ES2284939T3 - Derivados de piridina como inhibidores de raf cinasa. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto de **fórmula**, en la que X es: O, CH2, CO, S o NH o el resto X-R1 es hidrógeno; Y1 e Y2 independientemente representan CH o N; R1 es hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, arilalquilo C1-6, heterociclilo, heterociclilalquilo C1-6, heteroarilo, o heteroarilalquilo C1-6, cualquiera de los cuales excepto el hidrógeno pueden estar opcionalmente sustituidos; R2 es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, heterociclilo, heterociclil-alquil-C1-6, hetero alquil-C1-6, o alquilhetero C1-6alquil C1-6 cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de piridina como inhibidores de Raf cinasa.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos y a su utilización como productos farmacéuticos, en particular como inhibidores de la Raf cinasa, para el tratamiento de enfermedades neurotraumáticas, cáncer, neurodegeneración crónica, dolor, cefalea e hipertrofia cardíaca.
Las proteína Raf cinasas son componentes clave de la serie de reacciones de transducción de señal mediante las cuales los estímulos extracelulares específicos provocan respuestas celulares precisas en las células de mamífero. Algunos receptores de la superficie celular activados activan proteínas ras/rap en el aspecto interno de la membrana plasmática que, a su vez, recuperan y activan proteínas Raf. Las proteínas Raf activadas fosforilan y activan las proteína cinasas intracelulares MEK1 y MEK2, A su vez, las MEK activadas catalizan la fosforilación y activación de la proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK) p42/p44. Se sabe que diversos substratos citoplásmicos y nucleares de la MAPK activada contribuyen directa o indirectamente a la respuesta celular a un cambio medioambiental. Se han identificado en mamíferos tres genes distintos que codifican proteínas Raf; A-Raf, B-Raf y C-Raf (también conocidas como Raf-1) y se conocen variantes isofórmicas que resultan del corte y empalme del ARNm.
Se han sugerido inhibidores de las Raf cinasas para su uso en la interrupción del crecimiento de células tumorales y, por lo tanto, en el tratamiento de cánceres, p. ej., linfoma histiocítico, adenocarcinoma pulmonar, cáncer pulmonar microcítico y carcinoma pancreático y de mama; asimismo en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos asociados con la degradación neuronal resultantes de procesos isquémicos, incluyendo isquemia cerebral después de un paro cardíaco, apoplejía y demencia multi-infarto, y también después de episodios isquémicos cerebrales tales como los que proceden de una lesión craneal, intervención quirúrgica y/o durante el parto; también en el tratamiento de la neurodegeneración crónica tal como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson y también en el tratamiento del dolor, migraña e hipertrofia cardiaca.
La Solicitud de Patente publicada WO 95/03297 da a conocer derivados de triaril imidazol como inhibidores de producción de citocina. Las Solicitudes de Patente publicadas GB 2306108 y WO 02/24680, dan a conocer derivados de triarilimidazol como inhibidores de Raf cinasas, incluyendo los últimos derivados de indanona oxima.
Los solicitantes han descubierto ahora un grupo de nuevos compuestos que son inhibidores de Raf cinasas, en particular inhibidores de B-Raf cinasa.
De acuerdo con la invención se proporcionan compuestos de fórmula (I):
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1 
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en la que
X es: O, CH_{2}, CO, S o NH o el resto X-R^{1} es hidrógeno;
Y_{1} e Y_{2} independientemente representan CH o N;
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, arilalquilo C_{1-6}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-6}, heteroarilo, o heteroarilalquilo C_{1-6}, cualquiera de los cuales excepto el hidrógeno pueden estar opcionalmente sustituidos;
R^{2} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, heterociclilo, heterociclil-alquil-C_{1-6}, heteroalquil-C_{1-6}, o heteroalquil C_{1-6}
alquil-C_{1-6} cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
\newpage
Ar es un grupo de fórmula a) o b):
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2
en la que A representa un anillo condensado de 5 a 7 elementos que contiene opcionalmente hasta dos heteroátomos seleccionado de entre O, S y NR^{5}, en la que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, cuyo anillo está opcionalmente sustituido por hasta 2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi, C_{1}-_{6}alcoxi o ceto;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, arilalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, (alcoxi C_{1-6})alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, arilalcoxi C_{1-6}, hidroxi, nitro, ciano, azido, amino, mono- y di-N-(alquil C_{1-6})amino, acilamino, arilcarbonilamino, aciloxi, carboxi, carboxisales, carbamoilo, mono- y di-N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, (alcoxi C_{1-6})carbonilo, ariloxicarbonilo, ureido, guanidino, (alquil C_{1-4})guanidino, amidino, (alquil C_{1-6})amidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C_{1-6})tio, (alquil C_{1-6})sulfinilo o (alquil C_{1-6})sulfonilo; y
uno de X_{1} y X_{2} se selecciona de O, S o NR^{11} y el otro es CH, en la que R^{11} es: hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo o arilalquilo C_{1-4};
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Como se utiliza en la presente memoria, el doble enlace indicado por las líneas de puntos de la fórmula (I), representa las formas posibles de anillos regioisómeros de los compuestos comprendidos dentro del alcance de esta invención, estando el doble enlace entre los no heteroátomos.
El resto hidroxiimino puede estar situado en cualquiera de los átomos de carbono del anillo no aromático en los grupos a) y b).
El resto hidroxiimino puede existir como isómero E o Z o como una mezcla de ambos. Los grupos alquilo y alquenilo referidos en la presente memoria, individualmente o como parte de grupos más grandes p. ej., alcoxi, pueden ser grupos lineales o ramificados que contienen hasta seis átomos de carbono y están opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi C_{1-6}, alquilC_{1-6}tio, arilalcoxi C_{1-4}, arilalquilC_{1-6}tio, amino, mono- o di-alquilC_{1-6}amino, cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxilo y sus ésteres, amida, sulfonamido, ureido, guanidino, alquil C_{1-6}guanidino, amidino, alquil C_{1-6}amidino, acil C_{1-6}oxi, azido, hidroxi, hidroxiimino y halógeno.
Los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo referidos en la presente memoria incluyen grupos que tienen de tres a siete átomos de carbono en el anillo y están opcionalmente sustituidos como se describe anteriormente en la presente memoria para los grupos alquilo y alquenilo.
Cuando se utiliza en la presente memoria, la terminología "arilo" incluye, a menos que se defina de otro modo, anillos aislados o condensados que contengan adecuadamente de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos del anillo en cada anillo, anillos que, pueden estar cada uno no sustituidos o sustituidos , por ejemplo, por hasta tres sustituyentes.
Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo tales como 1-naftilo o 2-naftilo.
Los sustituyentes opcionales para los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo y cicloalquenilo comprenden arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, aril-alcoxi C_{1-6}, aril-alquiltio C_{1-6}, amino, mono- o di-alquilC_{1-6}
amino, aminosulfonilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxi y sus ésteres, amido, ureido, guanidino, alquil C_{1-6}guani-
dino, amidino, alquil C_{1-6} amidino, aciloxi C_{1-6}, hidroxi y halógeno o cualquiera de sus combinaciones. Preferentemente los sustituyentes son mono- o di-alquil C_{1-6}amino, heterociclo alquil C_{1-6}amino o acil C_{2-6}amino.
Alternativamente el sustituyente opcional contiene un grupo de solubilización en agua; los restos solubles adecuados serán evidentes para los expertos en la materia e incluyen grupos hidroxi y amino. Incluso más preferentemente el sustituyente opcional incluye amino, mono- o di-alquil C_{1-6}amino, heterociclilo que contiene amina, e hidroxi o cualquiera de sus combinaciones.
\newpage
Cuando se utiliza en la presente memoria, la terminología "heterociclilo" incluye, a menos que se defina de otro modo, anillos no aromáticos, aislados y fusionados, anillos que pueden estar saturados o no saturados, que contienen adecuadamente hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, cada uno de los cuales se selecciona de O, N y S, anillos que si están no sustituidos pueden ser por ejemplo, hasta tres sustituyentes. Cada anillo heterocíclico tiene propiamente de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos en el anillo. Un sistema de anillo heterocíclico fusionado puede incluir anillos carbocíclicos y sólo necesita incluir un anillo heterocíclico. Ejemplos de grupos heterociclilos incluyen pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, imidazolidina y pirazolidina en los que cualquiera de los grupos piperidina, piperazina, morfolina y tiomorfolina puede tener al menos un doble enlace.
Cuando se utiliza en la presente memoria, la terminología "heteroarilo" incluye, a menos que se defina de otro modo, sistemas de anillos heteroaromáticos mono- y bicíclicos que comprenden hasta cuatro, preferiblemente 1 ó 2, heteroátomos seleccionados cada uno de O, N y S. Cada anillo puede tener de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos de anillo. Un sistema de anillos heteroaromáticos bicíclicos puede incluir un anillo carbocíclico. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrol, quinolina, isoquinolina, piridina, pirimidina, oxazol, tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol y bencimidazol.
Cuando se utiliza en la presente memoria heteroalquil (C_{1-6}) quiere decir una cadena carbonada de 1-6 átomos de carbono en la que el átomo de carbono terminal en la cadena está sustituido por un heteroátomo seleccionado de N, O o S, por ejemplo (alquil C_{1-6})amino, (alquil C_{1-6})oxi o (alquil C_{1-6})tio.
(Alquil C_{1-4})heteroalquilo C_{1-6} quiere decir una cadena alquílica de 3-13 átomos de carbono en la que uno de los átomos de carbono se ha sustituido por un heteroátomo seleccionado de N, O o S, por ejemplo (alquil C_{1-13})aminoalquilo C_{1-6} o (alquil C_{1-6})aminodialquilo C_{1-6}, (alquil C_{1-6})oxi(alquil C_{1-6})-, (alquil C_{1-6})tio(alquil C_{1-6})- o (alquil C_{1-6})tiodialquilo C_{1-6}.
Los grupos arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos preferentemente por hasta tres sustituyentes. Los sustituyentes adecuados incluyen: halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, arilo, arilalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, (alcoxi C_{1-6})alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, arilalcoxi C_{1-6}, hidroxi, nitro, ciano, azido, amino, mono- y di-N-(alquil C_{1-6})amino, acilamino, arilcarbonilamino, aciloxi, carboxi, carboxisales, carboxiésteres, carbamoílo, mono- y di-N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, (alcoxi C_{1-6})carbonilo, ariloxicarbonilo, ureido, guanidino, (alquil C_{1-6})guanidino, amidino, (alquil C_{1-6})amidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C_{1-6})tio, (alquil C_{1-6})sulfinilo, (alquil C_{1-6})sulfonilo, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo C_{1-6}, hidroximinoalquilo C_{1-6} y heteroarilalquilo C_{1-6} y sus
combinaciones.
Preferiblemente, el sustituyente opcional contiene un grupo soluble en agua; los restos solubles adecuados serán evidentes para los expertos en la materia e incluyen grupos hidroxi y amino. Incluso más preferentemente el sustituyente opcional incluye amino, mono- o di-alquil C_{1-6}amino, heterociclilo que contiene amina, e hidroxi o cualquiera de sus combinaciones.
Cuando se utiliza en la presente memoria, la terminología halo representa: flúor, cloro, bromo o iodo.
X es preferentemente NH o X-R^{1} es preferentemente hidrógeno y cuando X es NH, R^{1} es preferentemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
Cuando Y_{1} e Y_{2} son CH, X-R^{1} es preferiblemente hidrógeno.
Cuando Y_{2} es N, R^{1} es preferiblemente H o alquilo C_{1-6}.
Lo más preferentemente X-R^{1} es hidrógeno.
Preferiblemente X_{1} o X_{2} es S u O, más preferiblemente O.
Preferiblemente R^{11} es hidrógeno.
A es preferiblemente un anillo condensado de 5 miembros que opcionalmente contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y NR^{5}, en la que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, anillo que está opcionalmente sustituido por hasta 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6} o ceto.
Incluso más preferiblemente A es un anillo condensado de 5 miembros.
Preferentemente R^{2} es un heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (C_{1-6}) o alquilhetero C_{1-6}alquil C_{1-6}.
\newpage
Lo más preferiblemente, los compuestos de la invención son de la fórmula (II);
3
en la que R^{1}, X, Y_{1}, Y_{2}, R^{3}, X_{1}, X_{2}, R^{2} y R^{4} son como se describen para los compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) presentan preferiblemente un peso molecular menor de 800.
Los sustituyentes preferidos para el grupo Ar incluyen: halo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, hidroxiimino-alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}.
Determinados compuestos según la invención incluyen los mencionados en los ejemplos y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se apreciará que para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) deben ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables, adecuadas, serán evidentes para los expertos en la materia e incluyen las descritas en J. Pharm. Sci., 1.977, 66, 1-19, tales como las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ej., ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluensulfónico, metansulfónico o naftalensulfónico. Se pueden utilizar otras sales, p. ej., oxalatos, por ejemplo en el aislamiento de compuestos de fórmula (I) y están incluidas dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de esta invención pueden estar en forma cristalina o no cristalina y, si están en forma cristalina, pueden estar opcionalmente hidratados o solvatados. Esta invención incluye dentro de su alcance los hidratos estequiométricos así como compuestos que contienen cantidades variables de agua.
La invención se extiende a todos los estereoisómeros e isómeros geométricos de los compuestos de fórmula (I) incluyendo enantiómeros y mezclas de los mismos, por ejemplo racematos. Las diferentes formas isómeras pueden separarse o resolverse una de la otra por métodos convencionales, o cualquier isómero dado puede obtenerse por métodos de síntesis convencionales o mediante síntesis estereoespecífica o asimétrica.
