ES2285189T3 - Composiciones farmcaeuticas de modafinilo. - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica que comprende dos o más pComposición farmacéutica que comprende dos o más partes de partículas de modafinilo sólidas de un loartes de partículas de modafinilo sólidas de un lote a granel de modafinilo, en la que cada parte tite a granel de modafinilo, en la que cada parte tiene un intervalo acotado de tamaño de partícula y ene un intervalo acotado de tamaño de partícula y en la que uno o más intervalos de tamaño de partícen la que uno o más intervalos de tamaño de partícula presentes en el lote a granel no están represeula presentes en el lote a granel no están representados en la composición farmacéutica. ntados en la composición farmacéutica.
Description
\global\parskip0.900000\baselineskip
Composiciones farmacéuticas de modafinilo.
Esta invención se refiere al derivado de
acetamida de modafinilo. El modafinilo (C_{15}H_{15}NO_{2}S)
es 2-(benzhidrilsul-
finil)acetamida y se le conoce también como 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida.
finil)acetamida y se le conoce también como 2-[(difenilmetil)sulfinil]acetamida.
El modafinilo ha sido descrito como que presenta
un "espectro neuropsicofarmacológico caracterizado por la
presencia de excitación con hiperactividad y de hipermotilidad y por
la ausencia de estereotipia (excepto a dosis altas) y de
potenciación de los efectos de la apomorfina y de la anfetamina"
(Patente de los EE.UU. número 4.177.290, denominada a continuación
en el presente documento "patente '290", incorporada en el
presente documento como referencia). Una única administración de
modafinilo da como resultado un aumento en la actividad locomotora
en ratones y a un aumento en la actividad nocturna en monos (Duteil
et al., Eur. J. Pharmacol. 180: 49 (1990)). El perfil
neuropsicofarmacológico del modafinilo se ha distinguido del de las
anfetaminas (Saletu et al., J. Clin. Pharm. Res. 9:183
(1989)). Se cree que el modafinilo modula el receptor
alfa_{1}-adrenérgico postsináptico central sin
participación del sistema dopaminérgico (Duteil et al.,
mencionado anteriormente). Se ha sometido a prueba el modafinilo
satisfactoriamente en seres humanos para el tratamiento de la
narcolepsia y la hipersomnia idiopáticas (Bastuji et al.,
Prog. Neuro-Psych. Biol. Psych. 12: 695 (1988)).
La narcolepsia es un trastorno crónico
caracterizado por ataques de sueño intermitentes, somnolencia
excesiva y persistente durante el día y manifestaciones del sueño
como movimiento ocular rápido ("REM") anómalo, tales como
períodos REM de comienzo del sueño, cataplexia, parálisis del sueño
y alucinaciones hipnagógicas, o ambos (Assoc. of Sleep Disorders
Centers, Sleep 2: 1 (1979)). La mayoría de los pacientes con
narcolepsia tienen también sueño nocturno interrumpido
(Montplaisir, en Gilleminault et al., eds, Narcolepsy,
Spectrum Pub., Nueva York, págs. 43-56). La
somnolencia patológica, ya se deba a narcolepsia o a otras causas,
es incapacitante y potencialmente peligrosa. Las causas de la
somnolencia patológica, aparte de la narcolepsia, incluyen pérdida
crónica del sueño (Carskadon et al., Sleep, 5: S73 (1982);
Carskadon et al., Psychophysiology, 18: 107 (1981)), apnea
del sueño (Kryger et al., Principies and Practice of Sleep
Medicine, W.B. Saunders Co., Filadelfia, Pa (1989)) y otros
trastornos del sueño (International Classification of Sleep
Disorders: Diagnostic and Coding Manual, American Sleep Disorder
Association, Rochester, Minn. (1990)). Ya se deba a narcolepsia o a
otras causas, la somnolencia patológica produce episodios de sueño
inintencionado, atención reducida y errores de rendimiento. En
consecuencia, está relacionada con una variedad de accidentes de
transporte e industriales (Mitler et al., Sleep 11: 100
(1988)). Un agente terapéutico que reduce o elimina la somnolencia
patológica tendría importantes aplicaciones no sólo para pacientes
individuales, sino también para la seguridad y la salud
pública.
Se han presentado otros usos del modafinilo. La
patente de los EE.UU. número 5.180.745 describe el uso del
modafinilo para proporcionar un efecto neuroprotector en seres
humanos, y en particular para el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson. La forma levógira del modafinilo, es decir, la
(-)-benzhidrilsulfinilacetamida, puede tener un
beneficio potencial para el tratamiento de la depresión, la
hipersomnia y la enfermedad de Alzheimer (patente de los EE.UU.
número 4.927.855). La solicitud publicada europea 547952 (publicada
el 23 de junio de 1993) describe el uso del modafinilo como agente
antiisquémico. La solicitud publicada europea 594507 (publicada el
27 de abril de 1994) describe el uso de modafinilo para tratar la
incontinencia urinaria.
La patente de los EE.UU. número RE37.516
describe composiciones farmacéuticas que tienen un tamaño de
partícula definido y, en particular, composiciones en las que el
95% del total acumulativo de la cantidad eficaz de partículas de
modafinilo en la composición tienen un diámetro inferior a
aproximadamente 200 micras.
La presente invención describe una composición
que incluye, pero no se limita a, una composición farmacéutica de
modafinilo en forma de una combinación de partículas de
"partículas pequeñas", "partículas grandes" y
opcionalmente "partículas muy grandes". Controlando
apropiadamente la distribución y la cantidad de partículas pequeñas,
partículas grandes y partículas muy grandes en la combinación,
puede optimizarse la disolución y la absorción tras la ingestión de
la composición farmacéutica, proporcionando así una composición que
es eficaz para alterar el estado de somnolencia de un sujeto.
En una realización, la presente invención
incluye una composición farmacéutica que tiene dos o más partes de
partículas de modafinilo sólidas de un lote a granel de modafinilo.
Cada parte de modafinilo tiene un intervalo acotado de tamaño de
partícula y uno o más intervalos de tamaño de partícula presentes en
el lote a granel no están representados en la composición
farmacéutica.
En otra realización, la presente invención
incluye una composición farmacéutica que también tiene dos o más
partes de partículas de modafinilo sólidas. Sin embargo, cada parte
tiene un intervalo acotado de tamaño de partícula y existe un
intervalo de tamaño de partícula entre los intervalos de tamaño
representados en las dos o más partes que no está representado en
la composición farmacéutica.
En una realización, la presente invención es una
forma de dosificación farmacéutica que incluye una cantidad de
modafinilo eficaz para alterar el estado de somnolencia de un
mamífero mediante administración oral. La forma farmacéutica se
prepara a partir de una composición farmacéutica de la presente
invención que incluye al menos una primera parte y estando una
segunda parte de modafinilo en forma de partículas de modafinilo
sólidas y teniendo cada una una distribución acotada de tamaño de
partícula. La segunda parte puede ser del mismo lote a granel que
la primera parte o de un lote a granel diferente. Cuando se
combinan, la primera parte y la segunda parte dan una mezcla que
tiene una distribución acotada de tamaño de partícula que es
diferente de la distribución de tamaño de partícula de los lotes a
granel.
La composición farmacéutica también puede
incluir una segunda parte de modafinilo que está en forma de
partículas de modafinilo sólidas que tiene una distribución de
tamaño de partícula diferente de la distribución de tamaño de
partícula de la primera parte.
En otra realización, el método de formulación de
una composición farmacéutica de modafinilo incluye las etapas de
proporcionar un lote de modafinilo, en el que las partículas del
lote tienen una distribución de diámetros de partícula. La
siguiente etapa es separar las partículas del lote de modafinilo en
al menos dos lotes diferenciados de partículas de modafinilo, en
los que cada lote diferenciado contiene modafinilo de un intervalo
acotado de diámetros de partícula, formando así al menos un primer
lote diferenciado y un segundo lote diferenciado. A continuación,
la siguiente etapa es combinar una parte del primer lote con todo o
una parte del segundo lote y formar después una composición
farmacéutica de modafinilo a partir de la combinación de las partes
del primer lote y del segundo lote.
En otra realización, la presente invención
incluye una unidad de dosificación farmacéutica que comprende una
cantidad eficaz de modafinilo, en la que al menos aproximadamente el
10% de las partículas de modafinilo acumulativas totales son
inferiores a aproximadamente 25 micras de diámetro y más de
aproximadamente el 5% de las partículas acumulativas totales son
superiores a 220 micras de diámetro.
Aún en otra realización, la presente invención
incluye un método de formulación de una composición farmacéutica de
modafinilo, que incluye las etapas de proporcionar un primer lote y
un segundo lote de modafinilo, en los que las partículas de cada
lote tienen una distribución de diámetros de partícula, separar las
partículas del primer lote de modafinilo en al menos dos lotes
diferenciados de partículas de modafinilo, en los que cada lote
diferenciado contiene modafinilo de un diámetro de partícula
definido, formando así al menos un primer lote diferenciado y un
segundo lote diferenciado; recombinar al menos uno de los lotes
diferenciados con el segundo lote, y alterar luego la distribución
de diámetros de partícula de las partículas en el segundo lote.
Aún en otra realización, la presente invención
incluye el uso de la composición de la presente invención, en la
fabricación de un medicamento para alterar el estado de somnolencia
de un mamífero, tal como un ser humano.
La figura 1 es un gráfico que representa las
distribuciones del tamaño de partícula para seis lotes de
modafinilo.
La figura 2 es un gráfico que representa la
distribución del tamaño de partícula de una composición de
modafinilo combinada que puede prepararse según la presente
invención.
La figura 3 es un gráfico que representa los
perfiles de disolución para cuatro comprimidos que pueden producirse
según la presente invención.
La presente invención resulta de descubrir que
la distribución del tamaño de partícula del modafinilo y la
consistencia de los tamaños de partícula que constituyen la
distribución afectan a la disolución y absorción eficaces del
modafinilo a partir de una forma farmacéutica que contiene las
partículas de modafinilo. Específicamente, adaptando y controlando
la distribución del tamaño de partícula de una combinación de
partículas pequeñas, grandes y opcionalmente muy grandes de
modafinilo, pueden optimizarse las propiedades de disolución y
absorción de una forma farmacéutica de modafinilo tras la
ingestión. El modafinilo optimizado proporciona productos
terminados que 1) pueden tener perfiles de disolución
sustancialmente similares a los productos de modafinilo actualmente
comercializados y aprobados por la FDA y 2) pueden ser
bioequivalentes a los productos de modafinilo actualmente
comercializados y aprobados por la FDA. Se describen técnicas de
estudio comparativo de productos terminados diseñadas para mostrar
si los productos terminados muestran perfiles sustancialmente
similares en el documento guía de FDA/CDER "Dissolution Testing
of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms (Aug 1997)", que se
incorpora al presente documento como referencia. Otras referencias
adecuadas también pueden incluir "In Vitro Dissolution
Profile Comparison - Statistics and Analysis of the Similarity
Factor, f2", de V.P. Shah et al., en el Volumen 15, Nº 6,
páginas 889-896 de Pharmaceutical Research (1998),
así como otro documento guía de FDA/CDER titulado "Immediate
Release Solid Dosage Forms: Scale-up and Post
Approval Changes (SUPAC-IR): Chemistry,
Manufacturing and Controls, In Vitro Dissolution Testing and
In Vivo Bioequivalence Documentation (Nov 1995)", cuyos
contenidos se incorporan al presente documento como de referencia.
