ES2285164T3 - Pirazolopirimidinas como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina. - Google Patents

Abstract

Un compuesto representado por la **fórmula** estructural, o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en el que: R es heteroarilo, en el que dicho heteroarilo puede estar no sustituido u opcionalmente, por separado, sustituido con uno o varios restos que pueden ser iguales o diferentes; siendo seleccionado cada resto por separado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF3, OCF3, CN, -OR5, -NR5R6, -C(R4R5)nOR5, -C(O2)R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R6, -SR6, -S(O2)R7, -S(O2)NR5R6, -N(R5)S(O2)R7, -N(R5)C(O)R7 y -N(R5)C(O)NR5R6; R2 se selecciona a partir del grupo que consiste en R9, alquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, CF3, heterociclilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, -C(O)OR4, alquilo sustituido con 1-6 grupos R9 que pueden ser iguales o diferentes.

Description

Pirazolpirimidinas como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina.

La presente invención se refiere a compuestos de pirazol[1,5-a]pirimidina útiles como inhibidores de proteína quinasa, composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos, y métodos de tratamiento usando los compuestos y las composiciones para tratar enfermedades tales como, por ejemplo, cáncer, inflamación, artritis, enfermedades virales, enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, y enfermedades micóticas. Esta solicitud reivindica la ventaja de prioridad de la solicitud de patente de EE.UU. provisional Nº. 60/408.182, presentada el 4 de septiembre de 2002.

Las quinasas dependientes de ciclina (CDK) son proteínas quinasas de serina/treonina, que son la fuerza motriz que está detrás del ciclo celular y de la proliferación celular. Las CDK individuales, tales como, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6 y CDK7, CDK8 y similares, realizan distintos papeles en la progresión del ciclo celular y pueden ser clasificadas como enzimas de fase G1, S o G2M. La proliferación incontrolada es una característica de las células cancerígenas, y la mala regularización de la función de CDK ocurre con alta frecuencia en muchos tumores sólidos importantes. Las CDK2 y CDK4 son de interés particular porque sus actividades están mal reguladas con frecuencia en una amplia variedad de cánceres humanos. La actividad de CDK2 se requiere para la progresión desde la fase G1 a la S del ciclo celular, y CDK2 es uno de los componentes claves del punto de control de G1. Los puntos de control sirven para mantener la secuencia apropiada de los acontecimientos del ciclo celular y permitir a la célula responder a ataques o a señales proliferativas, de modo que la pérdida del control de un punto de control apropiado en células cancerígenas contribuye a la oncogénesis. La ruta de CDK2 influye en la oncogénesis a nivel de la función supresora tumoral (por ejemplo P52, RB, y p27) y la activación del oncogen (ciclina E). En muchas publicaciones se ha demostrado que tanto el coactivador, ciclina E, como el inhibidor, p27, de CDK2 están sobre- o bajo-expresados, respectivamente, en cánceres de pecho, colon, de pulmón de células no pequeñas, gástrico, de próstata, vejiga, linfoma no de Hodgkin, ovárico, y otros. Se ha demostrado que su expresión alterada tiene correlación con mayores niveles de la actividad de CDK2 y con una pobre supervivencia goblal. Esta observación hace de CDK2 y de sus rutas reguladoras objetivos interesantes para años de desarrollo, se han publicado un número de pequeñas moléculas orgánicas competitivas de adenosin-5'-trifosfato (ATP) así como péptidos en la bibliografía como inhibidores de CDK para el tratamiento potencial de cánceres. El documento de EE.UU. 6.413.974, col. 1, línea 23-col. 15, línea 10 ofrece una buena descripción de varias CDK y su relación con varios tipos de
cánceres.

Se conocen inhibidores de CDK. Por ejemplo, el flavopiridol (Formula I) es un inhibidor de CDK no selectivo que por ahora se está probando en ensayos clínicos humanos, A. M. Sanderowicz et al., J. Clin. Oncol. (1998) 16, 2986-2999.

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Otros inhibidores conocidos de las CDK incluyen, por ejemplo, olomoucina (J. Vesely et al., Eur. J. Biochem., (1994) 224, 771-786) y roscovitina (I. Meijer et al., Eur. J. Biochem., (1997) 243, 527-536). El documento de EE.UU. 6.107.305 describe ciertos compuestos de pirazol[3,4-b]piridina como inhibidores de CDK. Un compuesto ilustrativo de la patente de EE.UU. 6.107.305 tiene la Fórmula II:

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K. S. Kim et al., J. Med. Chem. 45 (2002) 3905-3927 y el documento WO 02/10162 describen ciertos compuestos de aminotiazol como inhibidores de CDK.

Se conocen pirazolopirimidinas. Por ejemplo, los documentos WO 92/18504, WO 02/50079, WO 95/35298, WO 02/40485, EP 94304104.6, EP 0628559 (equivalente de las patentes de EE.UU. 5.602.136, 5.602.137 y 5.571.813), EE.UU. 6.383.790, Chem. Pharm. Bull., (1999) 47, 928, J. Med. Chem., (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976) 19, 517 y Chem. Pharm. Bull., (1962) 10, 620 describen varias pirazolopirimidinas.

Hay una necesidad de nuevos compuestos, formulaciones, tratamientos y terapias para tratar enfermedades y trastornos asociados con las CDK. Es, por lo tanto, un objeto de esta invención proporcionar compuestos útiles en el tratamiento o la prevención o la mejora de tales enfermedades y trastornos.

Sumario de la invención

En sus muchas realizaciones, la presente invención proporciona una nueva clase de compuestos de pirazol[1,5-a]pirimidina como inhibidores de quinasas dependientes de ciclina, métodos para preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden uno o varios de tales compuestos, métodos para preparar formulaciones farmacéuticas que comprendan uno o varios tales compuestos, y métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejora de una o varias enfermedades asociadas con las CDK utilizando tales compuestos o composiciones
farmacéuticas.

En un aspecto, la presente solicitud describe un compuesto, o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de dicho compuesto, teniendo dicho compuesto la estructura general mostrada en la Fórmula III:

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en el que:

R es heteroarilo, en el que dicho heteroarilo puede ser no sustituido u opcionalmente, por separado, sustituido con uno o varios restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo seleccionado cada resto por separado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, -OR^{5}, -NR^{5}R^{6}, -C(R^{4}R^{5})_{n}OR^{5}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -SR^{6}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};

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R^{2} se selecciona a partir del grupo que consiste en R^{9}, alquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, heterociclilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, -C(O)OR^{4}, alquilo sustituido con 1-6 grupos R^{9} que pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan por separado a partir de la lista de R^{9} mostrado más abajo,

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en el que arilo en las definiciones anteriormente mencionadas para R^{2} puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o varios restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo seleccionado cada resto por separado a partir del grupo que consiste en halógeno, CN, -OR^{5}, SR^{5}, -CH_{2}OR^{5}, -C(O)R^{5}, -SO_{3}H, -S(O_{2})R^{6}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -CF_{3} y -OCF_{3};

R^{3} se selecciona a partir del grupo que consiste en H, halógeno, -NR^{5}R^{6}, -C(O)OR^{4}, -C(O)NR^{5}R^{6}, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo,

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en el que cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R^{3} y los restos heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R^{3} pueden estar sustituidos u opcionalmente, por separado, sustituidos con uno o varios restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo seleccionado cada resto por separado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, -CF_{3}, CN, -OCF_{3}, -(CR^{4}R^{5})_{n}OR^{5}, -OR^{5}, -NR^{5}R^{6}, -(CR^{4}R^{5})_{n}NR^{5}R^{6}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -SR^{6}, -S(O_{2})R^{6}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};

R^{4} es H, halo o alquilo;

R^{5} es H o alquilo;

R^{6} se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en el que cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo pueden estar no sustituidos u opcionalmente sustituidos con uno o varios restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo seleccionado cada resto por separado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, -OR^{5}, -NR^{5}R^{10}, -N(R^{5})Boc, -(CR^{4}R^{5})_{n}
OR^{5}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{10}, -SO_{3}H, -SR^{10}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{5}R^{10}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};

R^{10} se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en el que cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo pueden estar no sustituidos u opcionalmente sustituidos con uno o varios restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo seleccionado cada resto por separado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, -OR^{5}, -NR^{4}R^{5}, -N(R^{5})Boc, -(CR^{4}R^{5})_{n}
OR^{5}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -C(O)R^{5}, -SO_{3}H, -SR^{5}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{4}R^{5}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{4}R^{5};

u opcionalmente (i) R^{5} y R^{10} en el resto -NR^{5}R^{10}, o (ii) R^{5} y R^{6} en el resto -NR^{5}R^{6}, pueden estar unidos juntos para formar un resto cicloalquilo o heterociclilo, estando no sustituidos u opcionalmente estando sustituidos por separado cada uno de dicho resto cicloalquilo o heterociclilo con uno o varios grupos R^{9};

R^{7} se seleccionado a partir del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en el que cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo para R^{7} puede estar no sustituido u opcionalmente, por separado, sustituido con uno o varios restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo seleccionado cada resto por separado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, -OR^{5}, -NR^{5}R^{10}, -CH_{2}OR^{5}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{10}, -C(O)R^{5}, -SR^{10}, -S(O_{2})R^{10}, -S(O_{2})NR^{5}R^{10},-N(R^{5})S(O_{2})R^{10}, -N(R^{5})C(O)R^{10} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};

R^{8} se selecciona a partir del grupo que consiste en R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{10}, -CH_{2}OR^{4}, -C(O)OR^{6}, -C(O)R^{7} y -S(O_{2})R^{7};

R^{9} se selecciona a partir del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NR^{5}R^{6}, - (CH_{2})_{n}OR^{4}, -C(O_{2})R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -OR^{6}, -SR^{5}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};

m es de 0 a 4; y

n es de 1 a 4.