Dado que los compuestos de fórmula (I) están destinados a utilizarse en composiciones farmacéuticas, será fácil entender que cada uno de ellos se proporcione preferiblemente en estado sustancialmente puro, por ejemplo con una pureza de al menos 60%, de manera más adecuada al menos 75% y preferiblemente al menos 85%, especialmente al menos 98% (los porcentajes se dan en una base de peso en peso). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden utilizar para preparar las formas más puras utilizadas en las composiciones farmacéuticas.
Los compuestos de la fórmula (I) son derivados de: furano, pirrol y tiofeno que se pueden preparar fácilmente, utilizando procedimientos bien conocidos para los expertos en la materia, a partir de materiales de partida que o están comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir de los mismos por analogía con procedimientos bien conocidos. Por ejemplo véase, W. Friedrichsen (pág. 351, furans), RJ. Sundberg (pág. 119, pyrroles) y J. Nakayama (pág. 607, thiophenes) en Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, volumen 2, serie eds. A.R Katritzky, C.W. Rees y E.F.V. Scriven. Típicamente, los compuestos de esta invención pueden prepararse mediante una síntesis de Paal-Knorr a partir de un precursor de 1,4-dicarbonilo, como se bosqueja en el Esquema 1 (donde los grupos R^{1}X, R^{3}, y R^{4} son hidrógeno, y Y_{1} y Y_{2} son CH). Por ejemplo, la condensación mediada por una base (p. ej. dietilamina) de un derivado de metilcetona con piridina-4-carboxaldehído da como resultado la formación de un derivado de chalcona (1, véase S.E. deLaszlo et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 641). La reacción ulterior de la chalcona (1) con un derivado adecuadamente protegido (p. ej. una metoxiimina, PG = MeON) de indan-1-ona-5-carboxaldehído y cianuro de sodio catalítico en condiciones de Stetter (H. Stetter y K. Kuhlmann, Org. React., 1991, 40, 407) genera el precursor de 1,4-dicarbonilo (2) mencionado anteriormente. La ciclación en condiciones apropiadas a continuación da como resultado la formación de sistemas de anillo de furano (p. ej. pentóxido de fósforo-ácido metansulfónico, ácido fosfórico concentrado o HCl/acetona/dioxano), pirrol (p. ej. acetato de amonio, ácido acético) o tiofeno (p. ej. reactivo de Lawessons) deseados (3). A continuación, el grupo R^{2} puede convertirse en otro grupo R^{2}, utilizando procedimientos convencionales de interconversión de grupos funcionales, y el grupo PG puede convertirse en un grupo hidroxiimino como en (4).. Asimismo un experto en la materia apreciará, que los componentes del aldehído puedan utilizarse en orden inverso generando el derivado de la chalcona (5) y posteriormente los heterociclos regioisoméricos (6).
Esquema 1
4
Se pueden preparar también los compuestos de esta invención por reacciones sucesivas de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transición en un 2,3-dihaloheterociclo, como se muestra en el Esquema 2; esto es particularmente aplicable para derivados de furano o tiofeno, es decir, cuando cualquiera de X_{1} o X_{2} son O o S. Por ejemplo, el acoplamiento de Suzuki del ácido piridin-4-bórico con un derivado del ácido 2,3-dibromofurano (7) preferiblemente da como resultado la formación del 2-(4-piridil)-3-bromofurano (8). La reacción de Suzuki posterior con un derivado del ácido indanonabórico (9, en el que PG es O, N-OMe u otro grupo protector de cetona) genera el derivado (10). A continuación, el grupo R^{2'} puede convertirse en un grupo R^{2} utilizando procedimientos apropiados y convencionales de interconversión del grupo funcional. Por ejemplo, el tratamiento de (10, donde R^{2'} es hidrógeno) con n-butil-litio genera el correspondiente derivado metalizado (10, donde R^{2'} es Li) que puede hacerse reaccionar con una variedad de electrófilos (tal como la N,N dimetilformamida) generando derivados (10, donde R^{2'} es CHO) que permiten la modificación adicional, por ejemplo, por procedimientos de aminación reductora. Posteriormente el grupo PG puede convertirse también en el grupo hidroxiimino como en (11). Asimismo, un experto en la materia apreciará, que las reacciones de acoplamiento cruzado anteriores se pueden llevar a cabo en orden inverso dando acceso a los heterociclos regioisómeros (12).
Esquema 2
5
Durante la síntesis de los compuestos de fórmula (I), pueden protegerse los grupos funcionales lábiles en los compuestos intermedios, por ejemplo grupos hidroxi, carboxi y amino. Un análisis comprensivo de las vías mediante las que pueden protegerse varios grupos funcionales lábiles y de los procedimientos para escindir los derivados protegidos resultantes se da por ejemplo en Protective Groups in Organic Chemistry, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, (Wiley-Interscience, Nueva York, 2ª edición, 1991).
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de forma individual o como bancos de compuestos que comprenden al menos 2, por ejemplo de 5 a 1.000 compuestos, y más preferiblemente de 10 a 100 compuestos de fórmula (I). Los bancos de compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante una aproximación combinatoria de 'división y mezcla' o mediante síntesis paralela múltiple utilizando química de fase en disolución o de fase sólida, por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica.
Por tanto, según otro aspecto de la invención se proporciona un banco de compuestos que comprende al menos 2 compuestos de fórmula (I), o sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar convencionalmente por reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado.
Los nuevos aldehídos de fórmula (III) que se utilizan como productos intermedios en la síntesis de los compuestos de fórmula (I) también forman parte de la presente invención:
6
en la que X, Y_{1}, Y_{2}, R^{1}, R^{3}, Ar, X_{1} y X_{2} son como se definieron para los compuestos de la fórmula (I) y R es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o arilalquilo C_{1-6}.
Como se indicó anteriormente, los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos en los que están implicadas Raf cinasas, en particular B-Raf cinasa.
Como se indicó anteriormente los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos asociados a la degeneración neuronal como resultado de casos de isquemia, cáncer, así como neurodegeneración crónica, dolor, cefalea e hipertrofia cardíaca.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier patología en un ser humano, u otro mamífero, que empeora o se produce por un episodio neurotraumático.
Las enfermedades/episodios neurotraumáticos como se definen en la presente memoria incluyen tanto traumatismos craneales abiertos o penetrantes, tales como los producidos por operaciones quirúrgicas, como traumatismos craneales cerrados, tales como los producidos por una lesión en la región craneal. Dentro de esta definición también se incluye el ataque isquémico, particularmente en el área cerebral, ataques isquémicos transitorios después de una derivación coronaria y la disminución cognitiva que puede aparecer después de otros estados isquémicos transitorios.
El accidente cerebrovascular isquémico puede definirse como un trastorno neurológico focal que se debe a un suministro de sangre insuficiente a un área del cerebro particular, normalmente como consecuencia de una embolia, trombo o cierre ateromatoso local del vaso sanguíneo. En este área han estado apareciendo las funciones para los estímulos de estrés (tales como anorexia), lesión redox, estimulación excitadora neuronal excesiva y citocinas inflamatorias y la presente invención proporciona un medio para el tratamiento potencial de estas lesiones. Hasta ahora estaban disponibles relativamente pocos tratamientos para lesiones agudas tales como éstas.
Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en el tratamiento o profilaxis de cánceres. Se sugiere que los compuestos sean eficaces en los tumores que tengan mutaciones de B-Raf activadoras (V599E) así como tumores que estén activados por mutación de Ras. Las mutaciones pueden tener lugar en los miembros de la familia Ras tales como Kras2 con mutación G13D. Además se pueden utilizar compuestos de la invención en el tratamiento o la profilaxis de cáncer colorrectal y melanoma maligno.
Según un aspecto adicional de la invención se proporciona la utilización de un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cánceres.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden emplear solos o en asociación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente. En particular, en la terapia anticancerosa, se prevé la combinación con otros agentes quimioterapéuticos hormonales o anticuerpos así como la combinación con terapia quirúrgica y radioterapia. La combinación de terapias según la presente invención comprende así la administración de al menos un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y el uso de al menos otro método de tratamiento del cáncer. Preferiblemente, la combinación de terapias de acuerdo con la presente invención comprende la administración de al menos un compuesto de fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables y al menos otro agente quimioterapéutico farmacéuticamente activo. Estos incluyen antineoplásicos existentes y futuros. El/los compuesto(s) de fórmula (I) y el/los otro(s) agente(s) quimioterapéutico(s) farmacéuticamente activo(s) se puede(n) administrar juntos en una composición farmacéutica unitaria o por separado y, cuando se administran por separado esto puede tener lugar simultáneamente o sucesivamente en cualquier orden. Dicha administración sucesiva puede ser próxima en el tiempo o lejana en el tiempo. Las cantidades del (de los) compuesto(s) de fórmula (I) y el/los) otro(s) agente(s) quimioterapéutico(s) farmacéuticamente activo(s) y los tiempos de administración relativos se seleccionarán para conseguir el efecto terapéutico combinado deseado.
Los agentes quimioterapéuticos farmacéuticamente activos que pueden ser útiles en combinación con un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, incluyen pero no se limitan a los siguientes:
(1) los agentes antineoplásicos específicos del ciclo celular incluyen, pero no se limitan a, diterpenoides tales como paclitaxel y su análogo docetaxel; tóxicos de tubulina tales como taxol/taxano o alcaloides de la vinca tales como: vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina; epipodofilotoxinas tales como etopósido y tenipósido; fluoropirimidinas tales como 5-fluorouracilo y fluorodeoxiuridina; antimetabolitos tales como alopurinol, fludarabina, metotrexato, cladrabina, citarabina, mercaptopurina, gemcitabina y tioguanina y camptotecinas tales como 9-aminocamptotecina, irinotecán, topotecán y las diversas formas ópticas de 7-(4-metilpiperazinometilen)-10,11-etilendioxi-20-camptotecina;
(2) los agentes citotóxicos quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a, agentes de alquilación tales como melfalán, clorambucilo, ciclofosfamida, mecloretamina, hexametilmelamina, busulfán, carmustina, lomustina, dacarbazina y nitrosoureas; antibióticos antitumorales tales como: doxorrubicina, daunomicina, epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C, dactinomicina, bleomicina y mitramicina; y complejos de coordinación de platino tales como: cisplatino, carboplatino y oxaliplatino y
(3) otros agentes quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a, antiestrógenos tales como tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno y yodoxifeno; progestrógenos tal como el acetato de megestrol; inhibidores de aromatasa tales como: anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano; antiandrógenos tales como: flutamida, nilutamida, bicalutamida y acetato de ciproterona; agonistas y antagonistas de LHRH tales como acetato de goserelina y luprolida, inhibidores de testosterona 5\alpha-dihidro-reductasa tales como finasterida; inhibidores de metaloproteinasa tales como marimastat; antiprogestrógenos; mitoxantrona, 1-asparaginasa, inhibidores de la función de los receptores de activador del plasminógeno de urocinasa; inhibidores de c-kit y ber/abl tirosina cinasas, (tales como Gleevec), inmunoterapia, inmunoconjugados, citocinas (tales como IL-2, IFN alfa y beta), vacunas contra tumores (incluyendo vacunas de células dendríticas), talidomida, inhibidores de la COX-2, glucocorticoides (tales como prednisona y decadrón), sensibilizantes de radiación, (tales como temazolamida), inhibidores de la función del factor de crecimiento tales como inhibidores de las funciones de factor de crecimiento de hepatocitos; erb-B2, erb-B4; receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) y receptores del factor de crecimiento procedente de plaquetas (PDGFR, por sus siglas en inglés); inhibidores de angiogénesis tales como inhibidores de la función de los receptores de Ephrin (tales como, EphB4), receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR, por sus siglas en inglés) y los receptores de angiopoyetina (Tie1 y Tie2) y otros inhibidores de cinasa tales como los inhibidores de CDK2 y CDK4.
Los agentes antineoplásicos pueden inducir efectos antineoplásicos de una manera específica del ciclo celular, es decir, son específicos para la fase y actúan en una fase específica del ciclo celular o se unen a ADN y actúan de una manera específica no del ciclo celular, es decir, no son específicos del ciclo celular y operan por otros mecanismos.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona la utilización de un compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la neurodegeneración crónica, el dolor, la cefalea o la hipertrofia cardíaca.
Para utilizar los compuestos de fórmula (I) en terapia, normalmente se formularán en una composición farmacéutica de acuerdo con las prácticas farmacéuticas clásicas.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse convenientemente por cualquiera de las vías convencionalmente utilizadas para la administración de fármacos, por ejemplo, por vía parenteral, oral, tópica o por inhalación. Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse en formas de dosificación convencionales preparadas combinándolos con vehículos farmacéuticos habituales de acuerdo con procedimientos convencionales. Los compuestos de Fórmula (I) también pueden administrarse en dosificaciones convencionales en combinación con un segundo compuesto terapéuticamente activo conocido. Estos procedimientos pueden implicar mezclar, granular y comprimir o disolver los ingredientes según sea apropiado para la preparación deseada. Se apreciará que la forma y carácter del vehículo farmacéuticamente aceptable esté dictada por la cantidad del compuesto de fórmula (I) con el cual se va a combinar, la vía de administración y otras variables bien conocidas. El/los vehículo(s) debe(n) ser "aceptable(s)" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor de la misma.
El vehículo farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo, tanto sólido como líquido. Ejemplos de vehículos sólidos son lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar-agar, pectina, acacia, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Ejemplos de vehículos líquidos son almíbar, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. Asimismo, el vehículo o diluyente puede incluir material retardante bien conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
Pueden emplearse una amplia diversidad de formas farmacéuticas. De esta manera, si se utiliza un portador sólido, la preparación puede transformarse en comprimidos, ponerse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o granulado o en forma de una gragea o pastilla. La cantidad de vehículo sólido variará ampliamente, pero preferentemente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Cuando se utiliza un portador líquido, la preparación estará en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril tal como una ampolla o una suspensión líquida no acuosa.
