ES2268110T3 - Compuestos heterociclicos que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de raf. - Google Patents

Compuestos heterociclicos que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de raf. Download PDF

Info

Publication number
ES2268110T3
ES2268110T3 ES02779309T ES02779309T ES2268110T3 ES 2268110 T3 ES2268110 T3 ES 2268110T3 ES 02779309 T ES02779309 T ES 02779309T ES 02779309 T ES02779309 T ES 02779309T ES 2268110 T3 ES2268110 T3 ES 2268110T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pyridin
ylfuran
acid
carboxylic
hydroxyiminoindan
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02779309T
Other languages
English (en)
Inventor
David Kenneth c/o GlaxoSmithKline DEAN
Antoinette c/o GlaxoSmithKline NAYLOR
Andrew Kenneth c/o GlaxoSmithKline TAKLE
David Matthew c/o GlaxoSmithKline WILSON
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Ltd
Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Ltd filed Critical SmithKline Beecham Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2268110T3 publication Critical patent/ES2268110T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: X es: O, CH2, CO, S o NH o el resto X-R1 es hidrógeno; Y1 e Y2 representan independientemente CH o N; R1 es: hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, arilalquil C1-6-, heterociclilo, heterociclilalquil C1-6-, heteroarilo o heteroarilalquil C1-6-, cualquiera de los cuales, excepto el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido; R2 es CONR6R7; R6 y R7 representan independientemente: hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, arilo, arilalquilo C1-6, heteroarilo, heteroarilalquilo C1-6, heterociclilo o heterociclilalquilo C1-6, cualquiera de los cuales, excepto el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido o R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que incluye opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados de O, N o S, en la que dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido; Ar es un grupo de fórmula a) o b): (Ver fórmulas) en la queA representa un anillo condensado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y NR5, en la que R5 es hidrógeno o alquilo C1-6, anillo que está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, alquilo C1-6, hidroxi, alcoxi C1-6 o ceto; R3 y R4 se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, arilo, arilalquilo C1-6, alcoxi C1-6, (alcoxi C1-6)alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilalcoxi C1-6, hidroxi, nitro, ciano, azido, amino, mono- y di-N-(alquil C1-6)amino, acilamino, arilcarbonilamino, aciloxi, carboxi, carboxisales, carboxiésteres, carbamoilo, monoy di-N-(alquil C1-6)carbamoilo, (alcoxi C1-6)carbonilo, ariloxicarbonilo, ureido, guanidino, (alquil C1-6)guanidino, amidino, (alquil C1-6)amidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C1-6)tio, (alquil C1-6)sulfinilo o (alquil C1-6) sulfonilo y uno de X1 y X2 se selecciona de O, S o NR11 y el otro es CH, en el que R11 es: hidrógeno, alquilo C1-6, arilo o arilalquilo C1-6; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Compuestos heterocíclicos que contienen nitrógeno y su uso como inhibidores de Raf.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos y a su uso como productos farmacéuticos, en particular como inhibidores de la Raf cinasa, para el tratamiento de enfermedades neurotraumáticas, cáncer, neurodegeneración crónica, dolor, migraña e hipertrofia cardíaca.
En la Patente Internacional WO-A-00 25791 se describen pirazinas sustituidas de piridina o pirimidina para el tratamiento de enfermedades mediadas por las citocinas.
Las proteína-cinasas Raf son componentes clave de rutas de transducción de señales por medio de las cuales ciertos estímulos extracelulares específicos inducen respuestas celulares precisas en células de mamíferos. Algunos receptores de la superficie celular activados activan proteínas ras/rap en la cara interna de la membrana plasmática que, a su vez, reclutan y activan proteínas Raf. Las proteínas Raf activadas fosforilan y activan las proteína cinasas intracelulares MEK1 y MEK2. A su vez, las MEK activadas catalizan la fosforilación y activación de la proteína cinasa activada por mitógeno p42/p44 (MAPK, por sus siglas en inglés). Se sabe que diversos substratos citoplásmicos y nucleares de la MAPK activada contribuyen directa o indirectamente a la respuesta celular a un cambio medioambiental. Se han identificado en mamíferos tres genes distintos que codifican proteínas Raf; A-Raf, B-Raf y C-Raf (también conocido como Raf-1) y se conocen variantes isofórmicas que resultan de la unión diferencial del ARNm.
Se han sugerido inhibidores de cinasas Raf para uso en la interrupción del crecimiento de células cancerosas y, por lo tanto, en el tratamiento de tumores malignos, por ejemplo, linfoma histiocítico, adenocarcinoma de pulmón, cáncer microcítico de pulmón y carcinoma pancreático y de mama; también en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos asociados con la degradación neuronal debida a procesos isquémicos, incluyendo isquemia cerebral después de un paro cardíaco, apoplejía y demencia multi-infarto y también de trastornos que aparecen después de procesos isquémicos cerebrales tales como los debidos a una lesión craneal, un tratamiento quirúrgico y/o que se producen durante el parto; también en el tratamiento de la neurodegeneración crónica tal como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson y también en el tratamiento del dolor, migraña e hipertrofia cardiaca.
Ahora se ha descubierto un grupo de nuevos compuestos que son inhibidores de cinasas Raf, en particular inhibidores de la cinasa B-Raf.
De acuerdo con la invención se proporcionan compuestos de la fórmula (I):
1
en la que:
X es: O, CH_{2}, CO, S o NH o el resto X-R^{1} es hidrógeno;
Y_{1} e Y_{2} representan independientemente CH o N;
R^{1} es: hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, aril(alquil C_{1-6})-, heterociclilo, heterociclil(alquil C_{1-6})-,
heteroarilo o heteroaril(alquil C_{1-6})-, cualquiera de los cuales, excepto el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
R^{2} es CONR^{6}R^{7};
R^{6} y R^{7} representan independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, aril(alquilo C_{1-6}), heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-6}, heterociclilo o heterociclilalquilo C_{1-6}, cualquiera de los cuales excepto el hidrógeno puede estar opcionalmente sustituido o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros, incluyendo opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados de O, N o S en la que dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido;
\newpage
Ar es un grupo de fórmula a) o b):
2
en las que A representa un anillo condensado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente hasta dos heteroátomos seleccionados de: O, S y NR^{5}, en la que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, anillo que está opcionalmente sustituido por hasta 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6} o ceto;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, aril(alquilo C_{1-6}), alcoxi C_{1-6}, (alcoxi C_{1-6})alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, arilalcoxi C_{1-6}, hidroxi, nitro, ciano, azido, amino, mono- y di-N-(alquil C_{1-6})amino, acilamino, arilcarbonilamino, aciloxi, carboxi, carboxisales, carboxiésteres, carbamoílo, mono- y di-N-(alquil C_{1-6})carbamoílo, (alcoxi C_{1-6})carbonilo, ariloxicarbonilo, ureido, guanidino, (alquil C_{1-6})guanidino, amidino, (alquil C_{1-6})amidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C_{1-6})tio, (alquil C_{1-6})sulfinilo o (alquil C_{1-6})sulfonilo y
uno de X_{1} y X_{2} se selecciona de O, S o NR^{11} y el otro es CH, en la que R^{11} es: hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o arilalquilo C_{1-6}
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Como se usa en la presente memoria, el doble enlace indicado por las líneas de puntos de la fórmula (I), representa las formas posibles de anillos regioisómeros de los compuestos que se encuentran dentro del alcance de esta invención, estando el doble enlace entre los no heteroátomos.
El resto hidroxiimino puede estar situado en cualquiera de los átomos de carbono del anillo no aromático en los grupos a) y b).
El resto hidroxiimino puede existir bien como isómero E o Z o como una mezcla de ambos. Los grupos alquilo y alquenilo referidos en la presente memoria, individualmente o como parte de grupos más grandes, por ej., alcoxi, pueden ser grupos lineales o ramificados que contengan hasta seis átomos de carbono y estén opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados del grupo que consiste en: arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi C_{1-6}, (alquil C_{1-6})tio, arilalcoxi C_{1-6}, aril(alquil C_{1-6})tio, amino, mono- o di-(alquil C_{1-6})amino, cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxi y sus ésteres, amido, sulfonamido, ureido, guanidino, (alquil C_{1-6})guanidino, amidino, (alquil C_{1-6})amidino, (acil C_{1-6})oxi, azido, hidroxi, hidroxiimino y halógeno.
Los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo referidos en la presente memoria incluyen grupos que tienen de tres a siete átomos de carbono del anillo y están opcionalmente sustituidos como se describió anteriormente por grupos alquilo y alquenilo.
Los sustituyentes opcionales para grupos alquilo, alquenilo, cicloalquilo y cicloalquenilo incluyen: arilo, heteroarilo, heterociclilo, alcoxi C_{1-6}, (alquil C_{1-6})tio, arilalcoxi C_{1-6}, aril(alquil C_{1-6})tio, amino, mono- o di-(alquil C_{1-6})amino, aminosulfonilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, carboxi y ésteres de los mismos, amido, ureido, guanidino, (alquil C_{1-6})guanidino, amidino, (alquil C_{1-4})amidino, ciciloxi C_{1-6}, hidroxi y halógeno o cualquier combinación de los mismos. Preferiblemente los sustituyentes son: mono- o di-(alquil C_{1-6})amino, heterociclo(alquil C_{1-6})amino o (acil C_{2-6})amino.
Alternativamente el sustituyente opcional contiene un grupo de solubilización en agua; los restos de solubilización adecuados serán evidentes para los expertos en la materia e incluyen grupos hidroxi y amino. Incluso más preferiblemente el sustituyente opcional incluye: amino, mono- o di-(alquil C_{1-6})amino, heterociclilo que contiene amino o hidroxi o cualquier combinación de los mismos.
Cuando se usa en la presente memoria, la terminología "arilo" incluye, a menos que se defina de otro modo, anillos aislados o condensados que contengan adecuadamente de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos de anillo en cada anillo, anillos que, pueden estar cada uno no sustituidos o sustituidos por, por ejemplo, hasta tres sustituyentes.
Los grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo, tales como 1-naftilo o 2-naftilo.
