ES2284216T3 - Procedeimiento para producir oxazolidinonas. - Google Patents
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Abstract
Átomo de carbono que contiene de sustituyentes variables se indica en uno de los dos caminos. El primer procedimiento usa un prefijo para el nombre de la entidad de la variable tal como "C1-C4" donde los dos "1" y "4" son números enteros representando el número mínimo y máximo de átomos de carbono en la variable. El prefijo se separa a partir de la variable mediante un espacio. Por ejemplo, "alquilo C1-C4" representa un alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (incluyendo formas isoméricas de las mismas a menos que la expresión que se da indique lo contrario). Siempre que se de sólo el prefijo, el prefijo indica la entidad del átomo de carbono que contiene la variable que se está definiendo. Así el alcoxicarbonilo C2-C4 describe un grupo CH3-(CH2)n-O-CO- donde n es cero, uno o dos. Mediante el segundo procedimiento el átomo de carbono contenido de cada porción solamente de la definición se indica separadamente por encierro de la designación "Ci-Cj" entre paréntesis y se ocupa inmediatamente (noespacio intermedio) antes de la porción de la definición se está definiendo. Por este convenio opcional el alcoxicarbonilo(C1-C3) tiene el mismo significado que el alcoxicarbonil(C1-C3) porque el "C1-C3" se refiere solamente al átomo de carbono que contiene un grupo alcoxi. De manera similar mientras ambos alcoxialquil C2-C6 y el alcoxi(C1-C3)alquil(C1-C3) define grupos alcoxialquilo conteniendo desde 2 a 6 átomos de carbono, las dos definiciones difieren hasta la definición formada seguida o de la porción de alcoxi o alquilo solo que contiene 4 o 5 átomos de carbonos mientras la última definición limitada cualquiera de estos grupos a 3 átomos de carbono. Sustituyente (cíclico) bastante complejo, al final de la frase nombrando/designando que el sustituyente particular seria una notación en (paréntesis) que correspondería al mismo nombre/designación en uno de los dibujos que también se exponen la fórmula estructura química de ese sustituyente particular. Un alcohol (S)-secundario de **fórmula**, donde RN es alquilo C1-C5, y X2 es Cl, Br, p-toluensulfonilo o m-nitrofenilsulfonilo.
Description
Procedimiento para producir oxazolidinonas.
La presente invención es un procedimiento para
preparar oxazolidinonas farmacológicamente activas y diversos
intermedios usados en el procedimiento.
Diversas
5-acetamidometiloxazolidinonas se conocen bien por
los expertos en la técnica como antibacterianos útiles
farmacológicamente. Diversos procedimientos se conocen bien por los
expertos en la técnica para preparar esos agentes terapéuticos
útiles.
Las Patentes de Estados Unidos números
5.164.510, 5.182.403 y 5.225.656 describen
5'-indoliniloxazolidinonas,
3-(5'-indazolil) oxazolidinonas, 3-(anillo fusionado
sustituido) feniloxazolidinonas respectivamente útiles como agentes
antibacterianos.
Las Patentes de Estados Unidos números 5,231,188
y 5,247,090 describe diversos tricíclicos [6.5.5] y
[6.6.5]-oxazolidinonas de anillo fusionado útiles
como agentes antibacterianos.
La publicación internacional WO93/09103 describe
mono- y di- halógenos fenil oxazolidinona antibacterianos que son
útiles como agentes farmacéuticas para su acción antibacteriana.
Los procedimientos de la técnica previa para
hacer oxazolidinonas implican la condensación de un carbamato
aromático no nitrogenado que contiene tres carbonos reactivos para
dar una oxazolidinona intermedia con un sustituyente de
hidroximetilo en la posición 5. Entonces el hidroxilo se podría
reemplazar por un grupo acetamida para dar las
5-acetamiometiloxazolidinonas farmacológicamente
activas. Se han desarrollado muchas variantes de estos
procedimientos en dos etapas esencialmente.
Los documentos de Estados Unidos 4.150.029,
4.250.318, 4.476.136, 4.430.606 y 4.461.773 describen la síntesis
de las 5-hidroximetiloxazolidinonas a partir de
aminas (R-NHX_{1}, donde X_{1} es -H o
p-toluensulfonilo) y R,S-glicidol
(C^{#}H_{2}-O-C^{#}H-CH_{2}-OH
donde los átomos de carbono marcados con ^{#} se unen juntos,
ciclados para formar un epóxido. La mezcla de enantiómeros produjo
mediante este procedimiento (representado por la fórmula
R-NH-CH_{2}-CHOH-CH_{2}-OH)
se separan por cristalización fraccionada de las sales del ácido
mandélico. Entonces el R-diol enantiomericamente
puro se convierte en las correspondientes oxazolidinonas
sustituidas con 5R-hidroximetilo por condensación
con dietilcarbonato en presencia de metóxido de sodio. Estas
oxazolidinonas sustituidas de 5R-hidroximetilo
podrían aminarse en una etapa posterior. J. Med. Chem., 32,1673
(1989), Tetrahedron 45, 1323 (1989) y la patente de Estados Unidos
número 4.948.801 describe un procedimiento para producir
oxazolidinonas que comprende la reacción de un isocianato
(R-N=C=O) con butirato de
(R)-glicidilo en presencia de una cantidad
catalítica de un complejo de oxido tributilfosfina bromuro de litio
para producir la correspondiente oxazolidona sustituida con
5R-butiriloximetilo. El procedimiento se realiza a
135-145º. Entonces el éster de butirato se
hidroliza en una etapa posterior para dar la correspondiente
oxazolidinona sustituida con 5R-hidroximetilo.
Entonces la oxazolidinona sustituida con
5R-hidroximetilo se puede aminar en una etapa
posterior.
Abstracts of Papers, 206th Nacional Meeting of
the American Chemical Society, Chicago, IL, August, 1993; American
Chemical Society. Washington, DC, 1993; ORGN 089; J. Med. Chem. 39,
673 (1996); J. Med. Chem. 39,680 (1996); Publicaciones
Internacionales WO93/09103, WO93/09103, WO95/07271 y WO93/23384;
Solicitudes PCT PCT/US95/12751 y PCT/US95/10992; Abstracts of
Papers, 35^{th} Interscience Conference on Antimicrobial Agents
and Chemotherapy, San Francisco, CA, September, 1995; American
Society for Microbiology: Washington, DC, 1995; Abstract Co. F208;
Abstracts of Papers, 35^{th} interscience Conference on
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco, CA,
September, 1995; American Society for Microbiology; Washington, DC,
1995; Abstract No. F207; Abstract of Papers, 35^{th} Interscience
Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, San Francisco,
CA, September, 1995; American Society for Microbiology: Washington,
DC, 1995; Abstract No. F206; Abstracts of Papers, 35^{th}
Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy,
San Francisco, CA, September, 1995; American Society for
Microbiology: Washington, DC, 1995; Abstract No. F227; describe la
reacción de un carbamato con n-butillitio,
diisopropilamida litio o hexametildisilazida litio a -78º a -40º
seguido por glicidilo de butirato a -78º seguido por calentamiento
a 20-25º para producir oxazolidinonas sustituidas
con 5R-hidroximetilo donde el éster se separa
durante la reacción. Entonces las oxazolidinonas sustituidas con
5R-hidroximetilo pueden aminarse en la etapa
posterior.