Los compuestos de fórmula (I) se administran preferiblemente por vía parenteral, es decir, por administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, sublingual, intranasal, intrarrectal, intravaginal o intraperitoneal. Generalmente se prefiere la forma intravenosa de administración parenteral. Los compuestos pueden administrarse en forma de inyección en embolada o de infusión continua, p. ej., durante un periodo de 6 horas a 3 días. Pueden prepararse formas de dosificación apropiadas para dicha administración por técnicas convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden administrar por vía oral. Pueden prepararse formas de dosificación apropiadas para dicha administración por técnicas convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse por inhalación, es decir, por administración intranasal y de inhalación oral. Pueden prepararse formas farmacéuticas apropiadas para tal administración, tales como formulaciones de aerosol, por técnicas convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse por vía tópica, es decir, por medio de una administración no generalizada. Esto incluye la aplicación de inhibidores externamente a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto en el oído, ojo y nariz, de tal manera que el compuesto no entre significativamente en el torrente circulatorio.
Para todos los métodos de utilización descritos en la presente memoria, la pauta posológica oral diaria será preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a 30 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 15 mg/kg. El régimen de dosificación parenteral diario será de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 30 mg/kg, y más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 15 mg/kg. La pauta posológica tópica diaria será preferiblemente de 0,1 mg a 150 mg, administrados una a cuatro, preferiblemente dos o tres veces al día. El régimen de dosificación de inhalación diario preferiblemente será de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg al día. Asimismo un especialista en la materia reconocerá que la cantidad óptima y el espaciamiento de las dosis individuales de los inhibidores se determinará por la naturaleza y el grado de la afección que se tenga que tratar, la forma, la vía y el sitio de administración y el paciente concreto que se tenga que tratar y de que dichos óptimos puedan determinarse por técnicas convencionales. Un especialista en la materia también apreciará que el curso óptimo de tratamiento, es decir, el número de dosis de los inhibidores administradas al día durante un número definido de días, pueda ser determinado por los especialistas en la materia utilizando la evolución convencional de los ensayos de determinación del tratamiento. En el caso de sales farmacéuticamente aceptables, las cifras anteriores se calculan como el compuesto precursor de fórmula (I).
No se indican ni cabe esperar efectos toxicológicos cuando se administra un compuesto de fórmula (I) en el intervalo de dosificación mencionado anteriormente.
Los Ejemplos siguientes ilustran la preparación de los compuestos farmacológicamente activos de la invención y las Descripciones siguientes ilustran la preparación de los intermedios utilizados en la preparación de estos compuestos.
Las abreviaturas utilizadas en la presente memoria son las siguientes:
THF significa tetrahidrofurano.
DMF significa N,N-dimetilformamida.
LDA significa diisopropilamiduro de litio.
TBAF significa fluoruro de tetrabutilamonio.
DMSO significa metilsulfóxido.
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Descripción 1
O-metil-oxima de 5-(2-piridin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona
Etapa 1
O-metil-oxima de 5-bromoindan-1-ona
Una disolución de 5-bromoindan-1-ona (100 g, 0,47 moles) y hidrocloruro de metoxilamina (56 g, 0,7 moles) en etanol (500 ml) se trató con piridina (57 ml, 0,7 moles). Después de agitar durante 30 h a temperatura ambiente, la mezcla se calentó a 80ºC durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente la disolución se concentró al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo y disolución saturada de bicarbonato sódico. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (109 g, 96%; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 7,52 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,43 (1H, d, J 1 Hz), 7.35 (1H, dd, J 8,3, 1 Hz), 3,97 (3H, s), 2,99 (2H, m), 2,85 (2H, m).
Etapa 2
Ácido 1-metoxiiminoindan-5-bórico
Se trató gota a gota una disolución del producto de la Etapa 1 (48,0 g, 0,2 moles), en THF (1 l) a -78ºC en atmósfera de argón, con n-butil-litio (138 ml, 1,6 M en hexanos, 0,22 moles). Después de agitar a -78ºC durante 30 minutos, se añadió borato de trimetilo (49 ml, 0,44 moles) y se calentó la disolución a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se concentró a vacío, se acidificó a pH 1 con HCl 5 N y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se alcalinizó después con hidróxido de sodio al 40% y se lavó la disolución tres veces con éter dietílico. Se volvió a acidificar la fase acuosa a pH 1 y se extrajo la mezcla cinco veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron al vacío para dar un sólido amarillo. El sólido se disgregó con hexano, se filtró, se lavó con hexano y después con una pequeña cantidad de éter para dar el compuesto del título (23,6 g, 58%);
MS (AP-) m/e 204 [M-H]-.
Etapa 3
4-(3-Bromo-furan-2-il)piridina
Una mezcla desgasificada de 2,3-dibromofurano (11,3 g, 50 mmoles), ácido 4-piridilbórico (M. Lamothe et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 3542) (6,15 g, 50 mmoles) y carbonato de potasio (55 g, 0,4 moles) en éter dimetílico de etilenglicol (300 ml) y agua (150 ml) se trató con trifenilfosfina (1,31 g, 5 mmoles) y acetato de paladio (625 mg, 2,5 mmoles) a continuación se calentó a reflujo durante 18 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un coadyuvante de filtración y el filtrado se diluyó con agua y acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, para dar el compuesto del título (6,0 g, 54%); EM (ES+) m/e 224/226 [M+H]+.
Etapa 4
O-metil-oxima de 5-(2-piridin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona
Una mezcla desgasificada del producto de la Etapa 3 (2,7 g, 12 mmoles), del producto de la Etapa 2 (2,5 g, 12 mmoles) y carbonato de potasio (13,2 g, 96 mmoles) en éter dimetílico de etilenglicol (70 ml) y agua (30 ml) se trató con trifenilfosfina (314 mg, 1,2 mmoles) y acetato de paladio (135 mg, 0,6 mmoles), a continuación se calentó a reflujo durante 1 hora. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de un coadyuvante de filtración y el filtrado se diluyó con agua y acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, para dar el compuesto del título (2,9 g, 74%); EM (ES+) m/e 305 [M+H]^{+}.
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Descripción 2
4-(1-Metoxiiminoindan-5-il)-5-piridin-4-ilfuran-2-carbaldehído
Una disolución del producto de la Descripción 1 (1,0 g, 3,3 moles), en THF (10 ml) a -78ºC en atmósfera de argón, se trató con LDA (2 ml, 3,9 mmoles, disolución 2 M en etilbenceno/heptano/THF). Después de agitar durante 15 minutos a -78ºC, se añadió una solución de DMF (0,3 ml) en THF (1 ml). Después de 15 minutos la disolución saturada de cloruro de amonio se añadió y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice dio el compuesto del título como un sólido incoloro (615 mg, 56%); EM (ES+) m/e 333 [M+H]+.
Descripción 3
5-(1-Metoxiiminoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-carbaldehído
Etapa 1
Cloruro de 4,5-dibromofuran-2-carbonilo
Se añadió cloruro de oxalilo (10,4 ml, 0,12 moles) a una suspensión de ácido 4,5-dibromo-2-furoico (27 g, 0,1 moles) en diclorometano (300 ml) que contenía dimetilformamida (0,1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y después se concentró al vacío. El residuo se redisolvió en diclorometano y se concentró al vacío; esto se repitió para dar el compuesto del título que se utilizó directamente en la etapa siguiente.
Etapa 2
Metoximetilamida del ácido 4,5-dibromofuran-2-carboxílico
Una disolución del producto de la Etapa 1 (0,1 moles) en diclorometano (300 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (11,7 g, 0,12 mol) seguido de trietilamina (36 ml, 0,36 moles). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agita durante 30 minutos. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. Tras la separación de las capas, la fase orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 2 M, agua y salmuera, se secó y se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:1) para dar el compuesto del título (30,1g, 96%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 7,12 (1H, s), 3,78 (3H, s), 3,31 (3H, s).
Etapa 3
4,5-Dibromofuran-2-carbaldehído
Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (80 ml, solución 1 M en tolueno) a una solución del producto de la Etapa 2 (20 g, 63.4 mmoles) en tetrahidrofurano (160 ml) a -78ºC. La mezcla se agitó a -78ºC durante 1,5 horas y a continuación se enfrió con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (40 ml). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y ácido clorhídrico 5 M (20 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se separó la fase orgánica, se lavó dos veces con agua y luego salmuera, se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (12,9 g, 81%); RMN^{1}H (CDCl_{3}) 9,52 (1H, s), 7,21 (1H, s).
Etapa 4
4-Bromo-5-(1-metoxiiminoindan-5-il)furan-2-carbaldehído
Una mezcla desgasificada del producto de la Etapa 3 (6,6 g, 26,0 mmoles), ácido metoxiiminoindan-5-bórico (5,3 g, 26,0 mmoles) y carbonato de potasio (28 g, 202 mmoles) en éter dimetílico de etilenglicol (150 ml) y agua (75 ml) se trató con cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,05 mg, 1,5 mmoles), a continuación se calentó a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se diluyó con agua y acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano para dar el compuesto del título (3,06 g, 35%); MS(ES+) m/e 334/336 N+H]^{+}.
Etapa 5
5-(1-Metoxoiminoindan-5-ol)-4-poridin-4-olfuran-2-carbaldehído
Una mezcla desgasificada del producto de la Etapa 4 (2,0 g, 6,0 mmoles) y 4-tributilestannilpiridina (2,5 g, 6,8 mmoles) en tolueno (100 ml) se trató con trifenilfosfina (156 mg, 0,6 mmoles) y acetato de paladio (67 mg, 0,3 mmoles), a continuación se calentó a reflujo durante 60 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:1) y a continuación acetato de etilo para dar el compuesto del título (1,37 g, 69%); EM (ES+) m/e 333 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 1 Oxima de 5-(5-morfolin-4-ilmetil)-2-piridin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona 
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7 
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Etapa 1
O-metiloxima de 5-(5-morfolin-4-ilmetil-2-piridin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona
Una mezcla del producto de la Descripción 2 (156 mg, 9 mmoles), morfolina (53 g, 0,6 mmoles) y cianoborohidruro de trimetilamonio unido a polímero (250 g, 1 mmol, 4 mmoles/g) en metanol (5 ml) que contenía ácido acético (0,2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a continuación y la resina se lavó con metanol. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de solución de amoniaco 0,880:etanol:cloroformo 0,1:1:25 para dar el compuesto del título (162 mg, 61%) en forma de un sólido; EM (AP+) m/e 404 [M+H]^{+}.
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Etapa 2
5-(4-Morfolin-4-ilmetil-2-piridinilfuran-3-il)indan-1-ona
Una mezcla del producto de la Etapa 1 (162 g, 0,41 mmoles) y HCl 5 M (1 ml) en dioxano (2 ml)/acetona (5 ml) se calentó a 100ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a continuación a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se evaporó junto con acetona (2 x 20 ml) y etanol/acetona (1:1, 20 ml) para dar el compuesto del título (180 mg) como sal dihidrocloruro que se utilizó directamente en la etapa siguiente; EM (ES+) m/e 375 [M+H]^{+}.
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Etapa 3
Oxima de 5-(5-morfolin-4-ilmetil)-2-piridin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona
El producto de la Etapa 2 (180 mg, 0,4 mmoles) en etanol (4 ml) que contiene hidroxilamina acuosa (2 ml, 50% en agua) se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a vacío y el residuo se evaporó junto con etanol (3 x 5 ml). El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de solución de amoniaco 0,880:etanol:cloroformo 0,1:1:20 para dar el compuesto del título (100 mg, 64%); EM (ES+) m/e 390 [M+H]+.
Los Ejemplos siguientes se prepararon a partir del producto de la Descripción 2 por el método general en tres etapas descrito en el Ejemplo 1.
8 
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Ejemplo 9 Oxima de 5-(5-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilamino]metil}-3-piridin-4-ilfuran-2-il)indan-1-ona 
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10
Etapa 1
Éster terc-butílico del ácido [1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]carbámico
Una solución de 4-amino-1-N-terc-butiloxicarbonilpiperidina (3,0 g, 15,0 mmoles) en etanol (20 ml) se trató con carbonato de potasio (3,7 g, 26,8 mmoles) y éter 2-bromoetilmetílico (2,3 g, 16,5 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas, se enfrió y después se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una solución de cloroformo/etanol/amoniaco 0,880 (95:4,50,5) para dar el compuesto del título (2,02 g, 52%); RMN ^{1}H (CD_{3}OD) 4,04 (2H, m), 3,49 (2H, t, J 5,2 Hz), 3,31 (3H, s), 2,76 (2H, t, J 5,2 Hz), 2,62 (3H, m), 1,88 (2H, m), 1,44 (9H, s), 1,19 (2H, m).
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Etapa 2
1-(2-Metoxietil)piperidin-4-ilamina
Una solución del producto de la Etapa 1 (500 mg, 1,94 mmoles) en diclorometano (5 ml) se enfrió a 0ºC y se trató con ácido trifluoroacético (2 ml). Se dejó calentar la mezcla hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Tras la evaporación del disolvente al vacío, el residuo se dividió entre diclorometano y una disolución acuosa de carbonato sódico. Tras la separación de las capas la fase acuosa se volvió a extraer seis veces con diclorometano, se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (145 mg, 47%); RMN ^{1}H (CD_{3}OD) 3,49 (2H, t, J 5,2 Hz), 3,35 (3H, s), 3,30 (2H, m), 3,10 (1H, s), 2,80 (2H, t, J 5,2 Hz), 2,68 (2H, m), 1,91 (2H, m), 1,30 (2H, m).
