BRPI0708343A2 - formulações de carvedilol nanoparticuladas - Google Patents

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BRPI0708343A2
BRPI0708343A2 BRPI0708343-2A BRPI0708343A BRPI0708343A2 BR PI0708343 A2 BRPI0708343 A2 BR PI0708343A2 BR PI0708343 A BRPI0708343 A BR PI0708343A BR PI0708343 A2 BRPI0708343 A2 BR PI0708343A2
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nanoparticulate
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Gary Liversidge
Scott Jenkins
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Elan Pharma Int Ltd
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Abstract

FORMULAçõES DE CARVEDILOL NANOPARTICULADAS A presente invenção é dirigida a composições de carvedilol nanoparticulado compreendendo perfis farmacocinéticos aperfeiçoados, bio-disponibilidade aperfeiçoada, taxas de dissolução e eficiência. Em uma concretização, a composição de carvedilol nanoparticulado tem um tamanho de partícula médio efetivo de menos do que cerca de 2000 nm.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-ÇÕES DE CARVEDILOL NANOPARTICULADOS".
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção é dirigida a formulações de carvedilol nanoparti-culado e métodos de produção e uso das formulações. As formulações dainvenção são particularmente úteis no tratamento de pressão sangüínea alta(hipertensão), falha congestiva do coração, câncer, infecções virais, condi-ções relacionadas à psicose, e condições similares.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
A. Antecedentes Relacionados à Carvedilol
A pressão sangüínea alta contribui para a carga de trabalho docoração e artérias. Se ela continua por um longo tempo, o coração e artériasnão podem funcionar corretamente. Isto pode danificar os vasos sangüíneosdo cérebro, coração, e rins, resultando em um derrame cerebral, falha docoração, ou falha do rim. A pressão sangüínea alta pode também aumentaro risco de ataques no coração. Estes problemas podem ser menos prová-veis de ocorrer se a pressão sangüínea é controlada.
A falha do coração pode ser definida como um estado em queuma anormalidade de função cardíaca é responsável pela falha do coraçãoem bombear sangue a uma taxa comensurada com os requerimentos dametabolização dos tecidos. Os sintomas são geralmente não-específicos eincluem fadiga, dispnéia, tornozelos inchados, e intolerância a exercício. Ototal predomínio de falha crônica do coração (CHF) é estimado em 10-20por 1000 população, com uma incidência anual de 1-5 por 1000. Ambos opredomínio e incidência ocorrem com o avanço da idade. McDonagh et al.,"Epidemiology e Pathophysiology of Heart Failure," Medicine, 26:111-5(1998). A falha do coração é uma causa maior de morbidez e moralidade. íd.CHF é considerado conceder a qualidade de vida mais do que qualquer ou-tra enfermidade médica crônica. Id. O prognóstico em pacientes com CHFdepende da severidade (conforme indicado pelos sintomas e capacidade deexercício), idade e sexo, com um prognóstico mais pobre em pacientesmasculinos. Id. Os pacientes com falha no coração requer tratamento devida longo. O tratamento farmacológico objetiva aperfeiçoar ambas a quali-dade de vida e sobrevivência dos pacientes. Diuréticos e inibidores de enzi-ma de conversão de angiotensin (ACE), combinados com medidas não-farmacológicas, formam a base do tratamento inicial. Davies et al., "ABC ofHeart Failure: Management: Diuretics, ACE lnhibitors, e Nitrates," BMJ,320:428-31 (2000). Digoxin pode ser adicionado em pacientes selecionados.
Existem agora dados clínicos substanciais que demonstram aeficiência de se usar beta-bloqueadores em pacientes com CHF resultanteda disfunção sistólica ventricular esquerda. Sharpe N., "Benefits of Beta-Blockers for Heart Failure: Proven in 1999," Lancet, 353:1988-9 (1999); Ca-liff et al., "Beta-Blocker Therapy for Heart Failure," JAMA, 283:1335-7(2000).
O carvedilol pertence a um grupo de remédios denominadosagentes beta-adrenérgicos, agentes beta-bloqueadores, ou, mais Comumen-te, beta-bloqueadores. Os beta-bloqueadores operam afetando a resposta aalguns impulsos nervosos em certas partes do corpo. Como um resultado,eles diminuem a necessidade do coração de sangue e oxigênio pela redu-ção de sua carga de trabalho. Eles também ajudam o coração a bater maisregularmente. Os beta-bloqueadores podem também reduzir algumas arrit-mias cardíacas.
O carvedilol é usado para tratar pressão sangüínea alta (hiper-tensão). O carvedilol também é usado para impedir piora adicional de falhacongestiva do coração em combinação com outras terapias, tais como diuré-ticos, digoxin, e inibidores de ACE. O carvedilol parece agir na falha do co-ração pela redução dos efeitos do sistema nervosa simpático. O carvedilolaumenta a fração de ejeção ventricular esquerda, diminui as pressões vas-culares intracardíacas e pulmonares, diminui a taxa do coração e impedealargamento progressivo do ventrículo esquerdo com uso continuado. O car-vedilol é usado para tratar disfunção ventricular esquerda após um ataquede coração. A disfunção ventricular esquerda quando o ventrículo esquerdo(a câmara de bombeio principal do coração) se enrijece e alarga e podemfazer com que os pulmões se encham de sangue. Os beta-bloqueadoresaprovados pela U.S. Food e Drug Administration para falha do coração in-cluem metoprolol (Toprol®-XL) e carvedilol (COREG®). O metoprolol blo-queia os receptores beta-1. O carvedilol bloqueia os receptores beta-1, beta-2, e alfa. Ambas as drogas são boas para falha do coração, embora o car-vedilol abaixe mais a pressão sangüínea.
O carvedilol pode também ser usado para tratamento de outrascondições. Por exemplo, o carvedilol foi recentemente reportado como tendoatividade anti-câncer. Ver Patente dos Estados Unidos No. 6.632.832 para"Atividade anti-câncer de carvedilol e seus isômeros," descrevendo a inibi-ção de fator de crescimento epidermal e proliferação dependente do fator decrescimento derivado de plaqueta de células de câncer utilizando carvedilole seus isômeros. Cânceres exemplares tratados incluem cânceres do cólon,ovário, seio, próstata, pâncreas, pulmão, melanoma, glioblastoma, cânceroral, e leucemias. Em adição, WO 98/38986 descreve o uso de carvedilolpara tratamento e prevenção de infecções virais, e Patente dos Estados U-nidos No. 6.365.618 para "Novos métodos de tratamento ou prevenção dediscinesia tardiva, distonia tardiva e akatisia tardiva usando o agente antipsi-cótico carvedilol" descreve o uso de carvedilol no tratamento de psicose.Esta referência também ensina que carvedilol é útil para aperfeiçoar o tra-tamento de enfermidades mentais em que medicações de bloqueio de do-pamina são usadas, tais como episódios de mania, episódios depressivosmaiores e psicose, particularmente esquizofrenia e enfermidade esquizoafe-tiva.
As Patentes dos Estados Unidos que descrevem carvedilol não-nanoparticulados incluem, mas não estão limitadas a, Patente dos EstadosUnidos No. 4.503.067 para "Compostos de carbazolila-(4)-oxipropanolaminae composições tarapêuticas," Patente dos Estados Unidos No. 5.760.069para "Método de tratamento para diminuição de mortalidade resultante defalha congestiva do coração," e Patente dos Estados Unidos No. 5.902.821para "Uso de compostos de carbazole para o tratamento de falha congestivado coração."
Eventos adversos reportados com terapia de carvedilol em en-saios clínicos incluem vertigem (cerca de 1 em 3 pacientes de carvedilol),bradicardia, hipotensão, edema, infecções respiratórias superiores, fadiga,frivolidade, brevidade de respiração, dor no peito (cerca de 1 em 7 pacientesde carvedilol), taxa baixa do coração e baixa pressão sangüínea, diarréia(cerca de 1 a 7 pacientes de carvedilol), alto açúcar no sangue (resultandoem ganho de peso), impotência (1-2 num total de 50 homens em ensaiosclínicos de COREG® tornaram-se impotentes; o número de vida real podeser mais alto do que 15% {Am. J. Hypertens., 14:27-31,70-73 (2001)), de-pressão, náusea, vômito, dor nas costas, insônia, ou dor de cabeça.
Nos Estados Unidos, o carvedilol é vendido sob o nome comer-cial COREG® (GIaxoSmithKIine) (em outros países, o carvedilol é vendidosob outros nomes comerciais, tais como Dilitrend™, Dimitone™, Eucardic™,e Kredex™). COREG® é um tablete revestido de película, branco, oval, con-tendo 3,125 mg, 6,25 mg, 12,5 mg, ou 25 mg de carvedilol. Os tabletes de6,25 mg, 12,5 mg, e 25 mg são tabletes TILTAB®. Os ingredientes inativosconsistem de dióxido de silício coloidal, crospovidona, hipromelose, lactose,estearato de magnésio, polietileno glicol, polisorbato 80, povidona, sucrose,e dióxido de titânio.
A dose de carvedilol será diferente para pacientes diferentes. Ainformação seguinte inclui somente as doses médias de carvedilol. Paraforma de dosagem oral (tabletes): (a) Falha congestiva do coração: Adul-tos—3,125 mg duas vezes ao dia, tomados com alimentação; (b) Hiperten-são ou disfunção ventricular esquerda após um ataque de coração: Adul-tos—6,25 mg duas vezes ao dia, tomados com alimentação. Para falha con-gestiva do coração, a dose máxima recomendada é 25 mg duas vezes aodia em pacientes <85 kg e 50 mg duas vezes ao dia em pacientes > 85 kg.
Para hipertensão, as doses iniciais recomendadas de carvedilol é 6,25 mgduas vezes ao dia. A dose diária máxima é 50 mg.
Farmacocinéticas: COREG® (carvedilol) é rapidamente e exten-sivamente absorvido em seguida a administração oral, com biodisponibilida-de absoluta de aproximadamente 25% a 35% devido a um grau significantede metabolismos de primeiro passo. Em seguida a administração oral, ameia-vida de eliminação terminal média aparente de carvedilol geralmentevaria de 7 a 10 horas. As concentrações de plasma alcançadas são propor-cionais à dose oral administrada. Quando administrado com alimento, a taxade absorção é desacelerada, conforme evidenciado por um retardo no tem-po para alcançar níveis de plasma de pico, com diferença insignificante naextensão de biodisponibilidade. É aconselhado que os pacientes tomemCOREG® (carvedilol) com alimentação para minimizar o risco de hipotensãoortoestática.
O carvedilol suporta metabolismo de primeiro passo estereosele- tivo com níveis de plasma de R(+)-carvedilol aproximadamente 2 a 3 vezesmais alto do que S(-)-carvedilol em seguida a administração oral em indiví-duos saudáveis. A meia-vida de eliminação terminal aparente para R{+)-carvedilol varia de 5 a 9 horas comparada com 7 a 11 horas para o enanti-ômero-S(-).
B. Antecedentes Relacionados a Composições de Agente Ativo Nanoparti-culado
As composições de agente ativo nanoparticulado, primeiro des-critas na Patente dos Estados Unidos No. 5.145.684 ("a patente '684"), sãopartículas consistindo de um agente terapêutico ou diagnóstico pobrementesolúvel tendo adsorvido em, ou associado com, a superfície deste um esta-bilizador de superfície não-reticulado. A patente '684 não descreve composi-ções nanoparticuladas de carvedilol.
Métodos de produção de composições de agente ativo nanopar-ticulado são descritos em, por exemplo, Patente dos Estados Unidos Nos.5.518.187 e 5.862.999, ambas para "Método de Moagem de SubstânciasFarmacêuticas;" Patente dos Estados Unidos No. 5.718.388, para ''MétodoContínuo de Moagem de Substâncias Farmacêuticas;" e Patente dos Esta-dos Unidos No. 5.510.118 para "Processo de Preparação de ComposiçõesTerapêuticas Contendo Nanopartículas."
Composições de agente ativo nanoparticulado são também des-critas, por exemplo, nas Patentes dos Estados Unidos Nos. 5.298.262 para"Uso de Modificadores de Ponto de Nuvem lônicos para Prevenir Agregaçãode Partícula Durante Esterilização;" 5.302.401 para "Método para ReduzirCrescimento de Tamanho de Partícula Durante Liofilização;" 5.318.767 para"Composições de Contraste de Raios X Úteis em Imagem Médica;"5.326.552 para "Nova Formulação Para Agentes de Contraste de Reserva-tório de Sangue de Raios X Nanoparticulados Usando Tenso-Ativos Não-iônicos de Alto Peso Molecular;" 5.328.404 para "Método de Imagem deRaios X Usando Propanodioatos Aromáticos Iodinatados;" 5.336.507 para"Uso de Fosfolipídeos Carregados para Reduzir Agregação de Nanopartícu-Ia;" 5.340.564 para "Formulações Compreendendo Olin 10-G para PrevenirAgregação de Partícula e Aumentar a Estabilidade;" 5.346.702 para "Uso deModificadores de Ponto de Nuvem Não-lônicos para Minimizar Agregaçãode Nanoparticulado Durante Esterilização;" 5.349.957 para "Preparação ePropriedades Magnéticas de Partículas Magnéticas Pequenas de Dextran;"5.352.459 para "Uso de Modificadores de Superfície Purificados para Pre-venir Agregação de Partícula Durante Esterilização;" 5.399.363 e 5.494.683,ambas para "Nanopartículas Anti-câncer de Surperfície Modificada;"5.401.492 para "Partículas de Manganês Não-Magnéticas Insolúveis em Á-gua como Agentes de Intensificação de Ressonância Magnética;" 5.429.824para "Uso de Tiloxapol como um Estabilizador de Nanoparticulado;"5.447.710 para "Método para Produção de Agentes de Contraste de Reser-vatório de Sangue de Raios X Nanoparticulados Usando Tenso-Ativos Não-lônicos de Alto Peso Molecular;" 5.451.393 para "Composições de Contrastede Raios X Úteis na Imagem Médica;" 5.466.440 para "Formulações de A-gentes de Contraste de Raios X de Diagnóstico Gastrointestinal Orais emCombinação com Argilas Farmaceuticamente Aceitáveis;" 5.470.583 para"Método de Preparação de Composições de Nanopartícula Contendo Fosfo-lipídeos Carregados para Reduzir Agregação;" 5.472.683 para "AnidridosCarbâmicos Misturados de Diagnóstico de Nanoparticulado como Agentesde Contraste de Raios X para Reservatório de Sangue e Imagem de Siste-ma Linfático;" 5.500.204 para "Dímeros de Diagnóstico Nanoparticuladoscomo Agentes de Contraste de Raios X para Reservatório de Sangue e I-magem de Sistema Linfático;" 5.518.738 para "Formulações de NSAID Na-noparticuladas;" 5.521.218 para "Derivados Nanoparticulados de Iododipa-mida para Uso como Agentes de Contraste de Raios X;" 5.525.328 para "A-gentes de Contraste de Raios X de Diatrizoxi Éster de Diagnósticos Nano-particulados para Reservatório de Sangue e Imagem de Sistema Linfático;"
5.543.133 para "Processo de Preparação de Composições de Contraste deRaios X Contendo Nanopartículas;" 5.552.160 para "Nanopartículas deNSAID de Superfície Modificada;" 5.560.931 para "Formulações de Com-postos como Dispersões Nanoparticuladas em Óleos Digeríveis ou ÁcidosGraxos;" 5.565.188 para "Copolímeros de Bloco de Polialquileno como Mo-dificadores de Superfície para Nanopartículas" 5.569.448 para "Tenso-Ativode Copolímero de Bloco Não-lônico Sulfatado como Revestimentos Estabili-zadores para Composições de Nanopartícula;" 5.571.536 para "Formulaçõesde Compostos como Dispersões em Óleos Digeríveis ou Ácido Graxo;"5.573.749 para "Anidridos Carboxílicos Misturados de Diagnóstico Nanopar-ticulados como Agentes de Contraste de Raios X para Reservatório de San-gue e Imagem de Sistema Linfático;" 5.573.750 para "Agentes de Contrastede Raios X de Imagem de Diagnóstico;" 5.573.783 para "Matrizes de Pelícu-la Nanoparticuladas Re-dispersíveis Com Revestimentos Protetores;"5.580.579 para "Adesão de Local específico Dentro do Trato GastrointestinalUsando Nanopartículas Estabilizadas por Polímeros de Poli(Óxido etileno)Linear de Alto Peso Molecular"; 5.585.108 para "Formulações de AgentesTerapêuticos Gastrointestinais Orais em Combinação com Argilas Farma-ceuticamente Aceitáveis;" 5.587,143 para "Tenso-Ativos de Copolímeros deBloco de Butileno Óxido-Etileno como Revestimentos Estabilizadores paraComposições Nanoparticuladas;" 5.591.456 para "Naproxen Moído com Hi-droxipropil celulose como Estabilizador de Dispersão;" 5.593.657 para "No-vas Formulações de Sal de Bário Estabilizadas por Estabilizadores Não-iônicos e Aniônicos;" 5.622.938 para "Tenso-Ativo Baseado em Açúcar paraNanocristais;" 5.628.981 para "Formulações Aperfeiçoadas de Agentes deContraste de Raios X de Diagnóstico Gastrointestinal e Agentes Terapêuti-cos Gastrointestinais Orais;" 5.643.552 para "Anidridos Carbônicos Mistura-dos de Diagnóstico Nanoparticulados como Agentes de Contraste de RaiosX para Reservatório de Sangue e Imagem de Sistema Linfático;" 5.718.388para "Método Contínuo de Moagem de Substâncias Farmacêuticas;"5.718.919 para "Nanopartículas Contendo Enantiômero R(-) de Ibuprofen;"5.747.001 para "Aerosóis Contendo Dispersões de Nanopartículas de Be-clometasona;" 5.834.025 para "Redução de Formulação NanoparticuladaIntravenosamente Administrada Induzida por Reações Fisiológicas Adver-sas;" 6.045.829 para "Formulações Nanocristalinas de Inibidores de Protea-se de Vírus de Imunodeficiência Humana (HIV) Usando Estabilizadores deSuperfície Celulósicos;" 6.068.858 para "Métodos de Produção de Formula-ções Nanocristalinas de Inibidores de Protease de Vírus de ImunodeficiênciaHumana (HIV) Usando Estabilizadores de Superfície Celulósicos;" 6.153.225para "Formulações Injetáveis de Naproxen Nanoparticulado;" 6.165.506 para"Nova Forma de Dose Sólida de Naproxen Nanoparticulado;" 6.221.400 para"Métodos de Tratamento de mamíferos Usando Formulações Nanocristali-nas de Inibidores de Protease de Vírus de Imunodeficiência Humana (HIV)";6.264.922 para "Aerosóis Nebulizados Contendo Dispersões de Nanopartí-cula;" 6.267.989 para "Métodos para Prevenir Crescimento de Cristal e A-gregação de Partícula em Composições de Nanopartícula;" 6.270.806 para"Uso de Lipídeos Derivados de PEG como Estabilizadores de Superfície pa-ra Composições Nanoparticuladas;" 6.316.029 para "Forma de DosagemOral Sólida que se Desintegra Rapidamente," 6.375.986 para "ComposiçõesNanoparticuladas de Dose Sólida Compreendendo uma Combinação Siner-gística de Estabilizadores de Superfície Poliméricos e Dioctila Sódio Sulfo-succinato;" 6.428.814 para "Composições Nanoparticuladas BioadesivasTendo Estabilizadores de Superfície Catiônicos;" 6.431.478 para "Moinho deEscala Pequena;" e 6.432.381 para "Métodos para Distribuição de DrogaAlvo para o Trato Gastrointestinal Superior e/ou Inferior," 6.592.903 para"Dispersões Nanoparticuladas Compreendendo uma Combinação Sinergís-tica de Estabilizadores de Superfície Poliméricos e Dioctila Sódio Sulfosuc-cinato," 6.582.285 para "Aparelho para moagem úmida sanitária;" 6.656.504para "Composições Nanoparticuladas Compreendendo Ciclosporina Amor-fa;" 6.742.734 para "Sistema e Método para Moagem de Materiais;"6.745.962 para "Moinho de Pequena Escala e Método Deste;" 6.811.767para "Aerosóis de gotícula líquida de drogas nanoparticuladas;" 6.908.626para "Composições tendo uma combinação de características de liberaçãoimediata e liberação controlada;" 6.969.529 para "Composições nanoparticu-ladas compreendendo copolímeros de vinila pirrolidona e acetato de vinilacomo Estabilizadores de Superfície;" 6.976.647 para "Sistema e Método pa-ra Moagem de Materiais;" 6.991.191 para "Método de Uso de um Moinho dePequena Escala;" e 7.101.576 para "Formulação de Magestrol Nanoparticu-lada," todas das quais são especificamente incorporadas por referência.
