosa, y la almidón de maíz (para la mezcla) se mezclaron hasta uniformidad. La almidón de maíz (para la pasta) se suspendió en 200 ml de agua y se calentó con agitación para formar una pasta. La pasta se usó para granular los polvos mezclados. Los gránulos húmedos se pasaron a través de un tamiz de mano del Nº 8 y se secaron a 80°C. Los gránulos secos se lubricaron con estearato de magnesio al 1% y se prensaron en un comprimido. Tales comprimidos se pueden administrar a un humano entre una y cuatro veces al día para inhibir el daño del cartílago o el tratamiento de la artrosis.
Ejemplo de la formulación 2
Comprimidos recubiertos
Los comprimidos del Ejemplo de la formulación 1 se recubren de una manera habitual con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto, y colorante.
Ejemplo de la formulación 3
Viales para inyección
El pH de una disolución de 500 g de un compuesto de la invención y 5 g de hidrogenofosfato disódico se ajustó a pH 6,5 en 3 L de agua destilada dos veces usando ácido clorhídrico 2 M. La disolución se filtró hasta esterilidad, y el filtrado se introdujo en los viales para inyección, se liofilizó en condiciones estériles, y se selló asépticamente. Cada vial para inyección contiene 25 mg del compuesto de la invención.
Ejemplo de la formulación 4
Supositorios
Una mezcla de 25 g de un compuesto de la invención, 100 g de lecitina de soja, y 1400 g de manteca de coco se fundió, se echó en moldes, y se dejó enfriar. Cada supositorio contiene 25 mg del compuesto de la invención.
\newpage
Ejemplo de la formulación 5
Disolución
Se preparó una disolución a partir de 1 g de un compuesto de la invención, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4}.\cdot12H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4}.\cdot12H_{2}O, y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua destilada dos veces. El pH de la disolución se ajustó a pH 6,8 usando ácido clorhídrico 2 M. La disolución se diluyó hasta 1,0 L con agua destilada dos veces, y se esterilizó por irradiación. Un volumen de 25 ml de la disolución contiene 25 mg del compuesto de la invención.
Ejemplo de la formulación 6
Ungüento
500 mg de un compuesto de la invención se mezclaron con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas. Una porción de 5 g del ungüento contiene 25 mg del compuesto de la invención.
Ejemplo de la formulación 7
Cápsulas
Se introdujeron 2 kg de un compuesto de la invención en cápsulas de gelatina duras de la forma habitual de manera que cada cápsula contiene 25 mg del compuesto de la invención.
Ejemplo de la formulación 8
Ampollas
Una disolución de 2,5 kg de un compuesto de la invención se disolvió en 60 L de agua destilada dos veces. La disolución se filtró hasta esterilidad, y el filtrado se echó en las ampollas. Las ampollas se liofilizaron en condiciones estériles y se sellaron asépticamente. Cada ampolla contiene 25 mg del compuesto de la invención.
Los siguientes Ejemplos de las formulaciones 9 a 16 ilustran las composiciones farmacéuticas de la invención que contienen una combinación de la invención en una única formulación con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos sólo son representativos, y no se deben interpretar como una limitación de la invención en ningún aspecto.
Ejemplo de la formulación 9
Formulación en comprimido 
\vskip1.000000\baselineskip
40 
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la invención o el inhibidor de la COX-2, la lactosa, y la almidón de maíz (para la mezcla) se mezclaron hasta uniformidad. La almidón de maíz (para la pasta) se suspendió en 200 ml de agua y se calentó con agitación para formar una pasta. La pasta se usó para granular los polvos mezclados. Los gránulos húmedos se pasaron a través de un tamiz de mano del Nº 8 y se secaron a 80°C. Los gránulos secos se lubricaron con estearato de magnesio al 1% y se prensaron en un comprimido. Tales comprimidos se pueden administrar a un humano entre una y cuatro veces al día para el tratamiento de una de las enfermedades listadas anteriormente.
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Ejemplo de la formulación 10
Comprimidos recubiertos
Los comprimidos del Ejemplo de la formulación 9 se recubrieron de una manera habitual con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto, y colorante.
