ES2285143T3 - Empleo de complejos metalicos perfluoroalquilados como agentes de contraste en la formacion de imagenes mr para la representacion de trombos intravasales. - Google Patents
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Abstract
Empleo de complejos metálicos perfluoroalquilados, que tienen una concentración micelar crítica < 10-3 mol/l, un diámetro micelar hidrodinámico (2 Rh) > 1 nm y una relaxividad de los protones en plasma (R1) a 40ºC y con una intensidad de campo de 0, 47 Tesla > 10 l/mmol.s, para la producción de un agente de contraste en la formación de imagen MR para la representación de trombos intravasales.
Description
Empleo de complejos metálicos
perfluoroalquilados como agentes de contraste en la formación de
imágenes MR para la representación de trombos intravasales.
La invención se refiere al objeto identificado
en las reivindicaciones de patente, a saber el empleo de complejos
metálicos perfluoroalquilados, que tienen una concentración micelar
crítica < 10^{-3} mol/l, un diámetro micelar hidrodinámico (2
Rh) > 1 nm y una relaxividad de los protones en plasma (R^{1})
> 10 l/mmol\cdots, como agentes de contraste en la formación
de imágenes MR para la representación de trombos intravasales.
Bajo trombosis se entiende la formación de un
coágulo de sangre (trombo) en un vaso sanguíneo y el estrechamiento
u obstrucción de dicho vaso provocado como consecuencia. En la
mayoría de los casos, las trombosis se producen en las venas
(flebotrombosis). Con carácter preferente se ven afectadas en este
caso las venas de la mitad inferior del cuerpo (venas de la parte
baja de la pierna, y venas de la pelvis). No obstante, pueden verse
afectadas otras partes del sistema circulatorio: válvulas cardíacas,
punta del corazón, vasos coronarios, vasos cerebrales, arterias de
la región intestinal, arterias de las piernas así como venas de la
pierna y la pelvis, del intestino recto (hemorroides) y del brazo.
Por arrastre del trombo puede llegarse a una embolia pulmonar que,
en el caso más desfavorable, termina mortalmente.
Las trombosis de las venas principales profundas
representan un gran problema de la medicina social. En Alemania se
tratan cada año 60.000 personas debido a trombosis y sus secuelas.
En los Estados Unidos se presenta anualmente en 48 de cada 100.000
habitantes una trombosis aguda de las venas principales profundas de
la pierna y de la pelvis. Aproximadamente 12% de todos los
pacientes hospitalizados desarrollan trombosis de las venas
profundas o de la región pélvica diagnosticadas clínicamente.
Aproximadamente 20 a 30% de todos los pacientes de cirugía general
y más del 50% de todos los pacientes después de intervención
quirúrgica ortopédico/traumática sufren trombosis de las venas
profundas de la pierna, presentándose en aproximadamente 1% de estos
pacientes una embolia pulmonar con sintomatología clínica
(Directrices para el Diagnóstico y Terapia en Cirugía Vascular,
editado bajo la dirección del Dt. Ges. F.Gefässchirurgie; Deutscher
Ärzteverlag, Colonia, 1998).
Los mecanismos decisivos causantes de una
trombosis fueron descritos ya en 1856 por Rudolf Virchow y se
designan en su honor como Triada de Virchow. En este caso se trata
de un deterioro de la pared de los vasos, la ralentización del
flujo sanguíneo y una tendencia elevada a la coagulación de la
sangre debido a una alteración de la composición de la sangre.
Mientras que en caso de las trombosis venosas (flebotrombosis), se
mantienen en primer término la ralentización del flujo sanguíneo y
una tendencia elevada a la coagulación, en el caso de la formación
más rara de trombosis arterial, tiene una importancia decisiva el
deterioro de la pared del vaso, en la mayoría de los casos como
consecuencia de la arteriosclerosis, con la deposición de plaquetas
(trombocitos).
El trombo se mantiene sólo unos pocos días en su
forma original. Después de un cambio estructural, el mismo se
transforma en su estado final de aspecto granulado y el vaso vuelve
a ser parcialmente practicable (se recanaliza). El objetivo de la
terapia es en primer lugar el restablecimiento del flujo sanguíneo.
Esta terapia es dependiente de la edad del trombo y sólo es eficaz
en el transcurso de los 10 primeros días después de la formación
del trombo. El restablecimiento del flujo sanguíneo puede
conseguirse por una parte por una disolución medicamentosa de los
trombos (trombólisis). Por otra parte, están disponibles métodos
quirúrgicos, bien sea para la supresión de la obstrucción por
eliminación del coágulo de sangre (trombectomía) o para el puenteado
de la sección obstruida del vaso por un segmento vascular de
plástico (derivación). En segundo lugar, la terapia de la trombosis
aspira a impedir un crecimiento ulterior del trombo y evitar
consecuencias tardías o complicaciones.
El diagnóstico de las trombosis en la práctica
clínica se realiza fundamentalmente por procedimientos de formación
de imágenes. Un método muy apropiado para la identificación de una
trombosis así como para la constatación de su extensión es el
examen roentgenológico con agentes de contraste (flebografía). En
este contexto son inconvenientes la exposición a radiaciones
ionizantes y los efectos secundarios asociados a los agentes de
contraste que contienen yodo. Por ello, el método inicial de estudio
es en el caso de sospecha de trombosis de las venas profundas de
las piernas en muchos dispositivos clínicos la monografía dúplex de
color codificado (B-Scan más
PW-Doppler), que sin embargo es muy dependiente del
analista. Otros procesos formadores de imagen no invasivos para la
representación de alteraciones de la luz de los vasos son la
arteriografía, la angiografía CT y la angiografía MR, así como
métodos de medicina nuclear.
Así, los trombos pueden representarse por medio
de glóbulos sanguíneos marcados con indio-111 como
agente de formación de imagen (Thakur et al., Thromb. Res.
9: 345, 1976; Powers et al., Neurology 32: 938, 1982).
Asimismo, son apropiados para fines de formación de imagen los
isótopos de yodo Y-125 e Y-131
(Pang, US 5.011.686, 1991). Una difusión adicional como marcador
tiene el isótopo de tecnecio Tc-99m, con éste se
marcan péptidos y particularmente anticuerpos monoclonales (Berger,
US 5.024.829, 1991; Dem et al., US 4.980.148, 1990; US
5.508.020, 1996; US 5.645.815, 1997; WO 00/61195; US 6.171.578,
2001; EP 1171166, 2002). Compuestos que son apropiados tanto para
la escintigrafía como para la formación de imagen por MR, han sido
descritos por Abelman (US 5.656.600, 1997). DuPont Pharmaceuticals
describe en WO 01/77102 conjugados de complejo metálico y
piridinonas, que son apropiados como agentes de contraste para el
diagnóstico de trombosis con ayuda de la escintigrafía, de la
tomografía computerizada o de la formación de imagen por MR.
\newpage
Un alcance adicional tiene la bibliografía para
la angiografía MR orientada a la representación de trombos
intravasales. En la solicitud WO 95/09013 se describe el polipéptido
citogén como formadores de complejos para iones metálicos
paramagnéticos.
Nycomed menciona en la solicitud WO 95/24225
formadores de complejos polímeros para la formación de imágenes de
trombos. A una cadena principal - por ejemplo polilisina - se unen
formadores de complejos tales como DOTA o DO3A.
Sandoz describe en WO 95/20603 conjugados de
DTPA paramagnéticos, que son apropiados para producción de imágenes
de trombos.
En la patente US 5.780.010 del hospital judío
Barne se describen conjugados de fijación específica (complejos
biotina-avidina) como agente de contraste para la
producción de imágenes de trombos. También el Burnham Institute
describe en WO 98/16256 restos de fijación específica (a
integrinas), que hace(n) posible una producción de imágenes
de trombos. En estos conjugados están contenidos complejos
paramagnéticos de DTPA, EDTA o DOTA como restos productores de
señal.
Conjugados de un derivado de guanidina y
complejos paramagnéticos han sido descritos por
3-Dimensional Pharmaceuticals como agente de
contraste para la formación de imágenes de trombos en WO
01/04117.
Conjugados de complejos de DTPA, DOTA o DO3A y
polipéptidos han sido descritos por EPIX en WO 01/09188 y EP
1203026 como agentes de formación de imagen para la formación de
imágenes de trombos.
En EP 885545, Pilgrimm cita óxidos de hierro
superparamagnéticos como agente de contraste para el diagnóstico de
trombosis con ayuda de la MRI.
Está constituido asimismo por partículas (USPIO)
el agente de contraste de MR, que se describe en WO 02/22011 para
el diagnóstico de trombos.
En el caso de los conjugados es inconveniente el
hecho de que los mismos, además de la parte diagnósticamente
activa, contienen un componente adicional (péptido o fármaco), por
lo que muy a menudo se presentan efectos secundarios, como por
ejemplo una compatibilidad reducida.
La representación de trombos por agentes de
contraste constituidos por partículas se describe de hecho en EP
885545, pero no se documenta experimentalmente.
En WO 02/22011 se indican formadores de imagen,
pero éstos se obtienen según secuencias flash T2* ponderadas, por
lo que los trombos son sólo señal de alarma después de la
administración de un agente de contraste.
El análisis de la sangre de los pacientes con
relación a la presencia de una concentración elevada de dímeros D
ha alcanzado recientemente una gran importancia clínica. De acuerdo
con estudios minuciosos, una concentración inferior a 500 \mug/l
de dímeros D en la sangre excluye la presencia de una tromboembolia
con probabilidad muy alta (Wells PS, Brill-Edwards
P, Stevens P, et al. Un ensayo nuevo y rápido de sangre
entera para dímero-D en pacientes con trombosis
venosa profunda sospechada clínicamente. Circulation 1995; 91:
2184-2187). La especificidad de la detección del
dímero D es sin embargo tan pequeña, que a partir de un aumento de
la concentración en sangre no puede deducirse una trombosis.
La obtención de imágenes con ayuda de la
resonancia magnética nuclear (MRI) es un procedimiento radiológico
moderno, no invasivo, que hace posible con una resolución espacial y
temporal muy satisfactoria la representación de estructuras
fisiológicas y patofisiológicas. En el diagnóstico de la trombosis
de venas profundas de las piernas y la pelvis, la venografía MR
(MRV) está establecida metódicamente desde hace largo tiempo como
alternativa a la flebografía y la sonografía Doppler de color
codificado (FKDS) en la región de las venas supraproplíteas. En los
últimos años se han publicado también estudios acerca de la MRV de
las venas de la pantorrilla.
En principio, es posible a partir del ajuste de
los datos de una angiografía 3D-MR con contraste
reforzado representar selectivamente y visualizar directamente el
sistema venoso por sustracción de fases de perfusión después de
inyección de un agente de contraste paramagnético diluido en una
vena de retorno del pie. En la angiografía MR con sustancias
paramagnéticas extracelulares convencionales no siempre se obtiene
un contraste homogéneo de los vasos, lo que impide en algunos casos
una evaluación. Con la incorporación esperada de agentes de
contraste de alta concentración o los denominados "Blood Pool
Agents" podría ser ventajosa, sin embargo, la
3D-MRA asistida por agentes de contraste, más
rápida. Con secuencias
T2-Turbo-Spinecho (TSE) y secuencias
de tiempo de vuelo (TOF) (sin agente de contraste) puede obtenerse
también un nivel de señal satisfactorio en tomógrafos abiertos de
campo bajo (König C. et al., MR-Venographie
am offenen Niederfeldtomographen unter Verwendung manueller
Fluss-augmentation; Rofo, Fortschr. Geb. Röntgenstr.
Neuen Bildgeb. Verfahr. 2001; 173: 810-814). Por el
contrario, las técnicas MRA sensibles al flujo son poco apropiadas
para el diagnóstico de las trombosis, dado que en las venas,
particularmente en aquéllas que están afectadas por una trombosis,
la velocidad de flujo en la parte no trombosada es a menudo
demasiado
baja.
baja.