Em adição, a Publicação de Patente dos Estados Unidos No.20070015719 para "Formulações Nanoparticuladas de claritromicin," Publi-cação de Patente dos Estados Unidos No. 20070003628 para "FormulaçõesNanoparticuladas de clopidogrel," Publicação de Patente dos Estados Uni-dos No. 20070003615 para "Formulações de combinação de clopidogrelnanoparticulado e aspirina," Publicação de Patente dos Estados Unidos No.20060292214 para "Formulações Nanoparticuladas de acetaminofen," Pu-blicação de Patente dos Estados Unidos No. 20060275372 para "Formula-ções Nanoparticuladas de imatinib mesilato," Publicação de Patente dosEstados Unidos No. 20060246142 para "Formulações Nanoparticuladas dederivado de quinazolina," Publicação de Patente dos Estados Unidos No.20060246141 para "Formulações Nanoparticuladas de inibidor de lipase,"Publicação de Patente dos Estados Unidos No. 20060216353 para "Formu-lações Nanoparticuladas de corticosteróide e antihistamina," Publicação dePatente dos Estados Unidos No. 20060210639 para "Composições Nano-particuladas de bisfosfonato," Publicação de Patente dos Estados UnidosNo. 20060210638 para "Composições injetáveis de compostos imunosu-pressores nanoparticulados," Publicação de Patente dos Estados Unidos20060204588 para "Formulações de uma finasterida nanoparticulada, dutas-terida ou tamsulosin hidrocloreto, e misturas destes," Publicação de Patentedos Estados Unidos No. 20060198896 para "Aerosol e formulações injetá-veis de benzodiazepina nanoparticulada," Publicação de Patente dos Esta-dos Unidos No. 20060193920 para "Composições Nanoparticuladas de Ini-bidores de Kinase Ativados por Mitogen (MAP)," Publicação de Patente dosEstados Unidos No. 20060188566 para "Formulações Nanoparticuladas dedocetaxel e análogos deste," Publicação de Patente dos Estados UnidosNo. 20060165806 para "Formulações Nanoparticuladas de candesartan,"Publicação de Patente dos Estados Unidos No. 20060159767 para "Formu-lações Nanoparticuladas de bicalutamida," Publicação de Patente dos Esta-dos Unidos No. 20060159766 para "Formulações Nanoparticuladas de ta-crolimus," Publicação de Patente dos Estados Unidos No. 20060159628 pa-ra "Formulações Nanoparticuladas de benzotiofeno," Publicação de Patentedos Estados Unidos No. 20060154918 para "Formulações Injetáveis nano-particuladas de olanzapina," Publicação de Patente dos Estados Unidos No.20060121112 para "Composição farmacêutica de Topiramato," Publicaçãode Patente dos Estados Unidos No. 20020012675 A1, para "ComposiçõesNanoparticuladas de Liberação Controlada," Publicação de Patente dos Es-tados Unidos No. 20040195413 A1, para "Composições e método para mo-agem de materiais," Publicação de Patente dos Estados Unidos No.20040173696 A1 para "Moagem de quantidades de micrograma de compos-tos candidatos nanoparticulados," Publicação de Patente dos Estados Uni-dos No. 20050276974 para "Formulações Nanoparticuladas de Fibrato"; Pu-blicação de Patente dos Estados Unidos No. 20050238725 para "Composi-ções Nanoparticuladas Tendo um Peptídeo como um Estabilizador de Su-perfície"; Publicação de Patente dos Estados Unidos No. 20050233001 para"Formulações Nanoparticuladas de Megestrol"; Publicação de Patente dosEstados Unidos No. 20050147664 para "Composições CompreendendoAnticorpos e Métodos de Uso da Mesma para Distribuição de agente AtivoNanoparticulado Alvo"; Publicação de Patente dos Estados Unidos No.20050063913 para "Novas Composições de Metaxalona"; Publicação dePatente dos Estados Unidos No. 20050042177 para "Novas Composiçõesde Base Livre de Sildenafil"; Publicação de Patente dos Estados Unidos No.20050031691 para "Composições de Agente Ativo Nanoparticulado Estabili-zado de Gel"; Publicação de Patente dos Estados Unidos No. 20050019412para "Novas Composições de Glipizida"; Publicação de Patente dos EstadosUnidos No. 20050004049 para "Novas Composições de Griseofulvin"; Publi-cação de Patente dos Estados Unidos No. 20040258758 para "FormulaçõesNanoparticuladas de Topiramato"; Publicação de Patente dos Estados Uni-dos No. 20040258757 para "Composições de Dosagem líquida de AgentesAtivos Nanoparticulados Estáveis"; Publicação de Patente dos Estados Uni-dos No. 20040229038 para "Formulações Nanoparticuladas de Meloxicam";Publicação de Patente dos Estados Unidos No. 20040208833 para "NovasFormulações de Fluticasona"; Publicação de Patente dos Estados UnidosNo. 20040156895 para "Formas de Dosagem Sólida Compreendendo Pullu-lan"; Publicação de Patente dos Estados Unidos No. 20040156872 para"Novas Composições de Nimesulida"; Publicação de Patente dos EstadosUnidos No. 20040141925 para "Novas Composições de Triamcinolona"; Pu-blicação de Patente dos Estados Unidos No. 20040115134 para "NovasComposições de Nifedipina"; Publicação de Patente dos Estados Unidos No.20040105889 para "Formas de Dosagem Líquida de Baixa Viscosidade";Publicação de Patente dos Estados Unidos No. 20040105778 para "Irradia-ção Gama de Agentes ativos Nanoparticulados Sólidos"; Publicação de Pa-tente dos Estados Unidos No. 20040101566 para "Novas Composições dePeróxido de Benzoila"; Publicação de Patente dos Estados Unidos No.20040057905 para "Composições Nanoparticuladas de Beclometasona Di-propionato"; Publicação de Patente dos Estados Unidos No. 20040033267para "Composições Nanoparticuladas de Inibidores de Angiogênese"; Publi-cação de Patente dos Estados Unidos No. 20040033202 para "FormulaçõesNanoparticuladas de Esterol e Novas Combinações de Esterol"; Publicaçãode Patente dos Estados Unidos No. 20040018242 para "Formulações Na-noparticuladas de Nistatin"; Publicação de Patente dos Estados Unidos No.20040015134 para "Sistemas de Distribuição de Droga e Métodos"; Publica-ção de Patente dos Estados Unidos No. 20030232796 para "FormulaçõesNanoparticuladas de Policosanol & Novas Combinações de Policosanol";Publicação de Patente dos Estados Unidos No. 20030215502 para "Formasde Dosagem de Dissolução Rápida Tendo Friabilidade Reduzida"; Publica-ção de Patente dos Estados Unidos No. 20030185869 para "ComposiçõesNanoparticuladas Tendo Lisozima como um Estabilizador de Superfície";Publicação de Patente dos Estados Unidos No. 20030181411 para "Compo-sições Nanoparticuladas de Inibidores de Kinase de Proteína Ativada porMitogen (MAP)"; Publicação de Patente dos Estados Unidos No.20030137067 para "Composições Tendo uma Combinação de Característi-cas de Liberação Imediata e de Liberação Controlada"; Publicação de Pa-tente dos Estados Unidos No. 20030108616 para "Composições Nanoparti-culadas Compreendendo Copolímeros de Vinila Pirrolidona e Acetato deVinila como Estabilizador de Superfície"; Publicação de Patente dos EstadosUnidos No. 20030095928 para "Insulina Nanoparticulada"; Publicação dePatente dos Estados Unidos No. 20030087308 para "Método para Alto Pe-neiramento Usando um Moinho de Pequena Escala ou Microfluídicos"; Pu-blicação de Patente dos Estados Unidos No. 20030023203 para "Sistemasde Liberação de Droga & Métodos"; Publicação de Patente dos Estados U-nidos No. 20020179758 para "Sistema e Método para Moagem de Materi-ais"; e Publicação de Patente dos Estados Unidos No. 20010053664 para"Aparelho para Moagem Úmida sanitária," descrevem composições de a-gente ativo nanoparticulado, e são especificamente incorporadas por refe-rência.
Composições de partículas pequenas amorfas são descritas, porexemplo, nas Patentes dos Estados Unidos Nos. 4.783.484 para "Composi-ção Particulada e Uso Desta como Agente Antimicrobial;" 4.826.689 para"Método para Produção de Partículas Uniformemente Dimensionadas deCompostos Orgânicos Insolúveis em Água;" 4.997.454 para "Método paraProdução de Partículas Uniformemente Dimensionadas de Compostos Inso-lúveis;" 5.741.522 para "Partículas Ultra-pequenas, Não-agregadas Porosasde Tamanho Uniforme para Arraste de Bolhas de Gás e Métodos;" e5.776.496, para "Partículas Porosas Ultra-pequenas para Intensificação deDifusão Posterior."
Existe uma necessidade na técnica para composições de carve-dilol tendo maior biodisponibilidade, incidência, freqüência ou severidadereduzidas de eventos adversos, quantidade de dosagem diminuída, e outrascaracterísticas de dosagem aperfeiçoadas. A presente invenção satisfazestas necessidades.
RESUMO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a composições nanoparticuladascompreendendo carvedilol. As composições compreendem carvedilol e pelomenos um estabilizador de superfície adsorvido em ou associado com asurperfície das partículas de carvedilol. As partículas de carvedilol nanopar-ticulado tem um tamanho de partícula médio efetivo de menos do que cercade 2000 nm. Uma forma de dosagem preferida da é uma forma de dosagemsólida, embora qualquer forma de dosagem farmaceuticamente aceitávelpossa ser utilizada.
Outro aspecto da invenção é dirigido a composições farmacêuti-cas compreendendo uma formulação de carvedilol nanoparticulada da in-venção. As composições farmacêuticas compreendem carvedilol, pelo me-nos um estabilizador de superfície, e um transportador farmaceuticamenteaceitável, bem como quaisquer excipientes desejados.
Outro aspecto da invenção é dirigido a uma composição de car-vedilol nanoparticulado tendo perfis farmacocinéticos aperfeiçoados confor-me comparados a formulações de carvedilol microcristalina ou solubilizada convencionais.
Em ainda outra concretização, a invenção envolve composiçõesde carvedilol no qual a administração da composição a um indivíduo em umestado de jejum, conforme comparada a administração do composição a umindivíduo em um estado alimentado, produz taxas similares ou bioequivalen-tes de absorção, conforme medidas por AUC, Cmax, Tmax, ou qualquer com-binação destes.
Outra concretização da invenção é dirigida a composições decarvedilol nanoparticuladas adicionalmente compreendendo um ou maiscompostos úteis no tratamento de hipertensão, falha congestiva do coração,ou condições relacionadas.
Esta invenção adicionalmente revela um método de produção deuma composição de carvedilol nanoparticulada de acordo com a invenção.Tal método compreende contactar carvedilol e pelo menos um estabilizadorde superfície por um tempo e sob condições suficientes para proporcionar acomposição de caverdilol nanoparticulada. O um ou mais estabilizadores desuperfície podem ser contactados com carvedilol ou antes, durante ou apósredução de tamanho do carvedilol.
A presente invenção é também dirigida a métodos de uso decomposições de carvedilol nanoparticuladas da invenção para tratamento ouprevenção de condições, tais como, hipertensão, falha congestiva do cora-ção, câncer, infecções virais, condições relacionadas à psicose, tais comodiscinesia tardiva, distonia tardiva e akatisia tardiva, e condições relacionadas.
Ambas a descrição geral precedente e a descrição detalhadaseguinte são exemplares e explanatórias, e são pretendidas para proporcio-nar explanação adicional da invenção, conforme reivindicada. Outros objeti-vos, vantagens e novas características serão prontamente aparentes àque-les técnicos no assunto a partir da descrição detalhada que se segue da in-venção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
A. Introdução
A invenção é dirigida a composições nanoparticuladas compre-endendo carvedilol. As composições compreendem carvedilol e preferivel-mente pelo menos um estabilizador de superfície adsorvido em ou associa-do com a superfície da droga. As partículas de carvedilol nanoparticuladotêm um tamanho de partícula médio efetivo de menos do que cerca de 2000 nm.
As vantagens das formulações de carvedilol nanoparticuladasda invenção, conforme comparadas às formas de dosagem não-nanoparti-culadas ou solubilizadas convencionais de carvedilol incluem, mas não es-tão limitadas a: (1) tablete menor, ou outro tamanho de forma de dosagemsólida, ou administração menos freqüente da formulação; (2) doses menoresde droga requeridas para obter-se o mesmo efeito farmacológico, conformecomparadas às formas microcristalinas ou solubilizadas convencionais decarvedilol; (3) biodisponibilidade aumentada; (4) perfis farmacocinéticos a-perfeiçoados, tais como, Tmáx, Cmáx, e/ou perfis de AUC; (5) perfis farmaco-cinéticos substancialmente similares ou bioequivalentes das composiçõesnanoparticuladas de carvedilol quando administradas no estado alimentadoversus o estado de jejum; (6) uma taxa aumentada de dissolução para ascomposições nanoparticuladas de carvedilol conforme comparada às formasmicrocristalinas ou solubilizadas convencionais de carvedilol; (7) incidência,freqüência ou severidade diminuídas de eventos adversos, conforme com-paradas às formas microcristalinas ou solubilizadas convencionais de carve-dilol; e (8) uso das composições nanoparticuladas de carvedilol em conjuntocom outros agentes ativos úteis no tratamento de hipertensão, falha conges-tiva do coração, e condições relacionadas.
A presente invenção também inclui composições nanoparticula-das de carvedilol junto com um ou mais transportadores fisiologicamenteaceitáveis não-tóxicos, adjuvantes, ou veículos, coletivamente referidos co-mo transportadores. As composições podem ser formuladas para adminis-tração oral na forma sólida, líquida ou aerosol, injeção parenteral (por exem-plo, administração intravenosa, intramuscular, ou subcutânea), administra-ção vaginal, nasal, retal, ocular, local (pós, ungüentos ou gotas), administra-ção bucal, intracisternal, intraperitoneal, ou tópica, e similares. Uma formade dosagem preferida da invenção é uma forma de dosagem sólida paraadministração oral, embora qualquer dosagem farmaceuticamente aceitávelpossa ser utilizada. Formas de dosagem sólidas exemplares incluem, masno estão limitadas a, tabletes, cápsulas, sachês, lozangos, pós, pílulas, ougrânulos.
As formas de dosagem da invenção, incluindo formas de dosa-gem sólidas, por exemplo, uma forma de dosagem fundida rápida, forma dedosagem de liberação controlada, forma de dosagem liofilizada, forma dedosagem de liberação retardada, forma de dosagem de liberação estendida,forma de dosagem de liberação pulsátil, forma de dosagem de liberação i-mediata misturada e de liberação controlada, ou uma combinação destas.Uma formulação de tablete de dose sólida é preferida.Β. Definições
A presente invenção é descrita aqui usando-se várias definições,conforme colocadas abaixo e através de todo o pedido.
O termo "tamanho de partícula médio efetivo", conforme aquiusado, significa que pelo menos 50% das partículas de carvedilol nanoparti-culado têm um tamanho de partícula, por peso, ou por outras técnicas demedição adequadas (isto é, por volume, número, etc.), de menos do quecerca de 2000 nm quando medido por, por exemplo, fracionamento de fluxode campo de sedimentação, espectroscopia de correlação de fótons, difusãode luz, centrifugação de disco, ou outras técnicas conhecidas àqueles técni-cos no assunto.
Conforme aqui usado, "cerca de" será compreendido pelos téc-nicos no assunto e variará a alguma extensão no contexto no qual ele é u-sado. Se existem usos do termo que não são claros aos técnicos no assuntodado o contexto no qual ele é usado, "cerca de" significará mais ou menos10% do termo particular.
Conforme aqui usado com referência a uma partícula de carve-dilol "estável", este termo conota, mas não é limitado a, um ou mais dos se-guintes parâmetros: (1) que as partículas de carvedilol não flocula ou aglo-mera apreciavelmente devido a forças atrativas interpartículas ou, de outromodo, aumenta significantemente em tamanho de partícula com o tempo;
(2) que a estrutura física das partículas de carvedilol não é alterada com otempo, tal como por conversão de uma fase amorfa para uma fase cristalina;
(3) que as partículas de carvedilol são quimicamente estáveis; e/ou (4) ondecarvedilol não foi objetivado para uma etapa de aquecimento em ou acimado ponto de fusão de carvedilol na preparação das nanopartículas da inven-ção.
O termo "convencional" ou "agente ativo não-nanoparticulado"deve significar um agente ativo que é solubilizado ou que tem um tamanhode partícula médio efetivo de mais do que cerca de 2000 nm. Os agentesativos nanoparticulados, conforme definidos aqui, têm um tamanho de partí-cula médio efetivo de menos do que cerca de 2000 nm.A frase "drogas pobremente solúveis em água", conforme usadaaqui, se refere àquelas drogas que têm uma solubilidade em água de menosdo que cerca de 30 mg/ml, preferivelmente menos do que cerca de 20mg/ml, prefèrivelmente menos do que cerca de 10 mg/ml, ou preferivelmen-te menos do que cerca de 1 mg/ml.
Conforme aqui usado, a frase "quantidade terapeuticamente efe-tiva" deve significar que a dosagem de droga que proporcionar a respostafarmacológica específica para qual a droga administrada em um númerosignificante de indivíduos em necessidade de tal tratamento. É enfatizadoque uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma droga que é adminis-trada a um indivíduo particular em um exemplo particular não será sempreefetiva no tratamento de condições/enfermidades aqui descritas, mesmoembora tal dosagem seja considerada como sendo uma quantidade tera-peuticamente efetiva por aquele técnico no assunto.
C. Características Preferidas das Composições nanoparticuladas de carvedilol
Existe um número de características farmacológicas aumenta-das de composições nanoparticuladas de carvedilol da invenção.
1. Biodisponibilidade Aumentada
Em uma concretização da invenção, as formulações de carvedi-Iol da invenção exibem biodisponibilidade aumentada na mesma dose relati-va à não-formulações de carvedilol nanoparticuladas convencionais (por e-xemplo, COREG®), e, portanto, requer administração de doses menores dadroga para alcançar perfis farmacocinéticos equivalentes.
2. Perfis Farmacocinéticos Aperfeiçoados
A invenção também proporciona composições de carvedilol ten-do um perfil farmacocinético desejável quando administradas a indivíduosmamíferos. O perfil farmacocinético desejável das composições de carvedi-lol preferivelmente inclui, mas não é limitado a: (1) uma CmáX para carvedilol,quando ensaiado no plasma de um indivíduo mamífero em seguida a admi-nistração, que é preferivelmente maior do que a CmáX para uma formulaçãonão-nanoparticulada de carvedilol (por exemplo, COREG®), administrada namesma dosagem; e/ou (2) um AUC para carvedilol, quando ensaiado noplasma de um indivíduo mamífero em seguida a administração, que é prefe-rivelmente maior do que o AUC para uma formulação não-nanoparticuladade carvedilol (por exemplo, COREG®), administrada na mesma dosagem;e/ou (3) uma TmáX para carvedilol, quando ensaiado no plasma de um indiví-duo mamífero em seguida a administração, que é preferivelmente menor doque a TmáX para uma formulação não-nanoparticulada de carvedilol (por e-xemplo, COREG®), administrada na mesma dosagem. O perfil farmacociné-tico desejável, conforme usado aqui, é o perfil farmacocinético medido apósa dose inicial de carvedilol.
Em uma concretização, a composição de caverdilol nanoparticu-lada exibe em teste farmacocinético comparativo com uma formulação não-nanoparticulada de carvedilol (por exemplo, COREG®), administrada namesma dosagem, uma TmáX não maior do que cerca de 90%, não maior doque cerca de 80%, não maior do que cerca de 70%, não maior do que cercade 60%, não maior do que cerca de 50%, não maior do que cerca de 30%,não maior do que cerca de 25%, não maior do que cerca de 20%, não maiordo que cerca de 15%, não maior do que cerca de 10%, ou não maior do quecerca de 5% da TmáX exibida pela formulação não-nanoparticulada de carve-dilol.
