ES2291665T3 - Pirazolopirimidinas como inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula estructural: (Ver fórmula) o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en donde: Q es -S(O2)- o -C(O)-; R es arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o heteroarilo puede estar no sustituido o estar opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o diferentes, en donde cada resto se selecciona de manera independiente del grupo que consiste en halógeno, CN, -OR 5 , SR 5 , -S(O2)R 6 , -S(O2)NR 5 R 6 , -NR 5 R 6 , -C(O) NR 5 R 6 , CF3, alquilo, arilo y OCF3; R 2 se selecciona del grupo que comprende CN, NR 5 R 6 , -C(O2)R 6 , -C(O)NR 5 R 6 , -OR 6 , -SR 6 , -S(O2)R 7 , -S(O2) NR 5 R 6 , -N(R 5 )S(O2)R 7 , -N(R 5 )C(O)R 7 y -N(R 5 )C(O)NR 5 R 6 ; alquinilo, heteroarilo, CF3, heterociclilo, alquinilalquilo, cicloalquilo, alquilo sustituido con 1 a 6 grupos R 9 que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de manera independiente de la lista de R 9 que se expone a continuación, (Ver fórmula) R 3 se...
Description
Pirazolopirimidinas como inhibidores de quinasas
dependientes de ciclinas.
La presente invención se refiere a compuestos de
pirazolo[1,5-a]pirimidina útiles como
inhibidores de proteína-quinasas, a composiciones
farmacéuticas que contienen los compuestos, y a métodos de
tratamiento que emplean los compuestos y composiciones para tratar
enfermedades tales como, por ejemplo, cáncer, inflamación, artritis,
enfermedades virales, enfermedades neurodegenerativas tales como
enfermedad de Alzheimer, enfermedades cardiovasculares y
enfermedades fúngicas. Esta solicitud reivindica el beneficio de la
prioridad de la solicitud de patente provisional U.S. Serial Nº
60/407.999, presentada el 4 de septiembre de 2002.
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Las quinasas dependientes de ciclinas
(abreviadamente en lo sucesivo CDK por la expresión inglesa
Cyclin-dependent kinases) son
proteína-quinasas de serina/treonina, las cuales
constituyen la fuerza motriz del ciclo y la proliferación
celulares. Las CDK individuales, tales como CDK1, CDK2, CDK3, CDK4,
CDK5, CDK6 y CDK7, CDK8 y similares, realizan diferentes funciones
en la progresión del ciclo celular, y pueden clasificarse ya sea
como enzimas de fase G1, S o G2M. La proliferación descontrolada es
un aspecto distintivo de las células cancerosas, y en muchos
tumores sólidos importantes se produce con mucha frecuencia la
desregulación de la función de CDK. Las CDK2 y CDK4 son de
particular interés debido a que sus actividades frecuentemente están
desreguladas en una amplia variedad de cánceres humanos. La
actividad de CDK2 es necesaria para la progresión a través de las
fases G1 a S del ciclo celular y la CDK2 es uno de los componentes
principales del punto de comprobación de G1. Los puntos de
comprobación sirven para mantener la secuencia apropiada de los
sucesos del ciclo celular, y permiten que la célula responda a
ataques o a señales de proliferación, mientras que la pérdida del
adecuado control de los puntos de comprobación en las células
cancerosas contribuye a la tumorogénesis. La vía de CDK2 influye en
la tumorogénesis al nivel de la función supresora de tumor (por
ejemplo, p52, RB y p27) y la activación de oncogenes (ciclina E).
Se ha demostrado en muchos informes que tanto el coactivador,
ciclina E, como el inhibidor, p27 de CDK2 están subexpresados o
sobre-expresados, respectivamente, en cáncer de
mama, colon, pulmón de células no pequeñas, gástrico, próstata,
vejiga, linfoma no Hodgkin, ovario y otros cánceres. Se ha
demostrado que la expresión alterada de los mismos se correlaciona
con los mayores niveles de actividad de CDK2 y la baja
supervivencia general. Esta observación hace que las CDK2 y sus vías
reguladoras forzaron a considerarlas dianas durante años de
desarrollo de cierto número de pequeñas moléculas orgánicas
competitivas del
adenosina-5'-trifosfato (ATP), así
como también péptidos, que se han descrito en la bibliografía como
inhibidores de CDK para el tratamiento potencial de cánceres. La
patente de EE.UU. 6.413.974, col. 1, línea 23-col.
15, línea 10 ofrece una buena descripción de varias CDK y su
relación con varios tipos de cánceres.
Los inhibidores de CDK son conocidos. Por
ejemplo, el flavopiridol (Fórmula I) es un inhibidor de CDK no
selectivo que actualmente se encuentra en ensayos clínicos en seres
humanos; A. M. Sanderowics et al., J. Clin. Oncol.
(1998) 16, 2986-2999.
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Otros inhibidores conocidos de las CDK incluyen,
por ejemplo, olomoucina (J. Vesely et al., Eur. J.
Biochem., (1994) 224, 771-786) y
roscovitina (I. Meijer et al., Eur. J. Biochem.,
(1997) 243, 527-536). La Patente de EE.UU.
6.107.305 describe ciertos compuestos de
pirazolo[3,4-b]piridina que son
inhibidores de CDK. Un compuesto ilustrativo de esa patente posee
la Fórmula II:
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K. S. Kim et al., J. Med. Chem.,
45 (2002) 3905-3927 y WO 02/10162 describen
ciertos compuestos de aminotiazol que son inhibidores de CDK.
Las pirazolopirimidinas son conocidas. Por
ejemplo, los documentos WO 92/18504, WO 02/50079, WO 95/35298, WO
02/40485, EP 94304104.6, EP 0628559 (equivalente a las Patentes de
EE.UU. 5.602.136, 5.602.137 y 5.571.813) y la patente de EE.UU.
6.383.790, Chem. Pharm. Bull., (1999) 47, 928, J.
Med. Chem., (1977) 20, 296, J. Med. Chem., (1976)
19, 517 y Chem. Pharm. Bull., (1962) 10, 620
describen varias pirazolopirimidinas.
Existe una necesidad de buscar nuevos
compuestos, formulaciones, tratamientos y terapias para tratar
enfermedades y trastornos asociados con las CDK. Por lo tanto, un
objetivo de esta invención es proporcionar compuestos útiles en el
tratamiento, prevención o mejora de tales enfermedades y
trastornos.
En sus muchas realizaciones, la presente
invención proporciona una nueva clase de compuestos de
pirazolo[1,5-a]pirimidina que sirven
como inhibidores de quinasas dependientes de ciclinas, métodos de
preparación de dichos compuestos, composiciones farmacéuticas que
comprenden uno o más de dichos compuestos, métodos de preparación de
formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos
compuestos, y métodos de tratamiento, prevención, inhibición o
mejora de una o más enfermedades asociadas con las CDK, empleando
dichos compuestos o composiciones farmacéuticas.
En un aspecto, la presente solicitud describe un
compuesto o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho
compuesto, en donde dicho compuesto posee la estructura general que
se muestra en la Fórmula III:
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en
donde:
Q es -S(O_{2})- o -C(O)-;
R es arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o
heteroarilo puede estar no sustituido u opcionalmente sustituido
independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o
diferentes, en donde cada resto se selecciona de manera
independiente del grupo que consiste en halógeno, CN, -OR^{5},
SR^{5}, -S(O_{2})R^{6},
-S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6},
-C(O)NR^{5}R^{6}, CF_{3}, alquilo, arilo y
OCF_{3};
R^{2} se selecciona del grupo que comprende
CN, NR^{5}R^{6}, -C(O_{2})R^{6},
-C(O)NR^{5}R^{6}, -OR^{6}, -SR^{6},
-S(O_{2})R^{7},
-S(O_{2})NR^{5}R^{6},
-N(R^{5})S(O_{2})R^{7},
-N(R^{5})C(O)R^{7} y
-N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};
alquinilo, heteroarilo, CF_{3}, heterociclilo, alquinilalquilo,
cicloalquilo, alquilo sustituido con 1 a 6 grupos R^{9} que pueden
ser iguales o diferentes, seleccionados independientemente de la
lista de R^{9} que se expone más adelante,
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y 5
\vskip1.000000\baselineskip
R^{3} se selecciona del grupo que comprende H,
halógeno, -NR^{5}R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{6},
alquilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo,
heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y
heteroarilalquilo,
en donde cada uno de dichos
alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo,
heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R^{3} y
los restos heterociclilo cuyas estructuras se muestran
inmediatamente antes para R^{3} pueden estar no sustituidos u
opcionalmente sustituidos independientemente con uno o más restos
que pueden ser iguales o diferentes, en donde cada resto se
selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno,
alquilo, arilo, cicloalquilo, CF_{3}, CN, -OCF_{3},
-(CR^{4}R^{5})_{n}OR^{5}, -OR^{5},
-NR^{5}R^{6}, -(CR^{4}R^{5})_{n}NR^{5}R^{6},
-C(O_{2})R^{5}, -C(O)R^{5},
-C(O)NR^{5}R^{6}, -SR^{6},
-S(O_{2})R^{6},
-S(O_{2})NR^{5}R^{6},
-N(R^{5})S(O_{2})R^{7},
-N(R^{5})C(O)R^{7} y
-N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};
R^{4} es H, halo, o alquilo;
R^{5} es H o alquilo;
R^{6} se selecciona en forma independiente del
grupo que comprende H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo,
heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo,
en donde cada uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo,
cicloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y
heteroarilalquilo pueden estar no sustituidos u opcionalmente
sustituidos con uno o más restos que pueden ser iguales o
diferentes, en donde cada resto se selecciona independientemente
del grupo que comprende halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo,
heterociclilalquilo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, -OR^{5},
-NR^{5}R^{10}, -N(R^{5})Boc,
-(CR^{4}R^{5})_{n}OR^{5},
-C(O_{2})R^{5}, -C(O)R^{5},
-C(O)NR^{5}R^{10}, -SO_{3}H, -SR^{10},
-S(O_{2})R^{7},
-S(O_{2})NR^{5}R^{10},
-N(R^{5})S(O_{2})R^{7},
-N(R^{5})C(O)R^{7} y
-N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};
R^{10} se selecciona del grupo que consiste en
H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo,
heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada
uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo,
heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo
pueden estar no sustituidos u opcionalmente sustituidos con uno o
más restos que pueden ser iguales o diferentes, en donde cada resto
se selecciona independientemente del grupo que comprende halógeno,
alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF_{3},
OCF_{3}, CN, -OR^{5}, -NR^{4}R^{5},
-N(R^{5})Boc,
-(CR^{4}R^{5})_{n}OR^{5}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -C(O)R^{5}, -SO_{3}H, -SR^{5}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{4}R^{5}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{4}R^{5};
-(CR^{4}R^{5})_{n}OR^{5}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -C(O)R^{5}, -SO_{3}H, -SR^{5}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{4}R^{5}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{4}R^{5};
u opcionalmente, (i) R^{5} y R^{10} en el
resto -NR^{5}R^{10}, o (ii) R^{5} y R^{6} en resto
-NR^{5}R^{6} pueden estar unidos formando un resto cicloalquilo
o heterociclilo, en donde cada resto cicloalquilo o heterociclilo
está no sustituido u opcionalmente, sustituido independientemente
con uno o más grupos R^{9};
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y
heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo,
cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo
pueden estar no sustituidos u opcionalmente sustituidos
independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o
diferentes, en donde cada resto se selecciona independientemente del
grupo que comprende halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo,
CF_{3}, OCF_{3}, CN, -OR^{5}, -NR^{5}R^{10},
-CH_{2}OR^{5}, -C(O_{2})R^{5},
-C(O)NR^{5}R^{10}, -C(O)R^{5},
-SR^{10}, -S(O_{2})R^{10},
-S(O_{2})NR^{5}R^{10},
-N(R^{5})S(O_{2})R^{10},
-N(R^{5})C(O)R^{10} y
-N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};
R^{8} se selecciona del grupo que consiste en
R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{10},
-S(O_{2})NR^{5}R^{10},
-C(O)R^{7} y -S(O_{2})R^{7};
R^{9} se selecciona del grupo que consiste en
halógeno, CN, -NR^{5}R^{10}, -C(O_{2})R^{6},
-C(O)NR^{5}R^{10}, -OR^{6}, -SR^{6},
-S(O_{2})R^{7},
-S(O_{2})NR^{5}R^{10},
-N(R^{5})S(O_{2})R^{7},
-N(R^{5})C(O)R^{7} y
-N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};
m es 0 a 4; y
n es 1 a 4.
