ES2284711T3 - Tiagabina para el tratamiento de neuropatia diabetica. - Google Patents
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Abstract
Uso del compuesto clorhidrato del ácido (R)-N-[4, 4-Bis(3-metil-2-tienil)-3-butenil]nipecótico para fabricar un medicamento para tratar el dolor asociado con polineuropatía diabética.
Description
Tiagabina para el tratamiento de neuropatía
diabética.
En las dos últimas décadas ha tenido lugar una
investigación intensiva acerca del ácido
gamma-aminobutírico (GABA), un neurotransmisor del
sistema nervioso central.
Los compuestos que aumentan la actividad del
GABA son útiles en el tratamiento de la ansiedad, epilepsia y
trastornos musculares y del movimiento. Además, estos compuestos
pueden usarse como sedantes.
En las Patentes de Estados Unidos Nº 4.383.999 y
4.514.414 (Smithkline Beckman Corporation) se describen algunos
derivados de ácidos carboxílicos
N-(4-fenilbuten-3-il)azaheterocíclicos
que además tienen, inter alia, fenilo,
4-fluorofenilo, ciclohexilo o tienilo en la
posición-4. En esos documentos se declara que los
compuestos son útiles como inhibidores de la captación de GABA.
De acuerdo con el documento J. Pharm. Exp.
Therap., 228 (1984), 109 et seq., el ácido
N-(4,4-difenil-3-butenil)nipecótico
(denominado SK&F 89976A). La
N-(4,4-difenil-3-butenil)guvacina
(denominada SK&F 100330A),
N-(4,4-difenil-3-butenil)-B-homoprolina
(denominada SK&F 100561) y ácido
N-(4-fenil-4-(2-tienil)-3-butenil)nipecótico
(denominado SK&F 100604J) son inhibidores activos de la
captación de GABA.
Además está bien reconocido en la técnica, que
la B-homo-prolina, el ácido
nipecótico y la guvacina son equivalentes biológicos, al menos en
lo que se refiere a sus efectos similares al GABA. Véase por ejemplo
los documentos Progress in Medicinal Chemistry 21,
67-120 (1985); ed. Ellis West; Elsevier Science
Publishers; Molecular and Cellular Biochemistry 31,
105-121 (1980) y J. Pharm. Exp. Therap., 228
(1984), 109 et seq.
El documento US 5.010.090 muestra el uso de
Ácidos Carboxílicos N-(Butenil sustituidos)
Aza-Heterocíclicos, ya que muestran propiedades
inhibidoras de la captación de GABA. En particular, el ácido
N-[4,4-Bis(3-metil-2-tienil)-3-butenil]nipecótico
y las sales del mismo son compuestos inhibidores de la captación de
GABA eficaces. Se ha descubierto que estos compuestos son eficaces
en el tratamiento del dolor crónico.
Un estudio evaluó el tiagabina HCl en modelos
animales de dolor neuropático y nociceptivo. An Evaluation of the
GABA Uptake Blocker Tiagabine in Animal Models of neuropathic and
Nociceptive Pain, A. Giardina et al. El estudio no evaluaba
los efectos de tiagabina HCl al tratar seres humanos o dolor
asociado con polineuropatía diabética o migraña.
La Figura 1 representa una lista de los puntos
del IDB y el Cambio en el Inventario del Dolor Breve en el estudio
Doble Ciego que compara tiagabina XR con placebo. La clasificación
para los puntos del IDB pueden variar entre 0-10
(excepto entre el 0% y el 100% para el punto 3). Los resultados
indicaban que tiagabina XR mejoraba los valores de los 12
parámetros y el efecto positivo de tiagabina XR era estadísticamente
significativo en los puntos 3 y 11. Se muestran los cambios medios
de los dos valores como mejoras del punto de referencia tales que
un cambio positivo refleja mejora y un cambio negativo refleja
empeoramiento.
La Figura 2 es una lista de los puntos de IDB
que se preguntaban durante el estudio doble ciego.
Se ha descubierto que el ácido
(R)-N-[4,4-Bis(3-metil-2-tienil)-3-butenil]nipecótico
y las sales del mismo son compuestos inhibidores de la captación de
GABA eficaces y ejercen efectos farmacológicos sobre el dolor
asociado con neuropatía diabética, el clorhidrato
(R)-N-[4,4-Bis(3-metil-2-tienil)-3-butenil]nipecótico
(Tiagabina HCl, (Gabitril®)) está disponible en el mercado como
anti-epiléptico. Debe entenderse que los isómeros,
incluyendo enantiómeros, están incluidos dentro del alcance de esta
invención. El documento US 5.010.090 muestra la síntesis y uso de
Ácidos Carboxílicos N-(Butenil sustituidos)
Aza-Heterocíclicos, ya que muestran propiedades
inhibidoras de la captación de GABA.
Se usó una formulación de liberación prolongada
de clorhidrato del ácido
(R)-N-[4,4-Bis(3-metil-2-tienil)-3-butenil]nipecótico
(tiagabina XR) (Fórmula G, 7507-9; Abbott
Laboratories, IL) para el tratamiento del dolor asociado con
polineuropatía diabética. Las formulaciones útiles de tiagabina XR
incluyen tiagabina y formulaciones de óxido de polietileno de alto
peso molecular que se ejemplifican en el documento WO 99/37302, que
se publicó el 29 de julio de 1999.