Em outra concretização, a composição de caverdilol nanoparti-culada exibe em teste farmacocinético comparativo com uma formulaçãonão-nanoparticulada de carvedilol (por exemplo, COREG®), administrada namesma dosagem, uma CmáX que é pelo menos cerca de 50%, pelo menoscerca de 100%, pelo menos cerca de 200%, pelo menos cerca de 300%,pelo menos cerca de 400%, pelo menos cerca de 500%, pelo menos cercade 600%, pelo menos cerca de 700%, pelo menos cerca de 800%, pelo me-nos cerca de 900%, pelo menos cerca de 1000%, pelo menos cerca de1100%, pelo menos cerca de 1200%, pelo menos cerca de 1300%, pelomenos cerca de 1400%, pelo menos cerca de 1500%, pelo menos cerca de1600%, pelo menos cerca de 1700%, pelo menos cerca de 1800%, ou pelomenos cerca de 1900% maior do que a CmáX exibida por uma formulaçãonão-nanoparticulada de carvedilol.Em ainda outra concretização, a composição de caverdilol na-noparticulada exibe em teste farmacocinético comparativo com uma formu-lação não-nanoparticulada de carvedilol (por exemplo, COREG®), adminis-trada na mesma dosagem, um AUC que é pelo menos cerca de 25%, pelomenos cerca de 50%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de100%, pelo menos cerca de 125%, pelo menos cerca de 150%, pelo menoscerca de 175%, pelo menos cerca de 200%, pelo menos cerca de 225%,pelo menos cerca de 250%, pelo menos cerca de 275%, pelo menos cercade 300%, pelo menos cerca de 350%, pelo menos cerca de 400%, pelo me-nos cerca de 450%, pelo menos cerca de 500%, pelo menos cerca de550%, pelo menos cerca de 600%, pelo menos cerca de 750%, pelo menoscerca de 700%, pelo menos cerca de 750%, pelo menos cerca de 800%,pelo menos cerca de 850%, pelo menos cerca de 900%, pelo menos cercade 950%, pelo menos cerca de 1000%, pelo menos cerca de 1050%, pelomenos cerca de 1100%, pelo menos cerca de 1150%, ou pelo menos cercade 1200% maior do que o AUC exibido pela formulação não-nanoparticuladade carvedilol (por exemplo, COREG®).
3. Os Perfis Farmacocinéticos das Composições de carvedilol da Invençãonão são Afetados pelo Estado Alimentado ou Estado de ieium do Indivíduoque Ingere as Composições
Em outra concretização da invenção, o perfil farmacocinético docarvedilol nas composições nanoparticuladas de carvedilol não é substanci-almente afetado pelo estado alimentado ou estado de jejum de um indivíduoque ingere a composição. Isto significa que existe pouca ou nenhuma dife-rença apreciável na quantidade de droga absorvida (conforme medida porAUC), ou a taxa de absorção de droga (conforme medida por Tmáx e/ou Cmá)quando as composições nanoparticuladas de carvedilol são administradasno estado alimentado versus o estado de jejum. A diferença no AUC, CmáX,e/ou Tmáx (ou qualquer combinação destes) das composições compreen-dendo o carvedilol nanoparticulado quando administrado no estado alimen-tado versus o estado de jejum, é preferivelmente menos do que cerca de100%, menos do que cerca de 90%, menos do que cerca de 80%, menosdo que cerca de 70%, menos do que cerca de 60%, menos do que cercade 50%, menos do que cerca de 45%, menos do que cerca de 40%, me-nos do que cerca de 35%, menos do que cerca de 30%, menos do quecerca de 25%, menos do que cerca de 20%, menos do que cerca de 15%,menos do que cerca de 10%, menos do que cerca de 5%, ou menos doque cerca de 3%.
Os benefícios de uma forma de dosagem que substancialmenteelimina o efeito de alimentação incluem um aumento na conveniência doindivíduo, aumentando, desse modo, a complacência do indivíduo, à medidaque o indivíduo não necessita assegurar que eles estão tomando uma doseou com ou sem alimentação. Isto é significante, visto que com a complacên-cia pobre do indivíduo, uma piora da condição médica para qual a droga es-tá sendo prescrita pode ser observada.
Em uma concretização da invenção, a invenção envolve umacomposição compreendendo carvedilol nanoparticulado em que a adminis-tração da composição a um indivíduo em um estado de jejum é bioequiva-Iente a administração da composição a um indivíduo em um estado alimen-tado, em particular conforme definido por diretrizes de Cmáx e AUC dadaspela U.S. Food e Drug Administration e a European regulatory agency (E-MEA) correspondente. Sob as diretrizes atuais de U.S. FDA e EuropeanEMEA1 dois produtos ou métodos são bioequivalentes se os Intervalos deConfidências de 90% (Cl) para AUC e Cmáx estão entre 80% a 125% (asmedições de Tmáx não são relevantes para bioequivalência para propostaregulatória). Previamente, para mostrar bioequivalência entre dois compos-tos ou condições de administração conforme as diretrizes da Europe's E-MEA, o Cl de 90% para AUC tem que estar entre 80% a 125% e o Cl de90% para CmáX tem que estar entre 70% a 143%.
4. Perfis de Dissolução das Composições de carvedilol da Invenção
Em outra concretização da invenção, as composições de carve-dilol da invenção têm perfis de dissolução inesperadamente rápidos. A dis-solução rápida de carvedilol em seguida a administração é preferível, vistoque dissolução mais rápida pode conduzir a início mais rápido de ação emaior biodisponibilidade.
As composições de carvedilol da invenção preferivelmente têmum perfil de dissolução em que dentro de cerca de 5 minutos pelo menoscerca de 20% do carvedilol é dissolvido. Em outras concretizações da inven-ção, pelo menos cerca de 30% ou pelo menos cerca de 40% do carvedilol édissolvido dentro de 5 minutos. Em ainda outras concretizações da inven-ção, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50%, pelo menos cer-ca de 60%, pelo menos cerca de 70%,^ou pelo menos cerca de 80% do car-vedilol é dissolvido dentro de cerca de 10 minutos. Finalmente, em outraconcretização da invenção, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de80%, pelo menos cerca de 90%, ou pelo menos cerca de 100% do carvedilolé dissolvido dentro de cerca de 20 minutos.
A dissolução é preferivelmente medida em um meio que é dis-criminante. Tal meio de dissolução é pretendido para produzir perfis de dis-solução in vitro para dois produtos tendo perfis de dissolução diferentes invivo nos sucos gástricos, isto é, o comportamento de dissolução dos produ-tos no meio de dissolução é pretendido para ser prognosticável do compor-tamento de dissolução dentro do corpo. Um meio de dissolução exemplar éum meio aquoso contendo o tenso ativo sódio Iauril sulfato em uma concen-tração de 0,025 Μ. A determinação da quantidade dissolvida pode ser efe-tuada por espectrofotometria. O método de lâmina rotativa (FarmacopéiaEuropéia) pode ser usado para medir dissolução.
5. Perfis de Redispersibilidade das Composições de carvedilol da InvençãoEm uma concretização da invenção, as composições nanoparti-culadas de carvedilol são formuladas em uma forma de dosagem sólida, e aforma de dosagem sólida se re-dispersa, tal que o tamanho de partículamédio efetivo das partículas de carvedilol re-dispersas é menos do que cer-ca de 2 mícrons. Isto é significante, visto que se após administração dascomposições nanoparticuladas de carvedilol da invenção não re-dispersama um tamanho de partícula nanoparticulado, então a forma de dosagem po-de perder os benefícios proporcionados pela formulação de carvedilol emum tamanho de partícula nanoparticulado.De fato, as composições nanoparticuladas de carvedilol da in-venção se beneficiam do tamanho de partícula pequeno de carvedilol; secarvedilol não re-dispersa em um tamanho de partícula pequeno após admi-nistração, então "acúmulos" ou partículas aglomeradas de carvedilol sãoformadas, devido à energia livre de superfície extremamente alta do sistemananoparticulado e da força de acionamento termodinâmica para alcançaruma redução total em energia livre. Com a formação de tais partículas a-glomeradas de carvedilol, a biodisponibilidade da forma de dosagem de car-vedilol pode cair significantemente abaixo daquela observada quando o a-gente ativo nanoparticulado é bem disperso.
Além disso, as composições nanoparticuladas de carvedilol dainvenção são acreditadas exibirem re-dispersibilidade extensiva das partícu-las de carvedilol nanoparticuladas após administração a um mamífero, talcomo um humano ou animal, conforme demonstrado por reconstituição/re-dispersibilidade em um meio aquoso biorelevante tal que o tamanho de par-tícula médio efetivo das partículas re-dispersas de carvedilol é menos doque cerca de 2 mícrons. Tal meio aquoso biorelevante pode ser qualquermeio aquoso que exibe a resistência iônica desejada e pH, que formam abase para a biorelevância do meio. O pH e resistência iônica desejados sãoaqueles que são representativos de condições fisiológicas encontradas nocorpo humano. Tal meio aquoso biorelevante pode ser, por exemplo, solu-ções eletrólitas aquosas ou soluções aquosas de qualquer sal, ácido, ou ba-se, ou uma combinação destes, que exibem o pH e resistência iônica desejados.
O pH biorelevante é bem conhecido na técnica. Por exemplo, noestômago, o pH varia de levemente menos do que 2 (mas tipicamente maiordo que 1) até 4 ou 5. No intestino delgado, o pH pode variar de 4 a 6, e nocólon, ele pode variar de 6 a 8. A resistência iônica biorelevante é tambémbem conhecida na técnica. O fluido gástrico do estado de jejum tem umaresistência iônica de cerca de 0,1 M, enquanto o fluido intestinal do estadode jejum tem uma resistência iônica de cerca de 0,14 M. Ver, por exemplo,Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach e Proximal Jeju-num in Men e Women," Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997). Acredita-seque o pH e resistência iônica da solução teste são mais críticos do que oteor químico específico. Conseqüentemente, os valores apropriados de pH eresistência iônica podem ser obtidos através de numerosas combinações deácidos fortes, bases fortes, sais, pares de ácido-base conjugados simples oumúltiplos (isto é, ácidos fracos e sais correspondentes daquele ácido, eletró-litos monopróticos e polipróticos, etc.
Soluções eletrólitas representativas podem ser, mas não estãolimitadas a, soluções de HCI, variando na concentração de cerca de 0,001 acerca de 0,1 N, e soluções de NaCI, variando na concentração de cerca de0,001 a cerca de 0,1 M, e misturas destes. Por exemplo, as soluções eletró-litas podem ser, mas não limitadas a, cerca de 0,1 N de HCI ou menos, cer-ca de 0,01 N de HCI ou menos, cerca de 0,001 N de HCI ou menos, cercade 0,1 M de NaCI ou menos, cerca de 0,01 M de NaCI ou menos, cerca de0,001 M de NaCI ou menos, e misturas destes. Destas soluções de eletróli-to, 0,01 N de HCI e/ou 0,1 M de NaCI, são mais representativas de condi-ções fisiológicas de humano em jejum, devido às condições de pH e resis-tência iônica do trato gastrointestinal proximal.
Concentrações de eletrólito de 0,001 N de HCI, 0,01 N de HCI, e0,1 N de HCI correspondem a pH 3, pH 2, e pH 1, respectivamente. Dessemodo, uma solução de 0,01 N de HCI simula condições ácidas típicas en-contradas no estômago. Uma solução de 0,1 M de NaCI proporciona umaaproximação razoável das condições de resistência iônica encontradas atra-vés de todo o corpo, incluindo os fluidos gastrointestinais, embora concen-trações mais altas do que 0,1 M possam ser empregadas para simular con-dições alimentadas dentro do trato Gl humano.
Soluções exemplares de sais, ácidos, bases ou combinaçõesdestes, que exibem o pH e resistência iônica desejados, incluem, mas nãoestão limitadas a, ácido fosfórico/sais de fosfato + sais de sódio, potássio ecálcio de cloreto, ácido acético/sais de acetato + sais de sódio, potássio ecálcio de cloreto, ácido carbônico/sais de bicarbonato + sais de sódio, po-tássio e cálcio de cloreto, e ácido cítrico/sais de citrato + sais de sódio, po-tássio e cálcio de cloreto.
Em outras concretizações da invenção, as partículas de carvedi-Iol re-dispersas da invenção (re-dispersas em um meio aquoso, biorelevan-te, ou qualquer outro meio adequado) têm um tamanho de partícula médioefetivo de menos do que cerca de 1900 nm, menos do que cerca de 1800nm, menos do que cerca de 1700 nm, menos do que cerca de 1600 nm,menos do que cerca de 1500 nm, menos do que cerca de 1400 nm, menosdo que cerca de 1300 nm, menos do que cerca de 1200 nm, menos do quecerca de 1100 nm, menos do que cerca de 1000 nm, menos do que cercade 990 nm, menos do que cerca de 980 nm, menos do que cerca de 970nm, menos do que cerca de 960 nm, menos do que cerca de 950 nm, me-nos do que cerca de 940 nm, menos do que cerca de 930 nm, menos doque cerca de 920 nm, menos do que cerca de 910 nm, menos do que cercade 900 nm, menos do que cerca de 890 nm, menos do que cerca de 880nm, menos do que cerca de 870 nm, menos do que cerca de 860 nm, me-nos do que cerca de 850 nm, menos do que cerca de 840 nm, menos doque cerca de 830 nm, menos do que cerca de 820 nm, menos do que cercade 810 nm, menos do que cerca de 800 nm, menos do que cerca de 790nm, menos do que cerca de 780 nm, menos do que cerca de 770 nm, me-nos do que cerca de 760 nm, menos do que cerca de 750 nm, menos doque cerca de 740 nm, menos do que cerca de 730 nm, menos do que cercade 720 nm, menos do que cerca de 710 nm, menos do que cerca de 700nm, menos do que cerca de 690 nm, menos do que cerca de 680 nm, me-nos do que cerca de 670 nm, menos do que cerca de 660 nm, menos doque cerca de 650 nm, menos do que cerca de 640 nm, menos do que cercade 630 nm, menos do que cerca de 620 nm, menos do que cerca de 610nm, menos do que cerca de 600 nm, menos do que cerca de 590 nm, me-nos do que cerca de 580 nm, menos do que cerca de 570 nm, menos doque cerca de 560 nm, menos do que cerca de 550 nm, menos do que cercade 540 nm, menos do que cerca de 530 nm, menos do que cerca de 520nm, menos do que cerca de 510 nm, menos do que cerca de 500 nm, me-nos do que cerca de 490 nm, menos do que cerca de 480 nm, menos doque cerca de 470 nm, menos do que cerca de 460 nm, menos do que cercade 450 nm, menos do que cerca de 440 nm, menos do que cerca de 430nm, menos do que cerca de 420 nm, menos do que cerca de 410 nm, me-nos do que cerca de 400 nm, menos do que cerca de 390 nm, menos doque cerca de 380 nm, menos do que cerca de 370 nm, menos do que cercade 360 nm, menos do que cerca de 350 nm, menos do que cerca de 340nm, menos do que cerca de 330 nm, menos do que cerca de 320 nm, me-nos do que cerca de 310 nm, menos do que cerca de 300 nm, menos doque cerca de 290 nm, menos do que cerca de 280 nm, menos do que cercade 270 nm, menos do que cerca de 260 nm, menos do que cerca de 250nm, menos do que cerca de 240 nm, menos do que cerca de 230 nm, me-nos do que cerca de 220 nm, menos do que cerca de 210 nm, menos doque cerca de 200 nm, menos do que cerca de 190 nm, menos do que cercade 180 nm, menos do que cerca de 170 nm, menos do que cerca de 160nm, menos do que cerca de 150 nm, menos do que cerca de 140 nm, me-nos do que cerca de 130 nm, menos do que cerca de 120 nm, menos doque cerca de 110 nm, menos do que cerca de 100, menos do que cerca de75 nm, ou menos do que cerca de 50 nm, conforme medido por métodos dedifusão de luz, microscopia, ou outros métodos apropriados.
A re-dispersibilidade pode ser testada usando-se qualquer meioadequado conhecido na técnica. Ver, por exemplo, as seções de exemploda Patente dos Estados Unidos No. 6.375.986 para "Composições nanopar-ticuladas de Dose Sólida Compreendendo uma Combinação Sinergística deum Estabilizador Polimérico de Superfície e Dioctila Sódio Sulfosuccinato."
6. Outros Excipientes Farmacêuticos
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção po-dem também compreender um ou mais agentes de ligação, agentes de en-chimento, agentes de lubrificação, agentes de suspensão, adoçantes, agen-tes aromatizantes, preservativos, tampões, agentes de umedecimento, disin-tegrantes, agentes efervescentes, e outros excipientes. Tais excipientes sãoconhecidos na técnica.
Exemplos de agentes de enchimento são lactose monohidrato,Iactose anidra, e vários amidos; exemplos de agentes de ligação são váriasceluloses e polivinilpirrolidona reticulada, celulose microcristalina, tais comoAvicel® PH101 e Avicel® PH102, celulose microcristalina, e celulose micro-cristalina silicificada (ProSoIv SMCC™). Lubrificantes adequados, incluindoagentes que agem na fluidez do pó a ser comprimido, são dióxido de silíciocoloidal, tal como Aerosil® 200, talco, ácido esteárico, estearato de magné-sio, estearato de cálcio, e sílica gel. Exemplos de adoçante são qualqueradoçante natural ou artificial, tais como sucrose, xilitol, sódio sacarina, ci-clamato, aspartame, e acsulfame. Exemplos de agentes de aromatizaçãosão Magnasweet® (marca comercial de MAFCO), aromatizante de goma demascar, e aromatizantes de fruta, e similares.
Exemplos de preservativos são sorbato de potássio, metilapara-beno, propilparabeno, ácido benzóico e seus sais, outros ésteres de ácidoparahidroxibenzóico, tais como butilparabeno, álcoois, tais como etila oubenzila álcool, compostos fenólicos, tal como fenol, ou compostos quaterná-rios, tal como cloreto de benzalcônio. Diluentes adequados incluem cargasinertes farmaceuticamente aceitáveis, tais como celulose microcristalina,lactose, fosfato de cálcio dibásico, sacarídeos, e/ou misturas de qualquerdos precedentes. Exemplos de diluentes incluem celulose microcristalina,tais como, Avicel® PH101 e Avicel® PH102; lactose, tais como lactose mo-nohidrato, lactose anidra, e Pharmatose® DCL21; fosfato de cálcio dibásico,tal como Emcompress®; manitol; amido; sorbitol; sucrose; e glicose.
Desintegrantes adequados incluem polivinila pirrolidona leve-mente reticulada, amido de milho, amida de batata, e amidos modificados,croscarmelose sódio, povidona-cruzada, amido de sódio glicolato, e misturasdestes. Exemplos de agentes efervescentes são pares efervescentes, taiscomo um ácido orgânico e um carbonato ou bicarbonato. Ácidos orgânicosadequados incluem, por exemplo, ácidos cítrico, tartárico, málico, fumárico,adípico, succínico, e algínico e anidridos e sais ácidos. Carbonatos e bicarbona-tos adequados incluem, por exemplo, carbonato de sódio, bicarbonato de só-dio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, carbonato de magné-sio, sódio glicina carbonato, L-Iisina carbonato, e arginina carbonato. Alter-nativamente, somente o componente de bicarbonato de sódio do par efer-vescente pode estar presente.
7. Combinação de Composições de Perfil farmacocinético
Em ainda outra concretização da invenção, uma primeira com-posição de caverdilol nanoparticulada proporcionando um perfil farmacoci-nético desejado é co-administrada, seqüencialmente administrada, ou com-binada, com pelo menos outra composição de carvedilol que gera um perfilfarmacocinético diferente desejado. Mais do que duas composições de car-vedilol podem ser co-administradas, seqüencialmente administradas, oucombinadas. Enquanto a primeira composição de carvedilol tem um tama-nho de partícula nanoparticulada, as adicionais uma ou mais composiçõesde carvedilol podem ser administradas, nanoparticuladas, solubilizadas, outer um tamanho de partícula nanoparticulado.
A segunda, terceira, quarta, etc., composição de carvedilol podediferir da primeira e de cada outra, por exemplo: (1) no tamanho de partículamédio efetivo de carvedilol; ou (2) na dosagem de carvedilol. Tal combina-ção de composição pode reduzir a freqüência de dose requerida. SE a se-gunda composição de carvedilol tem um tamanho de partícula nanoparticu-lado, então preferivelmente as partículas de carvedilol da segunda composi-ção têm pelo menos um estabilizador de superfície associado com a super-fície das partículas de droga. O um ou mais estabilizadores de superfíciespodem ser o mesmo conforme ou diferente do(s) estabilizador(es) de super-fície presente(s) na primeira composição de carvedilol.