Los compuestos de Fórmula III pueden ser útiles como inhibidores de proteína quinasa y pueden ser útiles en el tratamiento y la prevención de enfermedades proliferativas, por ejemplo, cáncer, inflamación y artritis. También pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares, enfermedades virales y enfermedades micóticas.

Descripción detallada

En una realización, la presente invención describe compuestos de pirazol[1,5-a]pirimidina que están representados por la Fórmula III estructural, o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en el que varios restos son como se describen anteriormente.

En otra realización, los restos 2-piridilo, 4-piridilo, 3-piridilo, 4-piridil-N-óxido, 3-piridil-N-óxido, 1,3-tiazol-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-3-ilo y piridazin-3-ilo en el que cada uno de dicho piridilo, tiazolilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo puede ser no sustituido u opcionalmente, por separado, sustituido con uno o varios restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo seleccionado cada resto por separado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, aril-CF_{3}, OCF_{3}, CN, -OR^{5}, -NR^{5}R^{6}, -CH_{2}OR^{5}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6} y -N(R^{5})S(O_{2})
R^{7}.

En otra realización, R^{2} es halógeno, CF_{3}, CN, alquilo inferior, cicloalquilo, -OR^{6}, -C(O)OR^{6}, -CH_{2}OR^{6}, arilo o heteroarilo.

En otra realización, R^{3} es H, halógeno, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, C(O)OR_{4}, cicloalquilo, -NR^{5}R^{6}, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo,

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en el que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo para R^{3} están no sustituidos u opcionalmente sustituidos por separado con uno o varios restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo seleccionado cada resto por separado a partir del grupo que consiste en halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo inferior, CN y OR^{5}.

En otra realización, R^{4} es H, halo, o alquilo inferior.

En otra realización, R^{5} es H o alquilo inferior.

En otra realización, m es de 0 a 2.

En otra realización, n es de 1 a 2.

En una realización adicional, R es 2-piridilo, 4-piridilo, 3-piridilo, 4-piridil-N-óxido, 3-piridil-N-óxido, 1,3-tiazol-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-3-ilo y piridazin-3-ilo.

En una realización adicional, F, Cl, Br, CF_{3}, CN, alquilo inferior, cicloalquilo o -(CH_{2})_{n}OR^{6}.

En una realización adicional, R^{3} es H, alquilo inferior, cicloalquilo,

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-C(O)OR^{4}, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo,

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en el que cada uno de dicho alquilo inferior, cicloalquilo, heteroarilo y arilo está no sustituido u opcionalmente, por separado, sustituido con uno o varios restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo seleccionado cada resto por separado a partir del grupo que consiste en halógeno, CF_{3}, alquilo inferior, OMe y CN.

En una realización adicional, R^{3} es:

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En una realización adicional más, R^{3} es:

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En una realización adicional, R^{4} es H.

En una realización adicional, R^{5} es H.

En una realización adicional, m es 0.

En una realización adicional, n es 0.

Un grupo inventivo de compuestos se muestra en la Tabla 1.

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TABLA 1

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Como se usa anteriormente, y en todas partes de esta descripción, los términos y las expresiones siguientes, a no ser que se indique de otra manera, se entenderán que tienen los significados siguientes:

El término " paciente" incluye tanto a seres humanos como a animales.

El término "mamífero" significa seres humanos y otros animales mamíferos.

El término "alquilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que puede ser de cadena lineal o ramificada y que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o varios grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" significa un grupo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificado. La expresión "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido por uno o varios sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, siendo seleccionado cada sustituyente por separado a partir del grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)_{2}, carboxi y -C(O)O-alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.

El término "alquinilo" significa un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono y que puede ser de cadena lineal o ramificada y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o varios grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser lineal o ramificado. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. La expresión "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido por uno o varios sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, siendo seleccionado cada sustituyente por separado a partir del grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo.

El término "arilo" significa un sistema aromático monocíclico o multicíclico de anillo que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o varios "sustituyentes del sistema anillo" que puede ser igual o diferente, y que es como se define en este documento. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.

El término "heteroarilo" significa un sistema aromático monocíclico o multicíclico de anillo que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en el cual uno o varios de los átomos de anillo es un elemento diferente a carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El término "heteroarilo" puede ser sustituido opcionalmente por uno o varios "sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y que son como se definen en este documento. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, están presentes como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede oxidarse opcionalmente al N-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y otros similares.

El término "aralquilo" o "arilalquilo" significa un grupo aril-alquil- en el que el arilo y alquilo son como se describen anteriormente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace al resto principal es por el alquilo.

El término "alquilarilo" significa un grupo alquil-aril- en el que el alquilo y arilo son como se describen anteriormente. Los alquilarilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo adecuado es el tolilo. El enlace al resto principal es por el arilo.

El término "cicloalquilo" significa un sistema de anillo no aromático mono- o multi-cíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El cicloalquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o varios "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y que son como se definen anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y otros similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y otros similares.

El término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Son preferidos el flúor, cloro y bromo.

La expresión "sustituyente de sistema de anillo" significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o no aromático que, por ejemplo, sustituye a un hidrógeno disponible sobre el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo pueden ser iguales o diferentes, siendo seleccionados cada uno por separado a partir del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroilo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquilo-, Y_{1}Y_{2}NC(O)- e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en el que Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan por separado a partir del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, y aralquilo.

El término "heterociclilo" significa un sistema de anillo no aromático saturado monocíclico o multicíclico que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de anillo, en los que uno o varios de los átomos en el sistema de anillo es un elemento diferente a carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presente en el sistema de anillo. Los heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la raíz heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre está presente respectivamente como un átomo de anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede existir protegido tal como, por ejemplo, como un grupo -N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; tales restos protegidos también son considerados parte de esta invención. El heterociclilo opcionalmente puede ser sustituido por uno o varios "sustituyentes de sistema de anillo" que puede ser igual o diferente, y es como se define en este documento. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede oxidarse opcionalmente al N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de anillos heterociclilos monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, y otros similares.

Debe ser apreciado que en los sistemas de anillo que contienen el heteroátomo de esta invención, no hay grupos hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a N, O o S, así como no hay ningún grupo N o S sobre el carbono adyacente a otro heteroátomo. Así, por ejemplo, en el anillo:

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no hay ningún OH-unido directamente a los carbonos marcados como 2 y 5.

El término "alquinilalquilo" significa un grupo alquinil-alquil- en el que el alquinilo y alquilo son como se describen anteriormente. Los alquinilalquilos preferidos contienen un grupo alquinilo inferior y alquilo inferior. El enlace al resto principal es a través del alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen el propargilmetilo.

El término "heteroaralquilo" significa un grupo heteroaril-alquil- en el que el heteroarilo y alquilo son como se describen anteriormente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo, y quinolin-3-ilmetilo. El enlace al resto principal es a través del alquilo.

El término "hidroxialquilo" significa un grupo HO-alquil- en el que el alquilo es como se define anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.

El término "acilo" significa un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)- o cicloalquil-C(O)- en el que los diversos grupos son como se describen anteriormente. El enlace al resto principal es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoílo.

El término "aroilo" significa un grupo aril-C(O)- en el que el grupo arilo es como se describe anteriormente. El enlace al resto principal es a través del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoilo y 1-naftoilo.

El término "alcoxi" significa un grupo alquilo-O- en el que el grupo alquilo es como se describe anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace al resto principal es a través del oxígeno del éter.

El término "ariloxi" significa un grupo aril-O- en el que el grupo arilo es como se describe anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace al resto principal es a través del oxígeno del éter.

El término "aralquiloxi" significa un grupo aralquil-O- en el que el grupo aralquilo es como se describe anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- ó 2-naftalenometoxi. El enlace al resto principal es a través del oxígeno del éter.

El término "alquiltio" significa un grupo alquil-S- en el que el grupo alquilo es como se describe anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace al resto principal es a través del azufre.

El término "ariltio" significa un grupo aril-S- en el que el grupo arilo es como se describe anteriormente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace al resto principal es a través del azufre.

El término "aralquiltio" significa un grupo aralquil-S- en el que el grupo aralquilo es como se describe anteriormente. El ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace al resto principal es a través del azufre.

El término "alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-CO-. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace al resto principal es a través del carbonilo.

El término "ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace al resto principal es a través del carbonilo.

El término "aralcoxicarbonilo" significa un grupo aralquil-O-C(O). El ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace al resto principal es a través del carbonilo.

El término "alquilsulfonilo" significa un grupo alquil-S(O_{2})-. Grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace al resto principal es a través del sulfonilo.

El término "arilsulfonilo" significa un grupo aril-S(O_{2})-. El enlace al resto principal es a través del sulfonilo.

El término "sustituido" significa que uno o varios hidrógenos en el átomo designado están sustituidos por una selección del grupo indicado, con tal de que la valencia normal del átomo designado en las circunstancias existentes no sea excedida, y que la sustitución resulte en un compuesto estable. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables son permitidas sólo si tales combinaciones causan compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable " se entiende un compuesto que es suficientemente robusto para superar el aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.

La expresión "opcionalmente sustituido" significa la sustitución opcional con los grupos especificados, radicales o restos.

También se debe especificar que cualquier heteroátomo con valencias no especificadas en el texto, los esquemas, ejemplos y las tablas en este documento se asume que tienen el átomo de hidrógeno ocupando las valencias.