Pueden fabricarse lotes a granel de modafinilo, que se usan
normalmente para preparar formas farmacéuticas que contienen
modafinilo, tales como Provigil® (modafinilo), según métodos
comprendidos por un experto en la técnica, incluyendo los descritos
en la patente '290. Estos lotes a granel de modafinilo pueden
contener partículas que tienen una distribución de diámetros de
partícula de desde menos de 10 micras hasta más de 1.500 micras. La
figura 1 muestra la distribución de tamaño de partícula para seis
lotes a granel de modafinilo que pueden usarse para preparar la
composición de la presente invención. Tal como se muestra
adicionalmente en la figura 1, cada uno de los seis lotes a granel
contiene partículas pequeñas, grandes y, en algunos casos, muy
grandes y cada lote a granel tiene una curva de distribución de
tamaño de partícula diferente con respecto a los otros cinco lotes.
Se deduce que las formas farmacéuticas preparadas a partir de estos
lotes a granel muestran normalmente curvas de distribución de
tamaño de partícula similares al lote a granel del que se originaron
las formas farmacéuticas. De los seis lotes a granel,
L-2 y L-1 son los más próximos a la
distribución de tamaño de partícula de los productos de modafinilo
actualmente comercializados y aprobados por la FDA, tales como el
Provigil® (modafinilo). Tal como se describe en el presente
documento y se utiliza en las composiciones y métodos de la
presente invención, un compuesto de modafinilo puede incluir una
mezcla racémica y puede estar opcionalmente en forma ácida, tal
como un ácido metabólico de modafinilo o un ácido
benzhidrilsulfinilacético, una forma de sulfona, una forma
hidroxilada, una forma conjugada tal como un compuesto de modafinilo
conjugado a una proteína, un polisacárido, una glucuronida o un
sulfato, o una forma polimórfica; puede incluir compuestos que
contienen sustituciones isostéricas de los grupos fenilo de
modafinilo y especies polimórficas o análogos del modafinilo, o
derivados de congéneres y profármacos. En realizaciones preferidas,
el compuesto de modafinilo es modafinilo. Los profármacos se
conocen en la técnica como compuestos que se convierten en el
principio activo (modafinilo) en el organismo de un sujeto.
Tal como se describió anteriormente, un aspecto
de la presente invención supone el descubrimiento de que la
consistencia de los tamaños de partícula que constituyen una
distribución de partículas de modafinilo puede afectar a la
disolución y absorción de una forma farmacéutica que contiene
modafinilo. En consecuencia, la presente invención se refiere a una
distribución del tamaño de partícula más consistente de las
partículas en una composición farmacéutica y/o formas farmacéuticas
que contienen modafinilo. Con este fin, pueden separarse las
partículas de un lote a granel para dar lotes diferenciados que
tienen una distribución del tamaño de partícula más estrechamente
definida y/o consistente en comparación con el lote a granel.
Para conseguir una distribución del tamaño de
partícula más consistente de las partículas de modafinilo para uso
en la preparación de una composición farmacéutica y/o forma
farmacéutica de la presente invención, pueden hacerse pasar
partículas del lote a granel a través de una serie de tamices o
filtros de separación. Cada tamiz de separación tiene aberturas de
desde aproximadamente 500 micras o más de diámetro hasta
aproximadamente 10 micras o menos de diámetro. Se prefiere que cada
tamiz de separación tenga aberturas con aberturas consistentemente
dimensionadas, de tal forma que sustancialmente todas las aberturas
del tamiz tengan el mismo tamaño.
Pueden hacerse pasar las partículas en primer
lugar a través de un tamiz de separación que tiene las aberturas
más grandes. Puede reducirse gradualmente el tamaño de las aberturas
de tamices de separación posteriores en 5 micras, 10 micras, 20
micras o 50 micras de diámetro. Sin embargo, será evidente para un
experto en la técnica que el diámetro de las aberturas en un tamiz
de separación puede reducirse (con respecto a un tamiz de
separación anterior) en cualquier cantidad apropiada para cumplir
con las necesidades particulares del experto.
Además, en otra realización, se reconoce que
pueden hacerse pasar las partículas en primer lugar a través de un
tamiz de separación que tienen las aberturas más pequeñas para
eliminar por cribado las partículas de menor diámetro y retener las
partículas mayores. Entonces pueden transferirse las partículas
mayores a un segundo tamiz (o tamices adicionales) con aberturas
ligeramente mayores que el tamiz anterior para eliminar por cribado
partículas mayores. Normalmente, las aberturas de los tamices de
separación posteriores aumentan normalmente de forma gradual en 5
micras, 10 micras, 20 micras o 50 micras de diámetro. Aunque es
practicable la separación del modafinilo a granel para dar lotes
diferenciados usando aberturas gradualmente mayores y está dentro
de la capacidad de un experto en la técnica a la luz de las
enseñanzas facilitadas en el presente documento, el resto de esta
descripción se refiere a partículas secuen-
cialmente separadas para dar lotes diferenciados usando tamices con aberturas de un tamaño reducido gradualmente.
cialmente separadas para dar lotes diferenciados usando tamices con aberturas de un tamaño reducido gradualmente.
Así, las partículas retenidas en un tamiz de
separación tienen diámetros que son superiores o iguales a los
diámetros de las aberturas del tamiz de separación, pero de menor
diámetro que las aberturas del tamiz de separación anterior.
Entonces se depositan las partículas de
modafinilo que quedan retenidas por cada tamiz de separación en un
recipiente aceptable para formar lotes de partículas dimensionadas
de manera diferenciada (a continuación en el presente documento,
"lotes diferenciados") que tienen un intervalo acotado de
diámetro de partícula. La formación de lotes diferenciados se
detalla adicionalmente ejemplo 1. Los recipientes tienen
preferiblemente una etiqueta que indica el diámetro de las
partículas de modafinilo del recipiente según se define por los
diámetros de las aberturas de los tamices de retención y anterior,
fijando así los límites de diámetro de las partículas contenidas.
Por ejemplo, un recipiente puede indicar partículas de modafinilo
que tienen un diámetro "inferior o igual a 200 micras, superior o
igual a 180 micras" o "180<P<200", según se detalla a
continuación. El número total de partículas y el diámetro de cada
una de las partículas en el lote diferenciado también pueden
medirse usando técnicas conocidas en la técnica para proporcionar
una información estadística más detallada, tal como, pero sin
limitarse a, el tamaño medio de partícula y desviaciones estándar
del tamaño medio de partícula. También puede asignarse al lote
diferenciado un "diámetro de partícula medio previsto", que es
la media de los dos tamices de separación usados para separar el
modafinilo del lote diferenciado. En consecuencia, un recipiente
que indique partículas que tienen un diámetro "inferior a 200
micras, superior o igual a 180 micras" tendrá un diámetro medio
de partícula previsto de 190 micras. El diámetro medio de partícula
previsto puede o no ser igual al diámetro medio de partícula real
del lote diferenciado.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Además, de esta forma pueden tratarse fácilmente
múltiples lotes a granel juntos y separarlos simultáneamente para
dar lotes diferenciados. Los lotes diferenciados, cada uno de los
cuales contiene partículas de modafinilo dentro de un intervalo
acotado de diámetros de partícula, pueden usarse entonces tal como
se describe en el presente documento, reduciendo así las
dificultades asociadas a las inconsistencias del tamaño de partícula
entre los lotes a granel en la formación de composiciones
farmacéuticas y formas farmacéuticas.
Los lotes diferenciados pueden separarse para
dar lotes diferenciados de partículas pequeñas, lotes diferenciados
de partículas grandes y lotes diferenciados de partículas muy
grandes. Los lotes diferenciados de partículas pequeñas típicos
pueden incluir partículas (P) en aproximadamente los siguientes
intervalos acotados (los valores de "P" son los diámetros de
partícula en micras): 0,01\leqP\leq200, 0,01\leqP\leq40,
40\leqP\leq80, 80\leqP\leq120, 120\leqP\leq160,
160\leqP\leq200, 0,01\leqP\leq10, 10\leqP\leq20,
20\leqP\leq30, 30\leqP\leq40, 40\leqP\leq50,
50\leqP\leq60, 60\leqP\leq70, 70\leqP\leq80,
80\leqP\leq90, 90\leqP\leq100,
100\leqP\leq110, 110\leqP\leq120, 120\leqP\leq130, 130\leqP\leq140, 140\leqP\leq150, 150\leqP\leq160, 160\leqP\leq170, 170\leqP\leq180,
180\leqP\leq190, 190\leqP\leq200 y combinaciones de los mismos.
100\leqP\leq110, 110\leqP\leq120, 120\leqP\leq130, 130\leqP\leq140, 140\leqP\leq150, 150\leqP\leq160, 160\leqP\leq170, 170\leqP\leq180,
180\leqP\leq190, 190\leqP\leq200 y combinaciones de los mismos.
Los intervalos típicos de partículas grandes
incluyen partículas (P) en los siguientes intervalos acotados (en
micras): 220<P\leq400, 220<P\leq310, 310\leqP\leq400,
220<P\leq230, 230\leqP\leq240 y 240\leqP\leq250. El
intervalo acotado incluye además aproximadamente:
250\leqP\leq260, 260\leqP\leq270, 270\leqP\leq280,
280\leqP\leq290, 290\leqP\leq300, 300\leqP\leq310,
310\leqP\leq320, 330\leqP\leq340, 340\leqP\leq350,
350\leqP\leq360, 360\leqP\leq370, 370\leqP\leq380,
380\leqP\leq390, 390\leqP\leq400 y combinaciones de los
mismos.
Los intervalos típicos de partículas muy grandes
incluyen partículas (P) en los siguientes intervalos acotados (en
micras): 400<P\leq410, 410\leqP\leq420,
420\leqP\leq430, 430\leqP\leq440, 440\leqP\leq450,
450\leqP\leq460, 460\leqP\leq470, 470\leqP\leq480,
480\leqP\leq490 y 490\leqP\leq500 y combinaciones de los
mismos.
