ES2284817T3 - Procedimientos para el tratamiento de enfermedades con inhibidores de la malonil coa descarboxilasa. - Google Patents

Abstract

Compuesto de la fórmula siguiente: en la que: R2 es -NR3C(O)NR4R5 o -NR3C(O)R4; R3 es alquilo lineal o ramificado sustituido con carboxi o heteroarilo, alquilo cíclico sustituido con carboxi o heteroarilo, o alquenilo sustituido con carboxi o heteroarilo. R4 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado que puede encontrarse sustituido, alquilo cíclico que puede encontrarse sustituido, o alquenilo, arilo, heteroarilo o puede formar un anillo de 5 a 7 elementos con R3 o R5; R5 es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado que puede encontrarse sustituido, alquilo cíclico que puede encontrarse sustituido, o alquenilo, arilo, heteroarilo o puede formar un anillo de 5 a 7 elementos con R3 o R4; sus enantiómeros, diastereoisómeros o tautómeros correspondientes; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Procedimientos para el tratamiento de enfermedades con inhibidores de la malonil-CoA descarboxilasa.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevos compuestos y a los usos de los mismos en la preparación de un medicamento para la profilaxis, control y tratamiento de determinadas enfermedades moduladas por la inhibición del enzima malonil-coenzima A descarboxilasa (malonil-CoA descarboxilasa, MCD) mediante la administración de una composición que contiene como ingrediente activo un compuesto según la Fórmula I. En particular, la invención se refiere a nuevos compuestos y a los usos de los mismos en la preparación de un medicamento para la profilaxis, control y tratamiento de enfermedades cardiovasculares, diabetes, acidosis, cánceres y obesidad mediante la administración de un compuesto que inhibe la actividad de la malonil-coenzima A descarboxilasa.

Antecedentes

El malonil-CoA es un importante intermediario metabólico producido por el enzima acetil CoA carboxilasa (ACC) en el cuerpo. En el hígado, adipocitos y otros tejidos, el malonil-CoA es un sustrato para la ácido graso sintasa (FAS). La ACC y el malonil-CoA se encuentran en tejido de músculo esquelético y de músculo cardíaco, e n el que los niveles de ácido graso sintasa son reducidos. El enzima malonil-CoA descarboxilasa (MCD, EC 4.1.1.9) cataliza la conversión del malonil-CoA en acetil-CoA y de esta manera regula los niveles de malonil-CoA. Se ha descrito actividad de MCD en un amplio abanico de organismos, incluyendo procariotas, aves y mamíferos. Ha sido purificado a partir de la bacteria Rhizobium trifolii (An et al., J. Biochem. Mol. Biol. 32:414-418, 1999), las glándulas uropigiales de aves acuáticas (Buckner et al., Arch. Biochem. Biophys 177:539, 1976; Kim y Kolattukudy, Arch. Biochem. Biophys 190:585, 1978), mitocondrias de hígado de rata (Kim y Kolattukudy, Arch. Biochem. Biophys. 190:234, 1978), glándulas mamarias de rata (Kim y Kolattukudy, Biochim. Biophys. Acta 531:187, 1978), células \beta pancreáticas de rata (Voilley et al., Biochem. J. 340:213, 1999) y de ganso (Anser anser) (Jang et al., J. Biol. Chem. 264:3500, 1989). La identificación de pacientes con deficiencia de MCD condujo a la clonación de un gen humano homólogo de los genes de MCD de ganso y de rata (Gao et al., J. Lipid Res. 40:178, 1999; Sacksteder et al., J. Biol. Chem. 274:24461, 1999; FitzPatrick et al., Am. J. Hum. Genet. 65:318, 1999). Se observó un solo ARNm de MCD humano mediante análisis de transferencia northern. Los niveles de expresión de ARNm más elevados se encuentran en tejidos de músculo y de corazón, seguido de hígado, riñón y páncreas, con cantidades detectables en todos los demás tejidos examinados.

El malonil-CoA es un potente inhibidor endógeno de la carnitina palmitoiltransferasa I (CPT-I), un enzima esencial para el metabolismo de los ácidos grasos de cadena larga. La CPT-I es el enzima limitante en la oxidación de los ácidos grasos y cataliza la formación de acil-carnitina, que se transporta desde el citosol a través de las membranas mitocondriales por la acil carnitina translocasa. En el interior de las mitocondrias, los ácidos grasos de cadena larga se transfieren nuevamente a la forma CoA mediante un enzima complementario, CPT-II, y, en la mitocondria, el acil-CoA entra en la ruta de la \beta-oxidación, generando acetil-CoA. En el hígado, los niveles elevados de acetil-CoA se producen, por ejemplo, tras una comida, llevando a niveles elevados de malonil-CoA, que inhiben la CPT-I, evitando de esta manera el metabolismo de las grasas y favoreciendo la síntesis de grasas. A la inversa, los niveles reducidos de malonil-CoA favorecen el metabolismo de los ácidos grasos al permitir el transporte de los ácidos grasos de cadena larga hacia el interior de las mitocondrias. Por lo tanto, el malonil-CoA es un metabolito crucial que desempeña un papel clave en equilibrar la síntesis y la oxidación de los ácidos grasos (Zammit, Biochem. J. 343:5050-515, 1999). Algunos trabajos recientes indican que el MCD es capaz de regular los niveles tanto citoplasmáticos como mitocondriales del malonil-CoA (Alam y Saggerson, Biochem. J. 334:233-241, 1998; Dyck et al., Am. J. Physiology 275:H2122-2129, 1998).

Aunque el malonil-CoA se encuentra presente en tejidos de músculo y cardíacos, sólo se han detectado niveles bajos de FAS en estos tejidos. Se cree que el papel del malonil-CoA y del MCD en estos tejidos es regular el metabolismo de los ácidos grasos. Esto se consigue mediante la inhibición del malonil-CoA en isoformas de músculo (M) y de hígado (L) del CPT-I, que se encuentran codificadas por genes diferentes (McGarry y Brown, Eur. J. Biochem. 244:1-14, 1997). La isoforma de músculo es más sensible a la inhibición del malonil-CoA (IC_{50}=0,03 \muM) que la isoforma de hígado (IC_{50}=2,5 \muM). La regulación por parte del malonil-CoA del CPT-I ha sido descrita en hígado, corazón, músculo esquelético y células \beta pancreáticas. Además, también se ha descrito actividad de acil-CoA transferasa sensible al malonil-CoA en microsomas, quizá parte de un sistema que transporta grupos acilo al interior del retículo endoplasmático (Fraser et al., FEBS Lett. 446:69-74, 1999).

Enfermedades cardiovasculares: el corazón humano sano utiliza sustratos metabólicos disponibles. Cuando los niveles sanguíneos de glucosa son elevados, la incorporación y metabolismo de la glucosa proporcionan la fuente principal de combustible para el corazón. En el estado de ayuno, los tejidos adiposos proporcionan los lípidos, y la incorporación y metabolismo de los ácidos grasos en el corazón regulan negativamente el metabolismo de la glucosa. La regulación del metabolismo intermediario por los niveles séricos de ácidos grasos y de glucosa conforma el ciclo de la glucosa-ácidos grasos (Randle et al., Lancet 1:785-789, 1963). Bajo condiciones isquémicas, el suministro de oxígeno limitado reduce la oxidación tanto de los ácidos grasos como de la glucosa, y reduce la cantidad de ATP producida mediante la fosforilación oxidativa en los tejidos cardíacos. En ausencia de oxígeno suficiente, la glucólisis se incrementa en un intento para mantener los niveles de ATP y resulta una acumulación de lactato y una caída del pH intracelular. Se gasta energía en el mantenimiento de la homeostasis de los iones, y se produce la muerte de los miocitos como resultado de la acidificación de los tejidos, los niveles anormalmente bajos de ATP y la disrupción de la osmolaridad celular. Además, la AMPK, que se activa durante la isquemia, fosforila y de esta manera inactiva la ACC. Al caer los niveles cardíacos totales de malonil-CoA, resulta que se incrementa la actividad del CPT-I y se favorece la oxidación de los ácidos grasos sobre la oxidación de la glucosa. Los efectos beneficiosos de los moduladores metabólicos en el tejido cardíaco son la eficiencia incrementada de los ATP/mol de oxígeno para la glucosa en comparación con los ácidos grasos y, más importante, el mejor acoplamiento de la glucólisis y la oxidación de la glucosa, resultando en la reducción neta de la carga de protones en el tejido isquémico.