El empleo de agentes de contraste específicos
con enriquecimiento selectivo en determinados tejidos y órganos
podría aumentar considerablemente el valor diagnóstico de la
formación de imágenes MR. Formulaciones de agentes de contraste con
enriquecimiento selectivo en trombos intravasales podrían registrar
la localización y el grado de enfermedad en una fase precoz y
posibilitar con ello una terapia y profilaxis guiadas por el
objetivo.
Persiste por tanto adicionalmente la necesidad
de un agente de contraste compatible y potente para la
representación de trombosis arteriales y venosas.
Objeto de la presente invención fue por tanto,
proporcionar agentes de contraste para la representación de trombos
intravasales en la formación de imágenes MR que satisfacen las
exigencias de
enriquecimiento selectivo
compatibilidad alta
intensificación fuerte
eliminación total y
solubilidad en agua satisfactoria.
Se ha encontrado ahora que, sorprendentemente,
complejos metálicos perfluoroalquilados que tienen una concentración
micelar crítica < 10^{-3} mol/l, un diámetro micelar
hidrodinámico (2 Rh > 1 nm) y una relaxividad de los protones en
plasma (R^{1}) > 10 l/mmol\cdots, son muy apropiados como
agentes de contraste en la formación de imágenes MR para la
representación de trombos intravasales.
Compuestos con estas propiedades han sido ya
descritos en WO 02/13874 como agentes de diagnóstico para la
formación de imágenes de placa con ayuda de la técnica MR.
Las fotografías MR indican claramente, sin
embargo, que las placas y los trombos son claramente diferenciables
unos de otros. Esto es muy importante en este contexto, dado que los
trombos recientes pueden ser movibles y pueden conducir a embolias
de transcurso letal.
Para los ensayos siguientes se emplearon los
complejos de gadolinio, dado que el gadolinio tiene, entre todos
los iones paramagnéticos, la influencia máxima sobre el
reforzamiento de la señal en la MRI.
En un ensayo in vitro (fijación a un gel
de fibrina) pudo comprobarse que los compuestos correspondientes a
la invención, a una concentración de 0,01 mmol Gd/l se unen en un
79% y a una concentración de 0,1 mmol Gd/l en un 39% al gel de
fibrina y hacen posible con ello una diferenciación segura de las
placas.
Además de esto, se investigó también el
comportamiento de contraste de los compuestos correspondientes a la
invención in vivo. En conejos con trombo inducido
fotoquímicamente (PIT; inyección intravenosa de rosa de bengala e
irradiación con luz de xenón) pudo observarse en diferentes momentos
después de la aplicación intravenosa de 0,1 mmol Gd/kg de peso
corporal del compuesto correspondiente a la invención (2 a 48 h
p.i.) con secuencias ponderadas para T1 un aumento claro en el
trombo inducido. A partir del momento de 24 h p.i., la concentración
de gadolinio en el trombo era aprox. 4 veces mayor en comparación
con la sangre.
Para la formación de imágenes por MRI son
necesarias en el trombo, en el que tiene lugar el enriquecimiento
del compuesto, concentraciones de gadolinio de al menos 50
\mumol/l y como máximo 2500 \mumol/l. La formación de imagen
puede tener lugar al cabo de de 15 minutos o hasta 48 horas después
de la inyección de los compuestos correspondientes a la invención.
Dado que con los complejos de gadolinio correspondientes a la
invención se ven influidos sobre todos los tiempos de relación para
T1 del tejido, las secuencias ponderadas para T1 tienen la aptitud
óptima para de mostrar un aumento del trombo.
Como complejos metálicos perfluoroalquilados
apropiados para el empleo correspondiente a la invención se
entienden compuestos anfifílicos que contienen en la molécula como
parte apolar una cadena lateral perfluoroalquilo, que está unida
opcionalmente con la molécula total a través de un enlazador
lipófilo. La parte polar de los compuestos correspondientes a la
invención está formada por uno o más complejos metálicos y
opcionalmente otros grupos polares presentes.
En sistemas acuosos, estas moléculas anfifílicas
muestran las propiedades características de los agentes
tensioactivos clásicos (p.ej. dodecilsulfato de sodio, SDS). Así,
aquéllas disminuyen la tensión superficial del agua. Por
tensiometría puede determinarse la denominada CMC (concentración
micelar crítica en mol/l). Para ello se determina la tensión
superficial en función de la concentración del material a medir. La
CMC puede calcularse a partir de la evolución de la función de
tensión superficial (c) obtenida. La concentración micelar crítica
de los compuestos correspondientes a la invención tiene que ser
< 10^{-3} mol/l, preferiblemente < 10^{-4} mol/l.
\newpage
Los compuestos anfifílicos correspondientes a la
invención están asociados en solución y se encuentran en forma de
agregados. El tamaño (2 Rh) de los agregados de esta clase (p.ej.
micelas, varillas, obleas, etc.) puede determinarse con ayuda de la
espectroscopia de corrección fotónica (PCS).
Como segundo criterio sirve por tanto el
diámetro micelar hidrodinámico 2 Rh, que debe ser > 1 nm. Son
particularmente apropiados de acuerdo con la invención aquellos
complejos metálicos perfluoroalquilados, cuyo valor 2 Rh es \geq
3 nm, de modo muy particularmente preferido > 4 nm.
Tanto la determinación del CMC como la
espectroscopia de corrección fotónica se describen en H.-D. Dörfler,
"Grenzflächen- und Kolloidchemie", Weinheim, Nueva York,
Basilea, Cambridge, Tokio, VSH 1994.
Como tercer criterio sirve la relaxividad de los
protones en plasma (R^{1}) a 40ºC y con una intensidad de campo
de 0,47 Tesla. La relaxividad, que se expresa en [l/mmol\cdots],
es la medida cuantitativa del acortamiento del tiempo de relajación
T^{1} de los protones. Para la finalidad correspondiente a la
invención, la relaxividad debe ser lo mayor posible y alcanzar >
10 l/mmol\cdots, preferiblemente > 13 l/mmol\cdots, y de
modo particularmente preferible > 15 l/mmol\cdots.
La relaxividad R^{1} (l/mmol\cdots) de los
agentes de contraste MR correspondientes a la invención se
determinó con el aparato Minispec P 20 de la firma Bruker. Las
medidas se realizaron a 40ºC y con una intensidad de campo de 0,47
Tesla. Para cada secuencia T1: 180º-TI-90º, con
recuperación de inversión, se tomaron 8 puntos de medida. Como
medio se utilizó plasma de bovino de la firma Kraeber. Las
concentraciones del agente de contraste [mmol/l] oscilaban en las
preparaciones entre 0,30 y 1,16.
En una forma de realización de la presente
invención se emplean como compuestos preferidos los compuestos de
la fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 8 a 11. En
este caso se trata de compuestos conocidos, que se describen en WO
97/26017. Su producción puede deducirse también de este documento
WO. Sorprendentemente, se ha observado que estos compuestos son
también muy apropiados como agentes de contraste MRI para la
representación de trombos. Como compuestos muy particularmente
preferidos se emplean los complejos metálicos MK 2, 3 y 4, así como
MK 8, 9, 10 y 11 (véase también la Tabla 1).
En una forma de realización adicional de la
presente invención, se emplean como compuestos preferidos los de la
formula general (Ia) de acuerdo con las reivindicaciones 12 a 21.
Estos compuestos son conocidos y se describen en WO 99/01161. Su
empleo como agentes de contraste MRI para la representación de
trombos no ha sido descrito hasta ahora. De estos compuestos se
emplea muy preferiblemente el complejo metálico MK12 (véase la
Tabla 1).
En una forma de realización preferida adicional
de la invención, pueden emplearse los compuestos de perfluoroalquilo
macrocíclicos de la fórmula general Ib
en la
cual
- K
- significa un formador de complejos o un complejo metálico de la fórmula general IIB
en
donde
- R^{1}
- representa un átomo de hidrógeno o un equivalente de iones metálicos de número atómico 23-29, 42-46 ó 58-70,
R^{2} y R^{3} simbolizan un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{7}, un grupo bencilo, un grupo fenilo,
-CH_{2}OH o -CH_{2}-OCH_{3},
y
- U^{2}
- representa el resto L^{1}, donde L^{1} y U^{2}, independientemente uno de otro, pueden ser iguales o diferentes,
- A^{1}
- significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{30} lineal o ramificado, que está interrumpido opcionalmente por 1-15 átomos de oxígeno, y/o está sustituido opcionalmente con 1-10 grupos hidroxi, 1-2 grupos COOH, un grupo fenilo, un grupo bencilo y/o 1-5 grupos OR^{g}, teniendo R^{g} el significado de un átomo de hidrógeno o de un resto alquilo C_{1}-C_{7}, o significa -L^{1}-R^{F},
- L^{1}
- significa un grupo alquileno C_{1}-C_{30} lineal o ramificado, que está interrumpido opcionalmente por 1-10 átomos de oxígeno, 1-5 grupos -NH-CO, 1-5 grupos -CO-NH, por un grupo fenileno sustituido opcionalmente con un grupo COOH, 1-3 átomos de azufre, 1-2 grupos -N(B^{1})-SO_{2}, y/o 1-2 grupos -SO_{2}-N(B^{1}), teniendo B^{1} el significado de A^{1}, un grupo NHCO, un grupo CONH, un grupo N(B^{1})-SO_{2}, o un grupo -SO_{2}-N(B^{1}) y/o está sustituido opcionalmente con el resto R^{F},
- \quad
- y
- R^{F}
- significa un resto alquilo perfluorado lineal o ramificado
- \quad
- de la fórmula C_{n}F_{2n}E,
- \quad
- donde
- n
- representa los números 4-30 y
- E
- representa un átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo o un átomo de hidrógeno en posición terminal,
y los grupos ácidos opcionalmente
presentes pueden encontrarse opcionalmente como sales de bases
orgánicas y/o inorgánicas o como aminoácidos o amidas de
aminoácido, como se publican y definen los mismos y su preparación
en WO
02/13874.
De acuerdo con la invención, se emplean de modo
muy particularmente preferible los complejos metálicos MK17, MK18,
MK19, MK21 y MK23 (véase la Tabla 1).
Estos compuestos de la fórmula general Ib son
muy apropiados como agentes de contraste MRI para la representación
de trombos.