Preferivelmente onde co-administração de uma formulação de"ação rápida" e uma formulação de "jejum mais longo" é desejada, as duasformulações são combinadas dentro de uma composição simples, por e-xemplo, uma composição de liberação dupla.
8. Composições de Liberação Controlada nanoparticuladas de carvedilolEm uma concretização da invenção, as composições nanoparti-culadas de carvedilol são formuladas em uma forma de dosagem de libera-ção controlada. Perfis de liberação controlada incluem, por exemplo, perfisde liberação sustentada, liberação prolongada, liberação pulsátil, e liberaçãoretardada. Em contraste a composições de liberação imediata, as composi-ções de liberação controlada de carvedilol permitem distribuição de carvedi-Iol a um indivíduo sobre um período estendido de tempo de acordo com umperfil predeterminado. Tais taxas de liberação podem proporcionar níveisterapeuticamente efetivos de carvedilol por um período estendido de tempoe, desse modo, proporcionar um período mais longo de resposta farmacoló-gica ou diagnostica conforme comparado a formas de dosagem de liberaçãorápida convencionais. Tais períodos mais longos de resposta proporcionammuitos benefícios inerentes que não são alcançados com as preparações deliberação imediata de ação curta correspondentes.
Formas de dosagem de liberação controlada de agentes ativosnanoparticulados são descritos no Pedido de Patente dos Estados UnidosNo. 20020012675 A1 para "Controlled Release Compositions nanoparticula-das," que é especificamente incorporado por referência. Tipicamente, umacomposição de carvedilol de liberação controlada compreende carvedilolnanoparticulado, pelo menos um estabilizador de superfície, e pelo menosum polímero de controle de taxa. O tipo de polímero de controle de taxa de-pende do tipo de forma de dosagem de controle de taxa utilizada.
Existem vários tipos diferentes de formas de dosagem de con-trole de taxa. Em um primeiro aspecto da invenção, o carvedilol nanoparticu-lado, pelo menos um estabilizador de superfície, e um ou mais materiais ex-cipientes auxiliares são comprimidos em uma forma de tablete/seguida porrevestimento com um material de polímero de controle de taxa. Em um se-gundo aspecto, o carvedilol nanoparticulado, pelo menos um estabilizadorde superfície, um material de polímero de controle de taxa, e um ou maisexcipientes auxiliares são comprimidos juntos para formar uma matriz deliberação controlada. A matriz de liberação controlada pode opcionalmenteser revestida com um polímero de controle de taxa para proporcionar propri-edades adicionais de liberação controlada. Em um terceiro aspecto, o car-vedilol nanoparticulado, pelo menos um estabilizador de superfície, e um oumais materiais excipientes auxiliares são comprimidos na forma de um table-te multicamada antes do revestimento com um material de polímero de con-trole de taxa. Em um quarto aspecto, o carvedilol nanoparticulado e pelomenos um estabilizador de superfície são dispersos em um material de po-límero de controle de taxa e comprimidos em um tablete multicamada. Otablete multicamada pode opcionalmente ser revestido com um material depolímero de controle de taxa para proporcionar propriedades adicionais deliberação controlada. Em um aspecto alternativo, uma primeira camada emtal tablete multicamada compreende uma composição de liberação controla-da de acordo com a invenção, e uma segunda camada compreende umacomposição contendo agente ativo convencional (por exemplo, carvedilol ouum agente ativo diferente), tal como uma composição de liberação instantâ-nea. Em um quinto aspecto, o carvedilol nanoparticulado e pelo menos umestabilizador de superfície são incorporados em um tablete de camada sim-ples ou multicamada compreendendo osmagente circundado por uma mem-brana semipermeável, com a membrana semipermeável definindo um orifí-cio. Nesta concretização, a membrana semipermeável é permeável a meioaquoso, tais como fluidos gastrointestinais, mas não é permeável ao carve-dilol pobremente solúvel quando em solução ou quando em outra forma.Tais sistemas de distribuição osmóticos são bem conhecidos na técnica, noqual infusão de fluido através da membrana semipermeável faz com que oosmagente se entumesça, acionando, desse modo, o carvedilol através doorifício definido pela membrana semipermeável. Em um sexto aspecto, ocarvedilol nanoparticulado, pelo menos um estabilizador de superfície, umou mais excipientes auxiliares, e um material de polímero de controle de ta-xa são combinados em uma forma multiparticulada. A forma multiparticuladapreferivelmente compreende partículas distintas, péletes, mini-tabletes, oucombinações destes. Em uma forma de dosagem oral final, a forma multi-particulada pode ser encapsulada, por exemplo, em cápsulas de gelatinadura ou macia. Alternativamente, uma forma multiparticulada pode ser in-corporada em outras formas de dosagem finais, tais como sachê. No casode uma forma multiparticulada compreendendo partículas distintas ou péle-tes, a forma multiparticulada pode ser comprimida, opcionalmente com exci-pientes auxiliares adicionais, na forma de tabletes. O tablete multiparticuladocomprimido pode ser opcionalmente revestido com material de polímero decontrole de taxa de modo a proporcionar propriedades adicionais de libera-ção controlada.
A escolha de um polímero de controle de taxa primeiro dependedo tipo de sistema de liberação controlada a ser utilizado: isto é, um sistemade revestimento ou um sistema de matriz. Uma composição de controle detaxa utilizando um sistema de revestimento emprega um polímero que formaum suporte insolúvel em água, tal como poli(alquilmetacrilato), como um po-límero de controle de taxa. Polímeros solúveis em água, tais como polivinil-pirrolidona (PVP) e polietileno glicol (PEG), podem também serem usadosnos sistemas de revestimento, mas eles devem ser usados em conjuntocom um polímero que forma um suporte insolúvel em água para produziruma composição de liberação controlada. Desse modo, se os polímeros so-lúveis em água PVP e PEG são utilizados em um sistema de revestimentona ausência de um polímero que forma um suporte insolúvel em água, acomposição resultante é uma composição de liberação imediata.
Sistemas de liberação controlada de matriz podem usar comoum polímero de controle de taxa um polímero solúvel em água tendo umpeso molecular alto bastante para formar um hidrogel viscoso. Polímerossolúveis em água, tais como hidroxipropil celulose (HPC) e hidroxipropilmeti-Ia celulose (HPMC) têm "graus" ou pesos moleculares variados; polímerosde peso molecular alto são muitos viscosos e fortes, géis viscosos resultantede tais polímeros controlam a difusão de água e liberação de droga, produ-zindo propriedades de controle de taxa. Ver, "Formulating for Controlled Re-Iease com METHOCEL Premium Cellulose Éteres," The Dow ChemicalCompany (1995).
Polímeros de controle de taxa exemplares incluem, mas nãoestão limitados a, polímeros hidrofílicos, polímeros hidrofóbicos, e misturasde polímeros hidrofóbicos e hidrofílicos que são capazes de retardar a Iibe-ração de carvedilol de uma composição ou forma de dosagem da invenção.
Polímeros de controle de taxa particularmente úteis para causar uma libera-ção controlada efetiva de carvedilol em seguida a administração incluemexsudato de planta (goma arábica), extratos de alga marinha (agar), gomasde semente de planta ou mucilagens (goma guar), gomas de cereal (ami-dos), gomas de fermentação (dextran), produtos animais (gelatina), hidroxi-alquil celuloses, tais como hidroxipropil celulose (HPC), hidroxietila celulose(HEC), hidroxipropil metilaceluose (HPMC), e sódio carboximetilcelulose(CMC), guar, pectin, e carrageenan. Polímeros adicionais incluem oxido depoli(etileno), alquila celulose, tais como etil celulose e metila celulose, car-boximetila celulose, derivados de celulose hidrofílicos, polietileno glicol, poli-vinilpirrolidona, celulose acetato, celulose acetato butirato, celulose acetatoftalato, celulose acetato trimelitato, polivinil acetato ftalato, hidroxipropilmetilacelulose ftalato, hidroxipropilmetila celulose acetato succinato, polivinil ace-taldietilamino acetato, poli(alquilmetacrilato) e poli(vinil acetato). Outros po-límeros hidrofóbicos adequados incluem polímeros e/ou copolímeros deriva-dos de ácido acrílico e metacrílico e seus respectivos ésteres, ceras, goma-laca, e óleos vegetais hidrogenados. Dois ou mais polímeros de controle detaxa podem ser usados em combinação. Os polímeros são comercialmentedisponíveis e/ou podem ser preparados por técnicas conhecidas na arte.9. Composições de carvedilol Usadas em Conjunto com Outros Agentes AtivosAs composições de carvedilol da invenção podem adicionalmen-te compreender um ou mais compostos de não-carvedilol úteis no tratamen-to de hipertensão, falha congestiva do coração (ou condições relacionadas,tais como dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, e enfermidadescardiovasCulares), infecções virais, câncer, psicose, ou condições relaciona-das. As composições da invenção podem ser co-formuladas com tais outrosagentes ativos, ou as composições da invenção podem ser co-administradasou seqüencialmente administradas em conjunto com tais agentes ativos.
Exemplos de tais compostos incluem, mas não estão limitadosa, digoxin, inibidores de CETP (proteína de transferência de colesteril éster)(por exemplo, torcetrapib), compostos de abaixamento de colesterol (porexemplo, ezetimibe (Zetia®)) agentes antihiperglicemia, statins ou inibidoresde HMG CoA reductase, antihipertensivos, inibidores de ACE, e nitratos.
Exemplos de antihipertensivos incluem, mas não estão limitadosa, diuréticos ("pílulas de água"), beta bloqueadores, alfa bloqueadores, alfa-beta bloqueadores, inibidores do nervo simpático, inibidores de enzima deconversão de angiotensin (ACE), bloqueadores de canal de cálcio, bloquea-dores receptores de angiotensin (nome médico formal antagonistas de re-ceptor de angiotensin-2, conhecido como "sartans" curtos).
Exemplos de drogas úteis no tratamento de hiperglicemia inclu-em, mas não estão limitados a, (a) insulina (Humulin®, Novolin®), (b) sulfo-niluréias, tais como gliburida (Diabeta®, Micronase®), acetohexamida (Dy-melor®), clorpropamida (Diabinese®), glimepirida (Amaryl®), glipizida (Glu-cotrol®), gliclazida, tolazamida (Tolinase®), e tolbutamida (Orinase®), (c)meglitinidas, tais como, repaglinida (Prandin®) e nateglinida (Starlix®), (d)biguanidas, tais como metformina (Glucophage®, Glycon, ), (e) tiazolidinedi-onas, tais como rosiglitazona (Avandia®) e pioglitazona (Actos®), e (f) inibi-dores de glucosidase, tais como acarbose (Precose®) e miglitol (Glyset®).
Exemplos de inibidores de statins ou HMG CoA reductase inclu-em, mas não estão limitados a, Iovastatin (Mevacor®, Altocor®); pravastatin(Pravachol®); simvastatin (Zocor®); velostatin; atorvastatin (Lipitor®) e ou-tras 6-[2-(pirrol-1-il-substituído)alquila]piran-2-onas e derivados, conformerevelado na Patente dos Estados Unidos No. 4.647.576); fluvastatin (Les-col®); fluindostatin (Sandoz XU-62-320); análogos de pirazole de derivadosde mevalonolactona, conforme revelado no pedido PCT WO 86/03488; ri-vastatin (também conhecido como cerivastatin, Baycol®) e outros ácidospiridildihidroxiheptenóico, conforme revelado na Patente Européia 491226A;Searle's SC-45355 (um derivado de ácido pentanóico 3-substituído); dicloro-acetato; análogos de imidazole de mevalonolactona, conforme revelado nopedido PCT WO 86/07054; derivados de 3-carboxi-2-hidroxi-propano-ácidofosfônico, conforme revelado na Patente Francesa No. 2.596.393; 2,3-di-substituído pirrole, furan, e derivados de tiofeno, conforme revelado no Pe-dido de Patente Europeu No. 0221025; análogos de naftil de mevalonolac-tona, conforme revelado na Patente dos Estados Unidos No. 4.686.237; oc-tahidronaftalenos, tais como aquele descritos na Patente dos Estados Uni-dos No. 4.499.289; análogos de ceto de mevinolin (lovastatin), conformerevelado no Pedido de Patente Europeu No. 0,142,146 A2; compostos deácido fosfínico; rosuvastatin (Crestor®); pitavastatin (Pitava®), bem comooutros inibidores de HMG CoA reductase.
D. Composições
A invenção proporciona composições compreendendo partículasde carvedilol nanoparticulado e pelo menos um estabilizador de superfície.Os estabilizadores de superfície são preferivelmente adsorvidos a ou asso-ciados com a superfície das partículas de carvedilol. Os estabilizadores desuperfície úteis aqui não reagem quimicamente com as partículas de carve-dilol ou entre si. Preferivelmente, moléculas individuais do estabilizador desuperfície são essencialmente livres de reticulações intermoleculares. Ascomposições podem compreender dois ou mais estabilizadores de superfí-cie.
A presente invenção também inclui composições nanoparticula-das de carvedilol junto com um ou mais transportadores fisiologicamenteaceitáveis não-tóxicos, adjuvantes, ou veículos, coletivamente referidos co-mo transportadores. As composições podem ser formuladas para injeçãoparenteral (por exemplo, intravenosa, intramuscular, ou subcutânea), admi-nistração oral na forma sólida, líquida ou aerosol, administração vaginal, na-sal, retal, ocular, local (pós, ungüentos ou gotas), bucal, intracisternal, intra-peritoneal, ou tópica, e similares. Por exemplo, as composições da invençãopodem sèr formuladas: (a) para administração selecionada a partir do grupoconsistindo administração oral, pulmonar, retal, oftálmica, colônica, parente-ral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, local, bucal, nasal, ótica, etópica; (b) em uma forma de dosagem selecionada a partir do grupo consis-tindo de dispersões líquidas, suspensões orais, géis, aerosóis, ungüentos,cremes, tabletes, e cápsulas; (c) em uma forma de dosagem selecionada apartir do grupo consistindo de formulações de liberação controlada, formula-ções de fusão rápida, formulações Iiofilizadas1 formulações de liberação re-tardada, formulações de liberação estendida, formulações de liberação pul-sátil, e formulações de liberação imediata misturada e liberação controlada;ou (d) qualquer combinação destas.1. Carvedilol
0 carvedilol pode estar em uma fase cristalina, uma fase amor-fa, uma fase semi-cristalina, uma fase semi-amorfa, ou uma mistura destas.Conforme aqui usado, o termo "carvedilol" envolve uma mistura racêmica,isômeros de carvedilol, tais como R(+)-carvedilol e/ou S(-)-carvedilol, inclu-indo isômeros oticamente ativos, derivados de hidroxi carbazole de carvedi-lol, sais farmaceuticamente aceitáveis de carvedilol, e derivados destes.
O carvedilol é um agente de bloqueio não-seletivo b-adrenérgicocom atividade de bloqueio-ai. Ele é (± )-1-(Carbazol-4-iloxi)-3-[ [2-(o-meto-xifenoxi) etil]amino]-2-propanol. Ele é uma mistura racêmica com a seguinteestrutura:
<formula>formula see original document page 35</formula>
O carvedilol é um pó branco a não-branco com um peso molecu-lar de 406,5 e uma fórmula molecular de C24H26N2O4. Ele é livremente solú-vel em dimetilasulfóxido; solúvel em cloreto de metileno e metanol; frugal-mente solúvel em 95% de etanol e isopropanol; levemente solúvel em etiléter; e praticamente insolúvel em água, fluido gástrico (simulado, TS, pH1,1), e fluido intestinal (simulado, TS sem pancreatina, pH 7,5).
Carvedilol, isômeros destes, ou derivados destes podem serproduzidos de acordo com procedimentos estabelecidos, tais como aquelesdetalhados nas Patentes dos Estados Unidos Nos. 4.503.067; 5.760.069;5.902.821; 6.699.997, fe 6.730.326, todas das quais são especificamenteincorporadas por referência.
2. Estabilizadores de superfície
Preferivelmente, as composições nanoparticuladas de carvedilolda invenção compreendem pelo menos um estabilizador de superfície.Combinações de mais do que um estabilizador de superfície podem ser u-sadas na invenção.Estabilizadores de superfície úteis que podem ser empregadosna invenção incluem, não estão limitados a, excipientes farmacêuticos orgâ-nicos e inorgânicos conhecidos. Tais excipientes incluem vários polímeros,oligômeros de baixo peso molecular, produtos naturais, e tenso-ativos. Es-tabilizadores de superfície incluem tenso-ativos não-iônicos, iônicos, aniônl·cos, catiônicos, e zwitteriônicos.
Exemplos representativos de estabilizadores de superfície inclu-em albumina, incluindo, mas não limitada a, albumina de soro humano ealbumina bovina, hidroxipropil metilcelulose (agora conhecida como hipro-melose), hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, sódio Iauril sulfato, dioetil-sulfosuccinato, gelatina, caseína, Iecitin (fosfatídeos), dextran, goma acácia,colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio, estearato decálcio, glicerol monoestearato, cetostearil álcool, cera de emulsificação decetomacrogol, sorbitan ésteres, polioxialquileno alquiléteres (por exemplo, macrogol éteres, tais como cetomacrogol 1000), derivados de óleo de rícinopolioxietileno, polioxietileno sorbitan ácido graxo ésteres (por exemplo, ocomercialmente disponível Tweens®, tais como, por exemplo, Tween 20® eTween 80® (ICI Speciality Chemicals)); polietileno glicóis (por exemplo, Car-bowaxs 3550® e 934® (Union Carbide)), polioxietileno estearatos, dióxido desilício coloidal, fosfatos, carboximetilcelulose cálcio, carboximetilcelulosesódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hipromelose ftalato, celulose não-cristalina, magnésio silicato de alumínio, trietanolamina, álcool polivinila(PVA), 4-(1,1,3,3-tretrametilbutila)-fenol polímero com óxido de etileno eformaldeído (também conhecido como tiloxapol, superiona, e triton), polo-xâmeros (por exemplo, Pluronics F68® e F108®, que são copolímeros debloqueio de óxido de etileno e óxido de propileno); poloxaminas (por exem-plo, Tetronic 908®, também conhecido como Poloxamine 908®, que é umcopolímero de bloqueio tetrafuncional derivado de adição seqüencial de óxi-do de propileno e óxido de etileno a etilenodiamina (BASF Wyandotte Cor-poration, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Cor-poration), Tritons X-200®, que é uma alquila ariia poliéter sulfonato (Rohm eHaas); Crodestas F-110®, que é uma mistura de estearato de sucrose e di-estearato de sucrose (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli-(glicidol), tambémconhecido como Olin-IOG® ou Surfactant I0-G®(0lin Chemicals, Stamford,CT); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); e SA90HC0, que é C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH20H)2 (Eastman Kodak Co.); decanoila-N-metilglucamida; n-decila β-D-glucopiranosida; n-decila β-D-maltopiranosida;n-dodecila β-D-glucopiranosida; n-dodecila β-D-maltosida; heptanoila-N-metilglucamida; n-heptila-β-D-glucopiranosida; n-heptila β-D-tioglucosida; n-hexila β-D-glucopiranosida; nonanoila-N-metilglucamida; n-noila β-D-glucopi-ranosida; octanoila-N-metilglucamida; n-octila^-D-glucopiranosida; octila β-D-thioglucopiranosída; PEG-fosfolipídeo, PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozima, copolímeros aleató-rios de vinila pirrolidona e vinila acetato, tal como Plasdone® S630, e simila-res.
Exemplos de estabilizadores de superfície catiônicos úteis inclu-em, mas não estão limitados a, polímeros, biopolímeros, polissacarídeos,celulósicos, alginatos, fosfolipídeos, e compostos não-poliméricos, tais co-mo, estabilizadores zwitteriônicos, poli-n-metilapiridinium, antriul piridiniumcloreto, fosfolipídeos catiônicos, chitosan, polilisina, polivinilimidazole, poli-breno, polimetilametacrilato trimetilamônio brometo (PMMTMABr), hexilade-siltrimetilabrometo de amônia (HDMAB), e polivinilpirrolidona-2-dimetilamino-etila metacrilato dimetila sulfato.
