ES2284968T3 - (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo(3.1.0)hexano, composiciones del mismo, y usos como inhibidor de la recaptacion de la dopamina. - Google Patents
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Abstract
(-)-1-(3, 4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo cada uno no más del 5% p/p de su enantiómero (+) correspondiente.
Description
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano,
composiciones del mismo, y usos como inhibidor de la recaptación de
la dopamina.
La presente invención se refiere a
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
y a las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, a
composiciones que comprenden
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y a su uso para
tratar o prevenir un trastorno aliviado mediante la inhibición de
la recaptación de la dopamina.
La dopamina es un neurotransmisor de monoamina
que desempeña un papel crítico en la función del eje
hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y
en la integración de la información en el sistema sensorial, límbico
y motor. El mecanismo principal para la terminación de la
neurotransmisión de dopamina es a través de la recaptación de la
dopamina liberada mediante los transportadores de la membrana
plasmática dependientes de Na^{+}/Cl^{-} (Hoffman et al.,
1998, Front. Neuroendocrinol.
19(3):187-231). Dependiendo de las
condiciones iónicas circundantes, el transportador de dopamina
puede funcionar como mediador, tanto del transporte de dopamina
dirigido hacia el interior (es decir, la "recaptación"), como
del transporte de dopamina dirigido hacia el exterior (es decir, la
"liberación"). La importancia funcional del transportador de
dopamina es su regulación de la neurotransmisión de dopamina
mediante la terminación de la acción de la dopamina en una sinapsis
mediante la recaptación (Hitri et al., 1994, Clin.
Pharmacol. 17:1-22).
El trastorno por déficit de atención es un
trastorno del aprendizaje que incluye falta de atención inapropiada
en el desarrollo con o sin hiperactividad. Los signos principales
del trastorno por déficit de atención son la falta de atención e
impulsividad del paciente. La falta de atención inapropiada produce
un aumento de las tasas de actividad o reticencia a participar o
responder. Un paciente que padece trastorno por déficit de atención
muestra un patrón constante de falta de atención y/o
hiperactividad-impulsividad que es más frecuente y
grave de lo que se observa normalmente en individuos a un nivel
comparable de desarrollo. (Véase, por ejemplo, la patente
estadounidense número 6.121.261 concedida a Glatt et
al.).
Los pacientes que tienen enfermedad de Parkinson
muestran movimientos temblorosos de las extremidades, la cabeza y
la mandíbula. La enfermedad de Parkinson está asociada con
bradicinesia, rigidez e inestabilidad (Stacy et al., 1996,
Am. Fam. Phys. 53:1281-1287). Las
alteraciones del movimiento observadas en los pacientes con
enfermedad de Parkinson resultan de la degeneración de las neuronas
dopaminérgicas, la pérdida de terminales nerviosos y la deficiencia
de dopamina. Se plantea como hipótesis que la causa de la
degeneración de las neuronas dopaminérgicas resulta de la apoptosis
que resulta de un aumento del nivel de citocinas (Nagatsu et
al., 2000, J. Neural Transm. Suppl. 60:
277-290). Las anomalías en el transportador de
dopamina se ha implicado en la enfermedad de Parkinson (Hitri et
al., 1994, Clin. Neuropharmacol.
17:1-22). Los síntomas de la enfermedad de
Parkinson pueden atenuarse mediante compuestos como pergolida que
imitan las acciones de la dopamina o mediante compuestos que
inhiben el metabolismo de la dopamina (por ejemplo, carbidopa) o
mediante precursores de la dopamina (por ejemplo,
L-DOPA \pm carbidopa).
La inhibición del apetito es una reducción, una
disminución, o en casos de consumo excesivo de alimentos, una
mejora en el apetito. Esta inhibición reduce el deseo o ansia por
los alimentos. La inhibición del apetito puede dar como resultado
pérdida de peso o control del peso, según se desee. La inhibición
del apetito puede regular la ingesta de alimentos a través de la
administración de fármacos dirigidos a uno o más sistemas que se
sabe que desempeñan un papel en la digestión de los alimentos.
Véase, por ejemplo, Sullivan et al., "Mechanisms of
Appetite Modulation By Drugs," Federation Proceedings, Volumen
44, número 1, Parte 1, páginas 139-144 (1985). Los
métodos para controlar la inhibición del apetito incluyen la
regulación del nivel de serotonina, la termogénesis y la inhibición
de la lipogénesis. (Véase por ejemplo, la patente estadounidense
número 5.911.992 concedida a Braswell et al.).
La depresión es una de las más comunes de las
enfermedades mentales, que tiene una tasa de morbilidad superior al
10% en la población general. La depresión se caracteriza por
sentimientos de tristeza intensa, desesperación, lentitud mental,
pérdida de concentración, preocupación pesimista, inquietud y
menosprecio de sí mismo (Harrison's Principles of Internal
Medicine 2490-2497 (Fauci et al. eds.,
14ª ed. 1998)). La depresión puede tener manifestaciones físicas
incluyendo insomnio, hipersomnio, anorexia, pérdida de peso,
sobrealimentación, disminución de la energía, disminución de la
libido, y alteración de los ritmos circadianos normales de
actividad, temperatura corporal y funciones de endosina. De hecho,
hasta del 10% al 15% de los individuos deprimidos muestran
comportamiento suicida. R.J. Baldessarini, Drugs and the
Treatment of Psychiatric Disorders: Depression and Mania, in Goodman
and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 431 (9ª
ed. 1996). La anhedonia es uno de los síntomas principales
(centrales) de la depresión. Las rutas de la dopamina se han
asociado a los comportamientos de búsqueda del placer y se han
propuesto estrategias para aumentar las concentraciones sinápticas
de la dopamina como tratamientos antidepresivos. (Véase por
ejemplo, D'Aquila et al., 2000, Eur. J. Pharmacol.
405:365-373).
Normalmente se alude a la obesidad como un
estado de aumento del peso corporal debido al exceso de grasa. Los
fármacos para tratar la obesidad pueden dividirse en tres grupos:
(1) los que disminuyen la ingesta de alimentos, tales como los
fármacos que interfieren con los receptores de monoamina, tales como
los receptores noradrenérgicos, receptores de serotonina,
receptores de dopamina y receptores de histamina; (2) los que
aumentan el metabolismo; y (3) los que aumentan la termogénesis o
disminuyen la absorción de grasas mediante la inhibición de la
lipasa pancreática (Bray, 2000, Nutrition
16:953-960 y Leonhardt et al., 1999, Eur.
J. Nutr. 38:1-13).
Muchas drogas pueden producir adicción física
y/o psicológica. Las drogas/fármacos mejor conocidos incluyen los
opiáceos, tales como heroína, opio y morfina; simpaticomiméticos,
incluyendo cocaína y anfetaminas;
sedantes-hipnóticos, incluyendo alcohol,
benzodiacepinas y barbitúricos; y nicotina, que tiene efectos
similares a los opioides y simpaticomiméticos. La adicción a las
drogas se caracteriza por un ansia o compulsión a tomar la droga y
una incapacidad para limitar su ingesta. Adicionalmente, la
dependencia de las drogas está asociada con la tolerancia a las
drogas/fármacos, la pérdida de efecto de las drogas tras la
administración repetida y la abstinencia, la aparición de síntomas
físicos y del comportamiento cuando no se consume la droga. Se
produce sensibilización si la administración repetida de una droga
conduce a un aumento de la respuesta a cada dosis. La tolerancia,
sensibilización y la abstinencia son fenómenos que evidencian un
cambio en el sistema nervioso central que resulta del uso
continuado de la droga. Este cambio motiva que el individuo adicto
continúe consumiendo la droga pese a las graves consecuencias
sociales, legales, físicas y/o profesionales. (Véase, por ejemplo,
la patente estadounidense número 6.109.269 concedida a Rise et
al.). La adicción a la cocaína sigue siendo uno de los
principales problemas sanitarios en los Estados Unidos. Estudios
fundamentales procedentes de muchos laboratorios han demostrado que
la cocaína bloquea la captación de dopamina de la hendidura
sináptica del transportador de dopamina (Kreek, 1996, J. Addict.