En otra forma de realización preferida de la
invención, pueden emplearse los complejos perfluoroalquilados con
restos azúcar de la fórmula general Ic (véase WO 02/13874)
en la
cual
- R
- simboliza un resto de mono- u oligosacárido unido en la posición 1-OH o 1-SH,
- R^{F}
- es una cadena de carbonos perfluorada, lineal o ramificada con la fórmula -C_{n}F_{2n}E, en la cual E simboliza un átomo de flúor, cloro, bromo, yodo o hidrógeno en posición terminal y n representa los números 4-30,
- K
- representa un complejo metálico de la fórmula general IIc
en la
cual
- R^{1}
- significa un átomo de hidrógeno o un equivalente de iones metálicos de números atómicos 23-29, 42-46 o 58-70,
- \quad
- con la condición de que al menos dos sustituyentes R^{1} representan equivalentes de iones metálicos
R^{2} y R^{3}
independientemente uno de otro, simbolizan hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, bencilo, fenilo, -CH_{2}OH o
-CH_{2}OCH_{3}
y
- U
- simboliza -C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega-, -(CH_{2})_{1-5}-\omega-, un grupo fenileno, -CH_{2}-NHCO-CH_{2}-CH(CH_{2}COOH)-C_{6}H_{4}-\omega-, -C_{6}H_{4}-(OCH_{2}CH_{2})_{0-1}-N(CH_{2}COOH)-CH_{2}-\omega- o un grupo alquileno C_{1}-C_{12} o C_{7}-C_{12}-C_{6}H_{4}-O- interrumpido opcionalmente por uno o más átomos de oxígeno, 1 a 3 grupos -NHCO-, 1 a 3 grupos -CONH- y/o sustituido con 1 a 3 grupos -(CH_{2})_{0-5}COOH, donde \omega representa el punto de unión a -CO-,
o bien
de la fórmula general IIIc
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{1} tiene el
significado mencionado anteriormente, R^{4} simboliza hidrógeno o
un equivalente de iones metálicos mencionado bajo R^{1} y U^{1}
simboliza
-C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega-,
donde \omega significa el punto de unión a
-CO-
o de la fórmula general IVc
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{1} y R^{2} tienen
el significado mencionado
anteriormente
o de la fórmula general VcA o VcB
en la cual R^{1} tiene el
significado mencionado
anteriormente,
o de la fórmula general VIc
en la cual R^{1} tiene el
significado mencionado
anteriormente,
o de la fórmula general VIIc
en la cual R^{1} tiene el
significado mencionado anteriormente
y
U^{1} simboliza
-C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega-,
donde \omega significa el punto de unión a -CO-
o de la fórmula general VIIIc
en la cual R^{1} tiene el
significado mencionado
anteriormente,
y los grupos ácidos libres opcionalmente
presentes en el resto K pueden encontrarse opcionalmente como sales
de bases orgánicas y/o inorgánicas o como aminoácidos o amidas de
aminoácido,
- G
- en el caso que K significa los complejos metálicos IIc a VIIc, simboliza un resto funcionalizado al menos 3 veces, seleccionado de los restos a) a j) siguientes
\vskip1.000000\baselineskip
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y
- G
- en el caso que K significa el complejo metálico VIIIc, simboliza un resto funcionalizado al menos 3 veces seleccionado de k) o l),
donde \alpha significa el punto
de unión de G al complejo K, \beta es el punto de unión de G al
resto Y y \gamma simboliza el punto de unión de G al resto
Z
- Y
- significa -CH_{2}-, \delta-(CH_{2})_{1-5}CO-\beta, \beta-(CH_{2})_{1-5}CO-\delta, \delta-CH_{2}-CHOH-CO-\beta o \delta-CH(CHOH-CH_{2}OH)-CHOH- CHOH-CO-\beta, donde \delta simboliza el punto de unión al resto azúcar R y \beta es el punto de unión al resto G
- Z
- representa
- \quad
-
25
- \quad
-
26
- \quad
-
27
- \quad
-
28
- \quad
- o
- \quad
- \gamma-NHCH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-\varepsilon
- \quad
- donde \gamma simboliza el punto de unión de Z al resto G y \varepsilon significa el punto de unión de Z al resto perfluorado R^{F}
y
l^{1}, m^{1} independientemente
uno de otro, significan los números enteros 1 ó 2
y
- p^{1}
- significa los números enteros 1 a 4.
Como compuestos muy particularmente preferidos
de la fórmula general Ic se emplea de acuerdo con la invención el
complejo metálico MK 13 de la Tabla 1.
En otra forma de realización preferida,
encuentran aplicación los complejos perfluoroalquilados con restos
polares de la fórmula general Id (véase WO 02/13874)
en la
cual
- R^{F}
- es una cadena de carbonos perfluorada, lineal o ramificada con la fórmula -C_{n}F_{2n}E, en la cual E simboliza un átomo de flúor, cloro, bromo, yodo o hidrógeno en posición terminal y n representa los números 4-30,
- K
- representa un complejo metálico de la fórmula general IId,
en la
cual
- R^{1}
- significa un átomo de hidrógeno o un equivalente de iones metálicos de números atómicos 23-29, 42-46 o 58-70,
- \quad
- con la condición de que al menos dos R^{1} representan equivalentes de iones metálicos,
R^{2} y R^{3}
independientemente uno de otro, simbolizan hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, bencilo, fenilo, -CH_{2}OH o
-CH_{2}OCH_{3}
y
- U
- simboliza -C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega-, -(CH_{2})_{1-5}-\omega-, un grupo fenileno, -CH_{2}-NHCO-CH_{2}-CH(CH_{2}COOH)-C_{6}H_{4}-\omega-, -C_{6}H_{4}-(OCH_{2}CH_{2})_{0-1}-N(CH_{2}COOH)-CH_{2}-\omega- o un grupo alquileno C_{1}-C_{12} o C_{7}-C_{12}-C_{6}H_{4}-O interrumpido opcionalmente por uno o varios átomos de oxígeno, 1 a 3 grupos -NHCO, 1 a 3 grupos -CONH y/o sustituido con 1 a 3 grupos -(CH_{2})_{0-5}COOH, donde \omega representa el punto de unión a -CO-,
o
de la fórmula general IIId
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en la cual R^{1} tiene el
significado mencionado anteriormente, R^{4} simboliza hidrógeno o
un equivalente de iones metálicos mencionado bajo R^{1} y U^{1}
simboliza
-C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega-,
donde \omega significa el punto de unión a
-CO-,
o de la fórmula general IVd
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en la cual R^{1} y R^{2} tienen
el significado mencionado
anteriormente
\newpage
o de la fórmula general VdA o VdB
\vskip1.000000\baselineskip
en las cuales R^{1} tiene el
significado mencionado
anteriormente,
o de la fórmula general VId
en la cual R^{1} tiene el
significado mencionado
anteriormente,
o de la fórmula general VIId
\vskip1.000000\baselineskip
en la cual R^{1} tiene el
significado mencionado anteriormente,
y
- U^{1}
- simboliza -C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega-, donde \omega significa el punto de unión a -CO-
y los grupos ácidos libres opcionalmente
presentes en el resto K pueden encontrarse opcionalmente como sales
de bases orgánicas y/o inorgánicas o como aminoácidos o amidas de
aminoácido,
\newpage
- G
- simboliza un resto funcionalizado al menos 3 veces, seleccionado de los restos a) a i) siguientes
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
donde \alpha significa el punto
de unión de G al complejo K, \beta es el punto de unión de G al
resto R y \gamma simboliza el punto de unión de G al resto
Z
- Z
- representa
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde \gamma simboliza el punto de unión de Z al resto G y \varepsilon significa el punto de unión de Z al resto perfluorado R^{F}
- R
- simboliza un resto polar seleccionado de los complejos K de las fórmulas generales IId a VIId, significando en este caso R^{1} un átomo de hidrógeno o un equivalente de iones metálicos de números atómicos 20, 23-29, 42-46 ó 58-70,
- \quad
- y los restos R^{2}, R^{3}, R^{4}, U y U^{1} tienen el significado mencionado anteriormente
- \quad
- o
- \quad
- el resto ácido fólico
- \quad
- o
- \quad
- una cadena de carbonos con 2-30 átomos C, unida a través de -CO-, SO_{2}- o un enlace directo al resto G, lineal o ramificada, saturada o insaturada,
- \quad
- interrumpida opcionalmente por 1-10 átomos de oxígeno, 1-5 grupos -NHCO, 1-5 grupos -CONH, 1-2 átomos de azufre, 1-5 grupos -NH o 1-2 grupos fenileno, que pueden estar sustituidos opcionalmente con 1-2 grupos OH, 1-2 grupos NH_{2}, 1-2 grupos COOH, o 1-2 grupos -SO_{3}H
- \quad
- o
- \quad
- sustituida opcionalmente con 1-8 grupos OH, 1-5 grupos -COOH, 1-2 grupos SO_{3}H, 1-5 grupos NH_{2}, 1-5 grupos alcoxi C_{1}-C_{4},
- \quad
- y
l^{1}, m^{1}, p^{2}
independientemente uno de otro, significan los números enteros 1 ó
2.
Compuestos particularmente preferidos de la
fórmula general Id son aquéllos que tienen el macrociclo K de la
fórmula general IId, IIId, VdB o VIId.
Como compuesto muy particularmente preferido de
la fórmula general Id se emplea de acuerdo con la invención el
complejo metálico MK 12 de la Tabla 1.
En otra forma de realización preferida de la
invención pueden emplearse formulaciones galénicas, que contienen
sustancias perfluoroalquiladas paramagnéticas y diamagnéticas.
Preferiblemente, las sustancias paramagnéticas y diamagnéticas se
encuentran disueltas en un disolvente acuoso.
Como compuestos paramagnéticos
perfluoroalquilados pueden emplearse en las formulaciones de acuerdo
con la invención todos los complejos metálicos mencionados
anteriormente de las fórmulas generales I, Ia, Ib, Ic y/o
Id.
Id.
\newpage
Las sustancias diamagnéticas perfluoroalquiladas
son las de la fórmula general XX (véase WO 02/13874):
(XX)R^{F} -
L^{2} -
B^{2}
donde R^{F} simboliza un resto
perfluoroalquilo de cadena lineal o ramificado con 4 a 30 átomos de
carbono, L^{2} representa un enlazador y B^{2} representa un
grupo hidrófilo. El enlazador L^{2} es un enlace directo, un
grupo -SO_{2}- o una cadena de carbonos lineal o ramificada que
tiene hasta 20 átomos de carbono, que puede estar sustituida con
uno o más grupos -OH, -COO^{-}, -SO_{3}- y/o que contiene
opcionalmente uno o más grupos -O-, -S-, -CO-, -CONH-, -NHCO-,
-CONR^{9}-, -NR^{9}CO-, -SO_{2}-, -PO_{4}^{-}-, -NH-,
-NR^{9}-, un anillo arilo o un grupo piperazina, donde R^{9}
representa un resto alquilo C_{1} a C_{20}, que puede contener
de nuevo uno o más átomos O y/o puede estar sustituido con grupos
-COO^{-} o
-SO_{3}-.
Otros compuestos diamagnéticos apropiados
perfluoroalquilados son conjugados de ciclodextrina y compuestos
perfluoroalquilados. Estos conjugados están constituidos por
\alpha- \beta- o \gamma-ciclodextrina y
compuestos de la fórmula general XXII (véase WO 02/13874)
(XXII)A^{1}-L^{3}-R^{F}
donde A^{1} representa una
molécula de adamantano, bifenilo o antraceno, L^{3} un enlazador y
R^{F} un resto perfluoroalquilo de cadena lineal o ramificado con
4 a 30 átomos de carbono. El enlazador L^{3} es una cadena
hidrocarbonada lineal con 1 a 20 átomos de carbono, que puede estar
interrumpida por uno o más átomos de oxígeno, uno o más grupos CO-,
SO_{2}-, CONH-, NHCO-, CONR-, NRCO-, NH-, NR- o un grupo
piperazina, donde R es un resto alquilo
C_{1}-C_{5}.
En resumen, se ha comprobado que como compuestos
muy particularmente preferidos, los complejos de gadolinio MK
1-30 enumerados en la Tabla 1 satisfacen los
criterios correspondientes a la invención. Los parámetros físicos
de estos complejos metálicos se enumeran en la Tabla 1.
Tanto los compuestos paramagnéticos
correspondientes a la invención de las fórmulas generales I, Ia, Ib,
Ic y Id como las formulaciones correspondientes a la invención de
sustancias paramagnéticas y diamagnéticas perfluoroalquilados son
extraordinariamente apropiados como agentes de contraste en la
formación de imágenes MR para la representación de trombos.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Las medidas se realizaron en plasma a 40ºC y con
una intensidad de campo de 0,47 Tesla.
A la solución de 50 g (95,8 mmol) de ácido
2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxaperfluorotridecanoico
(preparado a partir de 2H,2H,3H,3H-perfluorodecanol
y éster t-butílico del ácido bromoacético con
disociación subsiguiente del éster) en 250 ml de cloruro de tionilo
se añaden 2 gotas de dimetil-formamida y se calienta
durante 5 horas a reflujo. Se concentra luego a vacío, se recoge el
residuo en 250 ml de diclorometano y se añade gota a gota la
solución a 0ºC con agitación a la solución de 34,74 g (105,0 mmol)
de hidrocloruro del éster metílico de
6-N-benciloxicarbonil-L-lisina
(Kaufware, Bachem) y 46,85 ml (350 mmol) de trietilamina en 400 ml
de diclorometano. Se deja en agitación durante una noche, se trata
con 1 litro de ácido clorhídrico 2N, se extrae por agitación la
fase orgánica, se extrae dos veces la fase orgánica con 100 ml de
diclorometano cada vez, se seca la solución sobre sulfato de sodio,
se separa del agente desecante por filtración y se concentra a
vacío. El producto bruto se purifica por cromatografía en gel de
sílice. Como agente de elución se utiliza una mezcla de
diclorometano con adición de 3% de etanol.
