ES2284925T3 - Procesos para la fabricacion de 3-hidroxi-n, 1,6-trialquil-4-oxo-1,4- dihidropiridina-2-carboxamida. - Google Patents
Procesos para la fabricacion de 3-hidroxi-n, 1,6-trialquil-4-oxo-1,4- dihidropiridina-2-carboxamida. Download PDFInfo
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Abstract
Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I: (Ver fórmula) donde: R 1 es hidrógeno o C1-C6 alquil, R 2 es hidrógeno o C1-C6 alquil, R 4 es un C1-C6 alquil, hidrógeno, o C1-C6 alcoxi, R 5 es hidrógeno o un grupo protector de alcohol; que comprende: (i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II: (Ver fórmula) donde: R 1 , R 4 y R 5 son como se han definido anteriormente con 1, 1¿-carbonildiimidazola en un disolvente inerte; y (ii) hacer reaccionar la mezcla resultante del paso (i) con un compuesto de fórmula R 2 NH2 en alcohol, donde R 2 es como se ha definido anteriormente, para que el compuesto de fórmula I se produzca.
Description
Procesos para la fabricación de
3-hidroxi-N,1,6-trialquil-4-oxo-1,4-dihidropiridina-2-carboxamida.
Esta invención concierne el proceso nuevo de
fabricación de
3-hidroxi-N,1,6-trialquil-4-oxo-1,4-dihidropiridina-2-carboxamida
de fórmula I,
intermediarios de fórmulas II y III
útiles en la fabricación de tal
4-oxo-1,4-dihidropiridina-2-carboxamida,
y proceso nuevo para la fabricación de los intermediarios
usados.
donde:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6} son
independientemente, hidrógeno, alquil más bajo,
R^{4} es alquilo más bajo, hidrógeno, alcoxi
más bajo,
R^{5} es hidrógeno, un grupo protector de
alcohol, bencilo y un grupo bencilo opcionalmente sustituido por
nitro, alquil más bajo y alcoxi más bajo.
Los grupos de alquil más bajo incluyen radicales
de hidrocarbono de cadena recta y ramificada de 1 a 6 átomos de
carbono. Los grupos de alcoxi más bajos incluyen -O-[alquil más
bajo] donde el alquil más bajo está definido anteriormente. El grupo
protector de alcohol comúnmente usado incluye aquellos bien
conocidos en la técnica, por ejemplo,
bencilo,2,6-dimetilbencilo,
4-metoxibencilo, o-nitrobencilo,
3,4-diclorobencilo,4-(dimetilamino)
carbonilbencilo, 4-metilsulfinilbencilo,
9-antrilmetilo, 4-picolil,
heptafluoro-p-tolil,
tetrafluoro-4-piridil, formato,
acetato, benzoato, benciloxicarbonil, metoxicarbonil,
t-butiloxicarbonil,
2,2,2-tricloroetoxicarbonil, metoximetil,
benciloximetil, metoxietoximetil, t-butil.
De acuerdo con aspectos adicionales de esta
invención, se proporcionan métodos para los compuestos de
conversión de fórmula II a
3-benciloxi-N,1,6-trimetil-4-oxo-1,4-dihidropiridina-2-carboxamida,
y
3-benciloxi-N,1,6-trialquil-4-oxo-1,4-dihidropiridina-2-carboxamida,
3-hidroxi-N,1,6-trimetil-4-oxo-1,4-dihidropiridina-2-carboxamida
y
3-hidroxi-N,1,6-trialquil-4-oxo-1,4-dihidropiridina-2-carboxamida
de fórmula I.
Un tercer aspecto de esta invención concierne un
proceso de reacción de un ácido de la fórmula
1,1'-carbonildiimidazola, alquilamina y un
disolvente inerte para dar un compuesto de fórmula
Un cuarto aspecto de esta invención concierne un
proceso de oxidación de un compuesto de la fórmula III con TEMPO,
solución de hipoclorito sódico, bicarbonato sódico (bicarbonato de
soda) y bromuro de potasio para dar un compuesto de fórmula II.
Esta invención concierne ciertos
3-hidroxi-N,1,6-trialquil-4-oxo-1,4-dihidropiridina-2-carboxamida
de fórmula I como quelatores de hierro oralmente activos. Miembros
de las clase
3-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridina
son bien conocidos por su habilidad para quelatar hierro en
ambiente fisiológico y han demostrado ser útiles en el tratamiento
de desórdenes relacionados con el hierro tales como talasemia y
anemia, ver US4840958, US5480894, US5688815, J. Med. Chem. 1999,
42(3), 4818-4823.
3-hidroxi-N,1,6-trialquil-4-oxo-1,4-dihidropiridina-2-carboxamida
son quelatos de hierro I bidentados con potencial para
administración oral, ver Bioorganic & Medicinal Chemistry 9
(2001), 563-567. Se ha publicado para una solicitud
de patente para enfatizar las propiedades farmacológicas de esta
clase de compuesto, ver WO98/54318. Se han examinado compuestos de
la fórmula I en ensayo de eficacia de movilización de hierro en
ratas por medio de administración oral. Los resultados se muestran
en la Tabla 3 de WO98/54318. Los compuestos de la fórmula I son
quelatos que poseen altos valores pFe^{3+} y demuestran ser
grandes promesas en su habilidad para retirar hierro bajo
condiciones in-vivo.