Varios estudios clínicos y experimentales indican que el desplazamiento del metabolismo energético en el corazón hacia la oxidación de la glucosa es un enfoque eficaz en la reducción de los síntomas asociados a las enfermedades cardiovasculares, tales como, aunque sin limitarse a ellos, la isquemia de miocardio (Hearse, "Metabolic approaches to ischemic heart disease and its management", Science Press). Varios fármacos anti-angina probados clínicamente, incluyendo la perhexilina y la amiodarona, inhiben la oxidación de los ácidos grasos a través de la inhibición del CPT-I (Kennedy et al., Biochem. Pharmacology 52:273, 1996). Los fármacos antianginales ranolazina y trimetazidina se ha demostrado que inhiben la \beta-oxidación de los ácidos grasos (McCormack et al., Genet. Pharmac. 30:639, 1998; Pepine et al., Am. J. Cardiology 84:46, 1999). Se ha demostrado que la trimetazidina inhibe específicamente la 3-cetoacil CoA tiolasa de cadena larga, una etapa esencial en la oxidación de los ácidos grasos (Kantor et al., Circ. Res. 86:580-588, 2000). El dicloroacetato incrementa la oxidación de la glucosa mediante la estimulación del complejo piruvato deshidrogenasa y mejora el funcionamiento cardíaco en aquellos pacientes con enfermedades de las arterias coronarias (Wargovich et al., Am. J. Cardiol. 61:65-70, 1996). La inhibición de la actividad de CPT-I a través de los niveles incrementados de malonil-CoA con inhibidores del MCD resultaría no sólo en un procedimiento nuevo, sino en uno más seguro, comparado con otros inhibidores conocidos de CPT-I de molécula pequeña, de profilaxis y tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.

La mayoría de las etapas implicadas en la síntesis de glicerol-lípidos se producen en el lado citosólico de la membrana del retículo endoplasmático (RE) en el hígado. La síntesis de triacilglicerol (TAG) destinado a la secreción en el interior del RE a partir de diacilglicerol (DAG) y acil CoA depende del transporte del acil CoA a través de la membrana del RE. Este transporte depende de una actividad de acil-CoA transferasa sensible al malonil-CoA (Zammit, Biochem. J. 343:505, 1999; Abo-Hashema, Biochem. 38:15840, 1999, y Abo-Hashema, J. Biol. Chem. 274:35577, 1999). La inhibición de la biosíntesis de TAG por parte de un inhibidor del MCD podría mejorar el perfil de lípidos en sangre y, por lo tanto, reducir el riesgo de enfermedad coronaria de los pacientes.

Diabetes: dos complicaciones metabólicas muy frecuentemente asociadas a la diabetes son la sobreproducción hepática de cuerpos cetónicos (en la NIDDM) y la toxicidad orgánica asociada a los niveles sostenidamente elevados de glucosa. La inhibición de la oxidación de los ácidos grasos puede regular los niveles sanguíneos de glucosa y mejorar algunos síntomas de la diabetes de tipo II. La inhibición por parte del malonil-CoA del CPT-I es el mecanismo regulador más importante que controla la tasa de oxidación de los ácidos grasos durante la aparición del estado hipoinsulinémico-hiperglucagonémico. Se han evaluado varios inhibidores irreversibles y reversibles del CPT-I para su capacidad de controlar los niveles sanguíneos de glucosa y todos son invariablemente hipoglucémicos (Anderson, Current Pharmaceutical Design 4:1, 1998). Un inhibidor reversible específico del hígado de la CPT, el SDZ-CPI-975, reduce significativamente los niveles de glucosa en primates no humanos y en ratas normales sometidos a ayuno de 18 horas sin inducir hipertrofia cardíaca (Deems et al., Am. J. Physiology 274:R524, 1998). El malonil-CoA desempeña un papel significativo como sensor de la disponibilidad relativa de glucosa y ácidos grasos en las células \beta pancreáticas, y de esta manera enlaza el metabolismo de la glucosa con el estado energético celular y la secreción de insulina. Se ha demostrado que los secretagogos de insulina elevan la concentración de malonil-CoA en las células \beta (Prentki et al., Diabetes 45:273, 1996). Sin embargo, el tratamiento de la diabetes directamente con inhibidores de la CPT-I ha resultado en toxicidades hepáticas y miocárdicas de base mecanística. Los inhibidores de la MCD que inhiben la CPT-I a través del incremento de su inhibidor endógeno, el malonil-CoA, resultan de esta manera más seguros y superiores comparados con los inhibidores de la CPT-I para el tratamiento de las enfermedades
diabéticas.

Cánceres: se ha sugerido que el malonil-CoA es un mediador potencial de la citotoxicidad inducida por la inhibición de la ácido grasa sintasa en células de cáncer mamario humano y en xenoinjertos (Pizer et al., Cancer Res. 60:213, 2000). Se ha descubierto que la inhibición de la ácido graso sintasa con el antibiótico antitumoral cerulenina o con el análogo sintético C75 incrementa marcadamente los niveles de malonil-CoA en las células de carcinoma mamario. Por otra parte, el inhibidor de la síntesis de los ácidos grasos, TOFA (ácido 5-(tetradeciloxi)-2-furoico), que únicamente inhibe al nivel de la acetil-CoA carboxilasa (ACC), no muestra ninguna actividad antitumoral, mientras que simultáneamente el nivel de malonil-CoA se reduce al 60% del nivel del control. Se cree que el nivel incrementado de malonil-CoA es responsable de la actividad antitumoral de estos inhibidores de la ácido graso sintasa. La regulación de los niveles de malonil-CoA con inhibidores de la MCD constituye de esta manera una valiosa estrategia terapéutica para el tratamiento de las enfermedades cancerosas.

Obesidad: se ha sugerido que el malonil-CoA desempeña un papel clave en la señalización del apetito en el cerebro a través de la inhibición de la ruta del neuropéptido Y (Loftus et al., Science 288:2379, 2000). El tratamiento sistémico o intracerebroventricular de ratones con el inhibidor de la ácido graso sintasa (FAS) cerulenina o con C75 condujo a la inhibición del comportamiento de alimentación y a una pérdida drástica de peso. Se descubrió que C75 inhibía la expresión de la señal profágica neuropéptido Y en el hipotálamo y actuaba de una manera independiente de la leptina que aparentemente se encuentra mediada por el malonil-CoA. Por lo tanto, el control de los niveles de malonil-CoA a través de la inhibición de la MCD proporciona un nuevo enfoque de la profilaxis y el tratamiento de la obesidad.

La patente WO nº 0054759 da a conocer, entre otros, (CF_{3})_{2}(OH)C-fenilo sustituido, útil para modular los efectos de los receptores X hepáticos (LXRs) en una célula. Los receptores X hepáticos (LXRs) han sido identificados como componentes clave en la homeostasis del colesterol. Los compuestos y composiciones dados a conocer en la patente WO nº 0054759 resultan útiles como indicadores diagnósticos de la función de los LXR y como agentes farmacológicamente activos. Estos compuestos y composiciones encuentran particular utilidad en el tratamiento de los estados de enfermedad asociados con el metabolismo del colesterol, particularmente la ateroesclerosis y la hipercolesterolemia.

Descripción resumida de la invención

La presente invención proporciona nuevos compuestos y usos de los mismos en la preparación de un medicamento para la profilaxis, control y tratamiento de enfermedades metabólicas y enfermedades moduladas por la inhibición de la MCD mediante la administración de un compuesto según la Fórmula (I). En particular, estos usos y composición farmacéutica que contiene estos compuestos se encuentran indicados en la profilaxis, control y tratamiento de enfermedades cardiovasculares, diabetes, acidosis, cánceres y obesidad.

Según la presente invención, la utilización comprende la administración de un compuesto tal como se ilustra en la Fórmula siguiente:

1

en un portador farmacéuticamente aceptable, en la que W es tal como se define posteriormente.

Según otra realización de la presente invención, se preparan determinados compuestos mediante un nuevo procedimiento, que se describe más completamente a continuación.

Descripción detallada de la invención

La descripción detallada de la invención proporcionada a continuación no pretende ser exhaustiva ni limitar la invención a los detalles exactos dados a conocer. Se ha seleccionado y descrito con el fin de explicar mejor los detalles de la invención a otros expertos en la materia.

La presente invención se refiere a un compuesto tal como se ilustra mediante la Fórmula siguiente:

2

en la que:

R^{2} es NR^{3}C(O)NR^{4}R^{5}, NR^{3}COR^{4};

R^{3} es alquilo lineal o ramificado sustituido con carboxi o heteroarilo, alquilo cíclico sustituido con carboxi o heteroarilo, o alquenilo sustituido con carboxi o heteroarilo;

R^{4} es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado que puede ser alquilo cíclico sustituido que puede encontrarse sustituido, o alquenilo, arilo, heteroarilo, o puede formar un anillo de 5 a 7 elementos con R^{5} o con R^{3};

R^{5} es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado que puede ser alquilo cíclico sustituido que puede encontrarse sustituido, o alquenilo, arilo o heteroarilo, o puede formar un anillo de 5 a 7 elementos con R^{3} o con R^{4};

los enantiómeros, diastereoisómeros o tautómeros de los mismos;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en un portador farmacéuticamente aceptable.

Definiciones

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "alquilo" se refiere a un grupo químico cíclico, ramificado o de cadena lineal, que contiene únicamente carbono e hidrógeno, tal como metilo, pentilo y adamantilo. Los grupos alquilo pueden encontrarse no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes, por ejemplo halógeno, alcoxi, aciloxi, amino, amido, ciano, nitro, hidroxilo, mercapto, carboxi, carbonilo, benciloxi, arilo, heteroarilo u otra funcionalidad que puede encontrarse convenientemente bloqueada, si resulta necesario para los fines de la invención, con un grupo protector. Los grupos alquilo puede ser saturados o insaturados (por ejemplo que contengan subunidades de -C=C- o de -C\equivC-) en una o varias posiciones. Típicamente, los grupos alquilo comprenderán 1 a 12 átomos de carbono, preferentemente 1 a 10, y más preferentemente 1 a 8 átomos de carbono o grupos cíclicos que contienen tres a ocho carbonos.