El producto se obtiene después de la
concentración como un gel incoloro.
Rendimiento: 67,0 g (87,6% de la teoría)
Análisis elemental
| Calculado: | 40,61 C | 3,41 H | 40,45 F | 3,51 N | |
| Encontrado: | 40,48 C | 3,54 H | 40,61 F | 3,37 N. |
A una solución de 63,5 g (79,5 mmol) de la
sustancia del título del Ejemplo 1a) en una mezcla de 500 ml de
metanol y 90 ml de ácido clorhídrico 1N se añaden 10 g de
catalizador (Pd 10%/C) y se hidrogena hasta la absorción de un
equivalente de hidrógeno a la presión normal y la temperatura
ambiente. Se separa del catalizador por filtración, se lava éste 3
veces con 50 ml de metanol caliente cada vez y se concentran las
soluciones reunidas. El residuo se disuelve en metanol y se
cristaliza por adición de diisopropiléter.
El compuesto del título se obtiene en forma de
cristales incoloros.
Rendimiento: 55,70 g (cuantitativo)
Análisis elemental:
| Calculado: | 32,56 C | 3,16 H | 5,06 Cl | 46,09 F | 4,00 N | |
| Encontrado: | 32,44 C | 3,28 H | 4,95 Cl | 46,21 F | 4,11 N |
Se disuelven 13,31 g (50,0 mmol) de ácido
3,6,9,12,15-pentaoxahexadecanoico (Kaufware) en 100
ml de cloruro de tionilo, se tratan con 2 gotas de dimetilformamida
y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se calienta
luego durante una hora a 65ºC, se separa el exceso de cloruro de
tionilo en el evaporador rotativo y se recoge el residuo en 150 ml
de diclorometano. Se añade gota a gota esta solución a 0ºC a la
solución de 35,04 g (50,0 mmol) del compuesto del título del
Ejemplo 1b) y 15,18 g (150 mmol) de trietilamina en 350 ml de
diclorometano. Se deja luego en agitación durante 72 horas a la
temperatura ambiente. Se concentra y se obtiene el producto por
cromatografía en columna de gel de sílice. Como agente de elución se
utiliza una mezcla de diclorometano/etanol 9:1. El compuesto del
título se obtiene como un aceite viscoso de color amarillo
claro.
Rendimiento: 37,0 g (81,1% de la teoría)
Análisis elemental:
| Calculado: | 39,48 C | 4,53 H | 35,39 F | 3,07 N | |
| Encontrado: | 39,61 C | 4,50 H | 35,50 F | 3,16 N |
17,90 g del compuesto del título del Ejemplo 1c)
se agitan durante una noche en una mezcla de 50 ml de metanol y 25
ml de hidróxido de sodio 2N. Se acidifica con ácido clorhídrico 2N,
se concentra a vacío y se extrae el residuo 5 veces con 50 ml de
tetrahidrofurano/acetato de etilo 2:1 cada vez. Los extractos
reunidos se secan sobre sulfato de sodio. Se separa por filtración
del agente desecante y se concentra la solución. El residuo se
purifica por cromatografía en columna de gel de sílice. Como fase
móvil se utiliza una mezcla de diclorometano/metanol y agua en la
relación 160:40:1. El compuesto del título se obtiene como residuo
céreo, de color amarillo claro.
Rendimiento: 14,7 g (83,4% de la teoría)
Análisis elemental:
| Calculado: | 38,76 C | 4,37 H | 35,94 F | 3,12 N | |
| Encontrado: | 38,87 C | 4,25 H | 36,07 F | 3,21 N |
En 50 ml de dimetilformamida se disuelven 8,0 g
(8,9 mmol) del ácido preparado en 1d) y 2,05 g (17,8 mmol) de
hidroxisuccinimida y se trata a 0ºC con 4,60 g (22,25 mmol) de
diciclohexilcarbodiimida. Se agita luego durante 10 minutos más a
0ºC y después durante 2 horas más a la temperatura ambiente. Después
de nuevo enfriamiento a 0ºC, se añade una solución de 3,93 g (6,65
mmol) de complejo de gadolinio de
10-(3-amino-2-hidroxipropil)-1,4,7-tris-(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano
(WO 95/17451) y 0,58 g (13,7 mmol) de cloruro de litio y 2,77 g
(27,4 mol) de trietilamina en 40 ml de dimetilsulfóxido. Se deja en
agitación durante 2 días a la temperatura ambiente, se trata con 560
ml de acetona y se vierte la suspensión sobre 2 l de
metil-t-butiléter. Se agita luego
durante aproximadamente 30 minutos y se separa después del sólido
por filtración con succión. Se disuelve el sólido en agua destilada
y se trata con carbón activo. Se filtra la solución, se concentra a
vacío, y se cromatografía el residuo en gel de sílice. Como
eluyente se utiliza una mezcla de metanol y diclorometano en la
relación 2:1.
Rendimiento: 5,47 g (54,5% de la teoría)
Contenido de agua: 7,3%
Análisis elemental (referido a sustancia
anhidra):
| Calculado: | 37,97 C | 4,71 H | 10,81 Gd | 22,19 F | 6,74 N | |
| Encontrado: | 38,16 | 4,83 | 10,72 | 22,32 | 6,83 |
Se neutralizan 150 g (761 mmol) de ácido
bromosuccínico con hidróxido de sodio (10%) y se concentra la
solución hasta sequedad. Se disuelven en 300 ml de agua destilada
65,55 g (380 mmol) de cicleno y se trata con la sal disódica (de
150 g de ácido bromosuccínico = 761 mmol). Se calienta a 50ºC y se
deja en agitación durante una noche. Se concentra luego la solución
a sequedad y se somete a co-destilación con etanol.
El residuo se recoge en butanol y se extrae con agua. La fase
acuosa se concentra y se cromatografía en gel de sílice. Como
eluyente se utilizan mezclas de metanol con amoniaco
(20:1-2:1). Las fracciones que contienen el producto
se reúnen y se concentran a sequedad.
Rendimiento: 54,8 g (50,4% de la teoría)
Análisis elemental:
| Calculado: | C 50,34 | H 7,74 | N 19,57 | |
| Encontrado: | C 50,46 | H 7,83 | N 19,69 |
En 60 ml de agua destilada se disuelven 11 g
(38,14 mmol) de 10-(ácido
3-carboxi-3-il-propiónico)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano
y se trata con 18,03 g (190,74 mmol) de ácido cloroacético. Se
calienta luego a 70ºC y se mantiene el valor de pH por adición de
hidróxido de sodio (al 32%) entre 9 y 10. Se deja en agitación
durante una noche a 70ºC, se ajusta luego nuevamente a un valor de
pH de 10 y se añaden 7,2 g (76,19 mmol) de ácido cloroacético. Se
agita luego durante 3 horas más a 70ºC. Se concentra a sequedad, se
evapora con metanol, se recoge en metanol y se separa de las sales
por filtración. Se concentra el filtrado se concentra y se
cromatografía en una columna de intercambio iónico Amberlite 252C
con agua/amoniaco como eluyente. Las fracciones que contienen el
producto se reúnen, se concentran, se recogen de nuevo en agua
destilada y se liofilizan. El compuesto del título se obtiene como
una espuma blanca.
Rendimiento: 13,12 g (82,3% de la teoría)
Contenido de agua: 9,6%
Análisis elemental (referido a sustancia
anhidra):
| Calculado: | C 46,75 | H 6,54 | N 12,12 | |
| Encontrado: | C 46,87 | H 6,62 | N 12,24 |
En 100 ml de dimetilsulfóxido se disuelven 10,0
g (16,21 mmol) de complejo con gadolinio de tetraazaciclododecano
(producido a partir del ligando por complejación con óxido de
gadolinio) y 3,0 g de cloruro de litio con calentamiento moderado.
Después del enfriamiento a la temperatura ambiente, se añaden 9,21 g
(16,21 mmol) de perfluoroctilsulfonilpiperazina. Se enfría luego a
0ºC, se añaden 12,3 g (46,63 mmol) de EEDQ (éster etílico del ácido
1,2-dihidro-2-etoxiquinolin-1-carboxílico)
y se agita durante una noche a la temperatura ambiente. Se vierte
la mezcla de reacción en una mezcla de 800 ml de
metil-t-butiléter y 100 ml de
acetona, y se agita. El precipitado se purifica por cromatografía en
gel de sílice. Como eluyente se utiliza una mezcla de
diclorometano/metanol y amoniaco en la relación 2:2,1. Las
fracciones que contienen el producto se reúnen y se concentran. El
residuo se disuelve en 200 ml de agua destilada, se ajusta con
solución de hidróxido de sodio a un valor de pH de 7,2 y se
liofiliza. El compuesto del título se obtiene como una espuma
blanca.
Rendimiento: 7,64 g (39% de la teoría)
Contenido de agua: 7,8%
Análisis elemental (referido a sustancia
anhidra):
| Calculado: | 30,31 C | 2,80 H | 27,17 F | 13,23 Gd | 7,07 N | 1,93 Na | 2,70 S | |
| Encontrado: | 30,42 C | 2,91 H | 27,04 F | 13,29 Gd | 7,15 N | 2,04 Na | 2,59 S |
En 100 ml de dimetilformamida se disuelven 12,68
g (39,121 mmol) de
N-benciloxicarboniltri-glicina
(Kaufware, Bachem) y se tratan con 9,03 g (78,42 mmol) de
N-hidroxisuccinimida. Se enfría a 0ºC y se añaden
luego a ello 32,36 g (156,84 mmol) de diciclohexilcarbodiimida. Se
agita durante 20 minutos a 0ºC y luego durante 3 horas a la
temperatura ambiente. Esta suspensión se añade luego a la solución
enfriada a 0ºC de 15 g (26,14 mmol) de complejo con gadolinio de
10-(3-amino-2-hidroxipropil)-1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tretraazaciclododecano
(preparada según WO 95/17451) en 40 ml de agua destilada y 15 ml
(14 mmol) de trietilamina en 60 ml de isopropanol y con agitación.
Una vez terminada la adición, se agita durante 3 horas a la
temperatura ambiente. Se separa luego de la urea por filtración, se
lava después con n-butanol y se concentra a vacío.
El residuo se extrae varias veces con agua. La fase orgánica se
seca sobre sulfato de sodio y se concentra a vacío. El residuo se
cromatografía en gel de sílice. Como eluyente se utiliza una mezcla
de diclorometano, metanol y amoniaco. Las fracciones que contienen
el producto se reúnen, se concentran a vacío, se recogen de nuevo en
agua destilada y se someten a liofilización. El compuesto del
título se obtiene como espuma blanca.
Rendimiento: 12,94 g (56,3% de la teoría)
Análisis elemental:
| Calculado: | 42,36 C | 5,16 H | 17,89 Gd | 12,75 N | |
| Encontrado: | 42,44 C | 5,22 H | 17,78 Gd | 12,80 N |
En una mezcla de 100 ml de etanol y 30 ml de
agua destilada se disuelven 8,53 g (9,7 mmol) del compuesto del
título del Ejemplo 3a) y se tratan con 2 g de catalizador (paladio
al 10% sobre carbón activo) y 3 ml de ácido acético. Se hidrogena
hasta la absorción de un equivalente de hidrógeno. Se separa luego
del catalizador por filtración con succión, se lava con etanol y se
concentra la solución a vacío hasta sequedad.
El compuesto del título se obtiene en forma de
espuma.
