ES2314491T3 - Compuestos azol basados en cianoguanidina utiles como inhibidores de la manonil-coa descaraboxilasa. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica útil para inhibir el enzima malonil-CoA descarboxilasa, que comprende un miembro seleccionado de entre el grupo que consiste de compuestos de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: R 1 y R 2 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C12 sustituido, alquenilo C1-C12 sustituido, alquinilo C1-C12 sustituido o heterociclilo, arilo, heteroarilo, fenilo, fenilo sustituido de las estructuras siguientes, o que forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros: (Ver fórmula) R 3 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, fenilo, fenilo sustituido, arilo o heteroarilo, R 4 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido, -OR 6 , -SO2NR 6 R 7 , -S(O)nR 6 , -COOH, -CONR 6 R 7 , -COR 6 , NHCONR 6 R 7 , NHSO2NR 6 R 7 , R 5 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, COR 6 , CONR 6 R 7 , -S(O)nR 6 , -SO2NR 6 R 7 , R 6 y R 7 se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C12, alquilo C1-C12 sustituido, heterociclilo, fenilo, fenilo sustituido, arilo o heteroarilo, X es C o N, Y es S o O, los enantiómeros, diastereoisómeros o tautómeros de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en un portador farmacéuticamente aceptable.
Description
Compuestos azol basados en cianoguanidina útiles
como inhibidores de la malonil-CoA
descarboxilasa.
La presente invención se refiere a compuestos
y/o sales farmacéuticamente aceptables y composiciones
farmacéuticas que contienen dichos compuestos que resultan útiles en
el tratamiento de determinadas enfermedades metabólicas. En
particular, la invención se refiere a la utilización de compuestos y
composiciones para la profilaxis, control o tratamiento de
enfermedades cardiovasculares, diabetes, cánceres y obesidad
mediante la inhibición de la malonil-coenzima A
descarboxilasa (malonil-CoA descarboxilasa,
MCD).
El malonil-CoA es un importante
intermediario metabólico producido por el enzima
acetil-CoA carboxilasa (ACC) en el cuerpo. En el
hígado, en adipocitos y en otros tejidos, el
malonil-CoA es un sustrato para la ácido graso
sintasa (FAS). La ACC y el malonil-CoA se encuentran
en el músculo esquelético y en el tejido muscular cardíaco, en los
que los niveles de ácido graso sintasa son bajos. El enzima
malonil-CoA descarboxilasa (MCD, EC 4.1.1.9)
cataliza la conversión de malonil-CoA en
acetil-CoA y regula de esta manera los niveles de
malonil-CoA. Se ha descrito actividad de MCD en un
amplio abanico de organismos, incluyendo procariotas, aves y
mamíferos. Se ha purificado de la bacteria Rhizobium trifolii
(An et al., J. Biochem. Mol. Biol.
32:414-418, 1999), las glándulas uropigiales de aves
acuáticas (Buckner et al., Arch. Biochem. Biophys. 177:539,
1976; Kim y Kolattukudy, Arch. Biochem. Biophys. 190:585, 1978),
mitocondria de hígado de rata (Kim y Kolattukudy, Arch. Biochem.
Biophys. 190:234, 1978), glándulas mamarias de rata (Kim y
Kolattukudy, Biochim. Biophys. Acta 531:187, 1978), células \beta
pancreáticas de rata (Voilley et al., Biochem. J. 340:213,
1999) y ganso (Anser anser) (Jang et al., J. Biol.
Chem. 264:3500, 1989). La identificación de pacientes con
deficiencia de MCD condujo a la clonación de un gen humano homólogo
a los genes de MCD de ganso y de rata (Gao et al., J. Lipid.
Res. 40:178, 1999; Sacksteder et al., J. Biol. Chem.
274:24461, 1999; FitzPatrick et al., Am. J. Hum. Genet.
65:318, 1999). Se observó un único ARNm de MCD humana mediante
análisis de transferencia northern. Se encontraron los niveles más
elevados de expresión de ARNm en tejidos musculares y cardíacos,
seguido de hígado, riñón y páncreas, con cantidades detectables en
la totalidad de los demás tejidos examinados.
El malonil-CoA es un potente
inhibidor endógeno de la
carnitín-palmitoiltransferasa I
(CPT-I), un enzima esencial para el metabolismo de
los ácidos grasos de cadena larga. La CPT-I es el
enzima limitador de velocidad en la oxidación de los ácidos grasos
y catalizar la formación de acilcarnitina, que es transportada desde
el citosol a través de las membranas mitocondriales por la
acilcarnitina translocada. En el interior de la mitocondria, los
ácidos grasos de cadena larga son transferidos de retorno a la forma
CoA por un enzima complementario, la CPT-II, y en
la mitocondria, la acil-CoA entra la ruta de
\beta-oxidación, generando
acetil-CoA. En el hígado, se observan niveles
elevados de acetil-CoA por ejemplo tras una comida,
conduciendo a niveles elevados de malonil-CoA, que
inhiben la CPT-I, evitando de esta manera el
metabolismo de las grasas y favoreciendo la síntesis de las mismas.
A la inversa, los niveles reducidos de malonil-CoA
favorecen el metabolismo de los ácidos grasos, al permitir el
transporte de ácidos grasos de cadena larga hacia el interior de las
mitocondrias. Por lo tanto, la malonil-CoA es un
metabolito central que desempeña un papel crucial en el equilibrio
entre la síntesis y la oxidación de los ácidos grasos (Zammit,
Biochem. J. 343:5050-515, 1999). Trabajos recientes
indican que la MCD es capaz de regular los niveles tanto
citoplasmáticos como mitocondriales de la
malonil-CoA [Alarm y Saggerson, Biochem. J.
334:233-241, 1998; Dyck et al., Am. J.
Physiology 275:H2122-2129, 1998].
Aunque el malonil-CoA se
encuentra presente en tejidos musculares y cardíacos, únicamente se
han detectado niveles reducidos de FAS en estos tejidos. Se cree
que el papel del malonil-CoA y la MCD en estos
tejidos es de regulación del metabolismo de los ácidos grasos. Se
cree que esto se consigue mediante la inhibición por
malonil-CoA de las isoformas de músculo (M) e hígado
(L) del CPT-I, que están codificadas por genes
diferentes (McGarry y Brown, Eur. J. Biochem.
244:1-14, 1997). La isoforma del músculo es más
sensible a la inhibición por malonil-CoA
(IC_{50}: 0,03 \muM) que la isoforma del hígado (IC_{50}: 2,5
\muM). La regulación por malonil-CoA de
CPT-I ha sido descrita en hígado, corazón, músculo
esquelético y células \beta pancreáticas. Además, también se
descrito la presencia de actividad de acil-CoA
transferasa sensible a malonil-CoA en microsomas,
quizá parte de un sistema que envía grupos acilo al interior del
retículo endoplasmático (Fraser et al., FEBS Lett.
446:69-74, 1999).
Enfermedades cardiovasculares: el corazón
humano sano utiliza sustratos metabólicos disponibles. Cuando los
niveles sanguíneos de glucosa son elevados, la incorporación y
metabolismo de la glucosa proporcionan la fuente principal de
combustible para el corazón. En el estado de ayuno, los tejidos
adiposos proporcionan los lípidos, y la incorporación y metabolismo
de los ácidos grasos en el corazón regula negativamente el
metabolismo de la glucosa. La regulación del metabolismo de
intermediarios por los niveles séricos de ácidos grasos y glucosa
comprende el ácido graso de la glucosa-ácidos grasos (Randle et
al., Lancet 1:785-789, 1963). Bajo condiciones
de isquemia, el suministro limitado de oxígeno reduce la oxidación
tanto de ácidos grasos y glucosa, y reduce la cantidad de ATP
producido por la fosforilación oxidativa en los tejidos cardiacos.
En ausencia de suficiente oxígeno, se incrementa la glucólisis, en
un intento de mantener los niveles de ATP y resulta una acumulación
de lactato y una caída del pH intracelular. La energía se gasta
manteniendo la homeostasis iónica, y se produce la muerte celular
de los mocitos como resultado de los niveles anormalmente reducidos
de ATP y de la alteración de la osmolaridad celular. Además, la
AMPK, que se activa durante la isquemia, fosforila e inactiva de
esta manera la ACC. Caen los niveles totales de
malonil-CoA cardíaco, incrementando por lo tanto la
actividad de CPT-I y favoreciendo la oxidación de
los ácidos grasos sobre la oxidación de la glucosa. Los efectos
beneficiosos de los moduladores metabólicos en el tejido cardíaco
son la eficiencia incrementada de ATPs/mol de oxígeno para la
glucosa en comparación con los ácidos grasos y, más importante, el
acoplamiento incrementado de la glucólisis a la oxidación de la
glucosa resulta en una reducción neta de la carga de protones en el
tejido isquémico.