Cuando un grupo funcional en un compuesto es llamado "protegido", esto significa que el grupo está en la forma modificada lo que evita reacciones secundarias indeseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por los expertos ordinarios en la técnica así como en cuanto a los manuales estándar tales como, por ejemplo, T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, Nueva York.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R^{2}, etc.) aparece más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula III u otras Fórmulas, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada otra aparición.

Como se usa en este documento, el término "composición" se requiere que comprenda un producto que comprenda los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, a partir de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especifica-
das.

Los profármacos y solvatos de los compuestos de la invención también se contemplan en este documento. El término "profármaco", como se emplea en este documento, se refiere a un compuesto que es un precursor de fármaco que, bajo la administración a un sujeto, sufre una conversión química por procesos metabólicos o químicos para proporcionar un compuesto de Fórmula III o una sal y/o su solvato. Una discusión de profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 del A. C. S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, ambos de los cuales se incorporan en este documento como referencia además.

El término "solvato" significa una asociación física de un compuesto de esta invención con una o varias moléculas disolventes. Esta asociación física implica grados variables de enlaces iónicos y covalentes, incluyendo el enlace de hidrógeno. En ciertos casos el solvato será capaz de aislar, por ejemplo cuando una o varias moléculas de disolventes estén incorporadas a la matriz cristalina del sólido cristalino. "Solvato" abarca tanto la fase en disolución como los solvatos aislables. Los ejemplos no limitantes de los solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y otros similares.

El término "hidrato" es un solvato en el que la molécula de disolvente es H_{2}O.

La expresión "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" se entiende que describe una cantidad de compuesto o una composición de la presente invención eficaz en la inhibición de CDK y así producir el efecto terapéutico, paliativo, inhibitorio o preventivo deseado.

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Los compuestos de Fórmula III pueden formar las sales que están también en la amplitud de esta invención. La referencia a un compuesto de Fórmula III en este documento se entiende que incluye la referencia a sus sales, a no ser que se indique de otra forma. El término "sal(es)", como se emplea en este documento, se refiere a sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/o orgánicos, así como a sales básicas formadas con bases inorgánicas y/o orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula I contiene tanto a un resto básico, tales como, pero no limitados a piridina o imidazol, como a un resto ácido, tales como, pero no limitados a un ácido carboxílico, zwitteriones ("sales interiores") pueden estar formados y ser incluidos dentro del término "sal(es)" como se usa en este documento. Son preferidas las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas y fisiológicamente aceptables), aunque otras sales sean también útiles. Las sales de los compuestos de la Fórmula I pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula I con una cantidad de ácido o base, como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipite o en un medio acuoso seguido de la liofilización. Los ácidos (y las bases) que generalmente se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos (o ácidos) son discutidos, por ejemplo, en S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66 (1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su página web); y P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Ed.), Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2002) Int'l. Union of Pure and Applied Chemistry, págs. 330-331. Estas descripciones se incorporan en este documento como referencia a ella.

Las sales de adición ácida ejemplares incluyen acetatos, adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros, 2-hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, metil-sulfatos, 2-naftaIenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, sulfonatos (tales como los mencionados en este documento), tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos), undecanoatos y similares.

Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metal alcalino tales como sales de sodio, litio, y potasio, sales de metales alcalino-térreos tales como sales de calcio y magnesio, sales de aluminio, sales de zinc, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como benzatinas, dietilamina, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(deshidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butil-aminas, piperazina, fenilciclohexilamina, colina, trometamina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y otros similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden ser cuarternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo), y otros.

Todas tales sales ácidas y sales básicas se requiere que sean sales farmacéuticas aceptables en la amplitud de la invención y todas las sales ácidas y básicas son consideradas equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los objetivos de la invención.

Los compuestos de Fórmula III, y sus sales, solvatos y profármacos, pueden existir en su forma tautómera (por ejemplo, como una amida o imino-éter). Todas tales formas tautómeras son contempladas en este documento como parte de la presente invención.

Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los compuestos presentes (incluyendo los de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos así como las sales y solvatos de los profármacos), tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir hasta en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros, y formas diastereoméricas, son contempladas en la amplitud de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención, por ejemplo, pueden estar sustancialmente sin otros isómeros, o pueden estar en mezcla, por ejemplo, como racematos o con otros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener una configuración S o R como se define por las Recomendaciones de la IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares, se requiere que se apliquen igualmente a la sal, solvato y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos de la invención.

Los compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de Fórmula III pueden ser inhibidores de las proteínas quinasas tales como las quinasas dependientes de ciclina (CDK), por ejemplo, CDC2 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7 y CDK8. Se espera que los nuevos compuestos de Fórmula III sean útiles en la terapia de enfermedades proliferativas tales como el cáncer, enfermedades autoinmunes, enfermedades virales, enfermedades micóticas, trastornos neurológicos/neurodegenerativos, artritis, inflamación, anti-proliferativos (por ejemplo, retinopatía ocular), neuronal, alopecia y enfermedad cardiovascular. Muchas de estas enfermedades y trastornos están citadas en el documento de EE.UU. Nº. 6.413.974 mencionado antes, cuya descripción se incorpora en este documento.

Más específicamente, los compuestos de Fórmula III pueden ser útiles en el tratamiento de una variedad de cánceres, incluyendo (pero no limitados con) los siguientes: carcinoma, incluyendo él de la vejiga, pecho, colon, riñón, hígado, pulmón, incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula, ovario, páncreas, estómago, cerviz, tiroides, próstata, y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas;

tumores hematopoyéticos de linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgking, linfoma no de Hodgking, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett;

tumores hematopoyéticos de linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico, leucemia promielocítica;

tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;

tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; y

otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderma pigmentoso, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.

Debido al papel clave de las CDK en la regulación de la proliferación celular en general, los inhibidores podrían actuar como agentes citostáticos reversibles que pueden ser útiles en el tratamiento de cualquier proceso de enfermedad que muestre una anormal proliferación celular, por ejemplo, hiperplasia prostática benigna, poliposis adenomatosa familiar, neuro-fibromatosis, aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, reestenosis después de angioplastia o cirugía vascular, formación de cicatriz hipertrófica, enfermedad inflamatoria del intestino, rechazo de trasplante, choque endotóxico, e infecciones micóticas.

Los compuestos de Fórmula III pueden también ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como se sugiere por el reciente hallazgo de que CDK5 está implicado en la fosforilación de la proteína tau (J. Biochem, (1995) 117, 741-749).

Los compuestos de Fórmula III pueden inducir o inhibir la apoptosis. La respuesta apoptótica es aberrante en una variedad de enfermedades humanas. Los compuestos de Fórmula III, como moduladores de la apoptosis, serán útiles en el tratamiento del cáncer (incluyendo, pero no limitados a los tipos mencionados arriba), infecciones virales (incluyendo, pero no limitados a virus del herpes, poxvirus, el virus de Epstein-Barr, el virus de Sindbis y adenovirus), la prevención del desarrollo del SIDA en individuos infectados con el VIH, enfermedades autoinmunes (incluyendo, pero no limitado a lupus sistémico, eritematoso, glomerulonefritis autoinmune mediada, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria del intestino, y diabetes mellitus autoinmune), trastornos neurodegenerativos (incluyendo, pero no limitado a la enfermedad de Alzheimer, dementia relacionada con el SIDA, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración del cerebelo), síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, daño isquémico asociado a infartos de miocardio, golpe y daño por reperfusión, arritmia, aterosclerosis, enfermedades hepáticas inducidas por toxina o asociadas al consumo de alcohol, enfermedades hematológicas (incluyendo, pero no limitado con anemia crónica y anemia aplásica), enfermedades degenerativas del sistema musculo-esquelético (incluyendo, pero no limitado con osteoporosis y artritis) rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis cística, esclerosis múltiple, enfermedades del riñón y dolor producido por el
cáncer.

Los compuestos de Fórmula III, como inhibidores de las CDK, pueden modular el nivel del ARN celular y la síntesis de ADN. Estos agentes, por lo tanto, serían útiles en el tratamiento de infecciones virales (incluyendo, pero no limitado a VIH, virus del papiloma humano, virus del herpes, poxvirus, virus de Epstein-Barr, virus de Sindbis y adenovirus).

Los compuestos de Fórmula III pueden también ser útiles en la quimioprevención del cáncer. La quimioprevención se define como la inhibición del desarrollo de cáncer invasivo bloqueando la iniciación de acontecimientos mutágenos o bloqueando la progresión de células premalignas que ya han sufrido una agresión o que inhiben la recaída
tumoral.

Los compuestos de Fórmula III también pueden ser útiles en la inhibición de angiogenesis y tumoral metástasis.

Los compuestos de Fórmula III también pueden actuar como inhibidores de otras proteínas quinasas, por ejemplo, proteína quinasa C, her2, raf 1, MEK1, quinasa MAP, receptor EGF, receptor PDGF, receptor IGF, quinasa P13, wee1 quinasa, Src, Abl y así ser eficaz en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras proteínas quinasas.

Otro aspecto de esta invención es un método para tratar un mamífero (por ejemplo, humano) que tiene una enfermedad o condición asociada con las CDK administrando una cantidad terapéutica eficaz de al menos un compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de dicho compuesto al mamífero.

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Una dosificación preferida es de aproximadamente 0,001 a 500 mg/kg de peso corporal/día del compuesto de Fórmula III. Una dosificación especialmente preferida es de aproximadamente 0,01 a 25 mg/kg de peso corporal/día de un compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéutica aceptable o solvato de dicho compuesto.

Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles en combinación (administrados juntos o secuencialmente) con uno o varios de tratamientos anticáncer tales como radioterapia, y/o uno o varios agentes anticáncer seleccionados a partir del grupo que consiste en agentes citostáticos, agentes citotóxicos (tales como, por ejemplo, pero no limitados a agentes ADN interactivos (tales como cisplatino o doxorubicina)); taxanos (por ejemplo, taxotere, taxol); inhibidores de topoisomerasa II (tal como etopósida); inhibidores de topoisomerasa I (tal como irinotecan (o CPT-11), camptosar, o topotecán); agentes interactuantes de tubulina (tal como paclitaxel, docetaxel o epotilonas); agentes hormonales (tal como tamoxifen); inhibidores de timidilato sintasa (tal como 5-fluorouracil); antimetabolitos (tal como metotrexato); agentes alquilantes (tal como temozolomida (TEMODAR® de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, Nueva Jersey), ciclofosfamida); inhibidor de farnesil proteína transferasa (tales como, SARASAR® (4-[2-[4-[(11R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il-]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperidincarboxamida, o SCH 66336 de Schering-Plough Corporation, Kenilworth, Nueva Jersey), tipifarnib (Zarnestra® o R115777 de Janssen Pharmaceutical), L778,123 (un inhibidor de farnesil proteína transferasa de Merck & Company, Whitehouse Station, Nueva Jersey), BMS 214662 (un inhibidor de farnesil proteína transferasa de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, Nueva Jersey); inhibidores de transducción de señal (tales como, Iressa (de Astra Zeneca Pharmaceuticals, Inglaterra), Tarceva (inhibidores de EGFR quinasa), anticuerpos contra EGFR (por ejemplo, C225), GLEEVEC® (inhibidor de quinasa C-abl de Novartis Pharmaceuticals, Hanover Este, Nueva Jersey); interferones tales como, por ejemplo, intrón (de Schering-Plough Corporation), PEG-Intrón (de Schering-Plough Corporation); combinaciones de terapia hormonal; combinaciones de aromatasa; ara-C, adriamicina, citoxan, y gemcitabina.

Otros agentes anticáncer (también conocidos como anti-neoplásicos) incluyen, pero no están limitados con mostaza de Uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfán, Carmustina, Lomustina, Estreptozocin, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, oxaliplatin, leucovirin, oxaliplatin (ELOXATIN® de Sanofi-Synthelabo Pharmaeuticals, Francia), Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicin, Doxorubicina, Epirubicin, Idarubicin, Mitramicina, Deoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Teniposido 17\alpha-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de Dromostanolona, Testolactona, Acetato de Megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianisen, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelin, Cisplatino, Carboplatin, Hidroxiurea, Amsacrin, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, o Hexametilmelamina.

De ser formulado como una dosis fija, tales productos de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del intervalo de dosificación descrito en este documento y otro agente farmacéuticamente activo o tratamiento dentro de su intervalo de dosificación. Por ejemplo, se ha encontrado que el inhibidor de CDC2 olomucina actúa sinérgicamente con agentes citotóxicos conocidos en la inducción de la apoptosis (J. Cell Sci., (1995) 108, 2897). Los compuestos de Fórmula III también pueden ser administrados secuencialmente con agentes anticáncer conocidos o citotóxicos cuando una formulación de combinación sea inadecuada. La invención no está limitada a la secuencia de administración; los compuestos de Fórmula III pueden ser administrados antes o después de la administración del agente anticáncer conocido o citotóxico. Por ejemplo, la actividad citotóxica del inhibidor de quinasa dependiente de ciclina flavopiridol está afectada por la secuencia de administración con antineoplásicos. Cancer Research, (1997) 57, 3375. Tales técnicas están dentro de la habilidad de las personas expertas en la técnica así como de los médicos que atiendan.

En consecuencia, en un aspecto, esta invención incluye combinaciones que comprendan una cantidad de al menos un compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, y una cantidad de uno o varios tratamientos anticáncer y agentes anticáncer mencionados anteriormente en los que las cantidades de los compuestos/tratamientos causan el efecto terapéutico deseado.

Se pueden confirmar las propiedades farmacológicas de los compuestos de esta invención con un número de ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados que se describen más abajo se han llevado a cabo con los compuestos de acuerdo con la invención y sus sales.

Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéutica aceptable o solvato de dicho compuesto y al menos a un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de los compuestos descritos según esta invención los vehículos farmacéuticamente aceptables, inertes, pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas, bolsitas y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden estar comprendidos de aproximadamente 5 por ciento del ingrediente activo a aproximadamente el 95. Se conocen vehículos sólidos adecuados usados en la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, bolsitas y cápsulas pueden ser usados como formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticos aceptables y métodos de fabricación para varias composiciones pueden ser encontrados en A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18 ed., (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pensilvania.

Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como un ejemplo puede ser mencionado soluciones acuosas o de propilenglicol en agua para inyección parenteral o la adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones orales, suspensiones y emulsiones. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para la administración intranasal.

Las preparaciones de aerosol adecuadas para la inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvos, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como un gas inerte comprimido, por ejemplo, nitrógeno.

También se incluyen las preparaciones en forma sólida que son requeridas para ser convertidas, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida de administración oral o parenteral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.

Los compuestos de la invención también pueden ser administrables transdérmicamente. Las composiciones transdérmicas pueden tomar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden estar incluidas en un parche transdérmico de matriz o del tipo depósito como son convencionales en la técnica para este fin.

Los compuestos de esta invención también pueden ser suministrados subcutáneamente.

Preferiblemente el compuesto se administra oralmente.

Preferiblemente, la preparación farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias adecuadamente repartidas que contienen las cantidades apropiadas del componente activo, por ejemplo, una cantidad eficaz para alcanzar el objetivo deseado.

La cantidad de compuesto activo en una dosis unitaria de la preparación puede ser variada o ajustada de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, más preferiblemente de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 25 mg, de acuerdo con la aplicación
particular.

La dosificación real empleada puede ser variada dependiendo de los requerimientos del paciente y la severidad de la condición que se trate. La determinación del régimen de dosificación apropiado para una situación particular está dentro del experto de la técnica. Por conveniencia, la dosificación diaria total puede ser dividida y administrada en partes durante el día cuando sea requerido.

La cantidad y la frecuencia de administración de los compuestos de la invención y/o sus sales farmacéuticamente aceptables serán reguladas de acuerdo con el juicio del médico que considerará factores tales como la edad, la condición y la fisionomía del paciente así como la severidad de los síntomas que se traten. Un régimen de dosificación típico diario recomendado para la administración oral puede estar en el intervalo de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 500 mg/día, preferiblemente 1 mg/día a 200 mg/día, en de dos a cuatro dosis dividi-
das.

Otro aspecto de esta invención es un kit que comprende una cantidad terapéutica eficaz de al menos un compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéutica aceptable o solvato de dicho compuesto y un vehículo farmacéutico aceptable o diluyente.

Otro aspecto más de esta invención es un kit que comprende una cantidad de al menos un compuesto de Fórmula III, o una sal farmacéutica aceptable o solvato de dicho compuesto y una cantidad de al menos una terapia anticáncer y/o agente anticáncer mencionado anteriormente, en el que las cantidades de dos o más ingredientes causan el efecto terapéutico deseado.

La invención descrita en este documento está ejemplificada por las preparaciones siguientes y los ejemplos que no deben ser interpretados para limitar el alcance de la descripción. Las rutas mecanísticas alternativas y estructuras análogas serán evidentes para los expertos en la técnica.

Cuando se presentan los datos de RMN, los espectros de ^{1}H fueron obtenidos en cualquiera de un Varian VXR-200 (200 MHz, ^{1}H), Varian Gemini-300 (300 MHz) o XL-400 (400 MHz) y son expuestos como ppm de campo bajo desde Me_{4}Si con el número de protones, multiplicidades, y constantes de acoplamiento en Hertz indicado entre paréntesis. Cuando se presentan los datos de LC/MS, los análisis fueron realizados usando un espectrómetro de masas API-100 de Applied Biosystems y una columna de LC SCL-10A de Shimadzu: platino C18 de Altech, 3 micras, ID 33mm x 7mm; flujo de gradiente: 0 minutos - 10% de CH_{3}CN, 5 minutos - 95% de CH_{3}CN, 7 minutos - 95% de CH_{3}CN, 7,5 minutos - 10% de CH_{3}CN, 9 minutos - parada. Se proporciona el tiempo de retención y el ión principal
observado.

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Los disolventes y reactivos siguientes pueden nombrarse por sus abreviaturas en paréntesis:

Cromatografía de capa fina: TLC

diclorometano: CH_{2}Cl_{2}

acetato de etilo: AcOEt o EtOAc

metanol: MeOH

trifluoroacetato: TFA

trietilamina: Et_{3}N o TEA

butoxicarbonilo: n-Boc o Boc

espectroscopia de resonancia magnética nuclear: RMN

espectrometría de masa de cromatografía líquida: LCMS

espectrometría de masa de alta resolución: HRMS

mililitros: mL

millimoles: mmol

microlitros:, \mul

gramos: g

miligramos: mg

temperatura ambiente o TA (ambiental): aproximadamente 25ºC.

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Ejemplos

En general, los compuestos descritos en esta invención pueden prepararse por las rutas generales descritas más abajo en el Esquema 1.

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Esquema 1

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El tratamiento del nitrilo de partida con t-butóxido de potasio y formiato de etilo da lugar al intermedio enol 2 que bajo tratamiento con hidrazina da el 3-aminopirazol sustituido deseado. La condensación de los compuestos del tipo 3 con el éster de cetona funcionalizado de manera apropiada del tipo 5 da lugar a las piridonas 6 como se muestra en el Esquema 3. Los ésteres de cetona usados en esta ruta general están disponibles en el comercio o pueden hacerse como se ilustra en el Esquema 2.