Tal como se utiliza en la presente invención, la expresión "alquilo inferior" se refiere a un subgrupo de alquilos, y de esta manera es un sustituyente hidrocarburo, que es lineal, cíclico o ramificado. Los alquilos inferiores preferentes son de 1 a aproximadamente 6 carbonos, y pueden ser ramificados o lineales, y pueden incluir sustituyentes cíclicos, como parte o como la totalidad de su estructura. Entre los ejemplos de alquilo inferior se incluyen butilo, propilo, isopropilo, etilo y metilo. De manera similar, los radicales que utilizan la terminología "inferior" se refieren a radicales con preferentemente 1 a aproximadamente 6 carbonos en la parte alquilo del radical.

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "arilo" se refiere a un radical aromático sustituido o no sustituido que presenta un solo anillo (por ejemplo fenilo) o múltiples anillos condensados (por ejemplo naftilo o antrilo), que puede encontrarse opcionalmente no sustituido o sustituido con amino, ciano, hidroxilo, alquilo inferior, haloalquilo, alcoxi, nitro, halo, mercapto y otros sustituyentes, y que puede incluir o no uno o más heteroátomos. El arilo carbocíclico preferente es el fenilo. El término "heteroarilo" se encuentra claramente contemplado en el término "arilo". Preferentemente en el caso de que el término arilo represente un heterociclo, se hace referencia al mismo como "heteroarilo", y presenta uno o más heteroátomos. Resultan preferentes los heterociclos monocíclicos de 5 ó 6 elementos. Por lo tanto, el heteroarilo preferente es un grupo aromático insaturado monovalente que presenta un solo anillo y que presenta por lo menos un heteroátomo, tal como N, O o S, dentro del anillo, que opcionalmente puede encontrarse no sustituido o sustituido con amino, ciano, nitro, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, arilo, halo, mercapto, oxo (por lo tanto formando un carbonilo) y otros sustituyentes. Entre los ejemplos de heteroarilo se incluyen tienilo, pirridilo, furilo, oxaolilo, oxadiazolilo, pirrolilo, imidazolilo, triazolilo, tiodiazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, tiadiaziolilo, piranilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tiazolilo y otros.

En esta definición se contempla claramente que la sustitución en el anillo arilo se encuentra comprendida en el alcance de la presente invención. En el caso de sustitución, el radical se denomina arilo sustituido. Preferentemente se encuentran uno a tres, más preferentemente uno o dos, y más preferentemente un sustituyente en el anillo arilo. Los patrones de sustitución preferentes en los anillos de cinco elementos se encuentran sustituidos en la posición 2 respecto a la conexión con la molécula reivindicada. Aunque muchos sustituyentes resultarán útiles, entre los sustituyentes preferentes se incluyen aquellos que se encuentran con frecuencia en los compuestos arilo, tales como alquilo, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro, halo, haloalquilo, mercapto y similares.

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "amida" incluye tanto RNR'CO- (en el caso de R=alquilo, alcaminocarbonilo-) y RCONR' (en el caso de R=alquilo, alquil carbonilamino-).

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "éster" incluye tanto ROCO- (en el caso de R=alquilo, alcoxicarbonilo-) y RCOO- (en el caso de R=alquilo, alquilcarboniloxi-).

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "acilo" se refiere a un grupo H-CO- o alquil-CO-, aril-CO- o heterociclil-CO-, en los que el grupo alquilo, arilo o heterociclilo es tal como se indica en la presente invención. Los acilos preferentes contienen un alquilo inferior. Entre los grupos alquil-acilo ejemplares se incluyen formilo, acetilo, propanoilo, 2-metilpropanoilo, 5-butilacetilo, butanoilo y palmitoilo.

Tal como se utiliza en la presente invención, "halo" es un radical de átomo de cloro, bromo, flúor o yodo. Los haluros preferentes son cloro, bromo y fluoro. El término "halo" también contempla términos ocasionalmente denominados "halógeno" o "haluro".

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "haloalquilo" se refiere a un sustituyente hidrocarburo que es un alquilo, alquenilo o alquinilo lineal o ramificado o cíclico, sustituido con átomos de cloro, bromo, flúor o yodo. Los más preferentes de estos son los fluoroalquilos, en los que uno o más de los átomos de hidrógeno han sido sustituidos por flúor. Los haloalquilos preferentes son de 1 a aproximadamente 5 carbonos de longitud. Son haloalquilos más preferentes los de 1 a aproximadamente 4 carbonos, y todavía más preferentes los de 1 a 3 carbonos de longitud. El experto en la materia reconocerá, por lo tanto, que, tal como se utiliza en la presente invención, "haloalquileno" se refiere a una variante diradical de haloalquilo; estos diradicales pueden actuar como espaciadores entre radicales, entre otros átomos o entre el anillo parental y otro grupo funcional. Por ejemplo, el línker CHF-CHF es un diradical haloalquileno.

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "heterociclilo" se refiere a radicales heterocíclicos, saturados o insaturados. Estos pueden encontrarse sustituidos o no sustituidos, y se unen a otros mediante cualquier valencia disponible, preferentemente mediante cualquier carbono o nitrógeno disponible. Son más preferentes los heterociclos de 5 ó 6 elementos. En los heterociclos monocíclicos no aromáticos de seis elementos, se selecciona uno a tres heteroátomos de entre O, N o S, y en los que el heterociclo presenta cinco elementos y es no aromático, preferentemente presenta uno o dos heteroátomos seleccionados de entre O, N o S.

Tal como se utiliza en la presente invención, la expresión "amino sustituido" se refiere a un radical amino que se encuentra sustituido con uno o dos grupos alquilo, arilo o heterociclilo, en los que el alquilo, arilo o heterociclilo son tales como los definidos anteriormente.

Tal como se utiliza en la presente invención, la expresión "tiol sustituido" se refiere a un grupo RS- en el que R es un alquilo, un arilo o un grupo heterociclilo, en el que el alquilo, arilo o heterociclilo es tal como se ha definido anteriormente.

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "sulfonilo" se refiere a un grupo alquilSO_{2}, arilSO_{2} o heterociclil-SO_{2}, en el que el alquilo, arilo o heterociclilo es tal como se ha definido anteriormente.

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "sulfamido" se refiere a un grupo alquil-N-S(O)_{2}N-, aril-NS(O)_{2}N- o heterociclil-NS(O_{2})N-, en el que el grupo alquilo, arilo o heterociclilo es tal como se describe en la presente invención.

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "sulfonamido" se refiere a un grupo alquil-S(O)_{2}N-, aril-S(O)_{2}N- o heterociclil-S(O)_{2}N-, en el que el grupo alquilo, arilo o heterociclilo es tal como se describe en la presente invención.

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "ureido" se refiere a un grupo alquil-NCON-, aril-NCON- o heterociclil-NCON-, en el que el grupo alquilo, arilo o heterociclilo es tal como se describe en la presente invención.

Tal como se utiliza en la presente invención, un "radical" en la presente especificación puede formar un anillo con otro radical tal como se describe en la presente invención. Cuando se combinan estos radicales, el experto en la materia entenderá que no existen valencias no satisfechas en este caso, pero que se efectúan sustituciones específicas, por ejemplo un enlace por un hidrógeno. Por lo tanto, determinados radicales pueden describirse como formando anillos entre sí. El experto en la materia apreciará que estos anillos pueden formarse con facilidad y que se forman con facilidad a través de reacciones químicas rutinarias, y que se encuentra comprendido dentro de los conocimientos del experto en la materia contemplar estos anillos y los procedimientos para su formación. Son preferentes los anillos con 3 a 7 elementos, más preferentemente de 5 ó 6 elementos. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "anillo" o "anillos" cuando se forman mediante la combinación de dos radicales, se refiere a radicales heterocíclicos o carbocíclicos, y estos radicales pueden ser saturados, insaturados o aromáticos. Por ejemplo, entre los sistemas de anillos heterocíclicos preferentes se incluyen los anillos heterocíclicos, tales como morfolinilo, piperidinilo, imidazolilo, pirrolidinilo y piridilo.

El experto en la materia apreciará que algunas estructuras indicadas en la presente invención pueden ser formas de resonancia o tautómeros de compuestos que pueden encontrarse fielmente representadas por otras estructuras químicas, incluso cuando cinéticamente el experto aprecia que estas estructuras son únicamente una parte muy reducida de una muestra de dicho compuesto o compuestos. Estos compuestos se encuentran claramente contemplados dentro del alcance de la presente invención, aunque estas formas de resonancia o tautómeros no se encuentran representados en la presente invención. Por ejemplo:

3

las estructuras anteriores representan claramente el mismo radical y la referencia a cualquiera de ellos contempla claramente el otro.