Varios estudios clínicos y experimentales
indican que el desplazamiento del metabolismo energético en el
corazón hacia la oxidación de la glucosa es un enfoque eficaz en la
reducción de los síntomas asociados a las enfermedad
cardiovasculares, tales como, aunque sin limitación, la isquemia
miocárdica (Hearse, "Metabolic approaches to ischemic heart
disease and its management", Science Press). Varios fármacos
antiangina probados clínicamente, incluyendo la perhexilina y la
amiodarona, inhiben la oxidación de los ácidos grasos mediante la
inhibición de la CPT-I (Kennedy et al.,
Biochem. Pharmacology 52:273, 1996). Los fármacos antiangina
ranolazina, en la actualidad en ensayos clínicos de fase III, y la
trimetazidina se ha demostrado que inhiben la
\beta-oxidación de los ácidos grasos (McCormack
et al., Genet. Pharmac. 30:639, 1998; Pepine et al.,
Am. J. Cardiology 84:46, 1999). Se ha demostrado que la
trimetazidina específicamente inhibe la
3-cetoacetil-CoA tiolasa de cadena
larga, una etapa esencial en la oxidación de los ácidos grasos
(Kantor et al., Circ. Res. 86:580-588,
2000). El dicloroacetato incrementa la oxidación de la glucosa
mediante la estimulación del complejo piruvato deshidrogenasa y
mejora la función cardíaca en aquellos pacientes con enfermedades de
las arterias coronarias (Wargovich et al., Am. J. Cardiol.
61:65-70, 1996). La inhibición de la actividad de
CPT-I a través de los niveles incrementados de
malonil-CoA con inhibidores de la MCD resultaría no
sólo en un nuevo procedimiento, sino también en un procedimiento
mucho más seguro comparado con otros inhibidores de molécula pequeña
conocidos de CPT-I, para la profilaxis y el
tratamiento de las enfermedades cardiovasculares.
La mayoría de etapas implicadas en la síntesis
de glicerol-lípidos se produce en la cara citosólica
de las membranas de retículo endoplasmático (RE) del hígado. La
síntesis de triacilglicerol (TAG) destinado a la secreción en el
interior del RE a partir de diacilglicerol (DAG) y
acil-CoA depende del transporte del
acil-CoA a través de la membrana del RE. Este
transporte es dependiente de la actividad de
acil-CoA transferasa sensible al
malonil-CoA (Zammit, Biochem. J. 343:505, 1999;
Abo-Hashema, Biochem. 38:15840, 1999, y
Abo-Hashema, J. Biol. Chem. 274:35577, 1999). La
inhibición de la biosíntesis de TAG por un inhibidor de la MCD puede
mejorar el perfil de lípidos de la sangre y por lo tanto reducir el
factor de riesgo de enfermedad arterial coronaria de los
pacientes.
Diabetes: dos complicaciones metabólicas
asociadas muy comúnmente a la diabetes son la sobreproducción
hepática de cuerpos cetónicos (en NIDDM) y la toxicidad orgánica
asociada a los niveles elevados sostenidos de glucosa. La
inhibición de la oxidación de los ácidos grasos puede regular los
niveles de glucosa en sangre y mejorar algunos síntomas de la
diabetes de tipo II. La inhibición por malonil-CoA
de la CPT-I es el mecanismo regulador más
importante que controla la tasa de oxidación de los ácidos grasos
durante el inicio del estado
hipoinsulinémico-hiperglucagonémico. Se han evaluado
varios inhibidores de CPT-I irreversibles y
reversibles para su capacidad de controlar los niveles sanguíneos
de glucosa e invariablemente son hipoglucémicos (Anderson, Current
Pharmaceutical Design 4:1, 1998). Un inhibidor de CPT reversible y
específico del hígado, SDZ-CPI-975,
reduce significativamente los niveles de glucosa en primates no
humanos y ratas normales bajo ayuno de 18 horas sin inducir
hipertrofia cardiaca (Deems et al., Am. J. Physiology
274:R524, 1998). El malonil-CoA desempeña un papel
significativo como sensor de la disponibilidad relativa de glucosa y
ácidos grasos en las células \beta pancreáticas, y de esta manera
conecta el metabolismo de la glucosa al estado de energía celular y
a la secreción de insulina. Se ha demostrado que los secretagogos de
insulina elevan la concentración del malonil-CoA en
las células \beta (Prentki et al., Diabetes 45:273, 1996).
Sin embargo, el tratamiento de la diabetes directamente con
inhibidores de CPT-I ha resultado en toxicidades
hepáticas y miocárdicas del mecanismo. Los inhibidores de la MCD
que inhiben la CPT-I mediante el incremento de su
inhibidor endógeno, la malonil-CoA, de esta manera
resultan más seguros y superiores comparado con los inhibidores de
CPT-I para el tratamiento de las enfermedades
diabéticas.
Cánceres: se ha sugerido que la
malonil-CoA es un potencial mediador de la
citotoxicidad inducida por la inhibición de la ácido graso sintasa
en células y xenoinjertos de cáncer mamario humano (Pizer et
al., Cancer Res. 60:213, 2000). Se ha descubierto que la
inhibición de la ácido graso sintasa utilizando el antibiótico
antitumoral cerulenina o el análogo sintético C75 incrementa
marcadamente los niveles de malonil-CoA en las
células de carcinoma mamario. Por otra parte, el inhibidor de la
síntesis de ácidos grasos TOFA (ácido
5-(tetradeciloxi)-2-furoico), que
únicamente inhibe a nivel de la acetil-CoA
carboxilasa (ACC), no muestra ninguna actividad antitumoral,
mientras que simultáneamente el nivel de malonil-CoA
se reduce en 60% respecto al control. Se cree que el nivel
incrementado de malonil-CoA es responsable de la
actividad antitumoral de dichos inhibidores de la ácido graso
sintasa. La regulación de los niveles de malonil-CoA
utilizando inhibidores de MCD constituye de esta manera una valiosa
estrategia terapéutica para el tratamiento de las enfermedades de
cáncer.
Obesidad: se sugiere que el
malonil-CoA podría desempeñar un papel crucial en la
señalización del apetito en el cerebro mediante la inhibición de la
ruta del neuropéptido Y (Loftus et al., Science 288:2379,
2000). El tratamiento sistémico o intracerebroventricular de los
ratones con el inhibidor de la ácido graso sintasa (FAS) cerulenina
o C75 condujo a la inhibición de la alimentación y a una pérdida
drástica de peso. Se encontró que C75 inhibía la expresión de la
señal profágica neuropéptido Y en el hipotálamo y que actuaba de
manera independiente de la leptina que aparentemente se encuentra
mediada por la malonil-CoA. Por lo tanto, el control
de los niveles de la malonil-CoA mediante la
inhibición de la MCD proporciona un nuevo enfoque de la profilaxis y
el tratamiento de la obesidad.
Los presentes inventores ahora han descubierto
un nuevo uso de los compuestos que contienen tiazolas y oxazolas,
miembros de las cuales son potentes inhibidores de la MCD. Los
compuestos sometidos a ensayo in vitro e in vivo
inhiben las actividades de la malonil-CoA
descarboxilasa e incrementan la concentración de
malonil-CoA en los tejidos animales. Además, a
título de ejemplo, los compuestos seleccionados inducen un
incremento significativo de la oxidación de la glucosa comparado con
el control en un ensayo de corazón de rata perfundido aislado
(McNeill, Measurement of Cardiovascular Function, CRC Press, 1997).
Ventajosamente, los compuestos preferentes incorporados en la
presente solicitud presentan efectos más profundos en el
desplazamiento del metabolismo que los moduladores del metabolismo
conocidos, tales como la ranolazina o la trimetazidina. Los
compuestos útiles para la presente invención y las composiciones
farmacéuticas que contienen dichos compuestos por lo tanto resultan
útiles en medicina, especialmente en la profilaxis, control y
tratamiento de diversas enfermedades cardiovasculares, diabetes,
cánceres y obesidad.
Además, dichos compuestos también resultan
útiles como herramienta diagnóstica para enfermedades asociadas con
la deficiencia o mal funcionamiento de la MCD.
La presente invención proporciona compuestos tal
como ilustra la estructura I, composiciones farmacéuticas que
contienen los mismos y la utilización de los mismos en
procedimientos para la profilaxis, control y tratamiento de
enfermedades metabólicas y enfermedades moduladas por la inhibición
de la MCD. Los compuestos dados a conocer en la presente invención
resultan útiles para la profilaxis, control y tratamiento de
enfermedades implicadas en la ruta del metabolismo de la
glucosa/ácidos grasos regulada por malonil-CoA. En
particular, estos compuestos y composición farmacéutica que
contienen los mismos están indicados en la profilaxis, control y
tratamiento de enfermedades cardiovasculares, diabetes, cáncer y
obesidad.
La presente invención también incluye dentro del
alcance de la misma procedimientos diagnósticos para la detección de
enfermedades asociadas con la deficiencia o mal funcionamiento de la
MCD.
Los compuestos útiles en la presente invención
están representados por la estructura siguiente:
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, n, X e Y se definen posteriormente. También están incluidos
dentro del alcance de estos compuestos los enantiómeros,
diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables
correspondientes. Se pondrán de manifiesto otros aspectos de la
presente invención a lo largo de la descripción de la presente
invención. Por lo tanto, lo anteriormente expuesto meramente
describe resumidamente determinados aspectos de la invención y no
pretende, ni debe interpretarse, como limitativo de la invención en
modo
alguno.
La descripción detallada de la invención
siguiente se ha seleccionado y descrito para mejor explicar los
detalles de la invención a otros expertos en la materia.
