ES2283867T3 - Hidrogenacion catalitica de dobles enlaces de carbonoheteroatomo. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la hidrogenación de un sustrato que contiene un doble enlace carbono-heteroátomo, que incluye la etapa de hacer reaccionar el sustrato con hidrógeno en presencia de un catalizador de hidrogenación y de una base, caracterizado porque el catalizador de hidrogenación es un complejo de metal de transición de la fórmula (I) [X Y Ru (P R1R2R3)(P-Z-N)] en donde X, Y son independientemente cada uno un átomo de hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alcoxilo C1-8 o aciloxilo C1-8, o una molécula disolvente orgánico enlazada coordinativamente que contiene por lo menos un heteroátomo que tiene por lo menos un par de electrones libre, por ejemplo en forma de (ciclo)alquil/ariloxilo, - tio o -amino grupos, en cuyo caso la carga del complejo catiónico resultante se equilibra mediante un anión, por ejemplo CN-, OCN-, PF6- o F3C-SO2O-. R1, R2, R3 son cada uno, independientemente, un grupo alquilo, alquiloxilo, alquiltio, dialquilamino, cicloalquilo, cicloalquiloxilo, cicloalquiltio, diciclo-alquilamino, arilo, ariloxilo, ariltio o diarilamino, opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 radicales que se eligen independientemente entre grupos alquilo C1-4 y grupos alcoxilo C1-4, uno de los radicales R1, R2, R3 es como se ha definido antes y los 2 radicales restantes que, enlazados vía un puente de oxígeno o directamente al átomo de fósforo, forman, incluyendo el átomo de fósforo, un anillo opcionalmente sustituido de 4 a 8 miembros, P-Z-N es un ligando bidentado que contiene un átomo de nitrógeno sp2-hibridizado y tiene la fórmula (II) R5 R6 - - R4-P-Ca-Cb-C=N-R7 (II) en donde R4, R5 son cada uno, independientemente, un grupo de alquilo C1-8 o alquenilo C2-8 lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido; arilo C6-18, heteroarilo C3-18, cicloalquilo C3-8, (alquilo C1-8)1-3-(hetero)arilo, opcionalmente sustituido, con lo que posibles sustituyentes son halógeno, grupo organohalógeno, O(C1-8)alquilo, N (alquilo C1-8)2; o R4 y R5 juntos son un anillo saturado o aromático compuesto por 5 a 10 átomos incluyendo el átomo de fósforo, Ca, Cb son cada uno una parte de un (hetero)arilo aromático, opcionalmente sustituido que tiene por lo menos 6 pi-electrones, R6 es un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo C1-10 o alquenilo C2-10, lineal, ramificado o cíclico, opcionalmente sustituido, un anillo aromático, opcionalmente sustituido, un radical -OR6'''' o -NR6''''R6", en donde R6'''' y R6" son como se ha definido para R6, R7 es un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo C1-10 o alquenilo C2-10, lineal, ramificado o cíclico, o un radical R7CO o R7''''SO2 en donde R7'''' es un grupo de alquilo C1-8 o arilo, o R6 y R7 juntos son un (hetero)ciclo insaturado compuesto por 5 a 10 átomos de anillo opcionalmente sustituido, incluyendo el carbono y el átomo de nitrógeno al que R6 y R7 están enlazados, y opcionalmente incluyendo otros heteroátomos.
Description
Hidrogenación catalítica de dobles enlaces de
carbono-heteroátomo.
El presente invento se refiere a procedimientos
para hidrogenar catalíticamente dobles enlaces
carbono-heteroátomos, en particular para
hidrogenar catalíticamente de forma asimétrica cetonas simples
utilizando complejos de rutenio que tiene cada uno un ligando
monofosfínico y un ligando P-N bidentado.
Las posibilidades para reducir dobles enlaces de
carbono-heteroátomo que son relevantes desde un
punto de vista industrial sin en primer lugar hidrogenación de
transferencia y en segundo lugar hidrogenación con hidrógeno
molecular. Un prerrequisito para ambos procedimientos es la
presencia de catalizadores para activar el agente reductor
particular. Las actividades de hidrogenación obtenibles en las
hidrogenaciones de transferencia son en principio menos
prometedoras como resultado de circunstancias relativas al proceso
(necesidad de grandes cantidades de disolvente) que en la
hidrogenación con el hidrógeno molecular. En la hidrogenación de
transferencia puede observarse con frecuencia una erosión del
porcentaje de ee con el tiempo debido a la reacción de hidrogenación
de transferencia inversa (o sea la oxidación del producto
alcohólico). Véase, por ejemplo el trabajo de Uemara en S. Uemura
et al., J. Organometallic Chem., 1999, 572, 163 y S. Uemura,
M. Hidai et al., Organometallics 1999, 18, 2291.
Sin embargo, puesto que el hidrógeno molecular
es significativamente mas difícil de activar que un alcohol, que
sirve como agente reductor en la hidrogenación de transferencia, se
han conocido en tiempos recientes ciertos sistemas catalíticos para
la hidrogenación de transferencia, pero solo comparativamente se
han conocido hasta ahora solo comparativamente pocos sistemas
catalíticos para hidrogenación con hidrógeno. En particular solo se
conocen hasta ahora muy pocos sistemas catalíticos para sustratos en
forma de cetonas simples. Las cetonas simples son aquellas cetonas
que no tienen grupos funcionales, o mas precisamente no tienen
heteroátomos, en la vecindad relativa del grupo carbonilo, como es
el caso, por ejemplo, en \alpha-ceto ésteres y
amidas, \beta-ceto ésteres o amino, hidroxi y
feniltio cetonas.
El primer ejemplo de un sistema catalítico
eficiente para la hidrogenación de H_{2} catalítica de cetonas no
funcionalizadas se describe por R. Noyori y T. Ohkuma en Angew.
Chem. Int. Ed. 2001, 40, 40ff. Esto es un procedimiento para
hidrogenar asimétricamente compuestos carbonilo simples con gas de
hidrógeno bajo una presión de hasta 50 bar utilizando un complejo
de Ru(II) homogéneo del tipo
Cl_{2}Ru(PR_{3})_{3}, en presencia de
isopropanol, de un exceso molar de una base, y de un compuesto
orgánico conteniendo nitrógeno en forma de una monoamina primaria,
secundaria o terciaria, o de preferencia una diamina. Los
precursores catalíticos obtenidos son complejos
(Cl)_{2}Ru(fosfina)_{2}(N^N) y
(Cl)_{2}Ru(P^P(N^N). La acción eficiente de
estos complejos se atribuye a las propiedades del ligando amínico
que, durante el proceso de catálisis, funciona sobre, por una parte,
como un donador de átomos de hidrógeno para la reducción del
sustrato y, por otra parte, como un aceptor de átomos de hidrógeno
para la activación del hidrógeno molecular (R. Noyori y T. Ohkuma
en Angew. Chem. Int. Ed. 2001, 40, 40ff y R.H. Morris,
Organometallics 2000, 19, 2655).
El segundo ejemplo, último de una clase
adicional de catalizadores que facultan la hidrogenación de cetonas
simples se describe en WO 02/22526 A2. Esta describe la preparación
de complejos de rutenio 6-coordinados que tienen
dos ligandos bidentados pero sin ligandos amínicos. Los dos
ligandos bidentados son un ligando N^P en combinación con un
ligando P^p, o alternativamente dos ligandos N^P.