Los compuestos de Fórmula III pueden ser útiles
como inhibidores de proteína-quinasas, y pueden ser
convenientes en el tratamiento y prevención de enfermedades
proliferativas, por ejemplo, cáncer, inflamación y artritis. Además
pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedades
cardiovasculares, enfermedades virales y enfermedades fúngicas.
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En una realización, la presente invención
describe compuestos de
pirazolo[1,5-a]pirimidina
representados por la Fórmula estructural III, o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptable, en donde los diversos retos
se definen como se ha descrito anteriormente.
En otra realización, R se selecciona del grupo
que consiste en fenilo, naftilo, 2-piridilo,
4-piridilo, 3-piridilo, N-óxido de
4-piridilo, N-óxido de 3-piridilo,
1,3-tiazol-2-ilo,
pirimidin-5-ilo,
pirazin-3-ilo y
piridazin-3-ilo.
En otra realización, R^{2} es CF_{3}, CN,
cicloalquilo, -OR^{6}, -C(O)OR^{4},
-CH_{2}OR^{6}, arilo o heteroarilo.
En otra realización, R^{3} es H, alquilo,
arilo no sustituido, heteroarilo no sustituido, arilo sustituido
con uno o más restos seleccionados del grupo que comprende halógeno,
CN, -OR^{5}, CF_{3}, -OCF_{3}, alquilo inferior y
cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo sustituido con uno o más
restos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, CN,
-OR^{5}, CF_{3}, -OCF_{3}, alquilo y cicloalquilo,
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En otra realización, R^{4} es H o alquilo
inferior.
En otra realización, R^{5} es H o alquilo
inferior.
En otra realización, m es 0 a 2.
En otra realización, n es 1 ó 2.
En una realización adicional, R se selecciona
entre el grupo que consiste en fenilo, 2-piridilo,
4-piridilo, 3-piridilo, N-óxido de
4-piridilo, N-óxido de 3-piridilo,
1,3-tiazol-2-ilo y
pirimidin-5-ilo.
En una realización adicional, R^{2} es
CF_{3}, CN, o cicloalquilo.
En otra realización adicional, R^{3} es H,
alquilo inferior, cicloalquilo, C(O)OR^{4} o arilo,
en donde dichos alquilo y arilo están no sustituidos u
opcionalmente, sustituidos independientemente con uno o más restos
que pueden ser iguales o diferentes, en donde cada resto se
selecciona independientemente del grupo que comprende F, Cl, Br,
CF_{3}, alquilo inferior, metoxi y CN, o
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\vskip1.000000\baselineskip
En una realización adicional, R^{4} es H.
En una realización adicional, R^{5} es H.
En una realización adicional, m es 0.
En otra realización adicional, R es
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, N-óxido de 4-piridilo o
el N-óxido de 3-piridilo.
En otra realización, R^{2} es ciclopropilo,
ciclobutilo, o ciclopentilo.
En otra realización, R^{3} es metilo, etilo,
isopropilo, terc.butilo, heteroarilo, Cl, fenilo no sustituido,
fenilo sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo que
comprende F, Br, Cl, OMe, CH_{3} y CF_{3},
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En una realización adicional, R^{3} es:
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En otra realización adicional, R^{8} es
(CH_{2})_{n}OH o (CH_{2})_{n}OCH_{3}, donde
n es 1 ó 2.
En otra realización adicional, R^{3} es
furanilo.
En la Tabla 1 se muestra un grupo de compuestos
de la invención.
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Como se utilizan anteriormente y en toda esta
descripción, se entenderá que los términos y expresiones que
siguen tendrán los siguientes significados, a menos que se indique
lo contrario.
"Paciente" incluye tanto seres humanos como
animales.
"Mamífero" significa seres humanos y otros
animales mamíferos.
"Alquilo" significa un grupo hidrocarbonado
alifático lineal o ramificado, que comprende aproximadamente 1 a
aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos
alquilo preferidos contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 12
átomos de carbono en la cadena, y los grupos alquilo más preferidos
contienen aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono
en la cadena. El término "ramificado" significa que uno o más
grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están
unidos a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo inferior"
significa un grupo que tiene aproximadamente 1 a aproximadamente 6
átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada.
La expresión "alquilo sustituido" significa que el grupo
alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que
pueden ser iguales o diferentes, en donde cada sustituyente se
selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halo,
alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio,
amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo),
-N(alquilo)_{2}, carboxi y
-C(O)O-alquilo. Ejemplos no
limitativos de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo y
t-butilo.
"Alquinilo" significa un grupo
hidrocarbonado alifático que contiene por lo menos un enlace triple
carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado,
y que comprende aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de
carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos contienen
aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la
cadena, y con más preferencia, aproximadamente 2 a aproximadamente 4
átomos de carbono en la cadena. El término "ramificado"
significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo,
etilo o propilo, están unidos a una cadena de alquinilo lineal.
"Alquinilo inferior" significa aproximadamente 2 a
aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser
lineal o ramificada. Ejemplos no limitativos de grupos alquinilo
adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y
3-metilbutinilo. La expresión "alquinilo
sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar
sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, en donde cada sustituyente se selecciona
independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo y
cicloalquilo.
"Arilo" significa un sistema de anillo
aromático monocíclico o policíclico que comprende aproximadamente 6
a aproximadamente 14 átomos de carbono, de preferencia,
aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo
arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
"sustituyentes de sistema de anillo" que pueden ser iguales o
diferentes, como se definen en la presente memoria. Ejemplos no
limitativos de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y
naftilo.
"Heteroarilo" significa un sistema de
anillo aromático monocíclico o policíclico que comprende
aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de anillo, de
preferencia, aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de
anillo, en el cual uno o más de los átomos de anillo es un elemento
diferente de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre,
solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen
aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos de anillo. El
"heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o
más "sustituyentes en el sistema de anillo" que pueden ser
iguales o diferentes, como se definen en la presente memoria. El
prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de raíz de heteroarilo
significa por lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre,
respectivamente, que está presente como un átomo de anillo. Un átomo
de nitrógeno de un heteroarilo puede opcionalmente, estar oxidado
formando el correspondiente N-óxido. Ejemplos no limitativos de
heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo,
tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo,
triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo,
piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo,
imidazo[1,2-a]piridinilo,
imidazo[2,1-b]tiazolilo,
benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, bencimidazolilo,
benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo,
quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo,
isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo,
benzotiazolilo y similares.
"Aralquilo" o "arilalquilo" significan
un grupo aril-alquilo- en el cual el arilo y el
alquilo son como se han descrito anteriormente. Los aralquilos
preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Ejemplos no
limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo,
2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace al resto
parental es a través del alquilo.
"Alquilarlo" significa un grupo
alquil-arilo- en el cual el alquilo y el arilo se
definen según lo descrito anteriormente. Los alquilarilos
preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no
limitativo de grupos alquilarilo adecuados es tolilo. El enlace al
resto parental es por medio del arilo.
"Cicloalquilo" significa un sistema de
anillo no aromático, monocíclico o policíclico, que comprende
aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, de
preferencia, aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de
carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen
aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos de anillo. El
cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más
"sustituyentes en el sistema de anillo" que pueden ser iguales
o diferentes y son como se definen anteriormente. Ejemplos no
limitativos de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.
Ejemplos no limitativos de cicloalquilo policíclicos adecuados
incluyen 1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y
similares.
"Halógeno" significa flúor, cloro, bromo o
yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo.
"Sustituyente en el sistema de anillo"
significa un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o
no aromático, que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en
el sistema de anillo. Los sustituyentes en el sistema de anillo
pueden ser iguales o diferentes, en donde cada uno se selecciona
independientemente del grupo que comprende arilo, heteroarilo,
aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, alquilheteroarilo, hidroxi,
hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo,
nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo,
aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio,
aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo,
Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquilo-,
Y_{1}Y_{2}NC(O)- e Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en donde
Y_{1} e Y_{2} pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan
de manera independiente entre el grupo que consiste en hidrógeno,
alquilo, arilo y aralquilo.
"Heterociclilo" significa un sistema de
anillo no aromático, saturado, monocíclico o policíclico, que
comprende aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de anillo,
de preferencia, aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de
anillo, en el cual uno o más de los átomos en el sistema de anillo
es un elemento diferente de carbono, por ejemplo, nitrógeno,
oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de oxígeno
y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. Los
heterociclilos preferidos contienen aproximadamente 5 a
aproximadamente 6 átomos de anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes
del nombre de raíz de heterociclilo significa que se presenta por
lo menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente,
como un átomo de anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo
puede presentarse protegido, tal como, por ejemplo, en forma de un
grupo -N(Boc), -N(CBz),
-N(Tos) y similares; dichos restos protegidos también se consideran parte de esta invención. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, como se definen en la presente memoria. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede opcionalmente estar oxidado formado el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitativos de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y similares.
-N(Tos) y similares; dichos restos protegidos también se consideran parte de esta invención. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes en el sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, como se definen en la presente memoria. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede opcionalmente estar oxidado formado el correspondiente N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido. Ejemplos no limitativos de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo y similares.
Debe observarse que en los sistemas de anillo
que contienen heteroátomos de esta invención, no hay grupos
hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a N, O ó S, así como
tampoco hay grupos N ó S en carbono adyacente a otro heteroátomo.
Así, por ejemplo, en el anillo:
no hay -OH unido directamente a los
carbonos marcados 2 y
5.
"Alquinilalquilo" significa un grupo
alquinil-alquilo- en el cual el alquinilo y el
alquilo son como se definen anteriormente. Los alquinilalquilos
preferidos contienen un alquinilo inferior y un grupo alquilo
inferior. El enlace al resto parental es a través del alquilo.