Dis. 15:73-96). Por ejemplo, la acción de la
inhibición de la cocaína sobre la recaptación de la dopamina
liberada, sin embargo, no explica completamente el desarrollo y el
mantenimiento del comportamiento adictivo. La coexistencia de
acciones de inhibición funcionalmente antagonistas de la cocaína
sobre la liberación de la dopamina y la recaptación de la dopamina
liberada podría ser responsable de las fluctuaciones en la
transmisión de dopamina (Kiyatkin, 1994, Int. J.
Neurosci.
78:75-101).
78:75-101).
Se han administrado ciertos agentes
farmacéuticos para tratar la adicción. La patente estadounidense
número 5.556.838 concedida a Mayer et al. describe el uso de
agentes bloqueantes de NMDA
(N-metil-D-aspartato)
no tóxicos coadministrados con una sustancia adictiva para evitar
el desarrollo de síntomas de tolerancia o abstinencia. La patente
estadounidense número 5.574.052 concedida a Rose et al.
describe la coadministración de una sustancia adictiva con un
antagonista para bloquear parcialmente los efectos farmacológicos de
la sustancia. La patente estadounidense número 5.075.341 concedida
a Mendelson et al. describe el uso de un agonista/antagonista
de opiáceo mixto para tratar la adicción a cocaína y opiáceos. La
patente estadounidense número 5.232.934 concedida a Downs describe
la administración de 3-fenoxipiridina para tratar la
adicción. Las patentes estadounidenses números 5.039.680 y
5.198.459 concedidas a Imperato et al. Describen el uso de un
antagonista de la serotonina para tratar la adicción química. La
patente estadounidense número 5.556.837 concedida a Nestler et.
al. describe la infusión de los factores de crecimiento BDNF
(factor neurotrófico derivado del cerebro) o NT-4
(factor neurotrófico 4) para inhibir o invertir los cambios
adaptativos neurológicos que se correlacionan con los cambios del
comportamiento en un individuo adicto. La patente estadounidense
número 5.762.925 concedida a Sagan describe la implantación de
células de la médula suprarrenal encapsuladas en el sistema nervioso
central de un paciente para inhibir el desarrollo de la
intolerancia opioide. El bupropión tiene propiedades de inhibición
de la recaptación de la dopamina y se utiliza para tratar la adición
a la nicotina.
Las rutas de recompensa dopaminérgicas se han
implicado en trastornos que resultan de comportamientos adictivos.
Las variantes del gen del receptor D2 de la dopamina se han asociado
con alcoholismo, obesidad, juego patológico, trastorno por déficit
de atención e hiperactividad, síndrome de Tourette, dependencia de
cocaína, dependencia de nicotina, abuso de múltiples sustancias y
otras drogodependencias (Noble, 1994, Alcohol Supp.
2:35-43 y Blum et al., 1995,
Pharmacogenetics 5:121-141). Puesto que se
han encontrado funciones dopaminérgicas reducidas en individuos con
un alelo A1 menor del receptor D2 de la dopamina, se ha sugerido que
el receptor D2 de la dopamina puede ser un gen de refuerzo o
recompensa (Noble, 1994, Alcohol Supp.
2:35-43). Además, varios estudios sugieren que los
polimorfismos del gen del receptor D2 de la dopamina están asociados
con el comportamiento
impulsivo-adictivo-compulsivo, es
decir, "Síndrome de deficiencia de la recompensa" (revisado
por Blum et al., 1995, Pharmacogenetics
5:121-141).
La patente estadounidense número 4.435.419
concedida a Epstein et al. describe
()-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
racémico para su uso como un agente antidepresivo.
La patente estadounidense número 6.204.284
concedida a Beer et al. describe
()-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
racémico para su uso en la prevención o alivio de un síndrome de
abstinencia que resulta de la adición a drogas y para el
tratamiento de las dependencias químicas.
La administración de una mezcla racémica, es
decir, 50:50, del enantiómero (+)- y el (-)-de
cualquier fármaco, por ejemplo
(\pm)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano,
a un paciente, puede resultar desventajosa. En primer lugar, la
mezcla racémica podría ser menos activa farmacológicamente que uno
de sus enantiómeros, dando fármacos racémicos intrínsecamente
ineficaces. En segundo lugar, la mezcla racémica puede ser más
tóxica para un paciente que uno de sus enantiómeros, de modo que la
administración de una mezcla racémica puede conducir a efectos
secundarios indeseables en un paciente.
\newpage
En consecuencia, existe una clara necesidad en
la técnica de un enantiómero, estando el enantiómero sustancialmente
libre de manera preferible del correspondiente enantiómero opuesto,
lo que superaría una o las dos desventajas mencionadas
anteriormente.
En una realización, la invención proporciona
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
según la reivindicación 1 y sales farmacéuticamente aceptables del
mismo. El
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.O]hexano
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo son útiles para
tratar o prevenir un trastorno aliviado mediante la inhibición de
la recaptación de la dopamina.
La presente invención proporciona además
composiciones que comprenden una cantidad eficaz de
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo. Las presentes composiciones pueden comprender adicionalmente
un vehículo farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones son
útiles para tratar o prevenir un trastorno aliviado mediante la
inhibición de la recaptación de la dopamina.
En una realización, el trastorno aliviado
mediante la inhibición de la recaptación de la dopamina es el
trastorno por déficit de atención, depresión, obesidad, enfermedad
de Parkinson, un trastorno de tic nervioso, o un trastorno
adictivo.
En una realización preferida, se usa
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la
reivindicación 1 para tratar o prevenir un trastorno aliviado
mediante la inhibición selectiva de la captación de dopamina. El
uso según esta realización preferida, no bloquea, de manera
sorprendente y ventajosa, el transporte de norepinefrina o
serotonina, en particular, la captación de norepinefrina o
serotonina. Se ha descubierto inesperadamente que el uso de
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la
reivindicación 1 para tratar o prevenir un trastorno aliviado
mediante la inhibición de la captación de dopamina, evita efectos
secundarios tales como efectos cardiovasculares, interrupción del
sueño, hipertensión o disfunción sexual asociada con los inhibidores
de la captación de norepinefrina o serotonina.
En todavía otra realización, la invención
proporciona un método para obtener el
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
según la reivindicación 1, que comprenden las etapas de:
- (a)
- hacer pasar una solución de un eluyente orgánico y (\pm)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano sobre una fase estacionaria de polisacárido quiral para proporcionar una primera fracción que contiene (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0] hexano; y
- (b)
- hacer pasar la primera fracción sobre la fase estacionaria de polisacárido quiral para proporcionar una segunda fracción que contiene (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano que tiene no más del 5% p/p de su enantiómero (+) correspondiente.
En todavía otra realización, la invención
proporciona un método para obtener
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
según la reivindicación 1, que comprende las etapas de:
- (a)
- hacer pasar una solución de un eluyente orgánico y (\pm)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano sobre una fase estacionaria de polisacárido quiral para proporcionar una primera fracción que contiene (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0] hexano;
- (b)
- concentrar la primera fracción para proporcionar un residuo; y
- (c)
- hacer pasar una solución de un eluyente orgánico y el residuo sobre una fase estacionaria de polisacárido quiral para proporcionar una segunda fracción que contiene (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano que tiene no más del 5% p/p de su enantiómero (+) correspondiente.
La presente invención puede entenderse más
completamente haciendo referencia a la descripción y los ejemplos
detallados, que pretenden constituir ejemplos de las realizaciones
de la invención.
El
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo contienen no más
del 5% p/p del enantiómero (+) correspondiente, preferiblemente no
más del 2% p/p del enantiómero (+) correspondiente, más
preferiblemente no más del 1% p/p del enantiómero (+)
correspondiente.