Los compuestos útiles en la presente invención
están representados por la fórmula (I) siguiente:
en la
que:
- \quad
- R^{1} y R^{2} se seleccionan independientemente de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}-sustituido, alquenilo C_{1}-C_{12}-sustituido, alquinilo C_{1}-C_{12}-sustituido o heterociclilo, arilo, heteroarilo, fenilo, fenilo sustituido de las estructuras siguientes, o forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 elementos:
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- R^{3} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo C_{1}-C_{12} sustituido, fenilo, fenilo sustituido, arilo o heteroarilo,
- \quad
- R^{4} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, -OR^{6}, -SO_{2}NR^{6}R^{7}, -S(O)_{n}R^{6}, -COOH, -CONR^{6}R^{7}, -COR^{6}, NHCONR^{6}R^{7}, NHSO_{2}NR^{6}R^{7},
- \quad
- R^{5} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo C_{1}-C_{12} sustituido, -COR^{6}, CONR_{6}R_{7}, -S(O)_{n}R_{6}, -SO_{2}NR^{6}R^{7},
- \quad
- R^{6} y R^{7} se selecciona independientemente de entre hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo C_{1}-C_{12} sustituido, heterociclilo, fenilo, fenilo sustituido, arilo o heteroarilo,
- \quad
- X es C o N, y
- \quad
- Y es S o O.
\newpage
Preferentemente, los compuestos de la presente
invención están representados por la fórmula (Ia) siguiente:
en la que R^{1}, R^{2} y
R^{3} son tal como se ha definido
anteriormente.
Más preferentemente, los compuestos de la
presente invención están representados por la fórmula (Ib)
siguiente:
en la que R^{2}, R^{3} y
R^{4} son tal como se ha definido
anteriormente.
Las composiciones de la presente invención
comprenden:
(a) una cantidad segura y terapéuticamente
eficaz de un compuesto I o II inhibidor de MCD, el enantiómero,
diastereoisómero o tautómero correspondiente del mismo, o sal
farmacéuticamente aceptable, y
(b) un portador farmacéuticamente aceptable.
Son ejemplos de compuestos de fórmula I útiles
en la presente invención:
un compuesto según las reivindicaciones 1, 2 ó 3
seleccionado de entre el grupo que consiste de:
N-etil-N-{1-[N-ciano-N'-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-carbamimidoil]-pirrolidón3- -il}-acetamida,
N-ciano-N'-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N''-(4-metoxi-fenil)-guanidina,
N-ciano-N'-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N''-(4-trifluorometoxi-fenil)-guanidina,
N-(4-butoxi-fenil)-N'-ciano-N''-(2-mercapto-benzotizol-6-il)-guanidina,
N-(4-etoxi-fenil)-N'-ciano-N''-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-guanidina,
N'-ciano-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N''-(4-metoxi-fenil)-N-propil-guanidina,
N'-ciano-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N''-fenil-N-propil-guanidina,
N'-ciano-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N-propil-N''-(4-trifluorometoxi-fenil)-guanidina,
N'-ciano-N-isobutil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N''-fenil-guanidina,
N'-ciano-N-isobutil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N''-(4-metoxi-fenil)-guanidina,
N'-ciano-N-isobutil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N''-(4-trifluorometoxi-fenil)-guanidina,
metil éster de ácido
4-[N''-ciano-N'-isobutil-N'-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-guanidino]-benzoico,
metil éster de ácido
4-[N''-ciano-N'-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N'-propil-guanidino]-benzoico,
N'-ciano-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N-propil-N''-(4-trifluorometil-fenil)-guanidina,
N'-ciano-N-isobutil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N''-(4-trifluorometil-fenil)-guanidina,
ácido
4-[N''-ciano-N'-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N'-propil-guanidino]-benzoico,
ácido
4-[N''-ciano-N'-isobutil-N'-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-guanidino]-benzoico,
N'-ciano-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N-propil-N''-[4-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-fenil]-guanidina,
N'-ciano-N-isobutil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N''-[4-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-fenil]-guanidina,
Tal como se ha comentado anteriormente,
numerosas enfermedades pueden mediarse mediante terapia relacionada
con la MCD.
Por consiguiente, los compuestos útiles en la
presente invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas
para la utilización en la profilaxis, control y tratamiento de
dichas condiciones. Se utilizan técnicas estándar de formulación
farmacéutica, tales como aquéllas dadas a conocer en Remington's
Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA.
Una "cantidad segura y terapéuticamente
efectiva" de un compuesto útiles en la presente invención es una
cantidad que resulta eficaz para inhibir la MCD en el sitio o sitios
de actividad, en un sujeto, un tejido o una célula, y
preferentemente en un animal, más preferentemente en un mamífero,
sin efectos secundarios adversos indebidos (tales como toxicidad,
irritación o respuesta alérgica), adecuados a una proporción
razonable de beneficio/riesgo, en el caso de utilizarse según la
presente invención. La "cantidad segura y terapéuticamente
eficaz" específica evidentemente variará según factores tales
como la condición particular bajo tratamiento, la condición física
del paciente, la duración del tratamiento, la condición física del
paciente, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia
concurrente (en caso de existir), la forma de dosificación
específica, el portador utilizado, la solubilidad del compuesto en
la misma y el régimen de dosificación deseada para la
composición.
Además del compuesto seleccionado que resulta
útil para la presente invención, las composiciones de la presente
invención contienen un portador farmacéuticamente aceptable. La
expresión "portador farmacéuticamente aceptable", tal como se
utiliza en la presente invención, se refiere a uno o más diluyentes
o sustancias encapsulantes de relleno sólido o líquido compatible
que resulten adecuados para la administración de un mamífero. El
término "compatible", tal como se utiliza en la presente
invención, se refiere a que los componentes de la composición son
capaces de mezclarse con el compuesto de la invención, y entre sí,
de manera que no se produzca ninguna interacción que reduciría
sustancialmente la eficacia farmacéutica de la composición bajo
situaciones de uso ordinario. Los portadores farmacéuticamente
aceptables deben ser, evidentemente, de pureza suficientemente
elevada y toxicidad suficientemente reducida para que resulten
adecuados para la administración preferentemente en un animal,
preferentemente un mamífero, bajo tratamiento.
Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir
como portadores farmacéuticamente aceptables o componentes de los
mismos son azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa;
almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; celulosa
y derivados de la misma, tales como carboximetilcelulosa sódica,
etilcelulosa y metilcelulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina;
talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico y estearato
de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales, tales como aceite
de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo,
aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles,
tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol y
polietilenglicol; ácido algínico; emulsionantes, tales como TWEENS;
agentes humectantes, tales como laurilsulfato sódico; agentes
colorantes; agentes saborizantes; agentes de tableteo;
estabilizantes; antioxidantes; conservantes; agua libre de
pirógenos; solución salina isotónica y soluciones de tampón
fosfato.
La elección de un portador farmacéuticamente
aceptable para la utilización conjuntamente con el compuesto de la
invención se determina básicamente a partir de la vía mediante la
que debe administrarse el compuesto.
Si el compuesto de la invención debe inyectarse,
el portador farmacéuticamente aceptable preferente es solución
salina fisiológica estéril, con agente de suspensión compatible con
la sangre, el pH del cual ha sido ajustado a aproximadamente 7,4.
En particular, entre los portadores farmacéuticamente aceptables
para la administración sistémica se incluyen azúcares, almidones,
celulosa y derivados de la misma, malta, gelatina, talco, sulfato
de calcio, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido
algínico, soluciones de tampón fosfato, emulsionantes, solución
salina isotónica y agua libre de pirógenos. Entre los portadores
preferentes para la administración parenteral se incluyen
propilenglicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol y aceite de
sésamo. Preferentemente, el portador farmacéuticamente aceptable, en
composiciones para la administración parenteral, comprende por lo
menos aproximadamente 90% en peso de la composición total.
Las composiciones de la presente invención
preferentemente se proporcionan en forma de dosificación unitaria.
Tal como se utiliza en la presente invención, una "forma de
dosificación unitaria" se refiere a una composición de la
presente invención que contiene una cantidad de un compuesto que
resulta adecuada para la administración en un animal,
preferentemente en un mamífero, en una dosis única, de acuerdo con
las buenas prácticas médicas (la preparación de una forma de
dosificación única o unitaria, sin embargo, no implica que la forma
de dosificación se administra una vez al día o una vez por curso de
terapia. Dichas formas de dosificación se contempla que se
administren una vez, dos veces, tres veces o más al día, y se espera
que se administren más de una vez durante un curso de terapia,
aunque no se excluye específicamente una administración única. El
experto en la materia reconocerá que la formulación no contempla
específicamente el curso entero de terapia y este tipo de
decisiones se dejan para los expertos en la materia del tratamiento
y no de la formulación). Dichas composiciones preferentemente
contienen entre aproximadamente 5 mg (miligramos), más
preferentemente entre aproximadamente 10 mg y aproximadamente 1.000
mg, más preferentemente hasta aproximadamente 500 mg, más
preferentemente hasta aproximadamente 300 mg, del compuesto
seleccionado.
Las composiciones útiles para la presente
invención pueden encontrarse en cualquiera de entre una diversidad
de formas, adecuadas para la administración oral, nasal, rectal,
tópica (incluyendo transdérmica), ocular, intracerebral,
intravenosa, intramuscular o parenteral (el experto en la materia
apreciará que las composiciones orales y nasales comprenden
composiciones que se administran mediante inhalación y prepararse
utilizando metodologías disponibles). Dependiendo de la vía
particular de administración deseada, puede utilizarse una
diversidad de portadores farmacéuticamente aceptables conocidos de
la técnica. Entre ellos se incluyen rellenos sólidos o líquidos,
diluyentes, hidrotropos, agentes activos en superficie y sustancias
encapsulantes. Pueden incluirse materiales farmacéuticamente
activos, que no interfieren sustancialmente con la actividad
inhibidora del compuesto. La cantidad de portador utilizado
conjuntamente con el compuesto resulta suficiente para proporcionar
una cantidad práctica de material para la administración por dosis
unitaria del compuesto. Las técnicas y composiciones para preparar
formas de dosificación útiles en los procedimientos de la presente
invención se describen en las referencias siguientes, la totalidad
de las cuales se incorpora como referencia en la presente invención:
Modern Pharmaceutics, capítulos 9 y 10 (Banker y Rhodes, editores,
1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets
(1981), y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 2a
edición, 1976.