Rendimiento: 7,22 g (cuantitativo)
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Análisis elemental:
| Calculado: | 37,08 C | 5,28 H | 21,11 Gd | 15,04 N | |
| Encontrado: | 37,21 C | 5,33 H | 21,25 Gd | 15,15 N |
En 90 ml de dimetilformamida se disuelven 7,60 g
(14,55 mmol) de ácido
2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluoro-tridecanoico
y se tratan con 3,35 g (29,1 mmol) de
N-hidroxisuccinimida. Se enfría a 0ºC y se trata
luego con 11,71 g (56,71 mmol) de diciclohexilcarbodiimida. Después
de 20 minutos se retira el enfriamiento y se agita durante 3 horas
más a la temperatura ambiente. Se añade luego con agitación la
suspensión formada a la solución enfriada a 0ºC de 7,22 g (9,7
mmol) del compuesto del título del Ejemplo 3b) en una mezcla de 5 ml
(36,7 mmol) de trietilamina, 20 ml de agua destilada y 30 ml de
2-propanol. Se deja en agitación durante una noche a
la temperatura ambiente, se separa luego de la
diciclohexil-urea por filtración, se lava después
con 2-propanol/agua destilada 3:2, y se concentran
a vacío las soluciones reunidas. El residuo se disuelve en una
mezcla de agua y butanol, y se extrae con butanol. Las soluciones
orgánicas reunidas se secan, y se concentran a vacío. El residuo se
purifica por cromatografía en gel de sílice. Como eluyente se
utiliza una mezcla de etanol/2-propanol/amoniaco
concentrado en la relación 15:10:1. Las fracciones que contienen el
producto se reúnen, se concentran a vacío hasta sequedad, se
disuelven de nuevo en agua destilada y se liofilizan. El compuesto
del título se obtiene como espuma blanca.
Rendimiento: 7,52 g (62,1% de la teoría)
Análisis elemental:
| Calculado: | 33,66 C | 3,55 H | 25,86 F | 12,59 Gd | 8,97 N | |
| Encontrado: | 33,55 C | 3,67 H | 25,99 F | 12,43 Gd | 9,09 N |
Por mezcla de fibrinógeno con trombina se forma
después de un tiempo de incubación de 30 minutos (temperatura
ambiente) un coagulado (gel de fibrina). Éste se trata con 0,5 ml de
PBS y con 0,5 ml de una solución del compuesto del título del
Ejemplo 21, WO 02/13874, Mk 13, (0,01 y 0,1 mmol Gd/l) y se incuba
durante 16 horas a la temperatura ambiente. Después de retirada del
exceso en el gel de fibrina se separa de la fibrina la proporción
no combinada del compuesto correspondiente a la invención por
ultrafiltración (1,200 g durante 30 minutos). El contenido de
gadolinio en el gel de fibrina se determina por espectroscopia de
emisión atómica en plasma acoplado inductivamente
(ICP-AES).
La fijación del compuesto correspondiente a la
invención al gel de fibrina ascendía a 79,1% para la solución de
0,01 mmol Gd/l y 38,5% para la solución de 0,1 mmol Gd/l.
La formación de imagen MR se realizó en conejos
con un trombo inducido fotoquímicamente (PIT). Por irradiación con
luz de xenón (540 nm, 1100 klux, 25 min) después de inyección
intravenosa de rosa bengala (20 mg/kg) se indujo la formación del
trombo en la vena femoral izquierda. El flujo sanguíneo en la vena
femoral se controló por una sonda ultrasónica. La imagen se obtuvo
con un instrumento Magnetom Harmony (Siemens, 1T) antes (línea
base) y 25 min, 40 min, 1, 2, 3, 4, 24 y 48 horas después de
aplicación intravenosa (aprox. 1 h después de la inducción del
trombo) de 0,1 mmol Gd/kg del compuesto del título del Ejemplo 21,
WO 02/13874, con empleo de una secuencia de contraste de fases
(TR/TE = 104/14 ms) y de secuencias ponderadas de gradiente ecoico
para T1 (MPRage: TR/TE/TI/\alpha = 11/4/120 ms/8º; y flash
3D:TR/TE/\alpha = 5/2 ms/50º).
Después de la formación de imagen, se preparó
por extirpación la vena femoral izquierda (con el trombo), se fijó
en formalina, y se tiñó para la evaluación histológica con
hematoxilina/eosina (HE) o ácido fosfowolfrámico/hematoxilina
(PTAH).
En la formación de imagen MR (MRA) el trombo era
ya reconocible al cabo de poco tiempo (25 min p.i.). Los dibujos 1
y 2 representados en la Figura 1 muestran fotografías MR de la
región pélvica 24 h después de la aplicación intravenosa de 0,1
mmol Gd/kg de peso corporal del compuesto correspondiente a la
invención en los conejos PIT (trombo inducido fotoquímicamente). La
secuencia flash 3D ponderada para T_{1} ilustra un aumento fuerte
de la señal en el trombo en la región de la vena femoral izquierda.
El flujo sanguíneo en la vena femoral izquierda está reducido
claramente (véase la MRI con secuencia de contraste de fases).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Con ambas técnicas de tinción (HE y PTAH (Fig.
2, dibujos 3 y 4)) pudieron comprobarse coágulo de sangres de
sangre rojos (trombos) en la región de la vena femoral izquierda.
Los trombos ocupan prácticamente el lumen total del vaso sanguíneo.
La exfoliación de las células endoteliales vasculares y la adhesión
de los trombos son claramente visibles. Los núcleos de la íntima y
la adventicia han desaparecido prácticamente.
Con este ensayo pudo apreciarse la idoneidad de
los compuestos correspondientes a la invención como marcadores para
trombos venosos.
Se realizó la formación de imagen MR en conejos
con trombo inducido fotoquímicamente (PIT). Por irradiación con luz
de xenón (540 nm, 1100 klux, 25 min) después de inyección
intravenosa de rosa bengala de 20 mg/kg se indujo la formación de
trombo en la vena femoral izquierda. 24 horas después de la
aplicación intravenosa (aprox. 1 h después de la inducción del
trombo) de 0,1 mol Gd/kg del compuesto del título del Ejemplo 21 de
WO 02/13874, se sacrificó el animal y se preparó por extirpación la
vena femoral izquierda (con el trombo). La formación de imagen del
corte venoso dañado se realizó con un instrumento Magnetom Harmony
(Siemens, 1T) con empleo de una secuencia espinecoica ponderada
para T1 (TR/TE/\alpha = 300/12 ms/90º, con y sin supresión de los
lípidos).
El trombo inducido es claramente visible en la
preparación por el cambio de color. Adicionalmente, se encuentran
también coágulo de sangres de sangre fuera del vaso. En la formación
de imagen MR ex vivo, puede observarse con la secuencia
espinecoica ponderada para T1 un aumento claro de los trombos (véase
Fig. 3, dibujos 5 a 7).
La determinación del contenido se realizó en
conejos con trombo inducido fotoquímicamente (PIT). Por irradiación
con luz de xenón (540 nm, 1100 klux, 25 min) después de inyección
intravenosa de rosa bengala (20 mg/kg) se indujo la formación del
trombo en la vena femoral izquierda. 24 horas después de la
aplicación intravenosa (aprox. 1 h después de la inducción del
trombo) de 0,1 mmol Gd/kg del compuesto del título del Ejemplo 21,
WO 02/13874, se sacrificó el animal y se retiraron diferentes
órganos y tejidos para la determinación del contenido de Gd:
sangre, venas femorales (con y sin trombo), músculo. Después de la
disgregación de las muestras de tejido se determinó la
concentración de gadolinio (ppm) por medio de
ICP-AES.
En la vena femoral izquierda (con trombo), la
concentración de Gd era 63 ppm, y en el vaso de control, por el
contrario, solamente 35 ppm. El coágulo de sangre fuera del vaso
tenía un contenido de Gd alto, de 166 ppm. En la sangre era
apreciable desde el momento de 24 h p.i. sólo una concentración de
Gd de 15 ppm y en el músculo de señal no reforzada, 10 ppm.
Claims (50)
1. Empleo de complejos metálicos
perfluoroalquilados, que tienen una concentración micelar crítica
< 10^{-3} mol/l, un diámetro micelar hidrodinámico (2 Rh) >
1 nm y una relaxividad de los protones en plasma (R^{1}) a 40ºC y
con una intensidad de campo de 0,47 Tesla > 10 l/mmol\cdots,
para la producción de un agente de contraste en la formación de
imagen MR para la representación de trombos intravasales.
2. Empleo según la reivindicación 1,
caracterizado porque
los complejos metálicos se emplean
como agente de contraste MRI para la representación de trombos
venosos.
3. Empleo según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque
los complejos metálicos se emplean
como agente de contraste MRI para la representación de trombos
arteriales.
4. Empleo según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3,
caracterizado porque
los complejos metálicos se emplean
como agente de contraste MRI para la determinación precoz de una
enfermedad de oclusión
trombótica.
5. Empleo según la reivindicación 1,
caracterizado porque
se emplean complejos metálicos,
cuya concentración micelar es < 10^{-4}
mol/l.
6. Empleo según la reivindicación 1,
caracterizado porque
se emplean complejos metálicos,
cuyo diámetro micelar hidrodinámico es \geq 3 nm, preferiblemente
> 4
nm.
7. Empleo según la reivindicación 1,
caracterizado porque
se emplean complejos metálicos que
tienen una relaxividad de protones en plasma > 13 l/mmol\cdots,
preferiblemente > 15
l/mmol\cdots.
