ES2284837T3 - Composicion halogenada, su procedimiento de preparacion y sus usos. - Google Patents
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Abstract
Uso de la mezcla de al menos un hipoclorito de metal alcalino y de al menos una N-haloamina taurina para la preparación de un medicamento destinado, en el hombre o el animal, al tratamiento y/o a la prevención de infecciones virales y/o bacterianas y/o parasitarias y/o fúngicas y/o por agentes transmisibles no convencionales (ATNC), no ejerciendo dicho medicamento estimulación de la actividad de la mieloperoxidasa.
Description
Composición halogenada, su procedimiento de
preparación y sus usos.
La presente invención se refiere a una mezcla
basada en compuestos halogenados para el tratamiento de infecciones
virales, bacterianas, parasitarias, fúngicas o por Agentes
Transmisibles No Convencionales (ATNC), pero también de
inflamaciones crónicas, progresivas o agudas, para tratamientos
inmunomoduladores y/o estimuladores de la cicatrización tisular así
como en enjuagues pre- y/o post- quirúrgicos. La mezcla de la
invención es particularmente útil como antiséptico de uso local.
La mezcla de la invención está basada en la
asociación de dos tipos de sustancias activas, por una parte de un
antiséptico que contiene al menos un hipoclorito de metal alcalino,
y por otra parte, un derivado N-halogenado de una o
diversas molécula(s) de la familia de los compuestos
bipolares y/o de la familia de los aminoácidos.
El inventor se ha interesado por las
características del ácido hipocloroso y de las
N-cloraminas y por la comprensión de los mecanismos
que se desencadenan durante la inflamación para conseguir la
composición antiséptica de la invención.
El hipoclorito de metal alcalino, es más
particularmente el hipoclorito de potasio y sobre todo, de sodio
(NaOCl), se utiliza desde el principio del siglo XIX por sus
propiedades antisépticas. El hipoclorito de metal alcalino es una
sal de metal alcalino del ácido hipocloroso (HOCl). El título de
cloro activo, de las soluciones antisépticas que contienen
hipoclorito de sodio, es igual a la suma de las concentraciones de
HOCl y de OCl^{-} (Bloomfield y Miles, 1979). La forma activa del
hipoclorito, el ácido hipocloroso es un agente oxidante muy potente
que tiene una función muy importante en el sistema de defensa de los
mamíferos. Éste se sintetiza principalmente en los Polinucleares
Neutrófilos y los monocitos (Wright y otros, 1986) durante la
respiración oxidativa por la reacción entre el peróxido de
hidrógeno y el cloro bajo la acción de la mieloperoxidasa. El ácido
hipocloroso es muy inestable y reacciona rápidamente, sobre todo con
aminas primarias y secundarias para proporcionar variedades de
cloraminas (Zgliczynski
y otros, 1971).
y otros, 1971).
En el citosol de los polinucleares, y
especialmente los neutrófilos, un aminoácido, la taurina es
particularmente abundante y sobre todo, extremadamente reactivo con
el ácido hipocloroso. Esta reacción proporciona la cloramina
taurina. Esta cloramina es un oxidante, mucho menos tóxico y
reactivo que el ácido hipocloroso y es la más estable de todas las
cloraminas (Zgliczynski y otros, 1971, y Márquez y Dunford, 1994).
De este modo, la taurina parece desempeñar una importante función
protectora en los medios intra- y extra-celulares
atrapando las moléculas de ácido hipocloroso (Cantin, 1994, J.
Marcinkiewicz y otros, 1998). Sin embargo, debido a su larga
semivida, las moléculas de cloramina taurina pueden ser
transportadas a gran distancia del lugar en el que se han formado y
ejercer en el mismo una acción de oxidación y/o de cloración no
despreciable (Zgliczynski y otros, 1971).
A pH fisiológico (7,4), la reacción de la
taurina y del HOCl se realiza de manera espontánea y estequiométrica
(1/1 molécula) para proporcionar la N-monocloramina
taurina (TauCl). À; pH ácido, esta reacción proporciona la
N-monocloramina taurina y la
N,N-dicloramina taurina (TauCl_{2}). En el medio
extracelular, las moléculas que reaccionan más fácilmente con el
ácido hipocloroso son la taurina y, sobre todo, los nitritos
(NO_{2}^{-}). Al ser sus concentraciones aproximadamente
equivalentes, son esencialmente los nitritos los que atrapan HOCl
formando derivados menos tóxicos que TauCl. Por la formación de
estos derivados, los nitritos disminuyen las propiedades
bactericidas e inmunológicas del HOCl (J. Marcinkiewicz y otros,
2000). En el medio intracelular de los polinucleares neutrófilos,
la taurina, que está muy concentrada (20 mMol/l), se impone para
atrapar HOCl (J. Marcinkiewicz, 2000).
Es también conocido es hecho de que el
hipoclorito de sodio, en solución acuosa, es cáustico; es un agente
no específico capaz de hidrolizar los tejidos necróticos. Esta
propiedad es debida a la presencia de hidróxido de sodio NaOH.
Además de la concentración, la disolución de los tejidos (sobre todo
necrosados) depende de la superficie puesta en contacto con NaOCl
(Hand y otros, 1978) del tiempo de contacto y del volumen de la
solución de NaOCl utilizado (Thé y otros, 1979).
De este modo, aunque una concentración de NaOCl
inferior al 0,5% sea insuficiente para disolver totalmente tejidos
necrosados, esta baja concentración es interesante por la reducción
de su toxicidad. Esta baja capacidad para la disolución de los
tejidos necrosados puede ser compensada por un calentamiento de la
solución de hipoclorito a 37ºC, aunque, a esta temperatura, la
estabilidad del NaOCl no sobrepase 24 horas.
\newpage
- El hipoclorito de sodio (NaOCl):
El hipoclorito de sodio es una molécula muy
inestable. A concentraciones inferiores a 5 g/l de cloro activo, su
estabilidad no sobrepasa 2 semanas. Diversos elementos influyen en
esta estabilidad:
\bullet La luz: El hipoclorito de sodio es muy
sensible a la misma y debe protegerse de ésta por su modo de
acondicionamiento.
\bullet La temperatura: NaOCl es muy sensible
a temperaturas superiores a 30ºC.
\bullet La presencia de metales o de materias
orgánicas: Una solución de hipoclorito formado por HOCl (NaOCl +
H_{2}O \leftrightarrow HOCl + NaOH) se consume en las
interacciones con la materia orgánica. Para que una solución de
hipoclorito sea eficaz, debe poder actuar rápidamente y haber un
exceso de la misma respecto de la cantidad de materia orgánica.
\bullet El pH: tal como se ha explicado en la
patente EP 0 471 129 A1, un valor del pH comprendido entre 10 y
10,5 permite que el hipoclorito de sodio tenga una excelente
estabilidad (superior a 24 meses) de su poder oxidativo.
- La N-cloramina taurina
(TauCl):
A pH fisiológico (7,4) y a 37ºC, la TauCl es la
más estable de las cloraminas [La disminución de la capacidad
oxidativa es inferior al 5% por hora a 37ºC] (Grisham MB, Jefferson
MM, Melton DF, Thomas El - J. Biol. Chem. 1984; 259:
10404-13). Sin embargo, como se muestra en la
patente DE 40 41 703 A1, en solución acuosa, la solubilidad de la
sal de sodio de TauCl con un pH = 7-8 es excelente,
pero la estabilidad de su capacidad oxidativa es mala: para un
valor de pH de 8,3, esta cae aproximadamente un 30% en quince días
para a continuación disminuir del 0,71% por día (bajada de \sim61%
en 65 días).