3-hidroxi-N,1,6-trialquil-4-oxo-1,4-dihidropiridina-2-carboxamida
se ha preparado mediante el método descrito en ejemplos 45 a 48,
53, y 58 de WO98/54318. Alomaltol (1) se convierte en ácido
2-(1-hidroximetil)-6-
metilpiromecónico (2) de acuerdo con el procedimiento descrito en
FR1516463. El ácido
2-(1-hidroximetil)-6-metilpiromecónico
(2) reacciona con bromuro de bencilo en hidróxido de sodio 10:1
mezcla de metanol y agua para dar el
2-hidroximetil-3-benciloxi-6-metil-pyran-4(1H)-uno
(3) que se oxida con dimetil sulfóxido y complejo de sulfuro
trióxido piridina para dar
2-formil-3-benciloxi-6-metil-pyran-4(H1)-uno
(4). La oxidación del derivado 2-formil con ácido
sulfánico e hipoclorito sódico en acetona y agua permite
2-carboxil-3-benciloxi-6-metil-pyran-4(1H)-uno
(5). El derivado 2-carboxil reacciona con
diciclohexildiimida y 2-mercaptotiazolina y
2-mercaptotiazolina y
4-dimetilaminopiridina para dar un
3-(2-carbonil-3-benciloxi-6-metil-4(1H)-pyran-2-il)-1,3-tiazolidina-2-tiona
(6) que reacciona con metilamina en tetrahidrofuran para dar
3-benciloxi-6-metil-4(1H)-pyran-2-il-)2-carboxi-(N-metil)-amida
(7). El
3-benciloxi-6-metil-4(1H)-pyran-2-il-)2-carboxi-(N-metil)-amida
(7) se convierte en
1,6-dimetil-3-benciloxi-4(1H)-piridinona-2-carboxi-)N-metil)-amida
(8) con metilamina en alcohol. El derivado
3-benciloxi se desprotegió con hidrogenación usando
Pd/C en dimetilformadida como se ilustra en el Patrón 1 para dar
1,6-dimetil-3-hidroxi-4(1H)-piridinona-2-carboxi-)N-metil)-amida
(9):
Patrón 1: a. HCHO, NaOH; b. PhCH_{2}Br, NaOH,
MeOH, H_{2}O; c. DMSO, SO_{3}, piridina, CHCl_{3}, Et_{3}N:
d. ácido sulfámico, NaClO_{2}, acetona, agua; e. DCC,
CH_{2}Cl_{2}, 2-mercaptotiazolina; f.
MeNH_{2}, THF; g. MeNH_{2}, MeOH; h. H_{2}, Pd/C, EtOH.
El nombre IUPAC de las sustancias químicas
mostrada en el Patrón 1 se aclara a continuación:
- Compuesto (3):
- 2-hidroximetil-3-benciloxi-6-metil-pyran-4(1H)-uno tiene un nombre alterno IUPAC 3-(benci- loxi)-2-(hidroximetil)-6-metil-4H-pyran-3-uno.
- Compuesto (5):
- 2-carboxil-3-benciloxi-6-metil-pyran-4(1H)-uno tiene un nombre alterno IUPAC 3-(benciloxi)-6-metil-4-oxo-4H-pyran-2-ácido carboxílico.
- Compuesto (8):
- 1,6-dimetil-3-benciloxi-4(1H)-piridona-2-carboxi-)N-metil)-amida tiene un nombre alterno IUPAC 3-(benciloxi)-N,1,6-trimetil-4-oxo-4-dihidropiridina-2-carboxamida.
- Compuesto (9):
- 1,6-dimetil-3-hidroxi-4(1H)-piridona-2-carboxi-)N-metil)-amida tiene un nombre alterno IUPAC 3-hidroxi-N,1,6-trimetil-4-oxo-4-dihidropiridina-2-carboxamida.
Cuando se comparan los procesos mencionados, la
invención del solicitante introduce un número de ventajas sobre el
proceso existente:
- 1.
- Permite que exista 1,6-dimetil-3-benciloxi-4(1H)-piridona-2-carboxi-(N-metil)-amida en producciones considerablemente más elevadas que con los procedimientos ya existentes.
- 2.
- Es factible a producción de escala industrial ya que 3-hidroxi-6-metil-4(1H)-pyran-2-yl)-2-carboxi-(N-metil)-amida puede hacerse en menos pasos de proceso a partir de reagentes económicamente y comercialmente disponibles.
- 3.
- Evita el uso de agentes oxidante como DMSO, trióxido de sulfuro, piridina y la necesidad para cromatografía de columna usando éter dietil y el aislamiento del intermediario 2-formil-3-benciloxi-6-metil-pyran-4(1H)-uno. Evita la generación de gran cantidad de derroche industrial y la ejecución de la síntesis en dos pasos separados y distintos para la conversión de 2-hidroximetil-3-benciloxi-6-metil-pyran-4(1H)-uno a 3-benciloxi-2-carboxi-6-metil-pyran-4(1H)-uno. La conversión de 2-hidroximetil-3-benciloxi-6-metil-pyran-4(1H)-uno a 3-benciloxi-2-carboxi-6-metil-pyran-4(1H)-uno se consigue en un único paso de proceso usando bicarbonato de soda (bicarbonato sódico), solución de hipoclorito sódico, y TEMPO. El coste del trabajo se reduce considerablemente debido al breve tiempo de reacción y a la facilidad del desarrollo.
- 4.
- Evita el aislamiento y purificación de intermediarios como 3-hidroxi-2-hidroximetil-6-metil-pyran-4(1H)-uno, 3-benciloxi-formil-6-metil-pyran-4(1H)-uno, 3-benciloxi-6-metil-4(1H)-pyran-2-yl)-2-carboxi-(N- metil)-amida. El aislamiento de estos intermediarios implica un paso extra en el proceso, costos de trabajo, y disposición de desechos, provocando de este modo que el proceso sea más caro.
- 5.
- Elimina el uso del intermediario 3-(2-carbonil-3-benciloxi-6-metil-4(1H)-pyran-2-yl)-1,3-tiazolidina-2-tiona. No usa 2-mercaptotiazolina que necesita su retirada como desperdicio químico en el siguiente paso.
- 6.
- Evita el uso de reagente diciclohexildiimida y la generación de desecho de diciclohexilurea que son irritantes para la piel.
- 7.
- No necesita tres pasos distintos para la conversión de 2-carboxil-3-benciloxi-6-metil-pyran-4(1H)-uno a 3-benciloxi-N,1,6-trialquil-4-oxo-1,4-dihidropiridina-2-carboxamida. La conversión se logra en un único paso de proceso. El coste del trabajo se reduce considerablemente debido al breve tiempo de reacción y a la facilidad del desarrollo.