Outros estabilizadores catiônicos úteis incluem, mas não estãolimitados a, lipídeos catiônicos, sulfônio, fosfônio, e compostos de amôniaquarternária, tais como, esteariltrimetilacloreto de amônia, benzila-di(2-cloroetil)etilbrometo de amônia, coco trimetila cloreto de amônia ou brometo,coco metila dihidroxietila cloreto de amônia ou brometo, decila trietila cloretode amônia, decila dimetila hidroxietila cloreto de amônia ou brometo, C12-15dimetila hidroxietila cloreto de amônia ou brometo, coco dimetila hidroxieti-la cloreto de amônia ou brometo, miristil trimetila amônia metila sulfato, Iauri-la dimetila benzila cloreto de amônia ou brometo, Iaurila dimetila (etenoxi)4cloreto de amônia ou brometo, N-alquila (C-i2-i8)dimetilabenzila cloreto deamônia, N-alquila (C14-i8)dimetila-benzila cloreto de amônia, N-tetradecilaidmetilabenzila cloreto de amônia monohidrato, dimetila didecilacloreto de amônia, N-alquila e (C12-14) dimetila 1-naftilmetila cloreto de amô-nia, trimetilamônia haleto, sais de alquila-trimetilamônia e sais de dialquila-dimetilamônia, Iaurila trimetila cloreto de amônia, sal de alquiamidoalquildi-alquilamônia etoxilatado e/ou um sal etoxilatado de trialquila amônia, dial-quilbenzeno dialquilcloreto de amônia, N-dideciladimetila cloreto de amônia,N-tetradeciladimetilabenzila amônia, cloreto monohidrato, N-alquila(Ci2-u)dimetila 1-naftilmetila cloreto de amônia e dodeciladimetilabenzila cloreto deamônia, dialquila benzenoalquila cloreto de amônia, Iaurila trimetila cloretode amônia, alquilbenzila metila cloreto de amônia, alquila benzila dimetilabrometo de amônia, C12, C15, C17 trimetila brometo de amônia, dodecilaben-zila trietila cloreto de amônia, poli-dialildimetilacloreto de amônia (DADMAC),dimetila cloreto de amônia, alquildimetilamônia halogenetos, tricetila metilacloreto de amônia, decilatrimetilabrometo de amônia, dodecilatrietilbrometode amônia, tetradecilatrimetilabrometo de amônia, metila trioctilacloreto deamônia (ALIQUAT 336™), POLYQUAT 10™, tetrabutilabrometo de amônia,benzila trimetilabrometo de amônia, colina ésteres (tais como colina ésteresde ácidos graxos), cloreto de benzalcônio, compostos de estearalcônio clo-reto (tais como esteariltrimônio cloreto e Di-estearildimônio cloreto), cetilapiridinium brometo ou cloreto, sais de haleto de polioxietilalquilaminas qua-ternizadas, MIRAPOL™ e ALKAQUAT™ (Alkaril Chemical Company), saisde alquila piridinium; aminas, tais como alquilaminas, dialquilaminas, alcano-laminas, polietilenopoliaminas, Ν,Ν-dialquilaminoalquila acrilatos, e vinilapiridina, sais de amina, tais como Iaurila amina acetato, estearila amina ace-tato, sal de alquilpiridinium, e sal de alquilimidazolium, e amina óxidos; saisde imida azolinium; acrilamidas protonadas quaternárias; polímeros metila-tados quaternários, tais como poli[dialila dimetilacloreto de amônia] e poli-[N-metila vinila piridinium cloreto; e guar catiônico.
Tais estabilizadores de superfície catiônicos exemplares e ou-tros estabilizadores de superfície catiônicos úteis são descritos em J. Crosse E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical e Biological Evaluation (MareeiDekker, 1994); P.eD. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physical Che-mistry (Mareei Dekker1 1991); e J. Richmond, Cationic Surfactants: OrganicChemistry, (Mareei Dekker, 1990).
Estabilizadores de superfície não-poliméricos são qualquercomposto não-polimérico, tal como cloreto de benzalcônio, um composto decarbônio, um composto de fosfônio, um composto de oxônio, um compostode halônio, um composto organometálico catiônico, um composto fosforosoquaternário, um composto piridinium, um composto anilinium, um compostode amônia, um composto de hidroxilamônia, um composto de amônia primá-ria, um composto de amônia secundária, um composto de amônia terciária,e compostos de amônia quaternária da fórmula NRiR2RaFUw- Para compos-tos da fórmula NR1R2R3R^:
(i) nenhum de R1-R4 são CH3;
(ii) um de R1-R4 é CH3;
(iii) três de R1-R4 são CH3;
(iv) todos de RrR4 são CH3;
(v) dois de R1-R4 são CH3, um de R1-R4 é CeHsCH2, e um de RrR4 é uma cadeia alquila de sete átomos de carbono ou menos;
(vi) dois de RrR4 são CH3, um de RrR4 é C6H5CH2, e um de RrR4 é uma cadeia alquila de dezenove átomos de carbono ou mais;
(vii) dois de RrR4 são CH3 e um de Ri-R4 é o grupo C6H5(CH2)n,onden>1;
(viii) dois de R1-R4 são CH3, um de Ri-R4 é C6H5CH2, e um deR1-R4 compreende pelo menos um heteroátomo;
(ix) dois de RrR4 são CH3, um de R1-R4 é C6H5CH2, e um de RrR4 compreende pelo menos um halogênio;
(x) dois de R1-R4 são CH3, um de R1-R4 é C6H5CH2, e um de R1-R4 compreende pelo menos um fragmento cíclico;
(xi) dois de R1-R4 são CH3 e um de R1-R4 é um anel fenila; ou
(xii) dois de RrR4 são CH3 e dois de RrR4 são fragmentos pu-ramente alifáticos.
Tais compostos incluem, mas não estão limitados a, cloreto debenzalcônio, cloreto de benzetônio, cloreto de cetilpiridinium, cloreto de be-hentrimônio, cloreto de lauralcônio, cloreto de cetalcônio, brometo de cetri-mônio, cloreto de cetrimônio, hidrofluoreto de cetilamina, cloreto de cloralil-metenamina (Quaternium-15), cloreto de distearildimônio (Quaternium-5),dodecila dimetila etilbenzila cloreto de amônia (Quaternium-14), Quaternium-22, Quaternium-26, Quaternium-18 hectorita, dimetilaminoetilcloreto hidro-cloreto, cisteína hidrocloreto, dietanolamônio POE (10) oletila éter fosfato,dietanolamônio POE (3) oleila éter fosfato, cloreto de alcônio de sebo, dime-tila dioctadecilamôniobentonita, cloreto de estearalcônio, brometo de domi-fen, benzoato de denatônio, cloreto de miristalcônio, cloreto de laurtrimônio,dihidrocloreto de etilenodiamina, hidrocloreto de guanidina, piridoxina HCI,hidrocloreto de iofetamina, hidrocloreto de meglumina, cloreto de metilaben-zetônio, brometo de mirtrimônio, cloreto de oleiltrimônio, poliquaternium-1,procainahidrocloreto, cocobetaína, estearalcônio bentonita, estearalcônio-hectonita, estearila trihidroxietila propilenodiamina dihidrofluoreto, cloreto desebo-trimônio, e hexadecilatrimetila brometo de amônia.
Estabilizadores de superfície particularmente preferidos incluem,mas não estão limitados a, estabilizadores de superfície poliméricos, particu-larmente quando em combinação com sódio Iaurila sulfato e/ou dioctila só-dio sulfosuccinato (DOSS), hidroxipropil celulose (HPC), hidroxipropilmetilacelulose (HPMC), polivinilpirrolidona, Plasdone® S-630, que é um copolíme-ro aleatório de vinila acetato e vinila pirrolidona, e combinações destes.
Os estabilizadores de superfície são comercialmente disponí-veis, e/ou podem ser preparados por técnicas conhecidas na arte. Muitosdestes estabilizadores de superfícies são excipientes farmacêuticos conhe-cidos, e são descritos em detalhes no Handbook of Pharmaceutical Excipi-ents, publicado juntamente pela American Pharmaceutical Association e ThePharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000), eé especificamente incorporado aqui por referência.
3. Tamanho de partícula do carvedilol nanoparticulado
As composições da invenção compreendem partículas de car-vedilol nanoparticulado que têm um tamanho de partícula médio efetivo demenos do que cerca de 2000 nm (isto é, 2 mícrons), menos do que cerca de1900 nm, menos do que cerca de 1800 nm, menos do que cerca de 1700nm, menos do que cerca de 1600 nm, menos do que cerca de 1500 nm,menos do que cerca de 1400 nm, menos do que cerca de 1300 nm, menosdo que cerca de 1200 nm, menos do que cerca de 1100 nm, menos do quecerca de 1000 nm, menos do que cerca de 990 nm, menos do que cerca de980 nm, menos do que cerca de 970 nm, menos do que cerca de 960 nm,menos do que cerca de 950 nm, menos do que cerca de 940 nm, menos doque cerca de 930 nm, menos do que cerca de 920 nm, menos do que cercade 910 nm, menos do que cerca de 900 nm, menos do que cerca de 890nm, menos do que cerca de 880 nm, menos do que cerca de 870 nm, me-nos do que cerca de 860 nm, menos do que cerca de 850 nm, menos doque cerca de 840 nm, menos do que cerca de 830 nm, menos do que cercade 820 nm, menos do que cerca de 810 nm, menos do que cerca de 800nm, menos do que cerca de 790 nm, menos do que cerca de 780 nm, me-nos do que cerca de 770 nm, menos do que cerca de 760 nm, menos doque cerca de 750 nm, menos do que cerca de 740 nm, menos do que cercade 730 nm, menos do que cerca de 720 nm, menos do que cerca de 710nm, menos do que cerca de 700 nm, menos do que cerca de 690 nm, me-nos do que cerca de 680 nm, menos do que cerca de 670 nm, menos doque cerca de 660 nm, menos do que cerca de 650 nm, menos do que cercade 640 nm, menos do que cerca de 630 nm, menos do que cerca de 620nm, menos do que cerca de 610 nm, menos do que cerca de 600 nm, me-nos do que cerca de 590 nm, menos do que cerca de 580 nm, menos doque cerca de 570 nm, menos do que cerca de 560 nm, menos do que cercade 550 nm, menos do que cerca de 540 nm, menos do que cerca de 530nm, menos do que cerca de 520 nm, menos do que cerca de 510 nm, me-nos do que cerca de 500 nm, menos do que cerca de 490 nm, menos doque cerca de 480 nm, menos do que cerca de 470 nm, menos do que cercade 460 nm, menos do que cerca de 450 nm, menos do que cerca de 440nm, menos do que cerca de 430 nm, menos do que cerca de 420 nm, me-nos do que cerca de 410 nm, menos do que cerca de 400 nm, menos doque cerca de 390 nm, menos do que cerca de 380 nm, menos do que cercade 370 nm, menos do que cerca de 360 nm, menos do que cerca de 350nm, menos do que cerca de 340 nm, menos do que cerca de 330 nm, me-nos do que cerca de, 320 nm, menos do que cerca de 310 nm, menos doque cerca de 300 nm, menos do que cerca de 290 nm, menos do que cercade 280 nm, menos do que cerca de 270 nm, menos do que cerca de 260nm, menos do que cerca de 250 nm, menos do que cerca de 240 nm, me-nos do que cerca de 230 nm, menos do que cerca de 220 nm, menos doque cerca de 210 nm, menos do que cerca de 200 nm, menos do que cercade 190 nm, menos do que cerca de 180 nm, menos do que cerca de 170nm, menos do que cerca de 160 nm, menos do que cerca de 150 nm, me-nos do que cerca de 140 nm, menos do que cerca de 130 nm, menos doque cerca de 120 nm, menos do que cerca de 110 nm, menos do que cercade 100, menos do que cerca de 75 nm, ou menos do que cerca de 50 nm,conforme medido por métodos de difusão de luz, microscopia, ou outros mé-todos apropriados.
Por "um tamanho de partícula médio efetivo de menos do quecerca de 2000 nm", é significativo que pelo menos 50% das partículas decarvedilol têm um tamanho de partícula de menos do que a média efetiva,por peso, ou por outras técnicas de medição adequadas (isto é, por volume,número, etc.), isto é, menos do que cerca de 2000 nm, 1900 nm, 1800 nm,etc. (conforme listado acima), quando medido pelas técnicas acima notadas.
Em outras concretizações da invenção, pelo menos cerca de 60%, pelo me-nos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%,pelo menos cerca de 95%, ou pelo menos cerca de 99% das partículas decarvedilol (por exemplo, tamanho de partícula D60, D70, D80, D90, D95, eD99, respectivamente), por peso, ou por outras técnicas de medição ade-quadas (isto é, por volume, número, etc.), têm um tamanho de partícula demenos do que a média efetiva, isto é, menos do que cerca de 2000 nm,1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, etc. Em outra concretização da invenção, o"tamanho de partícula médio efetivo", conforme descrito acima, é o tamanhomédio de partícula da composição (isto é, a invenção envolve uma composi-ção tendo um tamanho de partícula médio de menos do que cerca de 2000nm, ... menos do que cerca de 1000 nm, menos do que cerca de 990 nm,menos do que cerca de 980 nm, menos do que cerca de 970 nm, etc.).
Na invenção, o valor para D50 de uma composição de caverdilolnanoparticulada é o tamanho de partícula abaixo do qual 50% das partículasde carvedilol caem, por peso, ou por outras técnicas de medição adequadas(isto é, por volume, número, etc.). Similarmente, D90 é o tamanho de partí-cula abaixo do qual 90% das partículas de carvedilol caem, por peso, ou poroutras técnicas de medição adequadas (isto é, por volume, número, etc.), eD99 é o tamanho de partícula abaixo do qual 99% das partículas de carvedi-Iol caem, por peso, ou por outras técnicas de medição adequadas (isto é,por volume, número, etc.).
4. Concentração de Carvedilol e Estabilizadores de superfície
As quantidades relativas de carvedilol e um ou mais estabiliza-dores de superfície podem variar amplamente. A quantidade ótima doscomponentes individuais pode depender, por exemplo, do estabilizador desuperfície particular selecionado, o equilíbrio hidrofílico lipofílico (HLB), pon-to de fusão, e a tensão superficial de soluções de água do estabilizador, etc.
Em uma concretização, a concentração de carvedilol pode variarde cerca de 99,5% a cerca de 0,001%, de cerca de 95% a cerca de 0,1%,ou de cerca de 90% a cerca de 0,5%, por peso, baseado no peso combina-do total de carvedilol e pelo menos um estabilizador de superfície, não inclu-indo outros excipientes.
Em outra concretização, a concentração de pelo menos um es-tabilizador de superfície pode variar de cerca de 0,5% a cerca de 99,999%,de cerca de 5,0% a cerca de 99,9%, ou de cerca de 10% a cerca de 99,5%,por peso, baseado no peso seco combinado total de carvedilol e pelo menosum estabilizador de superfície, não incluindo outros excipientes.
5. Formulações de tablete de Carvedilol nanoparticulado exemplar
Várias formulações de tablete de carvedilol exemplares da in-venção são dadas abaixo. Estes exemplos não são pretendidos para limitaras reivindicações de qualquer forma, mas preferivelmente proporcionamformulações de tablete exemplares de carvedilol da invenção que podem serutilizadas nos métodos da invenção. Tais tabletes exemplares podem tam-bém compreender um agente de revestimento.
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Ε. Métodos de Produção de Formulações de Carvedilol
Em outro aspecto da invenção, é proporcionado um método depreparar as formulações de carvedilol nanoparticuladas da invenção. Ascomposições da invenção podem ser produzidas usando-se, por exemplo,moagem (incluindo, mas não limitada à moagem úmida), homogeneização,precipitação, evaporação, congelamento, técnicas de emulsão padrão, téc-nicas de fluido supercrítico, técnicas de nano-eletropulverização, ou qual-quer combinação destas. Métodos exemplares de produção de composiçõesde agente ativo nanoparticuladas são descritos na Patente dos Estados U-nidos No. 5.145.684. Métodos de produção de composições de agente ativonanoparticuladas são também descritos na Patente dos Estados Unidos No.5.518.187 para "Método de Moagem de Substâncias Farmacêuticas;" Paten-te dos Estados Unidos No. 5.718.388 para "Método Contínuo de Moagem deSubstâncias Farmacêuticas;" Patente dos Estados Unidos No. 5.862.999para "Método de Moagem de Substâncias Farmacêuticas;" Patente dos Es-tados Unidos No. 5.665.331 para "Co-Microprecipitação de Agentes Farma-cêuticos Nanoparticulados com Modificadores de Crescimento de Cristal;"Patente dos Estados Unidos No. 5.662.883 para "Co-Microprecipitação deAgentes Farmacêuticos Nanoparticulados com Modificadores de Crescimen-to de Cristal;" Patente dos Estados Unidos No. 5.560.932 para "Microprecipi- tação de Agentes Farmacêuticos Nanoparticulados;" Patente dos EstadosUnidos No. 5.543.133 para "Processo de Preparação de Composições deContraste de Raios X Contendo Nanopartículas;" Patente dos Estados Uni-dos No. 5.534.270 para "Método de Preparação de Nanopartículas de DrogaEstável;" Patente dos Estados Unidos No. 5.510.118 para "Processo dePreparação de Composições Terapêuticas Contendo Nanopartículas;" e Pa-tente dos Estados Unidos No. 5.470.583 para "Método de Preparação deComposições de Nanopartícula Contendo Fosfolipídeo Carregado para Re-duzir Agregação," todas das quais são especificamente incorporadas porreferência.
Seguindo preparação de uma composição de caverdilol nano-particulada por qualquer método adequado, a composição de carvedilol re-sultante pode ser utilizada em uma forma de dosagem adequada para ad-ministração.
Para moagem e homogeneização, preferivelmente o meio dedispersão usado para o processo de redução de tamanho é aquoso. Contu-do, qualquer meio no qual carvedilol é pobremente solúvel e dispersível po-de ser usada como um meio de dispersão. Exemplos não-aquosos de meiode dispersão incluem, mas não estão limitados a, soluções de sal aquosas,óleo de cártamo e solventes, tais como etanol, t-butanol, hexano, e glicol.
Carvedilol pode ser adicionado a um meio líquido no qual ele éessencialmente insolúvel para formar uma pré-mistura. O estabilizador desuperfície pode estar presente na pré-mistura, pode estar durante a reduçãodo tamanho de partícula, ou pode ser adicionado à dispersão da droga emseguida à redução do tamanho de partícula.
A pré-mistura pode ser usada diretamente, submetendo-se amesma a meios mecânicos para reduzir o tamanho de partícula médio docarvedilol na dispersão ao tamanho desejado, preferivelmente menos doque cerca de 5 mícrons. É preferido que a pré-mistura seja usada direta-mente quando um moinho de esfera é usado para atrito. Alternativamente, ocarvedilol e um estabilizador de superfície podem ser dispersos no meio lí-quido usando-se agitação adequada, por exemplo, um misturador tipo Co-wles, até que uma dispersão homogênea é observada na qual não existenenhuma grande aglomeração visível a olho nu. É preferido que a pré-mistura seja submetida a tal etapa de pré-moagem da dispersão quando ummoinho de meio recirculante é usado para atrito.
Métodos efetivos de provisão de forças mecânicas para reduçãode tamanho de partícula de carvedilol incluem, mas não estão limitados a,moagem de esfera, moagem média, e homogeneização, por exemplo, comum Microfluidizer® (Microfluidics Corp.).
O tempo de atrito pode variar grandemente, e depende princi-palmente dos meios mecânicos particulares e condições de processamentoselecionadas. Para moinhos de esfera, tempos de processamento de atécinco dias, ou mais longos, podem ser requeridos. Alternativamente, temposde processamento de menos do que 1 dia (tempos de residência de um mi-nuta até várias horas) são possíveis com o uso de um moinho médio de altocisalhamento.
Preferivelmente, as partículas de carvedilol são reduzidas emtamanho em uma temperatura que não degrada significantemente o carvedi-lol. As temperaturas de processamento de menos do que cerca de 30° amenos do que cerca de 40°C são ordinariamente preferidas. Se desejado, oequipamento de processamento pode ser arrefecido com equipamento dearrefecimento convencional. O controle da temperatura, por exemplo, porjaquetamento ou imersão da câmara de moagem com um líquido de arrefe-cimento, é contemplado. Geralmente, o método da invenção é convenien-temente efetuado sob condições de temperatura ambiente, e em pressõesde processamento que são seguras e efetivas para processo de moagem.Pressões de processamento ambientes são típicas de moinhos de esfera,moinhos de atrito, e moinhos vibratórios.