Los compuestos y composiciones de la presente invención también contemplan específicamente las sales farmacéuticamente aceptables, sean catiónicas o aniónicas. Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal aniónica formada en cualquier grupo ácido (por ejemplo carboxilo), o una sal catiónica formada en cualquier grupo básico (por ejemplo amino). Muchas de estas sales son conocidas de la técnica, tal como se describe en la publicación de patente mundial nº 87/95297 de Johnston et al., publicada el 11 de septiembre de 1987. Entre los contraiones preferentes de sales formables en grupos ácidos pueden incluirse los cationes de sales, tales como las sales de metal alcalino (tales como sodio y potasio)y las sales de metales alcalino-térreos (tales como magnesio y calcio) y las sales orgánicas. Entre las sales preferentes formables en sitios básicos se incluyen aniones tales como los haluros (tales como las sales cloruro). Evidentemente el experto en la materia aprecia que puede utilizarse un gran número y variación de sales, y existen ejemplos en la literatura de sales orgánicas o inorgánicas que resultan útiles de esta manera.

En el grado en que los compuestos útiles para la presente invención pueden contener centros ópticos, las expresiones "isómero óptico", "estereoisómero", "enantiómero", "diastereómero" tal como se utilizan en la presente invención presenta los significados reconocidos en la técnica estándar (ver Hawleys Condensed Chemical Dictionary, 11a edición) y se encuentran incluidos en los compuestos reivindicados, como racematos, o como los isómeros ópticos, estereoisómeros, enantiómeros o diastereómeros de los mismos.

Tal como se utiliza en la presente invención, la expresión "enfermedades cardiovasculares" incluyen arritmia, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad arterial coronaria, hipertensión, infarto de miocardio, ictus, fibrilación ventricular, entre otros, particularmente la isquemia cardiovascular, tal como la angina de pecho y aquellas condiciones tratables mediante el desplazamiento del metabolismo en el sistema cardiovascular.

Tal como se utiliza en la presente invención, la expresión "enfermedad metabólica" se refiere a trastornos en un mamífero en los que se producen errores del metabolismo, desequilibrios en el metabolismo o un metabolismo subóptimo. Las enfermedades metabólicas a las que se hace referencia en la presente invención también contemplan una enfermedad que pueda tratarse mediante la modulación del metabolismo, aunque la enfermedad en sí puede estar causada o no por un bloqueo específico del metabolismo. En particular, la enfermedad metabólica involucra una MCD o resulta modulada por los niveles de malonil-CoA. Todas estas condiciones se denominan colectivamente en la presente invención "trastorno relacionado con MCD o MCA".

Composiciones

Las composiciones de la presente invención comprenden:

(a) una cantidad segura y terapéuticamente eficaz de un compuesto inhibidor de la MCD de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y

(b) un portador farmacéuticamente aceptable.

Tal como se ha comentado anteriormente, numerosas enfermedades pueden mediarse con terapia relacionada con la MCD. De esta manera, los usos de la presente invención resultan útiles en terapia con respecto a condiciones que implican esta actividad de MCD.

Por consiguiente, con el fin de tratar dichas enfermedades, el compuesto seleccionado se formula en composiciones farmacéuticas para la utilización en la profilaxis, control y tratamiento de estas condiciones. Se utilizan técnicas de formulación farmacéutica estándar, tales como tabletas, cápsulas y similares. Estas formas de dosificación se preparan mediante técnicas conocidas, por ejemplo aquellas dadas a conocer en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA.

La expresión "cantidad segura y terapéuticamente eficaz" de un compuesto utilizado en los presentes usos es una cantidad que resulta eficaz para inhibir la MCD en el sitio o sitios de actividad en un sujeto, tejido o célula, y preferentemente en un animal, más preferentemente en un mamífero, sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad, irritación o respuesta alérgica), correspondiente a una proporción razonable de beneficio/riesgo, cuando se utiliza de la manera proporcionada por la presente invención. La "cantidad segura y terapéuticamente eficaz" específica evidentemente variará con factores como la condición particular bajo tratamiento, la condición física del paciente, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (en caso de existir), la forma de dosificación específica que se vaya a utilizar, el portador utilizado, la solubilidad del compuesto en el mismo, y el régimen de dosificación deseado para la composición.

La composición útil para la presente invención contiene el compuesto seleccionado que se dispensa en un portador farmacéuticamente aceptable. La expresión "portador farmacéuticamente aceptable", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a uno o más diluyentes, rellenos o sustancias de encapsulado, compatibles sólidos o líquidos, que resulten adecuados para la administración a un mamífero. El término "compatible", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a que los componentes de la composición pueden mezclarse con el compuesto de la invención, y entre sí, de manera que no exista interacción que pueda reducir sustancialmente la eficacia farmacéutica de la composición bajo las situaciones ordinarias de uso. Los portadores farmacéuticamente aceptables deben, evidentemente, ser de pureza suficientemente elevada y de toxicidad suficientemente reducida para que resulten adecuados para la administración preferentemente a un animal, preferentemente mamífero, bajo tratamiento.

Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables o componentes de los mismos son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles, tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; ácido algínico; emulsionantes, tales como los TWEEN; agentes humectantes, tales como laurilsulfato sódico; agentes colorantes; agentes saborizantes; agentes de tableteo; estabilizantes; antioxidantes; conservantes; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica y soluciones de tampón fosfato.

La elección de un portador farmacéuticamente aceptable a utilizar conjuntamente con el compuesto de la invención se determina básicamente a partir del modo en que debe administrarse el compuesto.

Si el compuesto seleccionado debe inyectarse, el portador farmacéuticamente aceptable preferente es solución fisiológica estéril con agente de suspensión hemocompatible, el pH del cual se ha ajustado a aproximadamente 7,4. En particular, entre los portadores farmacéuticamente aceptables para la administración sistémica se incluyen azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico, soluciones de tampón fosfato, emulsionantes, solución salina isotónica y agua libre de pirógenos. Entre los portadores preferentes para la administración parenteral se incluyen propilenglicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol y aceite de sésamo. Preferentemente, el portador farmacéuticamente aceptable, en composiciones útiles para la presente invención para la administración parenteral, comprende por lo menos aproximadamente 90% en peso de la composición total.

Las composiciones útiles para la presente invención preferentemente se proporcionan en forma de dosificación unitaria. Tal como se utiliza en la presente invención, una "forma de dosificación unitaria" es una composición de la presente invención que contiene una cantidad de un compuesto que resulta adecuada para la administración a un sujeto animal, preferentemente mamífero, en una dosis única, de acuerdo con la buena praxis médica (sin embargo, la preparación de una forma de dosificación única o unitaria no implica que la forma de dosificación se administra una vez al día o una vez por curso de terapia. Estas formas de dosificación se contempla que se administren una vez, dos veces, tres veces o más veces al día, y se contempla que se administren más de una vez durante un curso de terapia, aunque la administración única no se encuentra específicamente excluida. El experto en la materia apreciará que la formulación no contempla específicamente el curso de terapia completo y estas decisiones se dejan para los expertos en las técnicas de tratamiento y no de formulación). Estas composiciones preferentemente contienen entre aproximadamente 5 mg (miligramos), más preferentemente entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 1.000 mg, más preferentemente hasta aproximadamente 500 mg, todavía más preferentemente hasta aproximadamente 300 mg, del compuesto seleccionado.

Las composiciones útiles para la presente invención pueden encontrarse en cualquiera de entre una diversidad de formas, adecuadas (por ejemplo) para la administración oral, nasal, rectal, tópica (incluyendo transdérmica), ocular, intracerebral, intravenosa, intramuscular o parenteral (el experto en la materia apreciará que las composiciones oral y nasal comprenden composiciones que se administran mediante inhalación y preparadas utilizando metodologías disponibles). Dependiendo de la vía particular de administración deseada, puede utilizarse una diversidad de portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos de la técnica. Entre estos se incluyen rellenos sólidos o líquidos, diluyentes, hidrotropías, agentes activos en superficie, y sustancias encapsuladoras. Pueden incluirse materiales farmacéuticamente activos opcionales, que no interfieren sustancialmente con la actividad inhibidora del compuesto. La cantidad de portador utilizada conjuntamente con el compuesto resulta suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para la administración por dosis unitaria del compuesto. Las técnicas y composiciones para preparar formas de dosificación útiles en los procedimientos de la presente invención se describen en las referencias siguientes, la totalidad de las cuales se incorporan en la presente invención como referencia: Modern Pharmaceutics, capítulos 9 y 10 (Banker y Rhodes, editores, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 1981; Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2a edición, 1976.

Pueden utilizarse diversas formas de dosificación oral, incluyendo formas sólidas, tales como tabletas, cápsulas, gránulos y polvos sueltos. Estas formas orales comprenden una cantidad segura y eficaz, habitualmente de por lo menos aproximadamente 5%, y preferentemente de entre aproximadamente 25% y aproximadamente 50%, del compuesto. Las tabletas pueden ser comprimidos, triturados de tableta, presentar un recubrimiento entérico, un recubrimiento de azúcar, un recubrimiento de película, ser de compresión múltiple, contener ligantes adecuados, lubricantes, diluyentes, agentes desintegrantes, agentes colorantes, agentes saborizantes, agentes inductores de flujo y agentes de fusión. Entre las formas de dosificación oral líquidas se incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes, que contienen solventes adecuados, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes de fusión, agentes colorantes y agentes
saborizantes.