Cuando se usa en la presente memoria con respecto a R^{6} o R^{7}, la terminología "anillo monocíclico" quiere decir un sistema de anillo de 3 a 7 miembros, por ejemplo fenilo, pirrol, pirrolina, pirrolidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, piperizina, indol o indolina. La terminología "anillo bicíclico" quiere decir un sistema de anillo condensado de 7 a 12 miembros, por ej., naftilo.
Cuando se usa en la presente memoria hetero(alquil C_{1-6})- quiere decir una cadena carbonada de 1-6 átomos de carbono en la que el átomo de carbono terminal en la cadena está sustituido por un heteroátomo seleccionado de N, O o S, por ejemplo (alquil C_{1-6})amino, (alquil C_{1-6})oxi o (alquil C_{1-6})tio.
(Alquil C_{1-6})heteroalquilo C_{1-6} quiere decir una cadena alquílica de 3-13 átomos de carbono en la que uno de los átomos de carbono se ha sustituido por un heteroátomo seleccionado de N, O o S, por ejemplo (alquil C_{1-6})aminoalquilo C_{1-6} o (alquil C_{1-6})aminodialquilo C_{1-6}, (alquil C_{1-6})oxi(alquil C_{1-6})-, (alquil C_{1-6})tio(alquil C_{1-6})- o (alquil C_{1-6})tiodialquilo C_{1-6}.
Cuando se usa en la presente memoria, la terminología "heterociclilo" incluye, a menos que se defina de otro modo, anillos saturados o no saturados, aislados o condensados, no aromáticos, que contienen adecuadamente hasta cuatro heteroátomos en cada anillo, cada uno de los cuales se selecciona de O, N y S, anillos que pueden estar no sustituidos o sustituidos por, por ejemplo, hasta tres sustituyentes. Cada anillo heterocíclico tiene adecuadamente de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos de anillo. Un sistema de anillo heterocíclico condensado puede incluir anillos carbocíclicos y requiere incluir sólo un anillo heterocíclico. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen: pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, imidazolidina y pirazolidina.
Cuando se usa en la presente memoria, la terminología "heteroarilo" incluye, a menos que se defina de otro modo, sistemas de anillos heteroaromáticos mono- y bicíclicos que comprenden hasta cuatro, preferiblemente 1 ó 2, heteroátomos seleccionados cada uno de O, N y S. Cada anillo puede tener de 4 a 7, preferiblemente 5 ó 6, átomos de anillo. Un sistema de anillos heteroaromáticos bicíclicos puede incluir un anillo carbocíclico. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen: pirrol, quinolina, isoquinolina, piridina, pirimidina, oxazol, tiazol, tiadiazol, triazol, imidazol y bencimidazol.
Cuando se usa en la presente memoria (excepto con respecto a R^{6} y R^{7}), la terminología "monocíclico" quiere decir un grupo aromático o heteroaromático con un sistema de anillo de 3 a 8 miembros, por ejemplo, fenilo, piridina o pirano. Cuando se usa en la presente memoria, la terminología "anillo bicíclico" quiere decir un sistema de anillos condensados, aromático o heteroaromático, en que al menos uno de los anillos es aromático o heteroaromático, por ejemplo, naftilo, indol, benzofurano, indeno, fenilciclohexano condensado o fenilciclopentano condensado.
Los grupos arilo, heterociclilo, heteroarilo y sistemas de anillo mono y bicíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos por preferiblemente hasta tres sustituyentes. Los sustituyentes adecuados incluyen: halógeno, hidroxi, alquilo C_{1-6}, arilo, arilalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, (alcoxi C_{1-6})alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, arilalcoxi C_{1-6}, hidroxi, nitro, ciano, azido, amino, mono- y di-N-(alquil C_{1-6})amino, acilamino, arilcarbonilamino, aciloxi, carboxi, carboxisales, carboxiésteres, carbamoílo, mono- y di-N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, (alcoxi C_{1-6})carbonilo, ariloxicarbonilo, ureido, guanidino, (alquil C_{1-6})guanidino, amidino, (alquil C_{1-6})amidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C_{1-6})tio, (alquil C_{1-6})sulfinilo, (alquil C_{1-6})sulfonilo, heterociclilo, heteroarilo, heterociclilalquilo C_{1-6}, hidroximinoalquilo C_{1-6} y heteroarilalquilo C_{1-6} y combinaciones de los mismos.
Preferiblemente, el sustituyente opcional contiene un grupo solubilizante en agua; los restos solubilizantes adecuados serán evidentes para los expertos en la materia e incluyen grupos hidroxi y amino. Incluso más preferiblemente, el sustituyente opcional incluye amino, mono- o di-(alquil C_{1-6})amino, heterociclo que contiene amino o hidroxi o cualquier combinación de los mismos. Otros sustituyentes preferidos son alquilo C_{1-6} y (alcoxi C_{1-6})alquilo C_{1-6}.
Cuando se usa en la presente memoria, la terminología halo representa: fluoro, cloro, bromo o iodo.
X es preferiblemente NH o X-R^{1} es preferiblemente hidrógeno.
Cuando X es NH, R^{1} es preferiblemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}
Cuando Y_{1} e Y_{2} son CH, X-R^{1} es preferiblemente hidrógeno.
Cuando Y_{2} es N, R^{1} es preferiblemente hidrógeno o alquilo C_{1-6}.
Preferiblemente R^{11} es hidrógeno.
Lo más preferiblemente X-R^{1} es hidrógeno.
Preferiblemente X_{1} o X_{2} es S u O, lo más preferiblemente O.
A es preferiblemente un anillo condensado de 5 miembros que opcionalmente contiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y NR^{5}, en la que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, anillo que está opcionalmente sustituido por hasta 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6} o ceto.
Incluso más preferiblemente A es un anillo condensado de 5 miembros.
Preferiblemente R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, heterocíclico y alquilo C_{1-}heterocíclico, en la que cualquiera de los grupos excepto el hidrógeno puede estar opcionalmente sustituido o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo monocíclico de 3 a 7 miembros, que incluye opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados de O, N o S, en la que dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido.
Lo más preferiblemente, los compuestos de la invención son de la fórmula (II);
3
en la que R^{1}, X, Y_{1}, Y_{2}, R^{3}, X_{1}, X_{2}, R^{2} y R^{4} son como se definió para los compuestos de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) presentan preferiblemente un peso molecular menor que 800.
Los sustituyentes preferidos para el grupo Ar incluyen: halo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, hidroxiimino-alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}.
Se entenderá que la invención incluye derivados farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I) y que éstos están incluidos dentro del alcance de la invención.
Los compuestos particulares de acuerdo con la invención incluyen los mencionados en los ejemplos y sus sales farmacéuticamente aceptables. Como se utiliza en la presente memoria, los "derivados farmacéuticamente aceptables" incluyen cualquier sal farmacéuticamente aceptable, éster o sal del éster de un compuesto de fórmula (I) que, tras la administración al receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o un metabolito o residuo, activo, del mismo.
Será evidente que para su uso en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) deberían ser farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables, adecuadas, serán evidentes para los expertos en la materia e incluyen las descritas en J. Pharm. Sci., 1.977, 66, 1-19, tales como las sales de adición de ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ej., ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico y ácidos orgánicos, por ej., ácido succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico o naftalenosulfónico. Se pueden utilizar otras sales, por ejemplo oxalatos, por ejemplo en el aislamiento de compuestos de fórmula (I) y están incluidas dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de esta invención pueden estar en forma cristalina o no cristalina y, si están en forma cristalina, pueden estar opcionalmente hidratados o solvatados. Esta invención incluye dentro de su alcance los hidratos estequiométricos así como los compuestos que contienen cantidades variables de agua.
La invención se extiende a todas las formas isómeras incluyendo estereoisómeros e isómeros geométricos de los compuestos de fórmula (I), incluyendo enantiómeros y mezclas de los mismos, por ej., racematos. Las diferentes formas isómeras se pueden separar o resolver unas de otras por métodos convencionales o se puede obtener cualquier isómero dado por métodos sintéticos convencionales o por síntesis estereoespecíficas o asimétricas.
Puesto que los compuestos de fórmula (I) están destinados a usarse en composiciones farmacéuticas, será fácil de entender que se proporcionan todos ellos preferiblemente en estado sustancialmente puro, por ejemplo con una pureza de al menos 60%, más adecuadamente pureza de al menos 75% y preferiblemente al menos 85%, especialmente pureza de al menos 98% (los porcentajes se dan en una base peso por peso). Las preparaciones impuras de los compuestos se pueden utilizar para preparar las formas más puras usadas en las composiciones farmacéuticas.
\newpage
Los compuestos de la fórmula (I) son derivados de: furano, pirrol y tiofeno que se pueden preparar fácilmente, usando procedimientos bien conocidos para los expertos en la materia, a partir de materiales de partida que bien están comercialmente disponibles o se pueden preparar a partir de los mismos por analogía con procedimientos bien conocidos. Por ejemplo véase, W. Friedrichsen (pág. 351, furanos), RJ. Sundberg (pág. 119, pirroles) y J. Nakayama (pág. 607, tiofenos) en Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, volumen 2, eds. serieA.R. Katritzky, C.W. Rees y E.F.V. Scriven.
Típicamente, se pueden preparar los compuestos de esta invención por un procedimiento de acoplamiento cruzado catalizado por metales de transición, secuencial, en un 2,3-dihaloheterociclo, como se muestra en el Esquema 1; esto es particularmente aplicable para derivados de furano o tiofeno, es decir, cuando cualquiera X_{1} o X_{2} son O o S. Por ejemplo, el acoplamiento de Suzuki del ácido piridin-4-borónico con éster terc-butílico del ácido 2,3-dibromofuran-5-carboxílico (1) preferiblemente da como resultado la formación del derivado de 2-(4-piridilo) (2). La reacción de Suzuki posterior con un derivado (3 de ácido indanonaborónico, en el que PG es O, N-OMe u otro grupo protector de cetona) genera después el derivado (4). Después de eso, el grupo éster se puede transformar en un grupo amido usando procedimientos de interconversión de grupos funcionales convencionales apropiados y transformar el grupo PG en un grupo hidroxiimino como en (5). También se apreciará, por un experto en la materia, que las reacciones de acoplamiento cruzado anteriores se pueden llevar a cabo en orden inverso dando acceso a los heterociclos regioisómeros (6).
