ES2284973T3 - Derivados de 2-pirrolidin-2-il-1h-indol sustituidos para el tratamiento de la migraña. - Google Patents
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Abstract
Derivados de 2-pirrolidin-2-il-1H-indol sustituidos de fórmula general (I) en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, o en forma de mezcla de estereoisómeros en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o sus bases, o en forma de sus sales, o en forma de sus solvatos, donde R1 significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo o alquilheterociclilo; R2 significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo, alquilheterociclilo, C(=O)-R20 o SO2-R21; R3 significa alquilo, arilo o heterociclilo; R4 significa H, F, Cl, Br, I, -CN, OR40, alquilo, cicloalquilo o NO2; R20 significa alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, OR200 o NHR201; R21 significa alquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo o alquilheterociclilo; R40 significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo o alquilarilo; R200 significa alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo o alquilheterociclilo; y R201 significa alquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo o alquilheterociclilo; y el término "cicloalquilo" significa un grupo hidrocarburo alicíclico saturado o insaturado, pudiendo este grupo no estar sustituido o estar sustituido de forma simple o múltiple, de forma igual o diferente, y en caso dado benzocondensado, y también incluye aliciclos bicíclicos, tricíclicos o policíclicos; el término "alquilo" incluye grupo hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados ("alcanilos", "alquenilos" y "alquinilos"), que pueden estar ramificados o ser de cadena lineal y no estar sustituidos o estar sustituidos de forma simple o múltiple, de forma igual o diferente; y "heterociclilo" representa un grupo orgánico monocíclico o policíclico en el que como mínimo un ciclo contiene 1 heteroátomo o 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos iguales o diferentes seleccionados de entre el grupo que incluye N, O y S, siendo dicho grupo saturado o insaturado y no sustituido o sustituido de forma simple o múltiple, de forma igual o diferente; quedando excluidos los siguientes compuestos: 2-(3-fenil-1H-indol-2-il)-1-(trifluoroacetil)pirrolidina;alfa-metil-2-(1-metil-2-pirrolidinil)indol-3-acetato de metilo; 3-(1-ciano-etil)-2-(1-metil-2-pirrolidinil)indol; y 2-(1-metil-2-pirrolidinil)-3-vinilindol.
Description
Derivados de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
sustituidos para el tratamiento de la migraña.
La invención se refiere a derivados de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
sustituidos, a procedimientos para su preparación, a medicamentos
que contienen estos compuestos y a la utilización de derivados de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
en la producción de un medicamento para la inhibición de la
NO-sintasa y para el tratamiento de la migraña,
entre otras dolencias.
El monóxido de nitrógeno (NO) regula numerosos
procesos fisiológicos, entre otros la neurotransmisión, la
relajación y proliferación de la musculatura lisa, la adhesión y
agregación de trombocitos y también las lesiones tisulares y la
inflamación. A causa de las numerosas funciones de señal, el NO se
relaciona con una serie de enfermedades (véase por ejemplo L.J.
Ignarro, Angew. Chem. (1999), 111, 2002-2013
y en F. Murad, Angew. Chem. Int. Ed. (1999), 111,
1976-1989). La enzima responsable de la formación
fisiológica de NO, la NO-sintasa (NOS), representa
un importante papel en la influencia terapéutica de estas
enfermedades. Hasta ahora se han identificado tres isoformas
diferentes de la NO-sintasa, a saber: las dos formas
constitutivas nNOS y eNOS y la forma inducible iNOS (A.J. Hobbs, A.
Higgs, S. Moncada, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999),
39, 191-220; I.C. Green, P.-E. Chabrier,
DDT (1999), 4, 47-49; P.-E. Chabrier y col.,
Cell. Mol. Life Sci. (1999), 55,
1029-1035).
La inhibición de la NO-sintasa
abre nuevas vías terapéuticas para diferentes enfermedades
relacionadas con el NO (A.J. Hobbs y col., Annu. Rev. Pharmacol.
Toxicol. (1999), 39, 191-220; I.C. Green,
P.-E. Chabrier, DDT (1999), 4, 47-49; P.-E.
Chabrier y col., Cell. Mol. Life Sci. (1999), 55,
1029-1035), por ejemplo la migraña (L.L. Thomsen,
J. Olesen, Clinical Neuroscience (1998), 5,
28-33; L.H. Lassen y col., The Lancet
(1997), 349, 401-402), el shock séptico,
enfermedades neurodegenerativas como la esclerosis múltiple, la
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad
de Huntington, inflamaciones, dolores inflamatorios, isquemia
cerebral, diabetes, meningitis y arterioesclerosis. Además, la
inhibición de la NOS puede influir en la cicatrización, los tumores
y la angiogénesis y puede provocar una inmunidad no específica
contra microorganismos (A.J. Hobbs y col., Annu. Rev. Pharmacol.
Toxicol. (1999), 39, 191-220).
Además de L-NMMA y
L-NAME (es decir, análogos de la
L-arginina a partir de los cuales se forma in
vivo NO y citrulina con intervención de la NOS), algunos
principios activos que inhiben la NO-sintasa
conocidos hasta la fecha son, entre otros,
S-metil-L-citrulina,
aminoguanidina, S-metilisourea,
7-nitroindazol y
2-mercaptoetilguanidina (A.J. Hobbs y col.,
Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. (1999), 39,
191-220).
El documento WO 95/06636 da a conocer derivados
de pirrolidina-indol para el tratamiento de la
migraña, el dolor y la depresión. En estos compuestos, el anillo
pirrolidina se enlaza en la posición 3 al anillo indol.
En cambio, un objetivo de la presente invención
consistía en poner a disposición nuevos inhibidores de la NOS
eficaces.
Sorprendentemente se ha comprobado que algunos
derivados de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
sustituidos de fórmula general (I)
donde
- R^{1}
- significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo o alquilheterociclilo;
- R^{2}
- significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo, alquilheterociclilo, C(=O)-R^{20} o SO_{2}-R^{21};
- R^{3}
- significa alquilo, arilo o heterociclilo;
- R^{4}
- significa H, F, Cl, Br, I, -CN, OR^{40}, alquilo, cicloalquilo o NO_{2};
- R^{20}
- significa alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, OR^{200} o NHR^{201};
- R^{21}
- significa alquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo o alquilheterociclilo;
- R^{40}
- significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo o alquilarilo;
- R^{200}
- significa alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo o alquilheterociclilo; y
- R^{201}
- significa alquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo o alquilheterociclilo;
presentándose los compuestos de
fórmula (I) en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en
particular enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla
de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o
diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma
representada o en forma de sus ácidos o sus bases, o en forma
de
sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos;
sus sales, en particular de sales fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos;
son inhibidores de la NOS muy
eficaces.
Estos compuestos son nuevos, a excepción de la
2-(3-fenil-1H-indol-2-il)-1-(trifluoroacetil)pirrolidina
(A. Fürstner y col., J. Org. Chem. (1994), 59,
5215-5229); el
\alpha-metil-2-(1-metil-2-pirrolidinil)indol-3-acetato
de metilo, el
3-(1-cianoetil)-2-(1-metil-2-pirrolidinil)indol
y el
2-(1-metil-2-pirrolidinil)-3-vinilindol
(G.H. Foster, J. Harley-Mason, Chem. Commun.
(1968), 1440-1441); que han sido descritos como
tales en el estado actual de la técnica sin dar a conocer ningún
efecto inhibidor de la NOS (ni ningún otro efecto farmacológico o
terapéutico) de estas sustancias. Por consiguiente, estos compuestos
también forman parte del objeto de la invención en lo que respecta
a su utilización en un medicamento y, en particular, para la
producción de un medicamento para la inhibición de la
NO-sintasa y para el tratamiento de la migraña, el
shock séptico, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson,
la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la
inflamación, el dolor inflamatorio, la isquemia cerebral, la
diabetes, la meningitis, la arterioesclerosis y/o para la
cicatrización.
En el sentido de esta invención, los conceptos
"alquilo", "alquilo(C_{1-6})",
alquilo(C_{1-4})" o
alquilo(C_{1-3})" incluyen grupos
hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados, que pueden estar
ramificados o ser de cadena lineal y no estar sustituidos o estar
sustituidos de forma simple o múltiple, con sustituyentes iguales o
diferentes, de 1 a 6 (es decir: 1, 2, 3, 4, 5 ó 6) átomos de C (como
en el caso de alquilo(C_{1-6})), de 1 a 4
(es decir: 1, 2, 3 ó 4) átomos de C (como en el caso de
alquilo(C_{1-4})) o 1 a 3 (es decir: 1, 2
ó 3) átomos de C (como en el caso de
alquilo(C_{1-3})). En este contexto, el
término "alquilo" incluye "alcanilos", "alquenilos"
y "alquinilos". Los "alquenilos" presentan como mínimo un
enlace doble C-C (pero ningún enlace triple
C-C) y los "alquinilos" presentan como mínimo
un enlace triple C-C, mientras que los
"alcanilos" no presentan ningún enlace múltiple
C-C. Los
"alcanilos(C_{1-4})" son alcanilos de
1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono, los
"alcanilos(C_{1-8})" son alcanilos de
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono, mientras que los
"alquenilos(C_{2-8})" son alquenilos
de 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C. Ventajosamente, el alquilo se
selecciona de entre el grupo que incluye metilo, etilo,
n-propilo, 2-propilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, n-pentilo, isopentilo,
neopentilo, n-hexilo, 2-hexilo,
n-heptilo, n-octilo,
n-nonilo, n-decilo,
n-dodecilo; etenilo (vinilo), etinilo, propenilo
(-CH_{2}CH=CH_{2}, -CH=CH-CH_{3},
-C(=CH_{2})-CH_{3}), propinilo
(-CH_{2}-C\equivCH,
-C\equivC-CH_{3}), butenilo, butinilo,
pentenilo, pentinilo, hexenilo, hexinilo, octenilo y octinilo.
En el sentido de esta invención, el término
"cicloalquilo" indica un grupo hidrocarburo alicíclico saturado
o insaturado, pudiendo este grupo no estar sustituido o estar
sustituido de forma simple o múltiple, con sustituyentes iguales o
diferentes, y en caso dado benzocondensado; el término
"cicloalquilo" también incluye aliciclos bicíclicos,
tricíclicos o policíclicos, por ejemplo adamantilo. El término
"cicloalquilo(C_{3-8})" representa un
cicloalquilo de 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C en el ciclo. Por
ejemplo, cicloalquilo representa ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo,
ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo o
adamantilo.
Para los fines de la presente invención, por el
término "arilo" se ha de entender un grupo que se selecciona
de entre el conjunto que incluye fenilo, naftilo, antracenilo y
bifenilo, y que puede no estar sustituido o estar sustituido de
forma simple o múltiple, con sustituyentes iguales o diferentes. Los
grupos arilo también pueden estar condensados con otros sistemas de
anillo saturados, (parcialmente) insaturados o aromáticos. Cada
grupo arilo puede no estar sustituido o estar sustituido de forma
simple o múltiple, pudiendo los sustituyentes del arilo ser iguales
o diferentes y encontrarse en cualquiera de las posiciones posibles
del arilo.