8. Empleo según una de las reivindicaciones 1 a
7,
caracterizado porque
como complejos metálicos perfluoroalquilados se
emplean los compuestos de la fórmula general I
IR^{F}-L-K
en
donde
- R^{F}
- es una cadena de carbonos perfluorada, lineal o ramificada, con la fórmula -C_{n}F_{2n}E, en la cual
- E
- simboliza un átomo de flúor, cloro, bromo, yodo o hidrógeno en posición terminal y n representa los números 4-30,
- L
- significa un enlace directo, un grupo metileno, un grupo -NHCO-, un grupo
- \quad
- donde p significa los números 0 a 10, q y u, independientemente uno de otro, los números 0 ó 1 y R^{a} significa un átomo de hidrógeno, un grupo metilo, un grupo bencilo, un grupo fenilo, un grupo -CH_{2}-OH, un grupo -CH_{2}OCH_{3}, un grupo -CH_{2}-CO_{2}H o una cadena C_{2}-C_{15}, que está interrumpida opcionalmente por 1 a 3 átomos de oxígeno, 1 a 2 grupos >CO o un grupo arilo opcionalmente sustituido y/o está sustituida con 1 a 4 grupos hidroxilo, 1 a 2 grupos alcoxi C_{1}-C_{4}, 1 a 2 grupos carboxi, y un grupo -SO_{3}H,
- \quad
- o una cadena de carbonos lineal, ramificada, saturada o insaturada C_{2}-C_{30}, que contiene opcionalmente 1 a 10 átomos de oxígeno, 1 a 3 grupos -NR^{a}, 1 a 2 átomos de azufre, una piperazina, un grupo -CONR^{a}, 1 a 6 grupos -NR^{a}CO-, un grupo -SO_{2}-, un grupo -NR^{a}-CO_{2}-, 1 a 2 grupos -CO-, un grupo
o 1 a 2 arilos opcionalmente
sustituidos,
y/o está interrumpida por estos grupos, y/o está
sustituida opcionalmente con 1 a 3 grupos -OR^{a}, 1 a 2 grupos
oxo, 1 a 2 grupos -NH-COR^{a}, 1 a 2 grupos
-CONHR^{a}, 1 a 2 grupos
-(CH_{2})_{p}-CO_{2}H, 1 a 2 grupos
-(CH_{2})_{p}-(O)_{q}-CH_{2}CH_{2}-R^{F},
donde
- \quad
- R^{a}, R^{F} y p y q tienen los significados indicados anteriormente y
- T
- significa una cadena C_{2}-C_{10}, que está interrumpida opcionalmente por 1 a 2 átomos de oxígeno o 1 a 2 grupos -NHCO-,
- K
- representa un formador de complejos o un complejo metálico o sus sales de bases orgánicas y/o inorgánicas o como aminoácidos o amidas de aminoácido, y de hecho un formador de complejos o un complejo de la fórmula general II
en la cual R^{c}, R^{1} y B son
independientes unos de otros
y
- R^{c}
- tiene el significado de R^{a} o significa -(CH_{2})_{m}-L-R^{F}, donde m es 0, 1 ó 2 y L y R^{F} tienen el significado mencionado anteriormente,
- R^{1}
- independientemente uno de otro significa un átomo de hidrógeno o un equivalente de iones metálicos de números atómicos 22-29, 42-46 o 58-70,
- B
- significa -OR^{1} o
- \quad
- donde R^{1}, L, R^{F} y R^{c} tienen el significado mencionado anteriormente,
o
un formador de complejos o un complejo de la
fórmula general III
- \quad
- en la cual R^{c} y R^{1} tienen los significados mencionados anteriormente,
- \quad
- R^{b} tiene el significado de R^{a}
- \quad
- o
un formador de complejos o un complejo de la
fórmula general IV
- \quad
- en la cual R^{1} tiene el significado mencionado anteriormente,
o
un formador de complejos o un complejo de la
fórmula general V
- \quad
- en la cual R^{1} tiene el significado mencionado anteriormente, y o y q representan las cifras 0 ó 1 y da la suma o+q = 1,
o
un formador de complejos o un complejo de la
fórmula general VI
- \quad
- en la cual R^{1} tiene el significado mencionado anteriormente,
o
un formador de complejos o un complejo de la
fórmula general VII
- \quad
- en la cual R^{1} y B tienen los significados mencionados anteriormente
o
un formador de complejos o un complejo de la
fórmula general VIII
- \quad
- en la cual R^{c} y R^{1} tienen los significados mencionados anteriormente y R^{b} tiene el significado mencionado anteriormente para R^{a},
o
un formador de complejos o un complejo de la
fórmula general IX
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la cual R^{c} y R^{1} tienen los significados mencionados anteriormente
o
un formador de complejos o un complejo de la
fórmula general X
- \quad
- en la cual R^{c} y R^{1} tienen los significados mencionados anteriormente,
o
un formador de complejos o un complejo de la
fórmula general XI
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en la cual R^{1}, p y q tienen el significado mencionado anteriormente y R^{b} tiene el significado de R^{a},
o
un formador de complejos o un complejo de la
fórmula general XII
- \quad
- en la cual L, R^{F} y Z^{1} tienen los significados mencionados anteriormente,
o
un formador de complejos o un complejo de la
fórmula general XIII
- \quad
- en la cual R^{1} tiene el significado mencionado anteriormente.
9. Empleo según la reivindicación 8,
caracterizado porque
se emplean los compuestos de la fórmula general
I, en la cual L representa
y donde \alpha simboliza el punto
de unión al formador de complejos o un complejo metálico K y \beta
el punto de unión al resto
flúor.
10. Empleo según la reivindicación 8 ó 9,
caracterizado porque
se emplean los compuestos de la
fórmula I, en la cual n en la fórmula -C_{n}F_{2n}E representa
los números 4-15 y/o E en esta fórmula significa un
átomo de
flúor.
11. Empleo según una de las reivindicaciones 8 a
10,
caracterizado porque
se emplean los compuestos siguientes:
- complejo con gadolinio de
10-[1-metil-2-oxo-3-aza-5-oxo-{4-perfluoroctilsulfonil-piperazin-1-il}-pentil]-1,4,7-tris(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
- complejo con gadolinio de
10-[2-hidroxi-4-aza-5-oxo-7-oxa-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,-17-heptadecafluorheptadecil]-1,4,7-tris-(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
- complejo con gadolinio de
10-[2-hidroxi-4-aza-5,9-dioxo-9-{4-perfluoroctil}-piperazin-1-il]-nonil)-1,4,7-tris
(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
- complejo con gadolinio de
10-[2-hidroxi-4-aza-5-oxo-7-aza-7-perfluoroctilsulfonil)nonil]-1,4,7-tris-(carboxi-
metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
metil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
- complejo con gadolinio de
10-[2-hidroxi-4-oxa-1H,1H,2H,3H,3H,5H,5H,6H,6H-perfluorotetradecil]-1,4,7-tris-(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
- complejo con gadolinio de
10-[2-hidroxi-4-aza-5-oxo-7-oxa-10,10,11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,17,-17,
18,18,19,19-henicosafluor-nonadecil]-1,4,7-tris-(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
18,18,19,19-henicosafluor-nonadecil]-1,4,7-tris-(carboximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
- complejo con gadolinio de
10-[2-hidroxi-4-aza-5-oxo-11-aza-11-(perfluoroctilsulfonil)-tridecil]-1,4,7-tris-(car-
boximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
boximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
- complejo con gadolinio de
10-[2-hidroxi-4-aza-5-oxo-7-aza-7-(perfluoroctilsulfonil)-8-fenil-octil]-1,4,7-tris-(car-
boximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano.
boximetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano.
12. Empleo según una de las reivindicaciones
1-7,
caracterizado porque
como complejos metálicos perfluoroalquilados se
emplean los compuestos de la fórmula general Ia
(Ia)A -
R^{F}
en
donde
- \bullet
- A es una parte de la molécula, que contiene 2-6 complejos metálicos, que están unidos directamente o a través de un enlazador a un átomo de nitrógeno de una cadena principal en forma de anillo
- \quad
- y
- \bullet
- R^{F} es una cadena de carbonos perfluorada, lineal o ramificada con la fórmula -C_{n}F_{2n}E, en la cual
- E
- simboliza un átomo de fluoro, cloro, bromo, yodo o hidrógeno en posición terminal
- \quad
- y n representa los números 4-30,
- \quad
- donde la parte A de la molécula tiene la estructura siguiente:
- \quad
- donde
- \bullet
- q^{1} es un número 0, 1, 2 ó 3,
- \bullet
- K representa un formador de complejos o un complejo metálico o sus sales de bases orgánicas y/o inorgánicas o como aminoácidos o amidas de aminoácido,
- \bullet
- X es un enlace directo al grupo perfluoroalquilo, un grupo fenileno o una cadena alquileno C_{1}-C_{10}, que contiene opcionalmente 1-15 átomos de oxígeno, 1-5 átomos de azufre, 1-10 grupos carbonilo, 1-10 grupos (NR^{d}), 1-2 grupos NR^{d}SO_{2}, 1-10 grupos CONR^{d}, un grupo piperidino, 1-3 grupos SO_{2}, 1-2 grupos fenileno o está sustituido opcionalmente con 1-3 restos R^{F}, donde R^{d} representa un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, bencilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{15},
- \quad
- que contiene opcionalmente 1-2 grupos NHCO, 1-2 grupos CO-,
- \quad
- 1-5 átomos de oxígeno y está sustituido opcionalmente con 1-5 restos hidroxi, 1-5 restos metoxi, 1-3 restos carboxi, 1-3 restos R^{F}
- \bullet
- V es un enlace directo o una cadena de la fórmula general IIa o IIIa:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde
- \sqbullet R^{e}
- es un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo alquilo C_{1}-C_{7}, que está sustituido opcionalmente con un grupo carboxi, un grupo metoxi o un grupo hidroxi,
- \sqbullet W
- es un enlace directo, un grupo poliglicoléter con hasta 5 unidades glicol o una
- \quad
- parte de la molécula de la fórmula general IVa
(IVa)-CH(R^{h})-
- \quad
- donde R^{h} es un grupo ácido carboxílico C_{1}-C_{7}, un grupo fenilo, un grupo bencilo o un grupo -(CH_{2})_{1-5}-NH-K,
- \sqbullet\alpha
- representa la unión al átomo de nitrógeno de la cadena principal, \beta la unión al formador de complejos o un complejo metálico K,
- \sqbullet
- y en el cual las variables k y m representan números naturales comprendidos entre 0 y 10 y l representa 0 ó 1,
y en
donde
- \bullet
- D es un grupo CO- o SO_{2}-.
13. Empleo según la reivindicación 12,
caracterizado porque
se emplean los compuestos de la
fórmula general Ia, en la cual q es el número
1.
14. Empleo según la reivindicación 12,
caracterizado porque
se emplean los compuestos de la fórmula general
Ia, en la cual la parte X de la molécula es una cadena de
alquileno, que contiene 1-10 grupos
CH_{2}CH_{2}O- o 1-5 grupos COCH_{2}NH-, un
enlace directo o una de las estructuras siguien-
tes:
tes:
donde
\gamma está unido a D y \delta
a
R^{F}.
15. Empleo según la reivindicación 12,
caracterizado porque
se emplean los compuestos de la fórmula general
Ia, en la cual V es una parte de la molécula con una de las
estructuras siguientes
16. Empleo según la reivindicación 12,
caracterizado porque
se emplean los compuestos de la fórmula general
Ia, en la cual K representa un complejo de la fórmula general Va,
VIa, VIIa o VIIIa
donde
- \bullet
- R^{4}, independientemente uno de otro, es un átomo de hidrógeno o un equivalente de iones metálicos de los elementos de números atómicos 23-29, 42-46 o 58-70,
- \bullet
- R^{5} es un átomo de hidrógeno o una cadena alquilo C_{1}-C_{30} lineal, ramificada, saturada o insaturada, que está sustituida opcionalmente con 1-5 grupos hidroxi, 1-3 grupos carboxi o un grupo fenilo y/o está interrumpida opcionalmente por 1-10 átomos de oxígeno, un grupo fenileno o un grupo fenilenoxi
- \bullet
- R^{6} es un átomo de hidrógeno, un resto C_{1}-C_{7} de cadena lineal o ramificado, un grupo fenilo o bencilo,
- \bullet
- R^{7} es un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o etilo, que está sustituido opcionalmente con un grupo hidroxi o carboxi,
- \bullet
- U^{3} es un grupo alquileno C_{1}-C_{20} que contiene opcionalmente 1-5 grupos imino, 1-3 grupos fenileno, 1-3 grupos fenilenoxi, 1-3 fenilenimino, 1-5 grupos amida, 1-2 grupos hidrazida, 1-5 grupos carbonilo, 1-5 grupos etilenoxi, 1 grupo urea, 1 grupo tiourea, 1-2 grupos carboxialquilimino, 1-2 grupos éster, 1-10 átomos de oxígeno, 1-5 átomos de azufre y/o 1-5 átomos de nitrógeno y/o que está sustituido opcionalmente con 1-5 grupos hidroxi, 1-2 grupos mercapto, 1-5 grupos oxo, 1-5 grupos tioxo, 1-3 grupos carboxi, 1-5 grupos carboxialquilo, 1-5 grupos éster y/o 1-3 grupos amino, de cadena lineal, ramificado, saturado o insaturado donde los grupos fenileno contenidos opcionalmente pueden estar sustituidos con 1-2 grupos carboxi, 1-2 grupos sulfona o 1-2 grupos hidroxi
- \bullet
- T^{1} representa un grupo -CO-\beta, -NHCO-\beta o -NHCS-\beta, donde \beta representa el punto de unión a V.
17. Empleo según la reivindicación 16,
caracterizado porque
la cadena de alquileno
C_{1}-C_{20} que forma U^{3} contiene los
grupos
y/o está sustituida con los grupos
-COOH,
-CH_{2}COOH.
18. Empleo según la reivindicación 16,
caracterizado porque
U^{3} representa un grupo
19. Empleo según la reivindicación 12,
caracterizado porque
se emplean los compuestos de la fórmula general
Ia, en la cual K tiene una de las estructuras siguientes:
20. Empleo según una de las reivindicaciones 12
a 19,
caracterizado porque
se emplean los compuestos de la fórmula general
Ia, en la cual la cadena perfluoroalquilo R^{F} es
-C_{6}F_{13}, -C_{8}F_{17}, -C_{10}F_{21} o
-C_{12}F_{25}.