En algunos casos, pueden retenerse las
partículas de modafinilo sobre un tamiz de separación en el que una
parte de las partículas retenidas son más pequeñas que las aberturas
del tamiz de separación. Por lo tanto, un lote diferenciado puede
contener una parte de partículas de modafinilo con diámetros menores
que los diámetros de las partículas que se han definido por el
tamiz de separación. Esta retención puede ser el resultado de
muchos factores, tales como carga estática sobre las partículas de
modafinilo. Normalmente, menos de aproximadamente el 15% del total
acumulativo de todas las partículas de modafinilo retenidas sobre un
tamiz de separación tienen diámetros menores que los diámetros de
las aberturas del tamiz de separación. Preferiblemente, menos de
aproximadamente el 5% y más preferiblemente menos de aproximadamente
el 2% del total acumulativo de todas las partículas de modafinilo
retenidas sobre un tamiz de separación tienen diámetros menores que
los diámetros de las aberturas del tamiz de separación.
De forma similar, debido a la forma irregular de
las partículas de modafinilo, y, en particular, debido a que las
partículas no son verdaderamente esféricas, en algunos casos pueden
retenerse sobre un tamiz de separación partículas de modafinilo que
sean mayores en cuanto a diámetro teórico que las aberturas del
tamiz de separación anterior. Esencialmente, las partículas mayores
de modafinilo pasan a través de un tamiz que tiene diámetros de
abertura que son menores que el diámetro teórico de las partículas
de modafinilo. En consecuencia, el siguiente tamiz de separación
puede retener partículas que tienen diámetros mayores que el tamiz
de separación anterior. Normalmente, menos de aproximadamente el
15% del total acumulativo de todas las partículas de modafinilo
retenidas sobre un tamiz de separación tienen diámetros mayores que
los diámetros de las aberturas del tamiz de separación anterior.
Preferiblemente, menos de aproximadamente el 5% y, lo más
preferiblemente, menos de aproximadamente el 2% del total
acumulativo de todas las partículas de modafinilo retenidas sobre un
tamiz de separación tienen diámetros mayores que los diámetros de
las aberturas del tamiz de separación anterior.
En algunas realizaciones, se prefiere que las
partículas de modafinilo de cada lote diferenciado tengan diámetros
que son tan consistentes como sea practicable con las otras
partículas en el lote diferenciado. Con este fin, los lotes
diferenciados pueden subdividirse, filtrarse y/o tamizarse
repetidamente de la forma anteriormente descrita.
También pueden emplearse otros métodos, tales
como molienda, micronización, separación por peso, separación por
densidad, etc., para formar lotes de tamaños de partícula
predeterminados o acotados. Entonces pueden colocarse las
partículas en un recipiente de lotes diferenciados apropiado.
Alternativamente, pueden compactarse partículas pequeñas, grandes y
muy grandes para dar partículas mayores. Entonces pueden colocarse
las partículas compactadas en el recipiente de lotes diferenciados
apropiado.
Después de haber separado las partículas de
modafinilo por diámetro de partícula en lotes diferenciados, pueden
usarse los contenidos de uno o más de los lotes diferenciados para
crear composiciones farmacéuticas de la presente invención. En una
realización, pueden combinarse al menos dos lotes diferenciados para
crear una composición farmacéutica de la presente invención. El
modafinilo de los lotes diferenciados puede combinarse o bien por
peso o bien por número de partículas, tal como se describe con mayor
detalle a continuación.
Según la presente invención, la razón óptima (en
peso o en total acumulativo de partículas) de partículas de
modafinilo pequeñas con respecto a grandes (y opcionalmente muy
grandes) en una combinación de la presente invención depende además
del tamaño de las partículas usadas en la composición farmacéutica
final. Combinando apropiadamente partículas pequeñas, grandes y
opcionalmente muy grandes, puede hacerse que el perfil de disolución
del lote combinado simule el perfil de disolución de la composición
de modafinilo en la que más del, o igual al, 95% de las partículas
en la cantidad eficaz son partículas pequeñas, es decir, inferiores
a aproximadamente 200 micras. Por ejemplo, si se emplea una
cantidad mayor de partículas que tienen un diámetro medio/promedio
inferior a aproximadamente 100 micras en una composición
farmacéutica, entonces el diámetro de las partículas de modafinilo
que constituyen el resto de la composición farmacéutica puede ser
mayor que si se usaran partículas pequeñas, por ejemplo, inferiores
o iguales a aproximadamente 200 micras de diámetro.
En una realización de la presente invención, se
tratan partículas de modafinilo de al menos un lote diferenciado
para proporcionar una composición farmacéutica y formas
farmacéuticas que tienen un perfil de disolución similar a
PROVIGIL® (modafinilo), composiciones farmacéuticas de 100
miligramos (mg) o de 200 miligramos y, en particular, composiciones
farmacéuticas que liberan al menos el 80% del modafinilo en 45
minutos en una disolución de HCl 0,1 N.
La presente invención también se extiende a
formulaciones que son bioequivalentes a las formulaciones
disponibles de modafinilo, tanto en cuanto a la velocidad como al
grado de absorción, por ejemplo según define la Food and Drug
Administration de los EE.UU. y se trata en el denominado "Libro
Naranja" ("Orange Book") (Approved Drug Products with
Therapeutic Equivalence Evaluations, US Dept of Health and Human
Services, 22^{a} ed., 2002), cuyo contenido se incorpora en el
presente documento como referencia. En una realización, se tratan
partículas de modafinilo de al menos un lote discreto para
proporcionar una composición farmacéutica que tiene bioequivalencia
con PROVIGIL® (modafinilo), composiciones farmacéuticas de 100
miligramos o 200 miligramos. Preferiblemente, una realización de la
presente invención contiene partículas de modafinilo que se combinan
de tal forma que tengan el mismo perfil de disolución y que sean
bioequivalentes de PROVIGIL® (modafinilo), composiciones
farmacéuticas de 100 miligramos o 200 miligramos.
En otra realización, la presente invención
incluye una composición farmacéutica de modafinilo, o una forma
farmacéutica que incluye modafinilo que tiene una cantidad de
modafinilo eficaz para alterar el estado de somnolencia de un
mamífero mediante administración oral. La cantidad eficaz de
modafinilo incluye modafinilo de al menos un lote diferenciado de
un lote a granel y normalmente al menos dos lotes diferenciados. En
ciertas realizaciones, los componentes incluyen:
a) una primera parte de modafinilo que está en
forma de partículas de modafinilo sólidas de un lote a granel que
tiene una distribución acotada de tamaño de partícula y un tamaño
promedio de partícula (que puede o no ser igual al diámetro medio
de partícula previsto); y
b) una segunda parte opcional de modafinilo que
está en forma de partículas de modafinilo sólidas, que puede o no
ser del mismo lote a granel que la primera parte, que tiene una
distribución acotada del tamaño de partícula.
En una realización, la combinación de la primera
parte y la segunda parte da una distribución acotada de tamaño de
partícula que es diferente de la distribución de tamaño de partícula
del lote a granel y del otro lote a granel si la segunda parte
procede de un lote a granel que es diferente del lote a granel de la
primera parte.
En una realización, la composición farmacéutica
incluye dos o más partes de partículas de modafinilo sólidas de un
lote a granel de modafinilo. En la composición, cada parte tiene un
intervalo acotado de tamaño de partícula y uno o más intervalos de
tamaño de partícula presentes en el lote a granel no están
representados en la composición farmacéutica.
En otra realización, la composición farmacéutica
incluye dos o más partes de partículas de modafinilo sólidas. En
esta realización particular, cada parte tiene un intervalo acotado
de tamaño de partícula y existe un intervalo de tamaño de partícula
entre los intervalos de tamaño representados en las dos o más partes
que no están representados en la composición farmacéutica.
En una realización de la invención, más de
aproximadamente el 5% de las partículas de la composición son
superiores a aproximadamente 200 micras de diámetro. En otra
realización, la composición tiene aproximadamente el mismo perfil
de disolución que una composición de modafinilo en la que al menos
aproximadamente el 95% de las partículas en una cantidad eficaz de
modafinilo son inferiores a aproximadamente 200 micras de diámetro.
Aún en otra realización, la composición tiene aproximadamente el
mismo perfil de disolución que el PROVIGIL® (modafinilo) y
preferiblemente al menos el 80% del modafinilo se disuelve después
de 45 minutos en una disolución 0,1 N de HCl.
En otra realización, una composición de la
presente invención es bioequivalente a una composición de modafinilo
en la que al menos aproximadamente el 95% de las partículas en una
cantidad eficaz de modafinilo son inferiores a aproximadamente 200
micras de diámetro y preferiblemente la composición de la presente
invención es bioequivalente a PROVIGIL® (modafinilo).
En algunas realizaciones de la combinación de la
presente invención, menos de aproximadamente el 85% de las
partículas pueden ser partículas pequeñas, es decir, inferiores a
aproximadamente 200 micras de diámetro. En otras realizaciones,
menos de aproximadamente el 75% de las partículas pueden ser
partículas pequeñas. Todavía en otras realizaciones, menos de
aproximadamente el 65% de las partículas pueden ser partículas
pequeñas. Aún en otras realizaciones, menos de aproximadamente el
50% de las partículas pueden ser partículas pequeñas.
En algunas realizaciones, las partículas
pequeñas pueden ser inferiores a aproximadamente 175 micras,
normalmente inferiores a aproximadamente 150 micras y más
normalmente inferiores a aproximadamente 125 micras de diámetro. En
otras realizaciones, las partículas pequeñas pueden ser inferiores a
aproximadamente 100 micras, normalmente inferiores a 75 micras de
diámetro. Aún en otras realizaciones, las partículas pequeñas pueden
ser inferiores a aproximadamente 50 micras, normalmente inferiores
a aproximadamente 25 micras, y pueden ser de tan sólo
aproximadamente 10 micras o 0,01 micras o menos de diámetro.
Una composición farmacéutica de la presente
invención puede incluir modafinilo preparado mediante el
procedimiento de combinar una primera y una segunda parte de
partículas de modafinilo sólidas, en las que la primera parte tiene
un intervalo de tamaño de partícula predeterminado y la segunda
parte tiene un intervalo de tamaño de partícula predeterminado que
es diferente del de la primera parte.