Esquema 1
4
en el que X_{1}, X_{2}, R^{6} y R^{7} son como se definió para los compuestos de la fórmula (1) y PG es un grupo protector.
Durante la síntesis de los compuestos de fórmula (I), se pueden proteger los grupos funcionales lábiles de los compuestos intermedios, por ejemplo grupos hidroxi, carboxi y amino. Un análisis extenso de las formas mediante las que se pueden proteger diversos grupos funcionales lábiles y los métodos para escindir los derivados protegidos resultantes se da por ejemplo en Protective Groups in Organic Chemistry, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, (Wiley-Interscience, Nueva York, 2ª edición, 1.991).
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar por separado o como bibliotecas de compuestos que comprenden al menos 2, por ejemplo 5 a 1.000 compuestos y más preferiblemente 10 a 100 compuestos de fórmula (I). Las bibliotecas de compuestos de fórmula (I) se pueden preparar mediante una aproximación combinatoria de 'divide y mezcla' o mediante síntesis paralela múltiple utilizando química de fase en disolución o de fase sólida, por procedimientos conocidos por los expertos en la materia.
Así, de acuerdo con un aspecto más de la invención, se proporciona una colección de compuestos que comprende al menos 2 compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Las sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar convencionalmente por reacción con el ácido o derivado de ácido apropiado.
Los nuevos ésteres carboxílicos y los correspondientes ácidos de fórmula (III) que se utilizan como compuestos intermedios en la síntesis de los compuestos de fórmula (I) y (II) también forman parte de la presente invención:
5
en la que X, Y_{1}, Y_{2}, R^{1}, R^{3}, Ar, X_{1} y X_{2} son como se definió para los compuestos de la fórmula (I) y R es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o arilalquilo C_{1-6}.
Como se indicó anteriormente, los compuestos de fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables son útiles para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos en los que están implicadas Raf cinasas, en particular B-Raf cinasa.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como inhibidor de B-Raf cinasa.
Como se indicó anteriormente los compuestos de la fórmula (I) y sus derivados farmacéuticamente aceptables son útiles en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos asociados con la degeneración neuronal como resultado de casos de isquemia, cáncer, así como neurodegeneración crónica, dolor, migraña e hipertrofia cardíaca.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un método de tratamiento o profilaxis de una enfermedad neurotraumática, en un mamífero con necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de cualquier condición patológica en un ser humano u otro mamífero, que empeora o se produce por un proceso neurotraumático.
Las enfermedades/procesos neurotraumáticos como se definen en la presente memoria, incluyen tanto traumatismos craneales abiertos o penetrantes, tales como los producidos por tratamientos quirúrgicos, como traumatismos craneales cerrados, tales como los producidos por una lesión en la región craneal. Dentro de esta definición también se incluye la apoplejía isquémica, particularmente en el área cerebral, ataques isquémicos transitorios después de una derivación aortocoronaria y la disminución cognitiva que puede aparecer después de otros estados isquémicos transitorios.
La apoplejía isquémica puede definirse como un trastorno neurológico focal que se debe a un suministro de sangre insuficiente a un área del cerebro particular, normalmente como consecuencia de una embolia, trombos o cierre ateromatoso local del vaso sanguíneo. En esta área han estado emergiendo los papeles para los estímulos de estrés (tales como anoxia), lesión redox, estimulación excitatoria neuronal excesiva y citocinas inflamatorias y la presente invención proporciona un medio para el tratamiento potencial de estas lesiones. Hasta ahora estaban disponibles relativamente pocos tratamientos para lesiones agudas tales como éstas.
También se pueden usar los compuestos de la invención en el tratamiento o la profilaxis de tumores malignos. Se sugiere que los compuestos sean eficaces en los tumores que tengan mutaciones de B-Raf activantes (V599E) así como tumores que estén activados por mutación de Ras. Las mutaciones pueden tener lugar en los miembros de la familia Ras tales como Kras2 con mutación G13D. Además se pueden usar compuestos de la invención en el tratamiento o la profilaxis de cáncer colorrectal y melanoma maligno.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un método de tratamiento o profilaxis de un mamífero que está padeciendo o es susceptible de cáncer, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de tumores malignos.
Los compuestos de la fórmula (I) y los derivados farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden emplear solos o en asociación con otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente. En particular, en el tratamiento anticáncer, se prevé la asociación con otros antineoplásicos, agentes hormonales o anticuerpos así como la combinación con terapia quirúrgica y radioterapia. Las politerapias de acuerdo con la presente invención comprenden así la administración de al menos un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y el uso de al menos otro método de tratamiento del cáncer. Preferiblemente, las politerapias de acuerdo con la presente invención comprenden la administración de al menos un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos otro antineoplásico farmacéuticamente activo. Estos incluyen antineoplásicos existentes y futuros. El(los) compuesto(s) de fórmula (I) y el(los) otro(s) antineoplásico(s) farmacéuticamente activo(s) se pueden administrar juntos en una composición farmacéutica unitaria o por separado y cuando se administran por separado esto puede tener lugar simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden. Dicha administración secuencial puede ser próxima en el tiempo o lejana en el tiempo. Las cantidades del (de los) compuesto(s) de fórmula (I) y el (los) otro(s) antineoplásico(s) farmacéuticamente activo(s) y los tiempos de administración relativos se seleccionarán para conseguir el efecto terapéutico combinado deseado.
Los antineoplásicos farmacéuticamente activos que pueden ser útiles en asociación con un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyen pero no están restringidos a lo siguiente:
(1)
agentes antineoplásicos específicos del ciclo celular incluyendo, pero no limitándose a, diterpenoides tales como paclitaxel y su análogo docetaxel; tóxicos de tubulina tales como taxol/taxano o alcaloides de la vinca tales como: vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina; epipodofilotoxinas tales como etopósido y tenipósido; fluoropirimidinas tales como 5-fluorotracil y fluorodeoxiuridina; antimetabolitos tales como alopurinol, fludarabina, metotrexato, cladrabina, citarabina, mercaptopurina, gemcitabina y tioguanina y camptotecinas tales como 9-aminocamptotecina, irinotecán, topotecán y las diversas formas ópticas de 7-(4-metilpipezazino-metilen)-10,1 1-etilenodioxi-20-camptoteeina;
(2)
los antineoplásicos citotóxicos que incluyen, pero no se limitan a, agentes alquilantes tales como: melfalán, clorambucilo, ciclofosfamida, mecloretamina; hexametilmelamina, busulfán, carmustina, lomustina, dacarbazina y nitrosoureas; antibióticos antitumorales tales como: doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina, bleomicina y mitramicina y complejos de coordinación de platino tales como: cisplatino, carboplatino y oxaliplatino y
(3)
otros antineoplásicos incluyendo, pero no limitándose a, antiestrógenos tales como tamoxifeno, torermifeno, raloxifeno, droloxifeno y iodoxifeno progestrógenos tales como acetato de megestrol; inhibidores de aromatasa tales como: anastrozol, letrazol, vorazol y exemestano; antiandrógenos tales como: flutamida, nilutamida, bicalutamida y acetato de ciproterona; agonistas y antagonistas de LHRH tales como acetato de goserelina y luprolida, inhibidores de 5\alpha-dihidroreductasa testosterona tales como finasterida; inhibidores de metaloproteinasa tales como marimastat; antiprogestrógenos; mitoxantrona, 1-asparaginasa, inhibidores de la función de los receptores de activador del plasminógeno de urocinasa; inhibidores de c-kit y ber/abl tirosina cinasas, (tales como Gleevec), inmunoterapia, inmunoconjugados, citocinas (tales como IL-2, IFN alfa y beta), vacunas de tumores (incluyendo vacunas de células dendríticas), talidomida, inhibidores de la COX-2, glucocorticoides (tales como prednisona y decadrón), sensibilizadores de la radiación, (tales como temazolamida), inhibidores de la función del factor de crecimiento tales como inhibidores de las funciones de factor de crecimiento de hepatocito; erb-B2, erb-B4, receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés) y receptores del factor de crecimiento procedente de las plaquetas (PDGFR, por sus siglas en inglés); inhibidores de angiogénesis tales como inhibidores de la función de los receptores de Ephrin (tales como, EphB4), receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR, por sus siglas en inglés) y los receptores de angiopoyetina (Tie1 y Tie2) y otros inhibidores de cinasa tales como los inhibidores de CDK2 y CDK4.
Los agentes antineoplásicos pueden inducir efectos antineoplásicos de una manera específica del ciclo celular, es decir, son de fase específica y actúan en una fase específica del ciclo celular o se unen a ADN y actúan de una manera específica no del ciclo celular, es decir, no son de ciclo celular específico y actúan por otros mecanismos.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un método de tratamiento o profilaxis de neurodegeneración crónica, dolor, migraña o hipertrofia cardíaca, en un mamífero con necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de neurodegeneración crónica, dolor, migraña o hipertrofia cardíaca.
Para utilizar los compuestos de fórmula (I) en el tratamiento, normalmente se formularán en una composición farmacéutica de acuerdo con la práctica farmacéutica clásica.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar convenientemente por cualquiera de las rutas convencionalmente utilizadas para la administración de fármacos, por ejemplo, por vía parenteral, por vía oral, por vía tópica o por inhalación. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar en formas farmacéuticas convencionales preparadas combinándolo con portadores farmacéuticos clásicos de acuerdo con procedimientos convencionales. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden administrar en dosificaciones convencionales en combinación con un segundo compuesto terapéuticamente activo, conocido. Estos procedimientos pueden implicar mezclar, granular y comprimir o disolver los ingredientes, como resulte más apropiado para la preparación deseada. Se apreciará que la forma y la naturaleza del portador farmacéuticamente aceptable están dictadas por la cantidad de compuesto de fórmula (I) con la que se va a combinar, la ruta de administración y otras variables bien conocidas. El portador(es) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el receptor de la misma.
El portador farmacéutico empleado puede ser, por ejemplo bien un sólido o un líquido. Ejemplos de portadores sólidos son: lactosa, terra alba, sacarosa, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Ejemplos de portadores líquidos son: jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, agua y similares. Similarmente, el portador o diluyente puede incluir material de retardo bien conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera.