Los portadores farmacéuticamente aceptables que resultan adecuados para la preparación de formas de dosificación unitaria para la administración peroral son bien conocidos de la técnica. Las tabletas típicamente comprenden adyuvantes farmacéuticamente compatibles convencionales como diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato sódico, manitol, lactosa y celulosa; ligantes, tales como almidón, gelatina y sacarosa; desintegrantes, tales como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Pueden utilizarse glidantes, tales como dióxido de silicio, para mejorar las características de flujo de la mezcla de polvos. Pueden añadirse agentes colorantes, tales como los pigmentos FD&C, para la apariencia. Los edulcorantes y agentes saborizantes, tales como aspartamo, sacarina, mentol, peppermint y sabores de frutas, son adyuvantes útiles para las tabletas masticables. Las cápsulas típicamente comprenden uno o más diluyentes sólidos de entre los indicados anteriormente. La selección de componentes portadores depende de consideraciones secundarias, tales como el sabor, coste y estabilidad de almacenamiento, que no resultan críticas para los fines de la invención, y pueden ser fácilmente preparados por un experto en la materia.

Entre las composiciones perorales también se incluyen soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones y similares. Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de estas composiciones son bien conocidas de la técnica. Entre los componentes típicos de los portadores para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones se incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, entre los agentes de suspensión típicos se incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, AVICEL RC-591, tragacanto y alginato sódico; entre los agentes humectantes típicos se incluyen lecitina y polisorbato 80; y entre los conservantes típicos se incluyen metilparabén y benzoato sódico. Las composiciones líquidas perorales también pueden contener uno o más componentes, tales como los edulcorantes, agentes saborizantes y colorantes dados a conocer
anteriormente.

Dichas composiciones también pueden recubrirse mediante procedimientos convencionales, típicamente con recubrimiento dependientes de pH o del tiempo, de manera que el compuesto se libere en el tracto gastrointestinal en la proximidad de la aplicación tópica deseada, o en diversos tiempos para prolongar la acción deseada. Entre estas formas de dosificación típicamente se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, uno o más de entre ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, recubrimientos de Eudragit, ceras y shellac.

Entre las composiciones de la invención pueden incluirse opcionalmente otros principios activos farmacológicos.

Otras composiciones útiles para conseguir la administración sistémica de los compuestos de la invención incluyen formas de dosificación sublingual, bucal y nasal. Estas composiciones típicamente comprenden una o más sustancias de relleno solubles, tales como sacarosa, sorbitol y manitol; y ligantes, tales como acacia, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. También pueden incluirse los glidantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes, antioxidantes y agentes saborizantes dados a conocer anteriormente.

Las composiciones útiles para la presente invención también pueden administrarse tópicamente a un sujeto, por ejemplo mediante la aplicación directa o extendiendo la composición sobre el tejido epidérmico o epitelial del sujeto, o transdérmicamente mediante un "parche". Entre estas composiciones se incluyen, por ejemplo, lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos. Estas composiciones tópicas preferentemente comprenden una cantidad segura y eficaz, habitualmente por lo menos aproximadamente 0,1%, y preferentemente entre aproximadamente 1% y aproximadamente 5%, del compuesto. Los portadores adecuados para la administración tópica preferentemente permanecen fijos sobre la piel en forma de una película continua, y resisten al desprendimiento por la transpiración o la inmersión en agua. Generalmente, el portador es de naturaleza orgánica y capaz de presentar dispersado o disuelto en su seno el compuesto. El portador puede incluir emolientes, emulsionantes, agentes espesantes, solventes y similares farmacéuticamente aceptables.

Procedimientos de administración

Según la presente invención, los compuestos y las composiciones de los mismos pueden administrarse tópica o sistémicamente. La aplicación sistémica incluye cualquier procedimiento de introducción del compuesto en los tejidos del cuerpo, por ejemplo la administración intraarticular, intratecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, sublingual, por inhalación, rectal u oral. La administración oral resulta preferente en la presente invención.

La dosis específica del compuesto que debe administrarse, así como la duración del tratamiento debe ser individualizada por los médicos responsables del tratamiento. Típicamente, para un adulto humano (que pesa aproximadamente 70 kilogramos), se administra diariamente entre aproximadamente 5 mg, preferentemente entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 3.000 mg, más preferentemente hasta aproximadamente 1.000 mg, más preferentemente hasta aproximadamente 300 mg, del compuesto seleccionado. Se entiende que estos intervalos de dosis se proporcionan únicamente a título de ejemplo, y que puede ajustarse la administración diaria según los factores indicados anteriormente.

Evidentemente en la totalidad de lo anteriormente expuesto, el compuesto seleccionado puede administrarse solo o en mezclas, y las composiciones además pueden incluir fármacos adicionales o excipientes según resulte apropiado para la indicación. Por ejemplo, en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, se contempla claramente que la invención puede utilizarse conjuntamente con beta-bloqueantes, antagonistas del calcio, inhibidores de la ACE, diuréticos, inhibidores de receptores de la angiotensina, o fármacos o terapias cardiovasculares conocidas. Por lo tanto, en el presente ejemplo, las composiciones de la presente invención resultan útiles cuando se dosifican conjuntamente con otro principio activo y pueden combinarse en una única forma de dosificación o composición.

Las composiciones también pueden administrarse en la forma de sistemas de administración liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes, y vesículas multilamelares. Pueden formarse liposomas a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Preparación de compuestos de la invención

Los materiales de partida utilizados para preparar los compuestos útiles para la presente invención son conocidos, se preparan mediante procedimientos conocidos, o se encuentran disponibles comercialmente. Resultará evidente para el experto en la materia que los procedimientos para preparar precursores y funcionalidad relacionada con los compuestos reivindicados en la presente invención se describen generalmente en la literatura. El experto en la materia, considerando la literatura y la presente exposición, se encuentra bien equipado para preparar cualquiera de los compuestos reivindicados.

Se reconoce que el experto en la materia de la química orgánica puede llevar a cabo con facilidad manipulaciones sin necesidad de guía adicional, es decir, se encuentra comprendido dentro de los conocimientos y práctica del experto en la materia llevar a cabo estas manipulaciones. Entre éstas se incluyen la reducción de compuestos carbonilo en sus alcoholes correspondientes, oxidaciones, acilaciones, sustituciones aromáticas, tanto electrofílicas como nucleofílicas, eterificaciones, esterificaciones y saponificaciones, y similares. Estas manipulaciones se comentan en textos convencionales, tales como Advanced Organic Chemistry, de March (Wiley), y Advanced Organic Chemistry, de Carey y Sundberg, y similares.

El experto en la materia apreciará con facilidad que determinadas reacciones se llevan a cabo mejor cuando otras funcionalidades se encuentran enmascaradas o protegidas en la molécula, evitando de esta manera cualquier reacción secundaria no deseable y/o incrementando el rendimiento de la reacción. Con frecuencia, el experto en la materia utiliza grupos protectores para conseguir estos rendimientos incrementos o para evitar las reacciones no deseadas. Estas reacciones se encuentran en la literatura y también se encuentran comprendidas dentro de los conocimientos del experto en la materia. Pueden encontrarse ejemplos de muchas de estas manipulaciones por ejemplo en Protecting Groups in Organic Synthesis, de T. Greene y P. Wuts, 2a edición, John Wiley & Sons, 1991.

Los ejemplos de esquema siguientes se proporcionan a modo de guía para el lector, y representan procedimientos preferentes para preparar los compuestos ejemplificados en la presente memoria. Estos procedimientos no son limitativos, y resultará evidente que pueden utilizarse otras rutas para preparar estos compuestos. Entre estos procedimientos se incluyen específicamente químicas basadas en fase sólida, incluyendo química combinatorial. El experto en la materia se encuentra completamente equipado para preparar estos compuestos mediante estos procedimientos considerando la literatura y la presente exposición.

Esquema 1

4

Tal como se muestra en el Esquema 1, el derivado anilina II, que se encuentra disponible comercialmente o se prepara con facilidad mediante un procedimiento en la literatura, se convierte en sus derivados correspondientes N-sustituidos fenilhexafluoroisopropanol anilina III. Éste último se transforma en la amida/carbamatos (IV) correspondientes, urea V, siguiendo los procedimientos de la literatura, tal como se muestra en el esquema anterior.

Actividad biológica Ensayo de inhibición in vitro de MCD

Se adapta y modifica un procedimiento espectrofotométrico para la determinación del ensayo de actividad de la malonil-CoA descarboxilasa descrito en la literatura (Kolattukudy et al., Methods in Enzymology 71:150, 1981). Se añaden los reactivos siguientes en una placa de titulación de 96 pocillos: tampón Tris-HCl, 20 \mul; DTE, 10 \mul; L-malato, 20 \mul; NAD, 10 \mul; NADH, 25 \mul; agua, 80 \mul; málico deshidrogenasa, 5 \mul. Se mezclan los contenidos y se incuban durante 2 minutos seguido de la adición de 5 \mul de citrato sintasa. Se añade el compuesto seguido de 5 \mul de malonil-CoA descarboxilasa preparados a partir de corazón de rata y 20 \mul de malonil-CoA. El contenido se incuba y se mide la absorbancia a 460 nm.

Los compuestos activos se caracterizan con la concentración del compuesto que causa el 50% de actividad de MCD (IC_{50}). Los compuestos preferentes presentan un valor IC_{50} inferior a 10 \muM. Los compuestos más preferentes presentan un valor IC_{50} inferior a 100 nM.