Ejemplos no limitativos de grupos alquinilalquilo adecuados
incluyen propargilmetilo.
"Heteroaralquilo" significa un grupo
heteroaril-alquil- en el cual el heteroarilo y el
alquilo son como se definen anteriormente. Los heteroaralquilos
preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Ejemplos no
limitativos de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo y
quinolin-3-ilmetilo. El enlace al
resto parental es a través del alquilo.
"Hidroxialquilo" significa un grupo
HO-alquil- en el cual el alquilo es como se define
anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo
inferior. Ejemplos no limitativos de grupos hidroxialquilo adecuados
incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Acilo" significa un grupo
H-C(O)-, alquil-C(O)-
o cicloalquil-C(O)-, en el cual los diversos
grupos son como se definen anteriormente. El enlace al resto
parental es a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen
un alquilo inferior. Ejemplos no limitativos de grupos acilo
adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoílo.
"Aroilo" significa un grupo
aril-C(O)- en el cual el grupo arilo es como
se define anteriormente. El enlace al resto parental es a través
del carbonilo. Ejemplos no limitativos de grupos adecuados incluyen
benzoilo y 1-naftoilo.
"Alcoxi" significa un grupo
alquil-O-, en el cual el grupo alquilo es como se
define anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alcoxi
adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi,
isopropoxi y n-butoxi. El enlace al resto parental
es a través del oxígeno etéreo.
"Ariloxi" significa un grupo
aril-O-, en el cual el grupo arilo es como se define
anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariloxi adecuados
incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace al resto parental es a través
del oxígeno etéreo.
"Aralquiloxi" significa un grupo
aralquil-O-, en el cual el grupo aralquilo es como
se define anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos
aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1- ó
2-naftalenmetoxi. El enlace al resto parental es a
través del oxígeno etéreo.
"Alquiltio" significa un grupo
alquil-S-, en el cual el grupo alquilo es como se
define anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos alquiltio
adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace al resto parental
es a través del azufre.
"Ariltio" significa un grupo
aril-S-, en el cual el grupo arilo es como se define
anteriormente. Ejemplos no limitativos de grupos ariltio adecuados
incluyen feniltio y naftiltio. El enlace al resto parental es a
través del azufre.
"Aralquiltio" significa un grupo
aralquil-S-, en el cual el grupo aralquilo es como
se define anteriormente. Un ejemplo no limitativo de grupo
aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace al resto parental es a
través del azufre.
"Alcoxicarbonilo" significa un grupo
alquil-O-CO-. Ejemplos no
limitativos de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen
metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace al resto parental es a
través del carbonilo.
"Ariloxicarbonilo" significa un grupo
aril-O-C(O)-. Ejemplos no
limitativos de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen
fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace al resto parental es a
través del carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" significa un grupo
aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo
no limitativo de grupo aralcoxicarbonilo adecuado es
benciloxicarbonilo. El enlace al resto parental es a través del
carbonilo.
"Alquilsulfonilo" significa un grupo
alquil-S(O_{2})-. Los grupos preferidos son
aquéllos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace
al resto parental es a través del sulfonilo.
"Arilsulfonilo" significa un grupo
aril-S(O_{2})-. El enlace al resto parental
es a través del sulfonilo.
El término "sustituido" significa que uno o
más hidrógenos en el átomo designado están reemplazados por una
selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia
normal del átomo designado en las circunstancias existentes, y que
la sustitución de cómo resultado un compuesto estable. Las
combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo se permiten si
dichas combinaciones producen compuestos estables. "Compuesto
estable" o "estructura estable" significan un compuesto que
es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento de una
mezcla de reacción a un grado útil de pureza a partir de una mezcla
de reacción y la formulación como un agente terapéutico eficaz.
La expresión "opcionalmente sustituido"
significa la sustitución opcional con los grupos, radicales o
porciones especificados.
Además debe observarse que se supone que
cualquier heteroátomo con valencias insatisfechas en el texto,
esquemas, ejemplos y Tablas de la presente memoria, tiene el átomo
de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Cuando un grupo funcional en un compuesto se
denomina "protegido", esto significa que el grupo se encuentra
en forma modificada a fin de evitar reacciones secundarias
indeseadas en el sitio protegido, cuando el compuesto se somete a
una reacción. Los grupos protectores adecuados serán reconocidos por
los expertos en la técnica, como así también por referencia a
libros de texto estándares, tales como, por ejemplo, T. W. Greene
et al., Protective Groups in Organic Synthesis
(1991), Wiley, New York.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo,
heterociclo, R^{2}, etc.) se presenta más de una vez en cualquier
constituyente o en la Fórmula III, su definición en cada aparición
es independiente de su definición en cualquier otra aparición.
Como se utiliza en la presente memoria, el
término "composición" pretende abarcar un producto que
comprende los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas, así como también cualquier producto que se origine,
directa o indirectamente, a partir de la combinación de los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
En la presente memoria también se contemplan los
profármacos y solvatos de los compuestos de la invención. El
término "profármaco", como se utiliza aquí, se refiere a un
compuesto que es un precursor del fármaco, que, al ser administrado
a un individuo, experimenta conversión química por procesos
metabólicos o químicos para producir un compuesto de Fórmula III, o
una de sus sales y/o solvatos. Se proporciona un análisis sobre
profármacos en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs
as Novel Delivery Systems (1987) 14, de la A. C. S.
Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design
(1987), Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association
and Pergamon Press, incorporándose ambos textos en la presente
memoria como referencia.
"Solvato" significa una asociación física
de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de
disolvente. Esta asociación física supone variados grados de enlace
iónico y covalente, incluyendo enlace por puentes de hidrógeno. En
ciertos casos, el solvato podrá ser aislado, por ejemplo, cuando se
incorporan una o más moléculas de disolvente en la red
tridimensional de cristal del sólido cristalino. "Solvato"
abarca tanto solvatos en fase de solución como aislables. Ejemplos
no limitativos de solvatos adecuados incluyen etanolatos,
metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en donde la
molécula de disolvente es H_{2}O.
"Cantidad eficaz" o "cantidad
terapéuticamente eficaz" tienen la intención de describir una
cantidad de compuesto o de una composición de la presente invención
eficaz para inhibir la o las CDK, y producir así el efecto
terapéutico, paliativo, inhibidor o preventivo deseado.
Los compuestos de Fórmula III pueden formar
sales, las cuales también se encuentran dentro del alcance de esta
invención. En la presente memoria se entiende que la referencia a un
compuesto de Fórmula III incluye la referencia a sus sales, a menos
que se indique lo contrario. El término "sal" o "sales",
tal como se utiliza en la presente memoria, significa sales ácidas
formadas con ácidos orgánicos y/o inorgánicos, como así también
sales básicas formadas con bases orgánicas y/o inorgánicas. Además,
cuando un compuesto de Fórmula III contiene tanto un resto básico,
tal como, sin limitación, una piridina o imidazol, como un resto
ácido, tal como, sin limitación, un ácido carboxílico, pueden
formarse iones híbridos ("sales internas"), y éstos se incluyen
dentro del término "sal" o "sales", como se utiliza en la
presente memoria. Se prefieren las sales farmacéuticamente
aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), si
bien otras sales también son de utilidad. Las sales de los
compuestos de Fórmula III pueden formarse, por ejemplo, por reacción
de un compuesto de Fórmula III con una cantidad de ácido o base,
tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el
cual precipite la sal o en un medio acuoso, seguido de
liofilización.
liofilización.
Las sales de adición de ácido ilustrativas
incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos,
bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos,
alcanforsulfonatos, fumaratos, hidrocloruros, hidrobromuros
hidroyoduros, lactatos, maleatos, metanosulfonatos,
naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos,
salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos,
toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares.
Adicionalmente, los ácidos que se consideran en general adecuados
para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de
compuestos farmacéuticos básicos se describen, por ejemplo, por S.
Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences
(1977), 66(1) 1-19; P. Gould,
International J. of Pharmaceutics (1986), 33,
201-217; Anderson et al., The Practice of
Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en
The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington,
D. C., o en su página web). Estas descripciones se incorporan a la
presente memoria como referencia.
Las sales básicas ilustrativas incluyen sales de
amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio,
litio y potasio, sales de metales alcalino-térreos,
tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas
(por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilamina,
t-butil-amina y sales con
aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos
que contienen nitrógeno básico pueden estar cuaternizados con
agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo,
cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo),
dialquil-sulfatos (por ejemplo,
dimetil-sulfato, dietil-sulfato y
dibutil-sulfato), haluros de cadena larga (por
ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y
estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo
y fenetilo) y otros.
Todas dichas sales de ácidos y sales de bases
están destinadas a ser sales farmacéuticamente aceptables dentro
del alcance de la invención, y todas las sales de ácidos y bases se
consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes
compuestos, para propósitos de la invención.
Los compuestos de Fórmula III, y sales, solvatos
y profármacos de los mismos, pueden presentarse en su forma
tautómera (por ejemplo, como una amida o imino-éter). Todas dichas
formas tautómeras se consideran en la presente memoria como parte
de la presente invención.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros
geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes
compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos y profármacos de
los compuestos, así como también de las sales y solvatos de los
profármacos), tales como los que pueden existir debido a carbonos
asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo formas enantiómeras
(que pueden existir aún en ausencia de carbonos asimétricos),
formas rotámeras, atropisómeros y formas diastereisómeras, se
consideran dentro del alcance de esta invención, como así también
los isómeros de posición (tales como, por ejemplo,
4-piridilo y 3-piridilo). Los
estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención
pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros
isómeros, o pueden estar en mezcla, por ejemplo, como racematos o
con todos los otros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los
centros quirales de la presente invención pueden tener la
configuración S ó R, como se define por las Recomendaciones de
IUPAC 1974. El uso de los términos "sal",
"solvato", "profármaco" y similares, pretende ser
igualmente aplicable a la sal, solvato y profármaco de los
enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros de
posición, racematos o profármacos de los compuestos de la
invención.
Los compuestos de acuerdo con la invención
poseen propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de
Fórmula III pueden ser inhibidores de
proteína-quinasas, tales como las quinasas
dependientes de ciclinas (CDK), por ejemplo, CDC2 (CDK1), CDK2,
CDK4, CDK5, CDK6, CDK7 y CDK8. Se espera que los nuevos compuestos
de Fórmula III sean de utilidad en el tratamiento de enfermedades
proliferativas, tales como cáncer, enfermedades autoinmunes,
enfermedades virales, enfermedades fúngicas, trastornos
neurológicos/neurodegenerativos, artritis, inflamación,
antiproliferantes (por ejemplo, retinopatía ocular), enfermedades
neuronales, alopecia y enfermedades cardiovasculares. Muchas de
estas enfermedades y trastornos se enumeran en la patente de EE.UU.
6.413.974 citada anteriormente, cuya descripción se incorpora a la
presente memoria como referencia.