\vskip1.000000\baselineskip
La toxicidad es definida como la pérdida
significativa de las proteínas intracelulares. Esto se traduce por
una pérdida de la adhesión a los sustratos y por una deformación
celular.
Las alteraciones de la viabilidad celular se
miden por la disminución más o menos irreversible de la actividad
mitocondrial y por lo tanto de la respiración celular indispensable
para la producción energética.
La vulnerabilidad de los diferentes organismos
celulares frente a NaOCl y a TauCl es dependiente de numerosos
factores:
\bullet De la proporción de exposición de la
superficie celular. De este modo los sistemas que aplican una
organización celular (en el epitelio o la placa bacteriana, por
ejemplo) son menos vulnerables (las células en superficie son
sacrificadas en beneficio de las capas profundas) como los sistemas
unicelulares (procariotas, células móviles de los mamíferos, u otros
elementos unicelulares).
\bullet Del tipo de membrana que protege los
elementos intracelulares y por lo tanto de su nivel de permeabilidad
a los oxidantes. Las más eficaces son las envolturas proteicas de
los virus.
\bullet De la presencia de membranas que
protegen los elementos intracelulares clave tales como el ADN
(núcleo), la producción de energía (mitocondrias), los procesos de
secreción (aparato de Golgi), etc. Las procariotas desprovistas de
los mismos son por los tanto más vulnerables.
\bullet De la cantidad intracelular de
antioxidantes (como por ejemplo la glutationa la taurina, los
aminoácidos, los grupos tioles, etc.) que es diferente de un tipo
de célula a otro. Las menos ricas en antioxidantes son las
procariotas.
\bullet De la cantidad extracelular de
antioxidantes (como la materia orgánica, los metales, la sangre, la
matriz extracelular, etc.).
\bullet Del flujo líquido que irriga estas
células y por lo tanto diluye la cantidad de oxidantes.
\bullet Del tiempo de exposición.
\bullet De las condiciones fisicoquímicas
locales (por ejemplo, las propiedades tensioactivas, el pH, el pKa,
la densidad, la solubilidad, la viscosidad, la coloración, el
coeficiente de partición agua-ectanol).
Durante un tratamiento terapéutico in
vivo, se deben tener en cuenta los factores mencionados
anteriormente durante la determinación de las dosificaciones
adecuadas de agentes activos para poder adaptarlos a las necesidades
reales de la situación clínica y al (los) objetivo(s)
deseados(s).
\vskip1.000000\baselineskip
- En las células de la línea de los macrófagos
RAW264.7 de la rata, para [NaOCl] = 1 mmol/l, la viabilidad celular
está afectada en gran medida (irreversibilidad) (Park E. y otros,
1997).
- En macrófagos de ratón, hay un aumento
significativo de la mortalidad celular para todas las
concentraciones de HOCl superiores a 0,125 mM. Esta citotoxicidad
se ve abolida por completo por un exceso de nitrito NO_{2}^{-}
(NO_{2}^{-} solos no presentan actividad citotóxica)
(Marcinkiewicz. J. y otros, 2000).
\vskip1.000000\baselineskip
- In vitro en los macrófagos, los
fibroblastos, los queratinocitos humanos:
\bullet Para [NaOCl] = 13,433 mmol/l, la
toxicidad de NaOCl es tan rápida que no tiene el tiempo de ser
neutralizada por antioxidantes (a concentraciones fisiológicamente
compatibles).
\bullet Para [NaOCl] > 6,7165 mmol/l, NaOCl
presenta una gran toxicidad.
\bullet Para [NaOCl] < 3,358 mmol/l, se
puede controlar la toxicidad mediante un añadido de
antioxidante.
\bullet Para [NaOCl] < 1,679 mmol/l, la
toxicidad puede ser muy baja en presencia de antioxidantes (Hidalgo
E. y Domínguez C., 2000).
- Se ha estudiado la pérdida de adherencia de
los macrófagos en presencia de HOCl. Para [NaOCl] = 1,0075 mmol/l,
después de dos horas de contacto in vitro, el 95% de las
células están vivas pero solamente el 40% conserva su adherencia al
sustrato.
\vskip1.000000\baselineskip
- En células endoteliales humanas in
vitro (Pullar JM y otros, en 1999).
\bullet Para [HOCl] \leq 25 \mumol/l, HOCl
no es tóxico.
\bullet Para [HOCl] > 25 \mumol/l, NaOCl,
se observa un aumento progresivo de la toxicidad celular que
dependen también del tiempo de exposición.
\bullet Para [HOCl] = 50 \mumol/l,, hay
contracciones celulares, sus formas se redondean en los 10 mn y las
células empiezan a desprenderse al cabo de una hora con una mayoría
de células desprendidas después de 3 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
- En fibroblastos humanos in vitro.
\bullet Para [NaOCl] \geq 1,0075 mmol/l
(observada durante 24 horas después de una exposición de 15 minutos)
la viabilidad celular se ve afectada.
\bullet Para [NaOCl] = 16,791 mmol/l la
mortalidad celular es total.
\bullet Para 67,165 \mumol/l < [NaOCl]
< 671,655 \mumol/l, el 100% de las células expuestas están
vivas.
\bullet Para [NaOCl] < 671,655 \mumol/l,
y en presencia del 2% de FCS, la viabilidad de los fibroblastos que
están expuestos durante 24 horas no se ve afectada y se observa una
estimulación del crecimiento y de la proliferación de los
fibroblastos que aumenta con la disminución de la [NaOCl] con una
máxima eficacia a 33,582 \mumol/l [Hidalgo E. y Domínguez C. Life
Sci. 4 de Agosto de 2000, 67(11):
1331-44].
\bullet Para [HOCl] < 50 \mumol/l no
afecta a la viabilidad de los fibroblastos cutáneos humanos in
vitro. A estas concentraciones HOCl no provoca apoptosis
celular (Vile G. F. y otros, 2000).
\vskip1.000000\baselineskip
- En los gliocitos (células glioma) C6 de la
rata in vitro. Para [TauCl] = 0 \sim 2 mmol/l, no se ve
afectada la viabilidad celular (Liu Y. y otros, 1999).
- En los fibroblastos cutáneos humanos in
vitro. Para [TauCl] \leq 100 \mumol/l no hay citotoxicidad.
A estas concentraciones, TauCl no provoca apoptosis celular (Vile G.
F. y otros, 2000).
- En sinoviocitos humanos (línea de los
fibroblastos), en presencia de altas concentraciones de TauCl (400
- 500 \mumol/l), las células cambian de morfología (\sim30 - 50%
de las células adoptan una forma redondeada y se desprenden de la
superficie plástica), aunque se conserva la viabilidad (\geq 95%)
(Kontny E. y otros, 1999).
\vskip1.000000\baselineskip
- En los linfocitos T del ratón.
\bullet Para [TauCl] = 30 - 300 \mumol/l,
TauCl no afecta a la viabilidad celular (establecida al nivel de la
actividad mitocondrial).
\bullet A 300 \mumol/l, TauCl es citotóxica
para los linfocitos del tipo
DO-10-11 (Marcinkiewicz J. y otros,
1998).