Es apreciable en los ejemplos antes citados que,
si bien los complejos tienen diferentes ligandos de fósforo y
nitrógeno, no existen diferencias con respecto a la esfera de
coordinación sobre el átomo de rutenio central, puesto que los
complejos citados siempre tienen coordinación 6 veces superior. Se
sabe que la naturaleza de la esfera ligando entorno del átomo
central particular de un complejo ejerce una gran influencia sobre
la posible actividad del complejo.
Se ha encontrado ahora que precursores
catalíticos apropiados para la hidrogenación catalítica de cetonas
simples con hidrógeno son también complejos de rutenio
5-coordinados cuyos ligandos son una monofosfina y
un ligando P^N bidentado.
El presente invento proporciona por tanto un
procedimiento para la hidrogenación de un sustrato que contiene un
doble enlace carbono-heteroátomo, que incluye la
etapa de hacer reaccionar el sustrato con hidrógeno en presencia de
un catalizador de hidrogenación y de una base, caracterizado porque
el catalizador de hidrogenación es un complejo de metal de
transición de la fórmula (I)
[X \ Y
\ Ru \ (P R_{1}R_{2}R_{3}) \
(P-Z-N)]
en
donde
X, Y son independientemente cada uno un átomo de
hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alcoxilo
C_{1-8} o aciloxilo C_{1-8}, o
una molécula disolvente orgánico enlazada coordinativamente que
contiene por lo menos un heteroátomo que tiene por lo menos un par
de electrones libre, por ejemplo en forma de
(ciclo)alquil/ariloxilo, -tio o -amino grupos, en cuyo caso
la carga del complejo catiónico resultante se equilibra mediante un
anión, por ejemplo CN^{-}, OCN^{-}, PF_{6}^{-} o
F_{3}C-SO_{2}O^{-}.
R_{1}, R_{2}, R_{3} son cada uno,
independientemente, un grupo alquilo, alquiloxilo, alquiltio,
dialquilamino, cicloalquilo, cicloalquiloxilo, cicloalquiltio,
dicicloal-quilamino, arilo, ariloxilo, ariltio o
diarilamino, opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 radicales que se
eligen independientemente entre grupos alquilo
C_{1-4} y grupos alcoxilo
C_{1-4}, uno de los radicales R_{1}, R_{2},
R_{3} es como se ha definido antes y los 2 radicales restantes
que, enlazados vía un puente de oxígeno o directamente al átomo de
fósforo, forman, incluyendo el átomo de fósforo, un anillo
opcionalmente sustituido de 4 a 8 miembros,
P-Z-N es un
ligando bidentado que contiene un átomo de nitrógeno
sp^{2}-hibridizado y tiene la fórmula (II)
(II)R_{4} --
\uelm{P}{\uelm{\para}{R _{5} }} -- C_{a} -- C_{b} --
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{6} }}=N --
R_{7}
en
donde
R_{4}, R_{5} son cada uno,
independientemente, un grupo de alquilo C_{1-8} o
alquenilo C_{2-8} lineal, ramificado o cíclico,
opcionalmente sustituido; arilo C_{6-18},
heteroarilo C_{3-18}, cicloalquilo
C_{3-8}, (alquilo
C_{1-8})_{1-3}-(hetero)arilo,
opcionalmente sustituido, con lo que posibles sustituyentes son
halógeno, grupo organohalógeno,
O(C_{1-8})alquilo, N (alquilo
C_{1-8})_{2}; o R_{4} y R_{5} juntos
son un anillo saturado o aromático compuesto por 5 a 10 átomos
incluyendo el átomo de fósforo,
C_{a}, C_{b} son cada uno una parte de un
(hetero)arilo aromático, opcionalmente sustituido que tiene
por lo menos 6 \pi-electrones,
R_{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo de
alquilo C_{1-10} o alquenilo
C_{2-10}, lineal, ramificado o cíclico,
opcionalmente sustituido, un anillo aromático, opcionalmente
sustituido, un radical -OR_{6'} o -NR_{6'}R_{6''}, en donde
R_{6'} y R_{6''} son como se ha definido para R_{6},
R_{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo de
alquilo C_{1-10} o alquenilo
C_{2-10}, lineal, ramificado o cíclico, o un
radical R_{7}CO o R_{7'}SO_{2} en donde R_{7'} es un grupo
de alquilo C_{1-8} o arilo,
o
R_{6} y R_{7} juntos son un
(hetero)ciclo insaturado compuesto por 5 a 10 átomos de
anillo opcionalmente sustituido, incluyendo el carbono y el átomo
de nitrógeno al que R_{6} y R_{7} están enlazados, y
opcionalmente incluyendo otros heteroátomos.
El procedimiento antes indicado es apropiado
para hidrogenar de forma altamente selectiva cetonas para la
preparación de los alcoholes ópticamente puros correspondientes.
Sustratos apropiados son cetonas de la fórmula
general (S):
Cuando R_{a} y R_{b} son diferentes, estos
son cetonas proquirales y la hidrogenación catalizada por los
complejos de conformidad con el invento a los alcoholes
correspondientes es enantioselectiva. El exceso enantiómerico es
superior al 80% (ee), de preferencia superior al 90%, en particular
mas del 95%.
Con respecto a los radicales R_{a} y R_{b},
no existe en principio limitaciones. Los radicales son cada uno
independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo de cadena lineal,
o ramificada, arilo monocíclico o policíclico, grupos de
(hetero)arilo o (hetero)aralquilo, y todos los grupos
pueden a su vez tener otros grupos tal como grupos de alquilo,
(hetero)arilo o (hetero)aralquilo. La función
carbonilo que ha de reducirse puede también incorporarse en una
estructura de anillo mono- o policíclico. Si bien una
características del procedimiento de conformidad con el invento es
en particular que pueden hidrogenarse también cetonas no
funcionalizadas, los radicales R_{a} y R_{b} pueden cada uno
tener, independientemente, grupos funcionales. La única limitación
para estos es que no reaccionen con el catalizador para destruirlo.
Posibles sustituyentes de los radicales R_{a} y R_{b} y en la
fórmula (S) son Hal, OR^{x}, NR_{2}^{x} o R^{x}, en donde
R^{x} es H, o un grupo de alquilo C_{1-10} o
alquenilo C_{2-10} lineal, ramificado o
cíclico.
Sustratos preferidos son cetonas proquirales de
la fórmula (S), en donde R_{a} y R_{b} son cada uno,
independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo
C_{1-8} o alquenilo C_{2-8}
lineal, ramificado o cíclico o un grupo de arilo o heteroarilo
monocíclico o policíclico, opcionalmente sustituido por grupos de
alquilo C_{1-8}, alcoxilo
C_{1-8} lineales o ramificados o átomos de
halógeno.
\newpage
Ejemplos de sustratos de la fórmula (S) incluyen
en particular aril cetonas o heteroaril cetonas monocíclicas o
policíclicas, opcionalmente sustituidas por grupos de alquilo
C_{1-8}, alcoxilo C_{1-8}
lineales o ramificados o átomos de halógeno.
El procedimiento antes citado es también
apropiado para hidrogenar sustratos conteniendo un doble enlace C=N
correspondiente a la fórmula general (O):
Cuando R_{a} y R_{b} son diferentes, estos
son cetonas proquirales y la hidrogenación catalizada por los
complejos de conformidad con el invento a las aminas
correspondientes es enantioselectiva. El exceso enantiómerico es
superior al 80% (ee), de preferencia superior al 90%, en particular
mas del 95%.