- 8.
- Un proceso eficiente se describe para la fabricación a gran escala de 2-ácido clorokójico , un intermediario clave para la síntesis de alomaltol. Los procesos existentes no son factibles para síntesis a gran escala.
Por lo tanto, un objeto de la invención es
proporcionar un nuevo proceso para la producción de
1,6-dimetil-3-benciloxi-4(1H)-piridona-2-carboxi-(N-metil)-amida
y
1,6-dimetil-3-hidroxi-4(1H)-piridona-2-carboxi-(N-metil)-amida
a partir de material inicial fácilmente disponible, barato y
relativamente seguro. Otros objetos de esta invención pueden
reconocerse por aquellos especializados en la técnica a partir del
resumen de la invención y de la descripción detallada de
realizaciones de la misma.
En un primer aspecto de la presente invención,
se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de
fórmula I:
donde:
R^{1} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6} alquil,
R^{2} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6} alquil,
R^{4} es un C_{1}-C_{6}
alquil, hidrógeno, o C_{1}-C_{6} alcoxi,
R^{5} es hidrógeno o un grupo protector de
alcohol;
que comprende:
(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II:
donde:
R^{1}, R^{4} y R^{5} son como se han
definido anteriormente con 1,1'-carbonildiimidazola
en un disolvente inerte; y
(ii) hacer reaccionar la mezcla resultante del
paso (i) con un compuesto de fórmula R^{2}NH_{2} en alcohol,
donde R^{2} es como se ha definido anteriormente, para que el
compuesto de fórmula I se produzca.
En un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula II:
donde:
R^{1} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6} alquil,
R^{4} es C_{1}-C_{6}
alquil, hidrógeno, o C_{1}-C_{6} alcoxi,
R^{5} es hidrógeno o un grupo protector de
alcohol;
que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula III:
donde R^{1}, R^{4} y R^{5}
son como se han definido anteriormente, con una solución de
hipoclorito sódico, bromuro de potasio, TEMPO, y un catalizador de
transferencia de fase, para que dicho compuesto de fórmula II se
produzca.
En un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula I:
donde:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6} son
independientemente, hidrógeno o C_{1}-C_{6}
alquil,
R^{4} es C_{1}-C_{6}
alquil, hidrógeno, o C_{1}-C_{6} alcoxi,
R^{5} es hidrógeno o un grupo protector de
alcohol, comprendiendo:
(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II:
donde R^{1}, R^{4} y R^{5}
son como se han definido anteriormente, con un
1-1'-carbonildiimidazola en un
disolvente
inerte;
(ii) hacer reaccionar la mezcla resultante del
paso (i) con un compuesto de fórmula R^{3}R^{6}NH, donde
R^{3} y R^{6} son como se han definido anteriormente, y
(iii) hacer reaccionar la mezcla resultante del
paso (ii) con R_{2}NH_{2} en alcohol para que el compuesto de
fórmula I se produzca.
Patrón 2
De acuerdo con un aspecto de la invención, se
proporciona un proceso para hacer el compuesto de fórmula I que
comprende el paso de oxidación de II con el ácido de fórmula II en
un solo proceso como el mostrado en el patrón 2. Los oxidantes son
TEMPO, bicarbonato de soda, hipoclorito sódico y bromuro de
potasio. El compuesto II reacciona posteriormente con
1-1'-carbonildiimidazola y
etilamina en un disolvente inerte para dar un compuesto de fórmula
I en un único paso de proceso. El grupo protector de alcohol
R^{5} puede desprotegerse para dar un compuesto de fórmula I donde
R^{5} es hidrógeno. El compuesto de fórmula III se prepara a su
vez a partir del compuesto de fórmula IV en un solo paso de
proceso.
Alomatol (compuesto de fórmula IV donde
R^{1}=Me, R^{4}=H, R^{5}=H) reacciona con formaldehído en una
solución de hidróxido sódico en metanol y agua durante un periodo
de 6 a 16 horas . El cloruro de bencilo se añadió y la reacción se
calentó a reflujo durante 4 a 12 horas, preferentemente 6 horas. El
alcohol bencílico (compuesto de fórmula III donde R^{1}=Me,
R^{4}=H, R^{5}=CH_{2}Ph) se aísla mediante medios
tradicionales. Este procedimiento elimina el uso de un reagente
bromuro de bencilo más caro y la necesidad de aislar el
intermediario diol
3-hidroxi-2-hidroximetil-6-metil-pyran-4(1H)-uno.
La preparación se consigue en un solo paso de proceso de
fabricación. La cantidad de metanol es crítica para el éxito de este
experimento, la cantidad preferente de mezcla de disolvente es
etanol y agua en una proporción 3:2.
El alcohol III se oxida posteriormente con el
ácido (compuesto de fórmula II donde R^{1}=Me, R^{4}=H,
R^{5}=CH_{2}Ph) en un único paso del proceso. El reagente Jones
(trióxido de cromo en ácido sulfúrico) convierte el compuesto III
al ácido en acetona, pero la producción es extremadamente baja y es
inferior a 10%. Se crea una gran cantidad de desecho de cromo. Sin
embargo, TEMPO, hipoclorito de sodio, bicarbonato de soda y bromuro
de potasio permite que el ácido se produzca de manera óptima, sin
cromatografía y posterior recristalización. La reacción se lleva a
cabo en un baño de hielo, con la reacción con la temperatura
interna de reacción inferior a 10°C. Los reagentes son
extremadamente baratos y el tiempo de reacción es inferior a 24
horas. TEMPO se usa en cantidad catalítica.