Pueden utilizarse diversas formas de
dosificación oral, incluyendo formas sólidas tales como tabletas,
cápsulas, gránulos y polvos a granel. Estas formas orales comprenden
una cantidad segura y eficaz, habitualmente de por lo menos
aproximadamente 5%, y preferentemente entre aproximadamente 25% y
aproximadamente 50%, del compuesto. Las tabletas pueden ser
comprimidos, triturados de tableta, recubiertos entéricos,
recubiertos con película o múltiples comprimidos, que contienen
ligantes, lubricantes, diluyentes, agentes desintegrantes, agentes
colorantes, agentes saborizantes, agentes inductores de flujo y
agentes de fusión adecuados. Entre las formas de dosificación
orales líquidas se incluyen soluciones acuosas, emulsiones,
suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir
de gránulos no efervescentes y preparaciones efervescentes
reconstituidos a partir de gránulos efervescentes, que contienen
solventes adecuados, conservantes, agentes emulsionantes, agentes de
suspensión, diluyentes, edulcorantes, agentes de fusión, agentes
colorantes y agentes saborizantes.
El portador farmacéuticamente aceptable adecuado
para la preparación de formas de dosificación unitarias para la
administración peroral son bien conocidos de la técnica. Las
tabletas típicamente comprenden adyuvantes farmacéuticamente
compatibles convencionales a modo de diluyentes inertes, tales como
carbonato cálcico, carbonato sódico, manitol, lactosa y celulosa;
ligantes, tales como almidón, gelatina y sacarosa; desintegrantes,
tales como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes,
tales como estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. Los
glidantes, tales como el dióxido de silicio, pueden utilizarse para
mejorar las características de flujo de la mezcla de polvos. Pueden
añadirse agentes colorantes, tales como los pigmentos FD&C, para
mejorar la apariencia. Los edulcorantes y agentes saborizantes,
tales como aspartamo, sacarina, mentol, menta y sabores de frutas
resultan útiles para las tabletas masticables. Las cápsulas
típicamente comprenden uno o más diluyentes sólidos dados a conocer
anteriormente. La selección de componentes portadores depende de
consideraciones secundarias, tales como sabor, coste y estabilidad
de almacenamiento, que no resultan críticas para los fines de la
invención y pueden ser fácilmente preparados por un experto en la
materia.
Entre las composiciones perorales también se
incluyen soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones y similares.
Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados para la
preparación de dichas composiciones son bien conocidos de la
técnica. Entre los componentes típicos de portadores para jarabes,
elixires, emulsiones y suspensiones se incluyen etanol, glicerol,
propilenglicol, polietilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y
agua. Para una suspensión, entre los agentes de suspensión típicos
se incluyen metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, AVICEL
RC-591, tragacanto y alginato sódico; entre los
agentes humectantes típicos se incluyen lecitina y polisorbato 80,
y entre los conservantes típicos se incluyen metilparabén y benzoato
sódico. Las composiciones líquidas perorales también pueden
contener uno o más componentes, tales como edulcorantes, agentes
saborizantes y colorantes dados a conocer anteriormente.
Dichas composiciones también pueden recubrirse
mediante procedimientos convencionales, típicamente con
recubrimientos dependientes del pH o del tiempo, de manera que el
compuesto de la invención se libera en el tracto gastrointestinal
en proximidad a la aplicación tópica deseada, o en diversos tiempos
con el fin de prolongar la acción deseada. Entre dichas formas de
dosificación típicamente se incluyen, aunque sin limitarse a ellas,
uno o más de entre acetato de celulosa, ftalato, ftalato de
polivinilacetato, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
etilcelulosa, recubrimientos Eudragit, ceras y shellac.
Entre las composiciones de la invención
opcionalmente pueden incluirse otros principios activos
farmacológicos.
Entre otras composiciones útiles para conseguir
la administración sistémica de los compuestos de la invención se
incluyen las formas de dosificación sublingual, bucal y nasal.
Dichas composiciones típicamente comprenden una o más sustancias de
relleno solubles, tales como sacarosa, sorbitol y manitol, y
ligantes, tales como acacia, celulosa microcristalina,
carboximetilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. También pueden
incluirse glidantes, lubricantes, edulcorantes, colorantes,
antioxidantes y agentes saborizantes dados a conocer
anteriormente.
Las composiciones de la presente invención
también pueden administrarse tópicamente en un sujeto, por ejemplo
mediante la aplicación directa o extensión de la composición sobre
el tejido epidérmico o epitelial del sujeto, o transdérmicamente
mediante un "parche". Entre dichas composiciones se incluyen,
por ejemplo, lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos. Dichas
composiciones tópicas preferentemente comprenden una cantidad
segura y eficaz, habitualmente de por lo menos aproximadamente 0,1%,
y preferentemente de entre aproximadamente 1% y aproximadamente 5%,
del compuesto. Los portadores adecuados para la administración
tópica preferentemente se mantienen fijos sobre la piel en forma de
una película continua, y resisten la separación debida a la
transpiración o la inmersión en agua. Generalmente el portador es
de naturaleza orgánica y capaz de dispersar o disolver en el mismo
el compuesto. El portador
puede incluir emoliente, emulsionantes, agentes espesantes, solventes farmacéuticamente aceptables y similares.
puede incluir emoliente, emulsionantes, agentes espesantes, solventes farmacéuticamente aceptables y similares.
Los compuestos y composiciones que resultan
útiles en la presente invención pueden administrarse tópica o
sistémicamente. La aplicación sistémica incluye cualquier
procedimiento para introducir el compuesto en los tejidos del
cuerpo, por ejemplo la administración intraarticular, intratecal,
epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa,
intraperitoneal, subcutánea, sublingual, la inhalación, la
administración rectal u oral. Los compuestos que resultan útiles en
la presente invención preferentemente se administran oralmente.
La dosificación específica del compuesto que
debe administrarse, así como la duración del tratamiento debe ser
individualizado por el médico responsable. Típicamente, para un ser
humano adulto (que pesa aproximadamente 70 kilogramos), se
administran aproximadamente 5 mg, preferentemente entre
aproximadamente 10 mg y aproximadamente 3.000 mg, más
preferentemente entre aproximadamente 1.000 mg, más preferentemente
hasta aproximadamente 300 mg, del compuesto seleccionado por día.
Debe entenderse que dichos intervalos de dosificación se
proporcionan únicamente a título de ejemplo, y que la
administración diaria puede ajustarse dependiendo de los factores
indicados anteriormente.
En la totalidad de lo anteriormente expuesto,
evidentemente los compuestos que resultan útiles en la presente
invención pueden administrarse solos o como mezclas, y las
composiciones pueden incluir además fármacos o excipientes
adicionales según resulte apropiado para la indicación. Por ejemplo,
en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, se
contempla claramente que la invención puede utilizarse conjuntamente
con beta-bloqueantes, antagonistas del calcio,
inhibidores de la ACE, diuréticos, inhibidores del receptor de la
angiotensina o fármacos o terapias cardiovasculares conocidas. Por
lo tanto, en el presente ejemplo, los compuestos o compuestos que
resultan útiles en la presente invención resultan útiles en el caso
de que se dosifiquen conjuntamente con otro principio activo y
pueden combinarse en una sola forma de dosificación o
composición.
Estas composiciones también pueden administrarse
en la forma de sistemas de administración liposomas, tales como
vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y
vesículas multilamelares. Pueden formarse liposomas a partir de una
diversidad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o
fosfatidilcolinas.
Tal como se utiliza en la presente invención, el
término "alquilo" se refiere a un sustituyente alcano, alqueno
o alquino de cadena lineal que contiene únicamente carbono e
hidrógeno, tal como metilo, etilo, butilo, pentilo, heptilo y
similares. Los grupos alquilo pueden ser saturados o insaturados (es
decir, que contienen enlaces -C=C- o -C\equivC-) en una o varias
posiciones. En el caso de que resulte preferente un grado de
insaturación específico, se hace referencia a dicho sustituyente
como "alquenilo" o "alquinilo", indicando sustituyentes
que contienen enlaces -C=C- o -C\equivC-, respectivamente. El
número de carbonos puede indicarse como "alquilo
C_{i}-C_{j}", en el que i y j se refieren al
número mínimo y máximo de átomos de carbono, respectivamente.
Típicamente, los grupos alquilo comprenden 1 a 12 átomos de carbono,
preferentemente 1 a 10, y más preferentemente 2 a 8 átomos de
carbono.
Tal como se utiliza en la presente invención, la
expresión "alquilo sustituido" se refiere a un sustituyente
hidrocarburo, que es lineal, cíclico o ramificado, en el que uno o
más átomos de hidrógeno se sustituyen por carboxi, hidroxi, alcoxi,
ciano, nitro, carbonilo, arilo, carboxialquilo, mercapto, amino,
amido, ureido, carbamoilo, sulfonamido, sulfamido o halógeno. Los
alquilo sustituidos preferentes presentan espaciadores alquilo (es
decir, la parte que es alquilo) de entre 1 y aproximadamente 5
carbonos, y pueden ser ramificados o lineales, y pueden incluir
sustituyentes cíclicos, como parte o la totalidad de la estructura
de los mismos. Entre los ejemplos preferentes de "alquilos
sustituidos" se incluyen 4-carboxibutilo,
piridín-2-ilmetilo y
1,3-tirazol-2-ilmetilo,
bencilo, fenetilo y trifluorometilo. La expresión "alquilo
sustituido" puede combinarse con otros términos aceptados de la
técnica. Por ejemplo, la expresión "alcoxi sustituido" se
refiere a alcoxi tal como se entiende en la técnica, en la que la
parte alquilo del sustituyente se encuentra sustituido.