Se puede emplear una amplia variedad de formas farmacéuticas. De esta manera, si se usa un portador sólido, la preparación puede transformarse en comprimidos, ponerse en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o de un granulado o en forma de un comprimido medicinal o pastilla. La cantidad de portador sólido variará ampliamente, pero preferiblemente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Cuando se use un portador líquido, la preparación estará en forma de un jarabe, emulsión, cápsula de gelatina blanda, líquido inyectable estéril tal como una ampolla o una suspensión líquida no acuosa.
Los compuestos de fórmula (I) se administran preferiblemente por vía parenteral, es decir, por administración intravenosa, intramuscular, subcutánea, sublingual, intranasal, intrarectal, intravaginal o intraperitoneal. Generalmente se prefiere la forma intravenosa de administración parenteral. Los compuestos se pueden administrar como una inyección intravenosa rápida o infusión intravenosa continua, por ej., de 6 horas hasta 3 días. Pueden prepararse formas farmacéuticas apropiadas para tal administración por técnicas convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden administrar por vía oral. Pueden prepararse formas farmacéuticas apropiadas para tal administración por técnicas convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse por inhalación, es decir, por administración intranasal y de inhalación oral. Se pueden preparar formas farmacéuticas apropiadas para tal administración, tales como formulaciones de aerosol, por técnicas convencionales.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse por vía tópica, es decir, por medio de una administración no sistémica. Esto incluye la aplicación de los inhibidores externamente a la epidermis o la cavidad bucal y la instilación de dicho compuesto en el oído, ojo y nariz, de tal manera que el compuesto no entre significativamente en el torrente circulatorio.
Para todos los métodos de uso descritos en la presente memoria, la pauta posológica oral diaria será preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a 30 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 15 mg/kg. La pauta posológica parenteral diaria será de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal total, preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 30 mg/kg y más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a 15 mg/kg. La pauta posológica tópica diaria será preferiblemente de 0,1 mg a 150 mg, administrados una a cuatro, preferiblemente dos o tres veces al día. La pauta posológica de inhalación diaria será preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg por día. También reconocerá un especialista en la materia que la cantidad óptima y el espaciamiento de las dosis individuales de los inhibidores se determinará por la naturaleza y el grado de la afección que se tenga que tratar, la forma, la vía y el sitio de administración y el paciente particular que se tenga que tratar y que tales óptimos pueden determinarse por técnicas convencionales. Un especialista en la materia también apreciará que el curso óptimo de tratamiento, es decir, el número de dosis de los inhibidores administradas al día durante un número definido de días, puede determinarse por los especialistas en la materia usando la evolución convencional de los ensayos de determinación del tratamiento. En el caso de sales farmacéuticamente aceptables, las cifras anteriores se calculan como el compuesto precursor de fórmula (I).
No se indican/ni cabe esperar efectos toxicológicos cuando se administra un compuesto de fórmula (I) en el intervalo de administración mencionado anteriormente. Todas las publicaciones, incluyendo pero no limitándose a, patentes y solicitudes de patente, mencionadas en esta memoria descriptiva, se incorporan en la presente memoria por referencia como si cada publicación individual se indicara específica e individualmente incorporada en la presente memoria por referencia como expuesta en su totalidad.
Los Ejemplos siguientes ilustran la preparación de compuestos farmacológicamente activos de la invención y las Descripciones siguientes ilustran la preparación de los compuestos intermedios utilizados en la preparación de estos compuestos.
\newpage
Las abreviaturas utilizadas en la presente memoria son como sigue:
THF significa tetrahidrofurano.
DMF significa N,N-Dimetilformamida.
Descripción 1
Ácido 1-metoxiiminoindan-5-borónico
Etapa 1
O-metiloxima de la 5-bromoindan-1-ona
A una disolución de 5-bromoindan-1-ona (100 g, 0,47 moles) en etanol (650 ml) en argón, se añadió hidrocloruro de metoxilamina (198 g, 2,38 moles) y piridina (125 ml). La mezcla se calentó para hacerla hervir a reflujo durante 2,5 horas, se dejó enfriar a temperatura ambiente y se vertió en disolución acuosa, saturada, de hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se secó y se concentró a vacío. El material bruto se cristalizó de isopropanol para producir el compuesto del título (110 g, 97%); RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) 7,52 (1H, d, J 8,3 Hz); 7,43 (1H, d, J 1 Hz); 7,35 (1H, dd, J 8,3, 1 Hz); 3,97 (3H, s); 2,99 (2H, m); 2,85 (2H, m).
Etapa 2
Ácido 1-metoxiiminoindan-5-borónico
Se trató gota a gota una disolución del producto del Ejemplo 1, Etapa 1 (48,0 g, 0,2 moles), en tetrahidrofurano (1l) a -78°C en atmósfera de argón, con n-butil-litio (138 ml, 1,6 M en hexanos, 0,22 moles). Después de agitar a -78°C, durante 30 minutos, se añadió borato de trimetilo (49 ml, 0,44 moles) y se calentó la disolución a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. La mezcla se concentró a vacío, se acidificó a pH 1 con ácido clorhídrico 5 N y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se alcalinizó después con hidróxido de sodio al 40% y se lavó la disolución tres veces con dietil éter. Se volvió a acidificar la fase acuosa a pH 1 y se extrajo la mezcla cinco veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se combinaron lavaron con salmuera, se secaron y se evaporaron a vacío. El residuo se trituró con hexano, se filtró, se lavó con hexano y después una pequeña cantidad de éter para producir el compuesto del título (23,6 g, 58%); MS (AP-) m/e 204 [M-H]-.
Descripción 2
Hidrocloruro del ácido 4-(1-oxoindan-5-il}-5-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
Etapa 1
Éster terc-butílico del ácido 4-bromo-5-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
Se disolvieron 4,5-dibromo-2-furancarboxilato de terc-butilo (H. Muratake et al, Chem. Pharm. Bull., 1.997, 45, 799) (9,78g, 30 mmoles), ácido 4-piridilborónico (M. Lamothe et al, J. Med. Chem., 1.997, 40, 3.542) (4,06 g, 33 mmoles), carbonato de potasio (24,8 g, 180 mmoles), trifenilfosfina (786 mg, 3 mmoles) y acetato de paladio (II) (337 mg, 1,5 mmoles), en dimetil éter de etilenglicol (150 ml) y agua (75 ml). La mezcla se calentó para hacerla hervir a reflujo durante 18 horas con agitación vigorosa, se dejó enfriar después se filtró por almohadilla de celite, que se lavó cuidadosamente con acetato de etilo. El líquido filtrado se lavó después con disolución saturada de bicarbonato de sodio, agua (x3) y salmuera, después se secó en sulfato de magnesio. Se evaporó la disolución a vacío y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice para producir el producto del título (5,32 g, 55%); MS (AP-) m/e 323/325 [M-H]^{-}.
Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 4-(1-metoxiiminoindan-5-il)-5-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
El producto de la Etapa 1 (5,32 g, 16,4 mmoles), el producto de la Descripción 1 (4,03 g, 19,7 mmoles), carbonato de potasio (13,6 g, 98,4 mmoles), trifenilfosfina (365 mg, 1,64 mmoles) y acetato de paladio (184 mg, 0,8 mmoles) se disolvieron en dimetil éter de etilenglicol (100 ml) y agua (50 ml). La mezcla se calentó después para hacerla hervir a reflujo durante 5 horas, se dejó enfriar y se filtró por una almohadilla de celite. El líquido filtrado se lavó después con disolución saturada de bicarbonato de sodio, agua y salmuera. La disolución se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/hexano (1:1) para producir el producto del título (4,74 g, 71%); MS (AP-) m/e 403 [M-H]^{-}.
\newpage
Etapa 3
Sal del ácido trifluoroacético y ácido 4-(1-metoxiiminoindan-5-il)-5-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
El producto de la Etapa 2 (4,74 g, 11,7 mmoles) se disolvió en ácido trifluoroacético (50 ml) y diclorometano (50 ml). La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se evaporó a vacío, formando azeótropo tres veces con diclorometano. Se trituró el sólido resultante con dietil éter, se filtró y se secó para producir el producto del título (5,46 g), que se usó sin purificación adicional; MS (AP-) m/e 347 [M-H]^{-}.
Etapa 4
Sal de hidrocloruro del ácido 4-(1-oxoindan-5-il)-5-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
El producto de la Etapa 3 (5,46 g, 11,7 mmoles) se suspendió en ácido clorhídrico 5 M (50 ml), dioxano (50 ml) y acetona (10 ml). La suspensión se calentó para hacerla hervir a reflujo durante 30 minutos, después de lo cual se disolvieron los sólidos suspendidos. El calentamiento se continuó durante unos 90 minutos adicionales antes de que se enfriara la mezcla, se diluyó con acetona (100 ml) y se evaporó a vacío hasta un sólido húmedo. El sólido se secó por suspensión repetidamente (x3) en tolueno y evaporando a sequedad. El residuo se trituró después con dietil éter, se filtró y se secó a vacío para producir el compuesto del título (4,10 g, 97%); EM (ES+) m/e 320
[M+H]^{+}.
Descripción 3
Hidrocloruro del ácido 5-(oxoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
Etapa 1
Éster terc-butílico del ácido 4-bromo-5-(1-metaxiiminoindan-5-il)furan-2-carboxílico
El compuesto del título (5,83 g, 46%) se preparó a partir de 4,5-dibromo-2-furancarboxilato de terc-butilo (H. Muratake et al, Chem. Pharm. Bull., 1.997, 45, 799), (10,104 g, 30,99 mmoles) y el producto de la Descripción 1, Etapa 2 (6.355 g, 30,99 mmoles) por el procedimiento general de la Descripción 2, Etapa 1; MS (AP+ve) m/e 406/408 [M+H]^{+}.
Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 5-(1-metoxiiminoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
Se añadieron 4-tributilestannilpiridina (13,659 g, 37,1 1mmoles) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio II (3,472 g, 4,948 mmoles), a una disolución del producto de la Etapa 1 (10,05 g, 24,737 mmoles), en tolueno (100 ml) y la mezcla se calentó para hacerla hervir a reflujo durante 4 días. Se dejó enfriar después la reacción y se filtró por una almohadilla de celite y se lavó cuidadosamente con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron con disolución saturada de bicarbonato de sodio, agua (x3) y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y después se evaporó a vacío. El residuo bruto se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo/hexano (1:1) para producir el compuesto del título (6,82 g 68%); MS (AP+ve) m/e 405
[M+R]^{+}.