Un estudio piloto de centro único con una Fase
Abierta inicial, seguida de fase de fusión, de dos periodos,
controlada por placebo, de doble ciego, aleatoria, para sujetos que
mostraron una reducción del dolor durante la Fase Abierta. La Fase
Abierta estaba compuesta por un Periodo de Selección de hasta 14
días y un Periodo de Evaluación de la Dosis de hasta 6 semanas. La
Fase de Doble Ciego estaba compuesta por dos periodos de
tratamiento de 1 a 5 semana(s), cada uno precedido por un
Periodo de Eliminación de 1 semana. La duración real del estudio
debía variar de sujeto a sujeto y debía variar entre 9 y 19 semanas
para los que reunían los requisitos para la Fase de Doble Ciego,
dependiendo de la dosis máxima tolerada (MTD) de tiagabina XR
establecida durante la Fase Abierta.
El estudio de Fase Abierta evaluó a 35 pacientes
con neuropatía diabética dolorosa. Los pacientes se titularon
inicialmente a su dosis máxima tolerada de una formulación de
liberación prolongada de clorhidrato de tiagabina (tiagabina XR)
(Abbott Laboratories, Abbott Park, IL.) y se evaluaron mediante el
Inventario de Dolor Breve (IDB). Los pacientes que toleraban con
éxito una dosis diaria de al menos 12 mg (máx: 60 mg) que mostraban
alivio del dolor de al menos tres unidades en los puntos de dolor
peor/medio del IDB se distribuyeron aleatoriamente, se les eliminó
el fármaco y se titularon de nuevo a su dosis tolerada previa en una
fase de fusión controlada por placebo, de doble ciego, de dos
periodos.
Los machos o hembras no embarazadas y no en
periodo de lactancia de al menos 18 años de edad, diagnosticados
con dolor cónico estable durante al menos 3 meses, que cumplían los
criterios de diagnóstico para polineuropatía diabética dolorosa,
simétrica generalizada y tenían una clasificación de dolor de 3
unidades o más en el punto de peor dolor del IDB en la Visita 1
eran seleccionables para participar en el estudio. La Figura 2
proporciona una lista de los puntos del IDB. Además, los sujetos
que estaban en un régimen de programa fijado de analgésico tenían
que haber permanecido con una dosis estable durante 14 días antes de
la Visita 1. Los sujetos con un trastorno de ataques corrientes o
con una dolencia o alteración neurológica o psiquiátrica
significativa no eran seleccionables para participar en el
estudio.
Los sujetos introducidos en la Evaluación de la
Dosis comenzaban la dosificación de tiagabina XR a 12 mg/día
durante 1 semana. A partir de entonces cada semana aumentaba la
dosis de tiagabina XR en 12 mg/día hasta un máximo de 60 mg/día. El
Periodo de Evaluación de la Dosis terminaba después de 1 semana de
dosificación estable a la MTD. Los sujetos que mostraban una
reducción desde la Visita 1 de al menos 2 unidades en los puntos de
peor dolor o de dolor medio del IDB y cumplían todos los demás
criterios de aleatorización entraban en la Fase de Doble Ciego.
Los sujetos que cumplían los criterios de
entrada en la Fase de Doble Ciego se asignaron al azar en cantidades
iguales a una de las dos secuencias de tratamiento:
- Grupo de Secuencia 1:
- Placebo (Periodo de Tratamiento I): tiagabina XR (Periodo de Tratamiento II).
- Grupo de Secuencia 2:
- Tiagabina XR (Periodo de Tratamiento I): placebo (Periodo de Tratamiento II).
La Fase de Doble Ciego estaba compuesta por dos
periodos de tratamiento de la misma duración; cada uno precedido
por un Periodo de Eliminación de 1 semana. A lo largo de todo el
estudio se uso el IDB para evaluar el dolor del sujeto.
Diez y siete sujetos completaron el periodo
abierto de evaluación de la dosis. Cinco no identificaron la
suficiente reducción del dolor (3 unidades en los puntos de peor
dolor o dolor medio del IDB) para reunir los requisitos para la
aleatorización. Uno rehusó por razones personales. Los 11 sujetos
distribuidos aleatoriamente completaron la Fase de Doble Ciego del
estudio.
Se observaron diferencias estadísticamente
significativas a favor de tiagabina XR para: 1) cambios en el
porcentaje de alivio del dolor en las últimas 24 horas y 2) grado
en el que el dolor interfería con el sueño durante las últimas 24
horas (véase la Figura 1). Se observaron tendencias de mejora a
favor de tiagabina XR en todas las variables del IDB planeadas.
Todos los sujetos distribuidos aleatoriamente completaron el
estudio. En este estudio, tiagabina XR fue segura y demostró una
tendencia consistente hacia la mejora del dolor en pacientes con
polineuropatía diabética.
Se observaron las diferencias estadísticamente
significativas (P \leq 0,05) durante la fase de doble ciego a
favor de tiagabina XR para los cambios en el porcentaje de alivio
del dolor que el tratamiento proporcionó en las últimas 24 horas y
el grado en el que el dolor interfería con el sueño durante las
últimas 24 horas. La mejora a favor de tiagabina XR, aunque no era
diferente de forma estadísticamente significativa del placebo, se
observó en todas las variables del IDB planeadas previamente. Las
diferencias de tratamiento más notables se producían en los puntos
del IDB relacionados con el grado en el que el dolor en las últimas
24 horas interfería en las relaciones personales, actividad
general, disfrute de la vida y estado de ánimo. Tiagabina XR
demostró efectos positivos en el Periodo de Evaluación de la Dosis
(tratamiento abierto) y la Fase de Doble Ciego.
Claims (2)
1. Uso del compuesto clorhidrato del ácido
(R)-N-[4,4-Bis(3-metil-2-tienil)-3-butenil]nipecótico
para fabricar un medicamento para tratar el dolor asociado con
polineuropatía diabética.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
el que dicho clorhidrato del ácido
(R)-N-[4,4-Bis(3-metil-2-tienil)-3-butenil]nipecótico
está en una formulación de liberación controlada.
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