Tal como se utiliza en la presente invención, la
expresión "alquilo ramificado" se refiere a un subconjunto de
"alquilo", y de esta manera es un sustituyente hidrocarburo,
que se encuentra ramificado. Los alquilos ramificados preferentes
presentan entre 3 y aproximadamente 12 carbonos, y pueden incluir
cicloalquilo dentro de la estructura de los mismos. Entre los
ejemplos de alquilo ramificado se incluyen isopropilo, isobutilo,
1,2-dimetil-propilo,
ciclopentilmetilo y similares. La expresión "alquilo
ramificado" puede combinarse con otros términos aceptados de la
técnica. Por ejemplo, "alcoxi ramificado" se refiere a alcoxi
tal como se entiende en la técnica, en el que la parte alquilo del
sustituyente se encuentra ramificada.
Tal como se utiliza en la presente invención, el
término "cicloalquilo" se refiere a un sustituyente
hidrocarburo que es cíclico y puede encontrarse sustituido o no
sustituido. En el caso de que se encuentre sustituido, se
sustituyen uno o más átomos de hidrógeno por carboxi, hidroxi,
alcoxi, ciano, nitro, carbonilo, arilo, carboxialquilo, mercapto,
amino, amido, ureido, carbamoilo, sulfonamido, sulfamido o halógeno.
Los alquilos cíclicos preferentes presentan entre 3 y
aproximadamente 7 carbonos. Entre los ejemplos de cicloalquilo se
incluyen ciclopropilo, ciclopentilo,
4-fluorociclohexilo,
2,3-dihidroxiciclopentilo y similares.
Tal como se utiliza en la presente invención, el
término "alquileno" es un diradical alquilo, es decir un
alquilo que presenta valencias abiertas en dos átomos de carbono
diferentes. Por lo tanto, "(alquileno)R_{i}" es un
diradical alquilo unido a un carbono y en el que el sustituyente
R_{i} se encuentra unido a otro carbono, que puede encontrarse a
una distancia de uno o más carbonos del punto de unión. El alquileno
puede ser lineal, ramificado o cíclico. Entre los ejemplos de
alquileno se incluyen -CH_{2}-, CH_{2}CH_{2}-,
-(CH_{2})_{4}-, -(ciclohexilo)- y similares.
Tal como se utiliza en la presente invención, el
término "arilo" se refiere a un radical aromático sustituido o
no sustituido, es decir, resulta aplicable la regla de Hückel de
4n+2, que presenta un único anillo (por ejemplo fenilo) o múltiples
anillos condensados (por ejemplo naftilo o antrilo) que pueden
contener cero a 4 heteroátomos. Por lo tanto, el término
"heteroarilo" se encuentra claramente contemplado en el término
"arilo". El arilo carbocíclico preferente es fenilo. Los
heterociclos monocíclicos preferentes, es decir heteroarilos, son
anillos de 5 ó 6 miembros. Preferentemente, en el caso de que el
término "arilo" represente un heterociclo aromático, se hace
referencia al mismo como "heteroarilo" o "heteroaromático"
y presenta uno o más heteroátomos. El número preferente de dichos
heteroátomos es de entre uno y tres átomos de N, y preferentemente
en el caso de que "heteroarilo" sea un heterociclo de cinco
miembros, presenta uno o dos heteroátomos seleccionados de entre O,
N o S. Por lo tanto, los heterociclos preferentes presentan hasta
tres, más preferentemente dos o menos, heteroátomos en el anillo
aromático. El experto en la materia reconocerá que entre los
heteroarilos existen anillos tanto de cinco como seis miembros.
Entre los ejemplos de "heteroarilo" se incluyen tienilo,
piridilo, pirimidilo, piridazilo, furilo, oxazolilo, imidazolilo,
tiazolilo, oxadiazililo, triazinilo, triazolilo, tiadiazolilo y
otros, que reconocerá el experto en la materia. En dicha definición
se contempla claramente que la sustitución en el anillo arilo se
encuentre contemplada dentro del alcance de la presente invención.
En el caso de que exista sustitución, se hace referencia al radical
como "arilo sustituido". Preferentemente uno a tres, más
preferentemente uno o dos, y más preferentemente un sustituyente
están unidos al anillo arilo. Aunque resultarán útiles muchos
sustituyentes, entre los sustituyentes preferentes se incluyen
aquellos que se encuentran comúnmente en los compuestos arilo,
tales como alquilo, hidroxi, alcoxi, ciano, nitro, halo,
haloalquilo, mercapto y similares. Dichos sustituyentes se preparan
utilizando metodologías conocidas. estos sustituyentes pueden
unirse en diversas posiciones del anillo arilo, y en el caso de que
resulte preferente una posición dada, dicha posición se indica por
"o,m,p-Ri-arilo". De esta
manera, en el caso de que se una el sustituyente Ri en la posición
para del arilo, ello se indica como "arilo
p-Ri-sustituido".
Tal como se utiliza en la presente invención, el
término "amida" incluye tanto RNR'CO- (en el caso de que
R=alquilo, alcaminocarbonilo) y RCONR'- (en el caso de que
R=alquilo, alquilcarbonilamino).
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "éster" incluye tanto ROCO- (en el caso de que
R=alquilo, alcoxicarbonilo) y RCOO- (en el caso de que R=alquilo,
alquilcarboniloxi).
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "halógeno" se refiere a un radical átomo de cloro,
bromo, flúor o yodo. Los halógenos preferentes son cloro, bromo y
flúor. El término "halógeno" también contempla los términos
ocasionalmente denominados "halo" o "haluro".
Tal como se utiliza en la presente invención,
"alquilamino" es un radical amino en el que por lo menos un
átomo de hidrógeno en el nitrógeno ha sido sustituido por alquilo.
Entre los ejemplos preferentes se incluyen etilamino, butilamino,
isopropilamino y similares. El componente alquilo puede ser lineal,
ramificado, cíclico, sustituido, saturado o insaturado.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "alquilsulfanilo" es un radical tiol en el que el
átomo de hidrógeno en el azufre ha sido sustituido con alquilo.
Entre los ejemplos preferentes se incluyen etilsulfanilo,
butilsulfanilo, isopropilsulfanilo y similares. El componente
alquilo puede ser lineal, ramificado, cíclico, sustituido, saturado
o insaturado.
Tal como se utiliza en la presente invención, el
término "alcoxi" se refiere a un radical hidroxilo en el que
el átomo de hidrógeno en el oxígeno ha sido sustituido con alquilo.
Entre los ejemplos preferentes se incluyen etoxi, butoxi, benciloxi
y similares. El componente alquilo puede ser lineal, ramificado,
cíclico, sustituido, saturado o insaturado.
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Tal como se utiliza en la presente invención, el
"heterociclo o heterociclos" se refiere a sistemas de anillos,
preferentemente de 3 a 7 miembros, que se encuentran saturados o
insaturados y no aromáticos. Dichos miembros pueden encontrarse
sustituidos o no sustituidos, y están unidos a otras partes de la
molécula mediante cualquier valencia disponible, preferentemente
cualquier carbono o nitrógeno disponible Los heterociclos más
preferentes presentan 5 ó 6 miembros. En los heterociclos
monocíclicos de seis miembros, el heteroátomo o heteroátomos son de
uno a tres de entre O, S y N, y en los que, en el caso de que el
heterociclo presente cinco miembros, preferentemente presenta uno o
dos heteroátomos seleccionados de entre O, N o S.
Tal como se utiliza en la presente invención, el
término "heterociclilo" se refiere a radicales heterociclos.
Dichos heterociclos pueden encontrarse sustituidos o no sustituidos,
y están unidos a otros mediante cualquier valencia disponible,
preferentemente cualquier carbono o nitrógeno disponible.
Tal como se utiliza en la presente invención, el
término "sulfamido" se refiere a un grupo
alquil-N-S(O_{2})N-,
aril-NS(O)_{2}N- o
heterociclil-NS(O)_{2}N- en el que
el grupo alquilo, arilo o heterociclilo es tal como se ha definido
anteriormente en la presente memoria.
Tal como se utiliza en la presente invención, el
término "sulfamido" se refiere a un grupo
alquil-S(O)_{2}N-,
aril-
S(O)_{2}N- o heterociclil-S(O)_{2}N-, en los que los grupos alquilo, arilo o heterociclilo son tal como se describe en la presente invención.
S(O)_{2}N- o heterociclil-S(O)_{2}N-, en los que los grupos alquilo, arilo o heterociclilo son tal como se describe en la presente invención.
Tal como se utiliza en la presente invención, el
término "ureido" se refiere a un grupo
alquil-NCON-, aril-NCON- o
heterociclil-NCON-, en los que el grupo alquilo,
arilo o heterociclilo son tal como se describe en la presente
invención.