La expresión "enantiómero (+)
correspondiente", cuando se usa en relación con
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, significa
"(+)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano"
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Un "paciente" es un animal, incluyendo un
animal tal como una vaca, mono, caballo, oveja, cerdo, pollo, pavo,
codorniz, gato, perro, ratón, rata, conejo y cobaya, y más
preferiblemente es un mamífero, y lo más preferiblemente un ser
humano.
La expresión "sal farmacéuticamente
aceptable", tal como se usa en el presente documento, es una sal
formada a partir de un ácido y el grupo de nitrógeno básico de
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
Las sales preferidas incluyen sales de sulfato, citrato, acetato,
oxalato, cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, sulfato, bisulfato,
fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato,
citrato, citrato ácido, tartrato, oleato, tanato, pantotenato,
bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato,
gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato,
metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato,
p-toluenosulfonato, y pamoato (es decir,
1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
El
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
que tiene no más del 5% p/p de su enantiómero (+) correspondiente,
puede obtenerse a partir del
(\pm)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
usando métodos de cromatografía quiral, tal como la cromatografía
de líquidos de alta resolución ("HPLC") con una columna
adecuada, preferiblemente quiral. El
(\pm)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
puede obtenerse usando métodos descritos en la patente
estadounidense número 4.435.419 concedida a Epstein et
al.
En una realización preferida, el
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
se obtiene haciendo pasar una solución de un eluyente orgánico y
(\pm)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
sobre una fase estacionaria de polisacárido quiral.
Preferiblemente, el polisacárido es almidón o un derivado del
almidón. Ventajosamente, la fase estacionaria quiral está dentro de
una columna de HPLC quiral, por ejemplo, una columna CHIRALPAK AD
fabricada por Daicel y comercialmente disponible de Chiral
Technologies, Inc., Exton, Pennsylvania, más preferiblemente una
columna de HPLC CHIRALPAK AD de 1 cm X 25 cm: El eluyente preferido
es un disolvente hidrocarbonado ajustado en polaridad con un
disolvente orgánico polar miscible. Preferiblemente, el eluyente
orgánico contiene un disolvente hidrocarbonado, no polar presente en
de aproximadamente el 95% a aproximadamente el 99,5%
(volumen/volumen) y un disolvente orgánico polar presente en de
aproximadamente el 5 a aproximadamente el 0,5% (volumen/volumen).
En una realización preferida, el disolvente hidrocarbonado es hexano
y el disolvente orgánico polar miscible es isopropilamina.
Hacer pasar la solución del eluyente orgánico y
(\pm)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
sobre la fase estacionaria de polisacárido quiral proporciona una
primera fracción (es decir, una o más fracciones) que contiene
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano.
La primera fracción puede hacerse pasar directamente sobre la fase
estacionaria de polisacárido quiral para proporcionar una segunda
fracción (es decir, una o más fracciones) que contiene
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]
hexano que tiene no más del 5% p/p de su enantiómero (+)
correspondiente. Alternativamente, la primera fracción puede
concentrarse para proporcionar un residuo que puede diluirse con un
eluyente orgánico, y la solución resultante puede hacerse pasar
sobre la fase estacionaria de polisacárido quiral para proporcionar
una segunda fracción que contiene
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
que tiene no más del 5% p/p de su enantiómero (+) correspondiente.
Independiente de la forma, la(s) segunda(s)
fracción(es) puede(n) concentrarse, preferiblemente a
vacío, para obtener una forma sólida de
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
que tiene no más del 5% p/p de su enantiómero (+)
correspondiente.
Según la invención, el
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la
reivindicación 1 se administran a un paciente, preferiblemente un
mamífero, más preferiblemente un ser humano, para el tratamiento o
la prevención de un trastorno aliviado mediante la inhibición de la
recaptación de la dopamina. En una realización, "tratamiento"
o "tratar" se refiere a una mejora de un trastorno aliviado
mediante la inhibición de la recaptación de la dopamina, o al menos
un síntoma apreciable del mismo. En otra realización,
"tratamiento" o "tratar" se refiere a una mejora de al
menos un parámetro físico medible, no necesariamente apreciable por
el paciente. En todavía otra realización, "tratamiento" o
"tratar" se refiere a inhibir la progresión de un trastorno
aliviado mediante la inhibición de la recaptación de la dopamina,
ya sea físicamente, por ejemplo, normalización de un síntoma
apreciable, fisiológicamente, por ejemplo, normalización de un
parámetro físico, o ambos. En todavía otra realización,
"tratamiento" o "tratar" se refiere a retrasar el
comienzo de un trastorno aliviado mediante la inhibición de la
recaptación de la dopamina.
En ciertas realizaciones, el
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la
reivindicación 1 se administran a un paciente, preferiblemente un
mamífero, más preferiblemente un ser humano, como una medida
preventiva frente a la adquisición de un trastorno aliviado
mediante la inhibición de la recaptación de la dopamina. Tal como se
usa en el presente documento, "prevención" o "prevenir"
se refiere a una reducción del riesgo de adquirir un trastorno
aliviado mediante la inhibición de la recaptación de la dopamina o
a la reducción del riesgo de recaída del trastorno una vez curado o
restablecido hasta un estado normal. En una realización, el
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la
reivindicación 1 se administran como medida preventiva a un
paciente. Según esta realización, el paciente puede tener una
predisposición genética a un trastorno aliviado mediante la
inhibición de la recaptación de la dopamina, tal como una historia
familiar de desequilibrio bioquímico en el cerebro, o una
predisposición no genética a un trastorno aliviado mediante la
inhibición de la recaptación de la dopamina. En consecuencia, el
(-)
1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la
reivindicación 1, pueden usarse para el tratamiento de una
manifestación de un trastorno aliviado mediante la inhibición de la
recaptación de la dopamina y la prevención de otro.
El
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la
reivindicación 1, son útiles para tratar o prevenir trastornos
endógenos aliviados mediante la inhibición de la recaptación de la
dopamina. Tales trastornos incluyen el trastorno por déficit de
atención, depresión, obesidad, enfermedad de Parkinson, trastornos
de tic nerviosos, y trastorno adictivos.
Los trastornos aliviados mediante la inhibición
de la recaptación de la dopamina incluyen muchos tipos de
trastornos que pueden manifestarse a partir del trastorno principal.
Por ejemplo, tal como se describe en la patente estadounidense
número 6.132.724 concedida a Blum, el trastorno por déficit de
atención e hiperactividad puede manifestarse por sí mismo en forma
de alcoholismo, drogodependencia, comportamientos obsesivos
compulsivos, trastornos del aprendizaje, problemas con la lectura,
juego, síntomas maníacos, fobias, ataques de pánico, comportamiento
de oposición desafiante, trastorno de la conducta, problemas
académicos en la escuela, tabaquismo, comportamientos sexuales
anómalos, comportamientos esquizoides, somatización, depresión,
trastornos del sueño, ansiedad general, tartamudeo y trastornos de
tics nerviosos. Todos estos comportamientos y otros descritos en el
presente documento como asociados con los trastornos aliviados
mediante la inhibición de la recaptación de la dopamina se incluyen
como trastornos como parte de esta invención. Adicionalmente, los
términos clínicos usados en el presente documento para muchos
trastornos específicos se encuentran en Quick Reference to the
Diagnostic Criteria From DSM-IV (Diagnostic and
Statistical Manual of Mental Disorders, Cuarta Edición), The
American Psychiatric Association, Washington, D.C., 1994, 358
páginas. Los trastornos específicos cuyas definiciones pueden
encontrarse en esta referencia se describen más adelante.
Los trastornos por déficit de atención incluyen
trastorno por déficit de atención/hiperactividad, predominantemente
del tipo de falta de atención; trastorno por déficit de
atención/hiperactividad, predominantemente del tipo
hiperactivo-impulsivo; trastorno por déficit de
atención/hiperactividad, de tipo combinado; trastorno por déficit
de atención/hiperactividad no especificado de otra manera (NOS);
trastorno de la conducta; trastorno de oposición desafiante; y
trastorno de comportamiento perturbado no especificado de otra
manera (NOS).