\vskip1.000000\baselineskip
- En las células dendríticas del ratón, que son
incubadas durante 24 horas con TauCl.
\bullet Para 0,05 mmol/l < [TauCl] < 0,5
mmol/l, no se ve afectada la actividad mitocondrial y por lo tanto
la viabilidad de estas células.
\bullet Para [TauCl] > 0,5 mmol/l y con
incubaciones de 24 horas, se observa una disminución significativa
de la viabilidad celular (Marcinkiewicz J. y otros, 1999).
- En los macrófagos o en las células de la línea
de los macrófagos, para [TauCl] = 0,05\sim0,6 mmol/l, no se ve
afectada la viabilidad celular. Viéndose afectada a partir de 1
mmol/l. (Marcinkiewicz J. y otros, 1995).
\vskip1.000000\baselineskip
HOCl es un agente oxidativo lipófilo y posee por
este hecho una gran facilidad para atravesar las membranas
celulares. Ésta es muy rápida (\sim 80% de HOCl es asimilada en
diez minutos por fibroblastos humanos) (Vile G. F. y otros, 2000).
En células endoteliales en cultivo in vitro, con [HOCl] = 35
\mumol/l, el 50% de las moléculas de HOCl son consumidas en medio
minuto, la totalidad en aproximadamente 15 minutos y la gran mayoría
de las mismas en diez minutos (Pullar J. M. y otros, Am. J.
Physiol., Oct. 1999; 277 (4 Pt 2): H1505-12).
TauCl es asimilada por sistemas específicos de
transporte membranar. De este modo para las células RAW264.7 de la
rata en reposo, el valor in vitro del K_{m} y de la
V_{max} son respectivamente de 23,3 \mumol/l y de 51,3
pmol/min/10^{6} células (K_{m} = 28,1 \muM y V_{max} = 90,9
pmol/min/10^{6} células para la taurina). Para macrófagos
estimulados por LPS, los valores in vitro son de K_{m} =
45,9 \mumol/l y V_{max}= 82,6 pmol/min/10^{6} células para
TauCl y de K_{m} = 17,3 \muM y V_{max} = 116,3
pmol/min/10^{6} células para la taurina.
Los sistemas de transporte en la membrana de la
taurina son independientes y los dos sistemas de asimilación son
activos y dependen de la temperatura, del Na^{+} y de la
energía.
La biodistribución de la TauCl y de la taurina
en la sangre se traduce en una rápida asimilación a nivel de los
pulmones, del hígado, del bazo, del estómago, del intestino y de los
riñones. Se observa una gran asimilación de la taurina y de la
TauCl al nivel de las células presentes en las lesiones
inflamatorias (la relación inflamación/sangre es respectivamente de
6,43 y de 4,84) (Kim C. y otros, 1998). Otros datos han mostrado una
asimilación rápida por los riñones, el hígado, el bazo y la médula
ósea mientras que esta asimilación es lenta a nivel del corazón y de
los músculos (Huxtable R.J., J. Nutr. 1981; 111;
1275-86).
\vskip1.000000\baselineskip
El hipoclorito de sodio es un agente
antibacteriano, antiviral y antifúngico muy potente y muy eficaz
(Shih y otros, 1970; Bloomfield y Miles, 1979; Harrison y Hand,
1980). Se ha observado un efecto bactericida, en bacterias gram- y
gram+, in vitro hasta concentraciones de NaOCl de 3,36 mmol/l
(0,025%) (Heggers J. P. y otros, 1991). La concentración mínima
para destruir el virus VIH es de 19,062 mmol/l (0,1%) de cloro
activo.
Unos estudios sobre la cloramina taurina
muestran que ésta afecta significativamente a la viabilidad de E.
coli pero solamente a un pH ácido, lo que indica que es la
dicloramina y no la monocloramina taurina la que posee una
actividad bactericida (J. Marcinkiewicz, 2000). La
N-monocloramina taurina tendría entonces una
actividad antiséptica muy reducida, incluso nula.
\vskip1.000000\baselineskip
La inflamación es una reacción de defensa
respecto de cualquier tipo de agresión. El agresor es detectado por
células centinelas, como los macrófagos y las células dendríticas
(CD): En respuesta, se pone en marcha un proceso que tendrá como
consecuencia la inicialización del sistema inmunitario, mediante la
generación y la liberación de mediadores (J. Marcinkiewicz J. y
otros, 1999). Estos mediadores, van, por lo tanto, a desencadenar
una serie de reacciones en cadena para activar el sistema
inmunitario, adaptar su respuesta al tipo de agresión y favorecer
su intervención. Cuando se haya eliminado el agresor, se establecerá
un proceso de cicatrización/reparación.
Se reconocen dos tipos de inmunidad: la innata
(natural) y la adquirida (adaptativa).
El componente celular de la inmunidad innata
(natural) está compuesto por monocitos (fagocitos mononucleares),
polinucleares neutrófilos (PNN) y células asesinas naturales (NK).
Estas células utilizan la cascada del complemento como un mecanismo
de proteínas efectoras primarias, así como diversas proteínas de
reconocimiento como la proteína C reactiva y la proteína amiloide,
entre otras. Estas proteínas son capaces de unirse a las estructuras
de carbohidratos presentes en las bacterias pero no en las células
eucarióticas. Los PNN forman parte de la primera línea de defensa y
cooperan estrechamente con los macrófagos, que son células efectoras
mayores del sistema inmunitario; Los PNN son responsables de la
defensa no-específica en la inflamación aguda y los
macrófagos tienen la misma función en la inflamación aguda y
crónica (J. Marcinkiewicz y otros, 1994).
La inmunidad adquirida (adaptativa) implica
diversos subtipos de linfocitos y utiliza los anticuerpos como
proteínas efectoras. Los receptores de células T y los anticuerpos
son moléculas de reconocimiento. Los linfocitos B reconocen los
carbohidratos, las proteínas y algunas estructuras químicas
relativamente sencillas mientras que los linfocitos T reconocen
solamente los péptidos. Las células dendríticas desempeñan una
función no despreciable. Bajo la acción de medidores inflamatorios,
las DC efectúan una migración de los tejidos no linfoides hacia los
órganos linfoides donde va a perder su capacidad para la captura de
los antígenos y adquirir una capacidad creciente para estimular los
linfocitos T (J. Marcinkiewicz y otros, 1994).
\vskip1.000000\baselineskip
Las citoquinas son las células mensajeras
intracelulares más importantes del sistema inmunitario (Megarbane
B. y otros, 1998). Formadas por células inmunitarias activadas,
generan actividades biológicas particulares, después de la unión
con un receptor en la célula diana de la respuesta, bien de manera
autocrina, bien de manera paracrina. Los macrófagos y los
linfocitos T son principales células productoras de citoquinas, sin
embargo, muchas otras células pueden también generarlas y
liberarlas. Las citoquinas son verdaderos reguladores de la
respuesta inmunitaria humoral y celular. Las citoquinas trabajan de
manera concertada, y el equilibrio entre sus actividades es crucial
para la regulación del sistema inmunitario. La más conocida es la
competición entre las citoquinas de los linfocitos T TH1,
(IL-2, INF-\gamma,
TNF-\beta e IL-12) y TH2
(IL-4, IL-5, IL-10 e
IL-13).