El término "heterociclilo" representa un
grupo orgánico monocíclico o policíclico en el que como mínimo un
ciclo contiene 1 heteroátomo o 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos, iguales o
diferentes, seleccionados de entre el grupo que incluye N, O y S,
siendo dicho grupo saturado o insaturado y no sustituido o
sustituido de forma simple o múltiple con sustituyentes iguales o
diferentes. Grupos heterociclilo en el sentido de esta invención
son, por ejemplo, grupos orgánicos monocíclicos de cinco, seis o
siete miembros con 1 heteroátomo o 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos,
iguales o diferentes, consistentes en nitrógeno, oxígeno y/o azufre,
y sus análogos benzocondensados. Un subgrupo de los grupos
heterociclilo es el formado por los grupos "heteroarilo", que
son aquellos heterociclilos en los que como mínimo un ciclo que
contiene el o los heteroátomos es heteroaromático. Cada grupo
heteroarilo puede no estar sustituido o estar sustituido de forma
simple o múltiple, con sustituyentes iguales o diferentes. Como
ejemplos de grupos heterociclilo en el sentido de la presente
invención se mencionan: pirrolidinilo, tetrahidrofurilo,
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, imidazolinilo y
benzopiperidinilo. Como ejemplos de grupos heterociclilo que al
mismo tiempo son grupos heteroarilo se mencionan: pirrolilo,
pirazolilo, imidazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y
en particular furanilo, tienilo, isoxazolilo y piridinilo, y también
sus análogos benzocondensados. Cada uno de estos grupos puede no
estar sustituido o estar sustituido de forma simple o múltiple, con
sustituyentes iguales o diferentes.
Para los objetivos de la presente invención, las
expresiones "alquilcicloalquilo",
"alquil(C_{1-3})cicloalquilo(C_{3-8})",
"alquilheterociclilo", "alquilarilo",
"alcanil(C_{1-4})arilo" y
"alquenil(C_{1-4})arilo"
significan que el grupo cicloalquilo, heterociclilo o arilo está
unido al compuesto sustituido con él a través de un grupo alquilo o
un grupo alcanilo o alquenilo.
En relación con "alquilo", "alcanilo",
"alquenilo", "alquinilo" y "cicloalquilo", por el
concepto "sustituido" en el sentido de esta invención se
entiende la sustitución de un átomo de hidrógeno por, por ejemplo,
F, Cl, Br, I, -CN, NH_{2}, NH-alquilo,
NH-alquilarilo, N(alquil)_{2}, NO,
NO_{2}, SH, S-alquilo, S-CF_{3},
OH, O-alquilo, O-CF_{3},
O-arilo, O-alquilarilo,
O-alquil-OH,
O-alquil-O-alquilo,
O-alquil-O-alquil-OH,
CO_{2}H, CO_{2}-alquilo,
CO_{2}-alquilarilo, SO-alquilo,
SO_{2}-alquilo, cicloalquilo, arilo o
heterociclilo, debiendo entenderse por grupos sustituidos de forma
múltiple aquellos que están sustituidos en átomos iguales o
diferentes de forma múltiple, por ejemplo doble o triple, por
ejemplo de forma triple, en el mismo átomo de C, como en el caso
del CF_{3} o -CH_{2}CF_{3}, o en lugares diferentes, como en
el caso del
-CH(OH)-CH=CCl-CH_{2}Cl.
La sustitución múltiple puede producirse con el mismo sustituyente o
con sustituyentes diferentes.
En el sentido de esta invención, por las
expresiones "sustituido de forma simple" o "sustituido de
forma múltiple" en relación con "arilo",
"heterociclilo" y "heteroarilo" se entiende la sustitución
simple o múltiple, por ejemplo doble, triple o cuádruple, de uno o
más átomos de hidrógeno del sistema de anillo con un sustituyente
adecuado. Siempre que el significado de estos sustituyentes
adecuados en relación con "arilo", "heterociclilo" o
"heteroarilo" no se defina en otro lugar de la descripción o en
las reivindicaciones, algunos sustituyentes adecuados son: F, Cl,
Br, I, -CN, NH_{2}, NH-alquilo,
NH-arilo, NH-alquilarilo,
N(alquil)_{2}, NO, NO_{2}, SH,
S-alquilo, S-CF_{3}, OH,
O-alquilo, O-CF_{3},
O-cicloalquilo, O-arilo,
O-alquilcicloalquilo, O-alquilarilo,
CHO, C(=O)alquilo(C_{1-6}),
C(=O)CF_{3}, C(=O)arilo,
C(=O)-alquil(C_{1-6})arilo,
CO_{2}H, CO_{2}-alquilo,
S(O)-alquilo,
SO_{2}-alquilo, CF_{3}, alquilo, cicloalquilo,
arilo y/o heterociclilo; en un átomo o en caso dado en átomos
diferentes (pudiendo un sustituyente en caso dado estar sustituido a
su vez). La sustitución múltiple tiene lugar con el mismo
sustituyente o con sustituyentes diferentes.
Para los fines de la presente invención, el
término "benzocondensado" significa que un anillo de benceno
está unido por condensación a otro ciclo.
En el sentido de esta invención, las sales
farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente compatibles son
aquellas sales de los compuestos según la invención de acuerdo con
la fórmula general (I) que son fisiológicamente compatibles cuando
se utilizan farmacéuticamente, en particular cuando se emplean en
mamíferos y/o personas. Estas sales farmacéuticamente aceptables se
pueden formar, por ejemplo, con ácidos inorgánicos u orgánicos, o
también con bases si los compuestos según la invención son ácidos,
en particular con ácidos carboxílicos.
Preferentemente, las sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos según la invención de acuerdo con la
fórmula general (I) se forman con los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, fosfórico, metanosulfónico,
p-toluensulfónico, carbónico, fórmico, acético, oxálico,
succínico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico, cítrico,
glutámico o aspártico. Si los compuestos según la invención son
ácidos, en particular ácidos carboxílicos, las sales
farmacéuticamente aceptables también se pueden formar por reacción
con bases, por ejemplo con hidróxido de sodio, bicarbonato sódico o
carbonato sódico. Las sales formadas consisten, entre otras, en
clorhidratos, bromhidratos, fosfatos, carbonatos, bicarbonatos,
formiatos, acetatos, oxalatos, succinatos, tartratos, fumaratos,
citratos y glutaminatos, o en sales de sodio. Las sales clorhidrato
son especialmente preferentes. También son preferentes los hidratos
de los com-
puestos según la invención, que se pueden obtener por ejemplo mediante cristalización a partir de una solución acuosa.
puestos según la invención, que se pueden obtener por ejemplo mediante cristalización a partir de una solución acuosa.
Todos los compuestos según la invención
contienen como mínimo un centro asimétrico, es decir, el átomo
C-2 identificado con un asterisco (*) cerca del
átomo N de pirrolidina en la fórmula (I*):
Por consiguiente, los compuestos de fórmula
general (I) según la invención se pueden presentar en forma de sus
racematos, en forma de enantiómeros y/o diastereoisómeros puros o en
forma de mezcla de estos enantiómeros o diastereoisómeros, tanto en
sustancia como en forma de sales o solvatos farmacéuticamente
aceptables de dichos compuestos. Las mezclas pueden presentar
cualquier proporción de mezcla de estereoisómeros. Preferentemente,
los compuestos de fórmula general (I) se encuentran en forma de
compuestos enantioméricamente puros.
Algunos compuestos preferentes de fórmula
general (I) son aquellos donde:
- R^{1}
- significa H, alquilo, cicloalquilo o alquilcicloalquilo;
- R^{2}
- significa C(=O)-R^{20} o SO_{2}-R^{21};
- R^{3}
- significa arilo;
- R^{4}
- significa H, F, Cl, Br, I, -CN, OR^{40}, alquilo, cicloalquilo o NO_{2}, en cada caso en la posición 5 del anillo indol;
- R^{20}
- significa alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo o alquilheterociclilo;
- R^{21}
- significa alquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo o alquilheterociclilo;
y
- R^{40}
- significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo o alquilarilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Son especialmente preferentes los compuestos de
fórmula general (I) donde
- R^{1}
- significa H o alquilo;
- R^{2}
- significa C(=O)-R^{20} o SO_{2}-R^{21};
- R^{3}
- significa fenilo;
- R^{4}
- significa H, F, Cl, Br o I, en cada caso en la posición 5 del anillo indol;
- R^{20}
- significa alcanilo(C_{1-8}), alquenilo(C_{2-8}), alcanil(C_{1-4})-CO_{2}-alquilo(C_{1-4}), alcanil(C_{1-4})-O-R^{202}, alca- nil(C_{1-4})-NR^{203}R^{204}, cicloalquilo(C_{3-8}), 1-adamantilo, 2-adamantilo, -(alquil(C_{1-3}))cicloalquilo(C_{3-8}), arilo^{1}, arilo^{2}, alcanil(C_{1-4})arilo^{3}, alquenil(C_{2-4})arilo^{4}; o furanilo, pirazolilo, isoxazolilo o piridinilo sustituido o no sustituido; o 4,7,7-trimetiloxabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona, -CH_{2}-imidazolidin-2,4-diona;
- R^{21}
- significa arilo^{5}, tienilo sustituido o no sustituido o representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{202}
- significa H, alcanlilo(C_{1-4}), alcanil(C_{1-4})-OH, alcanil(C_{1-4})-O-alcanilo(C_{1-4}) o arilo;
R^{203} y R^{204} significan,
independientemente entre sí,
alquilo(C_{1-6}) o forman, con el átomo N,
un heterociclilo saturado de 5, 6 ó 7
miembros;
\newpage
arilo^{1}
representa
arilo^{2}
representa
arilo^{3}
representa
arilo^{4}
representa
\newpage
arilo^{5}
representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Q^{10}, Q^{11}, Q^{12},
Q^{13}, Q^{14}, Q^{20}, Q^{21}, Q^{22}, Q^{30},
Q^{31}, Q^{32}, Q^{33}, Q^{34}, Q^{40}, Q^{41},
Q^{42}, Q^{43}, Q^{44}, Q^{50}, Q^{51}, Q^{52}, Q^{53}
y Q^{54} significan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br,
I, -CN, -NO_{2}, alquilo(C_{1-4}), OH,
O-alquilo(C_{1-4}), SH o
S-alquilo(C_{1-4}).