Etapa 3
O-metiloxima de 5-(5-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilamino]metil}-3-piridin-4-ilfuran-2-il)indan-1-ona
Se preparó el compuesto del título a partir del producto de la Etapa 2 y el producto de la Descripción 3 Etapa como se describe en el Ejemplo 1 Etapa 1; EM (ES+) m/e 476 [M+H]^{+}.
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Etapa 4
5-(5-{[1-(2-Metoxietil)piperidin-4-ilamino]metil}-3-piridin-4-ilfuran-2-il)indan-1-ona
Se preparó el compuesto del título a partir del producto de la Etapa 3 como se describe en el Ejemplo 1 Etapa 2; EM (ES+) m/e 446 [M+H]^{+}.
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Etapa 5
Oxima de 5-(5-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilamino]metil}-3-piridin-4-ilfuran-2-il)indan-1-ona
Se preparó el compuesto del título a partir del producto de la Etapa 4 como se describe en el Ejemplo 1 Etapa 3; MS(ES+) m/e 461 N+H)^{+}.
Los Ejemplos siguientes se prepararon a partir del producto de la Descripción 3 utilizando el método general en tres etapas descrito en el Ejemplo 1.
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11
12 
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Ejemplo 27 Oxima de 5-(5-piperidin-1-ilmetil-2-pirimidin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona 
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13 
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Etapa 1
1-(4,5-Dibromofuran-2-ilmetil)piperidina
El compuesto del título (1,15 g, 68%) se preparó a partir del producto de la Descripción 3 Etapa 3 (1,33 g, 5,23 mmoles) y piperidina (0,534 g, 6,28 mmoles) como se describe en el Ejemplo 1 Etapa 1; EM (ES+) m/e 322/324/326 [M+H]^{+}.
Etapa 2
4-(3-Bromo-5-piperidin-1-ilmetilfuran-2-il)-2-metilsulfanilpirimidina
Se añadió cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,226 g, 0,323 mmoles) a una solución del producto de la Etapa 1 (1,15 g, 3,56 mmoles) en tolueno anhidro (10 ml). Se añadió 2-metilsulfanil-4-trimetilestannanilpirimidina (K. Undheim et al, Tetrahedron, 1994, 50(1), 275) (0,939 g, 3,23 mmoles) a esta solución y la reacción se calentó a continuación a 100ºC durante 18 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente se eliminó el disolvente al vacío y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de amoniaco 0,880/metanol/diclorometano (0,3:2,7:97) para proporcionar el compuesto del título (0,220 g, 0,597 mmoles); 0,880 EM (ES+) m/e 370/372 [M+H]^{+}.
Etapa 3
O-metil-oxima de 5-[2-(2-metilsulfanilpirimidin-4-il)-5-piperidin-1-ilmetilfuran-3-il]indan-1-ona
Una mezcla de los productos de la Etapa 2 (0,6 g, 1,62 mmoles) y de la Descripción 1 Etapa 2 (0,367 g, 1,8 mmoles) en tolueno (10 ml) se trató con cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio(II) (0,113 g, 0,162 mmoles) y carbonato sódico acuoso 2 M (0,2 ml, 3,93 mmoles) y se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se vertió en acetato de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó y se redujo al vacío. El compuesto del título en bruto (0,310 g) se utilizó en la etapa siguiente sin más purificación; EM (ES+) m/e 449 [M+H]^{+}.
Etapa 4
5-[2-(2-Metilsulfanilpirimidin-4-il)-5-piperidin-1-ilmetilfuran-3-il]indan-1-ona
Una mezcla del producto de la Etapa 3 (0,310 g, 0,692 mmoles) y HCl 5 M (3 ml) en dioxano (3 ml)/acetona (1 ml) se calentó a 100ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió a continuación hasta la temperatura ambiente, se vertió en acetato de etilo y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. El acetato de etilo se secó a continuación y se evaporó el disolvente al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de amoniaco 0,880/metanol/diclorometano (0,5:4,5:9,5) para proporcionar el compuesto del título (0,145 g, 0,345 mmoles); EM (ES+) m/e 420 [M+H]^{+}.
Etapa 5
5-(5-Piperidin-1-ilmetil-2-pirimidin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona
Una mezcla del producto de la Etapa 4 (0,135 g, 0,329 mmoles) y níquel Raney (0,262 g de una suspensión acuosa) en etanol (15 ml) y agua (5 ml) se calentó a 100ºC durante 20 horas. La mezcla se enfrió a continuación hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y el filtrado se redujo al vacío. El residuo se purificó a continuación por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de amoniaco 0,880/metanol/diclorometano (0,5:4,5:95) para dar el compuesto del título (0,016 g, 0,345); EM (ES+) m/e 374 [M+H]^{+}.
Etapa 6
Oxima de 5-(5-piperidin-1-ilmetil-2-pirimidin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona
El compuesto del título (0,016 g, 0,041 mmoles) se preparó a partir del producto de la Etapa 5 como se describe en el Ejemplo 1 Etapa 3; EM (ES+) m/e 389 [M+H]^{+}.
Ejemplo 28 Oxima de 5-[2-(2-aminopirimidin-4-il)-5-piperidin-1-ilmetilfuran-3-il]indan-1-ona 
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14 
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Etapa 1
5-[2-(2-Metansulfonilpirimidin-4-il)-5-piperidin-1-ilmetilfuran-3-il]indan-1-ona
Se añadió peróxido de hidrógeno al 30% (0,138g, 1,22 mmoles) seguido de tungstato de sodio (0,0067 g, 0,0203 mmoles) a una suspensión del producto del Ejemplo 27 Etapa 4 (0,170 g, 0,405 mmoles) en HCl (5,4 ml, 0,81 mmoles, 0,15 M). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente antes de verterse en agua y ser tratada con solución acuosa saturada de tiosulfato sódico. La mezcla acuosa se neutralizó a continuación con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y a continuación se extrajo varias veces con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron a continuación con sulfato sódico, se filtraron y se redujeron al vacío. El residuo sólido amarillo resultante (0,150 g) se utilizó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional; EM (ES+) m/e 452 [M+H]^{+}.
Etapa 2
5-[2-(2-Aminopirimidin-4-il)-5-piperidin-1-ilmetilfuran-3-il]indan-1-ona
Se añadió amoniaco 0,880 en solución (5 ml) al residuo de la Etapa 1 (0,045 g, 0,1 mmoles) en THF (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a continuación a 100ºC en un autoclave durante 18 horas y a continuación se enfrió a 0ºC y se extrajo con cloroformo. Los extractos orgánicos se secaron a continuación con sulfato sódico, se filtraron y se redujeron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de amoniaco 0,880/metanol/cloroformo (0,6:5,4:94) para dar el compuesto del título (0,013 g, 0,036 mmoles); EM (ES+) m/e 389 [M+H]^{+}.
Etapa 3
Oxima de 5-[2-(2-aminopirimidin-4-il)-5-piperidin-1-ilmetilfuran-3-il]indan-1-ona
El compuesto del título (0,010 g, 0,025 mmoles) se preparó a partir del producto de la Etapa 2 (0,01 g, 0.028 mmoles) como se describe en el Ejemplo 1 Etapa 3; EM (ES+) m/e 405 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 29 Oxima de 5-[5-(4-hidroxipiperidin-4-il)-2-piridin-4-ilfuran-3-il]indan-1-ona 
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15 
\newpage
Etapa 1
Éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-4-[4-(1-metoxiiminoindan-5-il)-5-piridin-4-ilfuran-2-il]piperidin-1-carboxílico
Una disolución del producto de la Descripción 1 (840 g, 2,75 moles), en THF (15 ml) a -78ºC en atmósfera de argón, se trató con LDA (1.65 ml, 3,3 mmoles, disolución 2 M en etilbenceno/heptano/THF). Después de agitar a -78ºC durante 15 minutos se añadió una solución de éster terc butílico del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico (550 mg, 2,75 mmoles) en THF (4 ml) durante 15 minutos y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 18 horas. La disolución saturada de cloruro amónico se añadió a continuación y la mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice dio el compuesto del título (618 mg, 45%); EM (ES+) m/e 504 [M+H]+.
Etapa 2
5-[5-(4-Hidroxipiperidin-4-il)-2-piridin-4-ilfuran-3-il]indan-1-ona
Una mezcla del producto de la Etapa 1 (350 g, 0,7 mmoles) y HCl 5 M (3 ml) en dioxano (3 ml)/acetona (10 ml) se calentó a 100ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió a continuación a temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a vacío. El residuo se evaporó junto con acetona (2x20 ml) y etanol/acetona (1:1, 20 ml) para dar el compuesto del título como sal dihidrocloruro que se utilizó directamente en la etapa siguiente; EM (ES+) m/e 375 [M+H]^{+}.
Etapa 3
Oxima de 5-[5-(4-hidroxipiperidin-4-il)-2-piridin-4-ilfuran-3-il]indan-1-ona
El producto de la Etapa 2 (200 mg, 0,54 mmoles) en etanol (4 ml) que contiene hidroxilamina acuosa (2 ml, 50% en agua) se calentó a reflujo durante 1 hora. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se evaporó junto con etanol (3 x 5 ml). El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de solución de amoniaco 0,880:etanol:cloroformo 1:9:90 para dar el compuesto del título (86 mg, 40%); EM (ES+) m/e 390 [M+H]+.
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Ejemplo 30 Oxima de 5-[2-piridin-4-il-5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)furan-3-il]indan-1-ona
16
Etapa 1
Éster terc-butílico del ácido 4-[-4-(1-metoxiiminoindan-5-il)-5-piridin-4-ilfuran-2-il]-3,6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico
Una solución del producto del Ejemplo 29, Etapa 1 (1,06 g, 2,0 mmoles) en THF (25 ml) a 0ºC se trató con sal interna del hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)-trietilamonio (reactivo de Burgess, 952 mg, 4 mmoles). Tras 18 horas a temperatura ambiente la mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró al vacío. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice dio el compuesto del título (450 mg, 46%); EM (ES+) m/e 486 [M+H]+.
Etapa 2
Oxima de 5-[2-piridin-4-il-5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)furan-3-il]indan-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Etapa 1, utilizando los métodos del Ejemplo 1, Etapas 2 y 3; EM (ES+) m/e 372 [M+H]+.
Ejemplo 31 Oxima de 5-(5-piperidin-4-il-2-piridin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona
17
Etapa 1
1-Metoxiiminoindan-5-carbaldehído
Se trató una disolución del producto de la Descripción 1 (112 g, 0,46 moles), en THF (1500 ml) a -60ºC en atmósfera de argón, con n-BuLi (325 ml, 1,6 M en hexanos, 0,52 moles)durante 1 hora . Después de agitar a -60ºC durante 1 hora se añadió gota a gota una disolución de DMF (39,7 ml) en THF (50 ml) gota a gota durante 1 hora. La reacción se agitó a -60ºC durante 1 hora más antes de que se dejase calentar hasta la temperatura ambiente. La reacción se enfrió con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico y se extrajo en acetato de etilo. Se separó la fase orgánica, se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, para dar el compuesto del título (57 g, 65%); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 10,0 (1H, s), 7,83-7,73 (3H, m), 4,02 (3H, s), 3,10 (2H, m), 2,92 (2H, m).
Etapa 2
Éster bencílico del ácido 4-[(E)-3-(1-metoxiiminoindan-5-il)alanoil]-piperidin-1-carboxílico
Una mezcla del producto de la Etapa 1 (4,8 g, 25 mmoles), metóxido de sodio (1,35 g, 25 mmoles) y éster bencílico del ácido 4-acetilpiperidin-1-carboxílico (6,4 g, 25 mmoles) (documento WO 97/05877) en metanol (100 ml) se calentó a reflujo durante 8 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la disolución se concentró al vacío y el residuo se diluyó con acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, para dar el compuesto del título (6,92 g, 64%); EM (ES+) m/e 433 [M+H]+.
Etapa 3
Éster bencílico del ácido 4-[3-(1-metoxiiminoindan-5-il)-4-oxo-4-piridin-4-ilbutanoil]piperidin-1-carboxílico
Una solución de cianuro sódico (240 mg, 4,8 mmoles) en DMF (15 ml) se trató con una solución de piridina-4-carbaldehído (1,71 g, 16 mmoles) en DMF (25 ml). Después de 15 min se añadió gota a gota una disolución del producto de la Etapa 2 (6,92 g, 16 mmoles) en DMF (20 ml). Después de agitar 18 horas a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con solución saturada de bicarbonato sódico y acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó, se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, para dar el compuesto del título (5,6 g, 65%); EM (ES+) m/e 540 [M+H]+.
Etapa 4
O-metil-oxima de 5-(5-piperidin-4-il-2-piridin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona
El producto de la Etapa 3 (3,0 g, 5,5 mmoles) se añadió a una suspensión agitada de pentóxido de fósforo (8 g) en ácido metansulfónico anhidro (50 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas la mezcla de reacción se vertió con cuidado en una solución agitada de hidróxido de sodio acuoso al 50% enfriado con hielo (pH final 10). La mezcla se extrajo con cloroformo, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, para dar el compuesto del título (0,66 g, 32%); EM (ES+) m/e 388 [M+H]+.
Etapa 5
5-(5-Piperidin-4-il-2-piridin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Etapa 4 utilizando el método descrito en el Ejemplo 1 Etapa 2; EM (ES+) m/e 359 [M+H]+.
\newpage
Etapa 6
Oxima de 5-(5-piperidin-4-il-2-piridin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Etapa 5 utilizando el método descrito en el Ejemplo 1 Etapa 3; EM (ES+) m/e 374 [M+H]+.