1. Moagem para Obter-se Dispersões de Carvedilol nanoparticuladas
A moagem de carvedilol para obter-se uma dispersão nanoparti-culada compreende dispersão das partículas de carvedilol em um meio dedispersão líquido em que o carvedilol é pobremente solúvel, seguido por a-plicação de meios mecânicos na presença de meio de moagem para reduziro tamanho de partícula do carvedilol ao tamanho de partícula médio efetivodesejado. O meio de moagem pode ser homogêneo ou heterogêneo comrelação a um tamanho médio e composição, dependendo da faixa de tama-nho desejada e estabilizador(es) de partícula selecionado(s). O termo moa-gem é definido por incluir qualquer método onde existe uma força de entra- da a um sistema de partícula para gerar forças de cisalhamento no interiorde referido sistema, resultando em uma redução do tamanho de partícula. Omeio de dispersão pode ser, por exemplo, água, óleo de cártamo, etanol, t-butanol, glicerina, polietileno glicol (PEG), hexano, ou glicol. Um meio dedispersão preferido é água.
As partículas de carvedilol podem ser reduzidas de tamanho napresença de pelo menos um estabilizador de superfície. Alternativamente,as partículas de carvedilol podem ser contactádas com um ou mais estabili-zadores de superfície após atrito. Outros compostos, tais como um diluente,podem ser adicionados à composição de carvedilol/estabilizador de superfí-cie durante o processo de redução de tamanho. As dispersões podem sermanufaturadas continuamente, ou em um modo em batelada.
Em uma concretização da invenção, uma mistura de um carvedi-lol e um ou mais estabilizadores de superfície é aquecida durante o proces-so de moagem. Se um estabilizador de superfície polimérico é utilizado, atemperatura é elevada para acima do ponto de nuvem do estabilizador desuperfície polimérico, mas abaixo do ponto de fusão atual ou decrescido decarvedilol. A utilização de calor pode ser importante para alcançar o proces-so de moagem, visto que pode auxiliar na solubilização do um ou mais a-gentes ativos.
Os meios mecânicos aplicados para reduzir o tamanho de partí-cula de carvedilol convenientemente podem ter a forma de um moinho dedispersão. Moinhos de dispersão adequados incluem um moinho de esfera,um moinho de atrito, um moinho vibratório, e moinhos de meio, tais comomoinho de areia e um moinho de reviramento. Um moinho de meio é prefe-rido devido ao tempo de moagem relativamente mais curto requerido paraproporcionar a redução desejada no tamanho de partícula. Para moinho demeio, a viscosidade aparente da pré-mistura é preferivelmente de cerca de100 a cerca de 1000 centipoise, e para moagem de esfera, a viscosidadeaparente da pré-mistura é preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 100centipoise. Tais faixas tendem a proporcionar um equilíbrio ótimo entre re-dução de tamanho de partícula eficiente e erosão do meio, mas são de mo-do não limitante.
A moagem de meio é um processo de moagem de alta energia.O carvedilol, estabilizador de superfície, e líquido são colocados em um re-servatório e recirculados em uma câmara contendo meio e um eixo de rota-ção/propulsor. O eixo de rotação agita o meio que submete o carvedilol aimpacto e forças de guinar, reduzindo, desse modo, o tamanho de partículado caverdilol.
A moagem de esfera é um processo de moagem de baixa ener-gia que usa meio de moagem, droga, estabilizador, e líquido. Os materiaissão colocados em um vaso de moagem que é girado em velocidade ótimatal que o media cai em cascata e reduz o tamanho de partícula da droga porimpacto. O meio usado deve ter uma alta densidade à medida que a energiapara a redução de partícula é proporcionada por gravidade e pela massa domeio de atrito.
Meio de Trituração
O meio de trituração para a etapa de redução de tamanho departícula pode ser selecionado de meio rígido preferivelmente esférico ouparticulado na forma tendo um tamanho médio menor do que cerca de 3mm e, mais preferivelmente, menor do que cerca de 1 mm. Tal meio deseja-velmente pode proporcionar as partículas da invenção com tempos de pro-cessamento mais curtos e conceder menos desgaste ao equipamento demoagem. A seleção de material para o meio de moagem não é acreditadoser crítica. Óxido de zircônio, tal como 95% de ZrO estabilizado com magné-sia, silicato de zircônio, cerâmica, aço inoxidável, titânia, alumina, 95% deZrO estabilizado com ítrio, e meio de moagem de vidro são materiais demoagem exemplares.
O meio de moagem pode compreender partículas que são prefe-rivelmente substancialmente esféricas na forma de, por exemplo, bordas,consistindo essencialmente de resina polimérica ou vidro ou Silicato de Zir-cônio ou outras composições adequadas. Alternativamente, o meio de moa-gem pode compreender um núcleo tendo um revestimento de uma resinapolimérica aderida no mesmo.
Em geral, resinas poliméricas adequadas são quimicamente efisicamente inertes, substancialmente livres de metais, solvente, e monôme-ros, e de dureza e friabilidade suficientes para capacitá-las a evitarem seremcortadas ou trituradas durante moagem. Resinas poliméricas adequadasincluem poliestirenos reticulados, tais como poliestireno reticulado com divi-nilbenzeno; copolímeros de estireno; policarbonatos; poliacetais, tal comoDelrin® (E.l. du Pont de Nemours e Co.); polímeros e copolímeros de cloretode vinila; poliuretanos; poliamidas; poli(tetrafluoroetilenos), por exemplo, Te-flon®(E.I. du Pont de Nemours e Co.), e outros fluoropolímeros; polietilenosde alta densidade; polipropilenos; éteres de celulose, tal como acetato decelulose; polihidroximetacrilato; polihidroxietila acrilato; e polímeros conten-do silício, tais como polisiloxanos e similares. O polímero pode ser biode-gradável. Polímeros biodegradáveis exemplares incluem poli(lactides), po-li(glicolide) copolímeros de Iactides e glicolide, polianidridos, poli(hidroxietilametacrilato), poli(imino carbonatos), poli(N-acilhidroxiprolina)ésteres, poli(N-palmitoila hidroxiprolina) ésteres, copolímeros de etileno-vinila acetato, po-li(ortoésteres), poli(caprolactonas), e poli(fosfazenos). Para polímeros bio-degradáveis, a contaminação do próprio meio vantajosamente pode metabo-Iizar in vivo em produtos biologicamente aceitáveis que podem ser elimina-dos do corpo. A resina polimérica pode ter uma densidade de cerca de 0,8 acerca de 3,0 g/cm3.
O meio de moagem preferivelmente varia em tamanho de cercade 0,01 a cerca de 3 mm. Para moagem fina, o meio de moagem é preferi-velmente de cerca de 0,02 a cerca de 2 mm, e mais preferivelmente de cer-ca de 0,03 a cerca de 1 mm em tamanho.
Em uma concretização da invenção, as partículas de carvedilolsão produzidas continuamente. Tal método compreende introduzir continu-amente carvedilol em uma câmara de moagem, contactando o carvedilolcom meio de moagem enquanto na câmara para reduzir o tamanho de par-tícula de carvedilol, e removendo continuamente o carvedilol nanoparticula-do a partir da câmara de moagem.
O meio de moagem pode ser separado do carvedilol nanoparti-culado moído usando-se técnicas de separação convencionais, em um pro-cesso secundário, tal como por filtração simples, peneiramento através deum filtro de malha ou peneira, e similares. Outras técnicas de separação, talcomo centrifugação, podem também serem empregadas. Alternativamente,uma peneira pode ser utilizada durante o processo de moagem para remo-ver o meio de moagem seguindo conclusão de redução de tamanho de par-tícula.
2. Precipitação para Obter-se Composições Nanoparticuladas de carvedilol
Outro método de formação da composição de caverdilol nano-particulada desejada é por microprecipitação. Este é um método de prepa-ração de dispersões estáveis de agentes ativos pobremente solúveis napresença de um ou mais estabilizadores de superfície e um ou mais agentesativos de superfície de intensificação de estabilidade de colóide livres dequaisquer solventes tóxicos ou impurezas de metal pesado solubilizadas.
Tal método compreende, por exemplo: (1) dissolução de carve-dilol em um solvente adequado; (2) adição da formulação da etapa (1) parauma solução compreendendo pelo menos um estabilizador de superfície; e(3) precipitação da formulação da etapa (2) usando-se um não-solvente a-propriado. O método pode ser seguido pela remoção de qualquer sal forma-do, se presente, por diálise ou diafiltração e concentração da dispersão pormeios convencionais.
3. Homogeneização para Obter-se Composições nanoparticuladas de carvedilolA homogeneização é uma técnica que não usa meio de moa-gem. Carvedilol, estabilizador de superfície, e líquido (ou carvedilol e líquidocom o estabilizador de superfície adicionado após a redução do tamanho departícula de caverdilol) constitui uma corrente de processo impulsionada emuma zona de processo, que no Microfluidizer® é denominada a Câmara deInteração. O produto a ser tratado é induzido na bomba, e, em seguida, reti-rado. A válvula de escorvação do Microfluidizer® purga ar fora da bomba.Uma vez que bomba é enchida com produto, a válvula de escorvação é fe-chada, e o produto é forçado através da câmara de interação. A geometriada câmara de interação produz forças poderosas de guinar, impacto, e cavi-tação, que são responsáveis pela redução do tamanho de partícula do car-vedilol. Especificamente, dentro da câmara de interação, o produto pressuri-zado é dividido em duas correntes, e acelerado a velocidades extremamentealtas. Os jatos formados são, em seguida, direcionados um em direção aooutro, e colidem na zona de interação. O produto resultante tem partículas muito finas e uniformes, ou tamanho de gotícula. O Microfluidizer® tambémproporciona um trocador de calor para permitir resfriamento do produto. APatente dos Estados Unidos No. 5.510.118, que é especificamente incorpo-rada por referência, se refere a um processo usando um Microfluidizer® re-sultando em partículas de agente ativo nanoparticuladas. Outros compostos, tal como um diluente, podem ser adicionados à composição de carvedi-lol/estabilizador de superfície, ou antes, durante ou após o processo de re-dução de tamanho. As dispersões podem ser manufaturadas continuamen-te, ou em um modo de batelada.
4. Metodologias Criogênicas para Obter Composições nanoparticuladas de carvedilol
Outro método de formação de composições nanoparticuladas decarvedilol desejadas é por congelamento de pulverização no líquido ("SFL").Esta tecnologia compreende uma solução orgânica ou organoaquosa decarvedilol com estabilizadores, que é injetada em um líquido criogênico, talcomo nitrogênio líquido. As gotículas da solução de carvedilol congelam auma taxa suficiente para minimizar cristalização e crescimento de partícula,formulando, desse modo, partículas nano-estruturadas de carvedilol. De-pendendo da escolha do sistema de solvente e condições de processamen-to, as partículas de carvedilol nanoparticulado podem ter morfologia de par-tícula variante. Na etapa de isolamento, o nitrogênio e solvente são removi-dos sob condições que evitam aglomeração ou aprimoramento das partícu-Ias de carvedilol.
Como uma tecnologia complementar a SFL, congelamento ultrarápido ("URF") pode também ser usado para criar partículas nano-estruturadas equivalentes de carvedilol com área superficial grandementeaumentada. URF compreende uma solução orgânica ou organo-aquosa decarvedilol com estabilizadores em um substrato criogênico.
5. Metodologias de Emulsão para Obter Composições nanoparticuladas decarvedilol
Outro método de formação da composição de caverdilol nano-particulada desejada é por emulsão padrão. A emulsão padrão cria partícu-Ias nano-estruturadas de carvedilol com distribuição de tamanho de partículadesejado, e desempenho de dissolução rápida. O método compreende umaemulsão de óleo em água que é preparada, em seguida intumescida comuma solução não-aquosa compreendendo o carvedilol e estabilizadores. Adistribuição de tamanho de partícula das partículas de carvedilol é um resul-tado direto do tamanho das gotículas de emulsão antes do carregamentocom o carvedilol uma propriedade que pode ser controlada e otimizada nes-te processo. Adicionalmente, através do uso selecionado de solventes e es-tabilizadores, a estabilidade da emulsão é alcançada com nenhum ou apri-moramento de Ostwald suprimido. Subseqüentemente, o solvente e águasão removidos, e as partículas não-estruturadas estabilizadas de carvedilolsão recuperadas. Várias morfologias de partículas de carvedilol podem seralcançadas pelo controle apropriado de condições de processamento.6. Técnicas Supercríticas de Fluido Usadas para Obter Composições nano-particuladas de carvedilol
O Pedido de Patente Internacional publicado No. WO 97/14407para Pace et ai, publicado em 24 de abril de 1997 revela partículas de com-postos biologicamente ativos insolúveis em água com um tamanho médio de100 nm a 300 nm que são preparadas por dissolução do composto em umasolução e, em seguida, pulverização da solução no gás comprimido, líquidoou fluido supercrítico na presença de modificadores de superfície apropria-dos. Um "fluido supercrítico" é qualquer substância a uma temperatura epressão acima de seu ponto crítico termodinâmico. Exemplos comuns defluidos supercríticos incluem, mas não estão limitados a, dióxido de carbono,etano, etileno, propano, propileno, trifluorometano (fluorfórmio), clorotrifluo-rometano, triclorofluorometano, amônia, água, ciclohexano, n-pentano e to-lueno.
7. Técnicas de Nano-Eletropulverizacão Usadas para Obter Composiçõesnanoparticuladas de carvedilol
Na ionização de eletropulverização, um líquido é empurrado a-través de capilar muito pequeno, usualmente carregado. Este líquido contéma substância desejada, por exemplo, carvedilol (ou "analite"), dissolvida emuma grande quantidade de solvente, que é usualmente muito mais volátil doque o analite. Ácidos voláteis, bases ou tampões são freqüentemente adi-cionados a esta solução também. Os analites existem como um íon na solu-ção, ou em uma forma protonatada, ou como um ânion. Conforme similar àscargas que repelem, o líquido se empurra para fora do capilar e forma umamistura, ou um aerosol, de gotículas pequenas de cerca de 10 μηη. Este jatode gotículas de aerosol é pelo menos parcialmente produzido por um pro-cesso envolvendo a formação de um cone de Taylor e um jato a partir daponta deste cone. Um gás transportador neutro, tal como gás nitrogênio, éàs vezes usado para ajudar a nebulizar o líquido e a ajudar a evaporar o sol-vente natural nas gotículas pequenas. À medida que as gotículas pequenasevaporam, suspensas no ar, às moléculas de analite carregadas são força-das juntas. As gotículas tornam-se instáveis conforme as moléculas similar-mente carregadas vêm juntas, e as gotículas imediatamente novamente sequebram. Isto é referido como fissão Coulômbica porque ela é as forçasCoulômbicas repulsivas entre moléculas de analite carregadas que as acio-nam. Este processo se repete até que o analite está livre de solvente, e éum íon sozinho.
Na nanotecnologia, o método de eletropulverização pode serempregado para depositar partículas simples nas superfícies, por exemplo,partículas de carvedilol. Isto é efetuado por pulverização de colóide, tornan-do possível que na média não existe mais do que uma partícula por gotícula.A secagem conseqüente do solvente circundante resulta em uma correntede aerosol de partículas simples do tipo desejado. Aqui a propriedade deionização do processo não é crucial para a aplicação, mas pode ser postapara uso na precipitação eletrostática das partículas.
F. Método de Tratamento
A presente invenção é também dirigida a métodos de tratamentoou prevenção usando as composições nanoparticuladas de carvedilol dainvenção para condições tais como hipertensão, falha congestiva do cora-ção, câncer, infecções virais, condições relacionadas à psicose, tais comodiscinesia, distonia e akatisia tardivas, e condições relacionadas. Em adição,as composições nanoparticuladas de carvedilol da invenção são úteis paraaperfeiçoar o tratamento de enfermidades mentais em que medicações debloqueio de dopamina são usadas, tais como episódios de mania, episódiosdepressivos maiores e psicose, particularmente esquizofrenia e enfermidadeesquizoafetiva.
Por exemplo, as composições nanoparticuladas de carvedilolpodem ser usadas para tratar ou prevenir pressão sangüínea alta, falhacongestiva do coração, e condições relacionadas. Em adição, as composi-ções nanoparticuladas de carvedilol podem ser usadas para tratar um cân-cer, tais como, cânceres do cólon, ovário, seio, próstata, pâncreas, pulmão,melanoma, glioblastoma, câncer oral, e leucemias. As composições da in-venção são particularmente úteis no tratamento de cânceres mediados porfator de crescimento epidermal e/ou crescimento derivado de plaqueta decélulas de câncer, atividade de Proteína kinase C (PKC), e/ou enzima ciclo-oxigenase 2.
Tal tratamento compreende administrar ao indivíduo a formula-ção nanoparticulada de carvedilol da invenção. Conforme aqui usado, o ter-mo "indivíduo" é usado para significar um animal, preferivelmente um mamí-fero, incluindo um humano ou não-humano. Os termos paciente e indivíduopodem ser usados permutavelmente.
As composições adequadas para injeção parenteral podemcompreender soluções aquosas ou não-aquosas fisiologicamente aceitáveisestéreis, dispersões, suspensões ou emulsões, e pós estéreis, para recons-tituição em soluções injetáveis estéreis ou dispersões. Exemplos de trans-portadores aquosos ou não-adequados adequados, diluentes, solventes, ouveículos incluindo água, etanol, polióis (propilenoglicol, polietileno-glicol, gli-cerol, e similares), misturas adequadas destes, óleos vegetais (tal como óleode oliva) e ésteres orgânicos injetáveis, tal como etila oleato. A fluidez corre-ta pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento, tal comolecitin, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dis-persões, e pelo uso de tenso-ativos.
As composições nanoparticuladas podem também conter adju-vantes, tais como agentes de preservação, umedecimento, emulsificação, edispersão. A prevenção do crescimento de microorganismos pode ser asse-gurada por vários agentes antibacterial e antifungal, tais como parabenos,clorobutanol, fenol, ácido sórbico, e similares. Pode também ser desejávelincluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio, e similares.Absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provida pelouso de agentes de retardamento de absorção, tais como monoestearato dealumínio e gelatina.
Um dos técnicos no assunto apreciará que a quantidade efetivade carvedilol pode ser determinada empiricamente, e pode ser empregadana forma pura ou, onde tais formas existem, em sal farmaceuticamente acei-tável, éster, ou forma de pró-droga. Níveis de dosagem atuais de carvedilolnas composições nanoparticuladas da invenção podem ser variados paraobter uma quantidade de carvedilol que é efetiva para obter uma respostaterapêutica desejada para uma composição particular e método de adminis-tração. O nível de dosam selecionado, portanto, depende do efeito terapêu-tico desejado, da rota de administração, da potência do carvedilol adminis-trado, da duração desejada de tratamento, e outros fatores.
As composições unitárias de dosagem podem conter tais quan-tidades de tais submúltiplos destas conforme podem ser usadas para produ-zir o período de dosagem diário, ou outro período de dosagem adequado(por exemplo, tal como diário, semanalmente, di-semanalmente, mensal-mente, etc). Será compreendido, contudo, que o nível de dosagem específi-co para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fato-res: do tipo e grau da resposta celular ou fisiológica a ser alcançada; da ati-vidade do agente específico ou composição empregada; dos agentes espe-cíficos ou composição empregada; da idade, peso do corpo, saúde geral,sexo, e dieta do paciente; do tempo de administração, da rota de adminis-tração, e da taxa de excreção do agente; a da duração do tratamento; dro-gas usadas em combinação ou coincidental com o agente específico; e dosfatores similares bem conhecidos nas técnicas médicas.
Os seguintes exemplos são dados para ilustrar a presente in-venção. Deve ser compreendido, contudo, que o espírito e escopo da inven-ção não estão limitados às condições específicas ou detalhes descritos nes-tes exemplos, mas devem somente estar limitados pelo escopo das reivindi-cações que se seguem. Todas as referências aqui identificadas, incluindo aspatentes dos Estados Unidos, são, desse modo, expressamente incorpora-das por referência.
Exemplo 1
A proposta deste exemplo foi preparar uma formulação nanopar-ticulada de carvedilol.
Uma dispersão aquosa de 5% (p/p) de carvedilol (Verion, Inc.(Lionville, PA)) foi combinada com 1,25% (p/p) de hidroxipropil celulose(HPC-SL) e 0,05% (p/p) de dioctila sódio sulfosuccinato (DOSS). Esta mistu-ra foi, em seguida, moída em um moinho de rolo (U.S. Stoneware, Mahwah,NJ) usando 50% de carga de meio corri 0,8 mm de meio de zircônia tratadocom ítrjo (Tosoh, Ceramics Division) por 46 horas a 170 rpm.
Microscopia da amostra moída de carvedilol, usando uma fontede luz Lecia DM5000B e Leeia CTR 5000 (Laboratory Instruments e Suppli-es Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland), mostrou partículas distintas bemdispersas. As amostras pareceram aceitáveis.