Con respecto a los radicales R_{a} y R_{b}
en principio no existen limitaciones. Los posibles radicales
R_{a} y R_{b} corresponden a los indicados bajo la fórmula
>(S). R en la fórmula (O) puede ser, por ejemplo, un radical H,
OR, SR, P(O)R_{2} en donde R puede en cada caso ser
un grupo de alquilo C_{1-8} o alquenilo, lineal
o ramificado, opcionalmente sustituido, o un anillo aromático,
opcionalmente sustituido. Posibles sustituyentes del radical NR son
Hal, OR^{x}, NR_{2}^{x} o R^{x}, en donde R^{x} es H, o
un grupo de alquilo C_{1-10} o alquenilo lineal,
ramificado o cíclico.
El procedimiento de conformidad con el invento
para hidrogenar un sustrato que contiene un doble enlace
carbono-heteroátomo se caracteriza porque el
catalizador de hidrogenación es un complejo de metal de transición
de la fórmula general (I):
[X \ Y
\ Ru \ (P R_{1}R_{2}R_{3}) \
(P-Z-N)]
En la fórmula (I), X e Y son de preferencia,
cada uno independientemente, un átomo de hidrógeno o un átomo de
halógeno, de preferencia un átomo de cloro. Se da preferencia
particular a X e Y siendo cada uno un átomo de cloro.
Monofosfinas P R_{1}R_{2}R_{3} utilizadas
con preferencia en los complejos de la fórmula (I) de conformidad
con el invento son aquellas en donde los radicales R_{1}, R_{2},
R_{3} son cada uno, independientemente, un grupo alquilo
C_{1-4}, cicloalquilo C_{5-6} o
un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 radicales
que se eligen, independientemente entre grupos alquilo
C_{1-4} y grupos alcoxilo
C_{1-4}. Estos de preferencia metilo, etilo, n
-propilo, i-propilo, n-butilo,
i-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo o fenilo, o- o
p-tolilo, p-isopropilfenilo o
mesitilo. Monofosfinas particularmente preferidas son
trifenilfosfina, tri-alquilsonfina
C_{1-4}, tritolilfosfina o trimesitilfosfina.
La fracción
P-Z-N en los complejos de la fórmula
(I) de conformidad con el invento es un ligando bidentado que
contiene un átomo de nitrógeno y tiene la fórmula (II)
(II)R_{4} --
\uelm{P}{\uelm{\para}{R _{5} }} -- C_{a} -- C_{b} --
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{6} }}=N --
R_{7}
En la fórmula (II) R_{4}, R_{5} son cada
uno, independientemente, de preferencia C_{1-4},
de preferencia cada uno, independientemente, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo. R_{4}, R_{5}
son cada uno, independientemente, mas preferentemente, arilo
C_{6-18}, heteroarilo C_{3-18},
cicloalquilo C_{3-8}, (alquilo
C_{1-8})_{1-3}-(hetero)arilo,
opcionalmente sustituido, con lo que posibles sustituyentes son
halógeno, grupo organohalógeno,
O(C_{1-8})alquilo, N
(C_{1-8})alquilo_{2}; o R_{4} y R_{5}
juntos son un anillo saturado o aromático compuesto por 5 a 10
átomos incluyendo el átomo de fósforo.
Cuando R_{4} y R_{5} juntos forman un anillo
saturado o aromático incluyendo el átomo de fósforo, R_{4} y
R_{5} juntos son de preferencia n-butilen
o,n-pentileno o 2,2'-difenileno.
En la fórmula (II), C_{a}, C_{b} juntos
forman parte de un (hetero)arilo aromático, opcionalmente
sustituido, que tiene 6 o mas de 6
\pi-electrones. Las estructuras aromáticas
básicas pueden ser benceno fusionado en forma de aromáticos
policíclicos tal como naftaleno, antraceno, fenentreno o
heteroaromáticos tal como quinolina o isoquinolina, o un ión de
ciclopentadienuro como ligando de un metaloceno. De preferencia es
un sistema de 6 \pi-electrones puros en forma de
en cada caso benceno opcionalmente sustituido o un sistema
heteroaromático de 6 \pi-electrones o 10
\pi-electrones.
En la fórmula (II), R_{6} y R_{7} son de
preferencia cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un
grupo de alquilo C_{1-4} lineal o ramificado,
opcionalmente sustituido, o un anillo aromático, opcionalmente
sustituido, o R_{6} y R_{7} juntos forman con particular
preferencia un heterociclo insaturado constituido por 5 a 10 átomos
de anillo opcionalmente sustituidos, incluyendo el carbono y el
átomo de nitrógeno al que están enlazados R_{6} y R_{7}, e
incluyendo opcionalmente otros heteroátomos.
Ligandos preferidos de la fórmula (II) son en
primer lugar ligandos de la fórmula general (IIIa),
en
donde
n = 1 o 2, de preferencia 1,
m, dependiendo de M, es el número de sitios de
coordinación libres sobre el átomo central M,
M = Cr, Mo, Fe, Ru, Os, Mn o Re, de preferencia
Re,
X = O, S o N, de preferencia O,
L son cada uno, independientemente, ligandos
mono- o polidentados para llenar los sitios de coordinación libres
sobre el átomo central M, tal como P(arilo
C_{6-18})_{3}, P(alquilo
C_{6-18})_{3},
H_{2}NCH_{2}CH_{2}NH_{2}, (arilo
C_{6-18})_{2}PCH_{2}CH_{2}P((arilo
C_{6-18})_{2} o de preferencia CO,
R_{4}, R_{5} son cada uno radicales
correspondientes a la definición dada bajo fórmula (II),
R_{11} es un radical alcoxialquilo
C_{2-8}, aralquilo C_{7-19},
heteroarilo C_{3-18}, heteroaralquilo
C_{4-19}, (alquilo
C_{1-8})_{1-3}-(hetero)arilo
C_{6-18}, (alquilo
C_{1-8})_{1-3}-cicloalquilo
C_{6-18}, cicloalquilo C_{3-8},
cicloalquilo C_{3-8}-alquilo
C_{1-8}, o de preferencia un radical de alquilo
C_{1-8}, arilo _{6-18}, y los
radicales citados pueden estar sustituidos por uno o mas
heteroátomos tal como Hal, Si, N, O, P, S o los radicales pueden
tener uno o mas heteroátomos tal como Si, N, O, P, S en su
estructura de carbono,
R_{8,9,10} son cada uno, independientemente,
un alquilo C_{1-8}, alcoxialquilo
C_{2-8}, arilo C_{6-18},
aralquilo C_{7-19}, heteroarilo
C_{3-18}, heteroaralquilo
C_{4-19}, (alquilo
C_{1-8})_{1-3}-(hetero)arilo
C_{6-18}, cicloalquilo C_{3-8},
(alquilo
C_{1-8})_{1-3}-cicloalquilo
C_{6-18}, cicloalquilo
C_{3-8}-alquilo
C_{1-8}, o de preferencia H, y los radicales
citados pueden estar sustituidos por uno o mas heteroátomos tal
como Hal, Si, N, O, P, S o los radicales pueden tener uno o mas
heteroátomos tal como Si, N, O, P, S. en su estructura de
carbono.