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Ejemplo 32 Oxima de 5-{5-[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]-2-piridin-4-ilfuran-3-il}indan-1-ona
18
Una mezcla del producto del Ejemplo 31 (0,149 g, 0,4 mmoles), metoxiacetaldehído (0,037 g, 0,5 mmoles) (E.M. Acton et al, J. Med. Chem., 1986, 29, 2074) y polímero unido cianoborohidruro de trimetilamonio (200 mg, 0,8 mmoles, 4 mmoles/g) en metanol (5 ml) que contiene ácido acético (0,2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se filtró a continuación y la resina se lavó con metanol. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 1:9:90 de una solución de amoniaco 0,880:etanol:cloroformo para dar el compuesto del título (0,103 g, 60%); EM (ES+) m/e 432 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 Oxima de 5-(5-{1-[2-(4-cloro-fenoxi)etil]piperidin-4-il}-2-piridin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona
19
Etapa 1
5-(5-{1-[2-(4-Clorofenoxi)etil]piperidin-4-il}-2-piridin-4-ilfuran-3-il)-indan-1-ona
El compuesto del título (0,140 g, 65%) se preparó a partir del producto del Ejemplo 31 Etapa 5 y (4-clorofenoxi)acetaldehído (Maguire et al., J. Chem. Soc., 1954, 3669) utilizando el método del Ejemplo 32; EM (ES+) m/e 513 [M+H]^{+}.
Etapa 2
Oxima de 5-(5-{1-[2-(4-clorofenoxi)etil]piperidin-4-il}-2-piridin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona
El compuesto del título (0,115 g, 88%) se preparó a partir del producto de la Etapa 1, utilizando el método del Ejemplo 1, Etapa 3; EM (ES+) m/e 528 [M+H]^{+}.
Los Ejemplos siguientes se prepararon a partir del producto del Ejemplo 31, Etapa 5 por el método general en dos etapas descrito en el Ejemplo 33, Etapas 1 y 2.
20
Ejemplo 37 Oxima de 5-[5-(1-metansulfonilpiperidin-4-il)-2-piridin-4-ilfuran-3-il]indan-1-ona
21
Etapa 1
O-metil-oxima de 5-[5-(1-metansulfonilpiperidin-4-il)-2-piridin-4-ilfuran-3-il]indan-1-ona
El producto del Ejemplo 31, Etapa 3 (3,0 g, 5,5 mmoles) se añadió a una suspensión agitada de pentóxido de fósforo (8 g) en ácido metansulfónico anhidro (50 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 4 horas la mezcla de reacción se vertió con cuidado en una solución agitada de hidróxido de sodio acuoso al 50% enfriado con hielo (pH final 10). La mezcla se extrajo con cloroformo, se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, para dar el compuesto del título (1,04 g, 50%); EM (ES+) m/e 466 [M+H]+.
Etapa 2
Oxima de 5-[5-(1-metansulfonilpiperidin-4-il)-2-piridin-4-ilfuran-3-il]indan-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Etapa 1, utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 1, Etapas 2 y 3; EM (ES+) m/e 452 [M+H]+.
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Ejemplo 38 Oxima de 5-{5-[1-(2-dimetilaminoetanoil)piperidin-4-il]-2-piridin-4-ilfuran-3-il}indan-1-ona
22
Etapa 1
5-{5-[1-(2-Dimetilaminoetanoil)piperidin-4-il)-2-piridin-4-ilfuran-3-il}indan-1-ona
Una mezcla del producto del Ejemplo 31, Etapa 5 (0,17 mg, 0,47 mmoles), N-ciclohexilcarbodiimida y resina de N'-metilpoliestireno (0,4 g, 0,65 mmoles, 1,7 mmoles/g) y 1-hidroxibenzotriazol hidratado (0,081 g, 0,6 mmoles) se pusieron en suspensión en DMF (4 ml) y se trataron con trietilamina (0,084 mg, 0,6 mmoles) y ácido dimetilaminoacético (0,48 g, 0,47 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se filtró en un cartucho SCX de 10 g (Varian Mega Bond Elute). El cartucho se lavó con metanol y después con una mezcla 1:9 de una solución amoníaco 0,880:metanol. Se redujeron al vacío a continuación las fracciones que contenían amoniaco, y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de amoníaco 0,880/metanol/cloroformo (0,5:4,5:95) para dar el compuesto del título (0,097 g, 47%); MS (ES+) m/e 444 (M+H)^{+}.
Etapa 2
Oxima de 5-{5-[1-(2-dimetilaminoetanoil)piperidin-4-il]-2-piridin-4-ilfuran-3-il}indan-1-ona
El compuesto del título (0,053 g, 63%) se preparó a partir del producto de la Etapa I, utilizando el método del Ejemplo 1, Etapa 3; EM (ES+) m/e 459 [M+H]^{+}.
El Ejemplo siguiente se preparó a partir del producto del Ejemplo 31, Etapa 5, por el método general en dos etapas descrito en el Ejemplo 38.
23 
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Ejemplo 40 Oxima de 5-(5-piperidin-4-il-3-piridin-4-ilfuran-2-il)indan-1-ona
24
Etapa 1
Éster bencílico del ácido 4-[(E)-3-piridin-4-ilalanoil]piperidina-1-carboxílico
Una solución de piridina anhidra (8 ml) y piridina-4-carboxaldehído (3,75 g, 35 mmoles) se trató con éster bencílico del ácido 4-acetilpiperidin-1-carboxílico (9.1 g, 35 mmoles) y dietilamina (3,9 ml, 35 mmoles). La solución se calentó a reflujo durante 18 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua con hielo que contenía ácido clorhídrico concentrado. Se ajustó el pH de la solución resultante a 9 mediante la adición de una solución de hidróxido de sodio, se extrajo la mezcla con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (4,2 g, 34%); EM (ES+) m/e 350 [M+H]^{+}.
Etapa 2
Éster bencílico del ácido 4-[4-(1-metoxiiminoindan-5-il)-4-oxo-3-piridin-4-ilbutanoil]piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Etapa 1 y el producto del Ejemplo 31, Etapa 1, utilizando el método descrito en el Ejemplo 31, Etapa 3; EM (ES+) m/e 540 [M+H]^{+}.
Etapa 3
O-metil-oxima de 5-(5-piperidin-4-il-3-piridin-4-ilfuran-2-il)indan-1-ona
Una solución agitada de ácido sulfúrico concentrado (10 ml) se trató con el producto de la Etapa 2 (1,08 g, 2 mmoles). Después de 30 minutos la mezcla de reacción se vertió en agua con hielo que contiene hidróxido de sodio acuoso al 50% y el pH se ajustó a pH 11. La suspensión se filtró a través de Celite y el lecho de filtro se lavó con agua y cloroformo. El lecho filtrante se lavó a continuación con metanol y el filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla 1:10:40 de una solución de amoniaco 0,880:etanol:cloroformo para dar el compuesto del título (523 g, 42%); EM (ES+) m/e 388 [M+H]^{+}.
Etapa 4
5-(5-Piperidin-4-il-3-piridin-4-ilfuran-2-il)indan-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Etapa 3 utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 2; EM (ES+) m/e 359 [M+H]^{+}.
Etapa 5
Oxima de 5-(5-piperidin-4-il-3-piridin-4-ilfuran-2-il)indan-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Etapa 4 utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 1, Etapa 3; EM (ES+) m/e 374 [M+H]+.
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Ejemplo 41 Oxima de 5-{5-[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]-3-piridin-4-ilfuran-2-il}indan-1-ona
25
Etapa 1
5-{5-[1-(2-Metoxietil)piperidin-4-il]-3-piridin-4-ilfuran-2-il}indan-1-ona
El compuesto del título (0,086 g, 37%) se preparó a partir del producto del Ejemplo 40, Etapa 4 y metoxiacetaldehído (0,035 g, 0,56 mmoles) (E.M. Acton et al, J. Med. Chem., 1986, 29, 2074) utilizando el método del Ejemplo 32; EM (ES+) m/e 417 [M+H]^{+}.
Etapa 2
Oxima de 5-{5-[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]-3-piridin-4-ilfuran-2-il}indan-1-ona
El compuesto del título (0,080 g, 98%) se preparó a partir del producto de la Etapa 1, utilizando el método del Ejemplo 1, Etapa 3; EM (ES+) m/e 432 [M+H]^{+}.
Los Ejemplos siguientes se prepararon a partir del producto del Ejemplo 40, Etapa 4, por el método general en dos etapas descrito en el Ejemplo 41.
26 
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Ejemplo 45 {4-[5-(1-Hidroxiiminoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-il]piperidin-1-il}acetonitrilo
27
Una solución del producto del Ejemplo 40, Etapa 5 (0,13 g, 0,35 mmoles) en diclorometano anhidro (10 ml) y dimetilformamida anhidra (0,5 ml) se trató con bromoacetonitrilo (0,027 ml, 0,39 mmoles) y trietilamina (0,054 ml, 0,39 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción en bruto se vertió sobre la columna SCX y se eluyó con metanol seguido de una mezcla de amoniaco 0,880/metanol (1:10). Las fracciones básicas se combinaron, concentraron al vacío y disgregaron con éter dietílico para proporcionar el compuesto del título (0,13 g, 90%); EM (ES+) m/e 413 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 46 Oxima de 5-{5-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-3-piridin-4-ilfuran-2-il}indan-1-ona
28
Etapa 1
5-(5-{1-[2-(terc-Butildimetilsilaniloxi)etil]piperidin-4-il}-3-piridin-4-ilfuran-2-il)indan-1-ona
El compuesto del título (0,14 g, 65%) se preparó a partir del producto de la Etapa 4 y t-butildimetilsilaniloxiacetaldehído utilizando el método del Ejemplo 32; EM (ES+) m/e 517 [M+H]^{+}.
\newpage
Etapa 2
5-{5-[1-(2-Hidroxietil)piperidin-4-il]-3-piridin-4-ilfuran-2-il)indan-1-ona
Una solución del producto de la Etapa 1 (0,135 g, 0,26 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se enfrió a 0ºC y se trató gota a gota con fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1,0 M en tetrahidrofurano, 0,078 ml, 0,78 mmoles) y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Tras agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó a continuación con salmuera acuosa saturada, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con amoniaco 0,880/metanol/diclorometano (0,5:4,5:95) para proporcionar el compuesto del título (0,027 g, 26%); EM (ES+) m/e 403 
\hbox{[M+H] ^{+} .}
Etapa 3
Oxima de 5-{5-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-3-piridin-4-ilfuran-2-il}indan-1-ona
El compuesto del título (0,080 g, 77%) se preparó a partir del producto de la Etapa 2, utilizando el método del Ejemplo 1, Etapa 3; EM (ES+) m/e 418 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 47 Oxima de 5-{5-[1-(2-morfolin-4-iletanoil)piperidin-4-il]-3-piridin-4-ilfuran-2-il}indan-1-ona
29
Etapa 1
5-{5-[1-(2-Cloroetanoil)piperidin-4-il]-3-piridin-4-ilfuran-2-il}indan-1-ona
Una solución del producto del Ejemplo 40, Etapa 4 (0,9 g, 2,5 mmoles) en diclorometano anhidro (10 ml) se enfrió hasta 0ºC, se trató con trietilamina (0,38 ml, 2,7 mmoles) y cloruro de cloroacetilo (0,22 ml, 2,7 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas.18 La mezcla de reacción se vertió en diclorometano, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y solución saturada de cloruro sódico, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,97 g, 89%); EM (ES+) m/e 435 [M+H]^{+}.
Etapa 2
5-{5-[1-(2-Morfolin-4-iletanoil)piperidin-4-il]-3-piridin-4-ilfuran-2-il}indan-1-ona
Una solución del producto de la Etapa 1 (0,15 g, 0,35 mmoles) en diclorometano anhidro (3 ml) se trató con morfolina (0,060 ml, 0,76 mmoles) y trietilamina (0,11 ml, 0,76 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y solución saturada de cloruro sódico, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de amoniaco 0,880/metanol/diclorometano (0,5:4,5:95) para proporcionar el compuesto del título (0,05 g, 29%); EM (ES+) m/e 486 [M+H]^{+}.
Etapa 3
Oxima de 5-{5-[1-(2-morfolin-4-iletanoil)piperidin-4-il]-3-piridin-4-ilfuran-2-il}indan-1-ona
El compuesto del título (0,036 g, 72%) se preparó a partir del producto de la Etapa 2 utilizando el método del Ejemplo 1, Etapa 3. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) isómero principal 10,96 (1H, s), 8,55 (2H, d, J 7 Hz) 7,52 (1H, d, J 8 Hz), 7,47 (1H, s), 7,37 (2H, d, J 7 Hz ), 7,30 (1H, d, J 8 Hz), 6,57 (1H, s), 4,35 (1H, d ancho, J 13 Hz), 4,09 (1H, d ancho, J 13 Hz), 3,57 (5H, m), 3,47-2,63 (8H, m), 2,42 (4H, m), 2,03 (2H, m), 1,80-1,35 (2H, m).
Ejemplo 48 Oxima de 5-{5-[1-(2-piperidin-1-iletanoil)piperidin-4-il]-3-piridin-4-ilfuran-2-il}indan-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
5-{5-[1-(2-Piperidin-1-iletanoil)piperidin-4-il]-3-piridin-4-ilfuran-2-il}indan-1-ona
El compuesto del título (0,03 g, 18%) se preparó a partir del producto del Ejemplo 47, Etapa 1 y piperidina utilizando el método del Ejemplo 47, Etapa 2; EM (ES+) m/e 484 [M+H]^{+}.