Los linfocitos TH1 están implicados en la
inmunidad celular y son responsables de las actividades citotóxicas
de los macrófagos, de los linfocitos T citotóxicos (CTL) así como
las células asesinas naturales (NK).
Los linfocitos TH2 están asociados a la
respuesta humoral. De este modo, IL-10, una
citoquina de tipo TH2, inhibe en gran medida las funciones
efectivas de los macrófagos y de las células TH1 (J. Marcinkiewicz,
1997).
Las funciones reguladoras de las citoquinas se
pueden extender a la selección de los isótopos de las
inmunoglobulinas durante la respuesta humoral. De este modo, unas
inhibiciones selectivas de citoquinas dan como resultado una
modulación de la respuesta inmunitaria.
Los eicosanoides (prostaglandinas y
leucotrienos) y el óxido nítrico (NO), producidos por los macrófagos
activados, tienen un gran impacto sobre la regulación de la
producción de las citoquinas. Los eicosanoides (leucotrienos,
prostglandinas) no se encuentran preformados en los tejidos. Son
generados a partir del ácido araquidónico que él mismo se deriva de
los fosfolípidos de las membranas celulares.
Las prostaglandinas (PG) se catalizan mediante
la ciclooxigenasa (COX) que convierte el ácido araquidónico en
cíclicos endoperóxidos. Existe una forma constitutiva (COX1) y una
forma inducida (COX2) de la COX. Esta última se activa en las
células inflamatorias por agentes proinflamatorios. En los
macrófagos, esto conduce principalmente a la síntesis de las
prostaglandinas E_{2} (PGE_{2}) y de las prostaciclinas I_{2}
(PGI_{2}) y en los mastocitos a la síntesis de las prostaglandinas
D_{2}.
Las prostaglandinas (particularmente PGE_{2})
u los leucotrienos (particularmente LTB_{4}) modifican la
respuesta inmunitaria y un equilibrio entre los efectos de estos
diversos eicosanoides permite un funcionamiento harmonioso del
sistema inmunitario.
El óxido nítrico (NO) se sintetiza a partir de
la L-arginina por las dos formas del óxido nítrico
sintetasa, la forma constitutiva, calciodependiente (cNOS) y la
forma inducida, calcioindependiente (iNOS). La cNOS es responsable
de la síntesis de la forma basal del óxido nítrico a la vez en el
endotelio y en el sistema nervioso. La iNOS se encuentra en una
variedad de células, que incluye los macrófagos, los neutrófilos y
los hepatocitos. La generación del óxido nítrico desempeña una
función importante en la citotoxicidad de los macrófagos y de su
capacidad para destruir los organismos invasores y por lo tanto, en
la defensa no específica del huésped contra numerosos patógenos y
contra células tumorales.
Se han descrito las características de estos
mediadores de la inflamación en la técnica anterior (Knight JA.,
2000; Marcinkiewicz J., 1997; Marcinkiewicz J., 1997; Megarbane B.,
1998).
\newpage
- Sobre las bacterias.
Después de la estimulación por bacterias Gram+
(Staphylococcus aureus, S. epidermis, Escherichia coli) no
cloradas, los macrófagos peritoneales de la rata liberan grandes
concentraciones de óxido nítrico, de TNF-\alpha,
y de IL-6. Las bacterias cloradas por HOCl pierden
su capacidad para inducir el óxido nítrico y el
TNF-\alpha, mientras que la producción de
IL-6 y la fagocitosis no se ven afectadas. (J.
Marcinkiewicz y otros, 1994).
- Sobre el endotelio.
HOCl aumenta la permeabilidad del endotelio y
favorece la adherencia de los leucocitos al endotelio de la
microcirculación. La TauCl atenúa el aumento de la permeabilidad del
endotelio debida a la acción de los PNN. La taurina sola no tienen
ningún efecto (Tatsumi y Flies, 1994).
- Sobre el crecimiento celular.
Se han estudiado los efectos del ácido
hipocloroso sobre células endoteliales de las venas umbilicales
humanas en cultivo y se ha mostrado que concentraciones muy baja (5
nmol de HOCl para 1,2x10^{5} células) no provocan la muerte
celular, sino una parada transitoria del crecimiento (Vissers M.C.,
Pullar J.M., Hampton M.B., 1999). Se ha mostrado que dosis bajas de
HOCl y de cloraminas fisiológicas conducen a una inhibición de la
síntesis de ADN y de la partición celular de fibroblastos cutáneos
en cultivo (Vile G.F., Rothwell L.A., Kettle A.J.; 2000).
- Sobre las proteínas no libres (como el
colágeno, etc.).
HOCl es un oxidante muy potente. Modifica las
proteínas por cloración y las hace más vulnerables a la degradación
por las endopeptidasas. Esta degradación contribuye a la destrucción
de los tejidos que circundan el sitio inflamatorio. TauCl, que es
un oxidante mucho menos potente, parece poco responsable de estos
daños tisulares.
- Sobre la colagenasa.
TauCL ejerce una inhibición/inactivación directa
de la colagenasa mientras que no tiene ningún efecto sobre la
susceptibilidad proteolítica del propio colágeno. En comparación,
las N-monocloraminas leucina y alanina y HOCl no
tienen ningún efecto inhibidor sobre la colagenasa; por el
contrario, las N-monocloraminas leucina y alanina
favorecen la susceptibilidad proteolítica del colágeno (Joanna M. S.
Davies y otros, 1994).
- Sobre las proteínas libres (ovalbumina,
enzimas bacterianas u otras, etc.).
La cloración de las proteínas libres aumenta su
sensibilidad inmunitaria, probablemente facilitando el tratamiento
y la presentación de estas proteínas por las "células
presentadoras de los antígenos" (APC) principalmente los
macrófagos y las células dendríticas (DC). Esta cloración es diez
veces más importante para HOCl que para TauCl, pero in vivo,
es la TauCl, gracias a su estabilidad, quien es principalmente
responsable (J. Marcinkiewicz y otros, 1999).
- Sobre las células dendríticas (DC).
La N-monocloramina taurina
(TauCl), preincubada con DC de rata durante 2 horas, posee una
acción inhibidora que varía en función de la concentración de
TauCl. Para [TauCl] = 0,5 mmol/l, TauCl inhibe casi por completo
las secreciones, por DC, de óxido nítrico, de PGE_{2}, de los
agentes oxigenados reactivos (ROS) generados por la respiración
oxidativa, y de las citoquinas TNF-\alpha,
IL-6, IL-10 e IL-12.
Se inhibe también la expresión, inducida por los lipopolisacáridos,
de los MHC de clase II y de las moléculas B7-2. A
esta concentración TauCl puede ser tóxica para las DC si éstas se
exponen durante una larga duración. Para [TauCl] = 0,25 mmol/l,
TauCl tiene una acción más selectiva. Inhibe la producción de
IL-12, IL-10, de PGE_{2} y de
óxido nítrico, pero no la de TNF-\alpha y de los
ROS. Además, la exposición de las DC a TauCl parece favorecer el
desarrollo de una respuesta linfocitaria TH1 y una disminución de
la actividad de los Th2 (J. Marcinkiewicz y otros, 1999).
- Sobre los linfocitos T.
TauCl inhibe la liberación de
IL-2, IL-6 por linfocitos T, cuando
estos se preincuban con una concentración de TauCl de 0,1 a 0,3
mmol/l y se estimulan mediante un mitógeno, un antígeno o un
complejo ovalbumina-APC (J. Marcinkiewicz y otros,
1998).