El ácido II se convierte a amida I en un solo
paso del proceso. El ácido reacciona con
1,1'-carbonildiimidazola en un disolvente inerte
durante un periodo de varias horas. Una solución de metilamina en
alcohol se añade. La elevación de la temperatura de reacción a
entre 60 a 100°C, preferentemente 70 a 80°C durante unas pocas
horas, proporciona amida (compuesto de fórmula I donde R^{1}=Me,
R^{2}=Me, R^{3}=Me, R^{4}=H, R^{5}=CH_{2}Ph) en un único
paso del proceso.
El grupo protector de alcohol
3-bencilo (compuesto de fórmula I donde
R^{5}=CH_{2}Ph) puede eliminarse mediante reacción de
hidrogenación o por ácido. Los procedimientos para la eliminación
del grupo protector pueden encontrarse en Green, T.W., en
Protective Groups in Organic Síntesis, John Wiley & Sons,
1981.
Los materiales de inicio necesarios en este
proceso están disponibles en el mercado en cantidades de kilogramo
a tonelada métrica. Alomatol se prepara a partir de reducción de
zinc de ácido 2-clorokójico. Los documentos al
respecto describen el uso de exceso de cloruro tionil para la
preparación de ácido 2-clorokójico. La reacción es
heterogénea y el procedimiento no es factible a síntesis y
fabricación a gran escala. Sin embargo, el ácido
2-clorokójico puede prepararse a partir de ácido
kójico usando 1 a1.2 cloruro tinil equivalente en un disolvente
inerte. El disolvente inerte preferente es acetonitrila y el
producto puede aislarse fácilmente mediante filtración.
La descripción anterior describe con detalle un
método general para la conversión de compuesto III a III y
posteriormente a I.
La presente invención se entenderá con mayor
claridad mediante los siguientes ejemplos que ilustran la
invención, pero no deben considerarse como limitativos en el
alcance de la invención.
Un frasco de 2 litros de fondo redondo con 3
cuellos se equipó con un agitador mecánico. El frasco se cargó con
ácido kójico (0.25 kg, 1,759 mol) y 750 ml de acetonitrilo a 0°C.
El ácido kójico fue insoluble en acetonitrilo y permaneció como una
suspensión. El cloruro de tionilo (140 ml, 1.919 mol) se añadió
gota por gota por medio de un embudo de goteo a temperatura de baño
de hielo. El sólido lentamente se disolvió para dar una clara
solución roja. Después de 15 minutos, apareció un sólido blanco.
Después de 3 horas a 0°C, el sólido insoluble se filtró. El sólido
se filtró mediante filtración de succión. El sólido se mezcló con
agua (0.5 L) y después se filtró. El licor madre de acetonitrilo se
redujo a 15% del volumen original y se filtró. El sólido se lavó
con agua (200 ml) y después con acetonitrilo (50 ml). El sólido
combinado se secó a peso constante (269 g, 95.2% producción). M.p.
166-168°C [valor de encendido
166-167°C].1H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 4.66 (s, 2H, CH2Cl), 6.57
(s, 1H, CH), 8.12 (s, 1H, CH), 9.3 (br. S, 1H, OH).
Procedimiento
I
Alomaltol (Chem Abstract
1968-51-OP) se preparó a partir de
ácido clorokójico de acuerdo con el proceso publicado en J. Med.
Chem., 1996, 39, 3659-3670. Alomaltol (12.6 g, 0.1
mol) se añadió a una solución de hidróxido de sodio (4.4 g, 0.11
mol) en agua (60 ml). Se añadió formaldehído (9 ml, 37% solución,
0.111 mol) gota a gota a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente. Después de 1.5 horas un sólido comenzó a aparecer. Se
añadió metanol (50 ml) y la mezcla se dejó agitando durante 16
horas. La mezcla se calentó a 40°C para efectuar la disolución de
todos los sólidos insolubles. El cloruro de bencilo (12.65 ml,
0.109 mol), cloruro de
tetra-N-butilamonio (71 mg, 0.25
mmol) se añadió. La mezcla se calentó para reflujo durante 3.5
horas. La solución se enfrió y el pH de la solución bajó a pH = 1.
Se añadió una solución de hidróxido sódico (2.5 g, 0.0625 mol) en
agua (10 ml). Se añadió PhCH_{2}Cl (2 ml, 0.0173 mol). La mezcla
se calentó para reflujo durante 1.5 horas. El pH de la solución
estaba a 12.5. la solución se enfrió a temperatura ambiente. El
metanol se retiró por evaporación bajo presión reducida. La mezcla
se enfrió a 0°C y se extrajo con diclorometano (3 x 100 ml). La
capa de diclorometano se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
sódico y se evaporó para dar un aceite rojo. El aceite se mezcló
con acetato etil (250 ml) y se calentó para efectuar la disolución.
La solución se enfrió lentamente con agitación a temperatura
ambiente. Apareció un sólido. La mezcla se enfrió en un baño de
hielo durante una hora. El sólido se aisló por filtración y se secó
a peso constante (14.5 gm). El licor madre se evaporó al 15% del
volumen original. Se formó un sólido tras el enfriamiento a
temperatura ambiente y después a 0°C. La filtración por succión dio
un adicional 1.7 gm del compuesto titulado. La cantidad total de
sólido aislado fue 15.86 g (64.45% producción).
H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 4:31 (s, 2H,
CH_{2}OH), 5.21 (s, 2H, CH_{2}Ph), 6.21 (s, 1H, CH), 7.38 (br.
S, 5H, Ph). M.p. 115-116°C (lit.
114-116°C).
Procedimiento
I
Un frasco de 1 litro de fondo redondo con 3
cuellos se equipó con un agitador mecánico y un embudo de goteo. Se
añadió diclorometano (100 ml) al frasco seguido de
3-(benciloxi)-2-(hidroximetil)-6-metil-4H-pyran-4-uno
(15.87 g, 0.064 mol). Se añadió solución de bicarbonato de sodio
(10%, 100 ml, 0.12 mol), seguido de bicarbonato de sodio sólido
(13.5 g, 0.161 mol) y bromuro de potasio (764 mg, 6.42 mmol). La
mezcla se enfrió en un bañó de hielo. La temperatura interna de la
mezcla de reacción fue 3°C.