También pueden usarse partes adicionales de
modafinilo en forma de partículas de modafinilo sólidas y añadirse
a las primera y segunda partes. Cada parte adicional también tiene
una distribución acotada de tamaño de partícula y se selecciona de
un lote diferenciado que es diferente de los lotes diferenciados
usados para la primera y/o segunda parte. Cuando se combina, la
composición puede proporcionar una distribución de tamaño de
partícula que es diferente de la distribución de tamaño de
partícula de uno o más lotes a granel.
Aún en otra composición farmacéutica o forma
farmacéutica de la presente invención, la composición o forma
farmacéutica incluye una cantidad de modafinilo eficaz para alterar
el estado de somnolencia de un mamífero mediante la administración
oral y se fabrica preparando un lote a granel y retirando del lote a
granel al menos un lote diferenciado de partículas que tienen un
intervalo acotado de tamaño de partícula.
Además de preparar composiciones farmacéuticas
de modafinilo a partir de partes discretas, tal como se describió
anteriormente, puede combinarse modafinilo en forma de partículas de
modafinilo sólidas que tienen una distribución de tamaño de
partícula y se seleccionan de uno o más lotes diferenciados con
modafinilo de un lote a granel para ajustar la distribución del
tamaño de partícula del lote a granel. En particular, pueden
añadirse uno o más lotes diferenciados a un lote a granel de
modafinilo que tiene una distribución de tamaño de partícula,
potenciando así la distribución del tamaño de partícula del lote a
granel.
Alternativamente, puede tratarse modafinilo de
un lote a granel según las técnicas anteriormente descritas para
eliminar las partículas de un cierto diámetro del lote.
Específicamente, se separa en primer lugar el lote a granel para
dar lotes diferenciados y se retiran los lotes que contienen
partículas no deseadas. Pueden recombinarse los lotes diferenciados
restantes para formar una combinación que tenga una distribución de
tamaño de partícula que es diferente de la distribución de tamaño
de partícula del lote a granel original.
En algunas realizaciones, las partículas pueden
retirarse retiradas del lote a granel de la forma anteriormente
descrita y puede añadirse después al lote una parte de un lote
diferenciado que contiene partículas adicionales que tienen un
intervalo de diámetro acotado diferente al de las partículas que se
retiraron. De esta forma, en algunas realizaciones las
composiciones farmacéuticas de la presente invención contienen
partículas que no están presentes en la misma proporción que
existía en un lote a granel.
Una vez combinadas, el análisis de las
partículas de la composición farmacéutica de la presente invención
puede generar una curva de distribución de tamaño de partícula
acumulativa, tal como la curva representada en la figura 2
(descrita con más detalle a continuación). Debido a la separación
mecánica y a la recombinación de las partículas, las composiciones
farmacéuticas de la invención actual pueden mostrar curvas de
distribución del tamaño de partícula que no pueden conseguirse por
las vías de síntesis química normales. Esto queda ejemplificado
mediante una comparación de las curvas expuestas en la figura 1 y en
la figura 2. Además, una composición farmacéutica de la presente
invención puede mostrar una curva de distribución de tamaño de
partícula diferente de al menos una, y preferiblemente de todas,
las curvas de distribución de tamaño de partícula atribuibles a uno
cualquiera o a más (si se usa más de un lote a granel) de los lotes
a granel utilizados para crear los lotes diferenciados.
Aunque las composiciones y métodos descritos en
el presente documento se han descrito a la luz de ciertas
realizaciones preferidas, se entiende que los compuestos de
modafinilo aquí descritos pueden administrarse por vía oral con un
diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable, por ejemplo.
Las composiciones también pueden encerrarse en una cápsula de
gelatina de corteza dura o blanda, comprimirse para dar comprimidos
o incorporarse directamente con la comida a la dieta. Para la
administración terapéutica oral, los principios activos tales como
el modafinilo pueden incorporarse con excipientes y usarse en forma
de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos,
cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares,
aunque los comprimidos son el método generalmente preferido de
administración del modafinilo. Tales composiciones y preparaciones
deben contener al menos el 0,1% de principio activo. Por supuesto,
el porcentaje de las composiciones y preparaciones puede variar y
puede ser convenientemente de entre aproximadamente el 2 y
aproximadamente el 60% del peso de la unidad.
Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas,
polvos, suspensiones o emulsiones líquidas y similares también
pueden contener cualquiera de los siguientes: un aglutinante, tal
como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; 25
excipientes, tales como fosfato de dicalcio; un agente disgregante,
tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y
similares; un lubricante, tal como estearato de magnesio, y puede
añadirse un agente edulcorante, tal como sacarosa, lactosa o
sacarina, o un agente aromatizante, tal como menta, esencia de
gaulteria o aroma de cereza, por ejemplo. Cuando la forma
farmacéutica unitaria es una cápsula, puede contener, además de los
materiales del tipo anterior, un vehículo líquido. Otros diversos
materiales pueden estar presentes como revestimientos o de algún
otro modo modificar la forma física de la unidad de dosificación.
Por ejemplo, los comprimidos, píldoras o cápsulas pueden revestirse
de goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o elixir puede contener los
principios activos y sacarosa como agente edulcorante y metil- y
propilparabenos como conservantes, un colorante y un aromatizante,
tal como aroma de cereza o de naranja. Por supuesto, cualquier
material usado en la preparación de cualquier forma farmacéutica
unitaria debe ser farmacéuticamente puro y sustancialmente no
tóxico en las cantidades empleadas. Además, los principios activos
pueden incorporarse en preparaciones y formulaciones de liberación
sostenida.
En ciertas realizaciones, las composiciones
descritas pueden formularse para administrarse mediante el uso de
un parche cutáneo o de un sistema de administración transdérmica. La
administración transdérmica de las composiciones de modafinilo
descritas en el presente documento puede conseguirse mediante varios
sistemas conocidos en la técnica.
Estos métodos incluyen normalmente una matriz
adhesiva o un sistema de depósito de fármaco y pueden incluir un
agente de potenciación de la permeación cutánea, tal como etanol,
dilaurato de polietilenglicol 200, miristato de isopropilo,
trioleato de glicerol, etanol saturado con ácido linolénico,
monooleato de glicerol, monolaurato de glicerol, alcohol
n-decílico, ácido cáprico y ciertos ácidos grasos
saturados e insaturados y sus ésteres, alcoholes, monoglicéridos,
acetatos, dietanolamidas y N,N-dimetilamidas.
Tal como se describió anteriormente, la razón
óptima de partículas de modafinilo pequeñas con respecto a grandes
(y opcionalmente muy grandes) en una combinación de la presente
invención depende del tamaño de las partículas usadas en la
composición farmacéutica final. Una composición farmacéutica de la
presente invención, una vez tratada para dar una forma farmacéutica
(tal como una comprimido), puede mostrar un perfil de disolución
similar al Provigil® (modafinilo) y, preferiblemente, una forma
farmacéutica de la presente invención es bioequivalente a Provigil®
(modafinilo), la forma comercial de modafinilo. Sin embargo, un
experto en la técnica entiende que no todas las combinaciones de
partículas pequeñas, grandes y muy grandes en la composición
farmacéutica mostrarán una o ambas de estas características
deseables. En consecuencia, se espera que será deseable una
experimentación rutinaria para determinar la disposición óptima del
tamaño de partícula y las proporciones de las mezclas combinadas
que muestran perfiles similares de disolución y/o que son
bioequivalentes a Provigil® (modafinilo).
En algunas realizaciones, se añaden disgregantes
a la formulación para ayudar a la disgregación de los comprimidos
tras su consumo, liberando así los principios activos. Algunos
disgregantes comunes incluyen varios derivados de celulosa
modificados, tales como croscarmelosa sódica, y otros derivados de
almidón modificados, tales como glicolato sódico de almidón. Un
experto en la técnica también entenderá que otros componentes,
aglutinantes y lubricantes pueden afectar adicionalmente al perfil
de disolución de la forma farmacéutica.
Además, también pueden incluirse agentes
tensioactivos, tales como tensioactivos iónicos, no iónicos y/o de
sales de bilis en la presente invención. Tensioactivos aniónicos
incluyen, pero no se limitan a, alquilsulfato de sodio (Sodium
Lauryl Sulphate®), así como derivados de sulfosuccinato, tales como
docusato de sodio. Tensioactivos no iónicos incluyen, pero no se
limitan a, ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán
(polisorbatos), tales como Tween 20®, Tween 80®, Tween 40®, Span
20®; ésteres de ácidos grasos de polietilenglicoles, tales como
Gelucire 44/14®, Gelucire 50/13®; glicéridos (incluyendo mono, di o
tri) poliglicolizados saturados; monoglicéridos de cadena media
(desde 6 hasta 10 átomos de carbono de longitud), tales como
monocaprilato de glicerilo (Imwitor 308®), monocaproato de
glicerilo (Capmul MCM C-8®), caprilato/caprato de
glicerilo (Capmul MCM®), caprilato de polioxietilenglicerilo y
caproato de polioxietilenglicerilo (Labrasol®); ésteres de ácidos
grasos de cadena media, tales como tricaprato de glicerilo y
tricaprilato de glicerilo (Miglyol 612®); polímeros en bloque de
óxido de etileno y óxido de propileno; copolímeros en bloque de
polioxietileno-polioxipropileno tales como
Poloxamer 188 (Pluronic F-68®), Poloxamer 237
(Pluronic F-87®), Poloxamer 338 (Pluronic
F-108®), Poloxamer 407 (Pluronic
F-127®), Poloxamer 124 (Pluronic
L-44®); estearato de polioxilo-ácido esteárico
polietoxilado (40) (Myrj 52®); aceite de ricino
etoxilado-aceite de ricino hidrogenado polietoxilado
(60) (Cremophor EL®); ácido hidroesteárico
etoxilado-hidroxiestearato de polietilenglicol 660
(Solutol® HS 15); éteres alquílicos de polioxietileno (desde 12
hasta 18 átomos de carbono de longitud), tales como polioxil 20
cetoestearil éter (Atlas G-3713®), polioxil 10
oleil éter (Brij 96®, Brij 97®, Oleth 10®), éter de polietilenglicol
(Triton X-100®, Triton X-114®,
Triton X-405®, Triton N-101®), y
lecitinas, tales como fosfolípidos (dimiristoil
DL-alfa-fosfatidilcolina). Los
tensioactivos de sales de bilis incluyen, pero no se limitan a,
ácido desoxicólico, desoxicolato de sodio, ácido cólico y
taurocolato de sodio.
Una dosificación apropiada para modafinilo que
tiene un tamaño definido de partícula es de entre aproximadamente
10 miligramos y aproximadamente 800 miligramos de modafinilo, más
normalmente de entre aproximadamente 15 miligramos y 800 miligramos
de modafinilo.