Un sustituyente al que se hace referencia en la
presente especificación como radical puede formar un anillo con
otro radical tal como se indica en la presente invención. En el caso
de que dichos radicales se combinen, el experto en la materia
entenderá que no existen valencias no satisfechas en dicho caso,
sino que se realizan sustituciones específicas, por ejemplo un
enlace por un hidrógeno. Por lo tanto, determinados radicales puede
describirse que forman anillos entre sí. El experto en la materia
reconocerá que dichos anillos pueden formarse y que se forman
fácilmente mediante reacciones químicas rutinarias, y se encuentra
comprendido dentro de los conocimientos del experto en la materia
contemplar dichos anillos y los procedimientos para la formación de
los mismos. Resultan preferentes los anillos que presentan 3 a 7
miembros, más preferentemente 5 ó 6 miembros. Los compuestos
indicados en la presente invención pueden presentar estructuras
cíclicas en los mismos, tales como un anillo R^{1} y R^{2}. A
este respecto, el experto en la materia reconoce que dicho
procedimiento de descripción es rutinario en la química medicinal,
aunque no refleje rigurosamente la ruta química sintética. Tal como
se utiliza en la presente invención, los términos "anillo" o
"anillos" en el caso de que se formen mediante la combinación
de dos radicales se refieren a radicales heterocíclico o
carbocíclico, y dichos radicales pueden ser saturados, insaturados o
aromáticos. Por ejemplo, entre los sistemas de anillos
hterocíclicos preferentes se incluyen los anillos heterocíclicos,
tales como morfolinilo, piperidinilo, imidazolilo, pirrolidinilo y
piridilo.
El experto en la materia reconocerá que el
radical de fórmula:
representa varias funcionalidades
diferentes. Entre las funcionalidades preferentes representadas por
dicha estructura se incluyen amidas, ureas, tioureas, carbamatos,
ésteres, tioésteres, amidinas, cetonas, oximas, nitroolefinas,
hidroxiguanidinas y guanidinas. Entre las funcionalidades más
preferentes se incluyen ureas, tioureas, amidas y
carbamatos.
El experto en la materia reconocerá que algunas
estructuras indicadas en la presente invención pueden ser formas de
resonancia o tautómeros de compuestos que pueden encontrarse
representadas adecuadamente por otras estructuras químicas. El
experto reconocerá que dichas estructuras están claramente
contempladas dentro del alcance de la presente invención, aunque
dichas formas de resonancia o tautómeros no se encuentren
representados en la presente invención. Por ejemplo, las
estructuras:
representan claramente el mismo
compuesto o compuestos, y la referencia a cualquiera de las mismas
contempla claramente la
otra.
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Los compuestos y composiciones de la presente
invención también contemplan específicamente las sales
farmacéuticamente aceptables, tanto catiónicas como aniónicas. La
expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una
sal aniónica formada en cualquier grupo ácido (por ejemplo
carboxilo) o una sal catiónica formada en cualquier grupo básico
(por ejemplo amino). Son conocidas de la técnica muchas de dichas
sales, tal como se describe en la publicación de patente mundial nº
87/05297, Johnston et al., publicada el 11 de septiembre de
1987 (incorporada como referencia en la presente memoria). Entre los
contraiones preferentes de las sales formables en grupos ácidos
pueden incluirse los cationes de sales, tales como las sales de
metal alcalino (tal como sodio y potasio) y las sales de metal
alcalino-térreo (tal como magnesio y calcio) y las
sales orgánicas. Entre las sales preferentes formables en sitios
básicos se incluyen aniones tales como los haluros (tal como las
sales cloruro). Evidentemente el experto en la materia conoce un
gran número y pueden utilizarse variaciones de las sales, y existen
ejemplos en la literatura de sales orgánicas o inorgánicas útiles de
esta manera.
En la medida en que los compuestos útiles en la
presente invención pueden contener uno o más centros
estereogénicos, las expresiones "isómero óptico",
"estereoisómero", "enantiómero" y "diastereómero" tal
como se utilizan en la presente invención presentan los
significados estándares reconocidos de la técnica (ver Hawleys
Condensed Chemical Dictionary, 11a edición) y están incluidos en
estos compuestos, en forma de racematos, o los isómeros ópticos de
los mismos, estereoisómeros, enantiómeros y diastereómeros.
Tal como se utiliza en la presente invención, la
expresión "enfermedad metabólica" se refiere a un grupo de
trastornos identificados en los que se producen errores de
metabolismo, desequilibrios del metabolismo o un metabolismo
subóptimo. Las enfermedades metabólicas a las que se hace referencia
en la presente invención también contemplan una enfermedad que
puede tratarse mediante la modulación del metabolismo, aunque la
enfermedad misma puede estar causada o no por un bloqueo específico
del metabolismo. Preferentemente, dichas enfermedades metabólicas
implican la ruta de oxidación de la glucosa y de los ácidos grasos.
Más preferentemente, dicha enfermedad metabólica implica la MCD o
se encuentra modulada por los niveles de malonil-CoA
y se hace referencia a la misma como un "trastorno relacionado con
la MCD o la MCA".
Los materiales de partida utilizados en la
preparación de los compuestos que resultan útiles en la presente
invención son conocidos, se preparan mediante procedimientos
conocidos o se encuentran disponibles comercialmente. Resultará
evidente para el experto en la materia que los procedimientos para
preparar los precursores y funcionalidad relacionada con los
compuestos reivindicados en la presente invención se describen de
manera general en la literatura. El experto en la materia, con la
literatura y la presente exposición, se encuentra bien equipado para
preparar cualquiera de dichos compuestos.
Se reconoce que el experto en la materia en la
técnica de la química orgánica puede llevar a cabo con facilidad
manipulaciones sin instrucciones adicionales, es decir, se encuentra
perfectamente comprendido dentro del alcance y práctica del experto
en la materia la realización de dichas manipulaciones. Entre éstas
se incluyen la reducción de los compuestos carbonilo en los
alcoholes correspondientes de los mismos, la alquilación reductora
de aminas, oxidaciones, acilaciones, sustituciones aromáticas, tanto
electrofílicas como nucleofílicas, eterificaciones, esterificación,
saponificación y similares. Estas manipulaciones se comentan en
textos estándares, tales como March, Advanced Organic Chemistry
(Wiley); Carey y Sundberg, Advanced Organic Chemistry y
similares.
El experto en la materia apreciará con facilidad
que determinadas reacciones se llevan a cabo mejor cuando otras
funcionalidades están enmascaradas o protegidas en la molécula,
evitando de esta manera cualquier reacción secundaria no deseable
y/o incrementando el rendimiento de la reacción. Con frecuencia, el
experto en la materia utiliza grupos protectores para conseguir
dichos rendimientos incrementados o para evitar las reacciones no
deseadas. Estas reacciones se encuentran en la literatura y también
están perfectamente comprendidas dentro del alcance del experto en
la materia. Pueden encontrarse ejemplos de muchas de dichas
manipulaciones, por ejemplo, en T. Greene y P. Wuts, Protecting
Groups in Organic Synthesis, 2a edición, John Wiley & Sons,
1991.
Los esquemas ejemplares siguientes se
proporcionan a modo de guía para el lector, y representan los
procedimientos preferentes para preparar los compuestos
ejemplificados en la presente invención. Estos procedimientos no
son limitativos, y resultará evidente que pueden utilizarse otras
rutas para preparar estos compuestos. Dichos procedimientos
incluyen específicamente químicas basadas en una fase sólida,
incluyendo la química combinatorial. El experto en la materia se
encuentra bien equipado para preparar dichos compuestos mediante
aquellos procedimientos proporcionados en la literatura y en la
presente exposición.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
"aldehyde" = aldehído
"microwave" = microonda
\vskip1.000000\baselineskip
Se sometió a ensayo la conversión del
acetil-CoA en malonil-CoA utilizando
un protocolo modificado tal como se ha descrito previamente en Kim,
Y.S. y Kolattukudy, P.E. en 1978 (Arch. Biochem. Biophys. 190:585,
1978). Tal como se muestra en las ecuaciones 1 3, el
establecimiento del equilibrio cinético entre malato/NAD y
oxalacetato/NADH se catalizó con málico deshidrogenasa (ec. 2). El
producto de la reacción enzimática de la MCD, el
acetil-CoA, desplazó el equilibrio mediante la
condensación con el oxalacetato en presencia de citrato sintasa
(ec. 3), que resultó en la generación continua de NADH a partir de
NAD. Puede realizarse el seguimiento continuo de la acumulación de
NAD siguiendo el incremento de la emisión de fluorescencia a 460 nm
en un lector de placas fluorescentes. El lector de placas
fluorescentes se calibró utilizando el acetil-CoA
auténtico de Sigma. Para un ensayo típico en placa de 96 pocillos,
el incremento de la emisión de fluorescencia (\lambda_{ex}=360
nm, \lambda_{em}=460 nm, para el NADH) en cada pocillo se
utilizó para calcular la velocidad inicial de la MCDh. Cada ensayo
de 50 \mul contenía solución salina tamponada con fosfato 10 mM
(Sigma), pH 7,4, Tween-20 al 0,05%,
K_{2}HPO_{4}-KH_{2}PO_{4} 25 mM (Sigma),
malato 2 mM (Sigma), NAD 2 mM (Boehringer Mannheim), 0,786 unidades
de MD (Roche Chemicals), 0,028 unidades de CS (Roche Chemicals),
MCDh 5 a 10 nM y cantidades variables de sustrato de MCA. Se
iniciaron ensayos mediante la adición de MCA y se corrigieron las
tasas para la tasa de fondo determinada en ausencia de MCDh.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sometieron corazones aislados en
funcionamiento de ratas Sprague-Dawley macho (300 a
350 g) a un periodo de perfusión aeróbica de 60 minutos. Los
corazones en funcionamiento se perfundieron con 95% de O_{2}, 5%
de CO_{2} con una solución modificada de
Krebs-Henseleit que contenía glucosa 5 mM, 100
\muU/ml de insulina, BSA libre de ácidos grasos al 3%, Ca^{2+}
libre 2,5 mM y palmitato 0,4 a 1,2 mmoles/l (Kantor et al.,
Circulation Research 86:580-588, 2000). El compuesto
de ensayo se añadió 5 minutos antes del periodo de perfusión. Se
utilizó DMSO (0,05%) como control.