La publicación internacional WO95/07271 describe
la amonólisis de las oxazolidinonas sustituidas de
5R-metilsulfoniloximetilo.
La patente de Estados Unidos número 4.476.136
describe un procedimiento de transformación de la oxazolidinona
sustituida con 5-hidroximetilo a la correspondiente
oxazolidinona sustituida con 5(S)-aminometilo
(VII) que implica el tratamiento con metano sulfonil cloruro
seguido por ftalimida de potasio seguido con hidracina.
J. Med. Chem., 32, 1673 (1989) and Tetrahedron
45, 1323 (1989) describe un procedimiento para transformar la
oxazolodinona sustituida de 5-hidroximetilo en la
correspondiente oxazolidinona sustituida con
5S-acetamidometilo que implica el tratamiento con
metanosulfonil cloruro o cloruro de tosilo, seguido por azida de
sodio, seguido con trimetilfosfito o dióxido/hidrógeno de platino,
seguido por anhídrido acético o cloruro de acetilo para dar la
oxazolidinona sustituida 5(S)-acetamidometilo
deseada.
La Solicitud provisional de Estados Unidos
número de serie 60/015.499 describe un procedimiento para preparar
intermedios de oxazolidinona sustituida de
5(S)-hidroximetilo que son útiles en la
preparación de la oxazolidinona
5(S)-acetamidometilo activa. Describe además
un procedimiento para convertir el intermedio de oxazolidinona
sustituida con 5-hidroximetilo en oxazolidinona
sustituida con 5-aminometilo que puede acilarse para
producir la oxazolidinona sustituida con 5(S)
acetamidometilo farmacológicamente activa.
J. Med Chem., 33, 2569 (1990) describe la
condensación de un isocianato con azida glicidilo racémica para
producir una oxazolidinona sustituido con
5-azicometilo racémica. Se requieren dos etapas
posteriores para convertir la oxazolidinona sustituida de
azidometilo racémica en oxazolidinona sustituida con
5-acetamidometilo racémica, que tiene actividad
antibiótica. La presente invención convierte isocianatos en el
enantiomero-(S) de oxazolidinonas sustituidas de acetamidometilo
que tienen una mayor actividad antibiótica que los racematos, en
una etapa.
La patente de Estados Unidos número 5.332.754
describe (col. 2, líneas 14-34) que la
oxazolidinona-CH_{2}-NH-Ac
racémica puede sintetizarse en una etapa por condensación de un
carbamato con acetamida de glicilidilo racémico "en presencia de
una base" tal como una amina, "hidróxido de metal alcalino, un
alcóxido de metal alcalino y similares", y que “su preferido
puede llevar a cabo la reacción bajo calentamiento”...
preferiblemente a una temperatura entre 90ºC y 110ºC (col. 4,
líneas 44-56). La evidencia indica que bajo estas
afecciones se reordenan para que ocurra un producto indeseado. La
patente no proporciona rendimientos o descripción de este
procedimiento en los ejemplos. Es más, los ejemplos no describen un
procedimiento de una etapa pero las vías de multi etapas que no se
conocen por aquellos expertos en la técnica que implican mesilación
de una oxazolidinona sustituida con 5 hidroximetilo seguido por
desplazamiento de azida, hidrogenación y acetilación de la amina. En
particular, véase los ejemplos 59-63. La presente
invención difiere en que el contacto entre el carbamato (IX) y el
epóxido (VIIB) se lleva a cabo bajo condiciones en las que se
suprime en gran parte la reordenación de la competencia a los
productos secundarios indeseados.
Tetrahedron Letters, 37, 7937-40
(1996) describe una secuencia para la síntesis del
S-glicidilacetamida
(R^{2}= -NHAc) y un procedimiento para la condensación de un carbamato con 1.1 equivalentes de n-butil litio (THF, -78ºC) seguido por 2 equivalentes de S-glicidilacetamida para dar el correspondiente oxazolidinona sustituida con 5S-acetamidometilo.
(R^{2}= -NHAc) y un procedimiento para la condensación de un carbamato con 1.1 equivalentes de n-butil litio (THF, -78ºC) seguido por 2 equivalentes de S-glicidilacetamida para dar el correspondiente oxazolidinona sustituida con 5S-acetamidometilo.
La patente de Estados Unidos número 3.654.298
describe la síntesis de oxazolidinonas sustituidos con
5-alcoximetil-3-arilo
como etóxido de sodio con ciclación inducida de clorocarbamatos. La
presente invención difiere en que el sustituyente a la posición 5
es acilamino.
La presente invención proporciona el alcohol
(S)-secundario de fórmula (VIIIA).
La presente invención también proporciona un
procedimiento para la preparación de un alcohol amino
(S)-3-carbono de la fórmula (V) que
comprende (1) poner en contacto un aducto sin nitrógeno de fórmula
(I) con amoniaco (II) acuoso en presencia de un epóxido
(S)-protegido de fórmula (III) y (2) poner en
contacto la mezcla de reacción de la etapa (1) con ácido.
Además proporciona un procedimiento para la
Preparación de un (S)-3-carbono
amino alcohol de la fórmula (V) que comprende (1) poner en contacto
una ftalimida de fórmula (VI) con un epóxido
(S)-protegido de fórmula (III) en presencia de
ftalamida de potasio en DMF o DMAC para dar un alcohol
(S)-ftalimida de fórmula (IVC) y (2) poner en
contacto el producto de la etapa (1) con ácido acuoso.
De manera adicional proporciona un procedimiento
para la preparación de un alcohol secundario de la fórmula (VIIIA)
que comprende (1) poner en contacto un alcohol amino
(S)-3-carbono amino alcohol de la
fórmula (V) con un agente acilante y una
tri(alquil)amina.
La presente invención proporciona adicionalmente
un procedimiento para la producción de un
(S)-R_{oxa}-RING-CH_{2}-NH-CO-R_{N}
de la fórmula (X) que comprende (1) poner en contacto un carbamato
de la fórmula (IX) con el alcohol amino
(S)-3-carbono (V) en presencia de un
catión litio y una base cuyo ácido conjugado tiene un pK_{a} de
más de aproximadamente 8 para producir un
(S)-oxazolidinona de amina libre de la fórmula
(XIII), y (2) acilar la (S)-oxazolidinona de amina
libre (XII) con un agente acilante seleccionado del grupo que
consiste en una anhídrido de ácido de la fórmula
O(CO-R_{N})_{2} o un haluro de
ácido de la fórmula
R_{N}-CO-X_{4} y un
tri(alquil)amina donde alquilo es
C_{1}-C_{6}.
La presente invención incluye los dos
intermedios y procedimientos útiles en la producción de antibióticos
de oxazolidinona comercialmente valuables (X).