Etapa 3
Sal de hidrocloruro del ácido 5-(1-oxoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
El compuesto del título (2,32 g, 84%) se preparó a partir del producto de la Etapa 2 (3,17 g, 7,83 mmoles) por el método general de la Etapa 2 de la Descripción 2, Etapas 3 y 4; MS (ES^{+}) m/e 320 [M+H]^{+}.
Ejemplo 1 Oxima de 5-[5-(1-morfolin-4-ilmetanoil)-2-piridin-4-ilfuran-3-il]indan-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1
5-[5-(1-Morfolin-4-ilmetanol)-2-piridin-4-ilfuran-3 il]indan-1-ona
Se suspendieron el producto de la Descripción 2 (178 mg, 0,5 mmoles), N-ciclohexilcarbodiimida, resina de N'-metilpoliestireno (1,8 mmoles/g) (555 mg, 1 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (135 mg, 1 mmol), en DMF (5 ml) y después se trató con trietilamina (0,083 ml, 0,6 mmoles) y morfolina (0,053 ml, 0,6 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se aplicó a un cartucho SCX de 10 g (Varian Mega Bond Elute). El cartucho se lavó con metanol y después una mezcla de disolución de 0,880 amoníaco/metanol (1:9). Se combinaron las fracciones que contenían producto, se evaporaron a vacío y se purificó el residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de 0,880 amoníaco/etanol/diclorometano (1:9:90) para producir el compuesto del título (137 mg, 71%); MS (ES+) m/e 389 (M+H)^{+}.
Etapa 2
Oxima de 5-[5-(1-morfolin-4-ilmetanoil)-2-piridin-4-ilfuran-3-il]indan-1-ona
El producto de la Etapa 1 (137 mg, 0,35 mmoles) se disolvió en etanol (10 ml) y se trató con hidroxilamina (1 ml, disolución acuosa al 50%) y se calentó la disolución para hacerla hervir a reflujo durante 1 hora. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción se concentró y se trituró el residuo con dietil éter, se filtró y se secó el sólido a vacío. La purificación del sólido por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de 0,880 amoníaco/etanol/diclorometano (1:9:90) produjo el compuesto del título (43 mg, 30%); MS (ES+) m/e 404
(M+H)^{+}.
Los siguientes Ejemplos se prepararon por el método general en dos etapas descrito en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
7
8
Ejemplo 26 Metilpiperidin-4-ilamida del ácido 4-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-5-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
9 
\newpage
Etapa 1
Éster terc-butílico del ácido 4-({1-[4-(1-oxoindan-5-il)-5-piridin-4-ilfuran-2-il]metanoil]amino)piperidin-1-carboxílico
El compuesto del título (122 mg, 49%) se obtuvo a partir del producto de la Descripción 2 (178 mg, 0,5 mmoles) y éster terc-butílico del ácido 4-aminopiperidin-1-carboxílico (110 mg, 0,55 mmoles) por el método general del Ejemplo 1, Etapa 1; MS (ES+) m/e 389 (M+H)^{+}
Etapa 2
Metilpiperidin-4-ilamida del ácido 4-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-5-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
El producto de la Etapa 1 (122 mg, 0,24 mmoles) se agitó en ácido trifluoroacético (5 ml) y diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente, durante 2 horas y después se coevaporó la disolución tres veces con diclorometano. El residuo resultante se trató de acuerdo con el método general del Ejemplo 1, Etapa 2, para dar el compuesto del título (0,02 g, 20%); MS (AP+) m/e 416 (M+H)^{+}.
Los siguientes Ejemplos se prepararon por el método general descrito en el Ejemplo 26.
10
Ejemplo 29 2-Dimetilaminoetil)metilamida del ácido 5-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
11
Etapa 1
(2-Dimetilaminoetil)metilamida del ácido 5-(1-oxoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
El producto de la Descripción 3 (200 mg, 0,562 mmoles), resina de N-ciclohexilcarbodiimida y N-metilpoliestireno (1,8 mmoles/g) (938 mg, 1,686 mmoles) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (228 mg, 1,686 mmoles) se suspendieron en dimetilformamida (5 ml) y diclorometano (3 ml) y se trataron con trietilamina (58 mg, 0,562 mmoles) y N, N,N-trimetiletilendiamina (172 mg, 1,686 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se aplicó a un cartucho SCX de 10 g (Varian Mega Bond Elute). El cartucho se lavó con metanol y después una mezcla de 0,880 amoníaco/metanol (1:10). Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporó a vacío y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de 0,880 amoníaco/metanol/diclorometano (1:9:90) para producir el compuesto del título (180 mg, 80%); MS (AP+) m/e 404 (M+H)^{+}.
Etapa 2
(2-Dimetilaminoetil)metilamida del ácido 5-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
El compuesto del título (110 mg, 59%) se preparó a partir del producto de la Etapa 1 usando el método del Ejemplo 1, Etapa 2; MS (AP+ve): m/e 419 (M + H)^{+}.
\newpage
Los siguientes Ejemplos se prepararon por el método general en dos etapas descrito en el Ejemplo 29. Se añadieron cantidades variables de trietilamina a las reacciones en la Etapa 1 como se indica:
12
Ejemplo 38 (2-Diisopropilaminoetil)amida del ácido 5-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
14
Etapa 1
(2-Diisopropilaminoetil)amida del ácido 5-(1-oxoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
El producto de la Descripción 3 (250 mg, 0,703 mmoles), resina de N-ciclohexilcarbodiimida y N'-metilpoliestireno (1,7 mmoles/g) (1,240 g, 2,190 mmoles) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (104 mg, 0,773 mmoles) se suspendieron en tetrahidrofurano (7 ml) y diclorometano (3 ml) y se trataron con trietilamina (78 mg, 0,773 mmoles) y N,N, diisopropiletilendiamina (122 mg, 0,846 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente, durante 16 horas, se filtró y se evaporó el líquido filtrado a vacío y se cromatografió el residuo sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de 0,880, amoníaco/metanol/diclorometano (1/9/90) para producir el compuesto del título (187 mg, 60%); MS (ES+) m/e 446 (M+H)^{+}.
\newpage
Etapa 2
(2-Dimetilaminoetil)metilamida del ácido 5-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
El compuesto del título (0,051 g, 26%) se preparó a partir del producto de la Etapa 1, usando el método del Ejemplo 1, Etapa 2; MS (AP+ve): m/e 461 (M+H)^{+}.
Los siguientes Ejemplos se prepararon por el método general en dos etapas como se describe en el Ejemplo 38.
15
Ejemplo 49 (2-Aminoetil)amida del ácido 5-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
16
Etapa 1
(2-Aminoetil)amida del ácido 5-(1-oxoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
El compuesto del título (0,107 g, 33%) se preparó a partir del producto de la Descripción 3 (0,25 g, 0,703 mmoles) y éster terc-butílico del ácido (2-aminoetil)-carbámico (135 mg, 0,843 mmoles) usando el método del Ejemplo 38, Etapa 1; MS (AP+) m/e 462 (M+H)^{+}.
Etapa 2
(2-Aminoetil)amida del ácido 5-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
El compuesto del título (0,037 g, 23%) se preparó a partir del producto de la Etapa 1 usando el método del Ejemplo 26, Etapa 2; MS (ES-ve): m/e 375 [M-H]^{-}.
Los siguientes compuestos se prepararon por el método general en dos etapas, como se describe en el Ejemplo 49.
17
Ejemplo 52 Metil-(1-metilpiperidin-4-il)amida del ácido 5-(1-hidroximinoindan-5-il)-4-piridin-4-iltiofen-2-carboxílico
18
Etapa 1
Metil-(1-metilpiperidin-4-il)amida del ácido 4,5-dibromotiofen-2-carboxílico
Se disolvió ácido 4,5-dibromotiofen-2-carboxílico (2,86 g, 10 mmoles) en diclorometano (50 ml) y se trató gota a gota a 0°C con cloruro de oxalilo (2,61 ml, 30 mmoles). Se añadió N,N-dimetilfomamida (5 gotas) y se agitó la disolución a temperatura ambiente, durante 3 horas. La disolución se evaporó a vacío y se co-evaporó con diclorometano (x3) para producir cloruro de ácido bruto, 3,04 g. El sólido se disolvió en THF (10 ml) y se trató con una disolución de 1-metil-4-(metilamino)piperidina (1,28 g, 10 mmoles) y trietilamina (1,21 g, 12 mmoles) en THF (20 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente, durante 16 horas, se evaporó a vacío y se repartió el residuo entre acetato de etilo y disolución saturada de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se lavó tres veces con agua, después salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío para producir el producto del título (3,41 g, 90%), que se usó sin purificación adicional; MS (ES+) m/e 397/399/401 [M+H]^{+}.
Etapa 2
Metil-(1-metilpiperidin-4-il)amida del ácido 4-bromo-5-(1-metoxiimino-indan-5-il)tiofen-2-carboxílico
El producto de la Etapa 1 (3,41 g, 9 mmoles), el producto de la Descripción 1 (1,85 g, 9 mmoles), carbonato de potasio (7,46 g, 54 mmoles), trifenilfosfina (240 mg, 0,9 mmoles) y acetato de paladio (100 mg, 0,45 mmoles) se disolvieron en dimetil éter de etilenglicol (50 ml) y agua (25 ml). La disolución bifásica se calentó para hacerla hervir a reflujo durante 36 horas, con agitación vigorosa, se dejó enfriar, después se filtró por una almohadilla de celite, que se lavó cuidadosamente con acetato de etilo. El líquido filtrado de dos fases se separó y se lavó la fase orgánica con disolución saturada de bicarbonato de sodio, agua (x3) y salmuera. La disolución se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío a un sólido bruto (4,9 g), que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:9:90 0,880 amo-
níaco:etanol:diclorometano), para producir el producto del título, (670 mg, 16%); MS (AP+) m/e 477/479 [M+H]^{+}.