Se añadieron TEMPO (100 mg, 0.64 mmol) e hidrato
cloruro de tetra-N-butilamonio (750
mg, 2.7 mmol). La solución de hipoclorito de sodio se añadió
(14.6%, 23 ml, 0.045 mol., ver nota 3) gota a gota, manteniendo la
temperatura de reacción por debajo de 7°C. La adición de la
solución de hipoclorito de sodio (14.6%, 23 ml, 0.045 mol) duró 25
minutos. ^{1}El pH de la capa superior se comprobó y midió un
valor de 9.0.
La solución de hipoclorito de sodio (14.6%, 25
ml, 0.049 mol) se añadió gota a gota ^{1} durante un periodo de
60 minutos manteniendo la temperatura de reacción por debajo de
7°C. La solución de bicarbonato de sodio (10%, 50 ml, 0.06 mol) se
añadió posteriormente y el pH de la solución se midió después de 15
minutos. En este momento, la mezcla de reacción era de color
blanco. El pH de la capa superior se comprobó y tenía un valor de
pH 6.4.
La solución de hipoclorito de sodio (14.6%, 19
ml, 0.037 mol) se añadió gota a gota durante 20 minutos, el pH de
la capa superior estaba ahora a pH 7.4. 2 El bicarbonato de sodio
(13.5 g, 0.161 mol), TEMPO (60 mg, 0.384 mmol), KBr (700 mg, 5.88
mmol) se añadió, seguido de diclorometano (20 ml). El hipoclorito
de sodio (14.6%, 11.5 ml, 0.022 mol) se añadió gota a gota durante
una hora, manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 7°C.
TCL (EtOAc: hexano) mostró que sólo una pequeña cantidad de
3-(benciloxi)-6-metil-4-oxo-4-H-pyran2-carbaldehído
estuvo presente. La mezcla de reacción se filtró bajo succión. La
sustancia filtrada se transfirió a un embudo separado y la capa más
inferior volvió al envase de reacción.
La capa superior se transfirió a un frasco de
fondo redondo y se mezcló con 1 gm de tiosulfato de sodio para
destruir hipoclorito de sodio residual. La solución se evaporó bajo
presión reducida durante 5 minutos para retirar el disolvente
residual. La solución se enfrió en un baño de hielo y se agitó.
Apareció un precipitado blanco y se filtró después de 1 hora a 0°C.
La masa húmeda pesó 24 g.
El recipiente de reacción con la capa de
dicloremetano se mezcló con solución de bicarbonato de sodio (10%,
50 ml, 0.059 mol), bicarbonato de sodio (13.5 g, 0.161 mol), bromuro
de potasio (700 mg, 1.8 mmol) y se agitó mecánicamente. La solución
de hipoclorito de sodio (14.6%, 14 ml, 0.0274 mol) se añadió gota a
gota durante un periodo de 1 hora. La mezcla se agitó durante 10
minutos adicionales y a continuación se separaron las dos capas. La
capa superior se trató con triosulfato de sodio (1 gm) y después se
agitó. El ácido hidroclórico concentrado se añadió gota a gota
hasta que la solución alcanzó pH 1. Apareció un precipitado blanco y
se filtró después de 1 hora a 0°C. La masa húmeda pesó 2 g.
El sólido combinado se lavó con agua y se secó a
peso constante (15.223 g, 91.1% producción). H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta: 2:30 (s, 3H, Me), 5.10 (s,
2H, CH_{2}Ph), 7.35 (m, 2H, Ph), 7.43 (m, 2H, Ph). Especificación
de masa: 261 (M + 1). M.p. 173-174°C
[descomposición] (lit. 173-175°C).
Nota^{1}: La solución se volvió amarilla tras
la adición del hipoclorito de sodio. La adición se frenó hasta que
la mezcla se volvió de color blanco. La adición de hipoclorito de
sodio se reanudó para mantener el color amarillo.
Nota^{2}: El pH de la reacción se midió con un
contador pH.
Nota ^{3}: La solución de hipoclorito sódico
se ajustó antes del uso. El siguiente procedimiento es
representativo:
\newpage
Pentahidrato de trisulfato de sodio (12.405 g)
se disolvió en agua en un frasco volumétrico de 250 ml. La solución
se diluyó a 250 ml. Iodido de potasio (3 g) se suspendió en 100 ml
de ácido acético en un frasco de 250 ml y se agitó durante 30
minutos a temperatura ambiente. La solución de hipoclorito de sodio
del test (2 ml) se transportó en una pipeta a esta mezcla. Se formó
un color marrón inmediatamente y la mezcla se ajustó contra 0.2M
solución tiosulfato de sodio de una bureta hasta que la solución se
volvió incolora. La cantidad de solución necesaria hasta el punto
final es Vs. Por lo tanto 0.5 * 0.2M * Vs = M_{NaOCl} * 2 ml. La
molaridad de la solución de hipoclorito de sodio M_{NaOCl} se
calculó.
Procedimiento
II
Un frasco de 500 ml de fondo redondo se equipó
con un agitador mecánico y un embudo de goteo. Se añadió
diclorometano (15 ml) al frasco seguido de
3-(benciloxi)-2-(hidroximetil)-6-metil-4H-pyran-4-uno
(3 g, 0.01233 mol). Se añadieron bicarbonato de sodio (2.6 g, 0.031
mol) y bromuro de potasio (146 mg, 0.001233 mmol) y agua (5 ml). La
mezcla se enfrió en un bañó de hielo. La temperatura interna de la
mezcla de reacción fue 3°C.
Se añadieron TEMPO (19.26 mg, 0.123 mmol) e
hidrato cloruro de
tetra-N-butilamonio (140.5 mg, 0.615
mmol). La solución de hipoclorito de sodio se añadió (4.7%, 25 ml,
0.0158 mol) gota a gota, manteniendo la temperatura de reacción por
debajo de 7°C. La adición de la solución de hipoclorito de sodio
(14.6%, 23 ml, 0.045 mol) duró 30 minutos. El pH de la solución
descendió a 6.4. El bicarbonato sódico (4.3 g, 0.0512 mol) se
añadió. El pH ascendió a 7.5.