Etapa 2
Oxima de 5-{5-[1-(2-piperidin-1-iletanoil)piperidin-4-il]-3-piridin-4-ilfuran-2-il}indan-1-ona
El compuesto del título (0,03 g, 100%) se preparó a partir del producto de la Etapa 1, utilizando el método del Ejemplo 1, Etapa 3; EM (ES+) m/e 499 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 Oxima de 5-{5-[1-(2-piperazin-1-iletanoil)piperidin-4-il]-3-piridin-4-ilfuran-2-il}indan-1-ona 
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31 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
5-{5-[1-(2-Piperazin-1-iletanoil)piperidin-4-il]-3-piridin-4-ilfuran-2-il}indan-1-ona
El compuesto del título (0,047 g, 17%) se preparó a partir del producto del Ejemplo 47, Etapa 1, y piperidina utilizando el método del Ejemplo 47, Etapa 2; EM (ES+) m/e 485 [M+H]^{+}.
Etapa 2
Oxima de 5-{5-[1-(2-piperazin-1-iletanoil)piperidin-4-il]-3-piridin-4-ilfuran-2-il}indan-1-ona
El compuesto del título (0,043 g, 86%) se preparó a partir del producto de la Etapa 1 utilizando el método del Ejemplo 1, Etapa 3. EM (ES+) m/e 500 [M+H]^{+}.
Ejemplo 50 Oxima de 5-(5-piperidin-3-il-2-piridin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona 
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32
Etapa 1
Éster bencílico del ácido 3-(metoximetilcarbamoil)piperidin-1-carboxílico
Una solución del éster 1-bencílico del ácido piperidin-1,3-dicarboxílico (G. Taylor et al, Tetrahedron Lett., 1996, 37, 8, 1297) (15 g, 57 mmoles) en dimetilformamida (57 ml) se trató con 1,1'-carbonildiimidazol (15,7 g, 97 mmoles). Después de agitar durante 30 minutos, se añadió N,O-hidrocloruro de dimetilhidroxilamina (10,0 mg, 102 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 hora más. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico 2 M y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica sucesivamente con agua, solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua y salmuera, se secó y se concentró al vacío para dar el compuesto del título (16,9 g, 97%); EM (ES+) m/e 307 [M+H]^{+}.
Etapa 2
Éster bencílico del ácido 3-acetilpiperidin-1-carboxílico
Una solución enfriada del producto de la Etapa 1 (16,85 g, 55 mmoles) en tetrahidrofurano (300 ml) a -10ºC se trató con bromuro de metilmagnesio (37 ml, solución 3 M en éter dietílico, 111 mmoles). Se dejó calentar la reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos más. La mezcla se vertió a continuación en ácido clorhídrico 2 M y el producto se extrajo en acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó y se concentró para dar el compuesto del título (13,4 g, 93%); MS(ES+) m/e 284 [M+Na]^{+}.
Etapa 3
Éster bencílico del ácido 3-[(E)-3-(1-metoxiiminoindan-5-il)alanoil]-piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (6,20 g, 43%) se preparó a partir del producto de la Etapa 2 (8,65 g, 33,1 mmoles) utilizando el método del Ejemplo 31, Etapa 2; MS (ES-) m/e 431 [M-H]^{-}.
Etapa 4
Éster bencílico del ácido 3-[3-(1-metoxiiminoindan-S-il)-4-oxo-4-piridin-4-ilbutanoil]piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (5,2 g, 67%) se preparó a partir del producto de la Etapa 3 por el método del Ejemplo 31, Etapa 3; EM (ES+) m/e 540 [M+H]^{+}.
Etapa 5
Éster bencílico del ácido 3-[4-(1-oxiimino-5-il)-5-oxo-piridin-4-ilbutanoil-2]-piperidin-1-carboxílico
Una solución del producto de la Etapa 4 (4,0 g, 7,42 mmoles) en 1,4-dioxano (100 ml) y acetona (250 ml) se trató con ácido clorhídrico 5 M (50 ml) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 5 horas. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, la reacción se concentró y se redisolvió en cloroformo y la disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico. La fase orgánica, se secó, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/diclorometano (4:6) para dar el compuesto del título (2,50 g, 69%); EM (ES+) m/e 493 [M+H]^{+}.
\newpage
Etapa 6
5-(5-Piperidin-3-il-2-piridin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona
Una solución del producto de la Etapa 5 (2,3 g, 4,67 mmoles) en etanol (100 ml) y ciclohexeno (60 ml) se trató con 10% de paladio sobre carbón activado (0,8 g) y se calentó a 90ºC durante 1,5 horas. Tras el enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó varias veces con etanol. El filtrado se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una solución de cloroformo/etanol/amoniaco 0,880 (95:4,5:0,5) seguida de (90:9:1) para dar el compuesto del título (1,47 g, 88%); EM (ES+) m/e 359 [M+H]^{+}.
Etapa 7
Oxima de 5-(5-piperidin-3-il-2-piridin-4-ilfuran-3-ilindan-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Etapa 6 utilizando el método descrito en el Ejemplo 1, Etapa 3; EM (ES+) m/e 374 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 51 Oxima de 5-[5-(1-metilpiperidin-3-il)-2-piridin-4-ilfuran-3-il]indan-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
5-[5-(1-Metilpiperidin-3-il)-2-piridin-4-ilfuran-3-il]indan-1-ona
Una disolución del producto del Ejemplo 50, Etapa 6 (100 mg, 0,28 mmoles) en acetona (10 ml) se trató con carbonato de potasio (116 mg, 0,84 mmoles) seguido de yoduro de metilo (0,019 ml, 0,31 mmoles) a 0ºC. Se dejó calentar la reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas más. La mezcla se diluyó con cloroformo, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con solución de cloroformo/etanol/amoniaco 0,880 (98:1,8:0,2) para dar el compuesto del título (40 mg, 38%); EM (ES+) m/e 373 [M+H]^{+}.
Etapa 2
Oxima de 5-[5-(1-metilpiperidin-3-il)-2-piridin-4-ilfuran-3-il]indan-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Etapa 1 utilizando el método descrito en el Ejemplo 1, Etapa 3. EM (ES+) m/e 388 [M+H]^{+}.
Ejemplo 52 N-hidroxi-2-{3-[4-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-5-piridin-4-ilfuran-2-il]piperidin-1-il}acetamidina
34
Etapa 1
{3-[4-(1-Oxo-indan-5-il)-5-piridin-4-ilfuran-2-il]piperidin-1-il}acetonitrilo
Una disolución del producto del Ejemplo 50, Etapa 6 (150 mg, 0,41 mmoles) en diclorometano (10 ml) se trató con trietilamina (0,064 ml, 0,46 mmoles) y bromoacetonitrilo (55 mg, 0,45 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y a continuación se diluyó con cloroformo, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloroformo/etanol/solución de amoniaco 0,880 (98:1,8:0,2) para dar el compuesto del título (126 mg, 76%); EM (ES+) m/e 398 [M+H]^{+}.
Etapa 2
N-hidroxi-2-{3-[4-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-5-piridin-4-ilfuran-2-il]piperidin-1-il}acetamidina
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Etapa 1 utilizando el método descrito en el Ejemplo 1, Etapa 3. EM (ES+) m/e 446 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 Oxima de 5-{5-[1-(2-metoxietilpiperidin-3-il]-2-piridin-4-ilfuran-3-il}indan-1-ona
35
Etapa 1
5-{5-[1-(2-Metoxietil)piperidin-3-il]-2-piridin-4-ilfuran-3-il}indan-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 50, Etapa 6 y metoxiacetaldehído {E.M. Acton et al, J. Med. Chem., 1986, 29, 2074} utilizando el método del Ejemplo 32. EM (ES+) m/e 417 [M+H]^{+}.
Etapa 2
Oxima de 5-{5-[1-(2-metoxietil)piperidin-3-il]-2-piridin-4-ilfuran-3-il}indan-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Etapa 1 utilizando el método descrito en el Ejemplo 1, Etapa 3. EM (ES+) m/e 432 [M+H]^{+}.
Ejemplo 54 Oxima de 5-[5-(1-ciclopropilmetilpiperidin-3-il}-2-piridin-4-ilfuran-3-il]indan-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
36 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
5-[5-(1-Ciclopropilmetilpiperidin-3-il)-2-piridin-4-ilfuran-3-il]indan-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir del producto del Ejemplo 50, Etapa 6 y ciclopropancarboxaldehído utilizando los métodos descritos en el Ejemplo 32; EM (ES+) m/e 413 [M+H]^{+}.
Etapa 2
Oxima de 5-[5-(1-ciclopropilmetilpiperidin-3-il-2-piridin-4-ilfuran-3-il]indan-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Etapa 1 utilizando el método descrito en el Ejemplo 1, Etapa 3; EM (ES+) m/e 428 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 55 Oxima de 5-{5-[1-(2-morfolin-4-iletanoil)piperidin-3-il]-2-piridin-4-ilfuran-3-il}indan-1-ona 
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37 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
5-{5-[1-(2-Cloroetanoil)piperidin-3-il]-2-piridin-4-ilfuran-3-il]indan-1-ona
Una solución del producto del Ejemplo 50, Etapa 6 (800 mg, 2,23 mmoles) en diclorometano anhidro se enfrió a 0ºC y se trató con trietilamina (0,33 ml, 2,37 mmoles) y cloruro de cloroacetilo (0,19 ml, 2,38 mmoles). La reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y a continuación se vertió en diclorometano, se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con solución de cloroformo/etanol/amoniaco 0,880 (98:1,8:0,2) para dar el compuesto del título (700 mg, 72%); EM (ES+) m/e 435/437 [M+H]^{+}.
\newpage
Etapa 2
5-{5-[1-(2-Morfolin-4-iletanoil)piperidin-3-il]-2-piridin-4-ilfuran-3-il}indan-1-ona
Una solución del producto de la Etapa 1 (140 mg, 0,32 mmoles) en diclorometano anhidro (10 ml) se trató con morfolina (0,031 ml, 0,35 mmoles) y trietilamina (0,049 ml, 0,35 mmoles) y se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se secó la fase orgánica, se concentró al vacío y a continuación se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una solución de cloroformo/etanol/amoniaco 0,880 (98:1,8:0,2) para dar el compuesto del título (85 mg, 55%); EM (ES+) m/e 486 [M+H]^{+}.
Etapa 3
Oxima de 5-{5-[1-(2-morfolin-4-iletanoil)piperidin-3-il]-2-piridin-4-ilfuran-3-il}indan-1-ona
El compuesto del título se preparó a partir del producto de la Etapa 2 utilizando el método descrito en el Ejemplo 1, Etapa 3. EM (ES+) m/e 501 [M+H]^{+}.
Los Ejemplos siguientes se prepararon a partir del producto del Ejemplo 55, Etapa 1, utilizando el método general en dos etapas descrito en el Ejemplo 55, Etapas 2 y 3.
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38 
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos siguientes se prepararon a partir del producto del Ejemplo 29 utilizando el método general descrito en el Ejemplo 32.
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39
Ejemplo 62 Oxima de 5-(5-hidroximetil-2-piridin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona
40
Etapa 1
(4,5-Dibromofuran-2-il)metanol
Una solución de ácido 4,5-dibromofuroico (13,49 g, 50 mmoles) y N-metilmorfolina (6,05 ml, 55 mmoles en tetrahidrofurano (200 ml) a 0ºC se trató con cloroformato de isobutilo (6,81 ml, 53 mmoles). Después de agitar a 0ºC durante 45 minutos, se añadió en porciones borohidruro sódico (11,35 g, 300 mmoles) seguido de solución saturada de bicarbonato sódico (2 ml) y la mezcla se dejó alcanzar la temperatura ambiente durante 16 horas. La solución se evaporó al vacío y el sólido residuo se puso en suspensión en acetato de etilo. Los sólidos se filtraron y se lavaron con acetato de etilo. Los filtrados combinados se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía gel de sílice, eluyendo con diclorometano para dar el producto del título en forma de un sólido incoloro (10 g, 78%); RMN ^{1}H (CDCl_{3}) 6.38 (1H, s), 4,56 (2H, d, J 6,4 Hz), 1,80 (1H, t, J 6,4 Hz).
Etapa 2
(4-Bromo-5-piridin-4-ilfuran-2-il)metanol
El producto de la Etapa 1 (2,55 g, 10 moles), 4-piridiltributilestannano (3,86 g, 10 mmoles) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (351 mg, 0,5 mmoles) en tolueno (50 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar la solución se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con 5% de metanol en diclorometano para proporcionar el producto del título (737 mg) que se utilizó directamente en la Etapa 3; MS(ES+) m/e 254, 256
Etapa 3
5-(5-Hidroximetil-2-piridin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona
El producto de la Etapa 2 (737 mg, 2,9 mmoles), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)indanona (0,25 g, 1 mmoles) (documento WO 98/45265) (750 mg, 2.9 mmoles), acetato de potasio (854 mg, 8,7 mmoles), trifenilfosfina (79 mg, 0,3 mmoles) y acetato de paladio (II) (34 mg, 0,15 mmoles) se calentaron a 95ºC en 1:1:1 etanol:agua:N,N-dimetilformamida (10 ml) durante 16 horas. Después de enfriar la solución se dividió entre acetato de etilo/agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (x 3). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (x 3), salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para proporcionar el producto del título (383 mg, 43%); EM (ES+) m/e 306 [M+H]^{+}.
Etapa 4
Oxima de 5-(5-hidroximetil-2-piridin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona
El producto de la Etapa 3 (150 mg, 0,49 mmoles) se calentó a reflujo en etanol (10 ml) que contenía 50% de hidroxilamina acuosa (1 ml), durante 2 horas. La solución se concentró al vacío hasta un aceite y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una solución de amoniaco 0,880:etanol:diclorometano 1:9:90 para dar el producto del título (128 mg, 81%); EM (ES+) m/e 321 [M+H]^{+}.