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvieron muestras a intervalos de 10
minutos para las mediciones de los parámetros experimentales. Las
tasas de oxidación de la glucosa se determinaron mediante la
recolección cuantitativa del 14CO_{2} producido por los corazones
perfundidos con tampón que contenía glucosa-[U14] (R. Brr y G.
Lopaschuk, en: "Measurement of cardiovascular function",
McNeill, J.H. editor, capítulo 2, CRC Press, New York, 1997). Tras
la perfusión, el ^{14}CO_{2} del perfundido se liberó
posteriormente mediante la inyección de 1 ml de perfundido en una
probeta sellada que contenía 1 ml de H_{2}SO_{4} 9 N. El tubo se
selló con un tapón de goma unido a un vial de centelleo que
contenía un trozo de papel de filtro saturado con 300 \mul de
hidróxido de hiamina. A continuación, se separaron los viales de
centelleo con papeles de filtro y se añadió líquido de centelleo
Ecolite. Se contaron las muestras mediante procedimientos estándares
tal como se ha descrito anteriormente. Las tasas medias de
oxidación de la glucosa para cada fase de perfusión se expresan como
\mumoles/min/g de peso seco, tal como se ha descrito
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Las tasas de oxidación de ácidos grasos se
determinan utilizando el mismo procedimiento que el descrito
anteriormente para la medición de la tasa de oxidación de la glucosa
utilizando [^{14}C]palmitato o mediante la recolección
cuantitativa de 3H_{2}O producido por corazones perfundidos con
tampón que contenía [5-3H]palmitato (R. Barr
y G. Lopaschuk, en: "Measurement of cardiovascular function",
McNeill, J.H. editor, capítulo 2, CRC press, New York, 1997). Se
separó 3H_{2}O del [5-3H]palmitato mediante
el tratamiento de 0,5 ml de muestras de tampón con 1,88 ml de una
mezcla de cloroformo/metanol (1:2, v:v), añadiendo después 0,625 ml
de cloroformo y 0,625 ml de una solución de KCl/HCl 2 M. La muestra
se centrifugó durante 10 minutos y se extrajo la fase acuosa y se
trató con una mezcla de 1 ml de cloroformo, 1 ml de metanol y 0,9 ml
de KCl/HCl en una proporción de 1:1:0,9. A continuación, se realizó
una determinación del 3H_{2}O total de la capa acuosa. Este
procedimiento resultó en una extracción del 99,7% y la separación
del 3H_{2}O. Las tasas medidas de oxidación de los ácidos grasos
de cada fase de perfusión se expresan como nmoles/min/g peso seco
tras considerar el factor de dilución.
Los compuestos activos se caracterizan por un
incremento de la oxidación de la glucosa y/o la reducción de la
oxidación de los ácidos grasos en comparación con los experimentos
de control (DMSO). Los compuestos que causaron incrementos
estadísticamente significativos de la oxidación de la glucosa y/o de
la reducción de la oxidación de los ácidos grasos se consideraron
activos. Se calculó la significancia estadística utilizando el
ensayo t de Student para muestras apareadas o no apareadas, según
resultase apropiado. Los resultados con P<0,05 se consideraron
estadísticamente significativos.
\vskip1.000000\baselineskip
Con el fin de ilustrar adicionalmente la
presente invención, se incluyen los ejemplos siguientes. Los
ejemplos no deben interpretarse como específicamente limitativos de
la invención. Las variaciones de dichos ejemplos comprendidas
dentro del alcance de las reivindicaciones están comprendidas dentro
del alcance de los conocimientos de un experto en la materia y se
considera que están comprendidas dentro del alcance de la invención
según se describe y se reivindica en la presente memoria. El lector
reconocerá que el experto en la materia, armado de la presente
exposición y de los conocimientos de la técnica, será capaz de
preparar y de utilizar la invención sin necesidad de ejemplos
exhaustivos.
Las marcas comerciales utilizadas en la presente
invención son ejemplos únicamente y reflejan materiales
ilustrativos utilizados en el momento de la invención. El experto en
la materia reconocerá que pueden concebirse variaciones de lote, de
procedimientos de fabricación y similares. Por lo tanto, los
ejemplos y las marcas comerciales utilizadas en los mismos son no
limitativos y no pretender ser limitativos, sino meramente una
ilustración de cómo un experto en la materia puede decidir llevar a
cabo una o más de las realizaciones de la invención.
Se midieron los espectros de resonancia
magnética nuclear de ^{1}H (RMN) en CDCl_{3} u otros solventes
según indicación de un espectrómetro Varian de RMN (Unity Plus 400,
400 MHz para ^{1}H) a menos que se indique lo contrario, y las
posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) campo
abajo del tetrametilsilano. Las formas de los picos se indican de
la manera siguiente: s, singulete; d, doblete; t, triplete; q,
cuarteto; m, multiplete.
Las abreviaturas siguientes presentan los
significados indicados:
Ac=acetilo
Bn=bencilo
Bz=benzoilo
CDl=carbonil diimidazol
CH_{2}Cl_{2}=diclorometano
DIBAL=hidruro de diisobutilaluminio
DMAP=4-(dimetilamino)-piridina
DMF=N,N-dimetilformamida
DMSO=dimetilsulfóxido
EDCl o
ECAC=1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
ácido hidroclórico
ESIMS=espectrometría de masas por
electronebulización
Et_{3}N=trietilamina
EtOAc=acetato de etilo
HMTA=hexametilentetramina
LDA=diisopropilamida de litio
LHDMS=bis(trimetilsilil)amida de
litio
MgSO_{4}=sulfato de magnesio
NaH=hidruro de sodio
NBS=N-bromosuccinimida
NCS=N-clorosuccinimida
NH_{4}Cl=cloruro de amonio
Ph=fenilo
Py=piridinilo
r.t.=temperatura ambiente
TFA=ácido trifluoroacético
THF=tetrahidrofurano
TLC=cromatografía en capa fina
Tf_{2}O=anhídrido triflico
Abreviaturas de grupo alquilo
Me=metilo
Et=etilo
n-Pr=propilo normal
i-Pr=isopropilo
n-Bu=butilo normal
i-Bu=isobutilo
t-Bu=butilo terciario
s-Bu=butilo secundario
c-Hex=ciclohexilo
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
En un matraz de fondo redondo de 200 ml se
añadió
6-amino-1,3-benzotiazol-2-tiol
(2,26 g, 12,4 mmoles), difenilcianocarbonimidato (4,43 g, 18,6
mmoles) y acetonitrilo (50 ml). La mezcla de reacción se sometió a
reflujo bajo atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Los
precipitados se recogieron mediante filtración y se lavaron con
acetonitrilo (15 ml). La recristalización del sólido a partir de
etanol proporcionó el intermediario fenil éster de ácido
N-ciano-N'-(2-mercapto-benzotiazol-6-il-carbamimídico
en forma de sólido blanco (1,2 g, 30%). RMN ^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 7,20-7,42
(m, 8H), 7,78 (s, 1H), 10,88 (b, 1H); ESIMS: m/z 324,8
(M-H).
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Etapa
2
La mezcla de reacción del intermediario fenil
éster (50 mg, 0,153 mmoles),
(4-trifluorometoxi)anilina (0,414 ml, 0,306
mmoles) y acetonitrilo (0,5 ml) sellada en un vial Smith Process se
calentó a 150ºC durante 1 hora mediante radiación de microondas. La
mezcla cruda se sometió directamente a TLC preparativa
(EtOAc:hexano, 1:1, después MeCN:CH_{2}Cl_{2}, 1:10),
proporcionando el compuesto del título en forma de sólido amarillo
(9 mg, 15%). RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta
7,20-7,38 (m, 6H), 7,48 (s, 1H); ESIMS: m/z 407,9
(M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
En un matraz de dos cuellos de 100 ml se añadió
6-amino-1,3-benzotiazol-2-tiol
(1,92 g, 10,5 mmoles) y THF (20 ml), seguido de acetaldehído (0,591
ml, 10,5 mmoles), ácido acético glacial (1 ml) y agua (1 ml) a 0ºC.