Más específicamente, los compuestos de Fórmula
III pueden ser de utilidad en el tratamiento de una diversidad de
cánceres, incluyendo (sin limitación) los siguientes: carcinoma,
incluyendo el de vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón,
incluyendo cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula
biliar, ovario, páncreas, estómago, cervical, tiroides, próstata y
piel, incluyendo carcinoma de células escamosas;
tumores hematopoyéticos de estirpe linfoide,
incluyendo leucemia, leucemia del tipo linfocitosis aguda, leucemia
linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T,
linfoma de Hodgkins, linfoma no Hodgkins, tricoleucemia y linfoma
de Burkett;
tumores hematopoyéticos de estirpe mieloide,
incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome
mielodisplásico y leucemia promielocítica;
tumores de origen mesenquimatoso, incluyendo
fibrosarcoma y rabdomiosarcoma;
tumores del sistema nervioso central y
periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y
schwannomas; y
otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma,
teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum,
queratocantoma, cáncer folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi.
Dado el papel clave de las CDK en la regulación
de la proliferación celular en general, los inhibidores podrían
actuar como agentes citostáticos reversibles útiles en el
tratamiento de cualquier proceso de enfermedad que caracterice la
proliferación celular anormal, por ejemplo, hiperplasia benigna de
próstata, poliposis adenomatosa familiar,
neuro-fibromatosis, aterosclerosis, fibrosis
pulmonar, artritis, psoriasis, glomerulonefritis, restenosis como
consecuencia de angioplastia o cirugía vascular, formación de
cicatriz hipertrófica, enfermedad inflamatoria del intestino,
rechazo de trasplantes, choque endotóxico e infecciones
fúngicas.
Los compuestos de Fórmula III también son útiles
en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, como lo sugiere el
reciente hallazgo de que la CDK5 está involucrada en la
fosforilación de la proteína tau (J. Biochem., (1995),
117, 741-749).
Los compuestos de Fórmula III pueden inducir o
inhibir apoptosis. La respuesta apoptótica es anormal en una
variedad de enfermedades humanas. Los compuestos de Fórmula III,
como moduladores de apoptosis, serán de utilidad en el tratamiento
de cáncer (incluyendo, sin limitación, los tipos mencionados
anteriormente), infecciones virales (incluyendo, sin limitación,
virus del herpes, virus eruptivos, virus de
Epstein-Barr, virus de Sindbis y
adenovirus), prevención del desarrollo del SIDA en individuos
infectados con VIH, enfermedades autoinmunes (incluyendo, sin
limitación, lupus eritematoso sistémico, glomerulonefritis regulada
por autoinmunidad, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad
inflamatoria del intestino y diabetes mellitus autoinmune),
trastornos neurodegenerativos (incluyendo, sin limitación,
enfermedad de Alzheimer, demencia relacionada con el SIDA,
enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, retinitis
pigmentosa, atrofia muscular espinal y degeneración cerebral),
síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica, daño isquémico
asociado con infartos de miocardio, ictus y daños de reperfusión,
arritmia, aterosclerosis, enfermedades hepáticas relacionadas con el
alcohol o inducidas por toxinas, enfermedades hematológicas
(incluyendo, sin limitación, anemia crónica y anemia aplásica),
enfermedades degenerativas del sistema musculoesquelético
(incluyendo, sin limitación, osteoporosis y artritis), rinosinusitis
con sensibilidad a aspirina, fibrosis quística, esclerosis
múltiple, enfermedades renales y dolor por cáncer.
Los compuestos de Fórmula III, como inhibidores
de las CDK, pueden modular el nivel de síntesis de DNA y RNA
celular. Estos agentes, por lo tanto, serían de utilidad en el
tratamiento de infecciones virales (incluyendo, sin limitación,
VIH, virus de papiloma humano, virus del herpes, virus eruptivos,
virus de Epstein-Barr, virus Sindbis y
adenovirus).
Los compuestos de Fórmula III además pueden ser
útiles en la quimioprevención de cáncer. La quimioprevención se
define como la inhibición del desarrollo de cáncer invasivo, ya sea
bloqueando el episodio mutágeno iniciador, o bloqueando la
progresión de células premalignas que ya han sufrido un ataque, o
inhibiendo la recidiva de tumores.
Los compuestos de Fórmula III también pueden ser
útiles en la inhibición de la angiogénesis y metástasis de
tumores.
Los compuestos de Fórmula III además pueden
actuar como inhibidores de otras proteína-quinasa,
por ejemplo, proteína-quinasa C, her2, raf 1, MEK1,
MAP-quinasa, receptor del EGF, receptor del PDGF,
receptor del IGF, PI3-quinasa,
wee1-quinasa, Src, Abl y, en consecuencia, ser
eficaces en el tratamiento de enfermedades asociadas con otras
proteína-quinasas.
Otro aspecto de esta invención lo constituye un
método de tratamiento de un mamífero (por ejemplo, un ser humano)
que tiene una enfermedad o estado asociado con las CDK, por medio de
la administración al mamífero de una cantidad terapéuticamente
eficaz de por lo menos un compuesto de Fórmula III, o una sal o
solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
Una dosificación preferida es aproximadamente
0,001 a 500 mg/kg de peso corporal por día del compuesto de Fórmula
III. Una dosificación especialmente preferida es aproximadamente
0,01 a 25 mg/kg de peso corporal por día de un compuesto de Fórmula
III, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho
compuesto.
Los compuestos de esta invención también pueden
ser útiles en combinación (administrados juntos o en forma
secuencial) con uno o más tratamientos anticancerígenos, tales como
terapia de radiación, y/o uno o más agentes anticancerígenos
seleccionados del grupo que comprende agentes citostáticos, agentes
citotóxicos (tales como, por ejemplo, sin limitación, agentes de
interacción con DNA (tales como cisplatino o doxorubicina)); taxanos
(por ejemplo, taxotero, taxol); inhibidores de la topoisomerasa II
(tales como etopósido); inhibidores de la topoisomerasa I (tales
como irinotecán (o CPT-11), camptostar, o
topotecán); agentes de interacción con tubulina (tales como
paclitaxel, docetaxel o las epotilonas); agentes hormonales (tales
como tamoxifeno); inhibidores de la
timidilato-sintasa (tales como
5-fluoruracilo); antimetabolitos (tales como
metotrexato); agentes alquilantes (tales como temozolomida
(TEMODAR^{TM} de Schering-Plough Corporation,
Kenilworth, New Jersey), ciclofosfamida); inhibidores de
farnesil-proteína- transferasa (tales como
SARASAR^{TM}
(4-[2-[4-[(11R)-3,10-dibromo-8-cloro-6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridin-11-il-]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperidincarboxamida,
o SCH 66336 de Schering-Plough Corporation,
Kenilworth, New Jersey), tipifarnib (Zarnestra® o R115777 de Janssen
Pharmaceuticals), L778, 123 (un inhibidor de
farnesil-proteína-transferasa de
Merck & Company, Whitehouse Station, New Jersey), BMS 214662
(un inhibidor de
farnesil-proteína-transferasa de
Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton,
New Jersey); inhibidores de la transducción de señales (tales como
Iressa (de Astra Zeneca Pharmaceuticals, Inglaterra), Tarceva
(inhibidores de EGFR-quinasa), anticuerpos para EGFR
(por ejemplo, C225), GLEEVEC^{TM} (inhibidor de
C-abl-quinasa de Novartis
Pharmaceuticals, East Hanover, New Jersey); interferones tales como,
por ejemplo, Intron (de Schering-Plough
Corporation), Peg-Intron (de
Schering-Plough Corporation); combinaciones de
terapias hormonales; combinaciones de aromatasas;
ara-C, adriamicina, citoxán y gemcitabina.
Otros agentes anticancerígenos (también
conocidos como antineoplásicos) incluyen, sin limitación,
uramustina, clormetina, ifosfamida, melfalán, clorambucilo,
pipobromán, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfano,
carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina,
citarabina, 6-mercaptopurina,
6-tioguanina, fosfato de fludarabina, oxaliplatino,
leucovirina, oxaliplatino (ELOXATIN^{TM} de
Sanofi-Synthelabo Pharmaceuticals, Francia),
pentostatina, vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina,
dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina,
idarubicina, mitramicina, desoxicoformicina,
mitomicina-C, L-asparaginasa,
tenipósido 17\alpha-etinilestradiol,
dietilestilbestrol, testosterona, prednisona, fluoximesterona,
propionato de dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol,
metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona,
clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida,
estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida,
toremifeno, goserelina, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea,
amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol,
navelbeno, anastrazol, letrazol, capecitabina, reloxafina,
droloxafina o hexametilmelamina.
Formulados como una dosis fija, dichos productos
de combinación emplean los compuestos de esta invención dentro del
intervalo de dosificación mencionado en la presente memoria, y el
otro tratamiento o agente farmacéuticamente activo dentro de su
intervalo de dosificación. Por ejemplo, se ha hallado que el
inhibidor de CDC2 olomucina actúa en forma sinérgica con agentes
citotóxicos conocidos en la inducción de apoptosis (J. Cell
Sci., (1995), 108, 2897. Los compuestos de Fórmula III
también se pueden administrar en forma secuencial con agentes
anticancerígenos o citotóxicos conocidos, cuando una formulación de
combinación resulta inapropiada. La invención no está limitada en
cuanto a la secuencia de administración; los compuestos de Fórmula
III se pueden suministrar ya sea antes o después de la
administración del agente citotóxico o anticancerígeno conocido. Por
ejemplo, la actividad citotóxica del inhibidor de quinasa
dependiente de ciclina, flavopiridol, es afectada por la secuencia
de administración con agentes anticancerígenos. Cancer
Research (1997), 57, 3375. Dichas técnicas se encuentran
dentro de la experiencia de los expertos en la técnica, como así
también de los médicos de atención.
Por lo tanto, en un aspecto, esta invención
incluye combinaciones que comprenden una cantidad de por lo menos
un compuesto de Fórmula III, o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables, y una cantidad de uno o más
tratamientos anticancerígenos y agentes anticancerígenos citados
anteriormente, en donde las cantidades de los compuestos o
tratamientos producen el efecto terapéutico deseado.
Las propiedades farmacológicas de los compuestos
de esta invención pueden ser confirmadas por una cantidad de
ensayos farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ilustrados que se
describen más adelante se han llevado a cabo con los compuestos de
conformidad con la invención y sus sales.
Esta invención además se dirige a composiciones
farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de Fórmula
III, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, y
por lo menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Con el fin de preparar las composiciones
farmacéuticas a partir de los compuestos que se describen en esta
invención, los vehículos inertes, farmacéuticamente aceptables,
pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida
incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables, cápsulas,
sellos y supositorios. Los polvos y comprimidos pueden comprender
desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 95 por ciento de
ingrediente activo. Los vehículos sólidos adecuados son conocidos
en el la técnica, por ejemplo, carbonato de magnesio, estearato de
magnesio, talco, azúcar o lactosa. Los comprimidos, polvos, sellos y
cápsulas pueden usarse como formas de dosificación sólidas
adecuadas para administración oral. Ejemplos de vehículos
farmacéuticamente aceptables y métodos de elaboración para varias
composiciones pueden hallarse en A. Gennaro (ed.), Remington's
Pharmaceutical Sciences, 18º ed. (1990), Mack Publishing Co.,
Easton, Pennsylvania.