El fragmento de alcohol (S) secundario (VIIIA)
que contiene nitrógeno de 3 átomos de carbono, puede producirse por
dos caminos. Este fragmento produce los dos átomos de carbono
adyacentes del anillo de oxazolidinona, el átomo de carbono de
metileno unido a esto tan bien como el átomo de nitrógeno unido al
grupo metileno. El fragmento de alcohol
(S)-secundario (VIIIA) que contiene un nitrógeno de
tres átomos de carbono se produce según el procedimiento del
esquema C.
El Esquema C describe un procedimiento para
preparar el alcohol amino
(S)-3-carbono (V) a parir del
(S)-X_{2}-epóxido (III) usando un
aducto sin nitrógeno (I) y amoniaco (II) como la fuente del
nitrógeno. En el
(S)-X_{2}-epóxido (III) y otros
compuestos de esta invención # indican que el átomo marcado con un
(#) se enlaza a cada uno de los otros resultantes en la formación
de un anillo (epóxido). Para el
(S)-X_{2}-epóxidos (III) se
prefiere que X_{2} sea -Cl. Los
(S)-X_{2}-epoides (III) se conocen
o bien por los expertos de la técnica o puede prepararse fácilmente
a partir de compuestos conocidos por los expertos en la técnica
mediante procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Para el aducto que no contiene nitrógeno (I), amoniaco (II) y el
(S)-X_{2}-epóxido (III) se realiza
según se exponen en los ejemplos 1 a 14. Podría denotarse que si uno
empieza con (S)-X_{2}-epóxido
(III) enantiomericamente puro de aquel entonces se obtiene el
alcohol (S) protegido enantioméricamente puro (IVA). La
configuración absoluta del átomo de carbono en el producto
(S)-oxazolidinona-CH_{2}-CO-R_{1}
(X) farmacológicamente útil es "S" y por tanto es preferible
empezar con el (S)-X_{2}-epóxido
(III) enantiomericamente puro y obtener el alcohol protegido (S)
(IVA) enantiomericamente puro, véase esquema A. En los Esquemas y
Reivindicaciones el asterisco "*" como -C* (a) (b)- indica que
el átomo de carbono asimétrico tiene la configuración enantiomérica
adecuada (S)- tal que cuando este átomo de carbono llega a ser parte
del
(S)-oxazolidinona-CH_{2}CO-R_{1}(X),
éste es el enantiómero correcto. Si uno empieza con cualquiera de
las secuencias químicas de los procedimientos de la presente
invención con una forma óptimamente impura (racémica) más bien una
forma enantioméricamente pura, es obvio para alguno de los expertos
en la técnica que los productos obtenidos serán las formas
óptimamente impuras (racémicas) correspondientes.
El alcohol (S)-protegido (IVA)
entonces se conecta con un ácido para formar el correspondiente
alcohol de amino (S)-3-carbono (V).
Ni la naturaleza, fuerza ni la cantidad del ácido es crítico. Se
prefiere que el ácido tenga un pK_{a} menor que 4. Es inmaterial
si el ácido es orgánico o inorgánico. El alcohol
(S)-3-carbono amino llega a ser el
catión y la porción sin catión del ácido es el anión. Por ejemplo si
la mezcla se acidifica con ácido sulfúrico el alcohol
(S)-3-carbono amino (V) se obtiene
como la sal de sulfato. La naturaleza del anión no importa.
El esquema B describe un camino para preparar el
alcohol (S)-3-carbono amino (V) a
partir del (S)-X_{2}-epóxido
(III) pero usando un nitrógeno que contiene una aducto (VI). En esta
situación, no es necesario amoniaco (II). En la etapa final del
procedimiento, donde el producto de la etapa uno se conecta con un
ácido acuoso, se prefiere que el ácido sea ácido clorhídrico,
bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico o
p-toluensulfónico.
El esquema C describe el procedimiento para
convertir el alcohol (S)-3-carbono
amino al correspondiente alcohol (S)-secundario
(VIIIA). Para convertir el alcohol de amino
(S)-3-carbono (V) al correspondiente
alcohol (S)-secundario (VIIIA) el alcohol de amino
3-carbono (5) se hace reaccionar con un reactivo de
acilación adecuado tal como una haluro de acilo o anhídrido de
acilo bajo una reacción de acilación afecciones bien conocidas por
los expertos en la técnica, véase Ejemplo 2. Se prefiere que el
reactivo de acilación se seleccione del grupo que consiste en un
anhídrido de ácido de la fórmula
O(CO-R_{N})_{2} donde R_{N} es
alquilo C_{1}-C_{5} o un haluro de ácido de la
fórmula R_{N}-CO-X_{4} donde
X_{4} es -Cl o -Br y un tri(alquilo)amina donde
alquilo es C_{1}-C_{5}. Es más preferido que
R_{N} es un alquilo C_{1} y X_{4} es -Cl. Es más preferido
que el reactivo de acilación sea el anhídrido de acilo y se prefiere
que el anhídrido de acilo sea anhídrido acético.
El esquema G describe la reacción del carbamato
(IX) directamente con el alcohol
(S)-3-carbono amino (V) para dar el
(S)-oxazolidinona libre de amina (XIII) que luego se
acila para dar la
(S)-oxazolidinona-CH_{2}-NH-CO-R_{N}
(X).
El procedimiento implica un carbamato de la
fórmula
R_{oxa}-NH-CO-O-CH_{2}-X_{1}
(IX). Los carbamatos (IX) que conocen aquellos expertos en la
técnica o pueden prepararse fácilmente a partir de compuestos
conocidos por los expertos en la técnica. Se prefiere que X_{1}
es -H. R_{oxa} es un fenil sustituido con un -F y un grupo amino
sustituido. Los grupos aminos sustituidos incluyen
4-(benziloxicarbonil)-1-piperazinilo,
4-morfolinilo y
4-hidrosiacetilpiperazinilo. Se prefiere que
R_{oxa} sea
3-fluoro-4-[4-(benciloxicarbonil)-1-piperazinil]fenilo
o
3-fluoro-4-(4-morfonilil)fenilo.
El carbamato (IX) y (V) se hace reaccionar por contacto de los
reactivos con una base. La naturaleza de las cuales no es crítica
mientras que es bastante fuerte la desprotonación del carbamato
(IX). Bases operables son aquellas cuyo ácido conjugado tiene un
pK_{a} de más de aproximadamente 8. Se prefieren bases que
incluyen compuesto seleccionados a partir del grupo que consiste
en:
- compuestos alcoxi de uno a siete átomos de carbonos,
- carbonato,
- carbaniones de metilo, sec-butilo y t-butilo,
- tri(alquil)aminas donde el grupo alquilo es de 1 a 4 átomos de carbono,
- base conjugada del carbamato (II),
- DBU,
- DBN,
- N-metil-piperidina,
- N-metil morfolina,
- 2,2,2-tricloroetoxido y
CL_{C}C-CH_{2}-O;
se prefieren más las bases donde la base es alcoxi de cuatro o cinco
átomos de carbono. Se prefiere que las bases de alcohol de cuatro a
cinco carbonos sean t-amilato o
t-butóxido. Las bases de sodio y potasio en
combinación con una sal de litio (tal como cloruro de litio o
bromuro de litio) se pueden usar formando el catión y la base in
situ.