- Sobre los fagocitos.
Los antígenos clorados por HOCl y los antígenos
que están en presencia de TauCl, no estimulan la producción de
mediadores inflamatorios por los fagocitos que los han
fagocitados.
\newpage
- Sobre los macrófagos.
Las cloraminas tales como taurina monocloramina,
taurina dicloramina, N-monocloroetanolamina y
N-diclorofosfoetanolamina así como NaOCl
(hipoclorito de sodio), inhiben todos la liberación del óxido
nítrico, de una manera dosisdependiente. La serina cloramina es
activa inmediatamente después de preparación (0,3 mmol/l de SerCl,
inhibición de la generación del óxido nítrico del 85%). Pierde su
actividad inhibidora después de 24 horas en reposo en una solución
(inhibición del 22%). La semivida de la actividad de la SerCl es por
lo tanto corta. La N-monocloramina taurina inhibe
la generación del óxido nítrico del 98% para 0,6 mmol/l y del 8 al
22% (en función del tipo de células) para 0,1 mmol/l de TauCl. Esta
inhibición se efectúa a nivel de la transcripción de gen de iNOS.
La taurina sola no tiene ningún efecto sobre esta transcripción (J.
Marcinkiewicz y otros, 1995). HOCl (probablemente gracias a TauCl)
y TauCl inhiben la expresión postrascripcional (retardo de 4 horas
de la cinética de la expresión del ARNm) de COX2 (y por lo tanto la
producción de PGE_{2}) y disminuye la velocidad de transcripción
de TNF-\alpha; de una manera dosisdependiente con
una IC_{50} de 0,4 mmol/l (Quinn M. R. y otros, 1996). TauCl
inhibe la expresión de COX2 por los macrófagos, sea cual sea su
nivel de estimulación por INF-\gamma. TauCl
inhibe la producción de TNF-\alpha, de
IL-6 y la expresión de iNOS únicamente por los
macrófagos estimulados por INF-\gamma. No tiene
ninguna acción sobre la producción de IL-1\alpha,
sea cual sea el nivel de estimulación. La taurina nativa sola no
tiene ningún efecto sobre todos estos mediadores. Las lipoproteínas
del plasma, que han sido oxidadas por HOCl, tienen la capacidad de
disminuir la síntesis, por los macrófagos, del ARNm de iNOS y por
lo tanto, de inhibir la síntesis del óxido nítrico. Contribuyen al
desarrollo de las lesiones ateroscleróticas (Moeslinger T. y otros,
2000).
- Sobre los PN neutrófilos.
TauCl inhibe la producción del óxido nítrico, de
la prostaglandina E_{2}, de la interleuquina-6,
del TNF-\alpha de una manera dosisdependiente. La
taurina nativa sola no tiene ningún efecto. Gracias a mediciones de
la quimioluminiscencia dependiente del luminol (LCL), se ha
confirmado o mostrado que (J. Marcinkiewicz y otros, 1998 y
2000):
\bullet Los ROS se reducen a la vez por la
taurina y por la N-cloramina taurina. Sin embargo,
la taurina afecta a LCL a concentraciones elevadas y su acción está
mucho menos extendida que la de TauCl.
\bullet El ácido hipocloroso ejerce una
inhibición dosisdependiente, de tipo retroactiva sobre la actividad
de la mieloperoxidasa. TauCl y HOCl tienen un efecto similar sobre
la actividad de la mieloperoxidasa, in vitro, cuando estos agentes
se añaden a mieloperoxidasa que se ha extraído de los neutrófilos.
El ácido hipocloroso ejerce una inhibición dosisdependiente sobre
la producción del peróxido de hidrógeno. Esta inhibición (para HOCl
= 0,25 mmol/l) es parada por la taurina (0,5 mmol/l) o los nitritos
(0,25 mmol/l). TauCl no tiene ningún efecto sobre esta
producción.
\bullet Se observa una disminución de la
quimioluminiscencia, dosisdependiente, con HOCl o TauCl, siendo
TauCl (IC_{50} = 0,55 mmol/l) menos eficaz que HOCl (IC_{50} =
0,1 mmol/l).
\bullet La taurina y la TauCl inhiben la
producción del anión superóxido (O_{2}^{-}) por neutrófilos
estimulados.
\bullet Esta inhibición de la producción de
O_{2}^{-} se realiza mediante un mecanismo distinto de la
reacción de la taurina con el ácido hipocloroso (para dar TauCl)
puesto que la combinación de la taurina (o de la TauCl) con un
inhibidor específico de la mieloperoxidasa tiene un efecto
sinérgico. Este mecanismo de acción sigue sin ser esclarecido.
Sin embargo, la taurina afecta a la LCL a
concentraciones elevadas y su acción está mucho menos extendida que
la de TauCl (Marcinkiewicz J. y otros, 1998).
- Sobre los PN eosinófilos.
Se inactivan los leucotrienos sulfidopéptidos
LTC_{4} sulfóxidos y
6-trans-LTB_{4}, únicamente en el
medio extracelular, mediante HOCl (Owen W. F. y otros, 1987).
- Sobre los gliocitos C6 de la rata.
En el sistema nervioso central, TauCl inhibe la
producción por los gliocitos activados, de la
proteína-1 quimioatrayente de los monocitos
(MCP-1) y la proteína-2 inflamatoria
del macrófago (MIP-2) de una manera dosisdependiente
y a través del sistema postrascripcional (Liu Y.,
Schuller-Levis G. Quinn M.R., 1999). TauCl inhibe
también la expresión trascripcional del gen iNOS y por lo tanto la
producción del óxido nítrico. Inhibe también la expresión de las
proteínas COX-2 y por lo tanto la producción de
PGE_{2}, por un mecanismo postrascripcional (Liu Y. y otros,
1998).
- Sobre los fibroblastos.
Según E. Kontny y otros, 1999; la TauCl inhibe
la proliferación de los sinoviocitos (similares a los fibroblastos)
en pacientes que padecen de artritis reumatoide. En 2000, en el
mismo tipo de células y para la misma patología, han mostrado que
TauCl posee la capacidad para disminuir la actividad de los factores
de transcripción mayores de IL-6 (valor IC_{50}
\sim 225 \mumol/l) y de IL-8 (valor IC_{50}
\sim 450 \mumol/l) y por lo tanto para reducir la transcripción
de estos genes de una manera dependiente de la dosis. TauCl
disminuye por lo tanto la acción proinflamatoria debida a
IL-6 y temporalmente la facultada de estas células
inmunitaria para migrar en el sitio inflamatorio (inhibición de
IL-8). Para IL-6, esta inhibición es
independiente del mediador proinflamatorio que ha estimulado el
fibroblasto (sea éste TNF-\alpha o
IL-1\beta o IL-17). Para
IL-8, esta inhibición se efectúa para las
estimulaciones hechas por TNF-\alpha o
IL-1\beta pero no para las debidas a
IL-17. Esto indica que las vías seguidas por las
señales que desencadenan la trasducción son diferentes entre
TNF-\alpha/IL-1\beta e
IL-17 (Kontny E., 1999).