Algunos derivados de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
sustituidos totalmente preferentes son aquellos donde
- R^{1}
- significa H, metilo, 2-butino o dietilaminoetilo;
- R^{2}
- significa C(=O)-R^{20} o SO_{2}-R^{21};
- R^{3}
- significa fenilo;
- R^{4}
- significa 5-H o 5-Cl;
- R^{20}
- significa metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, terc-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-propilbutilo, 1-etilpentilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, -(CH_{2})_{2}-CO_{2}-metilo, -(CH_{2})_{2}-CO_{2}-etilo, -CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-O-(CH_{2})_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-O-fenilo, -CH_{2}-O-(4-clorofenilo), -CH(CH_{3})-O-fenilo, -(CH_{2})_{3}-O-fenilo, dimetilaminometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-adamantilo, -CH_{2}-ciclopropilo, -CH_{2}-ciclopentilo, arilo^{1}, 1-naftilo, CH_{2}-arilo^{3}, -CH(C_{2}H_{5})-arilo^{3}, -C=CH-arilo^{4}, furan-2-ilo, furan-3-ilo, 5-terc-butil-2-metilfuran-3-ilo, 2,5-dimetilfuran-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, 1-terc-butil-3-metilpirazol-5-ilo, 1-fenil-3-propilpirazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 5-metil-4-(2-clorofenil)isoxazol-3-ilo, 5-metil-3-(2-cloro-6-fluorofenil)isoxazol-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2-cloropiridin-3-ilo, 6-cloropiridin-3-ilo, 2-(CH_{3}-S-)-piridin-3-ilo, 2-metil-6-trifluorometilpiridin-3-ilo, 4,7,7-trimetiloxabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona o -CH_{2}-imidazolidin-2,4-diona;
- R^{21}
- significa arilo^{5}, tien-2-ilo, tien-3-ilo o 5-cloro-tien-2-ilo o representa;
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
arilo^{1}
representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
arilo^{3}
representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
arilo^{4}
representa
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
arilo^{5}
representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Q^{10}, Q^{11}, Q^{12},
Q^{13} y Q^{14} significan, independientemente entre sí, H, F,
Cl, Br, -NO_{2}, metilo, trifluorometilo, etilo,
n-propilo, 1-metiletilo,
O-CH_{3}, O-CF_{3},
-O-C_{2}H_{5}, S-CH_{3} o
S-CF_{3};
Q^{30}, Q^{31}, Q^{32},
Q^{33} y Q^{34} significan, independientemente entre sí, H, Cl u
O-CH_{3};
Q^{40}, Q^{41}, Q^{42},
Q^{43} y Q^{44} significan, independientemente entre sí, H, Cl,
CH_{3} o CF_{3};
y
Q^{50}, Q^{51}, Q^{52},
Q^{53} y Q^{54} significan, independientemente entre sí, H, F,
Cl, Br, metilo, etilo, n-propilo,
1-metiletilo, O-CH_{3},
O-CF_{3}, O-CH_{2}CH_{3},
O-CH_{2}CH_{2}CH_{3},
O-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}.
Entre los compuestos de fórmula general (I)
según la invención que tienen máxima preferencia se encuentran
aquellos donde
- R^{1}
- significa H, metilo, 2-butino o dietilaminoetilo;
- R^{2}
- significa C(=O)-R^{20} o SO_{2}-R^{21};
- R^{3}
- significa fenilo;
- R^{4}
- significa 5-H o 5-Cl;
- R^{20}
- significa n-propilo, n-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-propilbutilo, 1-etilpentilo, 3-butenilo, -(CH_{2})_{2}-CO_{2}-metilo, -(CH_{2})_{2}-CO_{2}-etilo, -CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-O-(CH_{2})_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-O-fenilo, -CH_{2}-O-(4-clorofenilo), -CH(CH_{3})-O-fenilo, -(CH_{2})_{3}-O-fenilo, dimetilaminometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, 1-adamantilo, -CH_{2}-ciclopentilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3-fluor-4-trifluorometilfenilo, 3-fluor-6-trifluorometilfenilo, 3-fluor-4-memetilfenilo, 3,5-difluorofenilo, 2-cloro-4-nitrofenilo, 2-cloro-5-trifluorometilfenilo, 4-bromo-3-metilfenilo, 2,3-difluor-4-metilfenilo, 2,6-difluor-3-metilfenilo, 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo, 4-nitrofenilo, 4-metil-3-nitrofenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2,5-trifluorometilfenilo, 3,5-trifluorometilfenilo, 4-etilfenilo, 4-n-propilfenilo, 3-metoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4-S-CF_{3}-fenilo, bencilo, 4-clorobencilo, 3-metoxibencilo, 2,5-dimetoxibencilo, -CH(C_{2}H_{5})-fenilo, -CH=CH-(2-clorofenilo), -CH=CH-(3-trifluorometilfenilo), furan-2-ilo, 5-terc-butil-2-metilfuran-3-ilo, 2,5-dimetilfuran-3-ilo, 1-terc-butil-3-metilpirazol-5-ilo, 1-fenil-3-propilpirazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 5-metil-4-(2-clorofenil)isoxazol-3-ilo, 5-metil-3-(2-cloro-6-fluorofenil)isoxazol-4-ilo, piridin-2-ilo, 2-cloropiridin-3-ilo, 6-cloropiridin-3-ilo, 2-(CH_{3}-S-)-piridin-3-ilo, 2-metil-6-trifluorometilpiridin-3-ilo, 4,7,7-trimetiloxabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona o -CH_{2}-imidazolidin-2,4-diona; y
- R^{21}
- significa 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 3-bromofenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, 4-n-butilfenilo, 4-metoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-(n-butoxi)fenilo, tien-2-ilo, 5-clorotien-2-ilo o representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en particular los derivados de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
sustituidos seleccionados de entre el grupo que
incluye:
- -
- {2-[5-cloro-1-(2-dietilaminoetil)-3-fenil-1H-indol-2-il]pirrolidin-1-il}furan-2-il-metanona;
- -
- 4-{2-[5-cloro-1-(2-dietilaminoetil)-3-fenil-1H-indol-2-il]pirrolidin-1-il}-4-oxobutanoato de etilo;
- -
- {2-[5-cloro-1-(2-dietilaminoetil)-3-fenil-1H-indol-2-il]pirrolidin-1-il}-(4-fluorofenil)-metanona;
- -
- {2-[5-cloro-1-(2-dietilaminoetil)-3-fenil-1H-indol-2-il]pirrolidin-1-il}-ciclobutil-metanona;
- -
- {2-[5-cloro-1-(2-dietilaminoetil)-3-fenil-1H-indol-2-il]pirrolidin-1-il}-(6-cloropiridin-3-il)-metanona;
- -
- 1-{2-[5-cloro-1-(2-dietilaminoetil)-3-fenil-1H-indol-2-il]pirrolidin-1-il}-1-hexanona;
- -
- {2-[5-cloro-1-(2-dietilaminoetil)-3-fenil-1H-indol-2-il]pirrolidin-1-il}-(3,5-dimetoxifenil)-metanona;
- -
- {2-[5-cloro-1-(2-dietilaminoetil)-3-fenil-1H-indol-2-il]pirrolidin-1-il}-(4-etoxifenil)-metanona;
- -
- 1-[2-(5-cloro-1-metil-3-fenil-1H-indol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-(2-metoxietoxi)-etanona;
- -
- [2-(5-cloro-1-metil-3-fenil-1H-indol-2-il)pirrolidin-1-il]-ciclopropil-metanona; y
- -
- 1-[2-(1-but-2-inil-5-cloro-3-fenil-1H-indol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-metoxi-etanona.
La presente invención se refiere también a
procedimientos para la preparación de los compuestos de fórmula
general (I) según la invención.
Los derivados de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
sustituidos de fórmula (I),
donde
- R^{1}
- significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo o alquilheterociclilo;
- R^{2}
- significa alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo, alquilheterociclilo, C(=O)-R^{20} o SO_{2}-R^{21};
- R^{3}
- significa alquilo, arilo o heterociclilo;
- R^{4}
- significa H, F, Cl, Br, I, -CN, OR^{40}, alquilo, cicloalquilo o NO_{2};
- R^{20}
- significa alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, OR^{200} o NHR^{201};
- R^{21}
- significa alquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo o alquilheterociclilo;
- R^{40}
- significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo o alquilarilo;
- R^{200}
- significa alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo o alquilheterociclilo; y
- R^{201}
- significa alquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo o alquilheterociclilo;
\newpage
se pueden preparar sometiendo a reacción, en un
paso de procedimiento (A), un derivado de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
de fórmula general (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{3} y R^{4}
tienen los significados arriba
definidos,
con un compuesto de la fórmula general (III)
\vskip1.000000\baselineskip
IIIR^{2}-Hal
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R^{2} significa alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo, alquilheterociclilo, C(=O)-R^{20} o SO_{2}-R^{21}; y Hal representa cloro o bromo.
Generalmente, el haluro (III) reacciona en
exceso, preferentemente de 1,05 a 1,5 equivalentes de (III) (con
respecto a (II)), con el compuesto de fórmula (II). Normalmente se
carga en primer lugar el derivado indol (II) en un disolvente
adecuado, preferentemente un disolvente orgánico halogenado, por
ejemplo diclorometano, y después se añade el haluro (III). La
reacción se lleva a cabo a una temperatura de 0ºC a 150ºC,
preferentemente de 20ºC a 40ºC, y dura entre 10 minutos y 12 h. La
reacción se desarrolla también con un alto rendimiento si se
sustituyen los hidrógenos N de la pirrolidina por R^{2} cuando
R^{1} en la fórmula (II) también significa H; el nitrógeno de la
pirrolidina es más básico y, en consecuencia, considerablemente más
reactivo que el nitrógeno indólico, de modo que, si bien es posible
una protección previa del nitrógeno indólico con un grupo protector
adecuado, ésta no es necesaria. Sobre todo cuando R^{2} significa
C(=O)-R^{20} o SO_{2}-R^{21},
resulta ventajoso utilizar como compuesto (III) el haluro de ácido
correspondiente (Hal = Cl en R^{2}-Hal (III)),
preferentemente en una cantidad de aproximadamente 1,05 equivalentes
(con respecto al indol (II)); la reacción con el indol (II) se
lleva a cabo entonces preferentemente en presencia de
aproximadamente 1,1 equivalentes de trietilamina y cantidades
catalíticas (0,01 a 0,1 equivalentes) de DMPA
(4-dimetilaminopiridina) en diclorometano como
disolvente.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención
donde
R^{1} y R^{2} significan H;
- R^{3}
- significa alquilo, arilo o heterociclilo;
- R^{4}
- significa H, F, Cl, Br, I, -CN, OR^{40}, alquilo, cicloalquilo o NO_{2}; y
- R^{40}
- significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo o alquilarilo;
\newpage
se obtienen en un paso de procedimiento (B),
mediante reacción de un derivado de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
de fórmula general (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{3} y R^{4} tienen los
significados arriba
definidos;
con carbonato de potasio o
hidróxido de sodio. Preferentemente, la base se utiliza en exceso en
forma de solución
acuosa.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención
donde
- R^{1}
- significa alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo o alquiloheterociclilo (es decir, es diferente de H);
- R^{2}
- significa H;
- R^{3}
- significa alquilo, arilo o heterociclilo;
- R^{4}
- significa H, F, Cl, Br, I, -CN, OR^{40}, alquilo, cicloalquilo o NO_{2}; y
- R^{40}
- significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo o alquilarilo;
se obtienen según la invención en un paso de
procedimiento (C), por reacción de un derivado de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
de fórmula general (V)
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1}, R^{3} y R^{4}
tienen los significados arriba
definidos;
con carbonato de potasio o
hidróxido de sodio. Preferentemente, la base (es decir,
K_{2}CO_{3} o NaOH) se utiliza en exceso en forma de solución
acuosa.