21. Empleo según una de las reivindicaciones 12
a 20,
caracterizado porque
se emplea el complejo con gadolinio de
1,4,7-tris{1,4,7-tris(N-(carboxilatometil)-10-[N-1-metil-3,6-diaza-2,5,8-trioxooctan-1,8-diil])-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
complejo con
Gd}-10-[N-2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa-perfluoro-tridecanoil]-1,4,7,10-tetraazaciclododecano.
22. Empleo según una de las reivindicaciones 1 a
7,
caracterizado porque
como complejos metálicos perfluoroalquilados, se
emplean los compuestos de la fórmula general Ib
en la
cual
- K
- es un formador de complejos o un complejo metálico de la fórmula general IIb
donde
- R^{1}
- significa un átomo de hidrógeno o un equivalente de iones metálicos de números atómicos 23-29, 42-46 o 58-70,
R^{2} y R^{3} representan un
átomo de hidrógeno, un grupo alquilo
C_{1}-C_{7}, un grupo bencilo, un grupo fenilo,
-CH_{2}OH o
-CH_{2}-OCH_{3},
- U^{2}
- representa el resto L^{1}, donde sin embargo L^{1} y U^{2}, independientemente uno de otro, pueden ser iguales o diferentes,
- A^{1}
- significa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C_{1}-C_{30} lineal o ramificado, que está interrumpido opcionalmente por 1-15 átomos de oxígeno, y/o está sustituido opcionalmente con 1-10 grupos hidroxi, 1-2 grupos -COOH, un grupo fenilo, un grupo bencilo y/o 1-5 grupos -OR^{9}, teniendo R^{9} el significado de un átomo de hidrógeno o de un resto alquilo C_{1}-C_{7}, o significa -L^{1}-R^{F},
- L^{1}
- significa un grupo alquileno C_{1}-C_{30} lineal o ramificado, que está interrumpido opcionalmente por 1-10 átomos de oxígeno, 1-5 grupos -NH-CO-, 1-5 grupos -CO-NH-, por un grupo fenileno sustituido opcionalmente con un grupo -COOH, 1-3 átomos de azufre, 1-2 grupos -N(B^{1})-SO_{2}-, y/o 1-2 grupos -SO_{2}-N(B^{1})-, teniendo B^{1} el significado de A^{1}, y/o está sustituido opcionalmente con el resto R^{F},
- \quad
- y
- R^{F}
- significa un resto alquilo perfluorado lineal o ramificado
- \quad
- de la fórmula C_{n}F_{2n}E,
- \quad
- donde
- n
- representa los números 4-30 y
- E
- representa un átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo, átomo de yodo o un átomo de hidrógeno en posición terminal,
y los grupos ácidos opcionalmente
presentes pueden encontrarse opcionalmente como sales de bases
orgánicas y/o inorgánicas o como aminoácidos o amidas de
aminoácido.
23. Empleo según la reivindicación 22,
caracterizado porque
se emplean los compuestos de la fórmula general
Ib, en la cual R^{2}, R^{3} y R^{9}, independientemente unos
de otros, significan hidrógeno o un grupo alquilo
C_{1}-C_{4}.
24. Empleo según la reivindicación 22,
caracterizado porque
se emplean los compuestos de la fórmula general
Ib, en la cual A^{1} significa hidrógeno, un resto alquilo
C_{1}-C_{15}, los restos
C_{2}H_{4}-O-CH_{3},
C_{3}H_{6}-O-CH_{3},
C_{2}H_{4}-O-(C_{2}H_{4}-O)_{t}-CH_{2}COOH
o
C_{2}H_{4}-O-(C_{2}H_{4}-O)_{t}-C_{2}H_{4}-C_{n}F_{2n}E.
donde
s representa los números enteros 1 a
15,
t representa los números enteros 0 a
13,
u^{1} significa los números
enteros 1 a 10,
n representa los números enteros 4 a
20, y
E representa un átomo de hidrógeno,
flúor, cloro, bromo o yodo, así como, en caso de ser posible, sus
isómeros ramificados.
25. Empleo según la reivindicación 22,
caracterizado porque
se emplean los compuestos de la fórmula general
Ib, en la cual A^{1} significa hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10},
donde
representan:
x los números enteros 0 a 5,
y los números enteros 1 a 6,
w los números enteros 1 a 10,
n los números enteros 4 a 15, y
E un átomo de flúor, así como, en
caso de ser posible, sus isómeros ramificados.
26. Empleo según la reivindicación 22,
caracterizado porque
se emplean los compuestos de la fórmula general
Ib, en la cual L^{1} significa
donde
s representa los números enteros 1 a
15, e
y representa los números enteros 1 a
6.
27. Empleo según la reivindicación 22,
caracterizado porque
se emplean los compuestos de la fórmula general
Ib, en la cual L^{1} significa
en
donde
y representa los números enteros 1
a
6.
\vskip1.000000\baselineskip
28. Empleo según la reivindicación 22,
caracterizado porque
se emplean los compuestos de la fórmula general
Ib, en la cual R^{F} significa un resto alquilo perfluorado de
cadena lineal o ramificado de la fórmula C_{n}F_{2n}E, donde n
representa los números 4 a 15 y E representa un átomo de flúor en
posición terminal.
29. Empleo según una de las reivindicaciones 22
a 28,
caracterizado porque
se emplean los compuestos siguientes:
-
1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-(3-aza-4-oxo-hexan-5-il)ácido-N-(2,3-dihidroxipropil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,-4H,
5H,5H-3-oxa)-perfluorotridecil)-amida)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complejo con gadolinio
5H,5H-3-oxa)-perfluorotridecil)-amida)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complejo con gadolinio
-
1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-{(3-aza-4-oxo-hexan-5-il)ácido-N-(3,6,9,12,15-pentaoxa)-hexadecil}-(1H,1H,
2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa)-perfluorotridecil)-amida}-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complejo con gadolinio
2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-oxa)-perfluorotridecil)-amida}-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complejo con gadolinio
-
1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-{(3-aza-4-oxo-hexan-5-il)ácido-L-5-hidroxi-3-oxa-pentil}-N-(1H,1H,2H,2H,-4H,
4H,5H,5H-3-oxa)-perfluorotridecil]-amida}-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complejo con gadolinio
4H,5H,5H-3-oxa)-perfluorotridecil]-amida}-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complejo con gadolinio
-
1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-{(3-aza-4-oxo-hexan-5-il)ácido[N-3,6,9,15-tetraoxa-12-aza-15-oxo-hepta-decafluor
C_{17}-C_{26}]hexacosil}-amida)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano,
complejo con gadolinio
-
1,4,7-tris(carboxilatometil)-10-[(3-aza-4-oxo-hexan-5-il]-N-(2-metoxietil)-N-(1H,1H,2H,2H,4H,4H,5H,5H-3-
oxa)-perfluorotridecil]-amida}-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complejo con gadolinio.
oxa)-perfluorotridecil]-amida}-1,4,7,10-tetraazaciclododecano, complejo con gadolinio.
30. Empleo según una de las reivindicaciones 1 a
7,
caracterizado porque
como complejos metálicos perfluoroalquilados se
emplean los compuestos con restos azúcar de la fórmula general
Ic
en la
cual
- R
- representa un resto de mono- u oligosacárido unido en la posición 1-OH o 1-SH,
- R^{F}
- es una cadena de carbonos perfluorada, lineal o ramificada con la fórmula -C_{n}F_{2n}E, en la cual E representa un átomo de flúor, cloro, bromo, yodo o hidrógeno en posición terminal y n representa los números 4-30,
- K
- representa un complejo metálico de la fórmula general IIc,
en la
cual
- R^{1}
- significa un átomo de hidrógeno o un equivalente de iones metálicos de números atómicos 23-29, 42-46 ó 58-70,
- \quad
- con la condición de que al menos dos sustituyentes R^{1} representan equivalentes de iones metálicos
R^{2} y R^{3}
independientemente uno de otro simbolizan hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, bencilo, fenilo, -CH_{2}OH o
-CH_{2}OCH_{3}
y
- U
- simboliza -C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega-, -(CH_{2})_{1-5}-\omega-, un grupo fenileno, -CH_{2}-NHCO-CH_{2}-CH(CH_{2}COOH)-C_{6}H_{4}-\omega-, -C_{6}H_{4}-(OCH_{2}CH_{2})_{0-1}-N(CH_{2}COOH)-CH_{2}-\omega- o un grupo alquileno C_{1}-C_{12} o C_{7}-C_{12}-C_{6}H_{4}-O- interrumpido opcionalmente por uno o más átomos de oxígeno, 1 a 3 grupos -NHCO-, 1 a 3 grupos -CONH- y/o sustituido con 1 a 3 grupos -(CH_{2})_{0-5}COOH, donde \omega representa el punto de unión a -CO-,
o bien
de la fórmula general IIIc
en la cual R^{1} tiene el
significado mencionado anteriormente, R^{4} simboliza hidrógeno o
un equivalente de iones metálicos mencionado bajo R^{1} y U^{1}
simboliza
-C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega-,
donde \omega significa el punto de unión a
-CO-
o de la fórmula general IVc
en la cual R^{1} y R^{2} tienen
el significado mencionado
anteriormente
o de la fórmula general VcA o VcB
en la cual R^{1} tiene el
significado mencionado
anteriormente,
o de la fórmula general VIc
en la cual R^{1} tiene el
significado mencionado
anteriormente,
o de la fórmula general VIIc
en la cual R^{1} tiene el
significado mencionado anteriormente
y
U^{1} simboliza
-C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega-,
donde \omega significa el punto de unión a -CO-
o de la fórmula general VIIIc
en la cual R^{1} tiene el
significado mencionado
anteriormente,
y los grupos ácidos libres
opcionalmente presentes en el resto K pueden encontrarse
opcionalmente como sales de bases orgánicas y/o inorgánicas o como
aminoácidos o amidas de
aminoácido,
- G
- en el caso que K significa los complejos metálicos IIc a VIIc, simboliza un resto funcionalizado al menos 3 veces, seleccionado de los restos a) a j) siguientes
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
- G
- en el caso que K significa el complejo metálico VIIIc, simboliza un resto funcionalizado al menos 3 veces seleccionado de k) o l),
donde \alpha significa el punto
de unión de G al complejo K, \beta es el punto de unión de G al
resto Y y \gamma simboliza el punto de unión de G al resto
Z
- Y
- significa -CH_{2}-, \delta-(CH_{2})_{1-5}CO-\beta, \beta-(CH_{2})_{1-5}CO-\delta, \delta-CH_{2}-CHOH-CO-\beta o \delta-CH(CHOH-CH_{2}OH)-CHOH- CHOH-CO-\beta, donde \delta simboliza el punto de unión al resto azúcar R y \beta es el punto de unión al resto G
- Z
- representa
- \quad
-
112
- \quad
-
113
- \quad
-
114
- \quad
-
115
- \quad
- o
- \quad
- \gamma-NHCH_{2}CH_{2}-O-CH_{2}CH_{2}-\varepsilon
- \quad
- donde \gamma simboliza el punto de unión de Z al resto G y \varepsilon significa el punto de unión de Z al resto perfluorado R^{F}
y
l^{1}, m^{1} independientemente
uno de otro, significan los números enteros 1 ó 2
y
- p^{1}
- significa los números enteros 1 a 4.
31. Empleo según la reivindicación 30,
caracterizado porque
se emplean los compuestos de la
fórmula general Ic, en la cual R representa un resto de monosacárido
con 5 a 6 átomos C o su compuesto desoxi, preferiblemente glucosa,
manosa o
galactosa.
32. Empleo según la reivindicación 30,
caracterizado porque
se emplean los compuestos de la
fórmula general Ic, en la cual R^{2} y R^{3}, independientemente
uno de otro, significan hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}, y/o E en la fórmula
-C_{n}F_{2n}E significa un átomo de
flúor.