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Esquema 2

17

Los cloruros del tipo 9 pueden prepararse por el tratamiento de las piridonas 8 con POCl_{3}. Cuando R^{2} es igual a H, la sustitución en esta posición es posible en los compuestos del tipo 9 por halogenación electrofílica, acilación, y varias otras sustituciones aromáticas electrofílicas.

La introducción de la funcionalidad N7-amino puede ser lograda por el desplazamiento del cloruro de los compuestos del tipo 9 por reacción con la amina apropiada como se muestra en el Esquema 3.

Cuando R^{3} = OEt en los compuestos del tipo 6, los dicloruros del tipo 12 pueden prepararse fácilmente como se muestra en el Esquema 4. Los desplazamientos selectivos del 7-cloruro dan lugar a compuestos del tipo 13, que pueden ser convertidos fácilmente a los productos del tipo 14.

Esquema 4

18

Ejemplos preparatorios

Ejemplo preparatorio 1

19

Etapa A

20

Fue seguido un procedimiento de la patente alemana DE 19834047 A1, pág. 19. A una solución de KOtBu (6,17 g, 0,055 moles) en THF anhidro (40 mL) fue añadida, gota a gota, una solución de ciclopropilacetonitrilo (2,0 g, 0,025 moles) y formiato de etilo (4,07 g, 0,055 moles) en THF anhidro (4 mL). Se formó un precipitado inmediatamente. Esta mezcla fue agitada durante 12 h. Fue concentrada bajo el vacío y el residuo fue agitado con Et_{2}O (50 mL). El residuo resultante fue decantado y lavado con Et_{2}O (2 x 50 mL) y el Et_{2}O fue eliminado del residuo bajo el vacío. El residuo fue disuelto en H_{2}O fría (20 mL) y el pH fue ajustado a 4-5 con HCl 12 N. La mezcla fue extraída con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 mL). Las capas orgánicas fueron combinadas, fueron secadas con MgSO_{4} y concentradas bajo el vacío para dar el aldehído como un líquido marrón.

Etapa B

21

El producto del Ejemplo Preparatorio 1, Etapa A (2,12 g, 0,0195 moles), NH_{2}NH_{2}\cdot H_{2}O (1,95 g, 0,039 moles) y 1,8 g (0,029 moles) de CH_{3}CO_{2}H glacial (1,8 g, 0,029 moles) fueron disueltos en EtOH (10 mL). Esto fue sometido a reflujo durante 6 h y se concentró bajo el vacío. El residuo fue agitado en CH_{2}Cl_{2} (150 mL) y el pH fue ajustado a 9 con NaOH 1 N. La capa orgánica fue lavada con salmuera, fue secada con MgSO_{4} y concentrada bajo el vacío para dar el producto como un sólido naranja ceroso.

Ejemplos preparatorios 2-4

Según esencialmente el mismo procedimiento expuesto antes en el Ejemplo Preparatorio 1, sólo sustituyendo el nitrilo mostrado en la Columna 2 de la Tabla 2, se prepararon los compuestos en la Columna 3 de la Tabla 2:

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TABLA 2

22

Ejemplo preparatorio 4

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23

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Las reacciones fueron hechas como se describe en (K. O. Olsen, J. Org. Chem., (1987) 52, 4531-4536). Así, a una solución agitada de diisopropilamida de litio en THF a de -65 a -70ºC fue añadido acetato de etilo recién destilado, gota a gota. La solución resultante fue agitada durante 30 minutos y fue añadido el cloruro ácido como una solución en THF. La mezcla de reacción fue agitada a de -65 a -70ºC durante 30 minutos y luego se terminó por la adición de una solución HCl 1 N. Se permitió a la mezcla de dos fases resultante calentarse a temperatura ambiente. La mezcla resultante fue diluida con EtOAc (100 mL), la capa orgánica fue recogida. La capa acuosa fue extraída con EtOAc (100 mL). Las capas orgánicas fueron combinadas, lavadas con salmuera, fueron secadas (Na_{2}SO_{4}), y concentrados in vacuo para dar los ésteres de \beta-cetona a granel, que fueron usados en las condensaciones
subsecuentes.

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Ejemplos preparatorios 5-10

Según esencialmente el mismo procedimiento expuesto antes en el Ejemplo Preparatorio 4 sólo sustituyendo los cloruros ácidos mostrados en la Columna 2 de la Tabla 3, fueron preparados los ésteres de \beta-cetona mostrados en la Columna 3 de la Tabla 3:

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TABLA 3

24

25

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Ejemplo preparatorio 11

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26

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A una solución del ácido en THF fue añadido Et_{3}N, seguido de cloroformiato de isobutilo a de -20 a -30ºC. Después de que la mezcla fuera agitada durante 30 minutos a de -20 a -30ºC, el hidrocloruro de trietilamina fue filtrado bajo argón, y el filtrado fue añadido a la mezcla de reacción LDA-EtOAc (preparado como se describe en el Método A) a de -65 a -70ºC. Después de la adición de HCl 1 N, seguido de la rutina de proceso de la mezcla de reacción y la evaporación de los disolventes, fueron aislados los ésteres de \beta-cetona a granel. El material a granel fue usado en las condensaciones subsecuentes.

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Ejemplos preparatorios 12 y 13

Por esencialmente las mismas condiciones expuestas antes en el Ejemplo Preparatorio 11 sólo sustituyendo el ácido carboxílico mostrado en la Columna 2 de la Tabla 4, fueron preparados los compuestos mostrados en la Columna 3 de la Tabla 4:

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TABLA 4

27

28

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Ejemplo preparatorio 14

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29

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Una solución de 3-aminopirazol (2,0 g, 24,07mmoles) y benzoilacetato de etilo (4,58 mL, 1,1 eq.) en AcOH (15 mL) fue calentado a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y concentrada in vacuo. El sólido resultante fue diluido con EtOAc y filtrado para dar un sólido blanco (2,04 g, rendimiento del
40%).

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Ejemplos preparatorios 15-32.15

Según esencialmente el mismo procedimiento expuesto antes en el Ejemplo Preparatorio 14 sólo sustituyendo el aminopirazol mostrado en la Columna 2 de la Tabla 5 y el éster mostrado en la Columna 3 de la Tabla 5, fueron preparados los compuestos mostrados en la Columna 4 de la Tabla 5:

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TABLA 5

30

31

32

33

Ejemplo preparatorio 33

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34

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Fue calentado a reflujo 72 horas benzoilacetato de etilo (1,76 mL, 1,1 eq.) y 3-amino-4-cianopirazol (1,0 g, 9,25 mmoles) en AcOH (5,0 mL) y H_{2}O (10 mL). La solución resultante fue enfriada a temperatura ambiente, fue concentrada in vacuo, y diluida con EtOAc. El precipitado resultante fue filtrado, lavado con EtOAc, y secado in vacuo (0,47 g, rendimiento del 21%).

Ejemplo preparatorio 33.10

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35

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Fue seguido un procedimiento en la patente de EE.UU. 3.907.799. Fue añadido sodio (2,3 g, 2 eq.) a EtOH (150 mL) en porciones. Cuando el sodio fue completamente disuelto, fueron añadidos 3-aminopirazol (4,2 g, 0,05 moles) y malonato de dietilo (8,7 g, 1,1 eq.) y la solución resultante fue calentada a reflujo durante 3 horas. La suspensión resultante fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada. La torta con filtro fue lavada con EtOH (100 mL) y disuelta en agua (250 mL). La solución resultante fue enfriada en un baño de hielo y el pH fue ajustado a 1-2 con HCl concentrado. La suspensión resultante fue filtrada, lavada con agua (100 mL) y secada bajo el vacío para dar un sólido blanco (4,75 g, rendimiento del 63%).

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Ejemplos preparatorios 33.11-33.12

Según esencialmente el mismo procedimiento expuesto antes en el Ejemplo Preparatorio 33.10 sólo sustituyendo el compuesto mostrado en la Columna 2 de la Tabla 5.1, fueron preparados los compuestos mostrados en la Columna 3 de la Tabla 5.1:

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TABLA 5.1

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36

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Ejemplo preparatorio 34

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37

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Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo Preparatorio 14 (1,0 g, 4,73 mmoles) en POCl_{3} (5 mL) y piridina (0,25 mL) fue agitada a temperatura ambiente 3 días. La mezcla resultante fue diluida con Et_{2}O, filtrada, y el residuo sólido se lavó con Et_{2}O. Los lavados de Et_{2}O combinados fueron enfriados a 0ºC y tratados con hielo. Cuando la reacción vigorosa cesó, la mezcla resultante fue diluida con H_{2}O, fue separada, y la capa acuosa fue extraída con Et_{2}O. Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con H_{2}O y saturadas con NaCl, fueron secadas con Na_{2}SO_{4}, filtradas, y concentradas para dar un sólido amarillo palo (0,86 g, rendimiento del 79%). LCMS: MH^{+} =
230.