Ejemplo de la formulación 11
Viales para inyección
El pH de una disolución de 250 g de un inhibidor de la COX-2, 500 g de un compuesto de la invención y 5 g de hidrogenofosfato disódico se ajustó a pH 6,5 en 3 L de agua destilada dos veces usando ácido clorhídrico 2 M. La disolución se filtró hasta esterilidad, y el filtrado se introdujo en los viales para inyección, se liofilizó en condiciones estériles, y se selló asépticamente. Cada vial para inyección contiene 12,5 mg del inhibidor de la COX-2 y 25 mg del compuesto de la invención.
Ejemplo de la formulación 12
Supositorios
Una mezcla de 50 g de un inhibidor de la COX-2, 25 g de un compuesto de la invención, 100 g de lecitina de soja, y 1400 g de manteca de coco se fundió, se echó en moldes, y se dejó enfriar. Cada supositorio contiene 50 g del inhibidor de la COX-2 y 25 mg del compuesto de la invención.
Ejemplo de la formulación 13
Disolución
Se preparó una disolución a partir de 0,5 g de un inhibidor de la COX-2, 1 g de un compuesto de la invención, 9,38 g de NaH_{2}PO_{4}.\cdot12H_{2}O, 28,48 g de Na_{2}HPO_{4}.\cdot12H_{2}O, y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua destilada dos veces. El pH de la disolución se ajustó a pH 6,8 usando ácido clorhídrico 2 M. La disolución se diluyó hasta 1,0 L con agua destilada dos veces, y se esterilizó por irradiación. Un volumen de 25 ml de la disolución contiene 12,5 mg del inhibidor de la COX-2 y 25 mg del compuesto de la invención.
Ejemplo de la formulación 14
Ungüento
100 mg de un inhibidor de la COX-2 y 500 mg de un compuesto de la invención se mezclaron con 99,4 g de vaselina en condiciones asépticas. Una porción de 5 g del ungüento contiene 5 mg del inhibidor de la COX-2 y 25 mg del compuesto de la invención.
Ejemplo de la formulación 15
Cápsulas
Se introdujeron 2 kg de un inhibidor de la COX-2 y 20 kg de un compuesto de la invención en cápsulas de gelatina duras de la forma habitual de manera que cada cápsula contiene 25 mg del inhibidor de la COX-2 y 250 mg del compuesto de la invención.
Ejemplo de la formulación 16
Ampollas
Una disolución de 2,5 kg de un inhibidor de la COX-2 y 2,5 kg de un compuesto de la invención se disolvió en 60 L de agua destilada dos veces. La disolución se filtró hasta esterilidad, y el filtrado se echó en las ampollas. Las ampollas se liofilizaron en condiciones estériles y se sellaron asépticamente. Cada ampolla contiene 25 mg de cada uno del inhibidor de la COX-2 y del compuesto de la invención.
Aunque puede ser deseable formular un inhibidor de la COX-2 y un compuesto de la invención juntos en una cápsula, comprimido, ampolla, disolución, y similar, para su administración simultánea, no es necesario para los propósitos de puesta en práctica de los procedimientos de la invención. Un inhibidor de la COX-2 y un compuesto de la invención alternativamente se pueden formular cada uno independientemente en cualquier forma tal como, por ejemplo, aquellas de cualquiera de los Ejemplos de la formulación 1 a 16, y se pueden administrar a un paciente simultáneamente o en momentos diferentes.
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Los siguientes ejemplos ilustran las composiciones farmacéuticas de la invención que contienen formulaciones discretas de los componentes activos de una combinación de la invención y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos sólo son representativos, y no se deben interpretar como una limitación de la invención en ningún aspecto.
Ejemplo de la formulación 17
Formulación en comprimido de un compuesto de la invención
41
El compuesto de la invención, la lactosa, y la almidón de maíz (para la mezcla) se mezclaron hasta uniformidad. La almidón de maíz (para la pasta) se suspendió en 200 ml de agua y se calentó con agitación para formar una pasta. La pasta se usó para granular los polvos mezclados. Los gránulos húmedos se pasaron a través de un tamiz de mano del Nº 8 y se secaron a 80°C. Los gránulos secos se lubricaron con estearato de magnesio al 1% y se prensaron en un comprimido.
Formulación de viales para inyección de un inhibidor de la COX-2
El pH de una disolución de 500 g de un inhibidor de la COX-2 y 5 g de hidrogenofosfato disódico se ajustó a pH 6,5 en 3 L de agua destilada dos veces usando ácido clorhídrico 2 M. La disolución se filtró hasta esterilidad, y el filtrado se introdujo en los viales para inyección, se liofilizó en condiciones estériles, y se selló asépticamente. Cada vial para inyección contiene 25 mg del inhibidor de la COX-2.