Las preparaciones de forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones. Pueden mencionarse como
ejemplos soluciones de agua o agua-propilenglicol
para inyección parenteral, o adición de edulcorantes y opacificantes
para soluciones, suspensiones y emulsiones para vía oral. Las
preparaciones de forma líquida además pueden incluir soluciones
para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para
inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo,
que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente
aceptable, tal como un gas comprimido inerte, por ejemplo,
nitrógeno.
También se incluyen las preparaciones en forma
sólida que están destinadas a ser convertidas, poco antes del uso,
en preparaciones de forma líquida ya sea para administración oral o
parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones,
suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la invención también se pueden
suministrar por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas
pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o
emulsiones, y pueden estar incluidas en un parche transdérmico del
tipo matriz o depósito, como son convencionales en la técnica para
este fin.
Los compuestos de esta invención además se
pueden administrar por vía subcutánea.
Preferiblemente el compuesto se administra por
vía oral
Preferiblemente, la preparación farmacéutica se
presenta en una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la
preparación está subdividida en dosis unitarias de tamaño adecuado
que contienen cantidades apropiadas del componente activo, por
ejemplo, una cantidad eficaz para lograr el propósito deseado.
La cantidad de compuesto activo en una dosis
unitaria de preparación puede variar o ajustarse desde
aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 100 mg, de preferencia,
desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 50 mg, de más
preferencia, desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 25 mg,
de acuerdo con la aplicación particular.
La dosificación real empleada puede variar según
las necesidades del paciente y la gravedad del estado que se trata.
La determinación del régimen de dosificación apropiado para una
situación particular se encuentra dentro de la experiencia de la
técnica. Por razones de conveniencia, la dosificación diaria total
puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, cuando
sea necesario.
La cantidad y frecuencia de administración de
los compuestos de la invención y/o de sus sales farmacéuticamente
aceptables serán reguladas según el juicio del médico de atención,
considerando factores tales como la edad, estado y tamaño del
paciente, como así también la gravedad de los síntomas que se
tratan. Un régimen típico de dosificación diaria recomendado para
suministro oral puede variar desde aproximadamente 1 mg por día
hasta aproximadamente 500 mg por día, de preferencia, 1 mg por día
hasta 200 mg por día, en dos a cuatro dosis divididas.
Otro aspecto de esta invención lo constituye un
kit que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de por lo
menos un compuesto de Fórmula III, o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables y un excipiente, vehículo o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
Incluso otro aspecto de esta invención lo
comprende un kit que contiene una cantidad de por lo menos un
compuesto de Fórmula III, o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente aceptables, y una cantidad de por lo menos una
terapia anticancerígena y/o agente anticancerígeno antes
mencionados, en donde las cantidades de los dos o más ingredientes
producen el efecto terapéutico deseado.
La invención que se describe en la presente
memoria se ilustra por medio de los siguientes ejemplos y
preparaciones, que no deben interpretarse como limitativos del
alcance de la descripción. Serán evidentes para los expertos en la
técnica las vías mecanísticas alternativas y estructuras
análogas.
Cuando se presenta datos de RMN, los espectros
^{1}H se obtuvieron ya sea en un aparato Varian
VXR-200 (200 MHz, ^{1}H), Varian
Gemini-300 (300 MHz) o XL-400 (400
MHz) y se describen como desplazamientos químicos en ppm en campo
descendente a partir de Me_{4}Si, en donde los números de
protones, multiplicidades y constantes de acoplamiento en Hertzios
se indican entre paréntesis. Cuando se presenta información de
Cromatografía de líquidos/Espectros de masas (CL/EM), los análisis
se efectuaron utilizando un espectrómetro de masas Applied
Biosystems API-100 y una columna Shimadzu
SCL-10A LC: Altech platino C18, 3 micrómetros, 33 mm
x 7 mm ID; flujo en gradiente: 0 min - CH_{3}CN 10%, 5 min -
CH_{3}CN 95%, 7 min - CH_{3}CN 95%, 7,5 min - CH_{3}CN 10%, 9
min - detención. Se facilitan el tiempo de retención e ion precursor
observados.
Puede hacerse referencia a los siguientes
disolventes y reactivos por sus abreviaturas entre paréntesis:
Cromatografía en capa fina: CCF
Diclorometano: CH_{2}Cl_{2}
Acetato de etilo: AcOEt o EtOAc
Metanol: MeOH
Trifluoracetato: TFA
Trietilamina: Et_{3}N o TEA
Butoxicarbonilo: n-Boc o Boc
Espectroscopia de resonancia magnética nuclear:
RMN
Espectrometría de masas con cromatografía de
líquidos. CL-EM
Espectrometría de masas de alta resolución:
EMAR
Mililitros: ml
Milimoles: mmol
Microlitros: \mul
Gramos: g
Miligramos: mg
Temperatura ambiente: aproximadamente 25ºC
N-bromosuccinimida: NBS
N-clorosuccinimida: NCS
En general, los compuestos que se describen en
esta invención pueden prepararse por las rutas generales que se
describen a continuación. El tratamiento del nitrilo de partida
(Esquema 1) con t-butóxido de potasio y formiato de
etilo da origen al enol intermedio 2, el cual, por tratamiento con
hidrazina, proporciona el 3-aminopirazol sustituido
deseado. La condensación de compuestos del tipo 3 con el ceto-éster
apropiadamente funcionalizado de tipo 5 origina las piridonas 6,
tal como se muestra en el Esquema 3. Los ceto-ésteres utilizados en
esta ruta general pueden obtenerse comercialmente o se pueden
preparar como se ilustra en el Esquema 2.
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Esquema
1
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Los cloruros de tipo 7 se pueden preparar
mediante el tratamiento de las piridonas 6 con POCl_{3}. Cuando
R^{2} es igual a H, la sustitución en esta posición es posible en
compuestos de tipo 9 por halogenación electrófila, acilación y
otras diversas sustituciones aromáticas electrófilas.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
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La incorporación de la funcionalidad
N7-amino puede llevarse a cabo mediante el
desplazamiento del cloruro de los compuestos de tipo 9 con amoníaco
(Esquema 3). La acilación con un cloruro de sulfonilo o cloruro
ácido apropiadamente sustituido proporciona los compuestos deseados
de tipo 10.
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Esquema
3
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Cuando R^{3} = OEt en compuestos de tipo 6,
los dicloruros de tipo 12 pueden prepararse con facilidad tal como
se representa en el Esquema 4. Los desplazamientos selectivos del
7-cloruro dan origen a los compuestos de tipo 13,
los cuales pueden convertirse fácilmente en productos de tipo 14 ó
en las correspondientes sulfonimidas.
\newpage
Esquema
4
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Ejemplo preparativo
1
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
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Se siguió un procedimiento de la Patente Alemana
DE 19834047 A1, p. 19. A una solución de KOtBu (6,17 g, 0,055 mol)
en THF anhidro (40 ml) se añadió gota a gota una solución de
ciclopropilacetonitrilo (2,0 g, 0,025 mol) y formiato de etilo
(4,07 g, 0,055 mol) en THF anhidro (4 ml). Se formó un precipitado
de inmediato. Esta mezcla se agitó durante 12 horas, se concentró a
vacío y el residuo se agitó con Et_{2}O (50 ml). El residuo
resultante se dejó decantar y se lavó con Et_{2}O (2 x 50 ml), y
se eliminó Et_{2}O del residuo a vacío. Se disolvió el residuo en
H_{2}O fría (20 ml) y se ajustó el pH a 4-5 con
HCl 12 N. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 50 ml) y
las capas orgánicas se reunieron, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron a vacío, para proporcionar el aldehído en forma de un
líquido de color canela.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
\newpage
El producto del Ejemplo preparativo 1, Etapa A
(2,12 g, 0,0195 mol), NH_{2}NH_{2} \cdot H_{2}O (1,95 g,
0,039 mol) y 1,8 g (0,029 mol) de CH_{3}CO_{2}H glacial (1,8 g,
0,029 mol) se disolvieron en EtOH (10 ml). La mezcla se sometió a
reflujo durante 6 horas y se concentró a vacío. Se suspendió el
residuo en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y se ajustó el pH con NaOH 1
N. Se lavó la capa orgánica con salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y
se concentró a vacío para suministrar el producto en forma de un
sólido céreo de color naranja.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos preparativos
2-3
Siguiendo esencialmente el mismo método que se
expone en el Ejemplo preparativo 1, excepto por la sustitución con
el nitrilo que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 2, se
prepararon los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 2:
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Ejemplo preparativo
4
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\vskip1.000000\baselineskip
Las reacciones se efectuaron tal como se detalla
en Olsen, K. O., J. Org. Chem., (1987), 52,
4531-4536. Así, a una solución agitada de
diisopropilamida de litio en THF a -65 hasta -70ºC se añadió gota a
gota acetato de etilo recientemente destilado. La solución
resultante se agitó durante 30 minutos y se añadió el cloruro ácido
como una solución en THF. La mezcla de reacción se agitó a -65 hasta
-70ºC durante 30 minutos, y luego se finalizó mediante la adición
de solución de HCl 1 N. La mezcla resultante de dos fases se dejó
calentar hasta la temperatura ambiente, y la mezcla resultante se
diluyó con EtOAc (100 ml) y se recogió la capa orgánica. La capa
acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml) y las capas orgánicas se
reunieron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y
se concentraron a vacío, a fin de suministrar los
\beta-ceto-ésteres en bruto, los que se usaron en
las condensaciones posteriores.
\newpage
Ejemplos preparativos
5-10
Siguiendo esencialmente el mismo método que se
expone en el Ejemplo preparativo 4, excepto por la sustitución con
los cloruros de ácidos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla
3, se prepararon los \beta-ceto-ésteres de la
Columna 3 de la Tabla 3:
Ejemplo preparativo
11
A una solución del ácido en THF se añadió
Et_{3}N, seguido de cloroformiato de isobutilo a -20 hasta -30ºC.
Después de agitar la mezcla durante 30 minutos a -20 hasta -30ºC, se
separó por filtración el hidrocloruro de trietilamina bajo argón, y
el filtrado se añadió a la mezcla de reacción de
LDA-EtOAc (preparada como se detalla en el Método
A) a -65 hasta -70ºC. Después de la adición de HCl 1N seguido por el
tratamiento de rutina de la mezcla de reacción y la evaporación de
los disolventes, se aislaron los
\beta-ceto-ésteres en bruto. El material en bruto
se usó en las condensaciones posteriores.
Ejemplos preparativos
12-14
Siguiendo esencialmente las mismas condiciones
que se exponen en el Ejemplo preparativo 11, excepto por la
sustitución con el ácido carboxílico que se muestra en la Columna 2
de la Tabla 4, se prepararon los compuestos de la Columna 3 de la
Tabla 4:
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
15
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 3-aminopirazol
(2,0 g, 24,07 mmol) y benzoil-acetato de etilo (4,58
ml, 1,1 eq.) en AcOH (15 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas.