Em seguida à moagem, o tamanho de partícula das partículasmoídas de carvedilol foi medido, em água deionizada destilada, usando umanalisador de tamanho de partícula Horiba LA 910. O tamanho de partículamédio de carvedilol moído foi 160 nm, com um D90 de menos do que 228nm. O pH da dispersão nanoparticulada de carvedilol foi 9,6.
Em seguida a três dias de armazenagem à temperatura ambien-te, as partículas de carvedilol permaneceram na dispersão (isto é, nenhumaprecipitação ou crescimento de cristal observado), com nenhum crescimentoou aglomeração visível de tamanho de partícula observado. Após o períodode três dias, o tamanho de partícula médio de carvedilol foi 163 nm, com umD90 de menos do que 229 nm.
A estabilidade da dispersão nanoparticulada de carvedilol foi,em seguida, medida nos fluidos biológicos simulados. Para teste em fluidos biológicos simulados, a composição foi incubada a 40°C por 1 hora no fluidogástrico simulado (cloreto de sódio e pepsina em HCI e água), 0,01 N HCI(que simula as condições ácidas típicas encontradas no estômago), e fluidointestinal simulado (Fosfato de potássio monobásico, água, hidróxido de só-dio, e pancreatina). Os resultados são mostrados na Tabela 1 abaixo.
Tabela 1: Estabilidade da Composição nanoparticulada de Carvedilol emFluidos Biológicos Simulados
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Os resultados demonstram que a composição nanoparticuladade caverdilol é estável à temperatura ambiente. Além disso, a composiçãonão exibe crescimento significante de tamanho de partícula quando incuba-da em fluidos biológicos simulados. Estes resultados são considerados co-mo de biodisponibilidade excelente in vivo.
Exemplo 2
A proposta deste exemplo foi preparar uma formulação nanopar-ticulada de carvedilol.
Uma dispersão aquosa de 5% (p/p) de carvedilol (Verion, Inc.(Lionville, PA)) foi combinada com 1,25% (p/p) de hidroxipropilmetila celulo-se (HPMC) e 0,05% (p/p) de dioctila sódio sulfosuccinato (DOSS). Esta mis-tura foi, em seguida, moída em um moinho de rolo (U.S. Stoneware, Mah-wah, NJ), usando 0,8 mm de meio de atrito de zircônia tratada com ítrio (To-soh, Ceramics Division) (50% de carga de meio). A mistura foi moída a umavelocidade de 170 rpms por 46 horas.
Microscopia da amostra nanoparticulada de carvedilol, usandouma fonte de luz Lecia DM5000B e Lecia CTR 5000 (Laboratory Instrumentse Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland), mostrou partículas distintasbem dispersas. A amostra pareceu aceitável.
Em seguida a moagem, o tamanho de partícula das partículasmoídas de carvedilol foi medido, em água destilada deionizada, usando umanalisador de tamanho de partícula Horiba LA 910. O tamanho de partículamédio de carvedilol moído foi 160 nm, com um D90 de menos do que 235nm. O pH da dispersão de carvedilol moído foi 9,8.
Em seguida a três dias de armazenamento à temperatura ambi-ente, as partículas de carvedilol permaneceram na dispersão (isto é, ne-nhuma precipitação ou crescimento de cristal observados), com nenhumcrescimento ou aglomeração visível de tamanho de partícula observados.Após o período de três dias, o tamanho de partícula médio de caverdilol foi157 nm, com uma D90 de menos do que 223 nm.
A estabilidade da dispersão nanoparticulada de carvedilol foi,em seguida, medida em fluidos biológicos simulados. Para teste em fluidosbiológicos simulados, a composição foi incubada a 40°C por 1 hora em flui-do gástrico simulado (cloreto de sódio e pepsina em HCI e água), 0,01 NHCI (que simula condições ácidas típicas encontradas no estômago), e flui-do intestinal simulado (Fosfato de potássio monobásico, água, hidróxido desódio, e pancreatina). Os resultados são mostrados na Tabela 2 abaixo.
Tabela 2: Estabilidade da Composição nanoparticulada de Carvedilol emFluidos Biológicos Simulados
<table>table see original document page 60</column></row><table>
Os resultados demonstram que a composição nanoparticuladade caverdilol é estável à temperatura ambiente. Além disso, a composiçãonão exibe crescimento significante de tamanho de partícula quando incuba-da em fluidos biológicos simulados, embora a formulação preparada no E-xemplo 1 demonstre menos aglomeração quando incubada em fluido intes-tinal simulado. Estes resultados são considerados como bons em biodispo-nibilidade in vivo.
Exemplo 3
A proposta deste exemplo foi preparar uma formulação nanopar-ticulada de carvedilol.
Uma dispersão aquosa de 5% (p/p) de carvedilol (Verion, Inc.(Lionville, PA)) foi combinada com 1,25% (p/p) de hidroxipropilmetila celulo-se (HPMC) e 0,05% (p/p) de dioctila sódio sulfosuccinato (DOSS). Esta mis-tura foi, em seguida, moída em um moinho de rolo (U.S. Stoneware1 Mah-wah, NJ), usando 0,8 mm de meio de atrito de zircônia tratada com ítrio (To-soh, Ceramics Division) (50% de carga de meio). A mistura foi moída a umavelocidade de 170 rpms por 5 dias.
Microscopia da amostra nanoparticulada de carvedilol, usandouma fonte de luz Lecia DM5000B e Lecia CTR 5000 (Laboratory Instrumentse Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland), mostrou partículas distintasbem dispersas. A amostra pareceu aceitável.Em seguida a moagem, o tamanho de partícula das partículasmoídas de carvedilol foi medido, em água destilada deionizada, usando umanalisador de tamanho de partícula Horiba LA 910. O tamanho de partículamédio de carvedilol moído foi 107 nm, com um D90 de menos do que 167nm. O pH da dispersão de carvedilol moído foi 9,2.
A estabilidade da dispersão nanoparticulada de carvedilol foi,em seguida, medida em fluidos biológicos simulados. Para teste em fluidosbiológicos simulados, a composição foi incubada a 40°C por 1 hora em flui-do gástrico simulado (cloreto de sódio e pepsina em HCI e água), 0,01 NHCI (que simula condições ácidas típicas encontradas no estômago), e flui-do intestinal simulado (Fosfato de potássio monobásico, água, hidróxido desódio, e pancreatina). Os resultados são mostrados na Tabela 3 abaixo.
Tabela 3: Estabilidade da Composição nanoparticulada de Carvedilol emFluidos Biológicos Simulados
<table>table see original document page 61</column></row><table>
Os resultados demonstram que a composição nanoparticuladade caverdilol não exibe crescimento significante de tamanho de partículaquando incubada em fluidos biológicos simulados. Estes resultados sãoconsiderados como excelentes em biodisponibilidade in vivo.
Exemplo 4
A proposta deste exemplo foi preparar uma formulação nanopar-ticulada de carvedilol.
Uma dispersão aquosa de 5% (p/p) de carvedilol (Verion, Inc.(Lionville, PA)) foi combinada com 1,25% (p/p) Pluronic® S-630 (um copolí-mero aleatório de vinila acetato e vinila pirrolidona) e 0,05% (p/p) de dioctilasódio sulfosuccinato (DOSS). Esta mistura foi, em seguida, moída em ummoinho de rolo (U.S. Stoneware, Mahwah, NJ), usando 0,8 mm de meio deatrito de zircônia tratada com ítrio (Tosoh, Ceramics Division) (50% de cargade meio). A mistura foi moída a uma velocidade de 170 rpms por 46 horas.
Microscopia da amostra nanoparticulada de carvedilol, usandouma fonte de luz Leeia DM5000B e Leeia CTR 5000 (Laboratory Instrumentse Supplies Ltd., Ashbourne Co., Meath, Ireland), mostrou partículas distintasbem dispersas. A amostra pareceu aceitável.
Em seguida a moagem, o tamanho de partícula das partículasmoídas de carvedilol foi medido, em água destilada deionizada, usando umanalisador de tamanho de partícula Horiba LA 910. O tamanho de partículamédio de carvedilol moído foi 189 nm, com um D90 de menos do que 279nm. O pH da dispersão de carvedilol moído foi 8,9.
Em seguida a três dias de armazenamento à temperatura ambi-ente, as partículas de carvedilol permaneceram na dispersão (isto é, ne-nhuma precipitação ou crescimento de cristal observados), com nenhumcrescimento ou aglomeração visível de tamanho de partícula observados.Após o período de três dias, o tamanho de partícula médio de caverdilol foi160 nm, com uma D90 de menos do que 224 nm.
A estabilidade da dispersão nanoparticulada de carvedilol foi,em seguida, medida em fluidos biológicos simulados. Para teste em fluidosbiológicos simulados, a composição foi incubada a 40°C por 1 hora em fIui-do gástrico simulado (cloreto de sódio e pepsina em HCI e água), 0,01 NHCI (que simula condições ácidas típicas encontradas no estômago), e flui-do intestinal simulado (Fosfato de potássio monobásico, água, hidróxido desódio, e pâncreatina). Os resultados são mostrados na Tabela 4 abaixo.Tabela 4: Estabilidade da Composição nanoparticulada de Carvedilol emFluidos Biológicos Simulados
<table>table see original document page 62</column></row><table>
Os resultados demonstram que a composição de caverdilol na-noparticulada é estável à temperatura ambiente. Além disso, a composiçãonão exibe crescimento significante de tamanho de partícula quando incuba-da em fluidos biológicos simulados, embora a formulação preparada nosExemplos 1 e 3 demonstre menos aglomeração quando incubada em fluidointestinal simulado. Estes resultados são considerados como bons em bio-disponibilidade in vivo.
Será aparente àqueles técnicos no assunto que várias modifica-ções e variações podem ser feitas nos métodos e composições da presenteinvenção sem fugir do espírito ou escopo da invenção. Desse modo, é pre-tendido que a presente invenção cubra as modificações e variações destainvenção, provido que elas estejam dentro do escopo das reivindicações emanexo e suas equivalentes.

Claims (27)

1. Composição de carvedilol nanoparticulada estável compreen-dendo:(a) partículas de um carvedilol, um sal deste, ou um isômero oti-camente ativo deste tendo um tamanho de partícula médio efetivo de menosdo que cerca de 2000 nm; e(b) pelo menos um estabilizador de superfície.
2. Composição, de acordo com a reivindicação 1, no qual o car-vedilol é selecionado a partir do grupo consistindo de uma a fase cristalina,uma fase amorfa, uma fase semi-cristalina, uma fase semi-amorfa, e mistu-ras destas.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, no qual o ta-manho de partícula médio efetivo das partículas de carvedilol nanoparticula-do é selecionado a partir do grupo consistindo de menos do que cerca de-1900 nm, menos do que cerca de 1800 nm, menos do que cerca de 1700nm, menos do que cerca de 1600 nm, menos do que cerca de 1500 nm,menos do que cerca de 1400 nm, menos do que cerca de 1300 nm, menosdo que cerca de 1200 nm, menos do que cerca de 1100 nm, menos do quecerca de 1000 nm, menos do que cerca de 990 nm, menos do que cercade 980 nm, menos do que cerca de 970 nm, menos do que cerca de 960nm, menos do que cerca de 950 nm, menos do que cerca de 940 nm, me-nos do que cerca de 930 nm, menos do que cerca de 920 nm, menos doque cerca de 910 nm, menos do que cerca de 900 nm, menos do que cer-ca de 890 nm, menos do que cerca de 880 nm, menos do que cerca de-870 nm, menos do que cerca de 860 nm, menos do que cerca de 850 nm,menos do que cerca de 840 nm, menos do que cerca de 830 nm, menosdo que cerca de 820 nm, menos do que cerca de 810 nm, menos do quecerca de 800 nm, menos do que cerca de 790 nm, menos do que cerca de-780 nm, menos do que cerca de 770 nm, menos do que cerca de 760 nm,menos do que cerca de 750 nm, menos do que cerca de 740 nm, menosdo que cerca de 730 nm, menos do que cerca de 720 nm, menos do quecerca de 710 nm, menos do que cerca de 700 nm, menos do que cerca de-690 nm, menos do que cerca de 680 nm, menos do que cerca de 670 nm,menos do que cerca de 660 nm, menos do que cerca de 650 nm, menosdo que cerca de 640 nm, menos do que cerca de 630 nm, menos do quecerca de 620 nm, menos do que cerca de 610 nm, menos do que cerca de-600 nm, menos do que cerca de 590 nm, menos do que cerca de 580 nm,menos do que cerca de 570 nm, menos do que cerca de 560 nm, menosdo que cerca de 550 nm, menos do que cerca de 540 nm, menos do quecerca de 530 nm, menos do que cerca de 520 nm, menos do que cerca de-510 nm, menos do que cerca de 500 nm, menos do que cerca de 490 nm,-menos do que cerca de 480 nm, menos do que cerca de 470 nm, menosdo que cerca de 460 nm, menos do que cerca de 450 nm, menos do quecerca de 440 nm, menos do que cerca de 430 nm, menos do que cerca de-420 nm, menos do que cerca de 410 nm, menos do que cerca de 400 nm,menos do que cerca de 390 nm, menos do que cerca de 380 nm, menos-do que cerca de 370 nm, menos do que cerca de 360 nm, menos do quecerca de 350 nm, menos do que cerca de 340 nm, menos do que cerca de-330 nm, menos do que cerca de 320 nm, menos do que cerca de 310 nm,menos do que cerca de 300 nm, menos do que cerca de 290 nm, menosdo que cerca de 280 nm, menos do que cerca de 270 nm, menos do que-cerca de 260 nm, menos do que cerca de 250 nm, menos do que cerca de-240 nm, menos do que cerca de 230 nm, menos do que cerca de 220 nm,menos do que cerca de 210 nm, menos do que cerca de 200 nm, menosdo que cerca de 190 nm, menos do que cerca de 180 nm, menos do quecerca de 170 nm, menos do que cerca de 160 nm, menos do que cerca de-150 nm, menos do que cerca de 140 nm, menos do que cerca de 130 nm,menos do que cerca de 120 nm, menos do que cerca de 110 nm, menosdo que cerca de 100, menos do que cerca de 75 nm, e menos do que cer-ca de 50 nm.
4. Composição de acordo com a reivindicação 3, no qual o "ta-manho de partícula médio efetivo" é selecionado a partir do grupo consistin-do de um tamanho de partícula médio D50, D60, D70, D80, D90, D95, e D99.
5. Composição de acordo com a reivindicação 1, no qual a com-posição é formulada:(a) para administração selecionada a partir do grupo consistindode administração oral, pulmonar, retal, oftálmica, cólon, parenteral, intracis-ternal, intravaginal, intraperitoneal, local, bucal, nasal, ótica e tópica;(b) em uma forma de dosagem selecionada a partir do grupoconsistindo de dispersões líquidas, suspensões orais, géis, aerosóis, un-güentos, cremes, tabletes, e cápsulas;(c) em uma forma de dosagem selecionada a partir do grupoconsistindo de formulações de liberação controlada, formulações de fusãorápida, formulações liofilizadas, formulações de liberação retardada, formu-lações de liberação estendida, formulações de liberação pulsátil, e formula-ções de liberação imediata misturada e de liberação controlada; ou(d) qualquer combinação destas.
6. Composição de acordo com a reivindicação 5, no qual a com-posição de carvedilol é formulada em uma forma de dosagem de liberaçãocontrolada.
7. Composição de acordo com a reivindicação 1, no qual a com-posição compreende adicionalmente um ou mais excipientes farmaceutica-mente aceitáveis, transportadores, ou uma combinação destes.
8. Composição de acordo com a reivindicação 1, no qual:(a) carvedilol está presente em uma quantidade selecionada apartir do grupo consistindo de cerca de 99,5% a cerca de 0,001%, de cercade 95% a cerca de 0,1%, e de cerca de 90% a cerca de 0,5%, por peso, ba-seado no peso combinado total de carvedilol e pelo menos um estabilizadorde superfície, não incluindo outros excipientes;(b) pelo menos um estabilizador de superfície está presente emuma quantidade selecionada a partir do grupo consistindo de cerca de 0,5%a cerca de 99,999% por peso, de cerca de 5,0% a cerca de 99,9% por peso,e de cerca de 10% a cerca de 99,5% por peso, baseado no peso seco com-binado total de carvedilol e pelo menos um estabilizador de superfície, nãoincluindo outros excipientes; ou(c) uma combinação de (a) e (b).
9. Composição de acordo com a reivindicação 1, no qual pelomenos um estabilizador de superfície é selecionado a partir do grupo consis-tindo de um estabilizador de superfície não-iônico, um estabilizador de su-perfície iônico, um estabilizador de superfície aniônico, um estabilizador desuperfície catiônico, e um estabilizador de superfície zwitterônico.
10. Composição de acordo com a reivindicação 1, no qual pelomenos um estabilizador de superfície é selecionado a partir do grupo consis-tindo de albumina, albumina de soro humano, albumina bovina, cetil piridini-um cloreto, gelatina, caseína, fosfatídeos, dextran, glicerol, goma acácia,colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio, estearato decálcio, glicerol monoestearato, cetostearil álcool, cera de emulsificação decetomacrogol, sorbitan ésteres, polioxialquileno alquila éteres, polioxietilenoderivados de óleo de rícino, polioxietileno sorbitan ácido graxo ésteres, polie-tileno glicóis, dodecila trimetila brometo de amônio, estearatos de polioxieti-leno, dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sódio, carboxime-tilcelulose cálcio, hidroxipropil celuloses, hipromelose, carboximetilcelulosesódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hipromelose ftalato, celulose não-cristalina, magnésio silicato de alumínio, trietanolamina, álcool polivinila, po-livinilpirrolidona, polímero de 4-(1,1,3,3-tretrametilbutila)-fenol com oxido deetileno e formaldeído, poloxâmeros; poloxaminas, um fosfolipídeo carrega-do, dioctilsulfosuccinato, dialquilésteres de sódio ácido sulfosuccínico, sódiolauril sulfato, alquila arila poliéter sulfonatos, misturas de estearato de sucro-se e diestearato de sucrose, p-isononilfenoxipoli-(glicidol), decanoila-N-metilglucamida; n-decila β-D-glucopiranosida; n-decila β-D-maltopiranosida;n-dodecila β-D-glucopiranosida; n-dodecila β-D-maltosida; heptanoila-N-metilglucamida; n-heptila^-D-glucopiranosida; n-heptila β-D-tioglucosida; n-hexila β-D-glucopiranosida; nonanoila-N-metilglucamida; n-noila β-D-glucopiranosida; octanoila-N-metilglucamida; n-octila^-D-glucopiranosida;octila β-D-tioglucopiranosida; lisozima, PEG-fosfolipídeo, PEG-colesterol,derivados de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, copolímerosaleatórios de acetato de vinila e vinila pirrolidona, um polímero catiônico, umbiopolímero catiônico, um polissacarídeo catiônico, um celulósico catiônico,um alginato catiônico, um composto não-polimérico catiônico, um fosfolipí-deo catiônico, lipídeos catiônicos, polimetilametacrilato brometo de trimeti-lamônio, compostos de sulfônio, polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetila me-tacrilato dimetila sulfato, hexadecilatrimetila brometo de amônio,compostosde fosfônio, compostos de amônia quaternária, benzila-di(2-cloroetila)brometo de etilamônio, coco trimetila cloreto de amônia, coco tri-metila brometo de amônia, coco metila dihidroxietila cloreto de amônia, cocometila dihidroxietila brometo de amônia, decila trietila cloreto de amônia, de-cila dimetila hidroxietila cloreto de amônia, decila dimetila hidroxietila cloretode amônia, Ci2-Isdimetila hidroxietila cloreto de amônia, C12-Isdimetila hidro-xietila cloreto de amônia brometo, coco dimetila hidroxietila cloreto de amô-nia, coco dimetila hidroxietila brometo de amônia, miristila trimetila amôniometila sulfato, Iaurila dimetila benzila, cloreto de amônia, Iaurila dimetilabenzila brometo de amônia, Iaurila dimetila (etenoxi)4 cloreto de amônia, Iau-rila dimetila (etenoxi)4 brometo de amônia, N-alquila (Ci2-i8)dimetilabenzilacloreto de amônia, N-alquila (Ci4-i8)dimetila-benzila cloreto de amônia, N-tetradecilametilabenzila cloreto de amônia monohidrato, dimetila didecilacloreto de amônia, N-alquila e (C12-I4) dimetila 1-naftilmetila cloreto de amô-nia, trimetilamônia haleto, sais de alquila-trimetilamônia, dialquila-sais dedimetilamônia, Iaurila trimetila cloreto de amônia, sal de alquiamidoalquiladi-alquilamônia etoxilatada, um sal de trialquila amônia, dialquilbenzeno dial-quilcloreto de amônia, N-dideciladimetila cloreto de amônia, N-tetradecila-dimetilabenzila amônia, cloreto monohidrato, N-alquila(Ci2-i4) dimetila 1-naftilmetila cloreto de amônia, dodeciladimetilabenzila cloreto de amônia,dialquila benzenoalquila cloreto de amônia, Iaurila trimetila cloreto de amô-nia, alquilbenzila metila cloreto de amônia, alquila benzila dimetila brometode amônia, Ci2 trimetila brometo de amônias, Ci5 trimetila brometo de amô-nias, Cu trimetila brometo de amônias, dodecilabenzila trietila cloreto deamônia, poli-dialildimetilacloreto de amônia (DADMAC), dimetila cloreto deamônias, alquildimetilamônia halogenetos, tricetila metila cloreto de amônia,decilatrimetilabrometo de amônia, dodecilatrietilabrometo de amônia, tetra-decilatrimetilabrometo de amônia, metila trioctilacloreto de amônia, POLY-QUAT 10™, tetrabutilabrometo de amônia, benzila trimetilabrometo de amô-nia, colina ésteres, cloreto de benzalcônio, compostos de cloreto de estea-ralcônio, cetila brometo de piridinium, cetil cloreto de piridinium, sais de hale-to de polioxietilalquilaminas quaternizadas, MIRAPOL™, ALKAQUAT™, al-quila sais de piridinium; aminas, sais de amina, óxidos de amina, sais deimida azolinium, acrilamidas quaternárias protonadas, polímeros quaterná-rios metilatados, guar catiônica.