Los trastornos depresivos incluyen el trastorno
depresivo mayor, recurrente; trastorno distímico; trastorno
depresivo no especificado de otra manera (NOS); y trastorno
depresivo mayor, episodio único.
La enfermedad de Parkinson incluye parkinsonismo
inducido por neurolépticos.
Los trastorno adictivos incluyen trastornos de
la alimentación, trastornos del control de los impulsos, trastornos
relacionados con el alcohol, trastornos relacionados con la
nicotina, trastornos relacionados con las anfetaminas, trastornos
relacionados con el cannabis, trastornos relacionados con la
cocaína, trastornos relacionados con el uso de alucinógenos,
trastornos relacionados con sustancias inhalantes, y trastornos
relacionados con opioides, clasificándose todos ellos
adicionalmente tal como se enumera a continuación.
Los trastornos de la alimentación incluyen
bulimia nerviosa, de tipo no purgativa; bulimia nerviosa, de tipo
purgativa; y trastorno de la alimentación no especificado de otra
manera (NOS).
Los trastornos del control de los impulsos
incluyen el trastorno explosivo intermitente, cleptomanía,
piromanía, juego patológico, tricotilomanía, y trastorno del
control de los impulsos no especificado de otra manera (NOS).
Los trastornos relacionados con el alcohol
incluyen trastorno psicótico inducido por el alcohol, con delirios;
alcoholismo; intoxicación por alcohol; síndrome de abstinencia del
alcohol; delirio por intoxicación del alcohol; delirio por síndrome
de abstinencia del alcohol; demencia persistente inducida por
alcohol; trastorno amnésico persistente inducido por alcohol;
dependencia del alcohol; trastorno psicótico inducido por alcohol,
con alucinaciones; trastorno del estado de ánimo inducido por
alcohol; trastorno de ansiedad inducido por alcohol; disfunción
sexual inducida por alcohol; trastorno del sueño inducido por
alcohol, trastorno relacionado con el alcohol no especificado de
otra manera (NOS); intoxicación por alcohol; y síndrome de
abstinencia del alcohol.
Los trastornos relacionados con la nicotina
incluyen dependencia de la nicotina, síndrome de abstinencia de la
nicotina, y trastorno relacionado con la nicotina no especificado de
otra manera (NOS).
Los trastornos relacionados con las anfetaminas
incluyen dependencia de anfetaminas, consumo de anfetaminas,
intoxicación por anfetaminas, síndrome de abstinencia de
anfetaminas, delirio por intoxicación de anfetaminas, trastorno
psicótico inducido por anfetaminas con delirios, trastornos
psicóticos inducidos por anfetaminas con alucinaciones, trastorno
del estado de ánimo inducido por anfetaminas, trastorno de ansiedad
inducido por anfetaminas, disfunción sexual inducida por
anfetaminas, trastorno del sueño inducido por anfetaminas,
trastorno relacionado con anfetaminas no especificado de otra manera
(NOS), intoxicación por anfetaminas y síndrome de abstinencia de
anfetaminas.
Los trastornos relacionados con el cannabis
incluyen dependencia del cannabis; consumo del cannabis,
intoxicación por cannabis; delirio por intoxicación de cannabis;
trastorno psicótico inducido por cannabis, con delirios, trastorno
psicótico inducido por cannabis con alucinaciones; trastorno de
ansiedad inducido por cannabis; trastorno relacionado con el
cannabis no especificado de otra manera (NOS); e intoxicación por
cannabis.
Los trastornos relacionados con la cocaína
incluyen dependencia de cocaína, consumo de cocaína, intoxicación
por cocaína, síndrome de abstinencia de cocaína, delirio por
intoxicación de cocaína, trastorno psicótico inducido por cocaína
con delirios, trastornos psicóticos inducidos por cocaína con
alucinaciones, trastorno del estado de ánimo inducido por cocaína,
trastorno de ansiedad inducido por cocaína, disfunción sexual
inducida por cocaína, trastorno del sueño inducido por cocaína,
trastorno relacionado con la cocaína no especificado de otra manera
(NOS), intoxicación por cocaína y síndrome de abstinencia de
cocaína.
Los trastornos por el uso de alucinógenos
incluyen dependencia de alucinógenos, consumo de alucinógenos,
intoxicación por alucinógenos, síndrome de abstinencia de
alucinógenos, delirio por intoxicación de alucinógenos, trastorno
psicótico inducido por alucinógenos con delirios, trastornos
psicóticos inducidos por alucinógenos con alucinaciones, trastornos
del estado de ánimo inducidos por alucinógenos, trastorno de
ansiedad inducido por alucinógenos, disfunción sexual inducida por
alucinógenos, trastorno del sueno inducido por alucinógenos,
trastorno relacionado con alucinógenos no especificado de otra
manera (NOS), intoxicación por alucinógenos y trastorno de la
percepción persistente producido por alucinógenos
("flashbacks", repeticiones).
Los trastornos relacionados con sustancias
inhalantes incluyen dependencia de sustancias inhalantes; consumo
de sustancias inhalantes; intoxicación por sustancias inhalantes;
delirio por intoxicación de sustancias inhalantes; trastorno
psicótico inducido por sustancias inhalantes, con delirios;
trastorno psicótico inducido por sustancias inhalantes con
alucinaciones; trastorno de ansiedad inducido por sustancias
inhalantes; trastorno relacionado con sustancias inhalantes no
especificado de otra manera (NOS); e intoxicación por sustancias
inhalantes.
Los trastornos relacionados con los opioides
incluyen dependencia de opioides, consumo de opioides, intoxicación
por opioides, delirio por intoxicación de opioides, trastorno
psicótico inducido por opioides, con delirios; trastorno psicótico
inducido por opioides con alucinaciones; trastorno de ansiedad
inducido por opioides, trastorno relacionado con opioides no
especificado de otra manera (NOS), intoxicación por opioides y
síndrome de abstinencia de
opioides.
opioides.
Los trastornos de tic nerviosos incluyen el
trastorno de Tourette, trastorno de tic motor o vocal crónico,
trastorno de tic transitorio, trastorno de tic no especificado de
otra manera (NOS), tartamudeo, trastorno autístico, e histeria.
Debido a su actividad, el
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la
reivindicación 1, son útiles ventajosamente en medicina veterinaria
y humana. Tal como se describió anteriormente, el
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la
reivindicación 1, son útiles para el tratamiento o la prevención de
un trastorno aliviado mediante la inhibición de la recaptación de
la dopamina.
Cuando se administra a un paciente, el
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la
reivindicación 1, se administra preferiblemente como componente de
una composición que opcionalmente comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Las presentes composiciones, que
comprenden una cantidad eficaz de
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la
reivindicación 1, se administran preferiblemente por vía oral. Las
composiciones de la invención también pueden administrarse mediante
cualquier otra vía conveniente, por ejemplo, mediante infusión o
inyección en bolo, mediante la absorción a través de los
revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa
bucal, mucosa rectal e intestinal, etc.) y pueden administrarse
junto con otro agente biológicamente activo. La administración
puede ser sistémica o local. Se conocen diversos sistemas de
administración, por ejemplo, encapsulación en liposomas,
micropartículas, microcápsulas y cápsulas, y pueden usarse para
administrar
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]
hexano y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En ciertas realizaciones, las presentes
composiciones pueden comprender
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]
hexano y/o una o más sales farmacéuticamente aceptables del mismo
según la reivindicación 1.
Los modos de administración incluyen
intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa,
subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal,
intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, mediante
inhalación o por vía tópica, particularmente a los oídos, nariz,
ojos o piel. El modo de administración se deja al criterio del
médico. En la mayoría de los casos, la administración dará como
resultado la liberación de
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el torrente
circulatorio.