Debe entenderse que la presente invención comprende todas las combinaciones de subgrupos particulares y preferidos descritos anteriormente en la presente memoria.
Ejemplos biológicos
La actividad de los compuestos de fórmula (I) como inhibidores de B-Raf se puede determinar mediante el ensayo in vitro siguiente:
Ensayo de unión a cinasa por anisotropía de fluorescencia
Se incuban conjuntamente la enzima cinasa, el ligando fluorescente y una concentración variable de compuesto de ensayo para alcanzar un equilibrio termodinámico en condiciones tales que, en ausencia del compuesto de ensayo, el ligando fluorescente esté significativamente unido a la enzima (>50%) y en presencia de una concentración suficiente (>10x Ki) de un potente inhibidor, la anisotropía del ligando fluorescente no unido sea apreciablemente diferente del valor unido.
La concentración de enzima cinasa debe ser preferentemente \geq1x K_{f}. La concentración de ligando fluorescente requerida dependerá de la instrumentación utilizada y de las propiedades fluorescentes y fisicoquímicas. La concentración utilizada debe ser menor que la concentración de enzima cinasa, y preferiblemente menor que la mitad de la concentración de enzima cinasa. Un protocolo típico es el siguiente:
Todos los compuestos se diluyen en serie en DMSO, después por una etapa de dilución en tampón de comparación, HEPES 50 mM, producto farmacéutico de pH 7,5, CHAPS 1 mM, MgCl_{2} 10 mM, para el ensayo.
Concentración de la Enzima B-Raf: 1 nM
Concentración de ligando fluorescente: 0,5 nM
Concentración del compuesto de ensayo: 0,5 nM - 100 \muM
Componentes incubados en un volumen final de 10 \mul en placas de microvaloración negras de tipo B LJL HE 384 hasta alcanzar el equilibrio (Más de 3 h, hasta 30 h)
Anisotropía de fluorescencia leída en un lector de fluorescencia LJL Acquest
Definiciones: Ki = constante de disociación para la unión del inhibidor
\hskip1.9cm
Kf= constante de disociación para la unión del ligando fluorescente
El ligando fluorescente es el siguiente compuesto:
\vskip1.000000\baselineskip
41 
\vskip1.000000\baselineskip
que procede del 5-[2-(4-aminometilfenil)-5 piridin-4-il-1H-imidazol-4-il]-2-clorofenol y rodamina verde.
Los compuestos de la invención tienen un K_{d} de menos de 1 \muM.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de Raf cinasa (Ensayo 1)
Se evaluó la actividad de la proteína B-Raf recombinante humana in vitro mediante el ensayo de incorporación de fosfato radiomarcado a cinasa cinasa MAP recombinante (MEK), un substrato fisiológico conocido de B-Raf. Se obtuvo proteína B-Raf recombinante humana, catalíticamente activa, por purificación de células de insecto Sf9 infectadas con un vector de expresión de baculovirus recombinante de B-Raf humana. Para asegurar que toda la fosforilación del sustrato procedía de la actividad de B-Raf, se utilizó una forma catalíticamente inactiva de MEK. Esta proteína se purificó a partir de células bacterianas que expresaban MEK inactiva mutante como una proteína de fusión con glutation-S-transferasa (GST-kdMEK).
Método: Las condiciones normales del ensayo de la actividad catalítica B-Raf utilizaron 3 \mug de GST-kdMEK, ATP 10 \muM y ^{33}P-ATP 2 \muCi, MOPS 50 mM, EDTA 0,1 mM, sacarosa 0,1 M, MgCl_{2} 10 mM más 0,1% de sulfóxido de dimetilo (conteniendo el compuesto cuando proceda) en un volumen total de reacción de 30 \mul. Las reacciones se incubaron a 25ºC durante 90 minutos y las reacciones se finalizaron por adición de ácido etilendiamintetraacético (EDTA) hasta una concentración final de 50 \muM. Se depositaron 10 \mul de reacción en papel de fosfocelulosa P81 y se secó al aire. Después de cuatro lavados en ácido tricloroacético al 10% enfriado con hielo, ácido fosfórico al 0,5%, los papeles se secaron al aire antes de la adición de líquido de centelleo y de la medición de la radiactividad en un contador de centelleo.
Resultados: Se observó que los compuestos de los ejemplos eran eficaces para inhibir la fosforilación mediada por B-Raf del sustrato GST-kdMEK, con una IC_{50}'s de < 3 \muM. La actividad de los compuestos como inhibidores de Raf también se puede determinar por los análisis descritos en la Patente Internacional WO 99/10325;
McDonald, O.B., Chen, W.J., Ellis, B., Hoffman, C., Overton, L., Rink, M., Smith, A., Marshall, C.J. y Wood, E.R. (1999) A scintillation proximity assay for the Raf/MEK/ERK kinase cascade: high throughput screening and identification of selective enzyme inhibitors, Anal. Biochem. 268: 318-329 y reunión de la AACR, New Orleans 1998 Póster
3793.
Las propiedades neuroprotectoras de los inhibidores de B-Raf pueden determinarse por el siguiente ensayo in vitro:
Propiedades neuroprotectoras de inhibidores de B-Raf en cultivos de secciones de hipocampo de rata
Los cultivos organotípicos proporcionan un intermedio entre cultivos de células neuronales disociadas y modelos in-vivo de privación de oxígeno y glucosa (OGD). La mayoría de interacciones gliales-neuronales y los circuitos neuronales se mantienen en secciones cultivadas de hipocampo, facilitando de esta manera la investigación de los modelos de muerte entre diferentes tipos de células en un modelo que imita la situación in vivo. Estos cultivos permiten el estudio de lesiones celulares retardadas y de la muerte un periodo de 24 horas o más desde la lesión y permiten la evaluación de las consecuencias de las alteraciones a largo plazo en las condiciones de cultivo. Numerosos laboratorios han dado cuenta de la existencia de lesiones neuronales retardadas en respuesta a OGD en cultivos organotípicos del hipocampo (Vornov et al., Stroke, 1.994, 25, 57-465; Newell et al., Brain Res., 1995, 676, 38-44). Se ha demostrado que varias clases de compuestos protegen en este modelo, incluyendo antagonistas de EAA (Strasser et al., Brain Res., 1995, 687, 167-174), bloqueadores de los canales del Na (Tasker et al., J. Neurosci., 1992, 12, 98-4308) y bloqueadores de los canales del Ca (Pringle et al., Stroke, 1996, 7,2124, -2130). Hasta la fecha, se conoce relativamente poco de las funciones de las vías de señalización mediadas por cinasas intracelulares en la muerte de células neuronales en este modelo.
Método: Se prepararon cultivos de cortes de hipocampo utilizando el método de Stoppini et al., J. Neurosci. Methods, 1995, 37, 173-182. En resumen, se cultivan secciones de 400 micrómetros preparadas a partir de hipocampos de ratas Sprague Dawley con 7-8 días de edad en membranas semiporosas durante 9 a 12 días. Después se induce OGD por incubación en suero y medio sin glucosa en una cámara anaerobia durante 45 minutos. A continuación los cultivos se devuelven al incubador con aire/CO_{2} durante 23 horas antes del análisis. Como indicador de la muerte celular se utiliza yoduro de propidio (IP). El IP no es tóxico para las neuronas y se ha utilizado en muchos estudios para determinar la viabilidad celular. El IP se introduce en las neuronas dañadas y se une a los ácidos nucleicos. El PI ligado muestra un aumento de emisión a 635 nm cuando se excita a 540 nm. Se toman una imagen de fluorescencia del PI y una imagen de luz blanca y se analiza la proporción de muerte celular. Se define el área de la zona CA1 a partir de la imagen de luz blanca y la superposición sobre la imagen del PI. La señal del PI se toma como umbral y el área dañada del PI se expresa como porcentaje del área CA1. Se ha validado previamente la correlación entre la fluorescencia del IP y la muerte celular histológicamente confirmada por tinción de Nissl utilizando violeta rápido de cresilo (Newell et al., J. Neurosci., 1.995, 15, 7.702-7.711).
Las propiedades anticancerígenas de compuestos de la invención se pueden determinar mediante los siguientes ensayos in vitro:
Ensayo de Inhibición de Crecimiento de Azul de Metileno (Ensayo 2)
Se cultivaron fibroblastos de prepucio humanos normales (HFF, por sus siglas en inglés), melanoma humano (A375P, SKMEL2, SKMEL3) carcinoma de colon (Colo 205) en los siguientes medios de cultivo: A375P, Colo 205, Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 (Life Technologies 22400-089) que contenía suero bovino fetal al 10% (FBS, por sus siglas en inglés); HFF, Medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM, por sus siglas en inglés) (Life Technologies 12.320-032) que contenía FBS al 10%; SKMEL2 y SKMEL3, Medio Esencial Mínimo (1VVlEMM, Life Technologies 11095-080) que contenía 1X aminoácidos no esenciales (Life Technologies 11140-050) y FBS al 10%. Las células se recogieron utilizando tripsina al 0,25 %/mM, AEDT, se contaron usando un hemocitómetro y se colocaron en placas en 100 microlitros del medio apropiado, a las siguientes densidades, en una placa para cultivo de tejido de 96 pozillos (Falcon 3075): HFF y A375P, 5.000 células/pocillo; todas las demás líneas celulares, 10.000 células/pocillo. Al día siguiente, se diluyeron los compuestos en RPMI que contenía 100 microgramos/ml de gentamicina, al doble de la concentración final requerida, de disoluciones patrón 10 mM en sulfóxido de dimetilo (DMSO). Se añadió cien microlitros por pocillo de estas diluciones, a los 100 microlitros de medio actualmente en las placas celulares. Se añadió RPMI que contenía DMSO al 0,6% a los pozillos de control. Se diluyeron los compuestos. La concentración final de DMSO en todos los pozillos fue 0,3%. Se incubaron células a 37ºC, CO_{2} al 5% durante 3 días. Se separó el medio por aspiración. Se estimó la biomasa celular tiñendo células con 90 \mul de azul de metileno (Sigma M9140, 0,5% en etanol:agua 50:50) por pozillo e incubando a temperatura ambiente durante al menos 30 minutos. Se retiró el tinte, se enjuagaron las placas por inmersión en agua desionizada y se secó al aire. Para desprender el tinte de las células se añadieron 100 \mul de disolución de solubilización (sal sódica de N-lauroilsarcosina al 1%, Sigma L5125, en disolución salina tamponada con fosfato (PBS)) y se incubaron las placas a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se midió la densidad óptica a 620 nM en un lector de microplacas. Se calculó la inhibición porcentual de crecimiento celular respecto de los pocillos de control tratados con portador. La concentración de compuesto que inhibe el 50% del crecimiento celular (CI_{50}) se interpoló empleando regresión no lineal (Levenberg-Marquardt) y la ecuación y = V_{max}*(1-(x/(K+x))) + Y2, donde "K" era igual al CI_{50}.
Protocolo de inhibición del crecimiento de XTT durante 72 h para células cultivadas de mamífero (Ensayo 3)
Se cultivaron células de fibroblastos de prepucio diploides humanos (HFF) o de carcinoma de colon humano (Colo 201) en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) (Invitrogen/Life Technologies) que contenía suero fetal bovino al 10% (FBS) y los antibióticos penicilina (100 Unidades/ml) y estreptomicina (100 microgramos/ml) (Invitrogen/Life Technologies). El crecimiento fue a 37ºC en incubadoras de CO_{2} al 5% humidificadas en frascos de plástico de 75 cm^{2}. Se recogieron las células utilizando tripsina al 0,25%/ácido etilendiamintetraacético 1 mM (AEDT), se volvieron a poner en suspensión en medio de crecimiento y se hizo el recuento utilizando un hemocitómetro. Se sembraron placas de 96 pocillos de fondo plano con 2 x 10^{3} células/pocillo en un volumen de 200 \mul a partir de cultivos de crecimiento exponencial tripsinizados. A pocillos de "blanco" se añadió medio de crecimiento sin adiciones. Las células se incubaron durante la noche para permitir la unión.
Al día siguiente, se reemplazó el medio de los pocillos que contenían células con 180 microlitros de medio reciente. Se añadieron diluciones apropiadas de compuestos de ensayo a los pocillos a partir de disoluciones patrón de compuesto disuelto en sulfóxido de dimetilo (DMSO); la concentración final de DMSO en todos los pocillos fue 0,2%. Se incubaron las células más el compuesto durante unas 72 h adicionales, a 37ºC, en condiciones normales de crecimiento. Después se ensayó la viabilidad en las células utilizando XTT/PMS* patrón. Se añadieron a cada pocillo cincuenta microlitros de disolución de XTT/PMS y se incubaron las placas durante 90 minutos, a 37ºC. Se determinó después la absorbancia a 450 nM utilizando un lector de placas UV de 96 pocillos (Molecular Devices). En estas condiciones, la absorbancia de células de control no tratadas a 450 nm fue al menos 1,0 unidad de densidad óptica/ml. El porcentaje de viabilidad de las células en cada pocillo se calculó a partir de estos datos (habiendo sido corregidos para la absorbancia de fondo). Fue igual a
100 x (A450 del pocillo de ensayo/A450 del pocillo de referencia sin tratar)
siendo los A450 promedios de determinaciones por triplicado. IC_{50} fue la concentración de compuesto que redujo la viabilidad celular al 50% de la viabilidad de referencia (sin tratar), cuando se determinaba a partir de gráficos de concentración frente al porcentaje de viabilidad.
*Preparación de disolución de XTT/PMS (inmediatamente antes del ensayo).