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Ejemplo preparatorio 35-53.15

Según esencialmente el mismo procedimiento expuesto antes en el Ejemplo Preparatorio 34, sólo sustituyendo el compuesto mostrado en la Columna 2 de la Tabla 6, fueron preparados los compuestos mostrados en la Columna 3 de la Tabla 6:

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TABLA 6

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38

39

40

41

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Ejemplo preparatorio 53.16

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42

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Fue enfriado POCl_{3} (62 mL) a 5ºC bajo nitrógeno y dimetilanilina (11,4 g, 2,8 eq.) y el compuesto preparado en el Ejemplo Preparatorio 33.10 (4,75 g, 0,032 moles). La mezcla de reacción fue calentada a 60ºC y agitada de la noche a la mañana. La mezcla de reacción fue enfriada a 30ºC y el POCl_{3} fue destilado bajo presión reducida. El residuo fue disuelto en CH_{2}Cl_{2} (300 mL) y fue vertido en hielo. Después de una agitación de 15 minutos, el pH de la mezcla fue ajustado a 7-8 con NaHCO_{3} sólido. Las capas fueron separadas y la capa orgánica fue lavada con H_{2}O (3 x 200 mL), fue secada con MgSO_{4}, filtrada, y concentrada. El producto a granel fue purificado por cromatografía flash usando una solución de CH_{2}Cl_{2}:hexanos 50:50 como eluyente para eluir la dimetil-anilina. El eluyente entonces fue cambiado a CH_{2}Cl_{2}:hexanos 75:25 para eluir el producto deseado (4,58 g, rendimiento del 77%). MS: MH^{+} =
188.

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Ejemplos preparatorios 53.17-53. 18

Según esencialmente el mismo procedimiento expuesto antes en el Ejemplo Preparatorio 53.16 sólo sustituyendo el compuesto en la Columna 2 de la Tabla 6.10, fueron preparados los compuestos mostrados en la Columna 3 de la Tabla 6.10:

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TABLA 6.10

43

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Ejemplo preparatorio 54

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44

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Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo Preparatorio 34 (0,10 g, 0,435 mmoles) en CH_{3}CN (3 mL) fue tratada con N-bromosuccinimida (NBS) (0,085 g, 1,1 eq.). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente 1 hora y concentrada bajo presión reducida. El producto a granel fue purificado por cromatografía flash usando una solución del 20% de EtOAc-en-hexanos como eluyente (0,13 g, rendimiento del 100%). LCMS: MH^{+} =
308.

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Ejemplos preparatorios 55-68.15

Según esencialmente el mismo procedimiento expuesto antes en el Ejemplo Preparatorio 54 sólo sustituyendo los compuestos mostrados en la Columna 2 de la Tabla 7, fueron preparados los compuestos mostrados en la Columna 3 de la Tabla 7:

TABLA 7

45

46

47

Ejemplo preparatorio 69

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118

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Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo Preparatorio 35 (0,3 g, 1,2 mmoles) en CH_{3}CN (15 mL) fue tratada con NCS (0, 18 g, 1,1 eq.) y la solución resultante fue calentada a reflujo 4 horas. Fue añadido más NCS (0,032 g, 0,2 eq.) y la solución resultante fue agitada a reflujo de la noche a la mañana. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, concentrada in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía flash usando una solución del 20% de EtOAc en hexanos como eluyente (0,28 g, rendimiento del 83%). LCMS: MH^{+} = 282.

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Ejemplo preparatorio 70

Según esencialmente el mismo procedimiento expuesto antes en el Ejemplo Preparatorio 69 sólo sustituyendo el compuesto mostrado en la Columna 2 de la Tabla 8, fue preparado el compuesto mostrado en la Columna 3 de la Tabla 8:

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TABLA 8

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48

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Ejemplo preparatorio 71

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49

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A una solución del compuesto del Ejemplo Preparatorio 34 (1,0 g, 4,35 mmoles) en DMF (6 mL) fue añadido POCl_{3} (1,24 mL, 3,05 eq.) y la mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente de la noche a la mañana. La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC y el exceso de POCl_{3} fue inactivado por la adición de hielo. La solución resultante fue neutralizada con NaOH 1 N, fue diluida con H_{2}O, y extraída con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas con Na_{2}SO_{4}, fueron filtradas y concentradas in vacuo. El producto a granel fue purificado por cromatografía flash usando una solución del 5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2} como eluyente (0,95 g, rendimiento del 85%). LCMS: MH^{+} = 258.

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Ejemplo preparatorio 72

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50

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A una solución del producto del Ejemplo Preparatorio 71 (0,25 g, 0,97 mmoles) en THF fue añadido NaBH_{4} (0,041 g, 1,1 eq.) y la solución resultante fue agitada a temperatura ambiente de la noche a la mañana. La mezcla de reacción fue inactivada por la adición de H_{2}O y extraída con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas con Na_{2}SO_{4}, fueron filtradas, y concentradas bajo presión reducida. El producto a granel fue purificado por cromatografía flash usando una mezcla de hexanos:EtOAc 60:40 como eluyente (0,17 g, rendimiento del 69%). LCMS: MH^{+} =
260.

Ejemplo preparatorio 73

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51

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Una solución del compuesto preparado en el Ejemplo Preparatorio 72 (0,12 g, 0,462 mmoles), sulfato de dimetilo (0,088 mL, 2,0 eq), 50% de NaOH (0,26 mL) y Bu_{4}NBr catalítico en CH_{2}Cl_{2} (4 mL) fue agitada a temperatura ambiente de la noche a la mañana. La mezcla de reacción fue diluida con H_{2}O y extraída con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas con Na_{2}SO_{4}, fueron filtradas, y concentradas bajo presión reducida. El producto a granel fue purificado por cromatografía flash usando una solución del 30% de EtOAc-en-hexanos como eluyente (0,062 g, rendimiento del 48%).

Ejemplo preparatorio 74

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52

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El compuesto preparado en el Ejemplo Preparatorio 35 (0,3 g, 1,2 mmoles), K_{2}CO_{3} (0,33 g, 2 eq.), y 4-aminompiridina (1,1 eq.) se hacen reaccionar en 5 ml de CH_{3}CN durante dos días y se concentra bajo presión reducida. El residuo se divide entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se seca con Na_{2}SO_{4}, se filtra y, se concentra. El producto a granel se purifica por cromatografía flash usando una solución del 5% (10% de NH_{4}OH en MeOH) en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar el producto deseado.

Ejemplo preparatorio 75

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53

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El compuesto del Ejemplo Preparatorio 74 (0,91 mmoles), BOC_{2}O (0,22 g, 1,1 eq), y DMAP (0,13 g, 1,1 eq.) se hacen reaccionar en dioxano (10 mL) a temperatura ambiente durante 3 días. Se añade más BOC_{2}O (0,10 g, 0,5 eq.) y se agita durante 4 horas. Entonces se concentra in vacuo, se diluye con NaHCO_{3} saturado (15 mL), y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran, y se concentran bajo presión reducida. El producto a granel se purifica por cromatografía flash usando una solución del 5% (10% de NH_{4}OH en MeOH) en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar el producto.

Ejemplo preparatorio 76

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54

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Según esencialmente el mismo procedimiento expuesto antes en el Ejemplo Preparatorio 54 sólo sustituyendo el compuesto preparado en el Ejemplo Preparatorio 75, se prepara el producto anterior.

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Ejemplo preparatorio 77

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55

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El producto del Ejemplo Preparatorio 76 (0,3 mmoles), ácido fenilborónico (0,073 g, 2,0 eq.), K_{3}PO_{4} (0,19 g, 3,0 eq.), y Pd(PPh_{3})_{4} (0,017 g, 5% en mol) se hace reaccionar a reflujo con DME (16 mL) y H_{2}O (4 mL) durante 7 horas. La solución resultante se enfría a temperatura ambiente, se diluye con H_{2}O (10 mL), y se extrae con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtran, y se concentran. El producto a granel se purifica por cromatografía flash usando una solución del 2,5% (10% de NH_{4}OH en MeOH) en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para obtener el producto.

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Ejemplo preparatorio 78

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56

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A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo Preparatorio 53.15 (0,25 g, 1,3 mmoles) en dioxano (5 mL) se añaden iPr_{2}NEt (0,47 mL, 2,0 eq.) y 3-aminometilpiridina (0,15 ml, 1,1 eq.). La solución resultante se agita a temperatura ambiente 72 horas. La mezcla de reacción se diluye con H_{2}O y se extrae con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavan con H_{2}O y se saturan con NaCl, se secan con Na_{2}SO_{4}, se filtra, y concentran in vacuo. El producto a granel se purifica por cromatografía flash.

Ejemplos preparatorios 79-81

Según esencialmente el mismo procedimiento expuesto antes en el Ejemplo Preparatorio 78 sólo sustituyendo el compuesto mostrado en la Columna 2 de la Tabla 8.10, se preparan los compuestos mostrados en la Columna 3 de la Tabla 8.10.

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TABLA 8.10

57

Ejemplo preparatorio 82

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58

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Según esencialmente el mismo procedimiento expuesto antes en el Ejemplo Preparatorio 75 sólo sustituyendo el compuesto del Ejemplo Preparatorio 80, se prepara el compuesto anterior.

Ejemplo 1

59

El producto del Ejemplo Preparatorio 54 (0,875 mmoles), 4-aminopiridina (0,12 g, 1,3 eq.), y K_{2}CO_{3} (0,24 g, 2 eq.) se hacen reaccionar en CH_{3}CN (5 mL) como se describe en el Ejemplo Preparatorio 74 para obtener el producto.

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Ejemplos 2-46.18

Siguiendo esencialmente el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 sólo utilizando los reactantes mostrados en las Columnas 2 y 3 de la Tabla 9, pueden ser obtenidos los productos mostrados en la Columna 4.

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TABLA 9

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

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Ejemplo 47

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71

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Fue añadido TFA (0,5 mL) a una solución del compuesto preparado en el Ejemplo Preparatorio 76 (0,16 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 mL) a 0ºC y la solución fue agitada durante 2,5 horas. Fue almacenado a 4ºC de la noche a la mañana en cuyo tiempo más TFA (0,5 mL) fue añadido. Fue agitado durante 4 horas y concentrado in vacuo. Fue neutralizado con NaOH 1 N y extraído con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas fueron secadas con Na_{2}SO_{4}, fueron filtradas, y concentradas bajo presión reducida. El producto a granel fue purificado por cromatografía flash usando una solución del 2,5% (10% de NH_{4}OH en MeOH) en CH_{2}Cl_{2} como eluyente para dar el produc-
to.