La naturaleza del disolvente no es crítica. Los
disolventes operables incluyen éteres cíclicos tales como THF,
amidas tales como DMF y DMAC, aminas tales como trietilamina,
acetonitrilo y alcoholes tales como el alcohol
t-amilo y alcohol t-butilo.
La elección del disolvente depende de la
solubilidad del carbamato (IX) y (V) tan conocido por aquellos
expertos en la técnica.
Se conocen las
(S)-oxazolidinona-CH_{2}-CO-aminas
(X) para ser útiles como antibióticos farmacéuticos.
Las definiciones y aclaraciones siguientes son
para los términos tan usados durante todo este documento entero
incluyendo las especificaciones y las reivindicaciones.
Las fórmulas químicas representan diversos
compuestos o fragmentos moleculares en la especificación y las
reivindicaciones pueden contener sustituyentes variables además de
definir expresamente las características estructurales. Estos
sustituyentes variables se identifican por una letra o una letra
seguida por un subíndice numérico, por ejemplo, "Z_{1}" o
"R_{i}" donde "i" es un número entero. Estos
sustituyentes variables son o monovalentes o bivalentes, eso es,
representa un grupo unido a la fórmula por uno o dos enlaces
químicos. Por ejemplo, un grupo Z_{1} representaría una variable
bivalente si unido a la fórmula CH_{3}-C
(=Z_{1})H. Los grupos R_{i} y R_{j} representarían
sustituyentes variables monovalentes si unidos a la fórmula
CH_{3}-CH_{2}-C(R_{i})(R_{j})-H.
Cuando las fórmulas químicas se dibujan de una manera lineal, tal
como aquellas descritas anteriormente, los sustituyentes variables
contenidos en los paréntesis se enlazan a los átomos inmediatamente
a la izquierda del sustituyente variable encerrado en el
paréntesis. Cuando dos o más sustituyentes variables consecutivos
se encierran en los paréntesis, cada uno de los sustituyentes
variables consecutivos se enlazan al átomo precedente
inmediatamente a la izquierda que no se encierra entre paréntesis.
Así, en la fórmula anterior, los dos R_{i} y R_{j} se enlazan
con el átomo de carbono precedente. También, para cualquier molécula
con un sistema establecido de numeración de átomos de carbono,
tales como esteroides, estos átomos de carbono se designan como Ci,
donde "i" es el número entero correspondiente al número de
átomo de carbono. Por ejemplo, C_{6} representa la posición 6 o
número de átomo de carbono en el núcleo esteroide como
tradicionalmente designado por aquellos expertos en la técnica de
la química de esteroide. Así mismo el término "R_{6}"
representa un sustituyente variable (o monovalente o bivalente) a
la posición C_{6}.
Las fórmulas químicas o porciones del dibujo de
una manera lineal. El símbolo "-" en general representa un
enlace entre dos átomos en la cadena. Así
CH_{3}-O-CH_{2}-CH(R_{i})-CH_{3}
representa un compuesto
2-sustituido-1-metoxipropano.
De una forma parecida, el símbolo "=" representa un doble
enlace, por ejemplo,
CH_{2}=C(R_{i})-O-CH_{3}
y el símbolo "\equiv" representa un triple enlace, por
ejemplo,
HC\equivC-CH(R_{i})-CH_{2}-CH_{3}.
Los grupos carbonilo se representan en una o dos etapas: -CO- o
-C(=O)-, con lo anterior prefiriéndose para simplicidad.
Las fórmulas químicas de los compuestos cíclicos
(anillo) o fragmentos moleculares se pueden representar de forma
lineal. Así, el compuesto
4-cloro-2-metilpiridina
puede representarse de forma lineal por
N^{#}=C(CH_{3})-CH=CCl-CH=C^{#}H
por el convenio de que los átomos marcados con un asterisco (#) se
enlazan cada uno con otro resultante en la formación de un anillo.
Así mismo, el fragmento molecular cíclico,
4-(etil)-1-piperazinilo puede
representarse por
-N^{#}-(CH_{2})_{2}-N(C_{2}H_{5})-CH_{2}-C^{#}H_{2}.
Una estructura (anillo) cíclico rígido para
cualquiera de los compuesto aquí definidos en orientación orientados
con respecto al plano del anillo para sustituyentes unidos a cada
uno de los átomos de carbono del compuesto cíclico rígido. Para
compuestos saturados que tienen dos sustituyentes unidos a un átomo
de carbono que es parte de un sistema cíclico,
-C(X_{1})(X_{2})- los dos sustituyentes pueden estar o en
posición axial o en posición ecuatorial relativa al anillo y pueden
cambiar entre axial/ecuatorial. Sin embargo, la posición de los dos
sustituyentes relativa al anillo y cada una con los otros restantes
fijados. Mientras que cualquier sustituyente puede a veces tumbarse
en el plano del anillo (ecuatorial) más que por encima o por debajo
del plano (axial), un sustituyente siempre está por encima del
otro. Las fórmulas estructurales químicas representan dichos
compuestos, un sustituyente (X_{1}) el cual está "por encima"
de otro sustituyente (X_{2}) se identificará como que está en la
configuración alfa (\alpha) y se identifica por un línea rota,
punteada, entrecortada al átomo de carbono, por ejemplo, por el
símbolo "- - -" o "....". El sustituyente
correspondiente unido "por encima" (X_{2}) el otro (X_{1})
se identifica como que está en la posición beta (B) y se representa
por una línea no rota unida al átomo de carbono.
Cuando un sustituyente variable es bivalente,
las valencias se pueden tomar juntas o separadas o ambas en la
definición de la variable. Por ejemplo, una variable R_{i} unido a
un átomo de carbono como -C(=R_{i})-podría ser
bivalente y estar definido como oxo o ceto (así formando un grupo
carbonilo (-CO-) o como dos sustituyentes variables monovalentes
unidos separadamente
\alpha-R_{i-j} y
\beta-R_{i-k}. Cuando una
variable bivalente, R_{i}, se define por estar constituido de dos
sustituyentes de variable monovalente, la convención usada para
definir la variable bivalente es de la forma
"\alpha-R_{i-j}:\beta-R_{i-k}"
o algunas variantes del mismo. En tal caso los dos
\alpha-R_{i-j} y
\beta-R_{i-k} se unen al átomo
de carbono para dar
-C(\alpha-R_{i-j})(\beta-R_{i-k})-.
Por ejemplo, cuando la variable bivalente R_{6}, -C(=R_{6})- se
definen por estar constituido de dos sustituyentes de variable
monovalente, los dos sustituyentes de variable monovalente son
\alpha-R_{1-6}:\beta-R_{6-2},....
\alpha-R_{6-9}:\beta-R_{6-10},
etc, dando
-C(\alpha-R_{6-1})(\beta-R_{6-2})-,........-C(\alpha-R_{6-9})(\beta-R_{6-10})-,
etc. Así mismo, para la variable bivalente R_{11},
-C(=R_{11})-, dos sustituyentes variables monovalentes son
\alpha-R_{11-1}:\beta-R_{11-2}.
No existen para un anillo sustituyente por el que se separan las
orientaciones \alpha y \beta (por ejemplo debido a la presencia
de un enlace doble carbono carbono en el anillo), y para un
sustituyente enlazado a un átomo de carbono que no es parte de un
anillo aún se usa la convención anterior, pero se omiten las
designaciones \alpha y \beta.