Ligandos preferidos de la fórmula (II) son
también ligandos de la fórmula general (IIIb),
en
donde
n = 1 o 2, de preferencia 1,
M = Fe, Ru, Os, de preferencia Fe,
X = O, S o N, de preferencia O,
R_{4}, R_{5} son cada uno radicales
correspondientes a la definición dada bajo fórmula (II),
R_{11} es un radical alcoxialquilo
C_{2-8}, aralquilo C_{7-19},
heteroarilo C_{3-18}, heteroaralquilo
C_{4-19}, (alquilo
C_{1-8})_{1-3}-(hetero)arilo
C_{6-18}, (alquilo
C_{1-8})_{1-3}-cicloalquilo
C_{6-18}, cicloalquilo C_{3-8},
cicloalquilo C_{3-8}-alquilo
C_{1-8}, o de preferencia un radical de alquilo
C_{1-8}, arilo _{6-18}, en
particular i-propilo y los radicales citados pueden
estar sustituidos por uno o mas heteroátomos tal como Hal, Si, N,
O, P, S o los radicales pueden tener uno o mas heteroátomos tal
como Si, N, O, P, S en su estructura de carbono,
R_{8,9,10} son cada uno, independientemente,
un alquilo C_{1-8}, alcoxialquilo
C_{2-8}, arilo C_{6-18},
aralquilo C_{7-19}, heteroarilo
C_{3-18}, heteroaralquilo
C_{4-19}, (alquilo
C_{1-8})_{1-3}-(hetero)arilo
C_{6-18}, cicloalquilo C_{3-8},
(alquilo
C_{1-8})_{1-3}-cicloalquilo
C_{6-18}, cicloalquilo
C_{3-8}-alquilo
C_{1-8}, o de preferencia H, y los radicales
citados pueden estar sustituidos por uno o mas heteroátomos tal
como Hal, Si, N, O, P, S o los radicales pueden tener uno o mas
heteroátomos tal como Si, N, O, P, S en su estructura de carbono, y
el ligando de ciclopentadienuro inferior en la fórmula puede, con
respecto al patrón de sustitución posible antes citado para el
ligando de ciclopentadienuro superior, estar correspondientemente
sustituido con respecto a los radicales posibles PR_{4,5} y
R_{8,9,10}.
Como ya se ha indicado, C_{a}, C_{b} en la
fórmula (II) juntos forman parte de un (hetero)arilo
opcionalmente sustituido que tiene 6 o mas de 6
\pi-electrones, que es de preferencia un sistema
de 6 \pi-electrones en forma de, en cada caso,
benceno opcionalmente sustituido, o es un sistema heteroaromático 6
o 10 \pi-electrones. Ligandos preferidos de la
fórmula (II) son por consiguiente también ligandos de las fórmulas
generales (IV) y (V):
en
donde
n = 1 o 2, de preferencia 1,
X = O, S o N, de preferencia O,
R_{4}, R_{5} son cada uno radicales
correspondientes a la definición dada bajo fórmula (II),
R_{11} es un radical alcoxialquilo
C_{2-8}, aralquilo C_{7-19},
heteroarilo C_{3-18}, heteroaralquilo
C_{4-19}, (alquilo
C_{1-8})_{1-3}-(hetero)arilo
C_{6-18}, (alquilo
C_{1-8})_{1-3}-cicloalquilo
C_{6-18}, cicloalquilo C_{3-8},
cicloalquilo C_{3-8}-alquilo
C_{1-8}, o de preferencia un radical de alquilo
C_{1-8}, arilo _{6-18}, en
particular i-propilo y los radicales citados pueden
estar sustituidos por uno o mas heteroátomos tal como Hal, Si, N,
O, P, S o los radicales pueden tener uno o mas heteroátomos tal
como Si, N, O, P, S en su estructura de carbono,
R_{12},R_{13} son cada uno,
independientemente, un radical alquilo C_{1-8},
alcoxilo C_{1-4}, o de preferencia H, o son
conjuntamente un anillo cicloalquilo o arilo fusionado.
Ligandos preferidos de fórmula (II) son también
ligandos de la fórmula general (V)
en
donde
n, X, R_{4}, R_{5} y R_{11} son cada uno
como se ha definido bajo la fórmula (IV) y R_{14} y R_{15}
juntos son un sistema heteroaromático de 6\pi- o 10
\pi-electrones, opcionalmente sustituido por
radicales de alquilo C_{1-8} lineales o
ramificados, y posibles heteroátomos son N, O o S.
Ligandos particularmente preferidos de la
fórmula general (IIIb) corresponden a los ligandos siguientes A a
G:
Un ligando particularmente preferido de la
fórmula (IV) corresponde a la fórmula J:
Ligandos particularmente preferidos de la
fórmula general (V) corresponden a las fórmulas H, I y K:
Alquilos C_{1-8} lineales o
ramificados han de interpretarse como siendo metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, ter-butilo,
pentilo, hexilo, heptilo u octilo, incluyendo todos sus isómeros
estructurales.
Alcoxialquilos C_{2-8}
significan radicales en donde la cadena de alquilo está interrumpida
por a lo menos una función de oxígeno, si bien do átomos de oxígeno
pueden no estar unidos entre sí. El número de átomos de carbono
indica el número total de átomos de carbono presentes en el
radical. Se incluyen todos los isómeros estructurales.
Radical de cicloalquilo
C_{3-8} se refiere a radicales de ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo, etc.
Radicales de cicloalquilo sustituidos por heteroátomos son, de
preferencia, por ejemplo, 1-, 2-, 3-, 4-piperidilo,
1-, 2-, 3-pirrolidinilo, 2-,
3-tetrahidrofurilo, 2-, 3-, 4- morfolinilo.
Un radical de cicloalquilo
C_{3-8}-alquilo
_{1-8} denota un radical cicloalquilo como se ha
ilustrado antes que está enlazado a la molécula vía un radical de
alquilo como se ha expuesto antes.
Un radical arilo C_{6-18} se
refiere a un radical aromático que tiene 6 a 18 átomos de carbono.
Estos incluyen en particular compuestos tales como radicales de
fenilo, naftilo, antrilo, fenantrilo, difenilo.
Radical de aralquilo C_{7-19}
es un radical arilo C_{6-18} enlazado a la
molécula vía un radical alquilo C_{1-8}.
En el contexto del invento un radical
heteroarilo C_{3-18} denota un sistema de anillo
aromático de cinco, seis o siete miembros constituido por 3 a 18
átomos de carbono que tiene heteroátomos en el anillo, por ejemplo
nitrógeno, oxígeno o azufre. Estos heteroaromáticos se entienden
como siendo en particular radicales tales como 1-, 2-,
3-furilo, 1-, 2-, 3-pirrolilo, 1-,
2-, 3-tienilo, 2-, 3-, 4-piridilo,
2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-indolilo, 3-,
4-,5-pirazolilo, 2-, 4-,
5-imidazolilo, acridinilo, quinolinilo,
fenantridinilo, 2-, 4-, 5-, 6-pirimidinilo.
Un heteroaralquilo C_{4-19} se
refiere a un sistema heteroaromático como se ha definido antes que
corresponde al radical de aralquilo C_{7-19}.
Hal es flúor, cloro, bromo, yodo, de preferencia
cloro. Compuestos de organohalógeno es el término colectivo
utilizado para compuestos que contienen, en adición a carbono,
elementos del grupo halógeno, incluyendo flúor, cloro, bromo y
yodo. Un ejemplo es el grupo CF_{3}.
Los ligandos
P-Z-N bidentados específicos de la
fórmula general (II) y su preparación son en principio conocidos
por la literatura. Algunas referencias se citan en la sección
experimental. Los complejos de metal de transición de la fórmula
general (I) pueden prepararse, si se desea "in situ" en
la mezcla reaccional que contiene el sustrato que ha de
hidrogenarse, o pueden aislarse inicialmente antes de una
hidrogenación. El procedimiento preparativo de los complejos es en
principio el mismo. Cuando se preparan los complejos el ligando
P-Z-N se introduce principio
estequiométricamente.
Los complejos del metal de transición de la
fórmula general (I) pueden utilizarse, ventajosamente para
hidrogenar en particular cetonas simples. Evidentemente aún
cetonas simples que no contienen un heteroátomo de coordinación
próximo al grupo carbonilo puede hidrogenarse con alta actividad y
enantioselectividad. A la luz de la alta actividad del catalizador
puede ser también de interés práctico la reducción de cetona no
proquiral para volver alcohol aquiral para síntesis de eficiente
costo de alcohol secundario.