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Ejemplo 48

72

Etapa A

A una solución del aducto de 5-cloro en dioxano/DIPEA (2,5/1,0) a TA se le añade ciclopentilamina (1,2 eq.) gota a gota. La solución resultante se agita en reflujo durante 16 h, se enfriada a TA, y se concentra bajo presión reducida. El material a granel se purifica por cromatografía de capa fina preparatoria (8 x 1000 \muM).

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Etapa B

A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 48, Etapa A en CH_{2}Cl_{2} a TA se le añade TFA (5 eq.) gota a gota. La solución resultante se agita durante 18 h a TA y se concentra bajo presión reducida. El material a granel se disuelve de nuevo en CH_{2}Cl_{2} y la capa orgánica se lava secuencialmente con NaHCO_{3} sat. ac. (2 x 2 mL) y salmuera (1 x 2 mL). La capa orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra, y se concentra bajo presión reducida. El material a granel se purifica por cromatografía de capa fina preparatoria (8 x 1000 \muM).

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Ejemplos 49-58

Según esencialmente el mismo procedimiento expuesto antes en el Ejemplo 48 sólo sustituyendo los cloruros en la Columna 2 de la Tabla 10 se preparan los compuestos mostrados en la Columna 3 de la Tabla 10.

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(Tabla pasa a página siguiente)

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TABLA 10

73

75

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Ejemplo 59

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76

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A una solución del compuesto preparado en el Ejemplo 46,14 en acetonitrilo anhidro se añade TMSI (4 eq.), gota a gota a temperatura ambiente. Después de 10 minutos el acetonitrilo es eliminado in vacuo. La espuma amarilla resultante se trata con una solución de HCl 2 N (7 mL) y luego se lava inmediatamente con Et_{2}O (5X). El pH de la capa acuosa se ajusta a 10 con 50% de NaOH (ac.) y el producto se aísla por la saturación de la solución con NaCl (s) seguido de la extracción con CH_{2}Cl_{2} (5X) para dar el producto deseado.

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Ejemplos 60-62

Según esencialmente el mismo procedimiento expuesto antes en el Ejemplo 58 sólo sustituyendo los compuestos mostrados en la Columna 2 de la Tabla 11, fueron preparados los compuestos mostrados en la Columna 3 de la Tabla 11:

TABLA 11

77

Ensayo

El ensayo sobre los compuestos descritos en la presente invención puede ser realizado como sigue:

Construcciones de baculovirus: Ciclina E es clonada en pVL1393 (Pharmingen, La Jolla, California) por PCR, con la adición de 5 restos de histidina al extremo amino terminal para permitir la purificación con resina de níquel. La proteína expresada es de aproximadamente 45 kDa. El CDK2 es clonado en pVL1393 por PCR, con la adición de un marcaje de epítopo de hemaglutinina al extremo carboxi-terminal (YDVPDYAS). La proteína expresada es de aproximadamente 34 kDa de tamaño.

Producción de enzima: Baculovirus recombinantes que expresan ciclina E y CDK2 son co-infectados en células SF9 a una multiplicidad igual de infección (MOI=5), durante 48 horas. Las células son cultivadas por centrifugación a 1000 revoluciones por minuto durante 10 minutos, entonces se lisan los peletes en hielo durante 30 minutos en cinco veces el volumen de pelet del tampón de lisis que contiene Tris 50 mM, pH 8,0, NaCl 150 mM, 1% de NP40, DTT 1 mM e inhibidores de proteasa (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania). Se centrifugan los lisados a 15000 revoluciones por minuto durante 10 minutos y el sobrenadante se conserva. 5 ml de perlas de níquel (para un litro de células SF9) se lavan tres veces en tampón de lisis (Qiagen GmbH, Alemania). Se añade imidazol al sobrenadante del baculovirus a una concentración final de 20 mM, luego se incuba con las perlas de níquel durante 45 minutos a 4ºC. Las proteínas se eluyen con tampón de lisis que contiene imidazol 250 mM. El eluato se dializa de la noche a la mañana en 2 litros de tampón de quinasa que contiene Tris 50 mM, pH 8,0, DTT 1 mM, MgCl_{2} 10 mM, ortovanadato de sodio 100 \muM y glicerol del 20%. La enzima se almacena en alícuotas a -70ºC.

Ensayo de quinasa in vitro : Se realizan ensayos de quinasa Ciclina E/CDK2 en placas de 96 pocillos de proteína baja (Corning Inc, Corning, Nueva York). La enzima es diluida a una concentración final de 50 \mug/ml en tampón de quinasa que contiene Tris 50 mM, pH 8,0, MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM, y ortovanadato de sodio 0,1 mM. El sustrato usado en estas reacciones es un péptido biotinilado derivado de Histona H1 (de Amersham, Reino Unido). El sustrato se descongela en hielo y se diluye hasta 2 \muM en tampón de quinasa. Los compuestos son diluidos en 10% de DMSO a las concentraciones deseables. Para cada reacción de quinasa, se mezclan 20 \mul de la solución de enzima de 50 \mug/ml (1 \mug de enzima) y 20 \mul de solución de sustrato 2 \muM, luego se combina con 10 \mul del compuesto diluido en cada pocillo para las pruebas. La reacción de quinasa es comenzada por la adición de 50 \mul de ATP 2 \muM y 0,1 \muCi de ^{33}P-ATP (de Amersham, Reino Unido). Se permite a la reacción proseguir durante 1 hora a temperatura ambiente. La reacción es parada añadiendo 200 \mul de tampón de parada que contiene 0,1% de TritonX-100, ATP 1 mM, EDTA 5 mM, y 5 mg/ml de perlas de SPA revestidas de estreptavidina (de Amersham, Reino Unido) durante 15 minutos. Las perlas de SPA entonces son capturadas en la placa con filtro de 96 pocillos de GF/B (Packard/Perkin Elmer Life Sciences) utilizando una cosechadora Filtermate universal (Packard/Perkin Elmer Life Sciences.). Las señales no específicas son eliminadas lavando las perlas dos veces con NaCl 2 M, después dos veces con NaCl 2 M con 1% de ácido fosfórico. La señal radiactiva entonces es medida usando un contador de centelleo líquido TopCount de 96 pocillos (de Life Sciences Packard/Perkin Elmer).

Determinación de IC_{50}: Las curvas respuesta de dosis son trazadas a partir de los datos de inhibición generados, cada uno por duplicado, de 8 diluciones en serie de puntos de compuestos inhibitorios. La concentración del compuesto es trazada frente a la actividad de quinasa en %, calculada por CPM de muestras tratadas divididas por CPM de las muestras no tratadas. Para generar los valores de IC_{50}, las curvas respuesta de dosis entonces son ajustadas a una curva sigmoidal estándar y los valores de IC_{50} son derivados por análisis de regresión no lineal.

Claims (35)

1. Un compuesto representado por la fórmula estructural:

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o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato,

en el que:

R es heteroarilo, en el que dicho heteroarilo puede estar no sustituido u opcionalmente, por separado, sustituido con uno o varios restos que pueden ser iguales o diferentes; siendo seleccionado cada resto por separado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, -OR^{5}, -NR^{5}R^{6}, -C(R^{4}R^{5})_{n}OR^{5}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -SR^{6}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};

R^{2} se selecciona a partir del grupo que consiste en R^{9}, alquilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, CF_{3}, heterociclilalquilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, -C(O)OR^{4}, alquilo sustituido con 1-6 grupos R^{9} que pueden ser iguales o diferentes y se selecciona por separado a partir de la lista de R^{9} mostrada más abajo,

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en el que el arilo en las definiciones anteriormente mencionadas para R^{2} puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o varios restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo seleccionado cada resto por separado a partir del grupo que consiste en halógeno, CN, -OR^{5}, SR^{5}; -CH_{2}OR^{5}, -C(O)R^{5}, -SO_{3}H, -S(O_{2})R^{6}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -CF_{3}, y -OCF_{3};

R^{3} se selecciona a partir del grupo que consiste en H, halógeno, -NR^{5}R^{6}, -C(O)OR^{4}, -C(O)NR^{5}R^{6}, alquilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo,

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en el que cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R^{3} y los restos heterociclilo cuyas estructuras se muestran inmediatamente antes para R^{3} pueden estar sustituidos u opcionalmente sustituidos por separado con uno o varios restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo seleccionado cada resto por separado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF_{3}, CN, -OCF_{3}, -(CR^{4}R^{5})_{n}OR^{5}, -OR^{5}, -NR^{5}R^{6}, -(CR^{4}R^{5})_{n}NR^{5}R^{6}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -SR^{6}, -S(O_{2})R^{6}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};

R^{4} es H, halo o alquilo;

R^{5} es H o alquilo;

R^{6} se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en el que cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o varios restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo seleccionado cada resto por separado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, -OR^{5}, -NR^{5}R^{10}, -N(R^{5})Boc, -(CR^{4}R^{5})_{n}
OR^{5}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{10}, -SO_{3}H, -SR^{10}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{5}R^{10}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};

R^{10} se selecciona a partir del grupo que consiste en H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo, en el que cada uno de dicho alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo, y heteroarilalquilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido con uno o varios restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo seleccionado cada resto por separado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, -OR^{5}, -NR^{4}R^{5}, -N(R^{5})Boc, -(CR^{4}R^{5})_{n}
OR^{5}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -C(O)R^{5}, -SO_{3}H, -SR^{5}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{4}R^{5}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{4}R^{5};

u opcionalmente (i) R^{5} y R^{10} en el resto -NR^{5}R^{10}, o (ii) R^{5} y R^{6} en el resto -NR^{5}R^{6}, pueden estar unidos juntos para formar un resto cicloalquilo o heterociclilo, estando cada uno de dicho resto cicloalquilo o heterociclilo no sustituido u opcionalmente estando sustituido por separado con uno o varios grupos R^{9};

R^{7} se selecciona a partir del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y heteroarilalquilo, en el que cada uno de dicho alquilo, cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo para R^{7} puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido por separado con uno o varios restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo seleccionado cada resto por separado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, -OR^{5}, -NR^{5}R^{10}, -CH_{2}OR^{5}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{10}, -C(O)R^{5}, -SR^{10}, -S(O_{2})R^{10}, -S(O_{2})NR^{5}R^{10},-N(R^{5})S(O_{2})R^{10}, -N(R^{5})C(O)R^{10} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};

R^{8} se selecciona a partir del grupo que consiste en R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{10}, -CH_{2}OR^{4}, -C(O)OR^{6}, -C(O)R^{7} y -S(O_{2})
R^{7};

R^{9} se selecciona a partir del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NR^{5}R^{6}, -(CH_{2})_{n}OR^{4}, -C(O_{2})R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -OR^{6}, -SR^{6}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};

m es de 0 a 4; y

n es de 1 a 4.