Igual que se define una variable bivalente puede
definirse como dos sustituyentes monovalentes variables separadas,
se pueden definir dos sustituyentes de variable monovalente
separadas tomadas juntas para formar una variable bivalente. Por
ejemplo, en la fórmula
-C_{1}(R_{i})H-C_{2}(R_{j})H-
(C_{1} y C_{2} define arbitrariamente un átomo de carbono
primario y secundario, respectivamente) R_{i} y R_{j} se pueden
definir tomados juntos para formar (1) un enlace secundario entre
C_{1} y C_{2} o (2) un grupo bivalente tal como oxa (-O-) y la
fórmula de ese modo describe un epóxido. Cuando R_{i} y R_{j} se
toman juntos para formar una entidad más compleja, tal como el
grupo -X-Y-, entonces la orientación de la entidad
es tal que C_{1} en la fórmula anterior se enlaza a X y C_{2}
se enlaza a Y. Así, por convenio la designación "... R_{i} y
R_{j} se toman juntos para formar
-CH_{2}-CH_{2}-O-CO-
...." significa una lactona en la que el carbonilo se enlaza a
C_{2}. Sin embargo, se designa “..... R_{j} y R_{i} se toman
juntos para formar
-CO-O-CH_{2}-CH_{2}
por convenio” significa una lactona en la que el carbonilo se
enlaza a C_{1}. El átomo de carbono que contiene de sustituyentes
variables se indica en uno de los dos caminos. El primer
procedimiento usa un prefijo para el nombre de la entidad de la
variable tal como "C_{1}-C_{4}" donde los
dos "1" y "4" son números enteros representando el número
mínimo y máximo de átomos de carbono en la variable. El prefijo se
separa a partir de la variable mediante un espacio. Por ejemplo,
"alquilo C_{1}-C_{4}" representa un alquilo
de 1 a 4 átomos de carbono, (incluyendo formas isoméricas de las
mismas a menos que la expresión que se da indique lo contrario).
Siempre que se de sólo el prefijo, el prefijo indica la entidad del
átomo de carbono que contiene la variable que se está definiendo.
Así el alcoxicarbonilo C_{2}-C_{4} describe un
grupo
CH_{3}-(CH_{2})_{n}-O-CO-
donde n es cero, uno o dos. Mediante el segundo procedimiento el
átomo de carbono contenido de cada porción solamente de la
definición se indica separadamente por encierro de la designación
"C_{i}-C_{j}" entre paréntesis y se ocupa
inmediatamente (no espacio intermedio) antes de la porción de la
definición se está definiendo. Por este convenio opcional el
alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{3}) tiene el
mismo significado que el
alcoxicarbonil(C_{1}-C_{3}) porque el
"C_{1}-C_{3}" se refiere solamente al átomo
de carbono que contiene un grupo alcoxi. De manera similar mientras
ambos alcoxialquil C_{2}-C_{6} y el
alcoxi(C_{1}-C_{3})alquil(C_{1}-C_{3})
define grupos alcoxialquilo conteniendo desde 2 a 6 átomos de
carbono, las dos definiciones difieren hasta la definición formada
seguida o de la porción de alcoxi o alquilo solo que contiene 4 o 5
átomos de carbonos mientras la última definición limitada
cualquiera de estos grupos a 3 átomos de carbono.
Cuando las reivindicaciones contienen un
sustituyente (cíclico) bastante complejo, al final de la frase
nombrando/designando que el sustituyente particular seria una
notación en (paréntesis) que correspondería al mismo
nombre/designación en uno de los dibujos que también se exponen la
fórmula estructura química de ese sustituyente particular.
Todas las temperaturas están en grados
centígrados.
TLC se refiere a una capa fina de
cromatografía.
HPLC se refiere a cromatografía liquida de alta
resolución.
THF se refiere tetrahidrofurano.
* indica que el átomo de carbono es un carbono
enantiomérico en la configuración (S).
# indica que los átomos marcados con un (^{#})
se enlaza con cada uno de los otros resultantes en la formación de
un anillo.
Anillo se define en el Dibujo J como el anillo
de oxazolidinona, un
2,5-disustituido-oxazolidinona.
DMF se refiere a dimetilformamida.
DMAC se refiere a dimetilacetamida.
Cromatografía (cromatografía en columna y flash)
se refiere a purificación/separación de compuestos expresados como
(soporte, eluyente). Se entiende que las fracciones adecuadas se
juntan y se concentran para dar el (los) compuesto (s)
deseados.
IR se refiere a espectroscopia infrarroja.
CMR se refiere a espectroscopia de resonancia
magnética C-13, los cambios químicos se presenta en
ppm (\delta) más que desde TMS.
NMR se refiere a espectroscopia de resonancia
magnética nuclear (protón), los cambios químicos se presentan en
ppm (\delta) más que desde tetrametilsilano.
TMS se refiere a trimetilsilil.
- \phi se refiere a fenil
(C_{6}H_{5}).
[\alpha]_{25}^{D} se refiere al
ángulo de rotación del plano de luz polarizada (rotación óptica
específica) a 25ºC con la línea D sodio (589A).
MS se refiere a espectrometría de masas
expresada como m/e, m/z o unidad de masa/carga. [M +
H]^{+} se refiere al ión positivo de un parental más un
átomo de hidrógeno. El se refiere al impacto de electrón. Cl se
refiere a ionización química. FAB se refiere al bombardeo rápido de
átomos.
Farmacéuticamente aceptable se refiere aquellas
propiedades y/o sustancias que se aceptables al paciente a partir
de un punto de vista farmacológico/toxicológico y a la fabricación
de química farmacéutica a partir de un punto de vista respecto a la
composición, formulación, aceptación de paciente y
disponibilidad.
Cuando se usan parejas de disolvente, las
relaciones de los disolventes usados están en volumen/volumen
(v/v).
Cuando la solubilidad de un sólido en un
disolvente se usa la relación del sólido a el disolvente es en
peso/volumen (p/v).
Sin elaboración adicional, se cree que un
experto en la técnica puede, usando la descripción precedente,
práctica la presente invención en su extensión más amplia.
Los ejemplos detallados siguientes describen
como preparar los diversos compuestos y/o constan de diversos
procedimientos de la invención y construirse como simplemente
ilustrativos.