La solución de hipoclorito de sodio (4.7%, 23
ml, 0.0145 mol) se añadió gota a gota durante un periodo de 20
minutos, manteniendo la temperatura de reacción por debajo de 7°C.
Se retiró una gota de las solución y se examinó con un tubo de test
que contenía iodida de potasio (20 mg) en ácido acético (2 ml). La
solución se volvió amarilla. Esto demostró que muy poco exceso de
hipoclorito de sodio estaba presente.
A las 2 horas y media desde el inicio del
experimento, las dos fases se separaron. La fase acuosa se mezcló
con tiosulfato sódico (1 g) en agua (2 ml). La solución se evaporó
durante 5 minutos para retirar el disolvente orgánico residual y
posteriormente se acidificó a pH 1 con agitación a 0°C con adición
gota a gota de HCl concentrado. Apareció un precipitado blanco y se
filtró tras enfriamiento a 0°C durante 1 hora. El sólido blanco se
lavó con agua y se secó a peso constante (2.76 g, 87%
producción).
Procedimiento
III
Un frasco de 1 litro de fondo redondo con 3
cuellos se equipó con un agitador mecánico y un embudo de goteo. Se
añadió diclorometano (300 ml) al frasco seguido de
3-(benciloxi)-2-(hidroximetil)-6-metil-4H-pyran-4-uno
(63.48 g, 0.2574 mol). Se añadió solución de bicarbonato de sodio
(10%, 200 ml, 0.24 mol), seguido de bicarbonato de sodio sólido (54
g, 0.6428 mol) y bromuro de potasio (3.06 mg, 0.02574 mmol). La
mezcla se enfrió en un bañó de hielo. La temperatura interna de la
mezcla de reacción fue 3°C.
Se añadieron TEMPO (400 mg, 0.00256 mol) e
hidrato cloruro de
tetra-N-butilamonio (2.98 g, 0.01287
mol). La solución de hipoclorito de sodio se añadió (14.6%, 250 ml,
0.01287 mol) gota a gota, manteniendo la temperatura de reacción
por debajo de 7°C. La adición de la solución de hipoclorito de
sodio duró 35 minutos. El pH de la capa superior se comprobó y
midió un valor de 8.0.
El bicarbonato sódico sólido (27 g, 0.321 mol)
se añadió, seguido de la adición gota a gota de la solución de
hipoclorito de sodio (14.6%, 100 ml, 0.195 mol) durante un periodo
de 50 minutos a una temperatura de baño de hielo. El bicarbonato
sódico sólido (20 g, 0.238 mol), 10% solución de bicarbonato sódico
(100 ml, 0.119 mol), bromuro de potasio (3 g, 0.252 mol), e hidrato
cloruro de tetra-N-butilamonio (2 g,
0.0087 mol) se añadieron.
La solución de hipoclorito de sodio (14.6%, 85
ml, 0.167 mol) se añadió gota a gota durante un periodo de 2 horas.
El pH de la solución descendió a 6.0. Se añadieron el bicarbonato
sódico sólido (16 g, 0.190 mol y el bromuro de potasio (3 g, 0.025
mol), seguido por la adición de gota a gota de solución de
hipoclorito de sodio (14.6%, 50 ml, 0.098 mol) durante 10 minutos.
Después de 30 minutos d agitación a temperatura de baño de hielo,
la mezcla de reacción se filtró bajo succión. La sustancia filtrada
se transfirió a un embudo separado.
La capa superior se transfirió a un frasco de
fondo redondo y se mezcló con 1 gm de tiosulfato de sodio para
destruir hipoclorito de sodio residual. La solución se evaporó bajo
presión reducida durante 5 minutos para retirar el disolvente
residual. La solución se enfrió en un baño de agua de hielo y se
agitó. El ácido hidroclórico concentrado se añadió gota a gota
hasta que la solución alcanzó pH 1. Apareció un precipitado blanco
y se filtró después de 1 hora a 0°C. El sólido se lavó con agua y
se secó a peso constante (49.04 g, 73% producción).
Procedimiento
IV
Un frasco de 250 ml de fondo redondo se equipó
con un agitador y un embudo de goteo. Se añadió diclorometano (5
ml) al frasco seguido de
3-(benciloxi)-2-(hidroximetil)-6-metil-4H-pyran-4-uno
(1 g, 4.06 mmol). Se añadieron bicarbonato sódico (314 mg, 3.74
mol) y bromuro de potasio (96.5 mg, 0.81 mmol) en agua (2.5 ml). La
mezcla se enfrió en un bañó de hielo. La temperatura interna de la
mezcla de reacción fue 3°C.
Se añadió TEMPO (6.4 mg, 0.041 mmol). La
solución de hipoclorito de sodio (4.7%, 7.5 ml, 4.73 mmol) se
añadió gota a gota, manteniendo la temperatura de reacción por
debajo de 7°C. Después de 1.5 hr, TLC (EtOAc/hexano) mostró que
todo el material inicial se había convertido a
3-(benciloxi)-6-metil-4-oxo-4H-pyran-4-carbaldehído.