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA I IC_{50} de los inhibidores de la MCD

5

Medición de la oxidación de la glucosa y de los ácidos grasos en corazón de rata perfundido

Se sometieron corazones en funcionamiento aislados procedentes de ratas Sprague-Dawley macho a un periodo de perfusión aeróbica de 60 minutos con una solución modificada de Krebs-Henseleit que contenía 5 mmoles/l de glucosa; 100 \muU/ml de insulina; 3% de BAS; y 1,2 mmoles/l de palmitato. Se utilizan corazones en funcionamiento en estos estudios para aproximar la demanda metabólica del corazón que se observa in vivo (Kantor et al., Circulation Research 86:580-588, 2000). El compuesto de ensayo se añadió 5 minutos después de iniciado el periodo de perfusión.

Las tasas de oxidación de la glucosa se determinan mediante la recolección cuantitativa del ^{14}CO_{2} producido por corazones perfundidos con tampón que contiene glucosa-[U14]. Las tasas de oxidación de los ácidos grasos se determinaron mediante la recolección cuantitativa del ^{14}CO_{2} producido por corazones perfundidos con tampón que contenía [^{14}C]-palmitato (McNeill, J.H. en: Measurement of cardiovascular function, capítulo 2, CRC press, New York, 1997).

Los compuestos activos se caracterizan por un incremento de la oxidación de la glucosa en comparación con el experimento de control (DMSO). Los compuestos que causaron incrementos estadísticamente significativos de la oxidación de la glucosa se consideran activos. Los compuestos preferentes causaron incrementos estadísticamente significativos de la oxidación de la glucosa a 20 \muM. Se calculó la significación estadística utilizando el ensayo de la t de Student para muestras apareadas o no apareadas, según resulte apropiado. Los resultados con P < 0,05 se consideran estadísticamente significativos.

Ejemplos

Con el fin de ilustrar adicionalmente la presente invención, se incluyen los ejemplos siguientes. Los ejemplos no deben interpretarse, evidentemente, como específicamente limitativos de la invención. Las variaciones de estos ejemplos dentro del alcance de las reivindicaciones se encuentran comprendidos dentro de los conocimientos de un experto en la materia y se consideran que se encuentran comprendidos dentro del alcance de la invención según se describe y se reivindica en la presente memoria. El lector reconocerá que el experto en la materia, provisto de la presente exposición y estado de la técnica, es capaz de preparar y utilizar la invención sin necesidad de ejemplificación exhaustiva.

Las marcas comerciales utilizadas en la presente memoria son únicamente ejemplos y reflejan materiales ilustrativos utilizados en el momento de la invención. El experto en la materia reconocerá que resultan previsibles variaciones en lotes, en procedimientos de fabricación y similares. Por lo tanto, los ejemplos y las marcas comerciales utilizadas en los mismos son no limitativos y no pretenden ser limitativos, sino que meramente son ilustrativos de cómo un experto en la materia puede decidir llevar a cabo una o más de las realizaciones de la invención.

Los espectros de resonancia magnética nuclear ^{1}H (RMN) se miden en CDCl_{3} o en otros solventes indicados en un espectrómetro de RMN Varian (Unity Plus 400, 400 MHz para ^{1}H) a menos que se indique lo contrario y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) campo abajo del tetrametilsilano. Las multiplicidades de pico se indican de la manera siguiente: s, singulete; d, doblete; t, triplete; m, multiplete.

Las abreviaturas siguientes presentan los significados indicados a continuación:

Ac = acetilo

Alilo = CH_{2}=CH_{2}-CH_{2}-

Bn = bencilo

CDI = carbonildiimidazol

CH_{2}Cl_{2} = diclorometano

DIBAL = hidruro de diisobutilaluminio

DMAP = 4-(dimetilamino)-piridina

DMF = N,N-dimetilformamida

DMSO = dimetilsulfóxido

EDCI o EDAC = ácido hidroclórico de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida

ESIMS = espectrometría de masas por pulverización de electrones

Et_{3}N = trietilamina

EtOAc = acetato de etilo

HMTA = hexametilentetramina

reactivo de Lawesson = 2,4-bis(4-metoxifenil)-1,3,2,4-ditiadifosfetano-2,4-disulfuro

LDA = diisopropilamida de litio

LHMDS = bis(trimetilsilil)amida de litio

MgSO_{4} = sulfato de magnesio

NaHCO_{3} = bicarbonato sódico

Na_{2}CO_{3} = carbonato sódico

NaH = hidruro sódico

NBS = N-bromosuccinimida

NCS = N-clorosuccinimida

NH_{4}Cl = cloruro amónico

Ph = fenilo

Py = piridinilo

t.a. = temperatura ambiente

TFA = ácido trifluoroacético

THF = tetrahidrofuran

TLC = cromatografía en capa fina

TMS = trimetilsililo

Tf_{2}O = anhídrido triflico

Vinilo = CH_{2}=CH-

\vskip1.000000\baselineskip

Abreviaturas de grupos alquilo:

Me = metilo

Et = etilo

n-Pr = propilo normal

i-Pr = isopropilo

n-Bu = butilo normal

c-Hexyl = ciclohexilo.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 1

Ejemplo comparativo

Preparación de N-etil-2-metil-N-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-fenil}propanamida

\vskip1.000000\baselineskip

6

\vskip1.000000\baselineskip

Se mezclaron 2-(p-N-etilfenil)-hexafluoroisopropanol (172,3 mg, 0,6 mmoles) y poli(4-vinilpiridina) (204,5 mg, 1,8 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml). Se añadió cloruro de isobutirilo (62,8 \mul, 0,6 mmoles) a la suspensión y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se eliminó el polímero mediante filtración a través de un filtro de Celite y el solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (hexano:EtOAc, 7:3), proporcionando el compuesto del título en forma de sólido blanco (87 mg, 41%). ^{1}H RMN \delta 0,99 (d, 6H), 1,09 (t, 3H), 2,40 (m, 1H), 3,71 (q, 2H), 7,37 (d, 2H), 7,84 (d, 2H); ESIMS: m/z 358 (M+H).

\newpage

TABLA 1

Los compuestos siguientes se preparan siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo anterior. Los compuestos 1-3, 1-4, 1-5, 1-9, 1-71, 1-85 y 1-87 son ejemplos representativos de la invención. El resto de compuestos de la Tabla son ejemplos comparativos.

\vskip1.000000\baselineskip

7

8

9

10

11

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 2

Ejemplo comparativo

Preparación de 1-dietilaminosulfonilamino-4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-benceno

\vskip1.000000\baselineskip

12

\vskip1.000000\baselineskip

Se disolvieron 2-(p-aminofenil)-hexafluoroisopropanol (50 mg, 0,193 mmoles) y DMAP (23,6 mg, 0,193 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y se añadieron gota a gota a la solución de cloruro de sulfurilo (130 mg, 0,965 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) a -78ºC. Tras agitar la mezcla de reacción a -78ºC durante 15 minutos, se introdujo dietilamina (282 mg, 3,86 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora adicional. Se retiró el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente. Tras agitar durante 1 hora, se añadió solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, y la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. El solvente orgánico combinado se lavó con agua, solución acuosa diluida de HCl, agua y solución hipersalina. El solvente orgánico seco (Na_{2}SO_{4}) se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante TLC preparativa (CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 10:1) y además mediante HPLC-RP preparativa (sistema de solventes de 40% acetonitrilo en agua con 0,1% de TFA hasta 90% acetonitrilo en agua con 0,1% de TFA a lo largo de 20 minutos), proporcionando el compuesto del título en forma de sólido incoloro (10,7 mg, 14%). ^{1}H RMN \delta 1,03 (t, 6H), 3,26 (q, 4H), 7,19 (d, 2H), 7,61 (d, 2H); ESIMS: m/z
393 (M-H).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Tabla pasa a página siguiente)

\newpage

TABLA 2

\vskip1.000000\baselineskip

Se prepararon los compuestos siguientes de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo anterior y se retuvieron con fines meramente ilustrativos

\vskip1.000000\baselineskip

13

\newpage

Ejemplo 3

Ejemplo comparativo

Preparación de N-bencil-N'-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}urea

15

Se añadieron a un vial de 4 ml, 2-(4-aminofenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-propanol (75 mg, 0,289 mmoles), piridina anhidra (1 ml) e isocianato de bencilo (0,036 ml, 0,289 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 2 días. A la mezcla de reacción se añadió H_{2}O para precipitar el producto. El sólido se filtró y se purificó mediante TLC preparativa (MeOH/CHCl_{3} 10:90), proporcionando un sólido incoloro (84,3 mg, 75%). p.f.: 163 a 164ºC (dec). ^{1}H RMN (DMSO y CHCl_{3}) 4,23 (d, 2H), 6,05 (t, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,08 (m, 4H), 7,25 (t, 3H), 7,42 (d, 2H), 8,02 (s, 1H); ESIMS: m/z 393 (M+H).