Los derivados de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
de fórmula general (V) con
- R^{1}
- alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo o alquilheterociclilo;
- R^{3}
- alquilo, arilo o heterociclilo;
- R^{4}
- H, F, Cl, Br, I, -CN, OR^{40}, alquilo, cicloalquilo o NO_{2}; y
- R^{40}
- H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo o alquilarilo;
se obtienen en un paso de procedimiento (D),
partiendo de un derivado de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
de fórmula general (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{3} y R^{4} tienen los
significados arriba
definidos;
por reacción con un compuesto de fórmula general
(VI)
\vskip1.000000\baselineskip
(VI)R^{1}-Hal
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} tiene el significado
arriba definido y Hal significa Cl, Br o
I.
El haluro (VI) se utiliza generalmente en
exceso. Para mejorar la velocidad o el grado de conversión de la
reacción es preferible llevar a cabo dicha reacción en presencia de
un ligero exceso (por ejemplo de 1,05 a 1,2 equivalentes) de una
base fuerte, por ejemplo hidruro sódico, en particular en un
disolvente etérico como tetrahidrofurano
(THF).
(THF).
También es preferible llevar a cabo los pasos de
procedimiento (D) y (C) en forma de una secuencia de reacción de
dos etapas partiendo de un compuesto de fórmula general (IV), tal
como se define más arriba, a través del compuesto (V)
correspondiente, para obtener el compuesto de fórmula (I) donde
R^{1} significa alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo,
alquilarilo o alquilheterociclilo; R^{2} significa H; R^{3}
significa alquilo, arilo o heterociclilo; R^{4} significa H, F,
Cl, Br, I, -CN, OR^{40}, alquilo, cicloalquilo o NO_{2}; y
R^{40} significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo,
arilo o alquilarilo. En caso dado, a continuación se puede llevar a
cabo el paso de procedimiento (A) como paso de reacción adicional,
con lo que se obtienen compuestos de fórmula (I) con R^{2}
diferente de H (es decir, con alquilo, cicloalquilo,
alquilcicloalquilo, alquilarilo, alquilheterociclilo,
C(=O)-R^{20} o
SO_{2}-R^{21}).
Además, para preparar compuestos de fórmula (I)
con R^{1} igual a H y R^{2} igual a alquilo, cicloalquilo,
alquilcicloalquilo, alquilarilo, alquilheterociclilo,
C(=O)-R^{20} o SO_{2}-R^{21},
también es preferible aplicar una secuencia de reacción de dos
etapas en la que, en un paso de procedimiento (B), un compuesto de
fórmula (IV) se transforma en un compuesto de fórmula (I) con
R^{1} y R^{2} iguales a H, y éste se somete a continuación a
reacción, en un paso de procedimiento (A), con un haluro
R^{2}-Hal (III), para obtener el compuesto
deseado con R^{2} diferente de H.
Los compuestos de fórmula (IV) según la
invención protegidos con trifluoroacetilo se pueden obtener conforme
a procedimientos conocidos en la literatura (A. Fürstner, A.
Hupperts, J. Am. Chem. Soc. (1995), 117,
4468-4475; A. Fürstner y col., Org. Synth.
(1999), 76, 142-150): los derivados de
anilina de fórmula general (VIII), que se pueden adquirir
comercialmente u obtener mediante métodos de síntesis estándar
conocidos por los especialistas,
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R^{3} significa alquilo, arilo o heterociclilo y R^{4} significa H, F, Cl, Br, I, -CN, OR^{40}, alquilo, cicloalquilo o NO_{2}; siendo R^{40} H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo o alquilarilo,
se somete a reacción, en un paso de
procedimiento (E), con un alquil éster de
N-trifluoroacetilprolina (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{5} significa alquilo, en
particular metilo o
etilo,
para obtener el compuesto
N-acilado correspondiente de fórmula (IX)
donde R^{3} y R^{4} tienen los
significados arriba definidos en relación con la fórmula
(VIII).
(Los alquil ésteres de trifluoroacetilprolina
(VII) se pueden obtener sin más a partir de los alquil ésteres de
prolina correspondientes y de un derivado de ácido trifluoroacético
adecuado, por ejemplo cloruro de trifluoroacetilo.)
El compuesto (IX) se somete después a un
acoplamiento de McMurry en un paso de procedimiento (F) bajo las
condiciones de reacción correspondientes indicadas por Fürstner y
col. (A. Fürstner, A. Hupperts, J. Am. Chem. Soc. (1995),
117, 4468-4475; A. Fürstner y col., Org.
Synth. (1999), 76, 142-150). Un
procedimiento adecuado prevé por ejemplo la utilización de
aproximadamente 2 equivalentes de tricloruro de titanio y
aproximadamente 4 equivalentes de polvo de cinc - en cada caso con
respecto a 1 equivalente de la cetoamida (IX) - en acetonitrilo.
También es posible suspender la cetoamida (IX) con TiCl_{3} al 10%
en moles y 4 equivalentes de polvo de cinc con CH_{3}CN, añadir a
continuación 4 equivalentes de cloruro de trimetilsililo (TMSCI) y
calentar la mezcla a reflujo, por ejemplo durante 15 minutos a 2
horas. Después de la elaboración habitual, se obtiene el compuesto
deseado de fórmula (IV) con un buen rendimiento. Si en el paso de
procedimiento (E) se utilizan alquil ésteres de (R)- o
(S)-N-trifluoroacetilprolina (VII)
enantioméricamente puros, los productos de reacción de los pasos de
procedimiento (E) y (F) se obtienen con una alta pureza
estereoisomérica.
Preferentemente, los pasos de procedimiento
individuales según la invención se agrupan de la siguiente manera
en una síntesis de varias etapas:
- Partiendo de (IV):
- 1. (B) \rightarrow 2. (A) o
- \quad
- 1. (D) \rightarrow 2. (C) y en caso dado \rightarrow 3. (A).
\vskip1.000000\baselineskip
- Partiendo de (VIII):
- 1. (E) \rightarrow 2. (F) \rightarrow 3. (B) \rightarrow 4. (A) o
- \quad
- 1. (E) \rightarrow 2. (F) \rightarrow 3. (D) \rightarrow 4. (C) y
- \quad
- en caso dado \rightarrow 5. (A).
También en este caso, si el paso de reacción (E)
se lleva a cabo con alquil ésteres de trifluoroacetilprolina (VII)
enantioméricamente puros se obtienen los productos de reacción
correspondientes con una alta pureza estereoisomérica.
Los compuestos de estructura general (I) según
la invención (y también de fórmulas (II), (IV) y (V)) se pueden
aislar tanto en sustancia como en forma de sal. Las sustancias de
estructura general (I) se obtienen normalmente por reacción de
acuerdo con el procedimiento arriba descrito y elaboración
convencional subsiguiente. Los compuestos así obtenidos se pueden
transformar después en la sal correspondiente, por ejemplo mediante
mezcla con un ácido inorgánico u orgánico, preferentemente con los
ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, fosfórico,
metanosulfónico, p-toluensulfónico, carbónico, fórmico,
acético, oxálico, succínico, tartárico, mandélico, fumárico,
láctico, cítrico, glutámico o aspártico. Las sales formadas
consisten, entre otras, en clorhidratos, bromhidratos, fosfatos,
carbonatos, bicarbonatos, formiatos, acetatos, oxalatos, succinatos,
tartratos, fumaratos, citratos y glutamatos. Si los compuestos de
fórmula general (I) son ácidos, principalmente ácidos carboxílicos,
la salificación se puede provocar por adición de una base, por
ejemplo hidróxido de sodio, NaHCO_{3} o carbonato de sodio; en el
caso de los ácidos (carboxílicos) es preferente, en particular, la
formación de la sal de sodio. La formación de clorhidrato,
especialmente preferente, también se puede provocar mezclando en
particular la base (I) disuelta en un disolvente orgánico adecuado
con cloruro de trimetilsililo (TMSCI). La formación de las sales de
sodio puede tener lugar, por ejemplo, por titulación del compuesto
(I) disuelto en un disolvente adecuado, por ejemplo una mezcla
agua-metanol, con una solución de hidróxido de
sodio.
Siempre que los compuestos de fórmula general I
se obtengan por el procedimiento de preparación según la invención
en forma de racematos o en forma de mezcla de sus diferentes
estereoisómeros, en particular de enantiómeros y/o
diastereoisómeros, estas mezclas se pueden separar mediante
procedimientos muy conocidos en el estado actual de la técnica.
Métodos adecuados son, entre otros, procedimientos de separación
cromatográficos, en particular procedimientos de cromatografía en
líquido a presión normal o aumentada, preferentemente procedimientos
MPLC y HPLC, y también procedimientos de cristalización
fraccionada. En particular se pueden separar entre sí enantiómeros
individuales, por ejemplo mediante HPLC en fase quiral o mediante
cristalización de sales diastereoisoméricas formadas con ácidos
quirales, por ejemplo con ácido (+)-tartárico, ácido
(-)-tartárico o ácido
(+)-10-canforsulfónico, o - si se
trata de ácidos - con bases quirales, por ejemplo brucina o
(-)-efedrina.
Los derivados de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
sustituidos de fórmula (I) según la invención han demostrado ser
potentes inhibidores de la NOS. Por consiguiente, otro objeto de la
presente invención consiste en un medicamento que contiene como
mínimo un compuesto de la fórmula general (I) arriba definida,
presentándose el compuesto (I) en forma de racemato, de
estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o
diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla, en la forma representada en la fórmula (I) o
en forma de sus ácidos o bases, o en forma de sus sales
fisiológicamente compatibles, o en forma de sus solvatos, en
particular de hidratos. Preferentemente, el compuesto de fórmula
(I) está incluido en el medicamento según la invención en forma de
sal clorhidrato.
Otro objeto de la presente invención consiste en
la utilización de un derivado de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
sustituido de la fórmula (I) arriba definida en forma de racemato,
de estereoisómeros puros, en particular enantiómeros o
diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en
particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier
proporción de mezcla, en la forma representada o en forma de sus
ácidos o bases, o en forma de sus sales fisiológicamente
compatibles, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos,
para producir un medicamento para la inhibición de la
NO-sintasa y en particular para producir un
medicamento para la profilaxis y la terapia de la migraña.