La hidrogenación se efectúa típicamente en
composiciones que comprenden un complejo de la fórmula (I), el
sustrato, una base y opcionalmente un disolvente. Luego se inyecta
hidrógeno a esta composición bajo la presión deseada y a la
temperatura deseada. Las condiciones de hidrogenación que han de
seleccionarse siguen en principio a partir de las condiciones
usuales y parámetros de procesado esenciales tales como presión,
temperatura, concentración del sustrato y catalizador, disolvente,
bases, que son conocidas por el arte anterior. Las condiciones del
proceso expuesto a continuación tienen solo carácter ejemplar.
La gama de concentración de los complejos a base
del sustrato puede variar ampliamente. En general se utiliza
basado en el sustrato, entre 0,1 y 50 000 ppm. Esto corresponde a
una relación de sustrato/complejo (S/C) de 10^{7} a
20.
20.
Las bases utilizadas pueden ser bases
inorgánicas u orgánicas utilizadas usualmente en hidrogenación. Se
hace mención solo de hidróxidos, alcóxidos y carbonatos de metal
alcalino y de metal alcalinotérreo, y sales de amonio cuaternarias.
Se da preferencia a utilizar KOH, KOMe, KOiPr, KOtBu, LiOH, LiOMe,
LiOiPr, NaOH, NaOMe o NaOiPr. Las bases pueden utilizarse en forma
sólida o disuelta en alcohol o de preferencia en agua, por ejemplo
KOtBu/tBuOH (1 molar o NaOH/H_{2}O (1 molar). En adición las bases
utilizadas pueden utilizarse dentro de una gran gama de
concentración. En equivalentes molares de base, expresado respecto
al complejo metálico (B/M), la relación puede ser de alrededor de
0,5 a 50 000, de preferencia 2 a 10 000.
El procedimiento de conformidad con el invento
puede llevarse a cabo sin presencia o en presencia de un disolvente
inerte. Los disolventes apropiados son, por ejemplo hidrocarburos
alifáticos, cicloalifáticos y aromáticos (pentano, hexano, éter de
petróleo, ciclohexano, metilciclohexano, benceno, tolueno, xileno),
halohidrocarburos alifáticos (cloruro de metileno, cloroformo, di-
y tetracloroetano), nitrilos (acetonitrilo, propionitrilo,
benzonitrilo), éteres (éter dietílico, éter dibutílico,
t-butil metil éter, éter dimetílico de etilenglicol,
éter dietílico de etilenglicol, éter dimetílico de dietilenglicol,
tetrahidrofurano o dioxano), cetonas (acetona, metil isobutil
cetona), ésteres carboxílicos y lactonas (etil o metil acetato,
valerolactona), N-lactamas sustituidas
(N-metilpirrolidona), carboxamidas
(dimetilacetamida, dimetilformamida), ureas acíclicas
(tetrametilurea) o ureas cíclicas (dimetilimidazolidinona), y
sulfóxidos y sulfonas (sulfóxido de dimetilo, dimetil sulfona,
tetrametilen sulfóxido, tetrametilen sulfona) y alcoholes (metanol,
etanol, propanol, butanol, monoetil éter de etilenglicol, monometil
éter de dietilenglicol) y agua. Los disolventes pueden utilizarse
solos o en mezcla de por lo menos dos disolventes. Se da
preferencial empleo de tolueno.
El proceso de hidrogenación de conformidad con
el invento puede llevarse a cabo a presiones típicas de 10 x
10^{3} a 10 x 10_{5} Pa (1 a 100 bar). Ventajosamente s utiliza
20 x 10^{4} a 85 x 10^{4} (20 a 85 bar), en particular 80 x
10^{4} Pa (80 bar).
Las reacciones de hidrogenación se llevan a
cabo, típicamente, a temperatura ambiente corriente, o sea entre
alrededor de 20ºC y 35ºC. Sin embargo, dependiendo principalmente
de los disolventes utilizados, o mas específicamente el
comportamiento de solubilidad de los reactivos utilizados, la
temperatura seleccionada puede estar también entre alrededor de 0ºC
y 100ºC.
\newpage
Los ejemplos no limitativos que siguen ilustran
el invento con detalle:
Los sustratos utilizados fueron:
Los ligandos utilizados fueron:
Los ligandos A a D se prepararon de conformidad
con la referencia (4). Los ligandos E a G se prepararon de
conformidad con la sección experimental que sigue. Los ligandos H,
I y K se prepararon de conformidad con la referencia (2). El
ligando J se encuentra en el comercio a partir de Strem.
El catalizador [RuCl_{2}(PPh_{3})(A)]
se prepara de conformidad con las referencias (1) y (3)..
(1) S. Uemura et al., J.
Organometallic Chem., 1999, 572, 163
(2) L. Tietze et al.,
Synlett 2002, 12, 2083
(3) S. Uemura, M. Hidal et
al., Organometallics 1999, 18, 2291
(4) T. Smammakia et al., J.
Org. Chem. 1997, 62, 6104-6105.
\vskip1.000000\baselineskip
Se carga un matraz de 3 cuellos y 250 ml con
precursor de ferroceno-oxazolina (2,0 g, 6,8 mmol),
preparado de conformidad con la referencia antes indicada (3),
TMEDA (1,2 ml, 8,2 mmol) y 70 ml de éter dietílico. Se enfría la
solución hasta -70ºC y se vuelve amarilla y turbia. Se utiliza una
jeringa para adicionar lentamente (durante unos 10 minutos)
n-BuLi (1,6 M hexano, 5,5 ml, 8,8 mmol), mientras se
mantiene la temperatura de la mezcla reaccional inferior a -65ºC.
Después de la adición se agita la mezcla a -70ºC durante 2 horas, se
separa el baño de hielo seco y se agita la solución de reacción a
0-5ºC durante 15 minutos mas. Se utiliza ahora una
jeringa para adicionar lentamente (durante unos 10 minutos) 3,5 g de
PCl(xililo)_{2}, 12,6 mmol. Se agita la solución
ahora de color naranja oscura a temperatura ambiente durante unos 15
minutos y se adicionan a continuación 50 ml de éter dietílico. Se
detiene ahora la reacción con la adición de 30 ml de una solución
saturada de NaHCO_{3}. Se efectúa la extracción 3 veces con 50 ml
cada vez de EtOAc, y se secan las fases orgánicas combinadas sobre
Na_{2}SO_{4}. Después de la separación de los disolventes sobre
un evaporador giratorio se obtienen 3,3 g de un aceite de color
naranja-pardo. Este se purifica mediante
cromatografía de columna (240 g de SiO_{2}, heptano/acetato de
etilo 4:1) para obtener 1,5 g de un producto cristalino de color
naranja puro. Rendimiento: 1,5 g, 46% de la teoría).
^{1}RMN (300,13 MHz), C_{6}D_{6}: \delta
0,95 (d, 3 H, HCH_{3}), 105 (d, 3H, HCH_{3}), 1,65 (m, 1H,
CH/CH_{3})_{2}), 2,1 (s, 1 H,
Ar-CH_{3}), 2,2 (s, 1H,
Ar-CH_{3}), 3,80 (m, 2H,
O-CH_{2}-CH-), 3,90 (m, 1 H,
O-CH_{2}-CH-), 3,95 (m, 1 H,
Cp-H), 4,10 (m, 1H, Cp-H), 4,30 (s,
5H, Cp), 5,20 (m, 1H, Cp-H), 6,80 (br. s, 1H,
Ar-H), 6,90 (br. s, 1 H, Ar-H), 7,35
(/m, 2H, Ar-H), 7,60 (m, 2H,
Ar-H).