Preparación
1
Se añade
3,4-difluoronitrobenceno (25,196 mg, 158,38 mmoles)
a una mezcla de morfolina (60,0 ml, 688 mmoles, 4,34 eq) en THF (30
ml) a -14º. La mezcla permite calentar a 10º entonces se mantiene a
10-13º durante 1 hora. Se añade una mezcla de
monohidrato de ácido cítrico (75 g, 357 mmoles, 2,25 eq) en agua
(365 ml) con exotermia concomitante a 28º. Las fases se separaran y
la fase acuosa se lava con tolueno (95 ml). La fase orgánica se
lava con agua (315 ml) y concentrado bajo presión reducida. Se
añadió tolueno (46 ml) y metano (60 ml) seguido de paladio en
carbono (5%, humedad relativa al 50%, 3,1603 g, 0,7426 mmoles,
0,00469 eq) y la mezcla se sella en un agitador Parr. La presión
del hidrógeno 40 psi (275790,4 Pa) se aplica y se mantiene mientras
se agita durante 42 minutos. Luego el catalizador se elimina por
filtración bajo presión reducida y se lava con tolueno (60 ml). Se
añade el heptano (150 ml) al filtrado y la suspensión resultante se
concentra bajo presión reducida. Se añade heptano (300 ml) y el
precipitado se recoge por filtración bajo presión reducida y se
lavó con heptano y se secó para dar el compuesto del título, el HPLC
(la fase estacionaria es 4,6 x 250mm zorbax RX C-8
columna; la fase móvil es acetonitrilo (650 ml), trietilamina (1,85
ml) y ácido acético (1,30 ml) y agua de suficiente cantidad para
hacer 1,000 ml; índice de flujo= 3,0 ml/min; detección UV a 254 nm)
RT= 1,08 min, >99,3 área); NMR (Piridina-D_{5})
2,95-2,98, 3,80-3,83, 5,38, 6,68 y
6,90 \delta; CMR (Piridina-D_{5}) 52,43, 67,33,
103,31, 110,63, 121,29, 130,80, 146,23 y 157,72 \delta.
\newpage
Preparación
2
Se añade a
3,4-difluoronitrobenceno (Preparación 1, 24,967 G,
156, 94 mmoles) a una mezcla de morfolina (60,0 ml, 688 mmoles,
4,38 eq) en THF (30 ml) a -6º. La mezcla se deja calentar a 10º
durante 2 horas entonces se mantuvo a 10º durante media hora. Se
añade una mezcla de monohidrato de ácido cítrico (75 g, 357 mmoles,
2,27 eq) en agua (365 ml) con exotermia concomitante a 28º. Las
fases se separan y la acuosa se lava con tolueno (95 ml). Las fases
orgánicas se lavaron con agua (315 ml), el lavado de fondo acuoso se
extrajo con tolueno (95 ml) y se concentró bajo presión reducida.
Se añadió tolueno (76 ml) y metanol (60 ml) seguido de paladio
sobre carbono (5%, humedad del agua al 50%, 3,1370 g, 0,7371 mmoles,
0,00470 eq) y la mezcla se sella en un agitador Parr. Se aplica
hidrógeno a presión 40 psi (275790,4 Pa) y se mantiene mientras se
agita durante 4,5 horas. Entonces el catalizador se elimina por
filtración bajo presión reducida y se lava con tolueno (100 ml). La
mezcla se enfría a 2º y se añade una mezcla de carbonato de potasio
acuoso (47%, 17,1 ml, 85 mmoles, 0,54 eq) y agua (150 ml). Luego se
añade cloroformato de metilo (16,4 ml, 212 mmoles, 1,35 eq) mientras
se mantiene la temperatura a aproximadamente
3-3,5º. La suspensión resultante se permite para
calentar a 20-25º y se agitó 17 horas. La mezcla se
calentó a 75º para dar una solución, luego se enfrió a 46º, se
añadió heptano (333 ml), luego se enfrió la mezcla a 0º, el
precipitado se recogió por filtración con presión reducida, se lavó
con heptano (100 ml enfriado a 5º) luego agua (230 ml enfriado a 5º)
y se secó para dar el compuesto del título, TLC (gel de sílice;
metanol/cloruro de metileno, 5/95) R_{f} =0,74 (una mancha); NMR
(CDCl_{3}) 3,03, 3,76, 3,86, 6,75, 6,87, 6,98, 7,27; CMR
(CDCl_{3}) 51,18, 52,42, 67,03, 107,81, 114,56, 119,00, 133, 25,
135,77, 154,04, 155,70.
Preparación
3
Se añade una mezcla de
3-fluoro-4-morfolinilanilina
(Preparación 1, 12,01 g, 61,21 mmoles) en cloruro de metileno (100
ml) a una mezcla de fosgeno (1,93 M en tolueno, 63,4 ml, 122,4
mmoles, 2,00 eq) en p-clorotolueno (60 ml) durante
15 min, aunque se mantiene la temperatura desde aproximadamente -12
a 3º. El material se aclara con cloruro de metileno (30 ml). Luego
la mezcla se calentó a 130º bajo presión atmosférica con destilación
concomitante de cloruro de metileno, fosgeno, tolueno y cloruro de
hidrógeno gas en un purificador de gas cáustico. Se enfría la
mezcla a 25º y se filtra. Se lava el precipitado con cloruro de
metileno (3 x 15 ml). El filtrado se concentra bajo presión
reducida. Se añade heptano (200 ml) filtrado concentrado y la
suspensión resultante se enfría a -32º. El producto se recoge por
filtración con presión reducida, se lava con heptano enfriado a
-30º, y se secó en una corriente de nitrógeno para dar el compuesto
del título, HPLC (la fase estacionaria es 4,6 x 250 mm zorbax RX
columna C-8; la fase móvil es acetonitrilo (650 ml),
trietilamina (1,85 ml) y ácido acético (1,30 ml) y agua de
suficiente cantidad para hacer 1,000 ml; índice de flujo= 3,0
ml/min; detección UV a 254 nm) RT= 1,08 min. Sobre la derivación
como
N-carbometoxi-3-fluoro-4-morfolinilanilina
por disolución en metanol; NMR (CDCl_{3}) 3,05, 3,86 y
6,78-6,89 \delta; CMR (CDCl_{3}) 50,90, 66,89,
113,11, 119,15, 120, 83, 124,67, 127,65, 138,06 y 155, 40 \delta;
MS (EI), m/z (intensidad relativa) 222 (37) y 164 (100).
Ejemplo
1
Se añade (S)-epiclorohidrina
(III, 44,978 g, 486, 1 mmoles, 98,8% exceso de enantiómero, 99,3%
pureza) a una mezcla de benzaldehido (I, 50,0 ml, 492 mmoles, 1,012
eq), etanol (163 ml) y amoniaco acuoso (II, 29, 8% en peso, 50 ml,
787, 4 mmoles, 1,62 eq) a 18º durante 10 minutos con una exotermia a
22º. La mezcla de la reacción se deja exotermia a 34º durante 1,5
horas, se calentó a 20-25º durante 20,5 horas, luego
se calentó a 74º e inmediatamente se dejó enfriar. La mezcla se
concentró bajo presión reducida para dar
(S)-1-benzalimino-3-cloro-2-propanol
(IVA). Se añadió agua (382 ml) y ácido clorhídrico (37,7% en peso,
76,2 ml, 938 mmoles, 1,93 eq) al concentrado y la mezcla se agitó a
20-25º durante 2 horas. Se añadió tolueno (150 ml) y
se separaron las fases. La fase orgánica se lavó con agua (15 ml) y
el combinado acuoso se lavó con tolueno (2 x 150 ml), volviendo a
extraer cada extracto orgánico con agua (15 ml). El combinado de
extractos acuosos se concentró bajo presión reducida. Se añade
etanol (200 ml) al concentrado y la mezcla se concentró bajo presión
reducida. Se añadió etanol (300 ml) al concentrado y la mezcla se
calentó a reflujo. La mezcla se enfrió a -30º y el precipitado de
recogió por filtración con presión reducida, se lavó con etanol
-30º (2 x 60 ml) u se secó en una corriente de nitrógeno para dar
un sólido blanco, p.f. =132-141º, NMR (CD_{3}OD)
2,96, 3,21, 3,57-3,64 y 4,03-4,09
\delta; CMR (CD_{3}OD) 43,52, 46,91 y 68,72 \delta; MS (Cl,
NH_{3}), m/z (intensidad relativa) 129 (24), 127 (69), 112 (69),
112 (61), 110 (100); [\alpha]^{25}_{D} =-22 (c=1,00,
H_{2}O).