La composición farmacéutica descrita en el
presente documento se administra más preferiblemente por vía oral
en forma de un vehículo tal como comprimido, cápsula, polvo, píldora
y suspensión o emulsión líquida. El vehículo de administración
puede comprender un excipiente farmacéuticamente aceptable. El
excipiente puede incluir agentes que ayuden a la solubilidad,
absorción, sabor, color o textura del vehículo o de sus contenidos.
La administración tópica mediante un parche epidérmico o similar, o
la administración mediante inyección directa del fármaco también
son aceptables.
Un vehículo de la invención puede incluir
\pm10-15% de las partículas de modafinilo debido a
factores tales como las tolerancias de fabricación del vehículo y
la vida útil en almacenamiento esperada del modafinilo. Por
ejemplo, puede prepararse inicialmente un vehículo marcado como que
contiene 50 miligramos con, por ejemplo, 55 ó 58 miligramos de
modafinilo, con la esperanza de que, después de un mes o dos años de
almacenamiento, la cantidad activa de modafinilo en el mismo haya
disminuido. Los vehículos preparados con tales ajustes con el fin
de compensar la degradación esperada del fármaco entran dentro del
alcance de la invención.
Con el fin de desarrollar productos basados en
modafinilo que tienen perfiles de disolución y/o bioequivalencias
similares a productos de modafinilo aprobados por la FDA, tales como
el Provigil® (modafinilo), y/o que incluyen al menos la mínima
cantidad de modafinilo eficaz para tratar un estado de somnolencia o
somnoliento, es deseable preparar a medida las mezclas de
modafinilo. En una realización, todas las partes de modafinilo se
toman de lotes diferenciados que tienen diámetros medios de
partícula inferiores o iguales a aproximadamente 200 micras
(partículas pequeñas). En otra realización, al menos el 95% del
total acumulativo de las partículas de modafinilo en la composición
farmacéutica total son partículas pequeñas que tienen diámetros
inferiores o iguales a aproximadamente 200 micras. Aún en otra
realización, la composición farmacéutica contiene al menos 15
miligramos de modafinilo tomado de un lote diferenciado que tiene
un tamaño promedio de partícula inferior o igual a de
aproximadamente 10 micras a aproximadamente 80 micras de diámetro,
incluyendo el resto de la composición farmacéutica (en peso)
partículas pequeñas adicionales y/o partículas grandes y/o muy
grandes de modafinilo.
En otra realización, al menos del 25% al 100%
del total acumulativo de partículas de una primera parte tienen
diámetros inferiores o iguales a aproximadamente 20 micras. Todavía
en otra realización, la primera parte contiene modafinilo en forma
de partículas sólidas, en la que al menos del 50% al 100% de las
partículas de la primera parte tienen diámetros inferiores o
iguales a aproximadamente 30 micras. En otra realización, la
primera parte contiene modafinilo en forma de partículas sólidas, en
la que menos del 70% al 100% de las partículas de la primera parte
tienen diámetros inferiores o iguales a aproximadamente 40 micras.
En otras realizaciones, la primera parte contiene modafinilo en
forma de partículas sólidas, en la que al menos del 75% al 100% de
las partículas de la primera parte tienen diámetros inferiores o
iguales a aproximadamente 50 micras. Aún en otra realización, la
primera parte contiene modafinilo en forma de partículas sólidas, en
la que al menos del 80% al 100% de las partículas de la primera
parte tienen diámetros inferiores o iguales a aproximadamente 60
micras. Todavía en otra realización, la primera parte contiene
modafinilo en forma de partículas sólidas, en la que al menos del
85% al 100% de las partículas de la primera parte tienen diámetros
inferiores o iguales a aproximadamente 70 micras. En otra
realización, la primera parte contiene modafinilo en forma de
partículas sólidas, en la que al menos del 90% al 100% de las
partículas de la primera parte tienen diámetros inferiores o
iguales a aproximadamente 80 micras.
Tal como se describió anteriormente, la segunda
parte y/o partes adicionales pueden contener partículas pequeñas.
Sin embargo, la segunda parte o partes adicionales también pueden
contener partículas grandes de modafinilo y, en particular,
partículas con diámetros superiores a 220 micras e inferiores o
iguales a 440 micras. En otras realizaciones, la segunda parte
contiene partículas de modafinilo con diámetros superiores a 220
micras e inferiores a aproximadamente 350 micras. Todavía en otras
realizaciones, la segunda parte contiene partículas de modafinilo
que tienen diámetros superiores a 220 micras e inferiores a
aproximadamente 300 micras. Aún en otra realización, la segunda
parte contiene partículas de modafinilo que tienen diámetros
superiores a 220 micras e inferiores a aproximadamente 250 micras.
Además, en algunas realizaciones, preferiblemente no más del 50% y
más preferiblemente no más del 20% del total acumulativo de las
partículas de modafinilo pueden ser partículas muy grandes
(partículas que tienen un diámetro superior a 440 micras).
En una realización de una composición
farmacéutica de la presente invención, la primera parte de
partículas pequeñas incluye menos del 90% del total acumulativo de
partículas de modafinilo en la composición farmacéutica. En otra
realización de una composición farmacéutica de la presente
invención, la segunda parte (y cualquier parte adicional) de
partículas grandes o muy grandes incluye más del 10% del total
acumulativo de partículas de modafinilo en la composición
farmacéutica, de tal forma que la primera y segunda parte (y
cualquier parte adicional) constituyen el 100% del total
acumulativo de las partículas de modafinilo en la composición
farmacéutica.
En una realización, una unidad de dosificación
farmacéutica de la presente invención contiene una cantidad eficaz
de modafinilo, en la que al menos de aproximadamente el 5% a
aproximadamente el 30% del total acumulativo de las partículas de
modafinilo son inferiores o iguales a aproximadamente 10 micras de
diámetro y más de aproximadamente el 5% de las partículas
acumulativas totales son partículas grandes, que tienen un diámetro
superior a 220 micras. En otra realización, al menos aproximadamente
del 10% el 30% del total acumulativo de las partículas de
modafinilo son inferiores o iguales a aproximadamente 10 micras de
diámetro. Todavía en otra realización, al menos aproximadamente del
15% al 30% del total acumulativo de las partículas de modafinilo
son inferiores o iguales a aproximadamente 10 micras de diámetro.
Aún en otra realización, al menos de aproximadamente el 20% a
aproximadamente el 30% del total acumulativo de las partículas de
modafinilo son inferiores o iguales a aproximadamente 10 micras de
diámetro. Y en otra realización, al menos de aproximadamente el 25%
a aproximadamente el 30% del total acumulativo de las partículas de
modafinilo son inferiores o iguales a 10 micras de diámetro.
En una realización, una unidad de dosificación
farmacéutica de la presente invención contiene una cantidad eficaz
de modafinilo, en la que de al menos aproximadamente el 5% a
aproximadamente el 30% del total acumulativo de las partículas de
modafinilo son inferiores o iguales a aproximadamente 15 micras de
diámetro y más de aproximadamente el 5% del de las partículas
acumulativas totales son superiores a 220 micras de diámetro. En
otra realización, al menos aproximadamente del 10% al 30% del total
acumulativo de las partículas de modafinilo son inferiores o
iguales a aproximadamente 15 micras de diámetro. Todavía en otra
realización, al menos aproximadamente del 15% al 30% del total
acumulativo de las partículas de modafinilo son inferiores o iguales
a aproximadamente 15 micras de diámetro. Aún en otra realización,
al menos de aproximadamente el 20% a aproximadamente el 30% del
total acumulativo de las partículas de modafinilo son inferiores o
iguales a aproximadamente 15 micras de diámetro. En otra
realización, al menos de aproximadamente el 25% a aproximadamente el
30% del total acumulativo de las partículas de modafinilo son
inferiores o iguales a aproximadamente 15 micras de diámetro.
Aún en otra realización, una unidad de
dosificación farmacéutica de la presente invención contiene una
cantidad eficaz de modafinilo, en la que al menos de
aproximadamente el 5% a aproximadamente el 30% del total acumulativo
de las partículas de modafinilo son inferiores o iguales a
aproximadamente 20 micras de diámetro y más de aproximadamente el
5% de las partículas acumulativas totales tienen más de 220 micras
de diámetro. En otra realización, al menos aproximadamente del 10%
al 30% del total acumulativo de las partículas de modafinilo son
inferiores o iguales a aproximadamente 20 micras de diámetro.
Todavía en otra realización, al menos aproximadamente del 15% al
30% del total acumulativo de las partículas de modafinilo son
inferiores o iguales a aproximadamente 20 micras de diámetro. Aún
en otra realización, al menos de aproximadamente el 20% a
aproximadamente el 30% del total acumulativo de las partículas de
modafinilo son inferiores o iguales a aproximadamente 20 micras de
diámetro. Y en otra realización, al menos de aproximadamente el 25%
a aproximadamente el 30% del total acumulativo de partículas de
modafinilo son inferiores o iguales a aproximadamente 20 micras de
diámetro.
Aún en otra realización, una unidad de
dosificación farmacéutica de la presente invención contiene una
cantidad eficaz de modafinilo, en la que al menos de
aproximadamente el 5% a aproximadamente el 30% del total acumulativo
de las partículas de modafinilo son inferiores o iguales a
aproximadamente 25 micras de diámetro y más de aproximadamente el
5% de las partículas acumulativas totales son superiores a 220
micras de diámetro. En otra realización, al menos aproximadamente
del 10% al 30% del total acumulativo de las partículas de modafinilo
son inferiores o iguales a aproximadamente 25 micras de diámetro.
Todavía en otra realización, al menos aproximadamente del 15% al
30% del total acumulativo de las partículas de modafinilo son
inferiores o iguales a aproximadamente 25 micras de diámetro. Aún
en otra realización, al menos de aproximadamente el 20% a
aproximadamente el 30% del total acumulativo de las partículas de
modafinilo son inferiores o iguales a aproximadamente 25 micras de
diámetro. Y en otra realización, al menos de aproximadamente el 25%
a aproximadamente el 30% del total acumulativo de las partículas de
modafinilo son inferiores o iguales a 25 micras de diámetro.
Todavía en otra realización de la invención, una
unidad de dosificación farmacéutica (incluyendo un comprimido, una
píldora o una cápsula de modafinilo) contiene partículas en las que
de aproximadamente el 5% a aproximadamente el 35% del número total
acumulativo de las partículas son superiores a 220 micras de
diámetro. En otras realizaciones, normalmente entre aproximadamente
del 10% al 30%, más normalmente del 15% al 30%, y en algunas
realizaciones entre el 20% y el 30%, e incluso del 25% al 30% del
total acumulativo de las partículas tienen diámetros superiores a
220 micras. Además, en tales unidades de dosificación, la cantidad
total de modafinilo puede ser de aproximadamente 10 miligramos a
aproximadamente 800 miligramos, más normalmente de aproximadamente
15 miligramos a aproximadamente 800 miligramos, y, en otras
realizaciones, la cantidad total de modafinilo en la unidad de
dosificación puede ser al menos aproximadamente de 100 miligramos a
aproximadamente 200 miligramos. En realizaciones preferidas, las
unidades de dosificación contienen 100 miligramos o 200 miligramos
de modafinilo.