\bullet
Para cada placa de 96 pozillos, se disolvieron 8 mg de XTT (2,3-bis[2-metoxi-4-nitro-5-sulfofenil]-2H-tetrazolio-5-carboxanilida) (Sigma Chemical Co.) por placa, en 100 \mul de DMSO. Se añadieron 3,9 ml de H_{2}O para disolver XTT y 20 \mul de PMS (metosulfato de fenazina, Sigma Chemical Co.), se añadió disolución patrón (30 mg/ml) de disolución patrón congelada en alícuotas (10 mg de PMS en 3,3 ml de disolución salina tamponada con fosfato (Invitrogen/Life Technologies). (Estos patrones se congelaron de manera rutinaria a -20ºC hasta su uso).
Los fibroblastos de prepucio humanos normales (HFF) son la línea celular normal de referencia que no debería inhibirse o al menos ser mucho menos sensible.
42
En toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones siguientes, a no ser que el contexto requiera lo contrario, la palabra "comprender" y las variaciones tales como "comprende" y "que comprende", debe entenderse que implican la inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros expuestos, pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
La solicitud de la que forman parte esta descripción y reivindicaciones puede utilizarse como base para la prioridad respecto a cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de dicha solicitud posterior pueden referirse a cualquier característica o combinación de características descritas en la presente memoria. Pueden tomar la forma de reivindicaciones de composición, proceso o uso y pueden incluir a modo de ejemplo y sin limitación las siguientes reivindicaciones.

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula (I):
43
en la que
X es: O, CH_{2}, CO, S o NH o el resto X-R^{1} es hidrógeno;
Y_{1} e Y_{2} independientemente representan CH o N;
R^{1} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, arilalquilo C_{1-6}, heterociclilo, heterociclilalquilo C_{1-6}, heteroarilo, o heteroarilalquilo C_{1-6}, cualquiera de los cuales excepto el hidrógeno pueden estar opcionalmente sustituidos;
R^{2} es alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, heterociclilo, heterociclil-alquil-C_{1-6}, hetero alquil-C_{1-6}, o alquilhetero C_{1-6}
alquil C_{1-6} cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido;
Ar es un grupo de fórmula a) o b):
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en la que A representa un anillo condensado de 5 a 7 elementos que contiene opcionalmente hasta dos heteroátomos seleccionados entre O, S y NR^{5}, donde R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, cuyo anillo está opcionalmente sustituido por hasta 2 sustituyentes seleccionados entre halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6} o ceto;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, arilalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, (alcoxi C_{1-6})alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, arilalcoxi C_{1-6}, hidroxi, nitro, ciano, azido, amino, mono- y di-N-(alquil C_{1-6})amino, acilamino, arilcarbonilamino, aciloxi, carboxi, carboxisales, carbamoílo, mono- y di-N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, (alcoxi C_{1-6})carbonilo, ariloxicarbonilo, ureido, guanidino, (alquil C_{1-6})guanidino, amidino, (alquil C_{1-6})amidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C_{1-6})tio, (alquil C_{1-6})sulfinilo o (alquil C_{1-6})sulfonilo; y
uno de X_{1} y X_{2} se selecciona de O, S o NR^{11} y el otro es CH, en la que R^{11} es: hidrógeno, alquilo C_{1-4}, arilo o arilalquilo C_{1-6};
en la que los sustituyentes opcionales para los grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo y cicloalquenilo se seleccionan de arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}tio, arilalcoxi C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6}tio, amino, mono- o di-alquilC_{1-6}amino, aminosulfonilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxi, amida, ureido, guanidino, alquilC_{1-6}guanidi-
no, amidino, alquil C_{1-6}amidino, aciloxi C_{1-6}, hidroxi y halógeno o cualquiera de sus combinaciones; Preferiblemente los sustituyentes son: mono- o di-(alquil C_{1-6})amino, heterociclo(alquil C_{1-6})amino o (acil C_{2-6})amino;
en la que los sustituyentes opcionales para los grupos arilo, heterociclilo y heteroarilo pueden seleccionarse de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, arilo, arilalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, arilalcoxi C_{1-6}, hidroxi, nitro, ciano, azido, amino, mono- y di-N-alquil C_{1-6}amino, acilamino, arilcarbonilamino, aciloxi, carboxi, sales de carboxilo, carbamoilo, mono- y di-N-alquil C_{1-6}-carbamoílo, alcoxi C_{1-6}carbonilo, ariloxicarbonilo, ureido, guanidino, alquil C_{1-6}guanidino, amidino, alquilC_{1-6}amidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil _{C1-6}-tio, alquil C_{1-6}sulfinilo, alquil C_{1-6}sulfonilo, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilaquilo C_{1-6}, hidroxiimino-alquilo-C_{1-6} y heteroarilalquilo C_{1-6}, y sus combinaciones;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X es NH y R^{1} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} o X-R^{1} es hidrógeno.
3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que A representa un anillo condensado de 5 elementos que contiene opcionalmente hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y NR^{5}, en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, anillo que está opcionalmente sustituido por hasta 2 substituyentes seleccionados de: halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6} o ceto.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{2} es un heterociclilo opcionalmente sustituido, heterociclilo alquilo-(C_{1-6}) o alquilhetero C_{1-6}alquil C_{1-6}.
5. Un compuesto seleccionado entre
Oxima de 5-(5-morfolin-4-ilmetil-2-piridin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona;
Oxima de 5-(5-piperidin-1-ilmetil-2-piridin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona;
Oxima de 5-(2-piridin-4-il-5-pirrolidin-1-ilmetilfuran-3-il)indan-1-ona;
Oxima de 5-(5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-2-piridin-4-ilfuran-3-ilindan-1-ona;
Oxima de 5-[5-(1,1-dioxo-1-tiomorfolin-4-ilmetil)-2-piridin-4-ilfuran-3-il]indan-1-ona;
Oxima de 5-(5-piperazin-1-ilmetil-2-piridin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona;
Oxima de 5-(5-dimetilaminometil-2-piridin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona;
Oxima de 5-(5-[(2-metoxietilamino)metil]-2-piridin-4-ilfuran-3-ilindan-1-ona;
Oxima de 5-(5-{[1-(2-metoxietil)piperidin-4-ilamino]metil}-3-piridin-4-ilfuran-2-il)indan-1-ona;
Oxima de 5-(5-morfolin-4-ilmetil-3-piridin-4-ilfuran-2-il)indan-1-ona;
Oxima de 5-(5-piperidin-1-ilmetil-3-piridin-4-ilfuran-2-il)indan-1-ona;
Oxima de 5-[3-piridin-4-il-5-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-ilmetil)furan-2-il]indan-1-ona;
Oxima de 5-{5-[(2-metoxietilamino)metil]-3-piridin-4-ilfuran-2-il}indan-1-ona;
Oxima de 5-(5-dietilaminometil-3-piridin-4-ilfuran-2-il)indan-1-ona;
Oxima de 5-[5-(4-etilpiperazin-1-ilmetil)-3-piridin-4-ilfuran-2-ilindan-1-ona;
Oxima de 5-{5-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-ilmetil]-3-piridin-4-ilfuran-2-il}indan-1-ona;
Oxima de l5-{5-[(2-morfolin-4-iletilamino)metil]-3-piridin-4-ilfuran-2-il}indan-1-ona;
Oxima de 5-(5-{[metil-(1-metilpiperidin-4-il)amino]metil}-3-piridin-4-ilfuran-2-il)indan-1-ona;
Oxima de la 5-[5-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-3-piridin-4-ilfuran-2-il]indan-1-ona;
Oxima de 5-(3-piridin-4-il-5-pirrolidin-1-ilmetilfuran-2-il)indan-1-ona;
Oxima de 5-(5-dimetilaminometil-3-piridin-4-ilfuran-2-il)indan-1-ona;
Oxima de 5-{5-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-ilmetil]-3-piridin-4-ilfuran-2-il}indan-1-ona;
Oxima de 5-(5-{[2-metoxietil)metilamino]metil}-3-piridin-4-ilfuran-2-il)indan-1-ona;
Oxima de 5-(5-{[isopropil-(2-metoxietil)amino]metil}-3-piridin-4-ilfuran-2-il)indan-1-ona;
Oxima de 5-[5-(1,1-dioxo-1-tiomorfolin-4-ilmetil)-3-piridin-4-ilfuran-2-il]indan-1-ona;
Oxima de 5-(5-piperazin-1-ilmetil-3-piridin-4-ilfuran-2-il)indan-1-ona;
Oxima de 5-(5-piperidin-1-ilmetil-2-pirimidin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona;
Oxima de 5-[2-(2-aminopirimidin-4-il)-5-piperidin-1-ilmetilfuran-3-il]indan-1-ona;
Oxima de 5-[5-(4-hidroxipiperidin-4-il)-2-piridin-4-ilfuran-3-il]indan-1-ona;
Oxima de 5-[2-piridin-4-il-5-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)furan-3-il]indan-1-ona;
Oxima de 5-(5-piperidin-4-il-2-piridin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona;
Oxima de 5-{5-[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]-2-piridin-4-ilfuran-3-il}indan-1-ona;
Oxima de 5-(5-{1-[2-(4-clorofenoxi)etil]piperidin-4-il}-2-piridin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona;
Oxima de 5-[5-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)-2-piridin-4-ilfuran-3-il]indan-1-ona;
Oxima de 5-[5-(1-ciclopropilmetilpiperidin-4-il)-2-piridin-4-ilfuran-3-il]indan-1-ona;
Oxima de 5-{5-[1-(2-morfolin-4-iletil)piperidin-4-il]-2-piridin-4-ilfuran-3-il}indan-1-ona;
Oxima de 5-[5-(1-metansulfonilpiperidin-4-il)-2-piridin-4-ilfuran-3-il]indan-1-ona;
Oxima de 5-{5-[1-(2-dimetilaminoetanoil)piperidin-4-il]-2-piridin-4-ilfuran-3-il}indan-1-ona;
Oxima de 5-{5-[1-(3-piperidin-1-ilpropanoil)piperidin-4-il]-2-piridin-4-ilfuran-3-il}indan-1-ona;
Oxima de 5-(5-piperidin-4-il-3-piridin-4-ilfuran-2-il)indan-1-ona;
Oxima de 5-{5-[1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]-3-piridin-4-ilfuran-2-il}indan-1-ona;
Oxima de 5-[5-(1-ciclopropilmetilpiperidin-4-il)-3-piridin-4-ilfuran-2-il]indan-1-ona;
Oxima de 5-[5-(1-ciclopentilpiperidin-4-il)-3-piridin-4-ilfuran-2-il]indan-1-ona;
Oxima de 5-(5-{1-[2-(4-clorofenoxi)etil]piperidin-4-il}-3-piridin-4-ilfuran-2-il)indan-1-ona;
{4-[5-(1-Hidroxiiminoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-il]piperidin-1-il}acetonitrilo;
Oxima de 5-{5-[1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il]-3-piridin-4-ilfuran-2-il}indan-1-ona;
Oxima de 5-{5-[1-(2-morfolin-4-iletanoil)piperidin-4-il]-3-piridin-4-ilfuran-2-il}indan-1-ona;
Oxima de 5-{5-[1-(2-piperidin-1-iletanoil)piperidin-4-il]-3-piridin-4-ilfuran-2-il}indan-1-ona;
Oxima de 5-{5-[1-(2-piperazin-1-iletanoil)piperidin-4-il]-3-piridin-4-ilfuran-2-il}indan-1-ona;
Oxima de 5-(5-piperidin-3-il-2-piridin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona;
Oxima de 5-[5-(1-metilpiperidin-3-il)-2-piridin-4-ilfuran-3-il]indan-1-ona;
N-hidroxi-2-3-[4-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-5-piridin-4-ilfuran-2-il]piperidin-1-il)acetamidina;
Oxima de 5-{5-[1-(2-metoxietilpiperidin-3-il]-2-piridin-4-ilfuran-3-il}indan-1-ona;
Oxima de 5-[5-(1-ciclopropilmetilpiperidin-3-il)-2-piridin-4-ilfuran-3-il]indan-1-ona;
Oxima de 5-{5-[1-(2-morfolin-4-iletanoil)piperidin-3-il]-2-piridin-4-ilfuran-3-il}indan-1-ona;
Oxima de 5-{5-[1-(2-piperidin-1-iletanoil)piperidin-3-il]-2-piridin-4-ilfuran-3-il}indan-1-ona;
Oxima de 5-{2-piridin-4-il-5-[1-(2-pirrolidin-1-iletanoil)piperidin-3-il]furan-3-il}indan-1-ona;
Oxima de 5-(5-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etanoil]piperidin-3-il}-2-piridin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona;
Oxima de 5-[5-(1-{2-[4-(2-metoxietil)piperazin-1-il]etanoil}piperidin-3-il)-2-piridinilfuran-3-il]indan-1-ona;
Oxima de 5-{5-[4-hidroxi-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]-2-piridin-4-ilfuran-3-il}indan-1-ona;
Oxima de 5-[5-(1-ciclopropilmetil-4-hidroxipiperidin-4-il-4)-2-piridin-4-ilfuran-3-il]indan-1-ona;
Oxima de 5-(5-hidroximetil-2-piridin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
6. Oxima de 5-{5-[4-hidroxi-1-(2-metoxietil)piperidin-4-il]-2-piridin-4-ilfuran-3-il}indan-1-ona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
8. La utilización de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier patología en un ser humano, u otro mamífero, que empeora o se produce por un episodio neurotraumático.
9. La utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico del cáncer.
10. La utilización según la reivindicación 9, en el que el cáncer es colorrectal o melanoma.
11. La utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de la neurodegeneración crónica, el dolor, la cefalea o la hipertrofia cardíaca.
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