Gracias a sus propiedades inhibidoras de la
NO-sintasa, los derivados de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
sustituidos de la fórmula (I) arriba definida también son adecuados
para la producción de un medicamento para la profilaxis y/o la
terapia del shock séptico, la esclerosis múltiple, la enfermedad de
Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington,
la inflamación, el dolor inflamatorio, isquemia cerebral, diabetes,
meningitis, arterioesclerosis y/o para la cicatrización.
Las medicinas y medicamentos según la invención
se producen normalmente como composiciones farmacéuticas que
contienen como mínimo un compuesto de fórmula general (I), en
sustancia y/o como sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable, y
uno o más sustancias auxiliares farmacéuticas.
Las medicinas, medicamentos y composiciones
farmacéuticas según la invención se pueden presentar y administrar
como medicamentos líquidos, semisólidos o sólidos y en forma de
soluciones inyectables, gotas, jugos, jarabes, sprays,
suspensiones, granulados, tabletas, pastillas, parches, cápsulas,
emplastos, supositorios, pomadas, cremas, lociones, geles,
emulsiones o aerosoles y, junto a como mínimo un compuesto de
estructura general (I) según la invención, contienen sustancias
auxiliares farmacéuticas en función de la forma del medicamento,
por ejemplo materiales de soporte, sustancias de carga, disolventes,
diluyentes, agentes tensioactivos, colorantes, conservantes,
disgregantes, deslizantes, lubricantes, aromas y/o aglutinantes.
Estas sustancias auxiliares pueden ser, por ejemplo, agua, etanol,
2-propanol, glicerina, etilenglicol, propilenglicol,
polietilenglicol, polipropilenglicol, glucosa, fructosa, lactosa,
sacarosa, dextrosa, melaza, almidón, almidón modificado, gelatina,
sorbitol, inositol, manitol, celulosa microcristalina,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa, acetato de celulosa, goma
laca, alcohol cetílico, polivinilpirrolidona, parafinas, ceras,
gomas naturales y sintéticas farmacéuticamente aceptables, goma
arábiga, alginatos, dextrano, ácidos grasos saturados e insaturados,
ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de cinc,
estearato de glicerilo, sulfato de lauril-sodio,
aceites comestibles, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de
cacahuete, aceite de soja, lecitina, lactato de sodio, polioxietilen
y polioxipropilen ésteres de ácidos grasos, sorbitan ésteres de
ácidos grasos, ácido sórbico, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido
ascórbico, ácido tánico, cloruro de sodio, cloruro de potasio,
cloruro de magnesio, cloruro de calcio, óxido de magnesio, óxido de
cinc, dióxido de silicio, óxido de titanio, dióxido de titanio,
sulfato de magnesio, sulfato de cinc, sulfato de calcio, potasa,
fosfato de calcio, fosfato dicálcico, bromuro de potasio, yoduro de
potasio, talco, caolín, pectina, crospovidona, agar y bentonita.
La elección de las sustancias auxiliares y de la
cantidad a utilizar de las mismas depende de la forma de
administración del medicamento, es decir, por vía oral, subcutánea,
parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intradérmica,
intramuscular, intranasal, bucal, rectal o local, por ejemplo sobre
infecciones en la piel, las mucosas y los ojos. Para la
administración oral son adecuados, entre otros, los preparados en
forma de tabletas, grageas, cápsulas, granulados, gotas, jugos y
jarabes; para la administración parenteral, tópica y por inhalación
son adecuadas las soluciones, suspensiones, preparados secos de
fácil reconstitución y los sprays. Los compuestos de estructura
general (I) según la invención en un depósito en forma disuelta o en
un parche, en caso dado añadiendo agentes promotores de la
penetración en la piel, son preparados de administración percutánea
adecuados. Los preparados administrables por vía oral o percutánea
pueden liberar los compuestos de estructura general (I) según la
invención de forma retardada.
La producción de los medicamentos y
composiciones farmacéuticas según la invención tiene lugar con ayuda
de medios, dispositivos, métodos y procedimientos muy conocidos en
el estado actual de la técnica de la formulación farmacéutica, tal
como se describen, por ejemplo, en "Remington's Pharmaceutical
Sciences", Eds. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company,
Easton, Pa. (1985), en particular volumen 8, capítulos 76 a 93.
Por ejemplo, para una formulación sólida, como
una tableta, el principio activo del medicamento, es decir, un
compuesto de estructura general (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, se puede mezclar con un soporte
farmacéutico, por ejemplo componentes habituales para tabletas, como
almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, estearato de
magnesio, fosfato de dicalcio o goma, y diluyentes farmacéuticos,
por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación
sólida que contiene un compuesto según la invención o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en distribución homogénea. En
este contexto, por la expresión "distribución homogénea" se
entiende que el principio activo está distribuido uniformemente en
toda la composición de preformulación, de modo que ésta se puede
dividir sin más en formas de dosis unitarias con el mismo efecto,
por ejemplo en tabletas, píldoras o cápsulas. La composición de
preformulación sólida se divide a continuación en formas de dosis
unitarias. Las tabletas o píldoras del medicamento según la
invención o de las composiciones según la invención también se
pueden revestir o preparar de otro modo para producir una forma de
dosis con liberación retardada. Los productos de revestimiento
adecuados son, entre otros, ácidos poliméricos y mezclas de ácidos
poliméricos con materiales como por ejemplo goma laca, alcohol
cetílico y/o acetato de celulosa.
Otro objeto de la invención consiste en un
procedimiento para el tratamiento de estados patológicos en un
mamífero y/o humano en los que se puede influir de forma positiva
mediante la inhibición de la NO-sintasa, en
particular de la migraña, el shock séptico, la esclerosis múltiple,
la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la
enfermedad de Huntington, la inflamación, el dolor inflamatorio,
isquemia cerebral, diabetes, meningitis, arterioesclerosis y/o para
la cicatrización, estando dicho procedimiento caracterizado porque
se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto
de fórmula general (I) según la invención en la forma representada
o en forma de sus ácidos o sus bases, o en forma de las sales
farmacéuticamente inocuas, en particular sales fisiológicamente
compatibles, o en forma de sus solvatos, en particular de hidratos,
en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros,
en particular enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de
mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o
diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla.
La cantidad de principio activo que se ha de
administrar al paciente es variable y depende del peso, la edad y
el historial clínico del paciente, y también del tipo de
administración, la indicación y la gravedad de la enfermedad.
Normalmente se administran entre 0,1 y 5.000 mg/kg, en particular
entre 1 y 500 mg/kg, preferentemente entre 2 y 250 mg/kg de peso
corporal de como mínimo un compuesto de fórmula general (I) según la
invención.
1,1 equivalentes molares del derivado de anilina
(VIII) se disuelven en tetrahidrofurano (aproximadamente 2 ml por
mmol de amina). Luego se añaden, gota a gota, bajo refrigeración en
baño helado, 2,2 equivalentes molares de una solución de
n-butillitio (1,6 mol/l en hexano) y la mezcla se
agita después durante una hora. A continuación, la solución de
reacción se enfría con ayuda de un baño de hielo seco y se añade
gota a gota una solución del etil éster de
N-trifluoroacetilprolina (VII) (1 equivalente molar)
en tetrahidrofurano (aproximadamente 0,5 ml por mmol de éster). La
mezcla se agita después durante una hora bajo refrigeración con
hielo seco y se calienta durante la noche. Después de añadir una
solución semisaturada de cloruro de amonio (aproximadamente 2,5 ml
por mmol de éster), se extrae varias veces con éter, acetato de
etilo o diclorometano. Los extractos así obtenidos se reúnen, se
secan sobre sulfato de sodio, se filtran y se concentran por
completo en vacío con una presión de 500 a 20 mbar. La cetoamida
(IX) formada se suspende en TiCl_{3} al 10% en moles y 4
equivalentes de polvo de cinc con acetonitrilo. Se añaden 4
equivalentes de TMSCI y la mezcla se calienta a reflujo durante 30
minutos. Después se enfría a temperatura ambiente, se diluye con
acetato de etilo y se filtra a través de gel de sílice. El filtrado
se concentra por completo en vacío con una presión de 500 a 20 mbar
y se purifica a través de gel de sílice con
n-hexano/acetato de etilo 9:1.
El derivado de indol formado (IV) se somete a
reacción con 1,05 equivalentes de NaH y 1,1 equivalentes de un
cloruro, bromuro o yoduro de alquilo en THF, para formar el
compuesto (V) (con R^{1} \neq H).
El grupo protector COCF_{3} se disocia con
ayuda de una disolución acuosa de K_{2}CO_{3} o NaOH.
Las sustancias de fórmula general (II) (con
R^{2} = H) se tratan con 1,05 equivalentes de un cloruro de ácido
carboxílico, de ácido sulfónico, de alquilo o de cicloalquilo en
presencia de 1,1 equivalentes de trietilamina y de una cantidad
catalítica de DMPA en diclorometano para obtener los compuestos (I)
(con R^{2} \neq H) correspondientes.
Los siguientes compuestos (Tabla 1) se han
preparado a modo de ejemplo de acuerdo con las instrucciones de
trabajo generales e identificado mediante NMR y/o MS:
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo permite determinar la inhibición
porcentual de la NO-sintasa por un principio activo
mediante la medida de la actividad de la NOS durante la acción del
principio activo. Para ello se mezcla la NO-sintasa
con arginina marcada de forma radiactiva y el principio activo bajo
condiciones adecuadas. Una vez interrumpida la reacción de
formación de NO, en un momento dado se determina directa o
indirectamente la cantidad de arginina no reaccionada. La
comparación de esta cantidad con la cantidad de arginina que queda
de una mezcla de NOS y arginina sin adición de principio activo,
por lo demás sometida a las mismas condiciones, indica el porcentaje
de inhibición de la NO-sintasa por el principio
activo ensayado. Este ensayo se puede llevar a cabo de la siguiente
manera:
- (a)
- Incubación de la NO-sintasa con arginina marcada como sustrato en un recipiente de reacción.
- (b)
- Separación de la arginina marcada y, en caso dado, de la citrulina marcada formada como producto de la reacción enzimática, en el momento en que la concentración de citrulina aumenta.
- (c)
- Medida de la cantidad de arginina separada en cada caso.
La separación se realiza a través de una
membrana de placa filtrante.
Este ensayo de NOS es particularmente adecuado
para una "High Throughput Screening" (HTS) (Screening de alto
rendimiento) en placas microtituladas (MTP).
En este ensayo HTS-NOS se
utiliza arginina radiactiva como sustrato. El volumen de ensayo
puede oscilar entre 25 \mul y 250 \mul dependiendo del tipo de
placa microtitulada (MTP). En función de la fuente enzimática
utilizada se añaden cofactores y coenzimas. La incubación de las
cargas en esta placa microtitulada (MTP de ensayo) según el paso
(a) se lleva a cabo a temperatura ambiente y dura entre 5 y 60
minutos, en función de la actividad enzimática utilizada
(unidades). Al final de la incubación (paso (a)), la placa se coloca
en una cosechadora celular equipada con una MTP que posee una
membrana de intercambio catiónico como capa filtrante (MTP de
filtro). Todas las cargas de la MTP de ensayo se trasladan a esta
MTP filtrante y se aspiran a través de una placa filtrante de
intercambio catiónico, un apapel filtro cargado con grupos fosfato.