El peso total de modafinilo en la composición
farmacéutica, que contiene al menos la primera parte y opcionalmente
partes adicionales de modafinilo de lotes diferenciados, tal como
se describió anteriormente, puede incluir entre aproximadamente 10
miligramos y aproximadamente 800 miligramos de modafinilo, más
normalmente entre aproximadamente 15 miligramos y aproximadamente
800 miligramos, preferiblemente entre aproximadamente 50 y 400
miligramos y lo más preferiblemente entre aproximadamente 100
miligramos y 200 miligramos de modafinilo.
En realizaciones en las que el modafinilo está
en forma farmacéutica unitaria, una composición farmacéutica de la
presente invención puede contener entre aproximadamente 10
miligramos y aproximadamente 800 miligramos de modafinilo, más
normalmente entre aproximadamente 15 miligramos y aproximadamente
800 miligramos, preferiblemente entre aproximadamente 50 y
aproximadamente 400 miligramos y lo más preferiblemente entre
aproximadamente 100 miligramos y aproximadamente 200 miligramos de
modafinilo. En una forma farmacéutica unitaria, en realizaciones
que tienen primera y al menos segunda partes, tal como se describió
anteriormente, la primera parte de partículas sólidas puede ser al
menos el 15%, normalmente al menos el 50%, más normalmente al menos
el 90% y en algunas realizaciones al menos el 99% del peso total
del modafinilo total en la forma farmacéutica unitaria.
Aunque se ha descrito principalmente en el
presente documento con respecto al "número total acumulativo de
partículas", está dentro de la capacidad de un experto en la
técnica preparar también mezclas basándose en el peso de las partes
usadas de cada uno de los lotes diferenciados, tal como se detalló
anteriormente. En particular, la densidad del modafinilo es de
aproximadamente 0,50 gramos por centímetro cúbico (densidad
aparente) y de aproximadamente 0,60 gramos por centímetro cúbico
(densidad aparente después de la compactación). Usando la
información sobre la densidad, la información estadística que se
describe en el presente documento y suponiendo que las partículas
de modafinilo son esféricas, pueden realizarse determinaciones
precisas del peso apropiado de las partículas en cada lote
diferenciado. Pueden realizarse cálculos similares con respecto al
área superficial de las partículas.
No obstante la similar disolución y/o
bioequivalencia con respecto a los productos de modafinilo
aprobados, las composiciones que incluyen más de aproximadamente el
5% de partículas grandes o muy grandes someterse cuidadosamente a
pruebas, preferiblemente en ensayos clínicos en seres humanos, con
el fin de verificar la seguridad en seres humanos.
Aunque los ejemplos específicos presentados en
el presente documento se refieren a modafinilo de un tamaño de
partícula definido, se han presentado otros usos de modafinilo (por
ejemplo, para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, de la
incontinencia urinaria, del trastorno de Alzheimer, etc.) en la
técnica y esos usos son apropiados junto con la invención descrita
en el presente documento.
En consecuencia, la presente invención también
incluye el uso de la composición de la presente invención en la
fabricación de un medicamento para alterar el estado de somnolencia
de un mamífero, tal como un ser humano.
Además, la presente invención incluye el uso de
una composición de la presente invención en la fabricación de un
medicamento para potenciar el estado de alerta o aumentar la
regularidad de los ritmos del sueño.
La presente invención incluye también en su
alcance el uso de la composición de la presente invención en la
fabricación de un medicamento para tratar a un mamífero
diagnosticado con una enfermedad o estado sensible al modafinilo,
incluyendo, pero sin limitarse a, la narcolepsia, la somnolencia, la
somnolencia excesiva, la somnolencia diurna excesiva asociada a
narcolepsia, la enfermedad de Parkinson, la incontinencia urinaria,
la fatiga por esclerosis múltiple, ADHD, el trastorno de Alzheimer,
la apnea del sueño, la apnea del sueño obstructiva, la depresión y
la isquemia, mediante administración de una cantidad de modafinilo,
como una o más dosis unitarias orales, en el que las dosis
unitarias contienen una cantidad eficaz de la composición de la
presente invención.
Se prepara un lote a granel de modafinilo de una
manera convencional que tiene una distribución de tamaño de
partícula de entre aproximadamente 10 micras y 500 micras. Las
partículas del lote a granel pasan a través de una serie de tamices
de separación de partículas que tienen diámetros de abertura del
tamiz de 440 micras, 300 micras, 220 micras, 100 micras, 30 micras,
20 micras y 10 micras. Después del tamiz de 10 micras, hay un
recipiente de contención para contener cualquier partícula de
modafinilo que pase a través del tamiz de 10 micras. El modafinilo
pasa a través de los tamices en orden de diámetro decreciente. Los
tamices están diseñados para retener una parte de modafinilo que no
puede pasar a través de las aberturas del tamiz.
Entonces se colocan las partes en un recipiente
apropiado. Las etiquetas de cada recipiente indican el diámetro de
partícula del contenido. El primer recipiente tiene una etiqueta
"superior o igual a 440 micras". El segundo recipiente tiene
una etiqueta "inferior a 440 micras y superior o igual a 300
micras". El tercer recipiente tiene una etiqueta "inferior a
300 micras y superior o igual a 220 micras"). El cuarto
recipiente tiene una etiqueta "inferior a 220 micras y superior o
igual a 100 micras". El quinto recipiente tiene una etiqueta
"inferior a 100 micras y superior o igual a 30 micras". El
sexto recipiente tiene una etiqueta "inferior a 30 micras y
superior o igual a 20 micras". El séptimo recipiente tiene una
etiqueta "inferior a 20 micras y superior o igual a 10
micras". El octavo recipiente tiene una etiqueta "inferior a 10
micras".
La combinación de una primera parte del octavo
recipiente del ejemplo 1, una segunda parte del sexto recipiente
del ejemplo 1, una tercera parte del cuarto recipiente del ejemplo 1
y una cuarta parte del segundo recipiente del ejemplo 1
forma una composición farmacéutica de la presente invención.
La primera parte contiene aproximadamente el 40%
de las partículas acumulativas totales de modafinilo en la
composición farmacéutica. La segunda parte contiene aproximadamente
el 30% de las partículas acumulativas totales de modafinilo en la
composición farmacéutica. La tercera parte contiene aproximadamente
el 27% de las partículas acumulativas totales de modafinilo en la
composición farmacéutica. La cuarta parte contiene aproximadamente
el 3% de las partículas acumulativas totales de modafinilo en la
composición farmacéutica. En consecuencia, aproximadamente el 97%
del total acumulativo de las partículas en la composición
farmacéutica son inferiores o iguales a aproximadamente 200 micras
de diámetro. En la figura 2 se muestra una curva de distribución
del tamaño de partícula de este ejemplo de la presente
invención.
Ejemplos
3-42
En la presente invención, preferiblemente
ninguna, o sustancialmente ninguna, de las partículas supera de 600
a 1.500 micras de diámetro. Ejemplos ilustrativos específicos de la
invención incluyen, pero no se limitan a, comprimidos que
comprenden aproximadamente 100 miligramos de modafinilo, en los que
la distribución del tamaño de las partículas de modafinilo es tal
como sigue:
Se separa el modafinilo en dos lotes
diferenciados que tienen diámetros de partícula superiores o iguales
a aproximadamente 250 micras en un lote diferenciado e inferiores o
iguales a aproximadamente 200 micras en el segundo lote
diferenciado. Se separa adicionalmente una parte del segundo lote
diferenciado (inferior o igual a 200 micras) en tres lotes
diferenciados: (a) entre O micras y 10 micras, (b) entre 10 micras y
100 micras y (c) entre 100 micras y 200 micras de diámetro. Se
preparan dos combinaciones usando los lotes diferenciados, teniendo
una combinación el 80% de las partículas entre 10 micras y 100
micras y el 20% de las partículas superiores a aproximadamente 250
micras de diámetro. La segunda combinación contiene el 60% de
partículas inferiores o iguales a aproximadamente 200 micras y
teniendo el 40% de partículas diámetros superiores o iguales a
aproximadamente 250 micras. Se combinan adicionalmente partes de las
combinaciones con SDS (dodecilsulfato de sodio), tal como se
detalla a continuación, y se les da luego forma de comprimidos.
Entonces se realizan estudios de disolución comparativos in
vitro con los comprimidos.
Tal como se muestra en la figura 3, se comparó
el perfil de disolución del comprimido de 100 miligramos de
Provigil® (modafinilo) aprobada por la FDA con comprimidos de
modafinilo en los que el 80% de las partículas del comprimido
tenían un diámetro de entre aproximadamente 10 micras y 100 micras y
el 20% de las partículas eran superiores a aproximadamente 250
micras de diámetro. Los tres comprimidos de comparación contenían o
bien nada de SDS, SDS al 0,2% o bien SDS al 0,5%, en peso, tal como
se muestra en la figura 3. Los resultados del experimento de
disolución mostrado en la figura 3 indican que, en algunas
realizaciones, cuando mayor es la cantidad de SDS en el comprimido
más próximas están las curvas de disolución de las combinaciones a
la curva del comprimido de Provigil® (modafinilo) aprobado por la
FDA.
"Partícula", tal como se utiliza en el
presente documento, se refiere a una unidad física primaria o a una
unidad física agregada del compuesto de acetamida, es decir, una
parte o grano de acetamida.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "medio", cuando se usa en relación al tamaño de las
partículas de modafinilo, se refiere a la suma de las mediciones de
tamaños de todas las partículas mensurables medidas dividido por el
número total de partículas medidas. Por ejemplo, para cinco
partículas mensurables que pueden medirse y de las que se determina
un diámetro de 20 micras, 23 micras, 20 micras, 35 micras y 20
micras, el diámetro medio sería de 23,6 micras. Tal como se usa en
el presente documento, el término estadístico "promedio" es
sinónimo del término "medio".
Tal como se usa en el presente documento, el
término "diámetro" es una medición volumétrica basada en la
forma esférica teórica de una partícula de modafinilo.