Etapa 3
Metil-(1-metilpiperidin-4-il)amida del ácido 5-(1-metoxiiminoindan-5-il)-4-pindin-4-iltiofen-2-carboxílico
El producto de la Etapa 2 (670 mg, 1,4 mmoles), ácido 4-piridilborónico (M. Lamothe et al J. Med. Chem., 1.997, 40, 3.542) (189 mg, 1,5 mmoles), carbonato de potasio (1,17 g, 8,5 mmoles), trifenilfosfina (37 mg, 0,14 mmoles) y acetato de paladio (16 mg, 0,07 mmoles) se disolvieron en dimetil éter de etilenglicol (15 ml) y agua (5 ml). La disolución bifásica se calentó para hacerla hervir a reflujo durante 16 horas, con agitación vigorosa, se dejó enfriar, después se filtró por una almohadilla de celite, que se lavó cuidadosamente con acetato de etilo. El líquido filtrado de dos fases se separó y se lavó la fase orgánica con disolución saturada de bicarbonato de sodio, agua (x3) y salmuera. La disolución se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a vacío a un sólido bruto (691 mg), que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (1:9:90 0,880 amoníaco:etanol:diclorometano), para producir el producto del título, (476 mg, 72%); MS (AP+) m/e 475 [M+H]^{+}.
Etapa 4
Metil-(1-metilpiperidin-4-il)amida del ácido 5-(1-oxoindan-5 il)-4-piridin-4-iltiofen-2-carboxílico
El producto de la etapa 3 (476 mg 1 mmol) se disolvió en ácido clorhídrico 5 N (10 ml), dioxano (10 ml) y acetona (5 ml) y se calentó a 80°C, durante 2 horas. La disolución resultante se concentró a vacío y se co-evaporó con etanol (x3) para producir un sólido bruto. Esto se repartió entre disolución saturada de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. La fase acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo (x2) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (x3), salmuera, se secó y se evaporó a vacío a un sólido bruto. Esto se purificó por cromatografía de columna (1:9:40 0,880 amoníaco etanol:diclorometano) para producir producto del título (300 mg, 67%); MS (AP+) m/e 446 [M+H]^{+}.
Etapa 5
Metil-(1-metilpiperidin-4-il)amida del ácido 5-(1-hidroximinoindan-5-il)-4-piridin-4-iltiofen-2-carboxílico
El producto de la Etapa 4 (300 mg, 0,8 mmoles) se calentó para hacerlo hervir a reflujo en etanol (10 ml) que contenía hidroxilamina (disolución acuosa al 50%) (1 ml), durante 1 hora. La disolución se co-evaporó en etanol (x3) para producir un sólido bruto. El producto se purificó dos veces por cromatografía sobre gel de sílice (1:9:40 0,880 amoníaco etanol:diclorometano) para producir el compuesto del título (80 mg, 22%); MS (AP+) m/e 461 [M+H]^{+}.
Se debe entender que la presente invención cubre todas las combinaciones de los subgrupos particulares y preferidos descritos anteriormente en la presente memoria.
Ejemplos biológicos
La actividad de los compuestos de fórmula (I) como inhibidores de B-Raf se puede determinar mediante el ensayo in vitro siguiente:
Ensayo de unión a cinasa por anisotropía de fluorescencia
La enzima cinasa, ligando fluorescente y una concentración variable de compuesto de ensayo se incubaron juntos para alcanzar el equilibrio termodinámico en condiciones de manera que en ausencia de compuesto de ensayo el ligando fluorescente fuera significativamente (>50%) unión de enzima y en presencia de una concentración suficiente (>10x Ki) de un potente inhibidor la anisotropía del ligando fluorescente no unido fuera cuantificablemente diferente del valor de la unión.
La concentración de la enzima cinasa debería ser preferiblemente \geq1x K_{f}. La concentración de ligando fluorescente requerida dependerá de la instrumentación usada y de las propiedades fluorescentes y fisicoquímicas. La concentración usada debe ser menor que la concentración de enzima cinasa y preferiblemente menor que la mitad de la concentración de enzima cinasa. Un protocolo típico es:
Todos los compuestos se diluyen en serie en DMSO, después por una etapa de dilución en tampón de comparación, HEPES 50 mM, producto farmacéutico de pH 7,5, CHAPS 1 mM, MgCl_{2} 10 mM, para el ensayo
Concentración de la Enzima B-Raf: 1 nM
Concentración del ligando fluorescente: 0,5 nM
Concentración del compuesto de ensayo: 0,5 nM - 100 uM
Componentes incubados en un volumen final de 10 ul en placas de microvaloración negras de tipo B LJL HE 384 hasta alcanzar el equilibrio (más de 3 h, hasta 30 h)
Anisotropía de fluorescencia leída en un lector de fluorescencia LJL Acquest
Definiciones: Ki = constante de disociación para la unión del inhibidor
Kf= constante de disociación para la unión del ligando fluorescente
El ligando fluorescente es el siguiente compuesto:
19
que procede del 5-[2-(4-aminometilfenil)-5-piridin-4-il-1H-imidazol-4-il]-2-clorofenol y el verde de rodamina.
Los compuestos de la invención tienen un K_{d} menor que 1 \muM.
Ensayo de Raf cinasa
Se evaluó la actividad de la proteína B-Raf recombinante humana in vitro por ensayo de la incorporación de fosfato radiomarcado a cinasa cinasa MAP recombinante (MEK), un substrato fisiológico conocido de B-Raf. Se obtuvo proteína B-Raf recombinante humana, catalíticamente activa, por purificación de células de insecto Sf9 infectadas con un vector de expresión de baculovirus recombinante de B-Raf humana. Para asegurar que toda la fosforilación del substrato se debía a la actividad de B-Raf, se utilizó una forma catalíticamente inactiva de MEK. Esta proteína se purificó a partir de células bacterianas que expresaban MEK inactiva mutante como una proteína de fusión con glutation-S-transferasa (GST-kdMEK).
Método: Las condiciones de ensayo clásicas de la actividad catalítica de B-Raf utilizaron 3 ug de GST-kdMEK, ATP 10 \muM y ^{33}P-ATP 2 uCi, MOPS 50 mM, AEDT 0,1 mM, sacarosa 0,1 M, MgCl_{2} 10 mM más dimetilsulfóxido al 0,1% (conteniendo el compuesto cuando fuera apropiado) en un volumen total de reacción de 30 ul. Las reacciones se incubaron a 25°C, durante 90 minutos y las reacciones se finalizaron por adición de AEDT hasta una concentración final de 50 uM. Se tiñó con 10 ul de reacción papel de fosfocelulosa P81 y se secó al aire. Después de cuatro lavados en ácido tricloroacético al 10% enfriado con hielo, ácido fosfórico al 0,5%, los papeles se secaron al aire antes de la adición de líquido de centelleo y de la medición de la radiactividad en un contador de centelleo.
Resultados: Se encontró que los compuestos de los Ejemplos eran eficaces para inhibir la fosforilación mediada por B-Raf del substrato GST-kdMEK, teniendo valores IC_{50} de < 3 \muM. La actividad de los compuestos como inhibidores de Raf también se puede determinar por los ensayos descritos en la Patente Internacional WO 99/10325; McDonald, O.B., Chen, W.J., Ellis, B., Hoffman, C., Overton, L., Rink, M., Smith, A., Marshall, C.J. y Wood, E.R. (1999) Un ensayo de proximidad de centelleo para la cascada de Raf/MEK/ERK cinasa: investigación de alto rendimiento e identificación de inhibidores selectivos de enzimas, Anal. Biochem. 268: 318-329 y reunión AACR Nueva Orleans 1998 Poster 3.793.
Las propiedades neuroprotectoras de los inhibidores de B-Raf se pueden determinar mediante el ensayo in vitro siguiente:
Propiedades neuroprotectoras de inhibidores de B-Raf en cultivos de cortes de hipocampo de ratas
Los cultivos organotípicos proporcionan un compuesto intermedio entre cultivos celulares neuronales disociados y modelos in-vivo privados de oxígeno y glucosa (OGD, por sus siglas en inglés). En los cortes de hipocampo cultivados se mantienen la mayoría de las interacciones gliales-neuronales y la circuitería neuronal, facilitando de esta manera la investigación de los modelos de muerte entre diferentes tipos celulares en un modelo que imita la situación in vivo. Estos cultivos permiten el estudio de lesiones celulares retardadas y de la muerte después de un periodo de 24 horas, o mayor, desde la agresión y permiten la evaluación de las consecuencias de las alteraciones a largo plazo en las condiciones de cultivo. Varios laboratorios han notificado la existencia de lesiones neuronales retardadas en respuesta a OGD en cultivos organotípicos del hipocampo (Vornov et al., Stroke, 1994, 25, 57-465; Newell et al., Brain Res., 1995, 676, 38-44). Se han mostrado varias clases de compuestos para proteger en este modelo, incluyendo antagonistas de EAA (Strasser et al., Brain Res., 1995, 687, 167-174), bloqueadores de canales de Na (Tasker et al., J. Neurosci., 1992, 12, 98-4.308) y bloqueadores de canales de Ca (Pringle et al., Stroke, 1996, 7, 2.124-2.130). Hasta la fecha, se conoce relativamente poco de los papeles de las rutas de señalización mediadas por cinasas intracelulares en la muerte de células neuronales en este modelo.
Método: Se prepararon cultivos de cortes de hipocampo organotípicos usando el método de Stoppini et al., J. Neurosci. Methods, 1995, 37, 173-182. En resumen, se cultivan secciones de 400 micrómetros preparadas a partir de hipocampos de ratas Sprague Dawley con 7-8 días de edad, en membranas semiporosas durante 9-12 días. Después se induce OGD por incubación en suero y medio sin glucosa en una cámara anaerobia durante 45 minutos. A continuación los cultivos se devuelven al incubador aire/CO_{2} durante 23 horas antes del análisis. Como indicador de la muerte celular se usa yoduro de propidio (IP). El IP no es tóxico para las neuronas y se ha usado en muchos estudios para determinar la viabilidad celular. En las neuronas dañadas, el IP entra y se une a los ácidos nucleicos. El IP unido muestra una mayor emisión a 635 nm cuando se excita a 540 nm. Se toma una imagen de fluorescencia del IP y una imagen de luz blanca y se analiza la proporción de muerte celular. Se define el área de la región CA1 a partir de la imagen de luz blanca y se superpone sobre la imagen del IP. La señal del IP se toma como umbral y área del daño del IP expresado como porcentaje del área CA1. Se ha validado previamente la correlación entre la fluorescencia del IP y la muerte celular histológicamente confirmada mediante tinción de Nissl usando violeta rápido de cresilo (Newell et al., J. Neurosci., 1995, 15, 7.702-7.711).