En realizaciones específicas, puede ser deseable
administrar
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, localmente. Esto puede lograrse, por ejemplo mediante
infusión local durante cirugía, aplicación tópica, por ejemplo,
junto con un apósito para heridas tras la cirugía, mediante
inyección, mediante un catéter, mediante un supositorio, o mediante
un implante, siendo dicho implante de un material poroso, no poroso
o gelatinoso, incluyendo membranas, tales como fibras o membranas
de silicona.
En ciertas realizaciones, puede ser deseable
introducir
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la
reivindicación 1, en el sistema nervioso central mediante cualquier
vía adecuada, incluyendo inyección intraventricular, intratecal y
epidural. La inyección intraventricular puede facilitarse mediante
un catéter intraventricular, por ejemplo, unido a un depósito, tal
como un depósito de Ommaya.
También puede emplearse la administración
pulmonar, por ejemplo, mediante el uso de un inhalador o
nebulizador, y la formulación con un agente de pulverización, o
mediante la perfusión en un tensioactivo pulmonar sintético o de
fluorocarbono. En ciertas realizaciones, el
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la
reivindicación 1, pueden formularse como un supositorio, con
aglutinantes y vehículos tradicionales tales como triglicéridos.
En otra realización, el
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la
reivindicación 1, pueden administrarse en una vesícula, en
particular un liposoma (Véase Langer, 1990, Science 249:
1527-1533; Treat et al., en Liposomes in the
Therapy of Infectious Disease and Cancer,
Lopez-Berestein y Fidler (eds.), Liss, Nueva York,
págs. 353-365 (1989);
Lopez-Berestein, Ibíd., págs.
317-327; véase generalmente Ibíd.).
En todavía otra realización, el
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la
reivindicación 1, pueden administrarse en un sistema de liberación
controlado (véase, por ejemplo, Goodson, in Medical Applications of
Controlled Release, citado anteriormente, vol. 2, págs.
115-138 (1984)). Pueden utilizarse otros sistemas de
liberación controlada tratados en la revisión de Langer, 1990,
Science 249:1527-1533). En una realización,
quizá puede usarse una bomba (Véase Langer, citado anteriormente;
Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201; Buchwald
et al., 1980, Surgery 88:507 Saudek et al.,
1989, N. Engl. J. Med. 321:574). En otra realización, pueden
usarse materiales poliméricos (véase Medical Applications of
Controlled Release, Langer y Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton,
Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design
and Performance, Smolen y Ball (eds.), Wiley, Nueva York (1984);
Ranger y Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem.
23:61; véase también Levy et al., 1985, Science
228:190; During et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351;
Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105). En
todavía otra realización, puede colocarse un sistema de liberación
controlada en la proximidad de una diana del
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la
reivindicación 1, por ejemplo, la columna vertebral o el cerebro,
requiriendo así sólo una fracción de la dosis sistémica.
Las presentes composiciones pueden comprender
opcionalmente una cantidad adecuada de un vehículo farmacéuticamente
aceptable, con el fin de proporcionar la forma de administración
apropiada para el paciente.
En una realización específica, la expresión
"farmacéuticamente aceptable" significa aprobada por un
organismo regulador del gobierno federal o estatal o enumerada en
la Farmacopea de los Estados Unidos o en otra farmacopea reconocida
generalmente para su uso en animales, mamíferos y más
particularmente en seres humanos. El término "vehículo" se
refiere a un diluyente, adyuvante, excipiente o vehículo con el que
se administra un compuesto de la invención. Los vehículos
farmacéuticos de este tipo pueden ser líquidos, tales como agua y
aceites, incluyendo los de origen de petróleo, animal, vegetal o
sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de
soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los vehículos
farmacéuticos pueden ser solución salina, goma arábiga, pasta de
almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea, y similares.
Además, pueden usarse agentes auxiliares, estabilizantes,
espesantes, lubricantes y colorantes. Cuando se administran a un
paciente, los vehículos farmacéuticamente aceptables son
preferiblemente estériles. El agua es un vehículo preferido cuando
el compuesto de la invención se administra por vía intravenosa.
También pueden emplearse soluciones salinas y soluciones acuosas de
dextrosa y glicerol como vehículos líquidos, particularmente para
las soluciones inyectables. Los vehículos farmacéuticamente
adecuados también incluyen excipientes tales como almidón, glucosa,
lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, carbonato de
calcio, gel de sílice, estearato de sodio, monoestearato de
glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada en polvo,
glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Las
presentes composiciones, si se desea, también pueden contener
cantidades menores de agentes humectantes o emulsionantes, o
agentes tamponantes del pH.
Las presentes composiciones pueden adoptar la
forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, comprimidos,
píldoras, gránulos, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos,
polvos, formulaciones de liberación sostenida, supositorios,
emulsiones, aerosoles, pulverizadores, suspensiones, o cualquier
otra forma adecuada para su uso. En una realización, el vehículo
farmacéuticamente aceptable es una cápsula (véase por ejemplo, la
patente estadounidense número 5.698.155). Otros ejemplos de
vehículos farmacéuticos adecuados se describen en Remington's
Pharmaceutical Sciences, Alfonso R. Gennaro ed., Mack Publishing
Co. Easton, PA, 19ª ed., 1995, págs. 1447 a 1676.
En una realización preferida, el
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la
reivindicación 1, se formula según los procedimientos habituales
como una composición farmacéutica adaptada para la administración
oral a seres humanos. Las composiciones para administración oral
pueden estar en forma de comprimidos, pastillas para chupar,
suspensiones acuosas u oleosas, gránulos, polvos, emulsiones,
cápsulas, jarabes, o elixires, por ejemplo. Las composiciones
administradas por vía oral pueden contener uno o más agentes, por
ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartamo o
sacarina; agentes aromatizantes tales como pipermín, aceite de
gaulteria o cereza; agentes colorantes; y agentes conservantes,
para proporcionar una preparación farmacéuticamente agradable.
Además, cuando están en forma de comprimido o píldora, las
composiciones pueden recubrirse para retrasar la disgregación y la
absorción en el tracto gastrointestinal, proporcionando así una
acción sostenida durante un periodo prolongado de tiempo. También
son adecuadas las membranas selectivamente permeables que rodean un
compuesto de conducción osmóticamente activa, para las composiciones
administradas por vía oral. En estos últimos soportes, el fluido
procedente del entorno que rodea a la cápsula queda embebido por el
compuesto de conducción, que se hincha para desplazar el agente o la
composición de agente a través de una abertura. Estos soportes de
administración pueden proporcionar un perfil de administración del
orden de esencialmente cero, a diferencia de los perfiles de
adiciones conocidas de las formulaciones de liberación inmediata.
También puede usarse un material de demora temporal, tal como
monoestearato de glicerol o estearato de glicerol. Las
composiciones orales pueden incluir vehículos convencionales, tales
como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de
sodio, celulosa y carbonato de magnesio, Tales vehículos son
preferiblemente de calidad farmacéutica. Normalmente, las
composiciones para la administración intravenosa comprenden tampón
acuoso isotónico estéril. Cuando sea necesario, las composiciones
también pueden incluir un agente de solubilización.
En otra realización, puede formularse
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la
reivindicación 1, para la administración intravenosa. Las
composiciones para la administración intravenosa pueden incluir
opcionalmente un anestésico local, tal como lignocaína para reducir
el dolor en el sitio de la inyección. Generalmente, los componentes
se suministran, o bien separadamente, o bien mezclados juntos en
una forma farmacéutica unitaria, por ejemplo, como un polvo
liofilizado seco o concentrado libre de agua en un recipiente
sellado herméticamente, tal como una ampolla o sobre que indica la
cantidad del principio activo. Cuando el
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo va a administrarse
mediante infusión, puede dispensarse, por ejemplo, con una botella
de infusión que contiene agua o solución salina estéril de calidad
farmacéutica. Cuando el
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra
mediante inyección, puede proporcionarse una ampolla de agua para
inyección o solución salina estériles, de modo que los componentes
puedan mezclarse antes de la administración.