La MTP filtrante se lava a continuación con un tampón o con agua.
Con ayuda de este procedimiento, el sustrato de arginina restante
queda unido al intercambiador catiónico, mientras que la citrulina
radiactiva formada enzimáticamente se elimina cuantitativamente por
lavado. Una vez seca la MTP filtrante y después de añadir líquido de
escintilación, la arginina unida se puede cuantificar en el
contador de escintilación. Una reacción de la NOS no inhibida se
refleja en una baja radiactividad. Una reacción enzimática inhibida
significa que la arginina radiactiva no ha reaccionado, es decir,
el filtro presenta una alta radiactividad.
- -
- Arginina, L-[2,3,4-^{3}H]-monoclorhidrato; número de pedido NET-1123, firma NEN.
- -
- CaCl_{2} anhidro; número de pedido 2388.1000; firma Merck KGaA.
- -
- 1,4-ditiotreitol (DTT), número de pedido 708984; firma ROCHE.
- -
- Na_{2}EDTA-dihidrato; número de pedido 03680; firma FLUKA.
- -
- HEPES, número de pedido H-3375; firma SIGMA.
- -
- NADPH, sal tetrasódica, número de pedido 1585363; firma ROCHE.
- -
- TRIS; número de pedido 93349; firma FLUKA.
Tampón de preparación enzimática: 50 mM
Tris-HCl con 1 mM EDTA: el pH del tampón se ajustó a
un valor 7,4 a una temperatura de 4ºC.
Tampón (medio) de incubación: 50 mM HEPES con 1
mM EDTA; 1,25 mM CaCl_{2} y 1 mM ditiotreitol. El pH del tampón
se ajustó a un valor 7,4 a una temperatura de 25ºC.
Medio de lavado: H_{2}O
Como tejidos de partida se utilizaron cerebelos
de rata. Los animales fueron anestesiados y sacrificados. Después
se extirpó el tejido cerebral, el cerebelo. Por cada cerebelo de
rata se añadió 1 ml de tampón de preparación enzimática (4ºC) y se
desintegró en un homogenizador Polytron durante 1 minuto a 6.000
r.p.m. Después se centrifugó a 4ºC durante 15 minutos a 20.000 g y
a continuación se decantó el sobrenadante y se congeló en porciones
a -80ºC (eliminación del precipitado).
Algunos compuestos según la invención se
ensayaron en cuanto a la inhibición de la nNOS en el ensayo NOS
arriba descrito. Los resultados se muestran en la Tabla 2.
Como ejemplo comparativo en este ensayo NOS se
ensayó el inhibidor de NOS conocido 7-nitroindazol
con una inhibición (10 \muM) del 50%.
1 g de
1-[2-(1-but-2-inil-5-cloro-3-fenil-1H-indol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-metoxi-etanona
se disuelve en 1 l de agua para inyección a temperatura ambiente y
a continuación se ajusta a condiciones isotónicas por adición de
cloruro de sodio.
Claims (16)
1. Derivados de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
sustituidos de fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, o en forma de mezcla de estereoisómeros en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o sus bases, o en forma de sus sales, o en forma de sus solvatos,
donde
- R^{1}
- significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo o alquilheterociclilo;
- R^{2}
- significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo, alquilheterociclilo, C(=O)-R^{20} o SO_{2}-R^{21};
- R^{3}
- significa alquilo, arilo o heterociclilo;
- R^{4}
- significa H, F, Cl, Br, I, -CN, OR^{40}, alquilo, cicloalquilo o NO_{2};
- R^{20}
- significa alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, OR^{200} o NHR^{201};
- R^{21}
- significa alquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo o alquilheterociclilo;
- R^{40}
- significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo o alquilarilo;
- R^{200}
- significa alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo o alquilheterociclilo; y
- R^{201}
- significa alquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo o alquilheterociclilo;
y
el término "cicloalquilo"
significa un grupo hidrocarburo alicíclico saturado o insaturado,
pudiendo este grupo no estar sustituido o estar sustituido de forma
simple o múltiple, de forma igual o diferente, y en caso dado
benzocondensado, y también incluye aliciclos bicíclicos, tricíclicos
o
policíclicos;
el término "alquilo" incluye
grupo hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados
("alcanilos", "alquenilos" y "alquinilos"), que
pueden estar ramificados o ser de cadena lineal y no estar
sustituidos o estar sustituidos de forma simple o múltiple, de
forma igual o
diferente;
y "heterociclilo" representa
un grupo orgánico monocíclico o policíclico en el que como mínimo un
ciclo contiene 1 heteroátomo o 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos iguales o
diferentes seleccionados de entre el grupo que incluye N, O y S,
siendo dicho grupo saturado o insaturado y no sustituido o
sustituido de forma simple o múltiple, de forma igual o
diferente;
quedando excluidos los siguientes
compuestos:
- \quad
- 2-(3-fenil-1H-indol-2-il)-1-(trifluoroacetil)pirrolidina;
- \quad
- \alpha-metil-2-(1-metil-2-pirrolidinil)indol-3-acetato de metilo;
- \quad
- 3-(1-ciano-etil)-2-(1-metil-2-pirrolidinil)indol; y
- \quad
- 2-(1-metil-2-pirrolidinil)-3-vinilindol.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Derivados de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados
porque
- R^{1}
- significa H, alquilo, cicloalquilo o alquilcicloalquilo;
- R^{2}
- significa C(=O)-R^{20} o SO_{2}-R^{21};
- R^{3}
- significa arilo;
- R^{4}
- significa H, F, Cl, Br, I, -CN, OR^{40}, alquilo, cicloalquilo o NO_{2}, en cada caso en la posición 5 del anillo indol;
- R^{20}
- significa alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo o alquilheterociclilo;
- R^{21}
- significa alquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo o alquilheterociclilo; y
- R^{40}
- significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo o alquilarilo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Derivados de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
sustituidos según la reivindicación 1, caracterizados
porque
- R^{1}
- significa H o alquilo;
- R^{2}
- significa C(=O)-R^{20} o SO_{2}-R^{21};
- R^{3}
- significa fenilo;
- R^{4}
- significa H, F, Cl, Br o I, en cada caso en la posición 5 del anillo indol;
- R^{20}
- significa alcanilo(C_{1-8}), alquenilo(C_{2-8}), alcanil(C_{1-4})-CO_{2}-alquilo(C_{1-4}), alcanil(C_{1-4})-O-R^{202}, alca- nil(C_{1-4})-NR^{203}R^{204}, cicloalquilo(C_{3-8}), 1-adamantilo, 2-adamantilo, -(alquil(C_{1-3}))cicloalquilo(C_{3-8}), arilo^{1}, arilo^{2}, alcanil(C_{1-4})arilo^{3}, alquenil(C_{2-4})arilo^{4}; o furanilo, pirazolilo, isoxazolilo o piridinilo sustituido o no sustituido; o 4,7,7-trimetiloxabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona, -CH_{2}-imidazolidin-2,4-diona;
- R^{21}
- significa arilo^{5}, tienilo sustituido o no sustituido o representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- R^{202}
- significa H, alcanilo(C_{1-4}), alcanil(C_{1-4})-OH, alcanil(C_{1-4})-O-alcanilo(C_{1-4}) o arilo;
R^{203} y R^{204} significan
independientemente entre sí
alquilo(C_{1-6}) o forman con el átomo de N
un heterociclilo saturado de 5, 6 ó 7
miembros;
\newpage
arilo^{1} representa
arilo^{2}
representa
arilo^{3}
representa
arilo^{4}
representa
\newpage
arilo^{5}
representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- Q^{10}, Q^{11}, Q^{12}, Q^{13}, Q^{14}, Q^{20}, Q^{21}, Q^{22}, Q^{30}, Q^{31}, Q^{32}, Q^{33}, Q^{34}, Q^{40}, Q^{41}, Q^{42}, Q^{43}, Q^{44}, Q^{50}, Q^{51}, Q^{52}, Q^{53} y Q^{54} significan, independientemente entre sí, H, F, Cl, Br, I, -CN, -NO_{2}, alquilo(C_{1-4}), OH, O-alquilo(C_{1-4}), SH o S-alquilo(C_{1-4}).