Para una estimulación de sinoviocitos humanos
que padecen de RA por IL-1\beta, la inhibición de
la transducción de IL-6 y de IL-8
por TauCl se efectúa a nivel de dos de sus factores de
transcripción: NF-\kappaB y
AP-1.
TauCl inhibe a la vez la proliferación
espontánea y la desencadenada por bFGF de los sinoviocitos de
pacientes que padecen de RA.
Dosis bajas de HOCl y de cloraminas fisiológicas
(NH_{2}Cl, TauCl y los \alpha-aminoácidos
N-clorados) conducen a una inhibición a la vez que
la síntesis de ADN y la partición celular de los fibroblastos
cutáneos humanos en cultivo (Glenn F. Vile y otros, 2000).
- Sobre los factores de transcripción
NF-\kappaB y AP-1.
La expresión de todos los genes cuya
transcripción depende esencialmente de la acción de
NF-\kappaB tiene bastantes posibilidades de verse
afectado por la acción de TauCl. Para una estimulación de
sinoviocitos humanos que padecen de RA por
IL-1\beta,la inhibición de la transducción de
IL-6 y de IL-8 por TauCl se efectúa
a nivel de dos de sus factores de transcripción:
NF-\kappaB y AP-1 reduciendo la
facultad de unión de estos factores con el ADN de
IL-6 y de IL-8.La transcripción de
IL-6 está bajo el control de
NF-\kappaB, mientras que para
IL-8, se necesita la acción de AP-1
y de NF-\kappaB. A 250 \muM, TauCl reduce
selectivamente la adhesión de NF-\kappaB y por lo
tanto la transcripción de IL-8. A 500 \muM de
TauCl, disminuye la actividad de adhesión de
NF-\kappaB y de AP-1 y por lo
tanto se produce la reducción de la transcripción de
IL-6 y de IL-8 (Kontny E.,
2000).
Esta regulación se efectúa por un mecanismo de
oxidorreducción (redox) [(Sen C. K., Packer L., Fased J. 1996; 10:
709-20), (Li N. y Karin M., Fased J. 1999; 13:
1137-43), (Kunsch C. Y Medford R. M., Circ Res. 15
oct. 1999; 85 (8): 753-66)]. Kontny y otros, 2000,
han emitido la hipótesis de que TauCl, que es un oxidante débil,
podría interferir con el estado celular oxidorreductor de estos
factores de transcripción. Estos inventores sugieren en conclusión
que NF-\kappaB podría representar un potente
factor fisiológico antiinflamatorio.
- Sobre el complemento.
El componente C_{5} del complemento humano se
puede activar por oxidantes tales como los radicales hidroxilo, el
hipoclorito y las cloraminas (TauCl, y sobre todo NH_{2}Cl). La
activación descansa sobre un cambio estructural de C_{5} que se
alcanza sin escisión del péptido, y que se induce por oxidación de
los residuos metionina en la proteína de C_{5}. Los cambios
conducen a la expresión del sitio de enlace C_{6} que,
normalmente, se forma después de una escisión específica de C_{5}
en C_{5a} y C_{5b}, por una de las dos convertasas
C_{3}/C_{5}. En la medida en que el producto de oxidación de
C_{5} es similar a C_{5b}, es capaz de iniciar el ensamblado del
complejo membranolítico C_{5-9}.
No se generan directamente los fragmentos
quimiotácticos, pero los C_{5} (similares a los C_{5b})
activados son rápidamente atacados por enzimas tales como la
Kallikrein, lo que produce fragmentos similares a C_{5a} y que
tienen una actividad quimiotáctica. Es probable que el complejo
C_{567} formado con C_{5} (similar a C_{5b}) sea también
quimiotáctico, así como el complejo C_{5b67}. El complejo
C_{5b-9} es conocido por estimular, a
concentraciones no tóxicas, los PNN. El complejo correspondiente
C_{5-9} formado por el C_{5} (similar al
C_{5b}) tienen muy probablemente el mismo efecto. De este modo,
esto puede conducir a un círculo vicioso que aumenta las lesiones
tisulares (Vogt Walther, 1996).
\vskip1.000000\baselineskip
De este modo sobre la base de las anteriores
observaciones, se establece ahora que NaOCl, que posee una acción
bactericida pronunciada, contribuye, en la inflamación, a la
aceleración del paso a la fase de detersión de las masas necróticas
y purulentas, estimula la inmunidad local y activa el proceso de
reparación (Lelianov A. D. y otros, 1991). Propiedades que tiene
como origen la asociación de los dos compuestos del hipoclorito de
sodio, el radical hidroxilo (para el saneamiento) y el ácido
hipocloroso y sobre todo, los derivados clorados de este último.
En consecuencia, la presente invención tiene
como objeto la utilización de una mezcla de al menos un hipoclorito
de metal alcalino y de al menos una N-haloamina
taurina para la preparación de un medicamento destinado, en el
hombre o el animal, al tratamiento de infecciones virales y/o
bacterianas y/o parasitarias y/o fúngicas y/o por agentes
transmisibles no convencionales (ATNC); y/o de inflamaciones
crónicas, progresivas o agudas; y/o para tratamientos
inmunomoduladores y/o estimuladores de la cicatrización tisular; así
como a los enjuagues pre- y/o peri- y/o posquirúrgicos, no
ejerciendo dicho medicamento estimulación de la actividad de la
mieloperoxidasa.
Ventajosamente, el hipoclorito de metal alcalino
es el hipoclorito de sodio, y la N-haloamina taurina
es la N-cloramina taurina.
\newpage
La mezcla de la invención es notable porque
presenta propiedades antisépticas de espectro muy ancho, propiedades
antiinflamatorias, propiedades de modulación de la inmunidad y
propiedades de estimulación de la cicatrización tisular; sin
estimular la actividad de la mieloperoxidasa.
El hipoclorito de metal alcalino y la
N-haloamina taurina se asocian en la mezcla según la
invención con un excipiente, como el agua purificada, conforme para
un uso terapéutico. Se trata preferiblemente de agua purificada
osmosada (isotónica). Este excipiente puede contener diversos
agentes farmacéuticamente compatibles con el hipoclorito de metal
alcalino y la N-haloamina taurina, que permite
modificar algunas propiedades fisicoquímicas, ejemplos: las
propiedades tensioactivas, oxidantes, olfativas o gustativas, la
estabilidad, el pH, el pKa, la densidad, la solubilidad, la
viscosidad, la coloración, el coeficiente de partición
agua-ectanol), de la mezcla de la invención. La
mezcla de la invención también puede comprender antioxidantes y/o
aminoácidos que tendrán un efecto de dilución neutralizando algunas
moléculas del hipoclorito de metal alcalino. Estos antioxidantes,
estos aminoácidos y sus derivados halogenados tendrán una acción
farmacéutica bien neutra, bien dirigida hacia los efectos
terapéuticos deseados y no ejercerán estimulación directa, en
presencia de los agentes activos que forman parte del medicamento de
la invención, de la actividad de la mieloperoxidasa.