^{31}p{^{1}H} (121,5 MHz, C_{6}D_{6}):
\delta-16,4.
Se carga un matraz de 3 cuellos y 250 ml con
precursor de ferroceno-oxazolina (2,0 g, 6,8 mmol),
preparado de conformidad con la referencia antes indicada (3),
TMEDA (1,2 ml, 8,2 mmol) y 60 ml de éter dietílico. Se enfría la
solución hasta -70ºC y se vuelve amarilla. Se utiliza una jeringa
para adicionar lentamente (durante unos 10 minutos)
n-BuLi (1,6 M hexano, 5,5 ml, 8,8 mmol), mientras se
mantiene la temperatura de la mezcla reaccional inferior a -65ºC.
Después de la adición se agita la mezcla a -70ºC durante 3 horas, se
separa el baño de hielo seco y se agita la solución de reacción a
0-5ºC durante 15 minutos mas. Se utiliza ahora una
jeringa para adicionar lentamente (durante unos 10 minutos) 1,8 g de
PCl(p-CF_{3}-arilo)_{2},
6 mmol. Se agita la solución ahora de color naranja oscura a
temperatura ambiente durante unos 60 minutos y se adicionan a
continuación 50 ml de éter dietílico. Se detiene ahora la reacción
con la adición de 30 ml de una solución saturada de NaHCO_{3}.
Se efectúa la extracción 3 veces con 50 ml cada vez de EtOAc, y se
secan las fases orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}.
Después de la separación de los disolventes sobre un evaporador
giratorio se obtiene un aceite de color pardo. Se adiciona una
pequeña cantidad de acetato de etilo de modo que se disuelva justo
el aceite. Se adiciona ahora heptano lentamente, lo que conduce a
la precipitación de un precipitado de color naranja (1 g) que se
separa por medio de una frita. Después de separar los disolventes
en el filtrado sobre un evaporador giratorio se obtiene un aceite
de color pardo. Este se purifica mediante cromatografía de columna
(120 g de SiO_{2}, heptano/acetato de etilo 4:1) para obtener 1,4
g de un producto cristalino de color naranja puro. Rendimiento: 2,4
g, 65% de la teoría).
^{1}RMN (300,13 MHz), C_{6}D_{6}: \delta
0,95 (d, 3 H, HCH_{3}), 105 (d, 3H, HCH_{3}), 1,65 (m, 1H,
CH/CH_{3})_{2}), 3,50 (s ancho, 1H,
Cp-H), 3,75 (m, 2 H,
O-CH_{2}-CH-), 3,95 (m, 1H,
O-CH_{2}-CH-), 4,10 (1 H,
Cp-H), 4,20 (s, 5H, Cp), 5,10 (s ancho, 1H,
Cp-H), 7,20-7,50 (m,
arilo-H, 8 H).
^{31}p{^{1}H} (121,5 MHz, C_{6}D_{6}):
\delta-16,4.
Se carga un matraz de 3 cuellos y 250 ml con
precursor de ferroceno-oxazolina (2,97 g, 6,8 mmol),
preparado de conformidad con la referencia antes indicada (3),
TMEDA (1,8 ml, 12,0 mmol) y 60 ml de éter dietílico. Se enfría la
solución hasta -70ºC y se vuelve amarilla y turbia. Se utiliza una
jeringa para adicionar lentamente (durante unos 10 minutos)
n-BuLi (1,6 M hexano, 8,6 ml, 13,6 mmol), mientras
se mantiene la temperatura de la mezcla reaccional inferior a
-65ºC. Después de la adición se agita la mezcla a -70ºC durante 3
horas, se separa el baño de hielo seco y se agita la solución de
reacción a 0-5ºC durante 15 minutos mas. Se utiliza
ahora una jeringa para adicionar lentamente (durante unos 10
minutos) 6,0 g de
PCl(3,5-CF_{3}-arilo)_{2},
12,2 mmol. Se agita la solución ahora de color naranja oscura a
temperatura ambiente durante unos 60 minutos y se adicionan a
continuación 50 ml de éter dietílico. Se detiene ahora la reacción
con la adición de 30 ml de una solución saturada de NaHCO_{3}.
Se efectúa la extracción 3 veces con 50 ml cada vez de Et_{2}O, y
se secan las fases orgánicas combinadas sobre Na_{2}SO_{4}.
Después de la separación de los disolventes sobre un evaporador
giratorio se obtiene 9,0 g de un aceite de color pardo. Este se
purifica mediante cromatografía de columna (380 g de SiO_{2},
heptano/acetato de etilo 4:1) para obtener 3,0 g de un producto
cristalino de color naranja oscuro. Rendimiento: 3,0 g, 42% de la
teoría).
^{1}RMN (300,13 MHz), C_{6}D_{6}: \delta
0,85 (d, 3 H, HCH_{3}), 0,95 (d, 3H, HCH_{3}), 1,60 (m, 1H,
CH/CH_{3})_{2}), 3,40 (s br, 1H, Cp-H),
3,70 (m, 1 H, O-CH_{2}-CH-), 3,95
(m, 1H, O-CH_{2}-CH-), 4,15 (6 H,
Cp-H), 4,40 (M,
O-CH_{2}-CH-), 4,95 (M, 1 H,
Cp-H), 7,60 (m, 2H, Ar-H), 7,75 (m,
1 H, Cp-H), 7,90 (m, 3H, Cp-H).
^{31}p{^{1}H} (121,5 MHz, CDCl_{3}):
\delta-15,2.
Todas las reacciones se llevaron a cabo
utilizando tecnología Schlenk y bajo atmósfera de gas protector.
después de un pre-tratamiento
apropiado se transfiere la solución de catalizador particular a la
mini-autoclave de 50 ml inergetizada (inyección de
argón y descompresión 3 x), y se adiciona a continuación el material
de partida (sustrato) y la base. Luego se sella la autoclave y se
inyecta hidrógeno a la presión deseada. Se inicia la reacción
conmutando el agitador magnético. Cuando la transcurrido el tiempo
de hidrogenación se desconecta el agitador magnético y se ventila
la autoclave. Se toma una muestra para el análisis GC para
determinar el rendimiento y conversión.
La conversión y el valor ee se determinan sobre
estos sustratos en un etapa de análisis.
Columna: Beta-Dex 110 (30 m);
110ºC isotérmica; 100 k Pa de H_{2} como gas portador;
Reactivo 1 = 5,6 min; E1 = 7,7 min; E2 = 8,1
min.
Reactivo 5 = 8,8 min; E1 = 12,5 min; E2 = 13,0
min.
Reactivo 7 = 6,2 min; E1 = 8,4 min; E2 = 8,8
min.
Columna: Beta-Dex 110 (30 m);
110ºC isotérmica; 120 k Pa de H_{2} como gas protador;
Reactivo 4 = 23,4 min; E1 = 25,7 min; E2 = 26,7
min.
Reactivo 6 = 7,3 min; E1 = 13,6 min; E2 = 14,3
min.
Columna: Beta-Dex 110 (30 m);
130ºC isotérmica; 100 k Pa de H_{2} como gas protador;
Reactivo 2 = 5,7 min; E1 = 9,5 min; E2 = 10,9
min.
Reactivo 3 = 7,7 min; E1 = 11,1 min; E2 = 11,7
min.
En la Tabla l que sigue se exponen detalles de
los experimentos 1 a 64 con respecto a los reactivos utilizados,
condiciones de reacción y los resultados obtenidos.