En este momento, la mezcla era de color rojo. Una cantidad
adicional de solución de hipoclorito de sodio (4.7%, 6.5 ml, 4.1
mmol) se añadió gota a gota a temperatura de baño de hielo la
mezcla se agitó a temperatura de baño de hielo durante 1 hora. Las
dos capas se separaron. La capa acuosa se examinó para hipoclorito
en exceso. Una gota de la solución se mezcló con Kl (20 mg) en
ácido acético (2 ml). La solución se volvió amarilla indicando que
quedaba muy poco hipoclorito de sodio. La capa acuosa se evaporó
bajo presión reducida durante 3 minutos para retirar el disolvente
orgánico. Se enfrió en un baño de hielo y rápidamente se agitó. Se
añadió concentración de HCl hasta que el pH llegó a 1. Un sólido
blanco insoluble apareció y se aisló mediante filtración por
succión. El material se lavó con agua y se secó a peso constante
(800 mg). La capa de diclorometano de la extracción se mezcló con
una suspensión de bromuro de potasio (84 mg, 0.71 mmol) y
bicarbonato sódico (180 mg, 2.14 mmol) en agua (3 ml) a temperatura
de baño de hielo. El hipoclorito de sodio (4.7%, 3 ml, 1.89 mmol)
se añadió gota a gota. Después de 1 horas, las dos capas se
separaron, la fase acuosa se extrajo con diclorometano (5 ml), y
después se evaporó para retirar el disolvente orgánico residual. La
fase acuosa se acidificó a pH 1 mediante la adición gota a gota de
HCl concentrado a temperatura de baño de hielo. El sólido blanco
insoluble se filtró y secó a peso constante (203 mg). El producto
combinado (1.003 g) se aisló en 98.9% producción.
Procedimiento
I
Se añadió
1,1'-carbonildiimidazola (3.2 g, 19.7 mmol) a una
solución de
3-(benciloxi)-6-metil-4-oxo-4H-pyran-2-ácido
carboxílico (3.2 g, 12.3 mmol) en DMF (25 ml) a temperatura
ambiente. La solución resultante se calentó a
45°C-50°C durante 3 horas. Se observo una solución
de color amarillo claro. Se añadió una solución de metilamina en
metanol (25 ml de solución 1M, 27.33 mmol). La mezcla de la
reacción se agitó a 65°C-70°C durante 3 horas bajo
presión en un sistema sellado. La reacción se enfrió entre
40°C-50°C momento en el cual se añadió una solución
de metilamina en metanol (20 ml de solución 1M, 21.87 mmol). La
solución se agitó a 65°C-70°C durante 15 horas bajo
presión. El disolvente se retiró bajo presión reducida y se añadió
diclorometano (150 ml). La solución se lavó con agua y se secó
sobre sulfato de magnesio (2 g). La evaporación del disolvente dio
un aceite amarillo que pasó a través de un columna de gel de sílice
(3'' de altura y 1'' de diámetro). La columna se eluyó con 10%
metanol en acetato etil para dar el compuesto titulado (2.3 g,
producción 66%). H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 2.20
(s, 3H, Me), 2.68 (d, 3H, NHMe), 3.49 (s, 3H, Nme), 5.03 (s, 2H,
PhCH_{2}), 6.14 (s, 1H, CH), 7.32 (m, 5H, Ph), 788 (br. s, 1H,
NH). H-NMR (DMSO-d_{6}): 2.28 (s,
3H, Me), 2.74 (d, 3H, NHMe), 3.42 (s, 3H, Nme), 5.05 (s, 2H,
PhCH_{2}), 6.20 (s, 1H, CH), 7.33 (m, 5H, Ph), 8.77 (br. s, 1H,
NH). Especificación de masa 287 (M + 1). M.p. 187.5 – 188.5°C (lit
m.p. 164-165.5°C: fuente p. 35, WO98/54138).
Procedimiento
II
Se añadió
1,1'-carbonildiimidazola (0.5 g, 3.07 mmol) a una
solución de
3-(benciloxi)-6-metil-4-oxo-4H-pyran-2-ácido
carboxílico (0.5 g, 1.92 mmol) en DMF (25 ml) a temperatura
ambiente. La solución resultante se calentó a
45°C-50°C durante 2.5 horas. Se observo una
solución de color amarillo claro. Se añadió una solución de
metilamina en metanol (5 ml de solución 2M, 0.01 mol). La mezcla de
la reacción se agitó a 45°C-50°C durante 2.5 horas y
a continuación se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Se
añadió una solución de metilamina en etanol (5 ml de solución 2M,
0.01 mmol). La solución se agitó a 65°C-70°C durante
2 horas en u n tubo sellado. El disolvente se retiró bajo presión
reducida y se añadió diclorometano (50 ml). La solución se lavó con
agua y se secó sobre sulfato de magnesio. La evaporación del
disolvente dio un aceite amarillo que pasó a través de un columna
de gel de sílice (3'' de altura y 1'' de diámetro). Las columna se
eluyó con 10% metanol en acetato etil para dar el compuesto
titulado (0.27 g, producción 72%).
Procedimiento
I
Se añadió
1,1'-carbonildiimidazola (1.87 g, 111.53 mmol) a
una solución de
3-(benciloxi)-6-metil-4-oxo-4H-pyran-2-ácido
carboxílico (2.0 g, 7.69 mmol) en DMF (15 ml) a temperatura
ambiente. La solución resultante se calentó a 40°C durante 3 horas.
Se observo una solución de color amarillo claro. Se añadió
dietilamina (1.08 ml, 9.2 mmol). La mezcla de la reacción se agitó a
40°C-45°C durante 2 horas. La reacción se enfrió a
temperatura ambiente, momento en el cual se añadió una solución de
metilamina en metanol (11 ml de solución 2M en metanol, 15.4 mmol).
La solución se agitó a 65°C-70°C durante 15 horas
bajo presión. El disolvente se retiró bajo presión reducida y se
añadió diclorometano (70 ml). La solución se lavó con agua y se
secó sobre sulfato de magnesio (1 g). La evaporación del disolvente
dio un aceite amarillo claro como producto crudo. La columna se
eluyó con 10% a 25% metanol en acetato etil para dar el compuesto
titulado (1.74 g, producción 67%). H-NMR
(CDCl_{3}) \delta: 1.09 (t, J=7.11 Hz, 3H, Me), 1.16 (t, J=7.04
Hz, 3H, Me), 2.34 (s, 3H, Me), 3.13-3.30 (m, 2H,
CH_{2}), 3.47 (s, 3H, Nme), 3.50-3.60 (m, 2H,
CH_{2}), 4.91 (d, J=10.76 Hz, 1H, CH_{2}), 5.52 (d, J=10.74 Hz,
1H, CH_{2}), 6.41 (s, 1H, CH), 7.10-7.33 (m, 5H,
Ph), especificación de masa 329 (M + 1).