2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato en el que R se selecciona a partir del grupo que consiste en 2-piridilo, 4-piridilo, 3-piridilo, 4-piridil-N-óxido, 3-piridil-N-óxido, 1,3-tiazol-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirazin-3-ilo y piridazin-3-ilo en el que cada uno de dichos restos piridilo, tiazolilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo pueden estar no sustituidos u opcionalmente sustituidos por separado con uno o varios restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo seleccionado cada resto por separado a partir del grupo que consiste en halógeno, alquilo, arilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, -OR^{5}, -NR^{5}R^{6}, -CH_{2}OR^{5}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{6}, -S(O_{2})NR^{5}R^{6}, y -N(R^{5})S(O_{2})R^{7};

R^{2} es halógeno, CF_{3}, CN, alquilo inferior, cicloalquilo, -OR^{5}, -C(O)OR^{4}, -(CH_{2})_{n}OR^{6}, arilo o heteroarilo;

R^{3} es H, halógeno, alquilo inferior, arilo, heteroarilo, -C(O)OR^{4}, cicloalquilo,-NR^{5}R^{6}, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo,

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en el que dicho alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo y cicloalquilo para R^{3} están no sustituidos u opcionalmente sustituidos por separado con uno o varios restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo seleccionado cada resto por separado a partir del grupo que consiste en halógeno, CF_{3}, OCF_{3}, alquilo inferior, CN y OR^{5};

R^{4} es H o alquilo inferior;

R^{5} es H o alquilo inferior;

m es de 0 a 2; y

n es 1 ó 2.

3. El compuesto de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en el que la R se selecciona a partir del grupo que consiste en de 2-piridilo, 4-piridilo, 3-piridilo, 4-piridil-N-óxido, 3-piridil-N-óxido, 1,3-tiazol-2-ilo y pirimidin-5-ilo.

4. El compuesto de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en el que R^{2} es la F, Cl, Br, CF_{3}, CN, alquilo inferior, cicloalquilo o -(CH_{2})_{n}OR^{6}.

5. El compuesto de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en el que R^{3} es H, alquilo inferior, cicloalquilo,

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-C(O)OR^{4}, arilo, heteroarilo, cicloalquilalquilo,

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alquilo en el que dichos restos inferior, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, y heterociclilo mostrados anteriormente para R^{3} están no sustituidos u opcionalmente sustituidos por separado con uno o varios restos que pueden ser iguales o diferentes, siendo seleccionado cada resto por separado a partir del grupo que consiste en halógeno, CF_{3}, alquilo inferior, -OCH_{3}, -CH_{2}OH, -CH_{2}CH_{2}OH, y CN.

6. El compuesto de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en el que R^{4} es H.

7. El compuesto de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en el que R^{5} es H.

8. El compuesto de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en el que m es 0.

9. El compuesto de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en el que n es 1.

10. El compuesto de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en el que R es de 2-piridilo.

11. El compuesto de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en el que R es 3-piridilo.

12. El compuesto de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en el que R es 4-piridilo.

13. El compuesto de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en el que R es N-óxido 4-piridilo.

14. El compuesto de la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en el que dicho R^{2} es Br.

15. El compuesto de la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en el que dicho R^{2} es Cl.

16. El compuesto de la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en el que R^{2} es isopropilo o etilo.

17. El compuesto de la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en el que R^{2} es -CH_{2}OH o -CH_{2}OCH_{3}.

18. El compuesto de la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en el que R^{2} es ciclopropilo.

19. El compuesto de la reivindicación 4 o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en el que R^{2} es CN.

20. El compuesto de la reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en el que R^{3} es alquilo inferior, cicloalquilo,

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cicloalquilalquilo, arilo, -NR^{5}R^{6}.

21. El compuesto de la reivindicación 20 o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en el que R^{3} es isopropilo.

22. El compuesto de la reivindicación 21 o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en el que R^{3} es:

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23. El compuesto de la reivindicación 20 o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en el que R^{3} es fenilo no sustituido o fenilo sustituido con uno o varios restos seleccionados a partir del grupo que consiste en F, Br, Cl, OMe, CH_{3} y CF_{3}.

24. El compuesto de la reivindicación 20 o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato, en el que R^{3} es ciclohexilmetilo.

25. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

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o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato.

26. Un compuesto de la fórmula:

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o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato.

27. El uso de al menos un compuesto de las reivindicaciones 1 a 26 o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad seleccionada a partir del grupo que consiste en enfermedades proliferativas, enfermedades autoinmunes, enfermedades virales, enfermedades micóticas, enfermedades neurodegenerativas, artritis, inflamación, y enfermedades cardiovascu-
lares.

28. El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer.

29. El uso de la reivindicación 27, en el que dicha enfermedad proliferativa es el cáncer.

30. El uso de la reivindicación 29, en el que dicho cáncer se selecciona a partir del grupo que consiste en: cáncer de vejiga, pecho, colon, riñón, hígado, cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula, ovario, páncreas, estómago, cerviz, tiroides, próstata, y piel, carcinoma de células escamosas; leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkins, linfoma no de Hodgking, linfoma de células pilosas, linfoma de Burkett; leucemia mielógena aguda y crónica, síndrome mielodisplásico, leucemia promielocítica; fibrosarcoma, rabdomiosarcoma; astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, queratoacantoma, cáncer de tiroides folicular y Sarcoma de Kaposi.

31. El uso de la reivindicación 29 o 30, en el que el uso es en combinación con al menos un agente anticáncer.

32. El uso de la reivindicación 31, en el que dicho agente anticáncer se selecciona a partir del grupo que consiste en un agente citostático, cisplatino, doxorubicina, taxotere, taxol, etopósida, irinotecan (o CPT-11), camptosar, topotecán, paclitaxel, docetaxel, epotilona, tamoxifen, 5-fluorouracil, metoxtrexato, 5-Fluorouracil, temozolomida, ciclofosfamida, (4-[2-[4-[(11R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il-]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperidincarboxamida, tipifarnib, L778, 123 (un inhibidor de farnesil proteína transferasa), BMS 214662 (inhibidor de farnesil proteína transferasa), Iressa, Tarceva, anticuerpos de EGFR, Gleevec, intrón, ara-C, adriamicina, citoxan, gemcitabina, mostaza de Uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfán, Carmustina, Lomustina, Estreptozocin, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de Fludarabina, oxaliplatin, leucovirin, oxaliplatin, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicin, Doxorubicina, Epirubicin, Idarubicin, Mitramicina, Deoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Teniposido 17\alpha-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de Dromostanolona, Testolactona, Acetato de Megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianisena, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelin, Cisplatino, Carboplatin, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbine, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, o Hexametilmelamina.

33. El uso de cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32, en el que el uso comprende además radioterapia.

34. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de las reivindicaciones 1 a 26 o una sal farmacéuticamente aceptable o su solvato en combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

35. La composición farmacéutica de la reivindicación 34, que comprende además a uno o varios agentes anticáncer seleccionados a partir del grupo que consiste en agente citostático, cisplatino, doxorubicina, taxotere, taxol, etopósida, CPT-11, irinotecan, camptosar, topotecán, paclitaxel, docetaxel, epotilona, tamoxifen, 5-fluorouracil, metoxtrexato, 5-fluorouracil, temozolomida, ciclofosfamida, (4-[2-[4-[(11R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il-]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperidincarboxamida, Zarnestra ® (tipifarnib), L778,123 (un inhibidor de farnesil proteína transferasa), BMS 214662 (un inhibidor de farnesil proteína transferasa), Iressa, Tarceva, anticuerpos de EGFR, Gleevec, intrón, ara-C, adriamicina, Citoxan, gemcitabina, mostaza de Uracilo, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucil, Pipobroman, Trietilenmelamina, Trietilentiofosforamina, Busulfán, Carmustina, Lomustina, Estreptozocin, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, Fosfato de Fludarabina, Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicin, Doxorubicina, Epirubicin, Idarubicin, Mitramicina, Deoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginasa, Teniposido 17\alpha-Etinilestradiol, Dietilestribestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, propionato de Dromostanolona, Testolactona, Acetato de Megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triamcinolona, Clorotrianisena, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelin, Cisplatino, Carboplatin, Hidroxiurea, Amsacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbine, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Droloxafina, o Hexametilmelamina.