La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se
concentró a vacío. El sólido resultante se diluyó con EtOAc y se
filtró, a fin de proporcionar un sólido de color blanco (2,04 g,
rendimiento 40%).
\newpage
Ejemplos preparativo
16-37
Siguiendo esencialmente el mismo método que se
expone en el Ejemplo preparativo 15, excepto por la sustitución con
el aminopirazol que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 5 y el
éster que se muestra en la Columna 3 de la Tabla 5, se prepararon
los compuestos de la Columna 4 de la Tabla 5:
Ejemplo preparativo
38
Se calentaron a reflujo benzoilacetato de etilo
(1,76 ml, 1,1 eq.) y
3-amino-4-cianopirazol
(1,0 g, 9,25 mmol) en AcOH (5,0 ml) y H_{2}O (10 ml), durante 72
horas. La solución resultante se enfrió hasta temperatura ambiente,
se concentró a vacío y se diluyó con EtOAc. El precipitado
resultante se filtró, se lavó con EtOAc y se secó a vacío (0,47 g,
rendimiento 21%).
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Ejemplo preparativo
39
Se siguió un método de la Patente de EE.UU.
3.907.799. Se añadió sodio (2,3 g, 2 eq.) a EtOH (150 ml) en
porciones. Cuando el sodio quedó disuelto por completo, se
añadieron 3-aminopirazol (4,2 g, 0,05 mol) y
malonato de dietilo (8,7 g, 1,1 eq.), y la solución resultante se
calentó a reflujo durante 3 horas. La suspensión resultante se
enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. La torta de
filtración se disolvió en H_{2}O, se ajustó el pH a
1-2 con HCl concentrado y el sólido resultante se
filtró, se lavó con H_{2}O (100 ml) y se secó a vacío, para
proporcionar un sólido de color blanco (4,75 g, rendimiento
63%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos preparativo
40-41
Siguiendo esencialmente el mismo método que se
expone en el Ejemplo preparativo 39, excepto por la sustitución con
el compuesto que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 6, se
prepararon los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 6:
Ejemplo preparativo
42
Una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo preparativo 15 (1,0 g, 4,73 mmol) en POCl_{3} (5 ml) y
piridina (0,25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 días.
La suspensión resultante se diluyó con Et_{2}O, se filtró y el
residuo sólido se lavó con Et_{2}O. Los lavados de Et_{2}O
reunidos se enfriaron hasta 0ºC y se trataron con hielo. Cuando
finalizó la reacción vigorosa, la mezcla resultante se diluyó con
H_{2}O, se separó, y la capa acuosa se extrajo con Et_{2}O. Los
productos orgánicos reunidos se lavaron con H_{2}O y NaCl
saturado, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron para dar un sólido de color amarillo claro (0,86 g,
rendimiento 79%). CL-EM: MH^{+} = 230.
Ejemplos preparativos
43-65
Siguiendo esencialmente el mismo método que se
expone en el Ejemplo preparativo 42, excepto por la sustitución con
el compuesto que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 7, se
prepararon los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 7:
Ejemplo preparativo
66
A una solución del compuesto del Ejemplo
preparativo 42 (1,0 g, 4,35 mmol) en DMF (6 ml) se añadió POCl_{3}
(1,24 ml, 3,05 eq.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta
0ºC, y el exceso de POCl_{3} se enfrió mediante la adición de
hielo. La solución resultante se neutralizó con NaOH 1 N, se diluyó
con H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos
orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y
se concentraron a vacío. El producto en bruto se purificó por
cromatografía de desarrollo rápido usando una solución de MeOH al 5%
en CH_{2}Cl_{2} como eluyente (0,95 g, rendimiento 85%).
CL-EM: MH^{+} = 258.
Ejemplo preparativo
67
A una solución de PPh_{3} (4,07 g, 4,0 eq.) y
CBr_{4} (2,57 g, 2,0 eq.) en CH_{2}Cl_{2} (75 ml) a 0ºC se
añadió el compuesto preparado en el Ejemplo preparativo 168 (1,0 g,
3,88 mmol). La solución resultante se agitó a 0ºC durante 1 hora y
se concentró en condiciones de presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía de desarrollo rápido usando una solución
de EtOAc al 20% en hexanos como eluyente (1,07 g, rendimiento
67%).
Ejemplo preparativo
68
Se enfrió POCl_{3} (62 ml) hasta 5ºC bajo
nitrógeno y dimetilanilina (11,4 g, 2,8 eq.) y el compuesto
preparado en el Ejemplo preparativo 39 (4,75 g, 0,032 mol). La
mezcla de reacción se calentó hasta 60ºC y se agitó durante la
noche. Se enfrió hasta 30ºC y el POCl_{3} se separó por
destilación en condiciones de presión reducida. Se disolvió el
residuo en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) y se vertió en hielo. Después
de agitar durante 15 minutos, se ajustó el pH de la mezcla a
7-8 con NaHCO_{3} sólido. Se separaron las capas y
la capa orgánica se lavó con H_{2}O (3 x 200 ml), se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El producto en bruto se
purificó por cromatografía de desarrollo rápido usando una solución
de CH_{2}Cl_{2}:hexanos 50:50 como eluyente, a fin de eluir la
dimetilanilina. Luego se cambió el eluyente a
CH_{2}Cl_{2}:hexanos 75:25, para eluir el producto deseado
(4,58 g, rendimiento 77%). MS: MH^{+} = 188.
Ejemplos preparativo
69-70
Siguiendo esencialmente el mismo método que se
expone en el Ejemplo preparativo 68, excepto por la sustitución con
el compuesto que se muestra en la Columna 2 de la Tabla 8, se
prepararon los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 8:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
71
Una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo preparativo 42 (0,10 g, 0,435 mmol) en CH_{3}CN (3 ml) se
trató con NBS (0,085 g, 1,1 eq.). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora, y se concentró en condiciones
de presión reducida. El producto en bruto se purificó por
cromatografía de desarrollo rápido usando una solución de EtOAc al
20% en hexanos como eluyente (0,13 g, rendimiento 100%).
CL-EM: MH^{+} = 308.
\newpage
Ejemplos preparativo
72-90
Siguiendo esencialmente el mismo método que se
expone en el Ejemplo preparativo 71, utilizando NBS o NIS y
sustituyendo con los compuestos que se muestran en la Columna 2 de
la Tabla 9, se prepararon los compuestos de la Columna 3 de la
Tabla 9:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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Ejemplo preparativo
91
El compuesto preparado en el Ejemplo preparativo
71 (3,08 g, 10,0 mmol), NH_{3} 2,0 M en 2-propanol
(50 ml, 100,0 mmol) y NH_{3} acuoso al 37% (10,0 ml) se agitó en
un recipiente a presión cerrado a 50ºC, durante 1 día. El
disolvente se evaporó y el producto en bruto se purificó por
cromatografía de desarrollo rápido usando CH_{2}Cl_{2}:EtOAc
3:1 como eluyente. Se obtuvo un sólido de color amarillo claro (2,30
g, 80%). CL-EM: M^{+} = 289.
Ejemplos preparativos
92-101
Siguiendo esencialmente el mismo método que se
expone en el Ejemplo preparativo 91, excepto por la sustitución con
los compuestos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 10, se
prepararon los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 10:
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\newpage
Ejemplo preparativo
102
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto preparado en el Ejemplo
preparativo 95 (0,50 mmol) y DMAP (0,66 mmol) en dioxano anhidro
(10 ml) se agitó a 25ºC en N_{2}, luego se añadió Boc_{2}O (1,20
mmol) y la mezcla se agitó a 25ºC durante 20 horas. La mezcla de
reacción se vertió en NaHCO_{3} acuoso saturado (100 ml) y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml). Los extractos reunidos se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía de desarrollo
rápido, a fin de proporcionar el producto deseado.
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Ejemplos preparativos
103-106
Siguiendo esencialmente el mismo método que se
expone en el Ejemplo preparativo 102, excepto por la sustitución
con los compuestos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 11,
se prepararon los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 11:
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo preparativo
107
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla del compuesto preparado en el Ejemplo
preparativo 102 (1,00 mmol),
trietil(trifluormetil)silano (3,60 mmol), fluoruro de
potasio (3,60 mmol) y Cul (4,46 mmol) en DMF anhidro (4 ml) se agitó
en un recipiente cerrado a presión a 80ºC durante 72 horas. Se
añadió CH_{2}Cl_{2} (80 ml) y la mezcla se filtró a través de
Celite. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por
cromatografía de desarrollo rápido, para suministrar el producto
deseado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos preparativos
108-109
Siguiendo esencialmente el mismo método que se
expone en el Ejemplo preparativo 107, excepto por la sustitución
con los compuestos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 12,
se prepararon los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 12.
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Ejemplo preparativo
110
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo preparativo 106 (0,21 mmol) en THF (4,0 ml) a -78ºC se
añadió nBuLi (2,16 M en hexanos, 5,0 eq.) a -78ºC. La mezcla de
reacción se agitó durante 2 horas a -78ºC, se enfrió
bruscamente con H_{2}O, se calentó hasta la temperatura ambiente y
se extrajo con EtOAc. Los productos orgánicos reunidos se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron en
condiciones de presión reducida. El producto en bruto se purificó
por CCF preparativa a fin de obtener el producto deseado.
Ejemplo preparativo
111
Se añadió TFA a 0ºC bajo N_{2} a una solución
agitada del compuesto preparado en el Ejemplo preparativo 107, en
CH_{2}Cl_{2} anhidro. La mezcla se agitó a 0ºC durante 10
minutos, luego a 25ºC durante 2 horas. Se vertió en
Na_{2}CO_{3} acuoso al 10% (50 ml), se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
filtró. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por
cromatografía de desarrollo rápido para dar el producto
deseado.
Ejemplos preparativos
112-114
Siguiendo esencialmente el mismo método que se
expone en el Ejemplo, excepto por la sustitución con los compuestos
que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 13,
\hbox{se
prepararon los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 13:}
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se agitaron en CH_{2}Cl_{2} durante 24
horas, el producto del Ejemplo preparativo 92 (1,0 eq.),
hidrocloruro de cloruro de isonicotinoilo (1,1 eq.) y piridina (2,5
eq.). La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO_{3} saturado y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los productos orgánicos reunidos se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron. El
producto en bruto se purificó por cromatografía de desarrollo
rápido.
Ejemplos
2-11
Siguiendo esencialmente el mismo método que se
expone en el Ejemplo 1, excepto por la sustitución con los
compuestos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 14, se
prepararon los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 14.
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Ejemplo
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitaron en CH_{2}Cl_{2} durante 24
horas, el producto del Ejemplo preparativo 107 (1,0 eq.),
hidrocloruro de cloruro de 4-piridilsulfonilo (1,1
eq.) y piridina (2,5 eq.). La mezcla de reacción se diluyó con
NaHCO_{3} saturado y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los
productos orgánicos reunidos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó por
cromatografía de desarrollo rápido.