Ejemplo
2
Se añadió a una suspensión de clorhidrato
(S)-1-amino-3-cloro-2-propanol
(V, Ejemplo 1, 9,938 g, 68,059 mmoles) trietilamina (10,5 ml, 75,3
mmoles, 1,11 eq) en THF (80 ml) a -40º y la mezcla se agitó durante
5 minutos a -40ºC. Luego se añadió anhídrido acético (6,78 ml, 71,
86 mmoles, 1,066 eq) a -40º y la mezcla se dejó calentar a
20-25º durante 5 horas. El precipitado se eliminó
por filtración con presión reducida y se lavó con THF. El filtrado
se trató con magnesol (5,69 g), el cual se eliminó por nitración con
presión reducida y se lavó con THF (2 x 60 ml). Luego el filtrado
se concentró bajo presión reducida. El concentrado se purificó
mediante cromatografía flash (gel de sílice; eluyendo con un
gradiente de 75-100% acetato de etilo/ciclohexano)
para dar el compuesto del título, MNR (CDCl_{3}) 2,03, 3,32,
3,60-3,57, 3,55, 3,91-4,13, 5,01 y
7,09 \delta; CMR (CDCl_{3}) 23,00, 43,31, 46,52, 70,65 y 172,40
\delta; MS (Cl, NH_{3}), m/z (intensidad relativa), 171 (41,6),
169 (100), 154 (22,4), 152 (48,1);
[\alpha]^{25}_{D}=-7,44 (c=1,00, H_{2}O).
Ejemplo
4
Se añade (S)-epiclorohidrina
(III, 98,9% enantioméricamente puro, 99,3% de pureza química, 4,9605
g, 53,61 mmoles) a una suspensión de ftalimida de potasio (VI,
5,031 g, 27,161 mmoles, 0,507 eq) y ftalimida (VI, 11, 836 g, 80,
45 mmoles, 1,5006 eq) en DMF (32 ml) y la mezcla se agitó a 50º
durante 4,5 horas. La mezcla se añadió a cloruro de metileno (50
ml) y se añadió agua (50 ml). Los sólidos se eliminaron por
filtración con presión reducida y se lavó con cloruro de metileno
(20 ml). Las fases se separaron en el filtrado y la acuosa se lavó
con cloruro de metileno (50 ml). Los orgánicos combinados se lavaron
con agua (50 ml) y la acuosa se volvió a extraer con cloruro de
metileno (50 ml) después se añadió agua (25 ml). Los orgánicos
combinados se secaron bajo sulfato de sodio y se saturó con cloruro
de hidrógeno gas a 6º. Se añadió agua (100 ml) y las fases se
separaron. La fase acuosa se lavó con cloruro de metileno (2 x 50
ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron bajo sulfato de
sodio. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida y se
añadió tolueno (77 ml). La mezcla se concentró bajo presión
reducida a 31 g de peso neto y se añadió tolueno (50 ml) y heptano
(75 ml). Los sólidos se filtraron y se lavaron con tolueno/heptano
(1/1, 20 ml). El filtrado se concentró bajo presión reducida a 17 g
de peso neto, se añadió heptano (100 ml) y la mezcla se concentró
bajo presión reducida a 15 g de peso neto. Se añadió heptano (100
ml) y cloruro de metileno (100 ml) y se concentró la mezcla bajo
presión reducida a 130 g de peso neto. Los sólidos se filtraron y
lavaron con heptano/cloruro de metileno (2/1, 3 x 15 ml). El
filtrado se concentró bajo presión reducida a 11 g de peso neto y
luego se añadió tolueno (90 ml) y heptano (400 ml). Luego la
suspensión resultante se enfrió a -20º y el producto se recogió por
filtración con presión reducida, lavada con heptano y secada para
dar un sólido crudo. La cromatografía flash del sólido crudo (gel
de sílice; eluyendo con un gradiente de 15-45%
acetato de etilo/ciclohexano) da el compuesto del título como un
ejemplo analítico, MNR 3,11, 3,62, 3,68, 3,87, 3,95,
4,14-4,20, 7,70-7,76 y
7,82-7,88 \delta; CAM 41,61, 47,27, 69,68, 123,53,
131,83, 134,26 y 168,65 \delta; MS (Cl, NH_{3}), m/z
(intensidad relativa) 259 (1,4), 257 (17), 242 (0,11), 240 (0,31),
221 (100); [\alpha]^{25}_{D}=-33 (C=0,712,
CHCl_{3}). MNR del derivado de éster de Mosher mostrado el
producto tiene una pureza enantiomérica de 96,2% en comparación al
MNR del éster de Mosher del racemato.
Ejemplo
5
Una suspensión de
(\pm)-1-ftalimido-3-cloro-2-propanol
(IVC, 40,018 g, 166,98 mmoles) en ácido clorhídrico (37,5% en peso,
79 ml, 968 mmoles, 5,80 eq) y agua (82 ml) se agitaron a 109º
durante 5 horas. La mezcla se enfrió a 22º y el precipitado se
eliminó por filtración con presión reducida y se lavó con agua (40
ml). El filtrado se concentró bajo presión reducida a 26 g de peso
neto y se añadió etanol (100 ml). Luego la mezcla se calentó a 75º
para dar una solución enfriada a -12º y el precipitado resultante se
recogió por filtración con presión reducida, se lavó con etanol
enfriado a -12º y se secó para dar el compuesto del título, p.f.
=101-104º; NMR (CD_{3}OD) 2,96, 3,21,
3,57-3,64 y 4,03-4,09 \delta; CMR
(CD_{3}OD) 43,54, 46,95 y 68,71 \delta; MS (Cl, NH_{3}), m/z
(intensidad relativa) 129 (12), 127 (39), 112 (56), 110 (100).
Ejemplo
10
Se añade a una suspensión de clorhidrato de
(\pm)-1-amino-3-cloro-2-propanol
(v, Ejemplo 5, 47,71 g, 326,74 mmoles) en THF (381 ml) a -40º
trietilamina (36,498 g, 360,67 mmoles, 1,104 eq) seguido de
anhídrido acético (35,007 g, 342,90 mmoles, 1,049 eq) mientras que
se mantiene la temperatura a < -30º. La mezcla se agita 15
minutos a -30º, luego se lleva a calentamiento a 20º durante 1 hora.