La cantidad de
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la
reivindicación 1, que será eficaz en el tratamiento de un trastorno
o estado particular descrito en el presente documento dependerá de
la naturaleza del trastorno o estado, y puede determinarse mediante
técnicas clínica convencionales. Además, pueden emplearse
opcionalmente ensayos in vitro o in vivo para ayudar
a identificar los intervalos óptimos de dosificación. La dosis
precisa que va a emplearse también dependerá de la vía de
administración y de la gravedad de la enfermedad o trastorno, y debe
decidirse según el criterio del médico y las circunstancias de cada
paciente. Sin embargo, los intervalos adecuados de dosificación
para la administración oral son generalmente de 0,001 miligramos a
200 miligramos de
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la
reivindicación 1, por kilogramo de peso corporal por día. En las
realizaciones específicas de la invención, la dosis oral es de 0,01
miligramos a 100 miligramos por kilogramo de peso corporal por día,
más preferiblemente de 0,1 miligramos a 75 miligramos por kilogramo
de peso corporal por día, más preferiblemente de 0,5 miligramos a 50
miligramos por kilogramo de peso corporal por día, y aún más
preferiblemente de 1 miligramo a 30 miligramos por kilogramo de peso
corporal por día. En otra realización, la dosis oral es de 1
miligramo a 3 miligramos de
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la
reivindicación 1, por kilogramo de peso corporal por día. En otra
realización, la dosis oral es de 0,1 miligramos a 2 miligramos de
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la
reivindicación 1, por kilogramo de peso corporal de una a dos veces
por día. Las cantidades de dosificación descritas en el presente
documento se refieren a las cantidades totales administradas; es
decir, si se administra
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
y/o una o más sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la
reivindicación 1, las dosificaciones preferidas corresponden a la
cantidad total administrada. Las composiciones orales
preferiblemente contienen del 10% al 95% de principio activo en
peso.
Los intervalos adecuados de dosificación para la
administración intravenosa (i.v.) son de 0,01 miligramos a 100
miligramos por kilogramo de peso corporal por día, de 0,1 miligramos
a 35 miligramos por kilogramo de peso corporal por día, y de 1
miligramo a 10 miligramos por kilogramo de peso corporal por día.
Los intervalos adecuados de dosificación para la administración
intranasal generalmente son de 0,01 pg/kg de peso corporal por día
a 1 mg/kg de peso corporal por día. Los supositorios generalmente
contienen de 0,01 miligramos a 50 miligramos de
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la
reivindicación 1, por kilogramo de peso corporal por día y
comprenden principio activo en el intervalo del 0,5% al 10% en
peso.
Las dosis recomendadas para la administración
intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea, epidural,
sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica o la
administración mediante inhalación están en el intervalo de 0,001
miligramos a 200 miligramos por kilogramo de peso corporal por día.
Las dosis adecuadas para la administración tópica están en el
intervalo de 0,001 miligramos a 1 miligramo, dependiendo de la zona
de administración. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir
de las curvas de respuesta a la dosis derivadas de sistemas de
prueba modelo in vitro o de animales. Tales modelos y
sistemas animales son bien conocidos en la técnica.
La invención también proporciona paquetes o kits
farmacéuticos que comprenden uno o más vasos que contienen
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la
reivindicación 1. Asociado opcionalmente con tal(es)
recipiente(s) puede haber una comunicación en la forma
prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación,
uso o venta de los productos farmacéuticos o biológicos,
comunicación que refleja la aprobación por parte de la agencia de la
fabricación, el uso o la venta para la administración a seres
humanos. En una realización determinada, el kit contiene
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3,1.0]hexano
y/o una o más sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la
reivindicación 1. En otra realización, el kit comprende un agente
terapéutico y
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la
reivindicación 1.
El
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo según la
reivindicación 1, se someten a ensayo preferiblemente in
vitro o in vivo, para determinar la actividad
terapéutica o profiláctica deseada, antes de su uso en seres
humanos. Por ejemplo, los ensayos in vitro pueden utilizarse
para determinar si es preferible administrar
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano,
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y/u otro agente
terapéutico. Los sistemas modelo con animales pueden usarse para
demostrar la seguridad y la eficacia.
En ciertas realizaciones de la presente
invención, el
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la
reivindicación 1, puede usarse en terapia de combinación con al
menos otro agente terapéutico. El
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el otro agente
terapéutico pueden actuar de manera aditiva o, más preferiblemente,
sinérgica. En una realización preferida, el
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra
simultáneamente con la administración de otro agente terapéutico,
que puede formar parte de la misma composición o de una composición
diferente de la que comprende
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. El otro agente
terapéutico puede ser útil para tratar y/o prevenir (tal como se
define en el presente documento) una enfermedad secundaria que
resulta de un trastorno aliviado mediante la inhibición de la
recaptación de la dopamina. En otra realización, el
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se administra antes
o después de la administración de otro agente terapéutico. Dado que
muchos de los trastornos para los que el
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo son útiles como
tratamiento son crónicos, en una realización la terapia de
combinación supone alternar entre administrar una composición que
comprende un
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y una composición
que comprenden otro agente terapéutico. La duración de la
administración de
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano,
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o el otro agente
terapéutico puede ser, por ejemplo, de un mes, tres meses, seis
meses, un año, o durante periodos más prolongados, tales como
durante la vida del paciente. En ciertas realizaciones, cuando se
administra
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo simultáneamente con
otro agente terapéutico que produce potencialmente efectos
secundarios adversos incluyendo toxicidad, el otro agente
terapéutico puede administrarse ventajosamente a una dosis que cae
por debajo del umbral en el que se provoca el efecto secundario
adverso.
El otro agente terapéutico puede ser un agente
anti-trastorno por déficit de atención. Los agentes
anti-trastorno por déficit de atención útiles
incluyen metilfenidato; dextroanfetamina; antidepresivos
tricíclicos, tales como imipramina, desipramina, y nortriptilina; y
un psicoestimulante, tal como pemolina y deanol.
El otro agente terapéutico puede ser un agente
anti-trastorno adictivo. Los agentes
anti-trastorno adictivo útiles incluyen
antidepresivos tricíclicos; inhibidores de la MAO
(monoaminooxidasa); antagonistas del glutamato, tales como ketamina
HCl, dextrometorfano, tartrato de dextrorfano y dizocilpina (MK801);
enzimas degradantes, tales como anestésicos y antagonistas del
aspartato; antagonistas de GABA (ácido
gamma-aminobutírico), tales como baclofeno y
muscimol HBr; bloqueantes de la recaptación; bloqueantes de la
enzima degradante; agonistas del glutamato, tales como
D-cicloserina, carboxifenilglicina, ácido
L-glutámico, y ácido
cis-piperidin-2,3-dicarboxílico;
agonistas del aspartato; antagonistas de GABA tales como gabazina
(SR-95531), saclofeno, bicuculina, picrotoxina, y
(+) apomorfina HCl; y antagonistas de la dopamina, tales como
espiperona HCl, haloperidol, y (-) sulpirida.
El otro agente terapéutico puede ser un agente
anti-alcohol. Los agentes
anti-alcohol útiles incluyen disulfiram y
naltrexona.
El otro agente terapéutico puede ser un agente
anti-nicotina. Los agentes
anti-nicotina útiles incluyen clonidina.
El otro agente terapéutico puede ser un agente
anti-opiáceo. Los agentes
anti-opiáceos útiles incluyen metadona, clonidina,
lofexidina, acetato de levometadilo HCl, naltrexona y
buprenorfina.
El otro agente terapéutico puede ser un agente
anti-cocaína. Los agentes
anti-cocaína útiles incluyen desipramina,
amantadina, fluoxidina, y buprenorfina.
El otro agente terapéutico puede ser un supresor
del apetito. Los supresores del apetito útiles incluyen
fenfluramina, fenilpropanolamina, y mazindol.