La suspensión se agitó durante 1,5 horas antes de introducir
lentamente mediante un embudo de adición una solución de
NaCNBH_{3} (0,723 g, 10,5 mmoles) en THF (20 ml). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas tras la
adición. Los precipitados se recogieron mediante filtración, se
lavaron con agua y éter, y se sellaron bajo presión reducida,
proporcionando el intermediario
6-etilamino-benzotiazol-2-tiol
en forma de sólido amarillo pálido (1,8 g, 82%). RMN ^{1}H
(CD_{3}OD) \delta 1,21 (t, 3H), 3,08 (q, 2H),
6,68-6,72 (m, 2H), 7,04 (d, 2H); ESIMS: m/z 211,0
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
2
En un matraz de fondo redondo de 200 ml se
añadió 4-(trifluorometil)anilina (2,11 ml, 16,8 mmoles),
difenilcianocarbonimidato (4,01 g, 16,8 mmoles) y acetonitrilo (50
ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo bajo atmósfera de
nitrógeno durante 24 horas y se dejó reposar durante la noche a
temperatura ambiente. Los precipitados se recogieron mediante
filtración y se lavaron con acetonitrilo (15 ml), proporcionando el
intermediario fenil éster de ácido
N-ciano-N'-(4-trifluorometil)fenilcarbamimídico
en forma de cristal incoloro (4,6 g, 90%). RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 7,16-7,62 (m, 9H); ESIMS: m/z 303,7
(M-H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
3
La mezcla de reacción del intermediario fenil
éster (743 mg, 2,43 mmoles),
6-etilamino-benzotiazol-2-tiol
(512 mg, 2,43 mmoles), piridina (0,39 ml, 4,86 mmoles) y
acetonitrilo (8 ml) sellada en un vial de proceso Smith se calentó
a 150ºC durante 1 hora mediante radiación de microondas. La mezcla
cruda se sometió directamente a TLC preparativa (MeOH:
CH_{2}Cl_{2}, 1:12, después EtOAc:hexano, 1:1), proporcionando
el compuesto del título en forma de sólido incoloro (110 mg, 11%).
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 1,12 (t, 3H), 3,85 (q, 2H),
7,12-7,15 (m, 2H), 7,44 (d, 2H); ESIMS: m/z 419,9
(M+H).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En un matraz de dos cuellos de 50 ml con un
condensador de reflujo se añadió
6-isopropilamino-benzotiazol-2-tiol
(542 mg, 2,415 mmoles) y dicloroetano (10 ml). La solución se
enfrió a 0ºC seguido de la adición de una solución 2,0 M de
trimetilaluminio en heptano (2,6 ml, 5,2 mmoles) bajo atmósfera de
nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora más antes de tratarla con difenilcarbonimidato (863
mg, 3,62 mmoles). Tras calentar a 70ºC durante 10 horas, la mezcla
de reacción se refrescó con agua y se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se condensó bajo
presión reducida y se sometió directamente a TLC preparativa
(EtOAc:hexano, 1:1), proporcionando el compuesto del título en forma
de sólido incoloro (198 mg, 22%). RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta
1,20 (d, 6H), 4,81 (s, 1H), 7,04-7,48 (m, 7H);
ESIMS: m/z 366,9 (M-H).
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Esta lista de referencias citadas por el
solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el
máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u
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Claims (12)
1. Composición farmacéutica útil para inhibir el
enzima malonil-CoA descarboxilasa, que comprende un
miembro seleccionado de entre el grupo que consiste de compuestos de
fórmula (I):
en la
que:
R^{1} y R^{2} se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido, alquenilo
C_{1}-C_{12} sustituido, alquinilo
C_{1}-C_{12} sustituido o heterociclilo, arilo,
heteroarilo, fenilo, fenilo sustituido de las estructuras
siguientes, o que forman un anillo heterocíclico de 3 a 7
miembros:
R^{3} se selecciona de entre hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido, fenilo, fenilo
sustituido, arilo o heteroarilo,
R^{4} se selecciona de entre hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido, -OR^{6},
-SO_{2}NR^{6}R^{7}, -S(O)_{n}R^{6}, -COOH,
-CONR^{6}R^{7}, -COR^{6}, NHCONR^{6}R^{7},
NHSO_{2}NR^{6}R^{7},
R^{5} se selecciona de entre hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{12}, alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido, COR^{6},
CONR^{6}R^{7}, -S(O)nR^{6},
-SO_{2}NR^{6}R^{7},
-SO_{2}NR^{6}R^{7},
R^{6} y R^{7} se seleccionan
independientemente de entre hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, alquilo
C_{1}-C_{12} sustituido, heterociclilo, fenilo,
fenilo sustituido, arilo o heteroarilo,
X es C o N,
Y es S o O,
los enantiómeros, diastereoisómeros o tautómeros
de los mismos, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos
en un portador farmacéuticamente aceptable.
2. Compuesto según la reivindicación 1 que
presenta la fórmula estructura general (Ia):
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}
son tal como se define en la reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuesto según la reivindicación 1 ó 2 que
presenta la fórmula estructural general (Ib):
en la
que:
R^{2} es hidrógeno,
R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{6} o alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido,
R^{4} se selecciona de entre hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido, -OR^{6},
-SO_{2}NR^{6}R^{7}, -S(O)_{n}R^{6}, -COOH,
-CONR^{6}R^{7}, -COR^{6}, -NHCONR^{6}R^{7},
NHSO_{2}NR^{6}R^{7}.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Compuesto según las reivindicaciones 1, 2 ó 3
seleccionado de entre el grupo que consiste de:
N-etil-N-{1-[N-ciano-N'-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-carbamimidoil]-pirrolidín-3-il}-acetamida,
N-ciano-N'-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N''-(4-metoxi-fenil)-guanidina,
N-ciano-N'-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N''-(4-trifluorometoxi-fenil)-guanidina,
N-(4-butoxi-fenil)-N'-ciano-N''-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-guanidina,
N-(4-etoxi-fenil)-N'-ciano-N''-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-guanidina,
N'-ciano-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N''-(4-metoxi-fenil)-N-propil-guanidina,
N'-ciano-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N''-fenil-N-propil-guanidina,
N'-ciano-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N-propil-N''-(4-trifluorometoxi-fenil)-guanidina,
N'-ciano-N-isobutil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N''-fenil-guanidina,
N'-ciano-N-isobutil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N''-(4-metoxi-fenil)-guanidina,
N'-ciano-N-isobutil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N''-(4-trifluorometoxi-fenil)-guanidina,
metil éster de ácido
4-[N''-ciano-N'-isobutil-N'-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-guanidino]-benzoico,
metil éster de ácido
4-[N''-ciano-N'-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N'-propil-guanidino]-benzoico,
N'-ciano-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N-propil-N''-(4-trifluorometil-fenil)-guanidina,
N'-ciano-N-isobutil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N''-(4-trifluorometil-fenil)-guanidina,
ácido
4-[N''-ciano-N'-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N'-propil-guanidino]-benzoico,
ácido
4-[N''-ciano-N'-isobutil-N'-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-guanidino]-benzoico,
N'-ciano-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N-propil-N''-[4-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-fenil]-guanidina,
N'-ciano-N-isobutil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N''-[4-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-fenil]-guanidina,
N-etil-N'-ciano-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N''-[4-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-fenil]-guanidina,
N-etil-N'-ciano-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N''-(4-trifluorometil-fenil)-guanidina,
metil éster de ácido
4-[N'-etil-N''-ciano-N'-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-guanidino]-benzoico,
ácido
4-[N''-ciano-N'-etinil-N'-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-guanidino]-benzoico,
N'-ciano-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N-propil-N''-piridín-3-il-guanidina,
N'-ciano-N-isobutil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N''-(3-trifluorometil-fenil)-guanidina,
N'-ciano-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N-metil-N''-(4-trifluorometil-fenil)-guanidina,
N'-ciano-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N-metil-N''-[4-(4,4,4-trifluoro-butoxi)-fenil]-guanidina,
N-{4-[N''-ciano-N'-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N'-metil-guanidino]-fenil}-acetamida,
4-[N''-ciano-N'-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N'-metil-guanidino]-benzamida,
4-[N'-etil-N''-ciano-N'-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-guanidino]-N-isobutil-benzamida,
N-butil-4-[N'-etil-N''-ciano-N'-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-guanidino]-benzamida,
N-etil-N'-ciano-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N''-(4-trifluorometil-bencil)-guanidina,
N-etil-N'-ciano-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N''-(4-trifluorometoxi-bencil)-guanidina,
N'-ciano-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N-butil-N''-piridín-3-il-guanidina,
y
N'-ciano-N-isobutil-N-(2-mercapto-benzotiazol-6-il)-N''-(3-trifluorometil-fenil)-guanidina,
\vskip1.000000\baselineskip
5. Utilización de una composición según la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar
enfermedades asociadas con el metabolismo de los ácidos grasos y de
la glucosa mediado por la malonil-CoA descarboxilasa
en un paciente mediante la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz, en la que dicha enfermedad es una
enfermedad cardiovascular.
6. Utilización según la reivindicación 5, en la
que dicha enfermedad cardiovascular es la insuficiencia cardíaca
congestiva.
7. Utilización según la reivindicación 6, en la
que dicha enfermedad cardiovascular es una enfermedad cardiovascular
isquémica.
8. Utilización según la reivindicación 7, en la
que dicha enfermedad cardiovascular isquémica es angina
pectoris.
9. Utilización de una composición según la
reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar
enfermedades asociadas con el metabolismo de los ácidos grasos y de
la glucosa mediada por la malonil-CoA descarboxilasa
en un paciente mediante la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz, en la que dicha enfermedad es la
diabetes.
10. Utilización de una composición según la
reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar
enfermedades asociadas con el metabolismo de los ácidos grasos y de
la glucosa mediado por la malonil-CoA descarboxilasa
en un paciente mediante la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz, en la que dicha enfermedad es la
obesidad.
11. Utilización de una composición según la
reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar
la diabetes asociada al metabolismo de los ácidos grasos y de la
glucosa mediado por la malonil-CoA descarboxilasa en
un paciente mediante la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz, en la que dicha enfermedad es la
acidosis.
12. Utilización de un composición según la
reivindicación 1, para la preparación de un medicamento para tratar
enfermedades asociadas con el metabolismo de los ácidos grasos y de
la glucosa mediada por la malonil-CoA descarboxilasa
en un paciente mediante la administración de una cantidad
terapéuticamente eficaz, en la que dicha enfermedad es el
cáncer.
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