\vskip1.000000\baselineskip
4. Derivados de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
sustituidos según la reivindicación 3, caracterizados
porque
- R^{1}
- significa H, metilo, 2-butino o dietilaminoetilo;
- R^{2}
- significa C(=O)-R^{20} o SO_{2}-R^{21};
- R^{3}
- significa fenilo;
- R^{4}
- significa 5-H o 5-Cl;
- R^{20}
- significa metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, terc-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-propilbutilo, 1-etilpentilo, prop-1-enilo, prop-2-enilo, but-1-enilo, but-2-enilo, but-3-enilo, -(CH_{2})_{2}-CO_{2}-metilo, -(CH_{2})_{2}-CO_{2}-etilo, -CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-O-(CH_{2})_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-O-fenilo, -CH_{2}-O-(4-clorofenilo), -CH(CH_{3})-O-fenilo, -(CH_{2})_{3}-O-fenilo, dimetilaminometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-adamantilo, -CH_{2}-ciclopropilo, -CH_{2}-ciclopentilo, arilo^{1}, 1-naftilo, CH_{2}-arilo^{3}, -CH(C_{2}H_{5})-arilo^{3}, -C=CH-arilo^{4}, furan-2-ilo, furan-3-ilo, 5-terc-butil-2-metilfuran-3-ilo, 2,5-dimetilfuran-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, 1-terc-butil-3-metilpirazol-5-ilo, 1-fenil-3-propilpirazol-4-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 5-metil-4-(2-clorofenil)isoxazol-3-ilo, 5-metil-3-(2-cloro-6-fluorofenil)isoxazol-4-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2-cloropiridin-3-ilo, 6-cloropiridin-3-ilo, 2-(CH_{3}-S-)-piridin-3-ilo, 2-metil-6-trifluorometilpiridin-3-ilo, 4,7,7-trimetiloxabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona o -CH_{2}-imidazolidin-2,4-diona;
- R^{21}
- significa arilo^{5}, tien-2-ilo, tien-3-ilo o 5-clorotien-2-ilo o representa;
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
arilo^{1}
representa
arilo^{3}
representa
arilo^{4}
representa
arilo^{5}
representa
Q^{10}, Q^{11}, Q^{12},
Q^{13} y Q^{14} significan, independientemente entre sí, H, F,
Cl, Br, -NO_{2}, metilo, trifluorometilo, etilo,
n-propilo, 1-metiletilo,
O-CH_{3}, O-CF_{3},
-O-C_{2}H_{5}, S-CH_{3} o
S-CF_{3};
Q^{30}, Q^{31}, Q^{32},
Q^{33} y Q^{34} significan, independientemente entre sí, H, Cl u
O-CH_{3};
Q^{40}, Q^{41}, Q^{42},
Q^{43} y Q^{44} significan, independientemente entre sí, H, Cl,
CH_{3} o
CF_{3};
Q^{50}, Q^{51}, Q^{52},
Q^{53} y Q^{54} significan, independientemente entre sí, H, F,
Cl, Br, metilo, etilo, n-propilo,
1-metiletilo, O-CH_{3},
O-CF_{3}, O-CH_{2}CH_{3},
O-CH_{2}CH_{2}CH_{3},
O-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Derivados de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
sustituidos según la reivindicación 4, caracterizados
porque
- R^{1}
- significa H, metilo, 2-butino o dietilaminoetilo;
- R^{2}
- significa C(=O)-R^{20} o SO_{2}-R^{21};
- R^{3}
- significa fenilo;
- R^{4}
- significa 5-H o 5-Cl;
- R^{20}
- significa n-propilo, n-butilo, n-pentilo, 1-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-propilbutilo, 1-etilpentilo, but-3-enilo, -(CH_{2})_{2}-CO_{2}-metilo, -(CH_{2})_{2}-CO_{2}-etilo, -CH_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-O-(CH_{2})_{2}-O-CH_{3}, -CH_{2}-O-fenilo, -CH_{2}-O-(4-clorofenilo), -CH(CH_{3})-O-fenilo, -(CH_{2})_{3}-O-fenilo, dimetilaminometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, 1-adamantilo, -CH_{2}-ciclopentilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-bromofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3-fluor-4-trifluorometilfenilo, 3-fluor-6-trifluorometilfenilo, 3-fluor-4-metilfenilo, 3,5-difluorofenilo, 2-cloro-4-nitrofenilo, 2-cloro-5-trifluorometilfenilo, 4-bromo-3-metilfenilo, 2,3-difluor-4-metilfenilo, 2,6-difluor-3-metilfenilo, 2,3,4,5,6-pentafluorofenilo, 4-nitrofenilo, 4-metil-3-nitrofenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2,5-trifluorometilfenilo, 3,5-trifluorometilfenilo, 4-etilfenilo, 4-n-propilfenilo, 3-metoxifenilo, 3,5-dimetoxifenilo, 3-trifluorometoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 2-etoxifenilo, 4-etoxifenilo, 4-S-CF_{3}-fenilo, bencilo, 4-clorobencilo, 3-metoxibencilo, 2,5-dimetoxibencilo, -CH(C_{2}H_{5})-fenilo, -CH=CH-(2-clorofenilo), -CH=CH-(3-trifluorometilfenilo), furan-2-ilo, 5-terc-butil-2-metilfuran-3-ilo, 2,5-dimetilfuran-3-ilo, 1-terc-butil-3-metilpirazol-5-ilo, 1-fenil-3-propilpirazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, 5-metil-4-(2-clorofenil)isoxazol-3-ilo, 5-metil-3-(2-cloro-6-fluorofenil)isoxazol-4-ilo, piridin-2-ilo, 2-cloropiridin-3-ilo, 6-cloropiridin-3-ilo, 2-(CH_{3}-S-)-piridin-3-ilo, 2-metil-6-trifluorometilpiridin-3-ilo, 4,7,7-trimetiloxabiciclo[2.2.1]heptan-3-ona o -CH_{2}-imidazolidin-2,4-diona; y
- R^{21}
- significa 3-cloro-4-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 3-cloro-2-metilfenilo, 3-bromofenilo, 2,3,5,6-tetrametilfenilo, 4-n-butilfenilo, 4-metoxifenilo, 2,5-dimetoxifenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-(n-butoxi)fenilo, tien-2-ilo, 5-clorotien-2-ilo o representa
6. Derivado de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
sustituido según la reivindicación 1, seleccionado de entre el grupo
que incluye:
- *
- {2-[5-cloro-1-(2-dietilaminoetil)-3-fenil-1H-indol-2-il]pirrolidin-1-il}furan-2-il-metanona;
- *
- 4-{2-[5-cloro-1-(2-dietilaminoetil)-3-fenil-1H-indol-2-il]pirrolidin-1-il}-4-oxobutanoato de etilo;
- *
- {2-[5-cloro-1-(2-dietilaminoetil)-3-fenil-1H-indol-2-il]pirrolidin-1-il}-(4-fluorofenil)-metanona;
- *
- {2-[5-cloro-1-(2-dietilaminoetil)-3-fenil-1H-indol-2-il]pirrolidin-1-il}-ciclobutil-metanona;
- *
- {2-[5-cloro-1-(2-dietilaminoetil)-3-fenil-1H-indol-2-il]pirrolidin-1-il}-(6-cloropiridin-3-il)-metanona;
- *
- 1-{2-[5-cloro-1-(2-dietilaminoetil)-3-fenil-1H-indol-2-il]pirrolidin-1-il}-1-hexanona;
- *
- {2-[5-cloro-1-(2-dietilaminoetil)-3-fenil-1H-indol-2-il]pirrolidin-1-il}-(3,5-dimetoxifenil)-metanona;
- *
- {2-[5-cloro-1-(2-dietilaminoetil)-3-fenil-1H-indol-2-il]pirrolidin-1-il}-(4-etoxifenil)-metanona;
- *
- 1-[2-(5-cloro-1-metil-3-fenil-1H-indol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-(2-metoxietoxi)-etanona;
- *
- [2-(5-cloro-1-metil-3-fenil-1H-indol-2-il)pirrolidin-1-il]-ciclopropil-metanona; y
- *
- 1-[2-(1-but-2-inil-5-cloro-3-fenil-1H-indol-2-il)pirrolidin-1-il]-2-metoxi-etanona.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Procedimiento para la preparación de un
derivado de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
de fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- R^{1}
- significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo o alquilheterociclilo;
- R^{2}
- significa alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo, alquilheterociclilo, C(=O)-R^{20} o SO_{2}-R^{21};
- R^{3}
- significa alquilo, arilo o heterociclilo;
- R^{4}
- significa H, F, Cl, Br, I, -CN, OR^{40}, alquilo, cicloalquilo o NO_{2};
- R^{20}
- significa alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, OR^{200} o NHR^{201};
- R^{21}
- significa alquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo o alquilheterociclilo;
- R^{40}
- significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo o alquilarilo;
- R^{200}
- significa alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo o alquilheterociclilo; y
- R^{201}
- significa alquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo o alquilheterociclilo;
y
el término "cicloalquilo"
significa un grupo hidrocarburo alicíclico saturado o insaturado,
pudiendo este grupo no estar sustituido o estar sustituido de forma
simple o múltiple, de forma igual o diferente, y en caso dado
benzocondensado, y también incluye aliciclos bicíclicos, tricíclicos
o
policíclicos;
el término "alquilo" incluye
grupo hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados
("alcanilos", "alquenilos" y "alquinilos"), que
pueden ser ramificados o de cadena lineal y no estar sustituidos o
estar sustituidos de forma simple o múltiple, de forma igual o
diferente;
y "heterociclilo" representa
un grupo orgánico monocíclico o policíclico en el que como mínimo un
ciclo contiene 1 heteroátomo o 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos iguales o
diferentes seleccionados de entre el grupo que incluye N, O y S,
siendo dicho grupo saturado o insaturado y no sustituido o
sustituido de forma simple o múltiple, de forma igual o
diferente;
caracterizado porque
en un paso de procedimiento (A), un derivado de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
de fórmula general (II)
donde R^{1}, R^{3} y R^{4}
tienen los significados arriba definidos en esta
reivindicación,
se somete a reacción con un compuesto de fórmula
general (III)
IIIR^{2}-Hal
- \quad
- donde R^{2} tiene el significado arriba definido en esta reivindicación; y Hal representa Cl o Br.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Procedimiento para la preparación de un
derivado de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
de fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
donde
R^{1} y R^{2} significan H;
- R^{3}
- significa alquilo, arilo o heterociclilo;
- R^{4}
- significa H, F, Cl, Br, I, -CN, OR^{40}, alquilo, cicloalquilo o NO_{2}; y
- R^{40}
- significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo o alquilarilo;
y
el término "cicloalquilo"
significa un grupo hidrocarburo alicíclico saturado o insaturado,
pudiendo este grupo no estar sustituido o estar sustituido de forma
simple o múltiple, de forma igual o diferente, y en caso dado
benzocondensado, y también incluye aliciclos bicíclicos, tricíclicos
o
policíclicos;
el término "alquilo" incluye
grupo hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados
("alcanilos", "alquenilos" y "alquinilos"), que
pueden ser ramificados o de cadena lineal y no estar sustituidos o
estar sustituidos de forma simple o múltiple, de forma igual o
diferente;
y "heterociclilo" representa
un grupo orgánico monocíclico o policíclico en el que como mínimo un
ciclo contiene 1 heteroátomo o 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos iguales o
diferentes seleccionados de entre el grupo que incluye N, O y S,
siendo dicho grupo saturado o insaturado y no sustituido o
sustituido de forma simple o múltiple, de forma igual o
diferente;
caracterizado porque
en un paso de procedimiento (B), un derivado de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
de fórmula general (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{3} y R^{4} tienen los
significados arriba definidos en esta
reivindicación
se somete a reacción con carbonato de potasio o
hidróxido de sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Procedimiento para la preparación de un
derivado de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
de fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- R^{1}
- significa alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo o alquilheterociclilo;
- R^{2}
- significa H;
- R^{3}
- significa alquilo, arilo o heterociclilo;
- R^{4}
- significa H, F, Cl, Br, I, -CN, OR^{40}, alquilo, cicloalquilo o NO_{2}; y
- R^{40}
- significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo o alquilarilo;
y
el término "cicloalquilo"
significa un grupo hidrocarburo alicíclico saturado o insaturado,
pudiendo este grupo no estar sustituido o estar sustituido de forma
simple o múltiple, de forma igual o diferente, y en caso dado
benzocondensado, y también incluye aliciclos bicíclicos, tricíclicos
o
policíclicos;
el término "alquilo" incluye
grupos hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados
("alcanilos", "alquenilos" y "alquinilos"), que
pueden ser ramificados o de cadena lineal y no estar sustituidos o
estar sustituidos de forma simple o múltiple, de forma igual o
diferente;
y "heterociclilo" representa
un grupo orgánico monocíclico o policíclico en el que como mínimo un
ciclo contiene 1 heteroátomo o 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos iguales o
diferentes seleccionados de entre el grupo que incluye N, O y S,
siendo dicho grupo saturado o insaturado y no sustituido o
sustituido de forma simple o múltiple, de forma igual o
diferente;
caracterizado porque
en un paso de procedimiento (C), un derivado de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
de fórmula general (V)
donde R^{1}, R^{3} y R^{4}
tienen los significados arriba definidos en esta
reivindicación;
se somete a reacción con carbonato de potasio o
hidróxido de sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Procedimiento para la preparación de un
derivado de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
de fórmula general (V)
donde
- R^{1}
- significa alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo o alquilheterociclilo;
- R^{3}
- significa alquilo, arilo o heterociclilo;
- R^{4}
- significa H, F, Cl, Br, I, -CN, OR^{40}, alquilo, cicloalquilo o NO_{2};
- R^{40}
- significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo o alquilarilo;
y
el término "cicloalquilo"
significa un grupo hidrocarburo alicíclico saturado o insaturado,
pudiendo este grupo no estar sustituido o estar sustituido de forma
simple o múltiple, de forma igual o diferente, y en caso dado
benzocondensado, y también incluye aliciclos bicíclicos, tricíclicos
o
policíclicos;
el término "alquilo" incluye
grupo hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados
("alcanilos", "alquenilos" y "alquinilos"), que
pueden ser ramificados o de cadena lineal y no estar sustituidos o
estar sustituidos de forma simple o múltiple, de forma igual o
diferente;
y "heterociclilo" representa
un grupo orgánico monocíclico o policíclico en el que como mínimo un
ciclo contiene 1 heteroátomo o 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos iguales o
diferentes seleccionados de entre el grupo que incluye N, O y S,
siendo dicho grupo saturado o insaturado y no sustituido o
sustituido de forma simple o múltiple, de forma igual o
diferente;
caracterizado porque
en un paso de procedimiento (D), un derivado de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
de fórmula general (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{3} y R^{4} tienen los
significados arriba definidos en esta
reivindicación
se somete a reacción con un compuesto de fórmula
general (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
VIR^{1}-Hal
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{1} tiene el significado
arriba definido en esta reivindicación; y Hal significa Cl, Br o
I.