Las propiedades anticancerígenas de compuestos de la invención se pueden determinar por los siguientes ensayos in vitro:
Ensayo de inhibición de crecimiento de azul de metileno (Ensayo 2)
Se cultivaron fibroblastos de prepucio humanos normales (HFF, por sus siglas en inglés), melanoma humano (A375P, SKMEL2, SKMEL3) carcinoma de colon (Colo 205) en los siguientes medios de cultivo: A375P, Colo 205, Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1.640 (Life Technologies 2.240-089) que contenía suero bovino fetal al 10% (FBS, por sus siglas en inglés); HFF, Medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM, por sus siglas en inglés) (Life Technologies 12.320-032) que contenía FBS al 10%; SKMEL2 y SKMEL3, Medio Esencial Mínimo (1VVlEMM, Life Technologies 11.095-080) que contenía aminoácidos no esenciales IX (Life Technologies 11.140-050) y FBS al 10%. Las células se recogieron usando tripsina al 0,25%/1 mM, AEDT, se contaron usando un hemocitómetro y se pusieron en placas en 100 microlitros del medio apropiado, a las siguientes densidades, en una placa para cultivo de tejido de 96 pozos (Falcon 3.075): HFF y A375P, 5.000 células/pozo; todas las demás líneas celulares, 10.000 células/pozo. Al día siguiente, se diluyeron los compuestos en RPMI que contenía 100 microgramos/ml de gentamicina, al doble de la concentración final requerida, de disoluciones patrón 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO). Se añadió un ciento de microlitros por pozo de estas diluciones, a los 100 microlitros de medio en la actualidad en las placas celulares. Se añadió RPMI que contenía DMSO al 0,6% a los pozos de control. La concentración final de DMSO en todos los pozos fue 0,3%. Se incubaron células a 37°C, CO_{2} al 5% durante 3 días. Se separó el medio por aspiración. Se estimó la biomasa celular tiñendo células con 90 \mul por pozo de azul de metileno (Sigma M9140, 0,5% en etanol:agua 50:50) e incubando a temperatura ambiente durante al menos 30 minutos. Se retiró el tinte, se enjuagaron las placas por inmersión en agua desionizada y se secó al aire. Para liberar el tinte de las células se añadieron 100 \mul de disolución de solubilización (sal sódica de la N-lauroilsarcosina al 1%, Sigma L5125, en disolución salina tamponada con fosfato (PBS)) y se incubaron placas a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se midió la densidad óptica a 620 nM en un lector de microplacas. Se calculó la inhibición porcentual de crecimiento celular respecto de los pozos de control tratados con portador. La concentración de compuesto que inhibía el 50% del crecimiento celular (CI_{50}) se interpoló empleando regresión no lineal (Levenberg-Marquardt) y la ecuación y = V_{max}*(1-(x/(K+x))) + Y2, donde "K" era igual al CI_{50}.
\newpage
Protocolo de inhibición del crecimiento durante 72 h XTT para células cultivadas de mamífero (Ensayo 3)
Se cultivaron células de fibroblastos de prepucio diploides humanos (HFF) o carcinoma de colon humano (Colo 201) en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) (Invitrogen/Life Technologies) que contenía suero fetal bovino al 10% (FBS) y los antibióticos penicilina (100 Unidades/ml) y estreptomicina (100 microgramos/ml) (Invitrogen/Life Technologies). El crecimiento fue a 37°C en incubadoras de CO_{2} al 5% humidificadas en frascos de plástico de 75 cm^{2}. Se recogieron las células usando tripsina al 0,25% /ácido etilendiaminotetraacético 1 mM (AEDT), se resuspendieron en medio de crecimiento y se contaron usando un hemocitómetro. Se sembraron placas de 96 pozos de fondo plano con 2 x 10^{3} células/pozo en un volumen de 200 ul a partir de cultivos de crecimiento exponencial tripsinizados. A pozos de "blanco" se añadió medio de crecimiento sin adiciones. Las células se incubaron durante la noche para permitir la unión.
Al día siguiente, se reemplazó medio de los pozos que contenían células con 180 microlitros de medio fresco. Se añadieron diluciones apropiadas de compuestos de ensayo a los pozos a partir de disoluciones patrón de compuesto disuelto en dimetilsulfóxido (DMSO); la concentración final de DMSO en todos los pozos fue 0,2%. Se incubaron las células más el compuesto durante unas 72 h adicionales, a 37°C, en condiciones normales de crecimiento. Después se ensayó la viabilidad en las células usando XTT/PMS* patrón. Cincuenta microlitros de disolución de XTT/PMS se añadieron a cada pozo y se incubaron las placas durante 90 minutos, a 37°C. Se determinó después la absorbancia a 450 nM usando un lector de placas UV de 96 pozos (Molecular Devices). En estas condiciones, la absorbancia de células de control no tratadas a 450 nm fue al menos 1,0 unidad de densidad óptica/ml. El porcentaje de viabilidad de las células en cada pozo se calculó a partir de estos datos (habiendo sido corregidos para la absorbancia de fondo). Fue igual a
100 x (A450 de pocillo de ensayo / A450 de pocillo de control sin tratar)
siendo los A450 promedios de determinaciones por triplicado. IC50 fue la concentración de compuesto que redujo la viabilidad celular a 50% de la viabilidad de control (no tratado), cuando se determinó a partir de gráficos de concentración frente a porcentaje de viabilidad.
*Preparación de disolución de XTT/PMS (inmediatamente antes del ensayo)
\bullet
Para cada placa de 96 pozos, se disolvieron 8 mg de XTT (2,3-bis[2-Metoxi-4-nitro-5-sulfofenil]-2H-tetrazolio-5-carboxanilida) (Sigma Chemical Co.) por placa, en 100 ul de DMSO. Se añadieron 3,9 ml de H_{2}O para disolver XTT y 20 ul de PMS (metosulfato de fenazina, Sigma Chemical Co.), se añadió disolución patrón (30 mg/ml) de disolución patrón en alíquotas, congelada (10 mg de PMS en 3,3 ml de disolución salina tamponada con fosfato (Invitrogen / Life Technologies). (Estos patrones se congelaron de manera rutinaria a -20°C hasta su uso).
Los fibroblastos de prepucio humanos normales (HFF) son la línea celular normal de control que no se debería inhibir o al menos ser mucho menos sensible.
20 
\newpage
A lo largo de la memoria descriptiva y las siguientes reivindicaciones, salvo que el contexto requiera lo contrario, la palabra "comprender" y las variaciones tales como "comprende" y "que comprende", se debe entender que implican la inclusión de un número entero o etapa o grupo de números enteros expuestos, pero no la exclusión de cualquier otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
La solicitud de la cual forman parte la presente descripción y las reivindicaciones se puede utilizar como base de prioridad con respecto a cualquier otra solicitud subsiguiente. Las reivindicaciones de tal solicitud subsiguiente pueden estar dirigidas a cualquier característica o combinación de características descritas en la presente memoria. Pueden tomar la forma de reivindicaciones de composición, proceso o uso y pueden incluir a modo de ejemplo y sin limitación las siguientes reivindicaciones.

Claims (10)

1. Un compuesto de fórmula (I):
21
en la que:
X es: O, CH_{2}, CO, S o NH o el resto X-R^{1} es hidrógeno;
Y_{1} e Y_{2} representan independientemente CH o N;
R^{1} es: hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, arilalquil C_{1-6}-, heterociclilo, heterociclilalquil C_{1-6}-, heteroarilo o heteroarilalquil C_{1-6}-, cualquiera de los cuales, excepto el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido;
R^{2} es CONR^{6}R^{7};
R^{6} y R^{7} representan independientemente: hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7}, arilo, arilalquilo C_{1-6}, heteroarilo, heteroarilalquilo C_{1-6}, heterociclilo o heterociclilalquilo C_{1-6}, cualquiera de los cuales, excepto el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que incluye opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados de O, N o S, en la que dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido;
Ar es un grupo de fórmula a) o b):
22
en la que A representa un anillo condensado de 5 a 7 miembros que contiene opcionalmente hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y NR^{5}, en la que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, anillo que está opcionalmente sustituido con hasta 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6} o ceto;
R^{3} y R^{4} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, arilalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, (alcoxi C_{1-6})alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, arilalcoxi C_{1-6}, hidroxi, nitro, ciano, azido, amino, mono- y di-N-(alquil C_{1-6})amino, acilamino, arilcarbonilamino, aciloxi, carboxi, carboxisales, carboxiésteres, carbamoilo, mono- y di-N-(alquil C_{1-6})carbamoilo, (alcoxi C_{1-6})carbonilo, ariloxicarbonilo, ureido, guanidino, (alquil C_{1-6})guanidino, amidino, (alquil C_{1-6})amidino, sulfonilamino, aminosulfonilo, (alquil C_{1-6})tio, (alquil C_{1-6})sulfinilo o (alquil C_{1-6})sulfonilo y
uno de X_{1} y X_{2} se selecciona de O, S o NR^{11} y el otro es CH, en el que R^{11} es: hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo o arilalquilo C_{1-6};
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que X-R^{1} es hidrógeno.
\newpage
3. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que A representa un anillo condensado de 5 miembros que contiene opcionalmente hasta dos heteroátomos seleccionados de O, S y NR^{5}, en el que R^{5} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, anillo que está opcionalmente sustituido por hasta 2 substituyentes seleccionados de: halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6} o ceto.
4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R^{6} y R^{7} se seleccionan independientemente de: hidrógeno, alquilo C_{1-6}, arilo, heterociclilo y heterociclilalquilo C_{1-6}, en el que cualquiera de los grupos, excepto el hidrógeno, puede estar opcionalmente sustituido o R^{6} y R^{7} junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo monocíclico de 3 a 7 miembros que incluye opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados de O, N o S, en el que dicho anillo puede estar opcionalmente sustituido.