Ejemplo 4

Ejemplo comparativo

Preparación de N-metil-N-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}morfolín-4-carboxamida

16

Se mezclaron 2-(p-N-metilfenil)-hexafluoroisopropanol (68 mg, 0,25 mmoles) y poli(4-vinilpiridina) (150 mg) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml). Se añadió cloruro de morfolinilo (0,5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se retiró el polímero mediante filtración a través de un filtro de Celite® y el solvente orgánico se eliminó bajo presión reducida. El residuo se cristalizó a partir de CH_{2}Cl_{2}, proporcionando el compuesto del título en forma de cristal incoloro (30 mg). ^{1}H RMN \delta 3,07 (t, 4H), 3,45 (t, 4H), 3,70 (s, 3H), 4,10 (s, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,65 (d, 2H); ESMIS: m/z 387 (M+H).

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 3

Se prepararon los compuestos siguientes siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo anterior. Los compuestos 4-74, 4-94 a 4-96, 4-100, 4-101, 4-109, 4-110, 4-114, 4-120 a 4-124, 4-126 a 4-129, 4-132 y 4-139 son ejemplos representativos de la presente invención

17

18

19

20

21

22

23

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 5

Ejemplo comparativo

Preparación de 2-[4-(2-piridinilmetil-1H-imidazol-1-il)fenil]-1,1,1,3,3,3-hexafluoro-propán-2-ol

\vskip1.000000\baselineskip

24

\vskip1.000000\baselineskip

El compuesto del título se obtuvo de manera similar a la descrita anteriormente, excepto en que se utilizó 3-(bromometil)piridina en lugar de bromuro de bencilo. ^{1}H RMN \delta 4,2 (s, 2H), 7,1 (m, 5H), 7,42 (d, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,35 (d, 1H); ESIMS: m/z 434 (M+H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 6

Ejemplo comparativo

Preparación de 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-{4-[5-(hidroximetil)-2-(3-metilpropil)-1H-imidazol-1-il]fenil}propán-2-ol

\vskip1.000000\baselineskip

25

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa 1

Se añadió cloruro de aluminio (3 g, 22,5 mmoles) a 4-(hexafluoro-2-hidroxiisopropil)anilina (3,89 g, 15 mmoles) y 2-metilbutironitrilo (15 ml) y se calentó a 180ºC bajo atmósfera de argón durante 14 horas. Tras enfriar la mezcla hasta la temperatura ambiente, se añadió EtOAc y posteriormente se lavó con NaHCO_{3} saturado seguido de H_{2}O y solución hipersalina y se secó sobre MgSO_{4}. Se eliminó el EtOAc bajo presión reducida y el residuo se precipitó con CH_{2}Cl_{2}. El producto amidina se filtró y se lavó con una cantidad reducida de CH_{2}Cl_{2} y se secó bajo vacío
(3,49 g).

\newpage

Etapa 2

Una solución de 2-bromo-3-(1-metiletoxi)-2-propenal (2,5 g, 13,1 mmoles) y amidina (3 g, 8,76 mmoles) obtenida anteriormente en CHCl_{3} y agua se trató con carbonato de potasio sólido (1,8 g, 13,1 mmoles) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 14 horas y se diluyó con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó y se lavó con H_{2}O y solución hipersalina y se secó sobre MgSO_{4}. El producto crudo tras la eliminación del solvente se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice, proporcionando el intermediario imidazol aldehído (1,3 g).

Etapa 3

Se añadió NaBH_{4} (11,2 mg, 0,296 mmoles) a una solución de intermediario imidazol aldehído (116,8 mg, 0,296 mmoles) obtenido anteriormente en MeOH. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se eliminó el solvente bajo presión reducida y el residuo se disolvió en EtOAc. La solución se lavó con HCl 1 N, solución saturada de NaHCO_{3}, solución hipersalina y se secó sobre MgSO_{4}. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante TLC preparativa (CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 9:1), proporcionando el compuesto del título (56,1 mg). ^{1}H RMN \delta 0,75 (t, 3H), 1,20 (d, 3H), 1,51 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 4,34 (q, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,51 (d, 2H), 7,95 (d, 2H); ESIMS: m/z 397 (M+H).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Tabla pasa a página siguiente)

\newpage

TABLA 4

Se prepararon los compuestos siguientes siguiendo el procedimiento descrito en los ejemplos anteriores, y se retuvieron con fines meramente ilustrativos.

26

27

28

\newpage

Ejemplo 7

Ejemplo comparativo

Preparación de N-fenetil-N-metil-4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(rifluorometil)etil]benzamida

29

Se añadió CDI (194,4 mg, 1,2 mmoles) a la solución de ácido 4-(2-hidroxihexafluoroisopropil)benzoico (288 mg, 1 mmol) en THF (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y se introdujo N-metilfenetilamina (0,174 ml, 1,2 mmoles). A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante 14 horas. Se eliminó el solvente y el residuo se disolvió en EtOAc. La fase orgánica se lavó con HCl 1 N, NaHCO_{3} saturado y solución hipersalina, y se secó sobre MgSO_{4}. El producto se obtuvo en forma pura tras la eliminación de los solventes (278,8 mg). ^{1}H RMN (CD_{3}OD, cada pico aparece como una pareja) \delta 2,76 (t, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,44 (t, 2H), 7,01 (d, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,62 (d, 2H); ESIMS: m/z 406 (M+H).

TABLA 5

Se prepararon los compuestos siguientes siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo anterior. Se retuvieron con fines meramente ilustrativos.

30

\vskip1.000000\baselineskip

31

Ejemplo 8

Ejemplo comparativo

Preparación de etil éster de ácido 5-metil-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1hidroxi-1-trifluorometil-etil)fenil]-1H-pirazol-3-carboxílico

\vskip1.000000\baselineskip

32

\vskip1.000000\baselineskip

Etapa 1

Una solución de 4-hexafluoro-2-hidroxiisopropilanilina (10,366 g, 40 mmoles) en 25 ml de agua más 12 ml de HCl al 37% a 0ºC se trató gota a gota con una solución de nitrito sódico (3,036 g, 44 mmoles) en 8 ml de agua. Tras agitar durante una hora adicional a 0ºC, el contenido se transfirió a un embudo de adición y se añadió gota a gota a una solución vigorosamente agitada de cloruro de Ti dihidrato (22,5 g, 100 mmoles) en 100 ml de HCl al 37% a 0ºC. Tras agitar durante una hora adicional, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a 7-8 mediante la adición de hidróxido sódico 10 N con enfriamiento en un baño de hielo. La suspensión acuosa blanco lechosa se concentró y el residuo se lavó con cloroformo-metanol (9:1). Los extractos orgánicos agrupados se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron, obteniendo 5,9 g de intermediario hidrazina en forma de sólido blanco. ^{1}H RMN \delta 4,9 (m, 2H), 7,59 (d, 2H), 7,82 (s, 1H), 8,14 (d, 2H), 9,0 (s, 1H); ESIMS: m/z 275 (M+H).

Etapa 2

Se añadió 2,4-dioxovalerato de etilo (76,8 \mul, 0,547 mmoles) a la solución de intermediario hidrazina obtenida anteriormente en 2 ml de etanol. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 12 horas. Seguidamente, el etanol se eliminó en el vacío. La mezcla de reacción se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} sat., H_{2}O y solución hipersalina y se secó sobre MgSO_{4}. La concentración y purificación mediante TLC preparativa proporcionó el compuesto del título. ^{1}H RMN \delta 1,38 (t, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,39 (qt, 2H), 6,67 (s, 1H), 7,46 (d, 2H), 7,81 (d, 2H); ESIMS: m/z 395 (M-H).

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Tabla pasa a página siguiente)

\newpage

TABLA 6

Se prepararon los compuestos siguientes siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo anterior. Se retuvieron con fines meramente ilustrativos.

33

34

Claims (24)

1. Compuesto de la fórmula siguiente:

35

en la que:

R^{2} es -NR^{3}C(O)NR^{4}R^{5} o -NR^{3}C(O)R^{4};

R^{3} es alquilo lineal o ramificado sustituido con carboxi o heteroarilo, alquilo cíclico sustituido con carboxi o heteroarilo, o alquenilo sustituido con carboxi o heteroarilo.

R^{4} es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado que puede encontrarse sustituido, alquilo cíclico que puede encontrarse sustituido, o alquenilo, arilo, heteroarilo o puede formar un anillo de 5 a 7 elementos con R^{3} o R^{5};

R^{5} es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado que puede encontrarse sustituido, alquilo cíclico que puede encontrarse sustituido, o alquenilo, arilo, heteroarilo o puede formar un anillo de 5 a 7 elementos con R^{3} o R^{4};

sus enantiómeros, diastereoisómeros o tautómeros correspondientes; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} es -NR^{3}C(O)R^{4}.

3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que el compuesto se selecciona de entre:

ácido 5-((piridin-4-ilcarbonil){4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-fenil}amino)pentanoico

2-metil-N-{4-(1H-tetrazol-5-il)butil]-N5-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}propanamida;

ácido 5-{Isobutiril-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)fenil]amino}pentanoico

ácido 5-{(2-hidroxi-2-metil-propionil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-penta-
noico

ácido {(3-fenil-propionil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil]-fenil]-amino}-acético

ácido {Isobutiril-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]amino}acético, y

ácido {propionil-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}acético.