\newpage
Ejemplos
13-22
Siguiendo esencialmente el mismo método que se
expone en el Ejemplo 12, excepto por la sustitución con los
compuestos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 15, se
prepararon los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 15:
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Ejemplo
23
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo 6 en dioxano/DIPEA (2,5/1,0) a la temperatura ambiente se
añadió gota a gota ciclopentilamina (1,2 eq.). La solución
resultante se agitó a reflujo durante 16 horas, se enfrió hasta la
temperatura ambiente y se concentró en condiciones de presión
reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía en
capa fina preparativa (8 x 1000 \muM).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
A una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo 23, Etapa A, en CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente se
añadió gota a gota TFA (5 eq.). La solución resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas, y se concentró en
condiciones de presión reducida. El material en bruto se disolvió
nuevamente en CH_{2}Cl_{2} y la capa orgánica se lavó en forma
secuencial con NaHCO_{3} ac. sat. (2 x 2 ml) y salmuera (1 x 2
ml). Se secó la capa orgánica (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
concentró en condiciones de presión reducida. El material en bruto
se purificó por cromatografía en capa fina preparativa (8 x 1000
\muM).
\newpage
Ejemplos
24-33
Siguiendo esencialmente el mismo método que se
expone en el Ejemplo 23, excepto por la sustitución con los
cloruros que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 16, se
prepararon los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 16:
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Ejemplo
34
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución del compuesto preparado en el
Ejemplo 10 en acetonitrilo anhidro se añadió TMSI (4 eq.) gota a
gota, a temperatura ambiente. Después de 10 minutos el acetonitrilo
se eliminó a vacío. La espuma de color amarillo resultante se trató
con solución de HCl 2 N (7 ml) y luego se lavó de inmediato con
Et_{2}O (5 X). Se ajustó el pH de la capa acuosa a 10 con NaOH al
50% (ac.), y el producto se aisló por saturación de la solución con
NaCl (s), seguido por la extracción con CH_{2}Cl_{2} (5 X) para
suministrar el producto deseado.
\newpage
Ejemplos
35-37
Siguiendo esencialmente el mismo método que se
expone en el Ejemplo 34, excepto por la sustitución con los
compuestos que se muestran en la Columna 2 de la Tabla 17, se
prepararon los compuestos de la Columna 3 de la Tabla 17:
Valoración: La valoración de los
compuestos de la presente invención puede efectuarse de la siguiente
manera.
Construcciones de baculovirus: Se clonó
ciclina E en pVL1393 (Pharmingen, La Jolla, California) por PCR, con
adición de 5 residuos de histidina al extremo amino para permitir
la purificación sobre resina de níquel. La proteína expresada es de
aproximadamente 45 kDa. La CDK2 se clona en pVL1393 por PCR, con la
adición de un marcador epitópico de hemaglutinina al extremo
carboxi (YDVPDYAS). La proteína expresada tiene un tamaño de
aproximadamente 34 kDa.
Producción enzimática: Se hace que los
baculovirus recombinantes que expresan ciclina E y CDK2 infecten en
forma conjunta células SF9, a una multiplicidad de infección
equivalente (MOI (por sus siglas en inglés) = 5) durante 48 horas.
Las células se recolectan por centrifugación a 1.000 RPM durante 10
minutos, luego el sedimento se lisa sobre hielo durante 30 minutos,
en un volumen de tampón de lisis, cinco veces mayor que el volumen
del sedimento, que contiene Tris 50 mM, a pH 8,0, NaCl 150 mM, NP40
1%, DTT 1 mM e inhibidores de proteasa (Roche Diagnostics GmBH,
Mannheim, Alemania). Los lisados se centrifugan a 15.000 RPM durante
10 minutos, y se retiene el líquido sobrenadante. 5 ml de perlas de
níquel (para un litro de células SF9) se lavan tres veces en el
tampón de lisis (Qiagen GmbH, Alemania). Se añade imidazol al
líquido sobrenadante de baculovirus hasta una concentración final
de 20 mM, luego se incuba con las cuentas de níquel durante 45
minutos a 4ºC. Las proteínas se eluyen con tampón de lisis que
contiene imidazol 250 mM. El eluato se dializa durante la noche en
2 litros de tampón de quinasa que contiene Tris 50 mM, a pH 8,0, DTT
1 mM, MgCl_{2} 10 mM, ortovanadato de sodio 100 \muM y glicerol
al 20%. La enzima se almacena en partes alícuotas a -70ºC.
Ensayo de quinasa in vitro: Se
efectúan ensayos de quinasas de ciclina E/CDK2 en placas de 96
pocillos de baja unión de proteínas (Corning Inc., Corning, New
York). Se diluye la enzima hasta una concentración final de 50
\mug/ml en tampón de quinasa que contiene Tris 50 mM, a pH 8,0,
MgCl_{2} 10 mM, DTT 1 mM y ortovanadato de sodio 0,1 mM. El
sustrato utilizado en estas reacciones es un péptido biotinilado
derivado de la histona H1 (de Amersham, Reino Unido). El sustrato
se descongela en hielo y se diluye hasta 2 \muM en tampón de
quinasa. Se diluyen los compuestos en DMSO al 10% hasta las
concentraciones deseables. Para cada reacción de quinasa, se
mezclan 20 \mul de la solución enzimática de 50 \mug/ml (1
\mug de enzima) y 20 \mul de la solución de sustrato 2 \muM,
luego se combina con 10 \mul de compuesto diluido en cada pocillo
para ensayo. La reacción de quinasa se inicia mediante la adición de
50 \mul de ATP 2 \muM y 0,1 \muCi de
^{33}P-ATP (de Amersham, Reino Unido). Se deja que
transcurra la reacción durante 1 hora a la temperatura ambiente. La
reacción se detiene añadiendo 200 \mul de tampón de detención que
contiene Triton X-100 al 0,1%, ATP 1 mM, EDTA 5 mM
y 5 mg/ml de perlas de SPA revestidas con estreptavidina (de
Amersham, Reino Unido) durante 15 minutos. Las perlas de SPA luego
se capturan en una placa filtrante de 96 pocillos GF/B
(Packard/Perkin Elmer Life Sciences) usando un recolector universal
Filtermate (Packard/Perkin Elmer Life Sciences). Las señales no
específicas se eliminan por lavado de las perlas dos veces con NaCl
2 M, luego dos veces con NaCl 2 M con ácido fosfórico al 1%. A
continuación se mide la señal radiactiva usando un contador de
centelleo de líquidos de 96 pocillos TopCount (de Packard/Perkin
Elmer Life Sciences).
Determinación de la CI_{50}: Se trazan
curvas dosis-respuesta a partir de los datos de
inhibición generados, cada una por duplicado, de diluciones en
serie de 8 puntos de los compuestos inhibidores. La concentración
del compuesto se representa frente al % de actividad de quinasa,
calculado por CPM de las muestras tratadas dividido por CPM de las
muestras sin tratar. Para generar los valores de la CI_{50}, se
ajustan las curvas dosis-respuesta a una curva
sigmoidal patrón y los valores de CI_{50} se obtienen por análisis
de regresión no lineal.
Claims (36)
1. Un compuesto representado por la fórmula
estructural:
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o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables
en donde:
Q es -S(O_{2})- o -C(O)-;
R es arilo o heteroarilo, en donde dicho arilo o
heteroarilo puede estar no sustituido o estar opcionalmente
sustituido independientemente con uno o más restos que pueden ser
iguales o diferentes, en donde cada resto se selecciona de manera
independiente del grupo que consiste en halógeno, CN, -OR^{5},
SR^{5}, -S(O_{2})R^{6},
-S(O_{2})NR^{5}R^{6}, -NR^{5}R^{6},
-C(O)NR^{5}R^{6}, CF_{3}, alquilo, arilo y
OCF_{3};
R^{2} se selecciona del grupo que
comprende CN, NR^{5}R^{6},
-C(O_{2})R^{6},
-C(O)NR^{5}R^{6}, -OR^{6}, -SR^{6},
-S(O_{2})R^{7},
-S(O_{2})NR^{5}R^{6},
-N(R^{5})S(O_{2})R^{7},
-N(R^{5})C(O)R^{7} y
-N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};
alquinilo, heteroarilo, CF_{3}, heterociclilo, alquinilalquilo,
cicloalquilo, alquilo sustituido con 1 a 6 grupos R^{9} que pueden
ser iguales o diferentes, seleccionados de manera independiente de
la lista de R^{9} que se expone a continuación,
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R^{3} se selecciona del grupo que
comprende H, halógeno, -NR^{5}R^{6},
-C(O)NR^{5}R^{6}, alquilo, alquinilo,
cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo,
heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo,
en donde cada uno de dichos
alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo,
heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo para R^{3} y
los restos heterociclilo cuyas estructuras se muestran
inmediatamente antes para R^{3} pueden estar no sustituidos u
opcionalmente, independientemente sustituidos con uno o más restos
que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada resto
independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo,
arilo, cicloalquilo, CF_{3}, CN, -OCF_{3},
-(CR^{4}R^{5})_{n}OR^{5}, -OR^{5},
-NR^{5}R^{6}, -(CR^{4}R^{5})_{n}NR^{5}R^{6},
-C(O_{2})R^{5}, -C(O)R^{5},
-C(O)NR^{5}R^{6}, -SR^{6},
-S(O_{2})R^{6},
-S(O_{2})NR^{5}R^{6},
-N(R^{5})S(O_{2})R^{7},
-N(R^{5})C(O)R^{7} y
-N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{6};
R^{4} es H, halo o alquilo;
R^{5} es H o alquilo;
R^{6} se selecciona del grupo que comprende H,
alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo,
heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada
uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo,
heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo
puede estar no sustituido o estar opcionalmente sustituido con uno
o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose
cada resto independientemente del grupo que comprende halógeno,
alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF_{3},
OCF_{3}, CN, -OR^{5}, -NR^{5}R^{10},
-N(R^{5})Boc,
-(CR^{4}R^{5})_{n}OR^{5}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{10}, -SO_{3}H, -SR^{10}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{5}R^{10}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};
-(CR^{4}R^{5})_{n}OR^{5}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)R^{5}, -C(O)NR^{5}R^{10}, -SO_{3}H, -SR^{10}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{5}R^{10}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};
R^{10} se selecciona del grupo que consiste en
H, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, heterociclilo,
heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, en donde cada
uno de dichos alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo,
heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo
puede estar no sustituido o estar opcionalmente sustituido con uno
o más restos que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose
cada resto independientemente del grupo que comprende halógeno,
alquilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, CF_{3},
OCF_{3}, CN, -OR^{5}, -NR^{4}R^{5},
-N(R^{5})Boc,
-(CR^{4}R^{5})_{n}OR^{5}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -C(O)R^{5}, -SO_{3}H, -SR^{5}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{4}R^{5}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{4}R^{5};
-(CR^{4}R^{5})_{n}OR^{5}, -C(O_{2})R^{5}, -C(O)NR^{4}R^{5}, -C(O)R^{5}, -SO_{3}H, -SR^{5}, -S(O_{2})R^{7}, -S(O_{2})NR^{4}R^{5}, -N(R^{5})S(O_{2})R^{7}, -N(R^{5})C(O)R^{7} y -N(R^{5})C(O)NR^{4}R^{5};
u opcionalmente, (i) R^{5} y R^{10} en el
resto -NR^{5}R^{10}, o (ii) R^{5} y R^{6} en el resto
-NR^{5}R^{6} pueden estar unidos formando un resto cicloalquilo
o heterociclilo, en donde cada uno de dichos restos cicloalquilo o
heterociclilo está no sustituido o está opcionalmente,
independientemente sustituido con uno o más grupos R^{9};
R^{7} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo y
heteroarilalquilo, en donde cada uno de dichos alquilo,
cicloalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo y arilalquilo
puede estar no sustituido o estar opcionalmente sustituido
independientemente con uno o más restos que pueden ser iguales o
diferentes, seleccionándose dicho resto independientemente del grupo
que comprende halógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, CF_{3},
OCF_{3}, CN, -OR^{5}, -NR^{5}R^{10}, -CH_{2}OR^{5},
-C(O_{2})R^{5},
-C(O)NR^{5}R^{10}, -C(O)R^{5},
-SR^{10}, -S(O_{2})R^{10},
-S(O_{2})NR^{5}R^{10},
-N(R^{5})S(O_{2})R^{10},
-N(R^{5})C(O)R^{10} y
-N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};
R^{8} se selecciona del grupo que consiste
en R^{6}, -C(O)NR^{5}R^{10},
-S(O_{2})NR^{5}R^{10},
-C(O)R^{7} y -S(O_{2})R^{7};
R^{9} se selecciona del grupo que
consiste en halógeno, CN, -NR^{5}R^{10},
-C(O_{2})R^{6},
-C(O)NR^{5}R^{10}, -OR^{6}, -SR^{6},
-S(O_{2})R^{7},
-S(O_{2})NR^{5}R^{10},
-N(R^{5})S(O_{2})R^{7},
-N(R^{5})C(O)R^{7} y
-N(R^{5})C(O)NR^{5}R^{10};
m es 0 a 4; y
n es 1 a 4.