Tales comprimidos que contienen el compuesto de la invención se pueden administrar a un humano de una a cuatro veces al día para el tratamiento de las enfermedades listadas anteriormente, y las disoluciones para inyección que contienen el inhibidor de la COX-2 se pueden administrar a un humano 1 ó 2 veces al día, en la que la administración por inyección es opcionalmente simultánea a la administración de los comprimidos o en momentos diferentes, para el tratamiento de una de las enfermedades listadas anteriormente.
Ejemplo de la formulación 18
Comprimidos recubiertos que contienen un compuesto de la invención
Los comprimidos del Ejemplo de la formulación 17 se recubrieron de una manera habitual con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto, y colorante.
Cápsulas que contienen valdecoxib y celecoxib
Se introdujeron 2 kg de un inhibidor de la COX-2 en cápsulas de gelatina duras de la forma habitual de manera que cada cápsula contiene 25 mg del inhibidor de la COX-2.
Tales comprimidos que contienen el compuesto de la invención se pueden administrar a un humano de una a cuatro veces al día para el tratamiento de las enfermedades listadas anteriormente, y las cápsulas que contienen el inhibidor de la COX-2 se pueden administrar a un humano 1 ó 2 veces al día, en el que la administración de las cápsulas es opcionalmente simultánea a la administración de los comprimidos o en momentos diferentes, para el tratamiento de una de las enfermedades listadas anteriormente.
Aún adicionalmente, se debe apreciar que los medicamentos que contienen los compuestos de la invención son útiles para tratar las enfermedades o trastornos listados anteriormente y se pueden usar para tratar diferentes enfermedades simultáneamente. Por ejemplo, la administración de un inhibidor de la COX-2 de acuerdo con la combinación de la invención se puede llevar a cabo como se ha descrito anteriormente para tratar la inflamación, el dolor artrítico, el dolor asociado a calambres menstruales, y migrañas, mientras que un compuesto de la invención se puede administrar para tratar la artrosis o inhibir el daño del cartílago.
Como se ha mostrado anteriormente, los medicamentos que contienen los compuestos de la invención ofrecen una ventaja distinta sobre tratamientos existentes para enfermedades tales como la artritis que comprende el daño del cartílago, en que los tratamientos existentes modifican el dolor o los síntomas secundarios, pero no muestran un efecto de modificación de la enfermedad.

Claims (6)

1. Un compuesto seleccionado entre:
3-Bencil-6-{2-[3-(2,4-dicloro-fenil)-isoxazol-5-il]-2-oxo-etilsulfanil}-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-6-[5-(4-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-6-[3-(4-metoxi-fenil)-isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-6-[3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-6-[5-(2-cloro-fenil)-isoxazol-3-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-6-[2-(4-cloro-fenil)-tiazol-4-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-6-[5-(4-metoxi-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-6-[3-(4-cloro-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona;
6-(4-Amino-5-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-3-bencil-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto seleccionado entre:
3-Bencil-5-metil-6-[5-(2-metilsulfanil-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil]-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-5-metil-6-(3-fenil-isoxazol-5-ilmetilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-5-metil-6-(5-fenil-isoxazol-3-ilmetilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-5-metil-6-(5-fenil-[1,2,4]oxadiazol-3-ilmetilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-5-metil-6-(2-fenil-tiazol-4-ilmetilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-5-metil-6-[3-(4-nitro-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-6-[5-(4-cloro-fenilamino)-2H-[1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona;
6-(Benzotiazol-2-ilsulfanil)-3-bencil-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona; y
3-Bencil-6-(6-metoxi-benzotiazol-2-ilamino)-5-metil-1H-pirimidin-2,4-diona;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Un compuesto seleccionado entre:
3-Bencil-6-[3-(2,6-dicloro-fenil)-isoxazol-5-ilmetilsulfanil]-1,5-dimetil-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-1,5-dimetil-6-[5-(3-metil-4-nitro-fenil)-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-1,5-dimetil-6-[5-naftalen-2-il-[1,3,4]oxadiazol-2-ilmetilsulfanil]-1H-pirimidin-2,4-diona;
3-Bencil-1,5-dimetil-6-(5-fenil-isoxazol-3-ilmetilsulfanil)-1H-pirimidin-2,4-diona; y
3-Bencil-1,5-dimetil-6-[3-(4-nitro-bencil)-[1,2,4]oxadiazol-5-ilmetilsulfanil]-1H-pirimidin-2,4-diona;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, mezclado con un vehículo, excipiente, o diluyente farmacéuticamente aceptable.