11. Procedimiento según la reivindicación 9,
caracterizado porque antes del procedimiento (C) se lleva a
cabo el procedimiento (D) según la reivindicación 10.
12. Procedimiento según la reivindicación 8 u
11, caracterizado porque antes del procedimiento (B) o del
procedimiento (D) se llevan a cabo los siguientes pasos de
procedimiento:
- (E)
- reacción de un alquil éster de N-trifluoroacetilprolina (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R^{5} significa alquilo;
\newpage
- \quad
- con un derivado de anilina de fórmula general (VIII)
- \quad
- donde R^{3} significa alquilo, arilo o heterociclilo; R^{4} significa H, F, Cl, Br, I, -CN, OR^{40}, alquilo, cicloalquilo o NO_{2}; y R^{40} significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo o alquilarilo;
- \quad
- y
- (F)
- transformación subsiguiente del producto (IX) del paso de procedimiento (E)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R^{3} y R^{4} tienen los significados arriba definidos en esta reivindicación;
- \quad
- mediante acoplamiento de McMurry, en un derivado de 2-pirrolidin-2-il-1H-indol de fórmula general (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde R^{3} y R^{4} tienen los significados arriba definidos en esta reivindicación.
\newpage
13. Medicamento que contiene como mínimo un
compuesto de fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, o en forma de mezcla de estereoisómeros en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o sus bases, o en forma de sus sales, o en forma de sus solvatos,
- \quad
- donde
- R^{1}
- significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo o alquilheterociclilo;
- R^{2}
- significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo, alquilheterociclilo, C(=O)-R^{20} o SO_{2}-R^{21};
- R^{3}
- significa alquilo, arilo o heterociclilo;
- R^{4}
- significa H, F, Cl, Br, I, -CN, OR^{40}, alquilo, cicloalquilo o NO_{2};
- R^{20}
- significa alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, OR^{200} o NHR^{201};
R^{21} significa alquilo, arilo, alquilarilo,
heterociclilo o alquilheterociclilo;
R^{40} significa H, alquilo, cicloalquilo,
alquilcicloalquilo, arilo o alquilarilo;
R^{200} significa alquilo, cicloalquilo,
alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo o
alquilheterociclilo; y
- R^{201}
- significa alquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo o alquilheterociclilo;
y
el término "cicloalquilo"
significa un grupo hidrocarburo alicíclico saturado o insaturado,
pudiendo este grupo no estar sustituido o estar sustituido de forma
simple o múltiple, de forma igual o diferente, y en caso dado
benzocondensado, y también incluye aliciclos bicíclicos, tricíclicos
o
policíclicos;
el término "alquilo" incluye
grupos hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados
("alcanilos", "alquenilos" y "alquinilos"), que
pueden ser ramificados o de cadena lineal y no estar sustituidos o
estar sustituidos de forma simple o múltiple, de forma igual o
diferente;
y "heterociclilo" representa
un grupo orgánico monocíclico o policíclico en el que como mínimo un
ciclo contiene 1 heteroátomo o 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos iguales o
diferentes seleccionados de entre el grupo que incluye N, O y S,
siendo dicho grupo saturado o insaturado y no sustituido o
sustituido de forma simple o múltiple, de forma igual o
diferente.
\newpage
14. Utilización de un derivado de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
sustituido de fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, o en forma de mezcla de estereoisómeros en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o sus bases, o en forma de sus sales, o en forma de sus solvatos,
- \quad
- donde
- R^{1}
- significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo o alquilheterociclilo;
- R^{2}
- significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo, alquilheterociclilo, C(=O)-R^{20} o SO_{2}-R^{21};
- R^{3}
- significa alquilo, arilo o heterociclilo;
- R^{4}
- significa H, F, Cl, Br, I, -CN, OR^{40}, alquilo, cicloalquilo o NO_{2};
- R^{20}
- significa alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, OR^{200} o NHR^{201};
- R^{21}
- significa alquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo o alquilheterociclilo;
- R^{40}
- significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo o alquilarilo;
- R^{200}
- significa alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo o alquilheterociclilo; y
- R^{201}
- significa alquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo o alquilheterociclilo;
y
el término "cicloalquilo"
significa un grupo hidrocarburo alicíclico saturado o insaturado,
pudiendo este grupo no estar sustituido o estar sustituido de forma
simple o múltiple, de forma igual o diferente y en caso dado
benzocondensado, y también incluye aliciclos bicíclicos, tricíclicos
o
policíclicos;
el término "alquilo" incluye
grupos hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados
("alcanilos", "alquenilos" y "alquinilos"), que
pueden ser ramificados o de cadena lineal y no estar sustituidos o
estar sustituidos de forma simple o múltiple, de forma igual o
diferente;
y "heterociclilo" representa
un grupo orgánico monocíclico o policíclico en el que como mínimo un
ciclo contiene 1 heteroátomo o 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos iguales o
diferentes seleccionados de entre el grupo que incluye N, O y S,
siendo dicho grupo saturado o insaturado y no sustituido o
sustituido de forma simple o múltiple, de forma igual o
diferente;
para la producción de un
medicamento para la inhibición de la
NO-sintasa.
\newpage
15. Utilización de un derivado de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
sustituido de fórmula general (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, o en forma de mezcla de estereoisómeros en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o sus bases, o en forma de sus sales, o en forma de sus solvatos,
- \quad
- donde
- R^{1}
- significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo o alquilheterociclilo;
- R^{2}
- significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo, alquilheterociclilo, C(=O)-R^{20} o SO_{2}-R^{21};
- R^{3}
- significa alquilo, arilo o heterociclilo;
- R^{4}
- significa H, F, Cl, Br, I, -CN, OR^{40}, alquilo, cicloalquilo o NO_{2};
- R^{20}
- significa alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, OR^{200} o NHR^{201};
- R^{21}
- significa alquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo o alquilheterociclilo;
- R^{40}
- significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo o alquilarilo;
- R^{200}
- significa alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo o alquilheterociclilo; y
- R^{201}
- significa alquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo o alquilheterociclilo;
y
el término "cicloalquilo"
significa un grupo hidrocarburo alicíclico saturado o insaturado,
pudiendo este grupo no estar sustituido o estar sustituido de forma
simple o múltiple, de forma igual o diferente y en caso dado
benzocondensado, y también incluye aliciclos bicíclicos, tricíclicos
o
policíclicos;
el término "alquilo" incluye
grupos hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados
("alcanilos", "alquenilos" y "alquinilos"), que
pueden ser ramificados o de cadena lineal y no estar sustituidos o
estar sustituidos de forma simple o múltiple, de forma igual o
diferente;
y "heterociclilo" representa
un grupo orgánico monocíclico o policíclico en el que como mínimo un
ciclo contiene 1 heteroátomo o 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos iguales o
diferentes seleccionados de entre el grupo que incluye N, O y S,
siendo dicho grupo saturado o insaturado y no sustituido o
sustituido de forma simple o múltiple, de forma igual o
diferente;
para la producción de un
medicamento para la profilaxis y el tratamiento de la
migraña.
\newpage
16. Utilización de un derivado de
2-pirrolidin-2-il-1H-indol
sustituido de fórmula general (I)
- \quad
- en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, o en forma de mezcla de estereoisómeros en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o sus bases, o en forma de sus sales, o en forma de sus solvatos,
- \quad
- donde
- R^{1}
- significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo o alquilheterociclilo;
- R^{2}
- significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, alquilarilo, alquilheterociclilo, C(=O)-R^{20} o SO_{2}-R^{21};
- R^{3}
- significa alquilo, arilo o heterociclilo;
- R^{4}
- significa H, F, Cl, Br, I, -CN, OR^{40}, alquilo, cicloalquilo o NO_{2};
- R^{20}
- significa alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo, alquilheterociclilo, OR^{200} o NHR^{201};
- R^{21}
- significa alquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo o alquilheterociclilo;
- R^{40}
- significa H, alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo o alquilarilo;
- R^{200}
- significa alquilo, cicloalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo o alquilheterociclilo; y
- R^{201}
- significa alquilo, arilo, alquilarilo, heterociclilo o alquilheterociclilo;
y
el término "cicloalquilo"
significa un grupo hidrocarburo alicíclico saturado o insaturado,
pudiendo este grupo no estar sustituido o estar sustituido de forma
simple o múltiple, de forma igual o diferente y en caso dado
benzocondensado, y también incluye aliciclos bicíclicos, tricíclicos
o
policíclicos;
el término "alquilo" incluye
grupos hidrocarburo acíclicos saturados o insaturados
("alcanilos", "alquenilos" y "alquinilos"), que
pueden ser ramificados o de cadena lineal y no estar sustituidos o
estar sustituidos de forma simple o múltiple, de forma igual o
diferente;
y "heterociclilo" representa
un grupo orgánico monocíclico o policíclico en el que como mínimo un
ciclo contiene 1 heteroátomo o 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos iguales o
diferentes seleccionados de entre el grupo que incluye N, O y S,
siendo dicho grupo saturado o insaturado y no sustituido o
sustituido de forma simple o múltiple, de forma igual o
diferente;
- \quad
- para la producción de un medicamento para el tratamiento del shock séptico, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la inflamación, dolores inflamatorios, isquemia cerebral, diabetes, meningitis, arterioesclerosis y/o para la cicatrización.
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