Específicamente, el volumen de una partícula teóricamente esférica
de modafinilo puede definirse como: Volumen (V) =
(4/3)\cdot\pi\cdotr^{3}. Por lo tanto, el diámetro
teórico puede definirse como: Diámetro (D) =
2\cdot(3\cdotV/4/\pi)^{1/3}. De forma similar,
también puede determinarse el área superficial de una partícula a
partir del diámetro de la partícula teóricamente esférica mediante
la ecuación: Área superficial (AS) =
4\cdot\pi\cdot(0,5\cdotD)^{2}.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "aproximadamente" significa más o menos el diez por
ciento del valor indicado, tal como "aproximadamente 20
micras", que indica de 18 a 22 micras. El tamaño de la partícula
puede determinarse, por ejemplo, mediante los métodos proporcionados
a continuación y mediante otros métodos convencionales conocidos
para los expertos en la técnica.
Tal como se utiliza en el presente documento, el
término "partículas pequeñas" se refiere a partículas que
tienen diámetros inferiores o iguales a aproximadamente 200 micras.
Tal como se usa en el presente documento, el término "partículas
grandes" se refiere a partículas que son superiores a 220 micras
de diámetro e inferiores o iguales a aproximadamente 400 micras.
Tal como se usa en el presente documento, el término "partículas
muy grandes" se refiere a partículas que tienen un diámetro
superior a 440 micras.
Tal como se utiliza en el presente documento,
"que consiste esencialmente en" se refiere a que se excluyen
otros principios activos, pero se incluyen excipientes y cantidades
adicionales del componente activo para responder de la degradación
o similar.
La expresión "bioequivalente" o
"bioequivalencia" es un término de la técnica y se pretende que
se defina según Approved Drug Products with Therapeutic Eqivalence
Evaluations, 22^{a} ed., publicado por el U.S. Department of
Health and Human Services y comúnmente conocido como el "Libro
Naranja". En general, la bioequivalencia puede definirse como la
ausencia de diferencias significativas en la velocidad y el grado en
el que el principio activo o el resto activo en equivalentes
farmacéuticos o alternativas farmacéuticas resulta disponible en el
sitio de acción del fármaco cuando se administra a la misma dosis
molar en condiciones similares en un estudio apropiadamente
diseñado. La bioequivalencia de diferentes formulaciones del mismo
principio activo implica la equivalencia con respecto a la
velocidad y el grado de absorción del fármaco. El grado y velocidad
de absorción de la formulación de prueba se compara con una
formulación de referencia con el fin de determinar si las dos
formulaciones son bioequivalentes. El estudio de bioequivalencia
habitual se lleva a cabo de forma cruzada mediante pruebas
extensivas que incluyen la administración de dosis únicas de los
fármacos de prueba y de referencia a varios voluntarios,
normalmente de 12 a 24 adultos normales sanos, y luego la medición
de los niveles en sangre o plasma del fármaco a lo largo del
tiempo. Se examinan las características farmacocinéticas de la
curva de concentración-tiempo, tales como la
concentración plasmática máxima observada (C_{m}), el tiempo para
alcanzar la C_{m}. y el área bajo la curva ("AUC") de la
concentración plasmática frente al tiempo, mediante procedimientos
estadísticos bien establecidos en el campo de la farmacocinética. Se
considera, en general, que dos formulaciones cuya velocidad y grado
de absorción difieren en un -20%/+25% o menos son bioequivalentes.
La Office of Generic Drugs, Division of Bioequivalence, de la FDA ha
publicado directrices detalladas para establecer la bioequivalencia
de una formulación con una formulación de referencia.
Una "cantidad eficaz", tal como se usa en
el presente documento, es una cantidad de modafinilo que es eficaz
para tratar un estado somnoliento o de somnolencia, es decir, una
cantidad de modafinilo que puede reducir o eliminar los síntomas de
un estado de somnolencia. Una cantidad eficaz de una composición
farmacéutica de la invención es útil para potenciar el estado de
alerta o para aumentar la regularidad de los ritmos del sueño.
Una "composición farmacéutica", tal como se
utiliza en el presente documento, significa un medicamento para uso
en el tratamiento de un mamífero que comprende modafinilo preparado
de un modo apropiado para su administración a un mamífero. Una
composición farmacéutica según la invención también puede, aunque no
necesariamente, incluir un excipiente no tóxico farmacéuticamente
aceptable. Una composición farmacéutica también puede incluir
partículas voluminosas de modafinilo de la presente invención para
uso en la preparación de unidades de dosificación.
Tal como se usa en el presente documento, el
término "acotado" se refiere a los límites superior e inferior
de los diámetros de las partículas de modafinilo. Por ejemplo, un
lote diferenciado de partículas de modafinilo en el que
sustancialmente todas las partículas tienen un diámetro de 10 a 50
micras tiene un intervalo acotado de tamaño de partícula de 10 a 50
micras.
Aunque esta invención se ha descrito en
referencia a realizaciones específicas, es evidente que otros
expertos en la técnica pueden concebir otras realizaciones y
variaciones de esta invención sin desviarse del alcance de las
reivindicaciones adjuntas.
Claims (60)
1. Composición farmacéutica que comprende dos o
más partes de partículas de modafinilo sólidas de un lote a granel
de modafinilo, en la que cada parte tiene un intervalo acotado de
tamaño de partícula y en la que uno o más intervalos de tamaño de
partícula presentes en el lote a granel no están representados en la
composición farma-
céutica.
céutica.
2. Composición farmacéutica que comprende dos o
más partes de partículas de modafinilo sólidas, en la que cada
parte tiene un intervalo acotado de tamaño de partícula y en la que
existe un intervalo de tamaño de partícula entre los intervalos de
tamaño representados en las dos o más partes que no está
representado en la composición farma-
céutica.
céutica.
3. Composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que más de aproximadamente el 5% de las
partículas de la composición son superiores a aproximadamente 200
micras.
4. Composición farmacéutica de la reivindicación
3, en la que la composición tiene sustancialmente el mismo perfil
de disolución que una composición de modafinilo en la que al menos
aproximadamente el 95% de las partículas son inferiores a
aproximadamente 200 micras.
5. Composición farmacéutica según la
reivindicación 3, en la que al menos aproximadamente el 80% del
modafinilo se disuelve tras aproximadamente 45 minutos.
6. Composición farmacéutica según la
reivindicación 3, en la que la composición es bioequivalente
(80-125%) a una composición de modafinilo en la que
al menos aproximadamente el 95% de las partículas son inferiores a
aproximadamente 200 micras.
7. Composición farmacéutica según la
reivindicación 4, 5, ó 6, en la que menos de aproximadamente el 85%
de las partículas son partículas pequeñas, es decir, inferiores a
aproximadamente 200 micras.
8. Composición farmacéutica según la
reivindicación 4, 5, ó 6, en la que menos de aproximadamente el 75%
de las partículas son partículas pequeñas, es decir, inferiores a
aproximadamente 200 micras.
9. Composición farmacéutica según de la
reivindicación 4, 5, ó 6, en la que menos de aproximadamente el 65%
de las partículas son partículas pequeñas, es decir, inferiores a
aproximadamente 200 micras.
10. Composición farmacéutica según la
reivindicación 4, 5, ó 6, en la que menos de aproximadamente el 50%
de las partículas son partículas pequeñas, es decir, inferiores a
aproximadamente 200 micras.
11. Composición farmacéutica según las
reivindicaciones 7, 8, 9, ó 10, en la que las partículas pequeñas
son inferiores a aproximadamente 175 micras.
12. Composición farmacéutica según las
reivindicaciones 7, 8, 9, ó 10, en la que las partículas pequeñas
son inferiores a aproximadamente 150 micras.
13. Composición farmacéutica según las
reivindicaciones 7, 8, 9, ó 10, en la que las partículas pequeñas
son inferiores a aproximadamente 125 micras.
14. Composición farmacéutica según las
reivindicaciones 7, 8, 9, ó 10, en la que las partículas pequeñas
son inferiores a aproximadamente 100 micras.
15. Composición farmacéutica según las
reivindicaciones 7, 8, 9, ó 10, en la que las partículas pequeñas
son inferiores a aproximadamente 75 micras.
16. Composición farmacéutica según las
reivindicaciones 7, 8, 9, ó 10, en la que las partículas pequeñas
son inferiores a aproximadamente 50 micras.
17. Composición farmacéutica según las
reivindicaciones 7, 8, 9, ó 10, en la que las partículas pequeñas
son inferiores a aproximadamente 25 micras.
18. Composición farmacéutica según las
reivindicaciones 7, 8, 9, ó 10, en la que las partículas pequeñas
son inferiores a aproximadamente 10 micras.
19. Composición farmacéutica que comprende
modafinilo preparado mediante el procedimiento de combinar una
primera y una segunda parte de dichas partículas de modafinilo, en
la que dicha primera parte tiene un intervalo de tamaño de
partícula predeterminado y dicha segunda parte tiene un intervalo de
tamaño de partícula predeterminado que es diferente del de la
primera parte.
20. Composición farmacéutica que comprende al
menos una primera y una segunda parte de modafinilo, en la que:
a) la primera parte de modafinilo, que está en
forma de partículas de modafinilo sólidas, procede de un lote a
granel y tiene una distribución acotada de tamaño de partícula;
y
b) la segunda parte de modafinilo, que está en
forma de partículas de modafinilo sólidas, procede del mismo lote a
granel o de otro diferente y tiene una distribución acotada de
tamaño de partícula;
en la que la combinación de la primera parte y
de la segunda parte da una distribución acotada de tamaño de
partícula que es diferente de la distribución de tamaño de partícula
del lote a granel y del otro lote a granel si el otro lote a granel
es diferente del primer lote a granel.
21. Composición farmacéutica según la
reivindicación 20, en la que un 95% del total acumulativo de las
partículas en la composición son inferiores o iguales a
aproximadamente 200 micras de diámetro.
22. Composición farmacéutica según la
reivindicación 20, en la que al menos una parte comprende partículas
pequeñas.
23. Composición farmacéutica según la
reivindicación 22, en la que al menos otra parte comprende
partículas grandes.
24. Composición farmacéutica según la
reivindicación 22, en la que al menos otra parte comprende
partículas muy grandes.
25. Composición farmacéutica según la
reivindicación 22, en la que la primera parte comprende cantidad
eficaz de modafinilo.
26. Composición farmacéutica según la
reivindicación 22, en la que la primera y la segunda parte
comprenden juntas una cantidad eficaz de modafinilo.
27. Composición farmacéutica según la
reivindicación 20, en la que la primera y la segunda parte
comprenden al menos 15 miligramos de modafinilo que tiene diámetros
de partícula de entre aproximadamente 10 micras y 80 micras.
28. Composición farmacéutica según la
reivindicación 20, en la que la composición libera al menos el 80%
del modafinilo en 45 minutos en una disolución de HCl 0,1 N.