\newpage
5. Uso de una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de la osteoartritis en un paciente que padece osteoartritis.
6. Uso de una cantidad eficaz no tóxica de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de la artritis reumatoide en un paciente que padece artritis reumatoide.
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1434585A1 (en) 2001-10-12 2004-07-07 Warner-Lambert Company LLC Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
PA8578101A1 (es) * 2002-08-13 2004-05-07 Warner Lambert Co Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
US20040142950A1 (en) * 2003-01-17 2004-07-22 Bunker Amy Mae Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors
US7183287B2 (en) * 2003-04-03 2007-02-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrimidinones
US20070167621A1 (en) 2003-04-03 2007-07-19 Pharmacia Corporation Substituted pyrimidinones
US20060247231A1 (en) * 2003-12-18 2006-11-02 Warner-Lambert Company Llc Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors
UA85871C2 (uk) * 2004-03-15 2009-03-10 Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед Інгібітори дипептидилпептидази
KR100872675B1 (ko) 2004-10-13 2008-12-10 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 3-[5-클로로-4-[(2,4-디플루오로벤질)옥시]-6-옥소피리미딘-1(6ｈ)-일]-ｎ-(2-히드록시에틸)-4-메틸벤즈아미드의결정형
EP1869006A1 (en) * 2005-03-24 2007-12-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrimidindione derivatives as prokineticin 2 receptor antagonists
CA2635845A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Prokineticin 2 receptor antagonists
WO2007079163A2 (en) * 2005-12-29 2007-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Prokineticin 1 receptor antagonists
JO2934B1 (en) 2006-06-23 2015-09-15 سميث كلاين بيتشام كوربوريشن Prolyl hydroxylase inhibitors
ES2533863T3 (es) 2007-06-29 2015-04-15 Korea Research Institute Of Chemical Technology Inhibidores novedosos de la transcriptasa inversa de VIH
AU2010236685A1 (en) * 2009-04-13 2011-12-01 Irm Llc Compositions and methods for modulating retinol binding to retinol binding protein 4 (RBP4)
WO2012006004A1 (en) * 2010-06-28 2012-01-12 Janssen Pharmaceutica Nv Prokineticin 1 receptor antagonists for the treatment of pain
JP2016510050A (ja) * 2013-03-05 2016-04-04 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 抗ウイルス性化合物
US9199945B2 (en) 2013-06-21 2015-12-01 MyoKardia, Inc. Cycloalkyl-substituted pyrimidinedione compounds
SMT202000071T1 (it) * 2013-06-21 2020-03-13 Myokardia Inc Composti di pirimidinadione contro le condizioni cardiache
CN105777653A (zh) 2014-12-26 2016-07-20 中国科学院上海药物研究所 用作Lp-PLA2抑制剂的嘧啶酮类化合物及其药物组合物
KR101676158B1 (ko) * 2015-03-02 2016-11-23 동국대학교 산학협력단 신규한 6-아미노-5-(치환)피리미딘-2,4(1h,3h)-디온 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도
CN111116492B (zh) * 2019-01-25 2021-07-09 青岛吉澳医药科技有限公司 氘代苯甲氨嘧啶二酮衍生物及其用途

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE284226C (es)
JPS61205261A (ja) * 1985-03-08 1986-09-11 Sagami Chem Res Center ６―置換―５―フルオロウラシル誘導体
DD284226A5 (de) * 1989-06-07 1990-11-07 Akademie Der Wissenschaften Der Ddr,Dd Verfahren zur herstellung von 6-aminosubstituierten 5-methyluracilen
US5425289A (en) * 1993-10-21 1995-06-20 Snap-On Incorporated Bung tool
DE3931432A1 (de) * 1989-09-21 1991-04-04 Hoechst Ag Pyrimidin-4,6-dicarbonsaeurediamide, verfahren zu deren herstellung sowie verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
HU205917B (en) * 1989-09-29 1992-07-28 Mitsubishi Chem Ind Process for producing 6-substituted pyrimidine derivatives and antiviral pharmaceutical compositions containing them as active components
US5260323A (en) * 1990-06-28 1993-11-09 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use
EP0541042A1 (de) 1991-11-05 1993-05-12 Hoechst Aktiengesellschaft Pyridin-2,4- und 2,5-dicarbonsäureamide und deren Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
JP3153387B2 (ja) * 1993-04-28 2001-04-09 富士写真フイルム株式会社 感光材料