El otro agente terapéutico puede ser un agente
anti-dietilamida del ácido lisérgico
("anti-LSD"). Los agentes
anti-LSD útiles incluyen diazepam.
El otro agente terapéutico puede ser un agente
anti-fenciclidina ("anti-PCP").
Los agentes anti-PCP útiles incluyen
haloperidol.
El otro agente terapéutico puede ser un agente
anti-enfermedad de Parkinson. Los agentes
anti-enfermedad de Parkinson útiles incluyen
precursores de la dopamina, tales como levodopa,
L-fenilalanina, y L-tirosina;
agentes neuroprotectores; agonistas de la dopamina; inhibidores de
la recaptación de la dopamina; anticolinérgicos tales como
amantadina y memantina; y adamantatos
1,3,5-trisustituidos, tales como
1-amino-3,5-dimetil-adamantano
(patente estadounidense número 4.122.193 concedida a Sherm et
al.).
El otro agente terapéutico puede ser un agente
anti-depresión. Los agentes
anti-depresión útiles incluyen amitriptilina,
clomipramina, doxepina, imipramina, trimipramina, amoxapina,
desipramina, maprotilina, nortriptilina, protriptilina, fluoxetina,
fluvoxamina, paroxetina, sertralina, venlafaxina, bupropión,
nefazodona, trazodona, fenelzina, tranilcipromina y selegilina.
El otro agente terapéutico puede ser un agente
ansiolítico. Los agentes ansiolíticos útiles incluyen
benzodiacepinas, tales como alprazolam, clordiazepóxido,
clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam,
y prazepam; agentes distintos a benzodiacepina, tales como
buspirona; y tranquilizantes, tales como barbitúricos.
El otro agente terapéutico puede ser un fármaco
antipsicótico. Los fármacos antipsicóticos útiles incluyen
fenotiazinas, tales como clorpromazina, besilato de mesoridazina,
tioridazina, maleato de acetofenazina, flufenazina, perfenazina, y
trifluoperazina; tioxantenos, tales como clorprotixeno, y tiotixeno;
y otros compuestos heterocíclicos, tales como clozapina,
haloperidol, loxapina, molindona, pimozida, y risperidona. Los
fármacos antipsicóticos preferibles incluyen clorpromazina HCl,
tioridazina HCl, flufenazina HCl, tiotixeno HCl, y molindona
HCl.
El otro agente terapéutico puede ser un fármaco
anti-obesidad. Los fármacos
anti-obesidad útiles incluyen a los agonistas del
receptor \beta-adrenérgico, preferiblemente
agonistas del receptor \beta-3 tales como
fenfluramina; dexfenfluramina; sibutramina; bupropión; fluoxetina;
fentermina; anfetamina; metanfetamina; dextroanfetamina;
benzfetamina; fendimetrazina; dietilpropión; mazindol;
fenilpropanolamina; inhibidores de la recaptación de
norepinefrina-serotonina, tales como sibutramina; y
inhibidores de la lipasa pancreática, tales como orlistato.
5.
Ejemplo
A 279 mg de clorhidrato de
(\pm)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
obtenido utilizando los métodos descritos en Epstein et al.,
J. Med. Chem., 24:481-490 (1981) se añadieron
7 ml de hexano:alcohol isopropílico 9:1; seguido por 8 gotas de
dietilamina. A la mezcla resultante se añadió alcohol isopropílico,
gota a gota, hasta que se obtuvo una disolución. Se concentró la
disolución hasta un volumen de 6 ml usando una corriente de gas
helio, y se sometieron seis partes de 1 ml del concentrado a
cromatografía de líquidos de alta resolución utilizando un
instrumento de HPLC equipado con una columna CHIRALPAK AD de Daicel
de 1 cm X 25 cm (Chiral Technologies, Inc., Exton, Pennsylvania).
Se llevó a cabo la elución a temperatura ambiente usando solución
de hexano:alcohol isopropílico 95:5 (v/v) que contenía un
dietilamina al 0,05% como fase móvil a una velocidad de flujo de 6
ml/min. Se recogió la fracción que eluyó a aproximadamente 26,08 a
34 minutos y se concentró para proporcionar un primer residuo, que
se disolvió en una cantidad mínima de acetato de etilo. Usando una
corriente de nitrógeno, se evaporó la solución de acetato de etilo
para proporcionar un segundo residuo, que se disolvió en 1 ml de
éter dietílico. A la solución de éter dietílico se añadió 1 ml de
éter dietílico saturado con ácido clorhídrico gaseoso. Se formó un
precipitado, que se filtró, se lavó con 2 ml de éter dietílico y se
secó para proporcionar 33 mg de clorhidrato de
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
con exceso enantiomérico del 88%. Se volvió a purificar este
material usando las condiciones cromatográficas descritas
anteriormente. La fracción que eluyó a de aproximadamente 28 a
aproximadamente 34 minutos, se concentró, se acidificó y se secó,
tal como se describió anteriormente, para proporcionar 16,0 mg de
clorhidrato de
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano:
rotación óptica [\alpha]^{25}_{D} = -56º en metanol a
2 mg/ml; 99,1% de exceso enantiomérico.
6.
Ejemplo
Se comparó la actividad de inhibición de la
captación de dopamina, norepinefrina, y serotonina del clorhidrato
de
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano con la del clorhidrato de (\pm)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano usando un ensayo de unión convencional al transportador de dopamina.
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano con la del clorhidrato de (\pm)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano usando un ensayo de unión convencional al transportador de dopamina.
Se llevó a cabo el ensayo de unión al
transportador de la captación de dopamina según los métodos
descritos en Madras et al., 1989, Mol. Pharmacol.
36(4):518-524 y Javitch et al., 1984,
Mol. Pharmacol. 26(1):35-44. La
fuente del receptor fueron membranas estriadas de cobaya; el
radioligando fue [^{3}H]WIN 35.428
(DuPont-NEN, Boston, Massachusetts)
(60-87 Ci/mmol) a una concentración final de ligando
de 2,0 nM; el determinante no específico fue el diclorhidrato de
1-[2-[bis(4-fluorofenil)metoxi]etil]-4-[3-fenilpropil]piperazina
1 \muM ("GBR 12909"), un inhibidor de la captación de
dopamina de alta afinidad; el compuesto de referencia también fue
el GBR 12909. Se obtuvo el
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
HCl según el método del ejemplo 5, citado anteriormente. Se
llevaron a cabo las reacciones en TRIS-HCl 50 mM (pH
7,4), que contenía NaCl 120 mM y a de 0ºC a 4ºC durante dos horas.
Se terminó la reacción mediante filtración rápida a vacío en
filtros de fibra de vidrio. Se determinó la radiactividad atrapada
en los filtros y se comparó con valores control con el fin de
determinar las interacciones del compuesto de prueba con el sitio de
captación de la dopamina. Los datos se notifican en la tabla 1 más
adelante.
Se llevó a cabo el ensayo de unión al
transportador de norepinefrina según los métodos descritos en
Raisman et al., 1982, Eur. Jrnl. Pharmacol.
78:345-351 y Langer et al., 1981, Eur.
Jrnl. Pharmacol. 72:423. La fuente del receptor fueron
membranas de prosencéfalo de rata; el radioligando fue
[^{3}H]nisoxetina (60-85 Ci/mmol) a una
concentración final de ligando de 1,0 nM; el determinante no
específico fue desipramina ("DMI") 1 \muM, un inhibidor de
la captación de norepinefrina de alta afinidad; el compuesto de
referencia fue desipramina ("DMI"), imipramina, amitriptilina,
o nisoxetina. se obtuvo el
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
HCl según el método del ejemplo 5, citado anteriormente. Se
llevaron a cabo las reacciones en TRIS-HCl 50 mM
(pH 7,4), que contenía NaCl 300 mM y KCl 5 mM y a de 0ºC a 4ºC
durante cuatro horas. Se terminó la reacción mediante filtración
rápida a vacío en filtros de fibra de vidrio. Se determinó la
radiactividad atrapada en los filtros y se comparó con valores
control con el fin de determinar las interacciones del compuesto de
prueba con el sitio de captación de la norepinefrina. Los datos se
notifican en la tabla 2 más adelante.