Se añadió Pd(OH)_{2} en carbón
vegetal (0.1 g) a una solución de
3-(benziloxi)-N,N-dietil-1,6-dimetil-4-oxo-1,4-dihidropiridina-2-carboxamida
(1.0 g, 3.05 mmol) en etanol (100 ml) bajo nitrógeno. La mezcla se
hidrogenó a 50 psi hidrógeno durante 4 horas.
El Pd(OH)_{2} se retiró mediante
filtración a través de Celite y el pastel de Celite se lavó con
etanol (3 x 10 ml). El filtrado de etanol se evaporó para dar un
sólido ligeramente rojo (0.66 g, 94%). Punto de fusión: 128 a
130°C. H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1.19 (t, J=7.11
Hz, 3H, Me), 1.30 (t, J=7.00 Hz, 3H, Me), 2.36 (s, 3H, Me), 3.36
(m, 2H, CH_{2}), 3.38 (s, 3H, Nme), 3.64 (q, J=6.90 Hz, 2H,
CH_{2}), 6.35 (s, 1H, CH), especificación de masa 239 (M +
1).
Se añadió Pd(OH)_{2} en carbón
vegetal (0.2 g) a una solución de
3-(benziloxi)-N,1,6-trimetil-4-oxo-1,4-dihidropiridina-2-carboxamida
(1.25 g, 4.366 mmol) en etanol (120 ml) bajo nitrógeno. La mezcla
se hidrogenó a 50 psi hidrógeno durante 4 horas. El
Pd(OH)_{2} se retiró mediante filtración a través de
Celite y el pastel de Celite se lavó con etanol (3 x 25 ml). El
pastel de Celite además se agitó con etanol (100 ml) y después se
filtró a través de Celite. El filtrado de etanol combinado se
evaporó para dar un sólido (0.86 g, producción cuantitativa). Punto
de fusión: >250°C. H-NMR (CDCl_{3}:
DMSO-d_{6} [2:1]) \delta: 1.81 (s, 3H, Me), 2.34
(s, 3H, Me), 3.01 (s, 3H, Nme), 5.67 (s, 1H, CH) 7.88 (s, 1H, CH).
Análisis elemental: Cálculo C 55.09; H 6.6; N 14.28. Encontrado. C
54.67; H 6.31; N 14.12.
Claims (10)
1. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula I:
donde:
R^{1} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6} alquil,
R^{2} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6} alquil,
R^{4} es un C_{1}-C_{6}
alquil, hidrógeno, o C_{1}-C_{6} alcoxi,
R^{5} es hidrógeno o un grupo protector de
alcohol;
que comprende:
(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II:
donde:
R^{1}, R^{4} y R^{5} son como se han
definido anteriormente con 1,1'-carbonildiimidazola
en un disolvente inerte; y
(ii) hacer reaccionar la mezcla resultante del
paso (i) con un compuesto de fórmula R^{2}NH_{2} en alcohol,
donde R^{2} es como se ha definido anteriormente, para que el
compuesto de fórmula I se produzca.
2. El proceso de la reivindicación 1 donde:
R^{1} y R^{2} son metil,
R^{4} es hidrógeno, y
R^{5} es bencil.
3. El proceso de la reivindicación 1 donde dicho
grupo protector de alcohol es bencil o un grupo bencil sustituido
con nitro, C_{1}-C_{6} alquil o
C_{1}-C_{6} alcoxi.
4. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula II:
donde:
R^{1} es hidrógeno o
C_{1}-C_{6} alquil,
R^{4} es C_{1}-C_{6}
alquil, hidrógeno, o C_{1}-C_{6} alcoxi,
R^{5} es hidrógeno o un grupo protector de
alcohol;
que comprende hacer reaccionar un compuesto de
fórmula III:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{4} y R^{5}
son como se han definido anteriormente, con una solución de
hipoclorito sódico, bromuro de potasio, TEMPO, y un catalizador de
transferencia de fase, para que dicho compuesto de fórmula II se
produzca.
5. Un proceso de la reivindicación 4 donde:
R^{1} es metil,
R^{4} es hidrógeno,
R^{5} es bencil.
6. El proceso de la reivindicación 4 donde el
catalizador de transferencia de fase es cloruro de
tetra-N-butilamonio.
7. El proceso de la reivindicación 4 donde dicho
grupo protector de alcohol es bencil o un grupo bencil sustituido
con nitro, C_{1}-C_{6} alquil o
C_{1}-C_{6} alcoxi.
8. Un proceso para la preparación de un
compuesto de fórmula I:
donde:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6} son
independientemente, hidrógeno o C_{1}-C_{6}
alquil,
R^{4} es C_{1}-C_{6}
alquil, hidrógeno, o C_{1}-C_{6} alcoxi,
R^{5} es hidrógeno o un grupo protector de
alcohol, comprendiendo:
(i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
II:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{4} y R^{5}
son como se han definido anteriormente, con un
1-l'-carbonildiimidazola en un
disolvente
inerte;
(ii) hacer reaccionar la mezcla resultante del
paso (i) con un compuesto de fórmula R^{3}R^{6}NH, donde
R^{3} y R^{6} son como se han definido anteriormente, y
(iii) hacer reaccionar la mezcla resultante del
paso (ii) con R_{2}NH_{2} en alcohol para que el compuesto de
fórmula I se produzca.
10. El proceso de la reivindicación 9 donde:
R^{1}, R^{2} y R^{3} son metil,
R^{4} es hidrógeno,
R^{5} es benzil, y
R^{6} es hidrógeno.
11. El proceso de la reivindicación 11 donde
dicho grupo protector de alcohol es bencil o un grupo bencil
sustituido con nitro, C_{1}-C_{6} alquil o
C_{1}-C_{6} alcoxi.
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