29. Método de formulación de una composición de
modafinilo que comprende las siguientes de:
a) proporcionar un lote de modafinilo, en el que
las partículas del lote tienen una distribución de diámetros de
partícula;
b) separar las partículas del lote de modafinilo
en al menos dos lotes diferenciados de partículas de modafinilo, en
el que cada lote diferenciado contiene modafinilo de un diámetro de
partícula definido, formando así al menos un primer lote
diferenciado y un segundo lote diferenciado;
c) combinar una parte del primer lote con una
parte del segundo lote; y
d) formar una composición de modafinilo a partir
de la combinación del primer lote y del segundo lote.
30. Método según la reivindicación 29, que
además comprende la etapa de ajustar las proporciones del primer
lote y del segundo lote en la composición para preparar una
composición que libere al menos el 80% del modafinilo en 45 minutos
en una disolución de HCl 0,1 N.
31. Unidad de dosificación farmacéutica que
comprende una cantidad eficaz de modafinilo en la que al menos
aproximadamente el 10% del total acumulativo de las partículas de
modafinilo son inferiores a aproximadamente 25 micras de diámetro y
más de aproximadamente el 5% de las partículas acumulativas totales
son superiores a aproximadamente 200 micras de diámetro.
32. Unidad de dosificación farmacéutica según la
reivindicación 31, en la que al menos aproximadamente el 15% del
total acumulativo de las partículas de modafinilo son inferiores o
iguales a aproximadamente 25 micras de diámetro y más de
aproximadamente el 5% de las partículas acumulativas totales son
superiores a aproximadamente 200
micras.
micras.
33. Unidad de dosificación farmacéutica según la
reivindicación 31, en la que al menos aproximadamente el 20% del
total acumulativo de las partículas de modafinilo son inferiores o
iguales a aproximadamente 25 micras de diámetro y más de
aproximadamente el 5% de las partículas acumulativas totales son
superiores a aproximadamente 200 micras.
34. Unidad de dosificación farmacéutica según la
reivindicación 31, en la que al menos aproximadamente el 25% del
total acumulativo de las partículas de modafinilo son inferiores o
iguales a aproximadamente 25 micras de diámetro y más de
aproximadamente un 5% de las partículas acumulativas totales son
superiores a aproximadamente 200 micras.
35. Unidad de dosificación farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 30-34, en la que
al menos aproximadamente el 95% del total acumulativo de las
partículas de modafinilo son inferiores a 400 micras de
diámetro.
36. Unidad de dosificación farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 30-35, en la que
la cantidad de modafinilo es de aproximadamente 100 mg.
37. Unidad de dosificación farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 30-35, en la que
la cantidad de modafinilo es de aproximadamente 200 mg.
38. Unidad de dosificación farmacéutica según la
reivindicación 35, en la que más de aproximadamente el 10% de las
partículas acumulativas totales son superiores a aproximadamente 200
micras.
39. Unidad de dosificación farmacéutica según la
reivindicación 35, en la que más de aproximadamente el 15% de las
partículas acumulativas totales son superiores a aproximadamente 200
micras.
40. Unidad de dosificación farmacéutica según la
reivindicación 35, en la que más de aproximadamente el 20% de las
partículas acumulativas totales son superiores a aproximadamente 200
micras.
41. Unidad de dosificación farmacéutica según la
reivindicación 35, en la que más de aproximadamente el 25% de las
partículas acumulativas totales son superiores a aproximadamente 200
micras.
42. Unidad de dosificación farmacéutica según la
reivindicación 35, en la que más de aproximadamente el 30% de las
partículas acumulativas totales son superiores a aproximadamente 200
micras.
43. Unidad de dosificación farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 38-42, en la que
la cantidad de modafinilo es de aproximadamente 100 mg.
44. Unidad de dosificación farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 38-42, en la que
la cantidad de modafinilo es de aproximadamente 200 mg.
45. Método de formulación de una composición de
modafinilo que comprende las etapas de:
a) proporcionar un primer lote y un segundo lote
de modafinilo, en el que las partículas de cada lote tienen una
distribución de diámetros de partícula;
b) separar las partículas del primer lote de
modafinilo en al menos dos lotes diferenciados de partículas de
modafinilo, en el que cada lote diferenciado contiene modafinilo de
un diámetro de partícula definido, formando así al menos un primer
lote diferenciado y un segundo lote diferenciado;
c) recombinar al menos uno de los lotes
diferenciados con el segundo lote; y
d) alterar la distribución de los diámetros de
partícula de las partículas del segundo lote.
46. Composición farmacéutica que comprende al
menos una primera y una segunda parte de modafinilo, en la que:
a) la primera parte de modafinilo, que está en
forma de partículas de modafinilo sólidas, procede de un lote a
granel y tiene una distribución acotada de tamaño de partícula;
y
b) una segunda parte de modafinilo, que está en
forma de partículas de modafinilo sólidas, procede del mismo lote a
granel o de otro diferente y tiene una distribución acotada de
tamaño de partícula;
en la que la combinación de dicha primera parte
y de la segunda parte da una distribución acotada de tamaño de
partícula que es diferente de la distribución de tamaño de partícula
del lote a granel y del otro lote a granel si el otro lote a granel
es diferente del primer lote a granel, y
en la que la distribución del tamaño de
partícula del primer lote es al menos una distribución de tamaño de
partícula seleccionada del grupo que consiste en
0,01\leqP\leq200, 0,01\leqP\leq40, 40\leqP\leq80,
80\leqP\leq120, 120\leqP\leq160, 160\leqP\leq200,
0,01\leqP\leq10, 10\leqP\leq20, 20\leqP\leq30,
30\leqP\leq40, 40\leqP\leq50, 50\leqP\leq60,
60\leqP\leq70, 70\leqP\leq80, 80\leqP\leq90,
90\leqP\leq100,
100\leqP\leq110, 110\leqP\leq120, 120\leqP\leq130, 130\leqP\leq140, 140\leqP\leq150, 150\leqP\leq160, 160\leqP\leq170, 170\leqP\leq180,
180\leqP\leq190, 190\leqP\leq200.
100\leqP\leq110, 110\leqP\leq120, 120\leqP\leq130, 130\leqP\leq140, 140\leqP\leq150, 150\leqP\leq160, 160\leqP\leq170, 170\leqP\leq180,
180\leqP\leq190, 190\leqP\leq200.
47. Composición farmacéutica según la
reivindicación 46 en la que la distribución del tamaño de partícula
del segundo lote es al menos una distribución de tamaño de partícula
seleccionada del grupo que consiste en 220<P\leq400,
220<P\leq310, 310\leqP\leq400, 220<P\leq230,
230\leqP\leq240 y 240\leqP\leq250, 250\leqP\leq260,
260\leqP\leq270, 270\leqP\leq280,
280\leqP\leq290, 290\leqP\leq300, 300\leqP\leq310, 310\leqP\leq320, 330\leqP\leq340, 340\leqP\leq350, 350\leqP\leq360, 360\leqP\leq370,
370\leqP\leq380, 380\leqP\leq390, 390\leqP\leq400.
280\leqP\leq290, 290\leqP\leq300, 300\leqP\leq310, 310\leqP\leq320, 330\leqP\leq340, 340\leqP\leq350, 350\leqP\leq360, 360\leqP\leq370,
370\leqP\leq380, 380\leqP\leq390, 390\leqP\leq400.
48. Composición farmacéutica fabricada mediante
las etapas que comprenden:
a) preparar un lote a granel; y
b) retirar al menos un lote diferenciado de
partículas que tienen un intervalo acotado de tamaño de partícula
del lote a granel.
49. Composición farmacéutica obtenida a partir
de un lote a granel de modafinilo, en la que la composición
farmacéutica tiene una distribución de tamaño de partícula que es
diferente de la distribución de tamaño de partícula del lote a
granel.
50. Composición farmacéutica según la
reivindicación 46, que además incluye un tensioactivo.
51. Composición farmacéutica según la
reivindicación 50, en la que el tensioactivo se selecciona del grupo
que consiste en tensioactivos no iónicos, iónicos y de sales de
bilis.
52. Composición farmacéutica según la
reivindicación 50, en la que el tensioactivo es el tensioactivo
iónico dodecilsulfato de sodio.
53. Composición farmacéutica según la
reivindicación 50, en la que el tensioactivo es un tensioactivo no
iónico seleccionado del grupo que consiste en estearatos de
polioxietileno y copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido
de propileno.
54. Composición farmacéutica según la
reivindicación 50, en la que el tensioactivo es un tensioactivo de
sal de bilis seleccionado del grupo que consiste en colato de
sodio, taurocolato de sodio y desoxicolato de sodio.
55. Uso de una composición según las
reivindicaciones 1, 2, 19, 20 ó 31 en la fabricación de un
medicamento para:
i) alterar el estado de somnolencia de un
mamífero;
ii) potenciar el estado de alerta o aumentar la
regularidad de los ritmos del sueño en un mamífero; o
iii) tratar a un mamífero diagnosticado con una
enfermedad o estado sensible al modafinilo seleccionada del grupo
que consiste en narcolepsia, somnolencia, somnolencia excesiva,
somnolencia diurna excesiva asociada a narcolepsia, enfermedad de
Parkinson, incontinencia urinaria, fatiga por esclerosis múltiple,
ADHD, trastorno de Alzheimer, apnea del sueño, apnea del sueño
obstructiva, depresión e isquemia.
56. Composición que comprende dos o más partes
de partículas de modafinilo sólidas de un lote a granel de
modafinilo, en la que cada parte tiene un intervalo acotado de
tamaño de partícula y en la que uno o más intervalos de tamaño de
partícula presentes en el lote a granel no están representados en la
composición farmacéutica.
57. Composición que comprende dos o más partes
de partículas de modafinilo sólidas, en la que cada parte tiene un
intervalo acotado de tamaño de partícula y en la que hay un
intervalo de tamaño de partícula entre los intervalos de tamaño
representados en las dos o más partes que no está representado en la
composición farmacéutica.
58. Composición según la reivindicación 56, en
la que más de aproximadamente el 5% de las partículas de la
composición son superiores a aproximadamente 200 micras.
59. Composición según la reivindicación 58, en
la que la composición tiene sustancialmente el mismo perfil de
disolución que una composición de modafinilo en la que al menos
aproximadamente el 95% de las partículas son inferiores a
aproximadamente 200 micras.
60. Composición según las reivindicaciones 1, 2,
3, 56 ó 57, en la que el compuesto de modafinilo es
R-(-)-2[(difenilmetil)sulfinil]acetamida
o (-)-benzhidrilsulfinilacetamida.
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