La mezcla según la invención se podrá
comercializar bajo una forma que ha de ser preparada antes de su
utilización que consiste en mezclar el (los) hipoclorito(s)
de metal alcalino con la(s)
N-haloamina(s) taurina y uno o diversos
excipientes. Se podrá considerar esta forma de presentación si fuese
necesario garantizar una mejor estabilidad en el tiempo de la
composición y de los productos que la constituyen. Sin embargo,
incluso bajo una presentación en la que los productos que
constituyen estarán asociados, la mezcla de la invención se podrá
comercializar acompañada por un excipiente, tal como el agua
purificada, conforme para un uso terapéutico. Se trata
preferiblemente de agua purificada osmosada (isotónica). Este
excipiente podrá, además, contener diversos agentes,
farmacéuticamente compatibles con el conjunto de las moléculas de la
mezcla terapéutica final, con el objetivo de modificar algunas
propiedades fisicoquímicas de la composición, ejemplo: las
propiedades tensioactivas, oxidantes, olfativas o gustativas, la
estabilidad, el pH, el pKa, la densidad la solubilidad, la
viscosidad, la coloración, el coeficiente de partición
agua-ectanol) por el añadido de un(os)
agente(s) apropiado(s).
La mezcla también se podrá preparar antes de su
administración al paciente mezclando los constituyentes descritos a
continuación:
- (i) al menos un hipoclorito de metal alcalino,
y
- (ii) al menos una N-haloamina
taurina.
Ventajosamente, el hipoclorito de metal alcalino
es el hipoclorito de sodio, y la N-haloamina taurina
es la N-cloramina taurina.
Dicho(s) hipoclorito(s) de metal
alcalino se presentan ventajosamente en forma de una solución
líquida o semilíquida como un gel, ventajosamente en un excipiente
como se ha descrito anteriormente. Esta solución de hipoclorito se
podrá estabilizar según el procedimiento descrito en la patente EP
0471129 A1 por un agente de regulación del pH para obtener un pH
comprendido entre 10 y 10,5 a la vez que se respeta la viabilidad
celular.
Dicha(s)
N-haloamina(s) taurina(s) se presentan
ventajosamente en forma de una solución líquida o semilíquida como
un gel, ventajosamente en un excipiente como se describe
posteriormente.
Ventajosamente, la mezcla de la invención se
preparará mezclando las dos soluciones anteriores con al menos un
excipiente como agua purificada, conforme para un uso terapéutico.
Se tratará preferiblemente de agua purificada osmosada (isotónica).
Este excipiente podrá, además, contener diversos agentes,
farmacéuticamente compatibles con el conjunto de las moléculas de
la mezcla final, con el objetivo de modificar algunas propiedades
fisicoquímicas de la composición, ejemplo: las propiedades
tensioactivas, oxidantes, olfativas o gustativas, la estabilidad,
el pH, el pKa, la densidad, la solubilidad, la viscosidad, la
coloración, el coeficiente de partición
agua-ectanol) por el añadido del (los)
agente(s) apropiado(s).
Una variante en el procedimiento anterior
consiste en mezclar:
- (i) al menos un hipoclorito de metal alcalino
como se ha definido anteriormente, que se presenta en forma de una
solución líquida o semilíquida como un gel, ventajosamente en un
excipiente como se ha descrito anteriormente, y
- (ii) al menos un aminoácido seleccionado entre
la taurina, designado también a continuación "Zw/Aam", que se
presenta en forma de una solución líquida o semilíquida como un gel,
ventajosamente en un excipiente como se ha descrito
anteriormente;
para obtener una asociación de al menos un
hipoclorito de metal alcalino y de al menos una haloamina, todo en
cantidad terapéuticamente suficiente para inhibir la
mieloperoxidasa.
Esta mezcla se realiza preferiblemente con un
excipiente como se ha definido anteriormente.
En esta realización, los derivados formados
serán N-clorados, y más particularmente
N-cloraminas.
El título en hipoclorito de la primera solución
activa principal deberá tener en cuenta la estequiometría y la
proporción de reactividad de la reacción entre el ácido hipocloroso
y las moléculas Zw/Aam. Para el caso en que la reacción no fuese
completa, las moléculas Zw/Aam que subsisten no deberán ser
estimuladores, en presencia de los agentes activos que forman parte
de la composición de la invención, de la actividad de la
mieloperoxidasa.
El o los excipientes ventajosamente añadidos
durante los procedimientos anteriores son útiles como solución
secundaria de dilución para poder realizar un tratamiento adaptativo
a las diferentes condiciones clínicas encontradas. Se trata de agua
purificada osmosada (isotónica). Este excipiente será
preferiblemente idéntico al utilizado para cada uno de los
compuestos y derivados mezclados y, si no lo es, será
farmacéuticamente compatible para poder ser mezclado conjuntamente,
antes de cualquier uso clínico. Este excipiente podrá, además,
contener diversos agentes, farmacéuticamente compatibles, con el
conjunto de las moléculas de la mezcla terapéutica final con el
objetivo de modificar algunas propiedades fisicoquímicas de la
composición, ejemplos: las propiedades tensioactivas, oxidantes,
olfativas o gustativas, la estabilidad, el pH, el pKa, la densidad,
la solubilidad, la viscosidad, la coloración, el coeficiente de
partición agua-ectanol) por añadido del (los)
agente(s) apropiado(s).
Este excipiente puede contener antioxidantes y/o
aminoácidos que tendrán un efecto de dilución neutralizando los
oxidantes de la solución activa principal y particularmente el
hipoclorito de metal alcalino. Estos antioxidantes, estos
aminoácidos y sus derivados halogenados tendrán una acción
farmacéutica bien neutra, bien dirigida hacia los efectos
terapéuticos deseados, a la vez que tiene una toxicidad menor que
los oxidantes de la solución activa principal. En todos los casos,
deberán ser farmacéuticamente compatibles con los compuestos y
derivados aplicados en estos procedimientos.
La mezcla según la invención se puede presentar
bajo cualquier forma adaptada a una aplicación local, como un gel o
incluso un aerosol.
La invención se interesa particularmente por el
tratamiento por vía local de las infecciones debidas a los virus de
la familia de herpesvirus.
La mezcla de la invención se utiliza
ventajosamente de manera local para evitar efectos secundarios, como
el aumento del riesgo de aterosclerosis. Se puede aplicar también
en todas las mucosas externas o internas, bucales, genitales,
vaginales, oftálmicas, ópticas, sinusales, rinógenas, dérmicas, etc.
La mezcla de la invención se puede presentar bajo cualquier forma
adaptada a esta administración y preferiblemente bajo una forma
semilíquida, preferiblemente un gel gracias a la adición de una o
diversas sustancias farmacéuticamente compatibles, como la celulosa,
o también aminoácidos, péptidos y/o proteínas.
La composición de la invención se puede también
adaptar a las condiciones clínicas y/o a las mucosas enfermas. Esta
adaptación se efectúa modificando las concentraciones en productos
activos de las soluciones terapéuticas.
Según una realización particular de la
invención, se aconseja una adición de antioxidantes que atrapan
específicamente NaOH.
La mezcla según la invención es útil para el
tratamiento local de las enfermedades o de los procesos
inflamatorios crónicos y/o progresivos y/o agudos. Es indicada
también para el enjuague pre- y/o per- y/o posquirúrgico de las
mucosas internas y/o externas y las heridas abiertas. La invención
se refiere particularmente a un procedimiento de tratamiento de las
lesiones y afecciones descritas anteriormente que consiste en poner
en contacto la mucosa que hay que tratar con la composición de la
presente invención, por ejemplo (ENL) durante un periodo de
aproximadamente 20 a 60 segundos, con una posología de 2 a 3
aplicaciones por día y no seguidas de enjuague. La cantidad de
composición empleada deberá ser suficiente para que los agentes
terapéuticos activos no se vean todos neutralizados de una u otra
manera. La puesta en contacto no se deberá permanecer estática. Las
concentraciones de la solución se deberán adaptar a la evolución de
la situación clínica hasta la cura de la enfermedad.