\newpage
(Parte 1)(para parte 2 véase la
página
siguiente)
Experimentos 1 y
2
Estos se llevan a cabo bajo condiciones de
hidrogenación de transferencia típicas. Se adiciona a 10 ml de
isopropanol: 0,005 mmol de [RuCl(PPh3)(A)], 1 mmol del
sustrato 1 y 0,025 mmol de PrOK como base. La reacción se lleva a
cabo a temperatura ambiente bajo argón en el experimento 1 y a una
presión de hidrógeno de 1,1 bar en el experimento 2.
Experimentos 3 a
59
El catalizador particular se prepara "in
situ" dejando que reaccione 0,1 mmol de ligando y 0,1 mmol
de [RuCl_{2}(PPh_{3})_{3}] en 20 ml de tolueno
durante una hora bajo condiciones de reflujo. Luego se adicionan 2
ml de la solución resultante a 2 mmol del sustrato que está en un
matraz de 20 ml. Luego se adiciona 1 ml de una solución acuosa 1
molar de NaOH y se sitúa el matraz en una autoclave multiparalela.
Luego se inyecta hidrógeno a una presión de 80 bar durante una hora
(a menos que se indique de otro modo, véase la Tabla).
Experimentos 60 a
62
Se carga un matraz Schlenk con 0,005 mmol de
[RuCl_{2}(PPh_{3})(A)], 50 mmol de sustrato y 18 ml de
tolueno en el experimento 60, o 250 mmol del sustrato y 2 ml de
tolueno en el experimento 61, y 1 ml de una solución acuosa 1 molar
de NaOH. Se disponen las composiciones en autoclave de 50 ml y se
someten a una presión de hidrógeno de 80 bar durante una hora en el
experimento 60, y 78 horas en el experimento 61. Para la reacción
62 se utilizaron las mismas condiciones de reacción que para el 60 a
excepción de que la reacción se llevó a cabo "neta" o sea sin
la adición de tolueno.
Experimentos 63 a
65
Se carga un matraz Schlenk con 0,005 de
[RuCl(PPh_{3})_{3}], 0,005 mmol del ligando y 9
ml de tolueno y se mantiene bajo condiciones de reflujo durante una
hora. Luego se adiciona a la temperatura del ambiente 100 mmol del
sustrato y 1 ml de una solución acuosa 1 molar de NaOH al
catalizador preparado "in situ". Se disponen las
composiciones en una autoclave de 50 ml y se somete a presión de
hidrógeno de 20 bar durante una hora u hora y media (véase
tabla).
Los dos primeros experimentales comparativos que
se llevaron a cabo bajo las condiciones típicas de la hidrogenación
de transferencia muestran que la aplicación de una presión de
hidrógeno de 1,1 bar tienen poca influencia sobre la actividad pero
facilita superior enantioselectividad. Este resultado interesante e
importante muestra que la hidrogenación con hidrógeno faculta que
se evite una de las principales desventajas de la hidrogenación de
transferencia, o sea la disminución del porcentaje de
enantioselectividad con tiempo en aumento (que alcanza el
equilibrio). Fue también posible mostrar que para hidrogenaciones
bajo presión elevada de 20 a 80 bar, en presencia de un disolvente
orgánico tal como tolueno en lugar de isopropanol, pueden
obtenerse cifras de hasta 50 000. Es también notable que un
sustrato tal como isobutirofenona (sustrato 6) que se sabe que es
difícil de hidrogenar pueda hidrogenarse bajo condiciones
comparables con alta enantioselectividad (ee = 97,2%).
Experimentos 66 y
67
El catalizador particular se prepara "in
situ" dejando que reaccione bajo condiciones de reflujo 0,1
mmol de ligando y 0,1 ml de
[RuCl_{2}(PPh_{3})_{3}] en 20 ml de tolueno.
Luego se adicionan 2 ml de la solución resultante a 2 mmol del
sustrato que está en un matraz de 20 ml. Luego se adiciona 1 ml de
una solución acuosa 1 molar de NaOH y se dispone en matraz en una
autoclave multiparalela. Luego se inyecta hidrógeno hasta una
presión de 80 bar durante 16 horas. Los resultados se exponen en la
Tabla 2 anterior.
Es interesante apreciar que aún con sustratos de
difícil hidrogenación tal como iminas, la hidrogenación se
desarrolla siguiendo condiciones análogas a las descritas con
cetonas. Pueden obtenerse excesos enantioméricos notables
superiores al 90% ee.
Claims (17)
1. Procedimiento para la hidrogenación de un
sustrato que contiene un doble enlace
carbono-heteroátomo, que incluye la etapa de hacer
reaccionar el sustrato con hidrógeno en presencia de un catalizador
de hidrogenación y de una base, caracterizado porque el
catalizador de hidrogenación es un complejo de metal de transición
de la fórmula (I)
[X \ Y \ Ru \ (P
R_{1}R_{2}R_{3}) \
(P-Z-N)]
en
donde
X, Y son independientemente cada uno un átomo de
hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alcoxilo
C_{1-8} o aciloxilo C_{1-8}, o
una molécula disolvente orgánico enlazada coordinativamente que
contiene por lo menos un heteroátomo que tiene por lo menos un par
de electrones libre, por ejemplo en forma de
(ciclo)alquil/ariloxilo, -tio o -amino grupos, en cuyo caso
la carga del complejo catiónico resultante se equilibra mediante un
anión, por ejemplo CN^{-}, OCN^{-}, PF_{6}^{-} o
F_{3}C-SO_{2}O^{-}.
R_{1}, R_{2}, R_{3} son cada uno,
independientemente, un grupo alquilo, alquiloxilo, alquiltio,
dialquilamino, cicloalquilo, cicloalquiloxilo, cicloalquiltio,
diciclo-alquilamino, arilo, ariloxilo, ariltio o
diarilamino, opcionalmente sustituido por 1, 2 o 3 radicales que se
eligen independientemente entre grupos alquilo
C_{1-4} y grupos alcoxilo
C_{1-4}, uno de los radicales R_{1}, R_{2},
R_{3} es como se ha definido antes y los 2 radicales restantes
que, enlazados vía un puente de oxígeno o directamente al átomo de
fósforo, forman, incluyendo el átomo de fósforo, un anillo
opcionalmente sustituido de 4 a 8 miembros,
P-Z-N es un
ligando bidentado que contiene un átomo de nitrógeno
sp^{2}-hibridizado y tiene la fórmula (II)
(II)R_{4} --
\uelm{P}{\uelm{\para}{R _{5} }} -- C_{a} -- C_{b} --
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{6} }}=N --
R_{7}en
donde
R_{4}, R_{5} son cada uno,
independientemente, un grupo de alquilo C_{1-8} o
alquenilo C_{2-8} lineal, ramificado o cíclico,
opcionalmente sustituido; arilo C_{6-18},
heteroarilo C_{3-18}, cicloalquilo
C_{3-8}, (alquilo
C_{1-8})_{1-3}-(hetero)arilo,
opcionalmente sustituido, con lo que posibles sustituyentes son
halógeno, grupo organohalógeno,
O(C_{1-8})alquilo, N (alquilo
C_{1-8})_{2}; o R_{4} y R_{5} juntos
son un anillo saturado o aromático compuesto por 5 a 10 átomos
incluyendo el átomo de fósforo,
C_{a}, C_{b} son cada uno una parte de un
(hetero)arilo aromático, opcionalmente sustituido que tiene
por lo menos 6 \pi-electrones,
R_{6} es un átomo de hidrógeno, un grupo de
alquilo C_{1-10} o alquenilo
C_{2-10}, lineal, ramificado o cíclico,
opcionalmente sustituido, un anillo aromático, opcionalmente
sustituido, un radical -OR_{6'} o -NR_{6'}R_{6''}, en donde
R_{6'} y R_{6''} son como se ha definido para R_{6},
R_{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo de
alquilo C_{1-10} o alquenilo
C_{2-10}, lineal, ramificado o cíclico, o un
radical R_{7}CO o R_{7'}SO_{2} en donde R_{7'} es un grupo
de alquilo C_{1-8} o arilo,
o
R_{6} y R_{7} juntos son un
(hetero)ciclo insaturado compuesto por 5 a 10 átomos de
anillo opcionalmente sustituido, incluyendo el carbono y el átomo
de nitrógeno al que R_{6} y R_{7} están enlazados, y
opcionalmente incluyendo otros heteroátomos.
2. Procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque X, Y en la fórmula (I)
son cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno o un átomo
de halógeno.
3. Procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 2, caracterizado porque X, Y en la fórmula (I)
son cada uno un átomo de halógeno, en particular cloro.
4. Procedimiento, de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R_{1},
R_{2}, R_{3} en la fórmula (I) cada uno son independientemente
un grupo de metilo, etilo, propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
sec-butilo, ter-butilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, o- o p-tolilo,
p-isopropilfenilo o mesitilo.
5. Procedimiento, de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R_{4},
R_{5} en la fórmula (I) cada uno son independientemente un
radical elegido entre metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
i-butilo, ciclohexilo, fenilo, o- o
p-tolilo, mesitilo, \alpha- o
\beta-naftilo.
6. Procedimiento, de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque C_{a},
C_{b} en la fórmula (II) son parte de un sistema de 6
\pi-electrones en forma de benceno opcionalmente
sustituido o en forma de un ión de ciclopentadienuro opcionalmente
sustituido como un ligando de un metaloceno.
7. Procedimiento, de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque R_{6}
y R_{7}, en la fórmula (I) juntos son un heterociclo no saturado
constituido por 5 a 10 átomos de anillo opcionalmente sustituidos,
incluyendo el carbono y el átomo de nitrógeno al que R_{6} y
R_{7} están enlazados, e incluyendo opcionalmente otros
heteroátomos.
8. Procedimiento, de conformidad con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el
ligando de la fórmula (II) es un ligando de la fórmula general
(IIIb)
en
donde
n = 1 o 2, de preferencia 1,
M = Fe, Ru, Os, de preferencia Fe,
X = O, S o N, de preferencia O,
R_{4}, R_{5} son cada uno radicales
correspondientes a la definición dada bajo fórmula (II),
R_{11} es un radical alcoxialquilo
C_{2-8}, aralquilo C_{7-19},
heteroarilo C_{3-18}, heteroaralquilo
C_{4-19}, (alquilo
C_{1-8})_{1-3}-(hetero)arilo
C_{6-18}, (alquilo
C_{1-8})_{1-3}-cicloalquilo
C_{6-18}, cicloalquilo C_{3-8},
cicloalquilo C_{3-8}-alquilo
C_{1-8}, o de preferencia un radical de alquilo
C_{1-8}, arilo _{6-18}, en
particular i-propilo y los radicales citados pueden
estar sustituidos por uno o mas heteroátomos tal como Hal, Si, N,
O, P, S o los radicales pueden tener uno o mas heteroátomos tal
como Si, N, O, P, S en su estructura de carbono,
R_{8,9,10} son cada uno, independientemente,
un alquilo C_{1-8}, alcoxialquilo
C_{2-8}, arilo C_{6-18},
aralquilo C_{7-19}, heteroarilo
C_{3-18}, heteroaralquilo
C_{4-19}, (alquilo
C_{1-8})_{1-3}-(hetero)arilo
C_{6-18}, cicloalquilo C_{3-8},
(alquilo
C_{1-8})_{1-3}-cicloalquilo
C_{6-18}, cicloalquilo
C_{3-8}-alquilo
C_{1-8}, o de preferencia H, y los radicales
citados pueden estar sustituidos por uno o mas heteroátomos tal
como Hal, Si, N, O, P, S o los radicales pueden tener uno o mas
heteroátomos tal como Si, N, O, P, S en su estructura de
carbono.
9. Procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 8, caracterizado porque el ligando de la
fórmula (IIIb) se elige entre los ligandos A a G:
10. Procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado
porque el ligando de la fórmula (II) es un ligando de la fórmula
general (IV)
en
donde
n = 1 o 2, de preferencia 1,
X = O, S o N, de preferencia O,
R_{4}, R_{5} son cada uno radicales
correspondientes a la definición dada bajo fórmula (II),
R_{11} es un radical alcoxialquilo
C_{2-8}, aralquilo C_{7-19},
heteroarilo C_{3-18}, heteroaralquilo
C_{4-19}, (alquilo
C_{1-8})_{1-3}-(hetero)arilo
C_{6-18}, (alquilo
C_{1-8})_{1-3}-cicloalquilo
C_{6-18}, cicloalquilo C_{3-8},
cicloalquilo C_{3-8}-alquilo
C_{1-8}, o de preferencia un radical de alquilo
C_{1-8}, arilo _{6-18}, en
particular i-propilo y los radicales citados pueden
estar sustituidos por uno o mas heteroátomos tal como Hal, Si, N,
O, P, S o los radicales pueden tener uno o mas heteroátomos tal
como Si, N, O, P, S en su estructura de carbono,
R_{12},R_{13} son cada uno,
independientemente, un radical alquilo C_{1-8},
alcoxilo C_{1-4}, o de preferencia H, o son
conjuntamente un anillo cicloalquilo o arilo fusionado.
11. Procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 10, caracterizado porque el ligando de la
fórmula (IV) corresponde a la fórmula J:
12. Procedimiento, de conformidad con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado
porque el ligando de la fórmula (II) es un ligando de la fórmula
general (V)
en
donde
n, X, R_{4}, R_{5} y R_{11} son cada uno
como se ha definido en la reivindicación 10 para la fórmula (IV) y
R_{14} y R_{15} juntos son un sistema heteroaromático de 6\pi-
o 10 \pi-electrones, opcionalmente sustituido por
radicales de alquilo C_{1-8} lineales o
ramificados, y posibles heteroátomos son N, O o S.
13. Procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 12, caracterizado porque el ligando de la
fórmula (V) corresponde a uno de las fórmulas H, I y K:
14. Procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 1, caracterizado porque el sustrato que ha de
hidrogenarse es una imina o cetona proquiral.
15. Procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 14, caracterizado porque el sustrato que ha de
hidrogenarse es una cetona proquiral de la fórmula general (S)
en donde R_{a} y R_{b} son cada
uno independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo de alquilo
C_{1-8} o alquenilo C_{2-8}
cíclico, lineal o ramificado, o un grupo arilo o heteroarilo
monocíclico o policíclico, opcionalmente sustituido por grupos de
alquilo C_{1-8}, alcoxilo
C_{1-8} lineal o ramificados, o átomos de
halógeno.
16. Procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 15, caracterizado porque el sustrato que ha de
hidrogenarse es cetona o heteroaril cetona monocíclica o
policíclica proquiral, opcionalmente sustituida por grupos de
alquilo C_{1-8}, alcoxilo
C_{1-8} lineales o ramificados, o átomos de
halógeno.
17. Procedimiento, de conformidad con la
reivindicación 16, caracterizado porque el sustrato que ha de
hidrogenarse se elige entre una de las cetonas 1 a 7:
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