La mezcla se agita a 20-25º durante 3 horas, luego
el precipitado se eliminó por filtración al vacío a través de un
medio de frita y se lavó con THF (175 ml). El filtrado se concentró
bajo presión reducida y se añadió tolueno (195 ml). La mezcla se
concentró bajo presión bajo presión reducida y se añadió tolueno
(250 ml). La mezcla se concentró bajo presión reducida y se añadió
tolueno (260 ml), metanol (40 ml) y acetato de etilo (10 ml). La
mezcla se enfrió a -20º, se sembró, se añadió heptano (200 ml) a
-30º, la mezcla se enfrió a -33º y el precipitado se recogió por
filtración al vacío, se lavó con heptano (100 ml) y se secó. Este
sólido (44,818 g) se disolvió en tolueno (250 ml) y metanol (120
ml) y se concentró bajo presión reducida. La mezcla se enfrió a
-30º, se sembró y se añadió heptano (180 ml) el precipitado
recogido por filtración al vacío a -30º, se lavó con heptano (100
ml) y se secó para dar un sólido, p.f.=50,1-52,3º;
TLC (gel de sílice; metanol/cloruro de metileno (5/95), yodo
carbono) R_{f}= 0,23 (single more polar gota identificada como
1,1% en peso acetato de trietilamonio por MNR); MNR (CDCl_{3})
2,03, 3,33, 3,54, 3,95, 4,73 y 6,93 \delta; CMR (CDCl_{3})
23,01, 43,32, 46,48, 70,72 y 172,37 \delta; MS (Cl, NH_{3}) m/z
(intensidad relativa) 154 (34), 152 (100).
\newpage
Esquema
A
\newpage
Esquema
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
C
\newpage
Esquema
G
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
J
Claims (14)
1. Un alcohol (S)-secundario de
fórmula (VIIIA)
(VIIA)X_{2}-CH_{2}-C\text{*}H(OH)-CH_{2}-NH-CO-R_{N}
donde R_{N} es alquilo
C_{1}-C_{5}, y X_{2} es Cl, Br,
p-toluensulfonilo o
m-nitrofenilsulfonilo.
2. Un alcohol según la reivindicación 1, donde
R_{N} es CH_{3}.
3. Un alcohol según la reivindicación 1, donde
X_{2} es Cl.
4. Un alcohol según la reivindicación 1, que es
(S)-1-acetamido-2-hidroxi-3-cloropropano.
5. Un procedimiento para la preparación de un
alcohol amino (S)-3-carbono de
fórmula (V)
(V)X_{2}-CH_{2}-C\text{*}H(OH)-CH_{2}-NH_{3}{}^{+}
donde X_{2} es como se define en
la reivindicación 2, que
comprende:
(1) poner en contacto un aducto sin nitrógeno de
fórmula (I)
(I)O=CH-X_{0}
donde X_{0} es un fenilo,
o-hidroxifenilo, o-metoxifenilo o
p-metoxifenilo, con amoniaco acuoso en presencia de
un (S)-protegido-epóxido de fórmula
(III)
donde X_{2} es tal como se define
anteriormente;
y
(2) poner en contacto la mezcla de la reacción
de la etapa (1) con ácido.
6. Un procedimiento para la preparación de un
alcohol amino (S)-3-carbono de
fórmula (V) definido en la reivindicación 5, que comprende
(1) poner en contacto la ftalamida con un
(S)-protegido-epóxido de fórmula
(III) definido en la reivindicación 5 en presencia de ftalamida de
potasio en DMF o DMAC, para dar un alcohol
(S)-ftalamida de fórmula (IVC)
donde X_{2} es como se define en
la reivindicación 1;
y
(2) poner en contacto el producto de la etapa
(1) con ácido acuoso.
7. Un procedimiento según la reivindicación 5 o
reivindicación 6, donde X_{2} es Cl.
8. Un procedimiento según la reivindicación 5 o
la reivindicación 6, donde el alcohol amino
(S)-3-carbono es clorhidrato de
(S)-1-amino-3-cloro-2-propanol.
\newpage
9. Un procedimiento para la preparación de un
alcohol según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que
comprende poner en contacto un alcohol amino
(S)-3-carbono de fórmula (V)
definido en la reivindicación 5 con un agente de acilación
seleccionado de un anhídrido ácido de la fórmula
O(CORO_{N})_{2} donde R_{N} es como se definió
anteriormente, y un haluro de ácido de la fórmula
R_{N}-CO-X_{4} donde X_{4} es
Cl o Br y R_{N} es como se definió anteriormente con una tri
(alquilC_{1}-C_{5})amina.
10. Un procedimiento según la reivindicación 9,
donde la trialquilamina es trietilamina.
11. Un procedimiento para la producción de un
(S)-oxazolidinona de fórmula (X)
donde R_{N} es alquilo
C_{1}-C_{5} y R_{oxa} es un fenil sustituido
con un F y un grupo amino sustituido, que
comprende:
(1) poner en contacto un carbamato de fórmula
(IX)
(IX)R_{oxa}-NH-CO-O-CH_{2}-X_{1}
donde R_{oxa} es como se define
anteriormente,
y
X_{1} es:
- (A)
- alquilo C_{1}-C_{20},
- (B)
- cicloalquilo C_{3}-C_{7},
- (C)
- \phi-opcionalmente sustituido con uno o dos de alquilo C_{1}-C_{3}, F, Cl, Br y I,
- (D)
- CH_{3}=CH-CH_{2}-,
- (E)
- CH_{3}-CH-CH-CH_{2}-,
- (F)
- (CH_{3})_{2}C=CH-CH_{2}-,
- (G)
- CH_{2}=CH-,
- (H)
- \phi-CH=CH-CH_{2} -,
- (I)
- \phi-CH_{2}-opcionalmente sustituido-con uno o dos de Cl, alquilo C_{1}-C_{4}, NO_{2}, CN y CF_{3},
- (J)
- 9-fluorenilmetilo,
- (K)
- (Cl)_{3}C-CH_{2}-,
- (L)
- 2-trimetilsililetilo,
- (M)
- \phi-CH_{2}-CH_{2}-,
- (N)
- 1-adamantilo,
- (O)
- (\phi)_{2}CH-,
- (P)
- CH\equivC-C(C_{3})_{2}-,
- (Q)
- 2-furanilmetilo,
- (R)
- isobornilo, o
- (S)
- -H,
con un alcohol amino
(S)-3-carbono (V) definido en la
reivindicación 5 en presencia de un catión litio y una base cuyo
ácido conjugado tiene un pK_{a} mayor que 8, para producir una
amina libre de (S)-oxalidinona de fórmula
(XIII)
donde R_{oxa} es tal como se
define anteriormente;
y
(2) acilación de la amina libre de
(S)-oxazolidinona (XIII) con un agente acilante
definido en la reivindicación 9.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11,
donde R_{oxa}, es
- 3-fluoro-4-[4-(benciloxicarbonil)-1-piperazinil]fenil
- 3-fluoro-4-(4-morfolinil)fenil o
- 3-fluoro-4-(4-hidroxiacetilpiperazinil)fenil.
13. Un procedimiento según la reivindicación 11
o la reivindicación 12, donde R_{N} es CH_{3}.
14. Un procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 13, donde X_{1} es H.
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