Se llevó a cabo el ensayo de unión al
transportador de serotonina según los métodos descritos en D'Amato
et al., 1987, Jrnl. Pharmacol. & Exp. Ther.
242:364-371 y Brown et al., 1986, Eur.
Jrnl. Pharmacol. 123:161-165. La fuente del
receptor fueron membranas de plaquetas humanas; el radioligando fue
[^{3}H]citalopram (70-87 Ci/mmol) a una
concentración final de ligando de 0,7 nM; el determinante no
específico fue clomipramina 1 \muM, un inhibidor de la captación
de serotonina de alta afinidad; el compuesto de referencia fue
imipramina. Se obtuvo el
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
HCl según el método del ejemplo 5, citado anteriormente. Se
llevaron a cabo las reacciones en TRIS-HCl 50 mM (pH
7,), que contenía NaCl 120 mM y KCl 5 mM y a 25ºC durante una hora.
Se terminó la reacción mediante filtración rápida a vacío en filtros
de fibra de vidrio. Se determinó la radiactividad atrapada en los
filtros y se comparó con valores control con el fin de determinar
las interacciones del compuesto de prueba con el sitio de captación
de la serotonina. Los datos se notifican en la tabla 3 más
adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos en la tabla 1 muestran que tanto
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
HCl como
(\pm)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
HCl tienen afinidad por el sitio de captación de la dopamina. A la
inversa, los datos en las tablas 2 y 3 muestran que el
(\pm)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
HCl tiene afinidad por los sitios de captación de norepinefrina y
serotonina, en los que el
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
HCl no tiene afinidad medible por los sitios de captación de
norepinefrina y serotonina. Aunque el
(\pm)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
HCl tiene una afinidad de unión superior por el sitio de
recaptación de la dopamina que el
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
HCl, el uso de
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
HCl puede ser más ventajoso que el de
(\pm)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
HCl para inhibir la captación de dopamina, debido a su
especificidad para inhibir la captación de dopamina. En otras
palabras, el uso de
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
HCl puede evitar los efectos secundarios no deseados asociados con
la inhibición de la captación de norepinefrina y la captación de
serotonina, tales como hipertensión y disfunción sexual,
respectivamente.
La inhibición satisfactoria de la recaptación de
la dopamina se ha asociado con el tratamiento del trastorno por
déficit de atención, depresión, obesidad, enfermedad de Parkinson,
un trastorno de tic nervioso y un trastorno adictivo (Hitri et
al., 1994, Clin. Pharmacol. 17:1-22;
Noble, 1994, Alcohol Supp. 2:35-43; y Blum
et al., 1995, Pharmacogenetics
5:121-141). Debido a su especificidad para inhibir
la captación de dopamina, el
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es más ventajoso
que el
(\pm)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar o
prevenir un trastorno aliviado mediante la inhibición de la
recaptación de la dopamina en un paciente.
Claims (21)
1.
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo cada uno
no más del 5% p/p de su enantiómero (+) correspondiente.
2.
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la
reivindicación 1, que tiene no más del 2% p/p del enantiómero (+)
correspondiente.
3.
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la
reivindicación 1, que tiene no más del 1% p/p del enantiómero (+)
correspondiente.
4. Composición que comprenden
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo cada uno
no más del 5% p/p de su enantiómero (+) correspondiente.
5. Composición según la reivindicación 4, que
comprende además un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
6. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 4 o 5, que comprende además otro agente
terapéutico.
7. Composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 6, en la que el otro agente terapéutico es un
agente anti-trastorno por déficit de atención, un
agente anti-trastorno adictivo, un agente
anti-alcohol, un agente
anti-nicotina, un agente
anti-opiáceo, un agente
anti-cocaína, un agente anti-LSD, un
supresor del apetito, un agente anti-PCP, un agente
anti-enfermedad de Parkinson, un agente
anti-depresión, un agente ansiolítico, un fármaco
antipsicótico, o un fármaco anti-obesidad.
8.
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, teniendo cada uno
no más del 5% p/p de su enantiómero (+) correspondiente para tratar
o prevenir un trastorno aliviado mediante la inhibición de la
recaptación de la dopamina.
9.
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación
8, que tiene no más del 2% p/p del enantiómero (+)
correspondiente.
10.
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación
8 o 9, que tiene no más del 1% p/p del enantiómero (+)
correspondiente.
11.
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de
las reivindicaciones 8 a 10, para tratar o prevenir un trastorno
aliviado mediante la inhibición de la recaptación de la dopamina,
en el que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en
trastorno por déficit de atención, depresión, obesidad, enfermedad
de Parkinson, y un trastorno de tic nervioso.
12.
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según una cualquiera de
las reivindicaciones 8 a 10, para tratar o prevenir un trastorno
aliviado mediante la inhibición de la recaptación de la dopamina, en
el que el trastorno es un trastorno adictivo.
13.
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación
11, en el que el trastorno por déficit de atención se selecciona del
grupo que consiste en trastorno por déficit de
atención/hiperactividad, predominantemente del tipo de falta de
atención; trastorno por déficit de atención/hiperactividad,
predominantemente del tipo de
hiperactividad-impulsivo; trastorno por déficit de
atención/hipe-
ractividad, de tipo combinado; trastorno de la conducta; y trastorno de oposición desafiante.
ractividad, de tipo combinado; trastorno de la conducta; y trastorno de oposición desafiante.
14.(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación
11, en el que la depresión se selecciona del grupo que consiste en
trastorno depresivo mayor, recurrente; trastorno distímico; y
trastorno depresivo mayor, episodio único.
15.
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación
11, en el que la enfermedad de Parkinson es parkinsonismo inducido
por neurolépticos.
16.
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación
11, en el que trastorno de tic se selecciona del grupo que consiste
en trastorno de Tourette, trastorno motor crónico, trastorno de tic
vocal, trastorno de tic transitorio, tartamudeo, trastorno
autístico, e histeria.
17.
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
o sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación
12, en el que el trastorno adictivo se selecciona del grupo que
consiste en trastornos de la alimentación, trastornos del control de
los impulsos, trastornos relacionados con el alcohol, trastornos
relacionados con la nicotina, trastornos relacionados con las
anfetaminas, trastornos relacionados con el cannabis, trastornos
relacionados con la cocaína, trastornos relacionados con el uso de
alucinógenos, trastornos relacionados con sustancias inhalantes y
trastornos relacionados con opioides.
18. Método para obtener
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]-hexano,
que comprende las etapas de:
- (a)
- hacer pasar una solución de un eluyente orgánico y (\pm)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano sobre una fase estacionaria de polisacárido quiral para proporcionar una primera fracción que contiene (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano; y
- (b)
- hacer pasar la primera fracción sobre la fase estacionaria de polisacárido quiral para proporcionar una segunda fracción que contiene (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano que tiene no más del 5% p/p de su enantiómero (+) correspondiente.
19. Método según la reivindicación 18, que
comprende además la etapa de (c) concentrar la segunda fracción.
20. Método para obtener
(-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano,
que comprenden las etapas de:
- (a)
- hacer pasar una solución de un eluyente orgánico y (+)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano sobre una fase estacionaria de polisacárido quiral para proporcionar una primera fracción que contiene (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
- (b)
- concentrar la primera fracción para proporcionar un residuo; y
- (c)
- hacer pasar una solución de un eluyente orgánico y el residuo sobre una fase estacionaria de polisacárido quiral para proporcionar una segunda fracción que contiene (-)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano que tiene no más del 5% p/p de su enantiómero (+) correspondiente.
21. Método según la reivindicación 20, que
comprende además la etapa de (d) concentrar la segunda fracción.
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|---|---|---|---|
| US939071 | 2001-08-24 | ||
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