33. Empleo según la reivindicación 30,
caracterizado porque
se emplean los compuestos de la
fórmula general Ic, en la cual G representa el resto lisina (a) o
(b).
34. Empleo según la reivindicación 30,
caracterizado porque
se emplean los compuestos de la fórmula general
Ic, en la cual Z significa
donde \gamma representa el punto
de unión de Z al resto G y \varepsilon significa el punto de unión
de Z al resto perfluorado R^{F} y/o Y significa
\delta-CH_{2}CO-\beta, donde
\delta el punto de unión al resto azúcar R y \beta simboliza el
punto de unión al resto
G.
35. Empleo según la reivindicación 30,
caracterizado porque
se emplean los compuestos de la
fórmula general Ic, en la cual U en el complejo metálico K
representa -CH_{2}- o
-C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega,
donde \omega representa el punto de unión a
-CO-.
36. Empleo según la reivindicación 30,
caracterizado porque
se emplea el complejo con gadolinio
de
6-N-[1,4,7-tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-10-N-(penta-
noil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-N-[1-O-\alpha-D-carbonilmetil-manopiranosa]-L-lisin-[1-(4-perfluoroctil-sulfonil)-pi-
perazin]-amida.
noil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-2-N-[1-O-\alpha-D-carbonilmetil-manopiranosa]-L-lisin-[1-(4-perfluoroctil-sulfonil)-pi-
perazin]-amida.
37. Empleo según una de las reivindicaciones 1 a
7,
caracterizado porque
como complejo metálico perfluoroalquilado se
emplean los compuestos con restos polares de la fórmula general
Id
en la
cual
- R^{F}
- es una cadena de carbonos perfluorada, lineal o ramificada con la fórmula -C_{n}F_{2n}E, en la cual E simboliza un átomo de flúor, cloro, bromo, yodo o hidrógeno en posición terminal y n representa los números 4-30,
- K
- representa un complejo metálico de la fórmula general IId,
en la
cual
- R^{1}
- significa un átomo de hidrógeno o un equivalente de iones metálicos de números atómicos 23-29, 42-46 o 58-70,
- \quad
- con la condición de que al menos dos R^{1} representan equivalentes de iones metálicos,
R^{2} y R^{3}
independientemente uno de otro, simbolizan hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, bencilo, fenilo, -CH_{2}OH o
-CH_{2}OCH_{3}
y
- U
- simboliza -C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega-, -(CH_{2})_{1-5}-\omega-, un grupo fenileno, -CH_{2}-NHCO-CH_{2}-CH(CH_{2}COOH)-C_{6}H_{4}-\omega-, -C_{6}H_{4}-(OCH_{2}CH_{2})_{0-1}-N(CH_{2}COOH)-CH_{2}-\omega- o un grupo alquileno C_{1}-C_{12} o C_{7}-C_{12}-C_{6}H_{4}-O interrumpido opcionalmente por uno o varios átomos de oxígeno, 1 a 3 grupos -NHCO-, 1 a 3 grupos -CONH- y/o sustituido con 1 a 3 grupos -(CH_{2})_{0-5}COOH, donde \omega representa el punto de unión a -CO-,
o
de la fórmula general IIId
en la cual R^{1} tiene el
significado mencionado anteriormente, R^{4} simboliza hidrógeno o
un equivalente de iones metálicos mencionado bajo R^{1} y U^{1}
simboliza
-C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega-,
donde \omega significa el punto de unión a
-CO-,
o de la fórmula general IVd
en la cual R^{1} y R^{2} tienen
el significado mencionado
anteriormente
o de la fórmula general VdA o VdB
en las cuales R^{1} tiene el
significado mencionado
anteriormente,
o de la fórmula general VId
en la cual R^{1} tiene el
significado mencionado
anteriormente,
o de la fórmula general VIId
en la cual R^{1} tiene el
significado mencionado anteriormente,
y
- U^{1}
- simboliza -C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega-, donde \omega significa el punto de unión a -CO-
y los grupos ácidos libres
opcionalmente presentes en el resto K pueden encontrarse
opcionalmente como sales de bases orgánicas y/o inorgánicas o como
aminoácidos o amidas de
aminoácido,
- G
- simboliza un resto funcionalizado al menos 3 veces, seleccionado de los restos a) a i) siguientes
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde \alpha significa el punto
de unión de G al complejo K, \beta es el punto de unión de G al
resto R y \gamma simboliza el punto de unión de G al resto
Z
\newpage
- Z
- representa
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde \gamma simboliza el punto de unión de Z al resto G y \varepsilon significa el punto de unión de Z al resto perfluorado R^{F}
- R
- simboliza un resto polar seleccionado de los complejos K de las fórmulas generales IId a VIId, significando en este caso R^{1} un átomo de hidrógeno o un equivalente de iones metálicos de números atómicos 20, 23-29, 42-46 ó 58-70,
- \quad
- y los restos R^{2}, R^{3}, R^{4}, U y U^{1} tienen el significado mencionado anteriormente
- \quad
- o
- \quad
- el resto ácido fólico
- \quad
- o
- \quad
- una cadena de carbonos con 2-30 átomos C, unida a través de -CO-, SO_{2}- o un enlace directo al resto G, lineal o ramificada, saturada o insaturada,
- \quad
- interrumpida opcionalmente por 1-10 átomos de oxígeno, 1-5 grupos -NHCO-, 1-5 grupos -CONH-, 1-2 átomos de azufre, 1-5 grupos -NH- o 1-2 grupos fenileno, que pueden estar sustituidos opcionalmente con 1-2 grupos -OH, 1-2 grupos -NH_{2}, 1-2 grupos -COOH, o 1-2 grupos -SO_{3}H
- \quad
- o
- \quad
- sustituida opcionalmente con 1-8 grupos -OH, 1-5 grupos -COOH, 1-2 grupos -SO_{3}H, 1-5 grupos -NH_{2}, 1-5 grupos alcoxi C_{1}-C_{4},
- \quad
- y
l^{1}, m^{1}, p^{2}
independientemente uno de otro, significan los números enteros 1 ó
2.
38. Empleo según la reivindicación 37,
caracterizado porque
se emplean los compuestos de la
fórmula general Id, en la cual K representa un complejo metálico de
la fórmula general IId, IIId, VdB o
VIId.
39. Empleo según la reivindicación 37,
caracterizado porque
se emplean los compuestos de la
fórmula general Id, en la cual el resto polar R tiene el significado
del complejo K, preferiblemente el complejo K de las fórmulas
generales IId, IIId, VdA o
VIId.
40. Empleo según la reivindicación 37,
caracterizado porque
se emplean los compuestos de la fórmula general
Id, en la cual el resto polar R tiene el significado siguiente:
-CO-CH_{2}O-(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}O-(CH_{2})_{2}O(CH_{2})_{2}OCH_{3}
preferiblemente
-C(O)CH_{2}O[(CH_{2})_{2}O]_{4}-CH_{3}.
41. Empleo según la reivindicación 37,
caracterizado porque
se emplean los compuestos de la
fórmula general Id, en la cual el resto polar R es el resto de ácido
fólico.
42. Empleo según la reivindicación 37,
caracterizado porque
se emplean los compuestos de la
fórmula general Id, en la cual G representa el resto lisina (a) o
(b).
43. Empleo según la reivindicación 37,
caracterizado porque
se emplean los compuestos de la
fórmula general Id, en la cual U en el complejo metálico K
representa el grupo -CH_{2}- o
-C_{6}H_{4}-O-CH_{2}-\omega,
donde \omega representa el punto de unión a
-CO-.
\newpage
44. Empleo según una de las reivindicaciones
37-43,
caracterizado porque
se emplea el complejo con gadolinio
de
2,6-N,N'-bis[1,4,7-tris(carboxilatometil)-1,4,7,10-tetraazaciclo-dodecan-10-(pentanoil-3-aza-4-oxo-5-metil-5-il)]-lisin-[1-(4-perfluoroctilsulfonil-piperazin]-amida.
45. Empleo según una de las reivindicaciones
1-7,
caracterizado porque
como complejo metálico
perfluoroalquilado se emplean formulaciones galénicas, que contienen
complejos metálicos paramagnéticos perfluoroalquilados de las
fórmulas generales I, Ia, Ib, Ic y/o Id y sustancias diamagnéticas
perfluoroalquiladas, preferiblemente disueltas en un disolvente
acuoso.
46. Empleo según la reivindicación 45,
caracterizado porque
como sustancias diamagnéticas
perfluoroalquiladas se emplean las de la fórmula general XX:
(XX)R^{F}-L^{2}-B^{2}
donde R^{F} simboliza un resto
perfluoroalquilo de cadena lineal o ramificado con 4 a 30 átomos de
carbono, L^{2} representa un enlazador y B^{2} representa un
grupo
hidrófilo.
47. Empleo según la reivindicación 46,
caracterizado porque
el enlazador L^{2} es un enlace
directo, un grupo -SO_{2}- o una cadena de carbonos lineal o
ramificada que tiene hasta 20 átomos de carbono, que puede estar
sustituida con uno o más grupos -OH, -COO^{-}, -SO_{3} y/o que
contiene opcionalmente uno o más grupos -O-, -S-, -CO-, -CONH-,
-NHCO-, -CONR^{9}-, -NR^{9}CO-, -SO_{2}-, -PO_{4}^{-}-,
-NH-, -NR^{9}-, un anillo arilo o un grupo piperazina, donde
R^{9} representa un resto alquilo C_{1} a C_{20}, que puede
contener de nuevo uno o más átomos O y/o puede estar sustituido con
grupos -COO^{-} o
-SO_{3}.
48. Empleo según la reivindicación 46,
caracterizado porque
el grupo hidrófilo B^{2} es un
mono- o disacárido, uno o más grupos -COO^{-} o -SO_{3}^{-}
contiguos, un ácido dicarboxílico, un ácido isoftálico, un ácido
picolínico, un ácido bencenosulfónico, un ácido
tetrahidropirandicarboxílico, un ácido
2,6-piridindicarboxílico, un ión amonio cuaternario,
un ácido aminopolicarboxílico, un ácido
aminodipolietilenglicolsulfónico, un grupo aminopolietilenglicol,
un grupo SO_{2}-(CH_{2})_{2}-OH, una
cadena de polihidroxialquilo que tiene al menos dos grupos
hidroxilo o una o más cadenas polietilenglicol con al menos dos
unidades glicol, donde las cadenas de polietilenglicol están
terminadas por un grupo -OH u
-OCH_{3}.
49. Empleo según la reivindicación 45,
caracterizado porque
como sustancias diamagnéticas
perfluoroalquiladas se emplean conjugados de \alpha-, \beta- o
\gamma-ciclodextrina y compuestos de la fórmula
general XXII:
(XXII)A^{2}-L^{3}-R^{F}
donde A^{2} representa una
molécula de adamantano, bifenilo o antraceno, L^{3} un enlazador y
R^{F} un resto perfluoroalquilo de cadena lineal o ramificado con
4 a 30 átomos de carbono; y donde el enlazador L^{3} es una
cadena hidrocarbonada lineal con 1 a 20 átomos de carbono, que puede
estar interrumpida por uno o más átomos de oxígeno, uno o más
grupos CO-, SO_{2}-, CONH-, NHCO-, CONR^{10}-, NR^{10}CO-,
NH-, NR^{10}- o un grupo piperazina, donde R^{10} es un resto
alquilo
C_{1}-C_{5}.
50. Empleo según la reivindicación 45,
caracterizado porque
\newpage
como sustancias diamagnéticas
perfluoroalquiladas se emplean las de la fórmula general XXI:
(XXI)R^{F}-X^{1}
donde R^{F} simboliza un resto
perfluoroalquilo de cadena lineal o ramificado que tiene 4 a 30
átomos de carbono y X^{1} es un resto seleccionado del grupo de
los restos siguientes (n es en este contexto un número comprendido
entre 1 y
10):
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