5. Un compuesto elegido de:
Oxima de 5-[5-(1-morfolin-4-ilmetanoil)-2-piridin-4-ilfuran-3-il]indan-1-ona
Oxima de 5-[5-(1-piperidin-1-ilmetanoil)-2-piridin-4-ilfuran-3-il]indan-1-ona
(2-Morfolin-4-iletil)amida del ácido 4-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-5-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
Oxima de 5-(5-{1-[4-(2-metoxietilpiperazin-1-il]metanoil}-2-piridin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona
Metil-(1-metilpiperidin-4-il)amida del ácido 4-(1-hidroximinoindan-5-il)-5-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
Oxima de 5-[5-(1-[1,4']bipiperidinil-1'-ilmetanoil)-2-piridin-4-ilfuran-3-il]indan-1-ona
Oxima de 5-(5-{1-[4-(4-clorobencil)piperazin-1-il]metanoil}-2-piridin-4-ilfuran-3-il)-indan-1-ona
Oxima de 5-{5-[1-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)metanoil]-2-piridin-4-ilfuran-3-il}indan-1-ona
Oxima de 5-{5-[1-(4-metilpiperazin-1-ilmetanoil]-2-piridin-4-ilfuran-3-il}indan-1-ona
Oxima de 5-(5-{1-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1-il]metanoil}-2-piridin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona
4-Dimetilaminobencilamida del ácido 4-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-5-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
(2-Dimetilaminoetil)etilamida del ácido 4-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-5-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
Éster terc-butílico del ácido 4-[({1-[4-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-5-piridin-4-ilfuran-2-il]metanoil}amino)metil]piperidin-1-carboxílico
(2-Dimetilaminoetil)amida del ácido 4-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-5-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
Oxima de 5-(2-piridin-4-il-5-{1-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1-il]metanoil}-furan-3-il)indan-1-ona
(1-Piperidin-4-ilciclohexilmetil)amida del ácido 4-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-5-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
[4-(2-Dimetilaminoetoxi)fenil]amida del ácido 4-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-5-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
(2-Pirrolidin-1-iletil)amida del ácido 4-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-5-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
[3-(4-Metilpiperazin-1-il)propil]amida del ácido 4-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-5-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
Oxima de 5-{2-piridin-4-il-5-[1-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)metanoil]furan-3-il}indan-1-ona
Oxima de 3-(5-{1-[4-(2-dimetilaminoetil)piperazin-1-il]metanoil}-2-piridin-4-ilfuran 3-il)indan-1-ona
(2-Diisopropilaminoetil)amida del ácido 4-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-5-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
Oxima de 5-(5-{1-[4-(2-dimetilaminoetil)piperazin-1-il]metanoil}-2-piridin-4-ilfuran-3-il)indan-1-ona
((1R,5S)-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)amida del ácido 4-(1-hidroxiimino-indan-5-il)-5-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
((1R,5S)-9-metil-9-azabiciclo[3.3.1]non-3 il)amida del ácido 4-(1-hidroximino-indan-5-il)-5-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
Metilpiperidin-4-ilamida del ácido 4-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-5-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
Oxima de 5-[5-(1-piperazin-1-ilmetanoil)-2-piridin-4-il)furan-3-ilindan-1-ona
Metilpiperidin-4-ilamida del ácido 4-(1-hidroximinoindan-5-il)-5-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
(2-Dimetilaminoetil)metilamida del ácido 5-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
Metil-(1-metilpiperidin-4-il)amida del ácido 5-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
Oxima de 5-[5-(1-[1,4']bipiperidinil-1'-ilmetanoil)-3-piridin-4-ilfuran-2-il]indan-1-ona
Oxima de 5-(5-{1-4-(4-clorobencil)piperazin-1-il]metanoil}-3-piridin-4-ilfuran-2-il)indan-1-ona
Oxima de 5-{5-[-1-(4-ciclohexilpiperazin-1-il)metanoil]-3-piridin-4-ilfuran-2-il}indan-1-ona
Oxima de 5-{5-[1-(4-metilpiperazin-1-il)metanoil]-3-piridin-4-ilfuran-2-il}indan-1-ona
4-Dimetilaminobencilamida del ácido 5-(1-hidroxiiminioindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
(2-Pirrolidin-1-iletil)amida del ácido 5-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
Oxima de 5-(5-{1-[4-(2-oxo-2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1-il]metanoil}-3-piridin-4-ilfuran-2-il)indan-1-ona
(2-Diisopropilaminoetil)amida del ácido 5-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
Éster terc-butílico del ácido 4-[({1-[5-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-il]metanoil}amino)metil]piperidin-1-carboxílico
Oxima de 5-[3-piridin-4-il-5-{1-[4-(2-pirrolidin-1-iletil)piperazin-1-il]metanoil}-furan-2-il)indan-1-ona
(2-Hidroxietil)amida del ácido 5-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
(2-Pirrolidin-1-il-etil)amida del ácido 5-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
(2-Dimetilaminoetil)amida del ácido 5-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
[3-(4-Metilpiperazin-1-il)propil]amida del ácido 5-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
(1-Piperidin-1-ilciclohexilmetil)amida del ácido 5-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
[4-(2-Dimetilaminoetoxi)fenil]amida del ácido 5-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
(3-Dimetilaminopropil)amida del ácido 5-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
(2-Piperidin-1-iletil)amida del ácido 5-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
(2-Aminoetil)amida del ácido 5-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
Piperidin-4-ilamida del ácido 5-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico
(+/-) Pirrolidin-3-ilamida del ácido 5-(1-hidroxiiminoindan-5-il)-4-piridin-4-ilfuran-2-carboxílico y
Metil-(1-metilpiperidin-4-il)amida del ácido 5-(1-hidroximinoindan-5-il)-4-piridin-4-iltiofen-2-carboxílico.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable.
7. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una enfermedad en un ser humano u otro mamífero, que está exacerbada o causada por un proceso neurotraumático.
8. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico del cáncer.
9. El uso según la reivindicación 8, en el que el cáncer es colorrectal o melanoma maligno.
\newpage
10. El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de enfermedades de neurodegeneración crónica, dolor, migraña o hipertrofia cardíaca.
ES02779309T 2001-09-05 2002-09-05 Compuestos heterociclicos que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de raf. Expired - Lifetime ES2268110T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0121494.9A GB0121494D0 (en) 2001-09-05 2001-09-05 Compounds
GB0121494 2001-09-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2268110T3 true ES2268110T3 (es) 2007-03-16

Family

ID=9921562

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02779309T Expired - Lifetime ES2268110T3 (es) 2001-09-05 2002-09-05 Compuestos heterociclicos que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de raf.

Country Status (8)

Country Link
US (1) US7297693B2 (es)
EP (1) EP1432702B1 (es)
JP (1) JP2005505563A (es)
AT (1) ATE336489T1 (es)
DE (1) DE60214019T2 (es)
ES (1) ES2268110T3 (es)
GB (1) GB0121494D0 (es)
WO (1) WO2003022836A1 (es)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200201364T2 (tr) * 1999-11-22 2002-10-21 Smithkline Beecham P. L. C. Yeni bileşikler.
ES2218391T3 (es) * 2000-03-06 2004-11-16 Smithkline Beecham Plc Derivados de imidazol como inhibidores de raf-cinasa.
GB0112348D0 (en) * 2001-05-19 2001-07-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
US20040192689A1 (en) * 2001-09-05 2004-09-30 Dean David Kenneth Heterocycle-carboxamide derivatives as raf kinase inhibitors
TW200639163A (en) * 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
CL2008001626A1 (es) 2007-06-05 2009-06-05 Takeda Pharmaceuticals Co Compuestos derivados de heterociclos fusionados, agente farmaceutico que los comprende y su uso en la profilaxis y tratamiento del cancer.
JP2010533729A (ja) 2007-07-17 2010-10-28 プレキシコン，インコーポレーテッド キナーゼ調節のための化合物と方法、及びそのための適応
EP2181987B9 (en) 2007-08-23 2014-09-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited 2-Carbonylaminobenzothiazoles and their use for the prophylaxis and treatment of cancer
US8344135B2 (en) 2007-08-29 2013-01-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
US8697874B2 (en) 2008-12-01 2014-04-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof
JO3101B1 (ar) 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000025791A1 (en) * 1998-11-04 2000-05-11 Smithkline Beecham Corporation Pyridin-4-yl or pyrimidin-4-yl substituted pyrazines
GB0005357D0 (en) * 2000-03-06 2000-04-26 Smithkline Beecham Plc Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US7297693B2 (en) 2007-11-20
DE60214019T2 (de) 2007-01-18
GB0121494D0 (en) 2001-10-24
DE60214019D1 (de) 2006-09-28
JP2005505563A (ja) 2005-02-24
US20040209883A1 (en) 2004-10-21
ATE336489T1 (de) 2006-09-15
EP1432702B1 (en) 2006-08-16
WO2003022836A1 (en) 2003-03-20
EP1432702A1 (en) 2004-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2284939T3 (es) Derivados de piridina como inhibidores de raf cinasa.
ES2248610T3 (es) Derivados de imidazol-2-carboxamida como inhibidores de cinasa raf.
ES2217118T3 (es) Derivados de imidazol-2-carboxamida como inhibidores de raf quinasa.
ES2218391T3 (es) Derivados de imidazol como inhibidores de raf-cinasa.
ES2309207T3 (es) Derivados furanicos sustituidos con piridina como inhibidores de quinasa raf.
ES2228629T3 (es) Derivados de imidazol y su uso como inhibidores de raf-quinasa.
ES2242767T3 (es) Derivados de imidazol como inhibidores de quinasa raf.
US20070244123A1 (en) Heterocycle-carboxamide derivatives as raf kinase inhibitors
ES2268110T3 (es) Compuestos heterociclicos que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de raf.
US7297694B2 (en) Pyridylfurans and pyrroles as Raf kinase inhibitors
US7446106B2 (en) Pyridylfurans and pyrroles as Raf kinase inhibitors
JP2005505564A (ja) Ｒａｆキナーゼ阻害剤としてのピリジン置換フラン誘導体