De este modo, la invención se refiere
particularmente al tratamiento local de las lesiones e infecciones
ligadas a las parodontitis crónicas y/o agudas. De este modo, la
composición de la invención es notable para ser utilizada en
irrigación del fondo de las bolsas parodontales con el objetivo de
erradicar estas bolsas parodontales gracias a sus acciones
antiséptica, antiinflamatoria, moduladora de la inmunidad y
estimuladora de la cicatrización en tejidos parodontales (hueso
alveolar, ligamento alveolodental y encía).
La parodontitis crónica es una enfermedad que se
debe particularmente a la acción patógena de bacterias anaerobias,
y particularmente Actinobacillus actinomycetemcomitans,
Porphyromonas gingivalis, Bacteroides forsythus y Prevotella
intermedia. Estas bacterias provocan un proceso inflamatorio
crónico que tiene como consecuencia la progresiva destrucción del
parodonto (tejido de sujeción de los dientes): El rasgo de esta
enfermedad es la pérdida del diente (odonto) con consecuencia de la
desaparición del tejido óseo de sujeción.
Sea cual sea la fase del tratamiento de la
parodontitis crónica, la irrigación de las bolsas parodontales se
debe realizar en presencia de una potente aspiración para que el
paciente no trague o inhale la solución terapéutica. En caso de
duda, hay que enjuagar abundantemente.
i) Tratamiento de ataque: dos a tres semanas
hasta la desaparición de sangrado al sondear las bolsas
parondotales, (ejemplo de referencia).
- D 1: después de una rápida evaluación de la
situación clínica, se realizará una irrigación de todos los
espacios creviculares (haya o no bolsas parodontales) de los dientes
de la cavidad bucal. Se prescribirá un enjuague bucal a base de una
mezcla de clorhexidina (composición de referencia) (el 0,1% del
volumen terapéutico) y de agua oxigenada (el 0,3%). La posología
será un enjuague bucal dos veces diarias (distanciado del cepillado
de los dientes) durante diez días y a continuación una vez cada dos
o tres días para siempre (el tratamiento inicial de ataque deberá
ser retomado en caso de halitosis). Se fijará una planificación de 2
a 3 citas por semana.
- Para las otras sesiones, se procederá en este
orden: enseñanza, verificación y motivación de la higiene
parodontal; irrigación minuciosa (1 ml mínimo de la solución por
bolsa), limpieza de sarro - cepillado minucioso de las raíces
dentales.
- Cuando todas las superficies de las raíces
estén limpias y lisas, se deberá dedicar una sesión, después de la
irrigación, a la exploración de las bolsas parodontales para evaluar
el grado de la enfermedad, y eventualmente se podrán efectuar otros
exámenes, por ejemplo biológico.
\vskip1.000000\baselineskip
ii) Tratamiento curativo primario (cuatro
semanas).
- Irrigación minuciosa de las bolsas
parodontales cada diez días.
- En la última sesión del tratamiento curativo
primario, la irrigación ira seguida por una exploración y a
continuación por un cepillado de la superficie de las raíces.
\vskip1.000000\baselineskip
iii) Tratamiento curativo secundario (hasta la
desaparición clínica de las bolsas parodontales).
- Irrigación minuciosa de las bolsas
parodontales cada diez días.
- Cada tres sesiones del tratamiento curativo
primario, la irrigación irá seguida por una exploración y a
continuación por un cepillado de la superficie de las raíces.
\vskip1.000000\baselineskip
iv) Tratamiento de mantenimiento.
Incluso después de haberse diagnosticado una
cura clínica, se deberá mantener el tratamiento pero el espacio
entre dos citas pasará de dos a tres semanas, a la vez que se
respetan las otras características del protocolo operatorio del
tratamiento curativo secundario.
Si al cabo de dos meses no se constata ninguna
reproducción, si no más bien una consolidación de la cicatrización,
se pasará a la última fase, la vigilancia.
En presencia de reproducciones, en función de
las condiciones clínicas, se retomará el tratamiento, bien a nivel
del tratamiento de ataque, bien a nivel del tratamiento curativo
primario o secundario.
\vskip1.000000\baselineskip
v) Vigilancia.
Se fijará una cita cada seis semanas. Se
practicará una exploración minuciosa con búsqueda de eventuales
reproducciones.
- En ausencia de reproducciones, se practicará
una irrigación de todos los espacios creviculares seguida de un
cepillado cuidadoso de la superficie de las raíces.
- En presencia de reproducciones, en función de
las condiciones clínicas, se retomará el tratamiento bien a nivel
del tratamiento de ataque, bien a nivel del tratamiento
curativo.
En esta aplicación particular, la invención
considera también los tratamientos parodontales quirúrgicos con
relleno óseo en los cuales el o los biomateriales utilizados para el
relleno están asociados a la composición de la invención y/o a uno
de estos constituyentes.
\newpage
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Claims (8)
1. Uso de la mezcla de al menos un hipoclorito
de metal alcalino y de al menos una N-haloamina
taurina para la preparación de un medicamento destinado, en el
hombre o el animal, al tratamiento y/o a la prevención de
infecciones virales y/o bacterianas y/o parasitarias y/o fúngicas
y/o por agentes transmisibles no convencionales (ATNC), no
ejerciendo dicho medicamento estimulación de la actividad de la
mieloperoxidasa.
2. Uso de la mezcla de al menos un hipoclorito
de metal alcalino y de al menos una N-haloamina
taurina para la preparación de un medicamento destinado, en el
hombre o el animal, al tratamiento de inflamaciones crónicas,
progresivas o agudas, no ejerciendo dicho medicamento estimulación
de la actividad de la mieloperoxidasa.
3. Uso de la mezcla de al menos un hipoclorito
de metal alcalino y de al menos una N-haloamina
taurina para la preparación de un medicamento destinado, en el
hombre o el animal, a un tratamiento inmunomodulador, no ejerciendo
dicho medicamento estimulación de la actividad de la
mieloperoxidasa.
4. Uso de la mezcla de al menos un hipoclorito
de metal alcalino y de al menos una N-haloamina
taurina para la preparación de un medicamento destinado, en el
hombre o el animal, a una estimulación de la cicatrización tisular,
no ejerciendo dicho medicamento estimulación de la actividad de la
mieloperoxidasa.
5. Uso de la mezcla de al menos un hipoclorito
de metal alcalino y de al menos una N-haloamina
taurina para la preparación de un medicamento destinado, en el
hombre o el animal, a los enjuagues pre- y/o peri- y/o
posquirúrgicos, no ejerciendo dicho medicamento estimulación de la
actividad de la mieloperoxidasa.
6. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 5,
caracterizado porque el medicamento es útil para el
tratamiento local de las lesiones e infecciones ligadas a las
parodontitis crónicas y/o agudas.
7. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 6,
caracterizado porque el medicamento es útil para el
tratamiento local de las lesiones e infecciones ligadas a los virus
de la familia de los herpesvirus.
8. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el hipoclorito
de metal alcalino es el hipoclorito de sodio y porque la
N-haloamina taurina es N-cloramina
taurina.
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