2. El compuesto de la reivindicación 1 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R se
selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo,
2-piridilo, 4-piridilo,
3-piridilo, N-óxido de 4-piridilo,
N-óxido de 3-piridilo,
1,3-tiazol-2-ilo,
pirimidin-5-ilo,
pirazin-3-ilo y
piridazin-3-ilo;
R^{2} es CF_{3}, CN, cicloalquilo,
-OR^{6}, -CH_{2}OR^{6}, o heteroarilo;
R^{3} es H, arilo no sustituido, heteroarilo
no sustituido, arilo sustituido con uno o más restos seleccionados
del grupo que comprende halógeno, CN, -OR^{5}, CF_{3},
-OCF_{3}, alquilo inferior y cicloalquilo, heterociclilo,
heteroarilo sustituido con uno o más restos seleccionados del grupo
que consiste en halógeno, CN, -OR^{5}, CF_{3}, -OCF_{3},
alquilo y cicloalquilo,
R^{4} es H, halo, o alquilo inferior;
R^{5} es H o alquilo inferior;
m es 0 a 2; y
n es 1 ó 2.
3. El compuesto de la reivindicación 2 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R se
selecciona del grupo que consiste en fenilo,
2-piridilo, 4-piridilo,
3-piridilo, N-óxido de 4-piridilo,
N-óxido de 3-piridilo,
1,3-tiazol-2-ilo y
pirimidin-5-ilo.
4. El compuesto de la reivindicación 2 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R^{2}
es CF_{3}, CN, cicloalquilo, -OR^{6}, -CH_{2}OR^{6} o
heteroarilo.
5. El compuesto de la reivindicación 2 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R^{3}
es H, alquilo inferior, cicloalquilo, C(O)OR^{4} o
arilo, en donde dichos alquilo y arilo están no sustituidos o están
opcionalmente, independientemente sustituidos con uno o más restos
iguales o diferentes, seleccionándose cada resto independientemente
del grupo que comprende F, Cl, Br, CF_{3}, alquilo inferior,
metoxi y CN, o
6. El compuesto de la reivindicación 2 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R^{4}
es H.
7. El compuesto de la reivindicación 2 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R^{5}
es H.
8. El compuesto de la reivindicación 2 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde m es
0.
9. El compuesto de la reivindicación 2 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R es
2-piridilo.
10. El compuesto de la reivindicación 2 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R es
3-piridilo.
11. El compuesto de la reivindicación 2 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R es
4-piridilo.
12. El compuesto de la reivindicación 2 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R es el
N-óxido de 4-piridilo, o el N-óxido de
3-piridilo.
13. El compuesto de la reivindicación 4 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde dicho
R^{2} es CF_{3}.
14. El compuesto de la reivindicación 4 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde dicho
R^{2} es CN.
15. El compuesto de la reivindicación 4 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R^{2}
es cicloalquilo.
16. El compuesto de la reivindicación 4 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R^{2}
es -CH_{2}OH o -CH_{2}OCH_{3}.
17. El compuesto de la reivindicación 15 o una
de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde
R^{2} es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o
ciclohexilo.
18. El compuesto de la reivindicación 4 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R^{2}
es heteroarilo.
19. El compuesto de la reivindicación 2 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R^{3}
es alquilo inferior o arilo.
20. El compuesto de la reivindicación 19 o una
de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde
dicho alquilo inferior es metilo, etilo, isopropilo o
terc.butilo.
21. El compuesto de la reivindicación 20 o una
de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde
R^{3} es t-butilo.
22. El compuesto de la reivindicación 2 o una de
sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde R^{3}
es Cl, fenilo no sustituido, fenilo sustituido con uno o más restos
seleccionados del grupo que comprende F, Br, Cl, OMe, CH_{3} y
CF_{3},
heteroarilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
23. El compuesto de la reivindicación 22 o una
de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde
R^{3} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
24. El compuesto de la reivindicación 23 o una
de sus sales o solvatos farmacéutic amente aceptables, en donde
R^{8} es (CH_{2})_{n}OH o
(CH_{2})_{n}OCH_{3}, donde n es 1 ó 2.
25. El compuesto de la reivindicación 22 o una
de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde
dicho heteroarilo es furanilo.
\newpage
26. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
27. Un compuesto de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales o solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
28. El uso de al menos un compuesto de una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 o una de sus sales o
solvatos farmacéuticamente aceptables para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento o prevención de una
enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedades
proliferantes, enfermedades autoinmunes, enfermedades virales,
enfermedades fúngicas, enfermedades neurodegenerativas, artritis,
inflamación y enfermedades cardiovasculares.
29. El uso de la reivindicación 28, en el que
dicha enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de
Alzheimer.
30. El uso de la reivindicación 28, en el que
dicha enfermedad proliferante es cáncer.
31. El uso de la reivindicación 30, en donde
dicho cáncer se selecciona del grupo que comprende:
cáncer de vejiga, mama, colon, riñón, hígado,
pulmón, cáncer de pulmón de células pequeñas, esófago, vesícula
biliar, ovario, páncreas, estómago, del cuello uterino, tiroides,
próstata y piel, incluyendo carcinoma de células escamosas;
leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia
linfoblástica aguda, linfoma del linfocito B, linfoma del linfocito
T, linfoma de Hodgkins, linfoma no Hodgkins, tricoleucemia y linfoma
de Burkett;
leucemia mielógena aguda y crónica, síndrome
mielodisplásico y leucemia promielocítica;
fibrosarcoma, rabdomiosarcoma;
astrocitoma, neuroblastoma, glioma y
schwannomas;
melanoma, seminoma, teratocarcinoma,
osteosarcoma, xenoderoma pigmentosum, queratocantoma, cáncer
folicular tiroideo y sarcoma de Kaposi.
32. El uso de la reivindicación 30 o 31, en el
que el uso se realiza en combinación con al menos un agente
anticancerígeno.
33. El uso de la reivindicación 32, en donde
dicho agente anticancerígeno se selecciona del grupo que consiste
en un agente citostático, cisplatino, doxorubicina, taxotero, taxol,
etopósido, CPT-11, irinotecán, camptostar,
topotecán, paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno,
5-fluoruracilo, metotrexato, 5FU, temozolomida,
ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778, 123, BMS 214662, Iressa,
Tarceva, anticuerpos para EGFR, Gleevec, Intron,
ara-C, adriamicina, citoxán, gemcitabina,
uramustina, clormetina, ifosfamida, melfalán, clorambucilo,
pipobromán, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfano,
carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina,
citarabina, 6-mercaptopurina,
6-tioguanina, fosfato de fludarabina, oxaliplatino,
leucovirina, ELOXATIN^{TM}, pentostatina, vinblastina,
vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina,
doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitramicina,
desoxicoformicina, mitomicina-C,
L-asparaginasa, tenipósido
17\alpha-etinilestradiol, dietilestilbestrol,
testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de
dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol,
metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona,
clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida,
estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida,
flutamida, toremifeno, goserelina, cisplatino, carboplatino,
hidroxiurea, amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona,
levamisol, navelbeno, CPT-11, anastrazol, letrazol,
capecitabina, reloxafina, droloxafina o hexametilmelamina.
34. El uso de una cualquiera de las
reivindicaciones 30 a 33, en el que el uso comprende además terapia
de radiación.
35. Una composición farmacéutica que comprende
al menos un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
27, o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables en
combinación con al menos un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
36. La composición farmacéutica de la
reivindicación 35, que comprende adicionalmente uno o más agentes
anticancerígenos seleccionados del grupo que consiste en un agente
citostático, cisplatino, doxorubicina, taxotero, taxol, etopósido,
CPT-11, irinotecán, camptostar, topotecán,
paclitaxel, docetaxel, epotilonas, tamoxifeno,
5-fluoruracilo, metotrexato, 5FU, temozolomida,
ciclofosfamida, SCH 66336, R115777, L778, 123, BMS 214662, Iressa,
Tarceva, anticuerpos para EGFR, Gleevec, Intron,
ara-C, adriamicina, citoxán, gemcitabina,
uramustina, clormetina, ifosfamida, melfalán, clorambucilo,
pipobromán, trietilenmelamina, trietilentiofosforamina, busulfano,
carmustina, lomustina, estreptozocina, dacarbazina, floxuridina,
citarabina, 6-mercaptopurina,
6-tioguanina, fosfato de fludarabina, pentostatina,
vinblastina, vincristina, vindesina, bleomicina, dactinomicina,
daunorubicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, mitramicina,
desoxicoformicina, mitomicina-C,
L-asparaginasa, tenipósido
17\alpha-etinilestradiol, dietilestilbestrol,
testosterona, prednisona, fluoximesterona, propionato de
dromostanolona, testolactona, acetato de megestrol,
metilprednisolona, metiltestosterona, prednisolona, triamcinolona,
clorotrianiseno, hidroxiprogesterona, aminoglutetimida,
estramustina, acetato de medroxiprogesterona, leuprolida, flutamida,
toremifeno, goserelina, cisplatino, carboplatino, hidroxiurea,
amsacrina, procarbazina, mitotano, mitoxantrona, levamisol,
navelbeno, CPT-11, anastrazol, letrazol,
capecitabina, reloxafina, droloxafina o hexametilmelamina.
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