\vskip1.000000\baselineskip

4. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} es -NR^{3}C(O)NR^{4}R^{5}.

5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que el compuesto se selecciona de entre:

ácido 5-{(morfolín-4-carbonil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)fenil]-amino)-pentanoico,

ácido 5-{(pirrolidín-1-carbonil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-pentanoico,

ácido 5-{3,3-dietil-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-ureido}-pentanoico,

ácido 5-{3-(2-ciano-etil)-3-etil-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-ureido}-pentanoico,

ácido 5-{3-etil-3-(4-hidroxi-butil)-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]ureido}-pentanoico,

ácido 5-{3-ciclohexil-3-etil-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]ureido}-pentanoico,

ácido 6-{3-etil-3-(4-hidroxi-butil)-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-ureido}-hexanoico,

ácido 6-{(morfolín-carbonil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-hexanoico,

ácido 7-{3-etil-3-(4-hidroxi-butil)-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]ureido}-heptanoico,

ácido 7-{(morfolín-4-carbonil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]amino}-heptanoico,

[4-(1H-tetrazol-5-il)-butil]-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amida de ácido morfolín-4-
carboxílico,

ácido 3-{(morfolín-4-carbonil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-1-etil)-fenil]-amino}-propiónico,

ácido 4-{(morfolín-4-carbonil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-butírico,

ácido 3-{3-etil-3-(4-hidroxi-butil)-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-ureido}-propiónico, y

ácido 4-{3-etil-3-(4-hidroxi-butil)-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-ureido)-butírico.

6. Utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste de compuestos según se define en la reivindicación 1 para preparar un medicamento para tratar y prevenir las enfermedades moduladas por la inhibición de la malonil-CoA descarboxilasa(MCD) en un mamífero que necesita dicha inhibición.

7. Utilización según la reivindicación 6, en la que el compuesto se selecciona de entre:

ácido 5-((piridín-4-ilcarboni){4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-fenil}amino)pentanoico,

2-metil-N-[4-(1H-tetrazol-5-il)butil]-N5-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}propanamida;

ácido 5-{isobutiril-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-pentanoico,

ácido 5-{(2-hidroxi-2-metil-propionil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-pen-
tanoico,

ácido {(3-fenil-propionil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-acético,

ácido {isobutiril-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-acético, y

ácido (propionil-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-acético.

\vskip1.000000\baselineskip

8. Utilización según la reivindicación 6, en la que el compuesto se selecciona de entre:

ácido 5-{(morfolín-4-carbonil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-pentanoico,

ácido 5-{(pirrolidín-1-carbonil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-pentanoico,

ácido 5-{3,3-dietil-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-ureido}-pentanoico,

ácido 5-{3-(2-ciano-etil)-3-etil-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-ureido}-pentanoico,

5-{3-etil-3-(4-hidroxi-butil)-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-ureido}-pentanoico,

ácido 5-{3-(ciclohexil-3-etil-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-ureido}-hexanoico,

ácido 6-[(morfolín-4-carbonil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino]-hexanoico;

ácido 7-{3-etil-3-(4-hidroxi-butil)-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-ureido}-heptanoico,

ácido 7-{(morfolín-4-carbonil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-heptanoic,

[4-(1H-tetrazol-5-il)-butil]-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amida de ácido morfolín-4-carboxílico,

ácido 3-{(morfolín-4-carbonil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-propinónico,

ácido 4-{(morfolín-4-carbonil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-butírico,

ácido 3-{3-etil-3-(4-hidroxi-butil)-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-ureido)-propiónico, y

ácido 4-{3-etil-3-(4-hidroxi-butil)-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-ureido}-butírico.

9. Utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según se define en la reivindicación 1, para preparar una medicamento para el tratamiento y prevención de enfermedades asociadas con un incremento de la concentración de malonil-CoA, conduciendo un incremento a un desplazamiento del metabolismo de los ácidos grasos al metabolismo de los carbohidratos en un paciente.

10. Utilización según la reivindicación 9. en la que el compuesto se selecciona de entre:

ácido 5-((piridín-4-ilcarboni){4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}amino)pentanoico;

2-metil-N-[4-(1H-tetrazol-5-il)butil]-N5-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}propanamida,

ácido 5-{isobutiril-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-pentanoico,

ácido 5-{(2-hidroxi-2-metil-propionil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-penta-
noico,

ácido {(3-fenil-propionil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-acético,

ácido {isobutiril-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-acético, y

ácido {propionil-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifuorometil-etil)-fenil]-amino}-acético.

\vskip1.000000\baselineskip

11. Utilización según la reivindicación 9, en la que el compuesto se selecciona de entre:

ácido 5-{(morfolín-4-carbonil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-petanoico,

ácido 5-{(pirrolidín-1-carbonil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-petanoico;

ácido 5-{3,3-dietil-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometi-etil)-fenil]-ureido}-pentanoico,

ácido 5-{3-(2-ciano-etil)-3-etil-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-ureido}-pentanoico,

ácido 5-{3-etil-3-(4-hidroxi-butil)-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-rifluorometil-etil)-fenil]-ureido}-petanoico,

ácido 5-{3-ciclohexil-3-etil-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-ureido}-hexanoico,

ácido 6-{(morfolín-4-carbonil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)_fenil]-amino}-hexanoico,

ácido 7-{3-etil-3-(4-hidroxi-butil)-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-ureido}-heptanoico,

ácido 7-{(morfolín-4-carbonil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-heptanoico,

[4-(1H-tetrazol-5-il)-butil]-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amida de ácido morfolín-4-carboxílico,

ácido 3-{(morfolín-4-carbonil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-propionico,

ácido 4-{(morfolín-4-carbonil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-butírico,

ácido 3-{3-etil-3-(4-hidroxi-butil)-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hiodrxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-ureido}-propiónico, y

ácido 4-{3-etil-3-(4-hidroxi-butil)-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-ureido}-butírico.

12. Utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según se define en la reivindicación 1, para preparar un medicamento para el tratamiento de enfermedades asociadas al metabolismo de los ácidos grasos y de la glucosa mediados por la malonil-CoA descarboxilasa en un paciente.

13. Utilización según la reivindicación 12, en la que el compuesto se selecciona de entre:

ácido 5-{(piridín-4-ilcarbonil)(4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]-fenil}amino)pentanoico,

2-metil-N-[4-(1H-tetrazol-5-il)butil]-N5-{4-[2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-(trifluorometil)etil]fenil}propanamida,

ácido 5-{isobutiril-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-pentanoico,

ácido 5-{(2-hidroxi-2-metil-propionil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-penta-
noico,

ácido {(3-fenil-propionil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-acético,

ácido {isobutiril-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-acético, y

ácido {propionil-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-acético.

\vskip1.000000\baselineskip

14. Utilización según la reivindicación 12, en la que el compuesto se selecciona de entre:

ácido 5-{(morfolín-4-carbonil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-pentanoico,

ácido 5-{(pirrolidín-1-carbonil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-pentanoico,

ácido 5-{3,3-dietil-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-ureido}-pentanoico,

ácido 5-{3-(2-ciano-etil)-3-etil-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-ureido}-pentanoico,

ácido 5-{3-etil-3-(4-hidroxi-butil)-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-ureido}-pentanoico,

ácido 5-{3-(ciclohexil-3-etil-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-ureido}-pentanoico,

ácido 6-{3-etil-3-(4-hidroxi-butil)-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-ureido}-hexanoico,

ácido 6-(morfolín-4-carbonil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil]-fenil]-amino}-hexanoico,

ácido 7-(3-etil-3-(4-hidroxi-butil)-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-fenil]-ureido}-heptanoico,

ácido 7-(morfolín-4-carbonil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-heptanoico,

[4-(1H-tetrazol-5-il)-butil]-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hid-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amida,

ácido 3-{(morfolín-4-carbonil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-propiónico,

ácido 4-{(morfolín-4-carbonil)-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-etil)-fenil]-amino}-butírico,

ácido 3-{3-(etil-3-(4-hidroxi-butil)-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-e-fenil]-ureido}-propiónico, y

ácido 4-{3-etil-3-(4-hidroxi-butil)-1-[4-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxi-1-trifluorometil-e-fenil]-ureido}-butírico.

\vskip1.000000\baselineskip

15. Utilización según la reivindicación 12, en la que dicha enfermedad es una enfermedad cardiovascular.

16. Utilización según la reivindicación 15, en la que dicha enfermedad cardiovascular es insuficiencia cardíaca congestiva.

17. Utilización según la reivindicación 15, en la que dicha enfermedad cardiovascular es una enfermedad cardiovascular isquémica.

18. Utilización según la reivindicación 17, en la que dicha enfermedad cardiovascular isquémica es angina pectoris.

19. Utilización según la reivindicación 12, en la que dicha enfermedad es la diabetes.

20. Utilización según la reivindicación 12, en la que dicha enfermedad es la obesidad.

21. Utilización según la reivindicación 12, en la que dicha enfermedad es la acidosis.

22. Utilización según la reivindicación 12, en la que dicha enfermedad es el cáncer.

23. Compuesto según la reivindicación 1, en la que el heteroarilo es un anillo de 5 elementos.

24. Compuesto según la reivindicación 23, en la que el heteroarilo presenta por lo menos un átomo de nitrógeno.