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
JPH11199512A (ja) 1997-10-24 1999-07-27 Pfizer Prod Inc 変形性関節症および他のｍｍｐ媒介疾患の治療のためのｍｍｐ−１３選択的阻害剤の使用
IL138725A0 (en) * 1998-04-03 2001-10-31 Sankyo Co Sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
UA59453C2 (uk) 1998-08-12 2003-09-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ
US6177437B1 (en) * 1998-09-04 2001-01-23 University Of Massachusetts Medical Center Inhibitors of Herpes Simplex virus uracil-DNA glycosylase
US6713486B1 (en) * 1999-03-04 2004-03-30 Korea Research Institute Of Chemical Technology Antiviral 2,4-pyrimidinedione derivatives and process for the preparation thereof
PA8498701A1 (es) 1999-08-12 2002-08-26 Pfizer Prod Inc Pirimidina-2,4,6-trionas inhibidores de metaloproteinasas
AU2247701A (en) * 1999-10-21 2001-04-30 Merck & Co., Inc. Gram-positive selective antibacterial compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
US6934639B1 (en) 2000-02-25 2005-08-23 Wyeth Methods for designing agents that interact with MMP-13
EP1138680A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
AU2001242819A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-08 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Pharmaceutical compositions containing as the active ingredient nitropyrimidine derivatives or salts thereof
BR0114913A (pt) 2000-10-26 2003-07-01 Pfizer Prod Inc Inibidores de metaloproteinase de espiro-pirimidina-2,4,6-triona
IL154946A0 (en) 2000-10-26 2003-10-31 Pfizer Prod Inc Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
DOP2002000334A (es) 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Pirimidinas biciclicas como inhibidores de metaloproteinasas de matriz
EP1370562A1 (en) * 2001-02-14 2003-12-17 Warner-Lambert Company LLC Thieno[2,3-d]pyrimidindione derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
PA8539401A1 (es) * 2001-02-14 2002-10-28 Warner Lambert Co Quinazolinas como inhibidores de mmp-13
PA8539301A1 (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz
MXPA03005870A (es) 2001-02-14 2005-02-14 Warner Lambert Co Inhibirores de benzotiadiazina de metaloproteinasas de la matriz.
EP1368323B1 (en) 2001-02-14 2010-06-30 Warner-Lambert Company LLC Pyrimidine matrix metalloproteinase inhibitors
DOP2002000332A (es) * 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Inhibidores de piridina de metaloproteinasas de la matriz
DOP2002000333A (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Derivados de acido isoftalico como inhibidores de metaloproteinasas de la matriz
PA8539501A1 (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Compuestos triazolo como inhibidores de mmp
US6924276B2 (en) * 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US6962922B2 (en) * 2001-10-12 2005-11-08 Warner-Lambert Company Llc Alkynylated quinazoline compounds
WO2003033478A1 (en) 2001-10-12 2003-04-24 Warner-Lambert Company Llc Alkynylated fused ring pyrimidine compounds as matrix metalloprotease-13 inhibitors
EP1434585A1 (en) 2001-10-12 2004-07-07 Warner-Lambert Company LLC Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
US6933298B2 (en) * 2001-12-08 2005-08-23 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamides and pyrimidine-4,6-dicarboxylic acid diamides and the use thereof for selectively inhibiting collagenases
US6894057B2 (en) * 2002-03-08 2005-05-17 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
WO2003076416A1 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Warner-Lambert Company Llc Oxo azabicyclic compounds
US6747147B2 (en) * 2002-03-08 2004-06-08 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
US20040006077A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-08 Bernard Gaudilliere Thiazine and oxazine derivatives as MMP-13 inhibitors
WO2004000321A1 (en) 2002-06-25 2003-12-31 Warner-Lambert Company Llc Thiazine and oxazine derivatives as mmp-13 inhibitors for treating arthritis

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