11. Composição de acordo com a reivindicação 1, no qual oAUC de carvedilol, quando ensaiado no plasma de um indivíduo mamíferoem seguida à administração, é maior do que o AUC para uma formulação decarvedilol não-particulado, administrada na mesma dosagem;
12. Composição de acordo com a reivindicação 1, no qual o Cmaxde carvedilol, quando ensaiado no plasma de um indivíduo mamífero emseguida à administração, é maior do que o Cmax para uma formulação decarvedilol não-particulado, administrada na mesma dosagem.
13. Composição de acordo com a reivindicação 1, no qual o Tmaxde carvedilol, quando ensaiado no plasma de um indivíduo mamífero emseguida à administração, é maior do que o Tmax para uma formulação decarvedilol não-particulado, administrada na mesma dosagem.
14. Composição de acordo com a reivindicação 1, no qual acomposição tem uma taxa de absorção quando administrada a um humanosob condições alimentadas conforme comparada a condições de jejum.
15. Composição de acordo com a reivindicação 1, no qual acomposição exibe uma bioequivalência após administração a um indivíduohumano em um estado alimentado conforme comparado à administração aum indivíduo humano em um estado de jejum.
16. Composição de acordo com a reivindicação 15, no qual abioequivalência é estabelecida por:(a) um Intervalo de Confidência de 90% para AUC que está en-tre 80% e 125%; e(b) um Intervalo de Confidência de 90% para Cmáx, que estáentre 80% e 125%.
17. Composição de acordo com a reivindicação 1 formulada emuma forma de dosagem sólida, no qual após administração as partículas decarvedilol re-dispersas a um tamanho de partícula médio efetivo de menosdo que cerca de 2 mícrons.
18. Composição de acordo com a reivindicação 17, no qual otamanho de partícula de carvedilol re-disperso é selecionado a partir do gru-po consistindo de menos do que cerca de 1900 nm, menos do que cerca de-1800 nm, menos do que cerca de 1700 nm, menos do que cerca de 1600nm, menos do que cerca de 1500 nm, menos do que cerca de 1400 nm,menos do que cerca de 1300 nm, menos do que cerca de 1200 nm, menosdo que cerca de 1100 nm, menos do que cerca de 1000 nm, menos do quecerca de 990 nm, menos do que cerca de 980 nm, menos do que cerca de-970 nm, menos do que cerca de 960 nm, menos do que cerca de 950 nm,menos do que cerca de 940 nm, menos do que cerca de 930 nm, menosdo que cerca de 920 nm, menos do que cerca de 910 nm, menos do quecerca de 900 nm, menos do que cerca de 890 nm, menos do que cerca de-880 nm, menos do que cerca de 870 nm, menos do que cerca de 860 nm,menos do que cerca de 850 nm, menos do que cerca de 840 nm, menosdo que cerca de 830 nm, menos do que cerca de 820 nm, menos do quecerca de 810 nm, menos do que cerca de 800 nm, menos do que cerca de-790 nm, menos do que cerca de 780 nm, menos do que cerca de 770 nm,menos do que cerca de 760 nm, menos do que cerca de 750 nm, menosdo que cerca de 740 nm, menos do que cerca de 730 nm, menos do quecerca de 720 nm, menos do que cerca de 710 nm, menos do que cerca de-700 nm, menos do que cerca de 690 nm, menos do que cerca de 680 nm,menos do que cerca de 670 nm, menos do que cerca de 660 nm, menosdo que cerca de 650 nm, menos do que cerca de 640 nm, menos do quecerca de 630 nm, menos do que cerca de 620 nm, menos do que cerca de-610 nm, menos do que cerca de 600 nm, menos do que cerca de 590 nm,menos do que cerca de 580 nm, menos do que cerca de 570 nm, menosdo que cerca de 560 nm, menos do que cerca de 550 nm, menos do quecerca de 540 nm, menos do que cerca de 530 nm, menos do que cerca de-520 nm, menos do que cerca de 510 nm, menos do que cerca de 500 nm,menos do que cerca de 490 nm, menos do que cerca de 480 nm, menosdo que cerca de 470 nm, menos do que cerca de 460 nm, menos do quecerca de 450 nm, menos do que cerca de 440 nm, menos do que cerca de-430 nm, menos do que cerca de 420 nm, menos do que cerca de 410 nm,menos do que cerca de 400 nm, menos do que cerca de 390 nm, menosdo que cerca de 380 nm, menos do que cerca de 370 nm, menos do quecerca de 360 nm, menos do que cerca de 350 nm, menos do que cerca de-340 nm, menos do que cerca de 330 nm, menos do que cerca de 320 nm,menos do que cerca de 310 nm, menos do que cerca de 300 nm, menosdo que cerca de 290 nm, menos do que cerca de 280 nm, menos do quecerca de 270 nm, menos do que cerca de 260 nm, menos do que cerca de-250 nm, menos do que cerca de 240 nm, menos do que cerca dé 230 nm,menos do que cerca de 220 nm, menos do que cerca de 210 nm, menosdo que cerca de 200 nm, menos do que cerca de 190 nm, menos do quecerca de 180 nm, menos do que cerca de 170 nm, menos do que cerca de-160 nm, menos do que cerca de 150 nm, menos do que cerca de 140 nm,menos do que cerca de 130 nm, menos do que cerca de 120 nm, menosdo que cerca de 110 nm, menos do que cerca de 100, menos do que cercade 75 nm, e menos do que cerca de 50 nm.
19. Composição de acordo com a reivindicação 1 formulada emuma forma de dosagem sólida, no qual as partículas de carvedilol re-dispersas em um meio biorelevante tal que as partículas re-dispersas decarvedilol têm um tamanho de partícula médio efetivo de menos do que cer-ca de 2000 nm.
20. Composição de acordo com a reivindicação 19, no qual aspartículas re-dispersas de carvedilol têm um tamanho de partícula médioefetivo selecionado a partir do grupo consistindo de menos do que cerca de-1900 nm, menos do que cerca de 1800 nm, menos do que cerca de 1700nm, menos do que cerca de 1600 nm, menos do que cerca de 1500 nm,menos do que cerca de 1400 nm, menos do que cerca de 1300 nm, menosdo que cerca de 1200 nm, menos do que cerca de 1100 nm, menos do quecerca de 1000 nm, menos do que cerca de 990 nm, menos do que cercade 980 nm, menos do que cerca de 970 nm, menos do que cerca de 960nm, menos do que cerca de 950 nm, menos do que cerca de 940 nm, me-nos do que cerca de 930 nm, menos do que cerca de 920 nm, menos doque cerca de 910 nm, menos do que cerca de 900 nm, menos do que cer-ca de 890 nm, menos do que cerca de 880 nm, menos do que cerca de-870 nm, menos do que cerca de 860 nm, menos do que cerca de 850 nm,menos do que cerca de 840 nm, menos do que cerca de 830 nm, menosdo que cerca de 820 nm, menos do que cerca de 810 nm, menos do quecerca de 800 nm, menos do que cerca de 790 nm, menos do que cerca de-780 nm, menos do que cerca de 770 nm, menos do que cerca de 760 nm,menos do que cerca de 750 nm, menos do que cerca de 740 nm, menosdo que cerca de 730 nm, menos do que cerca de 720 nm, menos do quecerca de 710 nm, menos do que cerca de 700 nm, menos do que cerca de-690 nm, menos do que cerca de 680 nm, menos do que cerca de 670 nm,menos do que cerca de 660 nm, menos do que cerca de 650 nm, menosdo que cerca de 640 nm, menos do que cerca de 630 nm, menos do quecerca de 620 nm, menos do que cerca de 610 nm, menos do que cerca de-600 nm, menos do que cerca de 590 nm, menos do que cerca de 580 nm,menos do que cerca de 570 nm, menos do que cerca de 560 nm, menosdo que cerca de 550 nm, menos do que cerca de 540 nm, menos do quecerca de 530 nm, menos do que cerca de 520 nm, menos do que cerca de-510 nm, menos do que cerca de 500 nm, menos do que cerca de 490 nm,menos do que cerca de 480 nm, menos do que cerca de 470 nm, menosdo que cerca de 460 nm, menos do que cerca de 450 nm, menos do quecerca de 440 nm, menos do que cerca de 430 nm, menos do que cerca de-420 nm, menos do que cerca de 410 nm, menos do que cerca de 400 nm,menos do que cerca de 390 nm, menos do que cerca de 380 nm, menosdo que cerca de 370 nm, menos do que cerca de 360 nm, menos do quecerca de 350 nm, menos do que cerca de 340 nm, menos do que cerca de-330 nm, menos do que cerca de 320 nm, menos do que cerca de 310 nm,menos do que cerca de 300 nm, menos do que cerca de 290 nm, menosdo que cerca de 280 nm, menos do que cerca de 270 nm, menos do quecerca de 260 nm, menos do que cerca de 250 nm, menos do que cerca de-240 nm, menos do que cerca de 230 nm, menos do que cerca de 220 nm,menos do que cerca de 210 nm, menos do que cerca de 200 nm, menosdo que cerca de 190 nm, menos do que cerca de 180 nm, menos do quecerca de 170 nm, menos do que cerca de 160 nm, menos do que cerca de-150 nm, menos do que cerca de 140 nm, menos do que cerca de 130 nm,menos do que cerca de 120 nm, menos do que cerca de 110 nm, menosdo que cerca de 100, menos do que cerca de 75 nm, e menos do que cer-ca de 50 nm.
21. Composição de acordo com a reivindicação 1, adicionalmen-te compreendendo um ou mais agentes ativos de não-carvedilol.
22. Composição de acordo com a reivindicação 21, no qual o umou mais agentes ativos de não-carvedilol é selecionado a partir do grupoconsistindo de antihipertensivos, agentes ativos úteis no tratamento de falhacongestiva do coração, e agentes ativos úteis no tratamento de enfermida-des cardiovasculares.
23. Composição de acordo com a reivindicação 22, no qual o umou mais agentes ativos de não-carvedilol é selecionado a partir do grupoconsistindo de digoxin, nitratos, diuréticos, beta bloqueadores, alfa bloquea-dores, alfa-beta bloqueadores, inibidores do nervo simpático, inibidores deenzima de conversão de angiotensin (ACE), bloqueadores de canal de cál-cio, e bloqueadores de receptor de angiotensin.
24. Método de produção de uma composição de carvedilol na-noparticulado compreendendo:contactar as partículas de carvedilol, um isômero oticamenteativo deste, ou um sal deste com pelo menos um estabilizador de superfíciepor um tempo e sob condições suficientes para proporcionar uma composi-ção de carvedilol tendo um tamanho de partícula médio efetivo de menos doque cerca de 2 mícrons.
25. Método de acordo com a reivindicação 24, no qual o contatocompreende moagem, moagem úmida, homogeneização, precipitação, eva-poração, congelamento, geração de partícula de fluido supercrítico, técnicasde emulsão padrão, técnicas de nano-eletropulverização, ou uma combina-ção destes.
26. Método para tratamento ou prevenção de hipertensão com-preendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste uma quanti-dade efetiva de uma composição compreendendo:(a) nanopartículas de carvedilol tendo um tamanho de partículamédio efetivo de menos do que cerca de 2 mícrons;(b) pelo menos um estabilizador de superfície; e(c) pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável.
27. Método para tratamento de falha congestiva de coraçãocompreendendo administrar a um indivíduo em necessidade deste umaquantidade efetiva de uma composição compreendendo:(a) nanopartículas de carvedilol tendo um tamanho de partículamédio efetivo de menos do que cerca de 2 mícrons;(b) pelo menos um estabilizador de superfície; e(c) pelo menos um transportador farmaceuticamente aceitável.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3167875A1 (en) 2009-05-27 2017-05-17 Alkermes Pharma Ireland Limited Reduction of flake-like aggregation in nanoparticulate meloxicam compositions
US10267796B2 (en) * 2010-10-25 2019-04-23 The Procter & Gamble Company Screening methods of modulating adrenergic receptor gene expressions implicated in melanogenesis
SI2673237T2 (sl) 2011-02-11 2025-12-31 Zs Pharma, Inc Uporaba cirkonijevega silikata v zdravljenju hiperkalemije
US9819635B2 (en) 2012-01-30 2017-11-14 International Business Machines Corporation System and method for message status determination
US9943637B2 (en) 2012-06-11 2018-04-17 ZS Pharma, Inc. Microporous zirconium silicate and its method of production
CN104968336A (zh) 2012-07-11 2015-10-07 Zs制药公司 用于治疗高钙血症患者高钾血症的微孔硅酸锆以及用于治疗高钾血症的改进的含钙组合物
CN104797263B (zh) 2012-10-22 2018-02-09 Zs制药公司 用于治疗高钾血症的微孔硅酸锆
US10695365B2 (en) 2012-10-22 2020-06-30 ZS Pharma, Inc. Microporous zirconium silicate for the treatment of hyperkalemia
CN105050585A (zh) * 2013-03-04 2015-11-11 Vtv治疗有限责任公司 稳定的葡萄糖激酶活化剂组合物
US9592253B1 (en) 2015-10-14 2017-03-14 ZS Pharma, Inc. Extended use zirconium silicate compositions and methods of use thereof
CN110381929A (zh) * 2016-06-13 2019-10-25 阿森迪亚制药有限责任公司 卡维地洛分散系统的肠胃外缓释传递
US11311529B2 (en) 2018-11-08 2022-04-26 Varsona Therapeutics, Inc. Topical formulations of 5-α-reductase inhibitors and uses thereof
US10772869B1 (en) 2019-07-24 2020-09-15 ECI Pharmaceuticals, LLC Pharmaceutical compositions including carvedilol and methods of using the same
US11311556B2 (en) * 2020-05-13 2022-04-26 Varsona Therapeutics, Inc. Topical dutasteride emulsions for treating endocrine therapy-induced alopecia
KR102525298B1 (ko) 2020-12-30 2023-04-25 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 경구 생체이용률이 증가된 주석산을 포함하는 카베디롤 함유 고체분산체 및 이의 제조방법
KR102492147B1 (ko) 2020-12-30 2023-01-26 단국대학교 천안캠퍼스 산학협력단 자가나노유화 약물전달 시스템을 이용한 카베디롤 함유 경구용 고형제제 조성물 및 이의 제조방법
US20220168272A1 (en) * 2021-02-22 2022-06-02 Gholamhossein Yousefi Preparation of soluble form of carvedilol
CN117510510B (zh) * 2024-01-08 2024-03-19 中北大学 一种不易结块沙状乌洛托品的制备方法

Family Cites Families (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2815926A1 (de) 1978-04-13 1979-10-18 Boehringer Mannheim Gmbh Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4499289A (en) 1982-12-03 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Octahydronapthalenes
CA1327360C (en) 1983-11-14 1994-03-01 William F. Hoffman Oxo-analogs of mevinolin-like antihypercholesterolemic agents
US4826689A (en) 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4686237A (en) 1984-07-24 1987-08-11 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Erythro-(E)-7-[3'-C1-3 alkyl-1'-(3",5"-dimethylphenyl)naphth-2'-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acids and derivatives thereof
US4647576A (en) 1984-09-24 1987-03-03 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
US4783484A (en) 1984-10-05 1988-11-08 University Of Rochester Particulate composition and use thereof as antimicrobial agent
ATE60571T1 (de) 1984-12-04 1991-02-15 Sandoz Ag Inden-analoga von mevalonolakton und ihre derivate.
US4668794A (en) 1985-05-22 1987-05-26 Sandoz Pharm. Corp. Intermediate imidazole acrolein analogs
KR900001212B1 (ko) 1985-10-25 1990-02-28 산도즈 파마슈티칼스 코오포레이숀 메바로노락톤 및 그것의 유도체의 헤테로사이클릭 유사체 및 그것의 생산방법 및 약학적인 그것의 용도
FR2596393B1 (fr) 1986-04-01 1988-06-03 Sanofi Sa Derives de l'acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant
FR2608988B1 (fr) 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules
US5177080A (en) 1990-12-14 1993-01-05 Bayer Aktiengesellschaft Substituted pyridyl-dihydroxy-heptenoic acid and its salts
US5552160A (en) 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
AU642066B2 (en) 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
CA2112905A1 (en) 1991-07-05 1993-01-21 Michael R. Violante Ultrasmall non-aggregated porous particles entrapping gas-bubbles
JPH05288989A (ja) * 1992-04-06 1993-11-05 Olympus Optical Co Ltd ファインダ光学系
AU660852B2 (en) 1992-11-25 1995-07-06 Elan Pharma International Limited Method of grinding pharmaceutical substances
US5349957A (en) 1992-12-02 1994-09-27 Sterling Winthrop Inc. Preparation and magnetic properties of very small magnetite-dextran particles
US5346702A (en) 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5298262A (en) 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5302401A (en) 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5336507A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5429824A (en) 1992-12-15 1995-07-04 Eastman Kodak Company Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant
US5352459A (en) 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5326552A (en) 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
US5401492A (en) 1992-12-17 1995-03-28 Sterling Winthrop, Inc. Water insoluble non-magnetic manganese particles as magnetic resonance contract enhancement agents
US5916596A (en) * 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5264610A (en) 1993-03-29 1993-11-23 Sterling Winthrop Inc. Iodinated aromatic propanedioates
JPH07126181A (ja) * 1993-11-05 1995-05-16 Hoechst Japan Ltd 骨折の予防および治療剤
US5718388A (en) 1994-05-25 1998-02-17 Eastman Kodak Continuous method of grinding pharmaceutical substances
TW384224B (en) 1994-05-25 2000-03-11 Nano Sys Llc Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent
US5525328A (en) 1994-06-24 1996-06-11 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic diatrizoxy ester X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5587143A (en) 1994-06-28 1996-12-24 Nanosystems L.L.C. Butylene oxide-ethylene oxide block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5585108A (en) 1994-12-30 1996-12-17 Nanosystems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal therapeutic agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5466440A (en) 1994-12-30 1995-11-14 Eastman Kodak Company Formulations of oral gastrointestinal diagnostic X-ray contrast agents in combination with pharmaceutically acceptable clays
US5628981A (en) 1994-12-30 1997-05-13 Nano Systems L.L.C. Formulations of oral gastrointestinal diagnostic x-ray contrast agents and oral gastrointestinal therapeutic agents
US5665331A (en) 1995-01-10 1997-09-09 Nanosystems L.L.C. Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers
US5560932A (en) 1995-01-10 1996-10-01 Nano Systems L.L.C. Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents
US5569448A (en) 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
US5560931A (en) 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5571536A (en) 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5760069A (en) 1995-02-08 1998-06-02 Boehringer Mannheim Pharmaceuticals Corporation-Smithkline Beecham Corporation Limited Partnership #1 Method of treatment for decreasing mortality resulting from congestive heart failure
US5518738A (en) 1995-02-09 1996-05-21 Nanosystem L.L.C. Nanoparticulate nsaid compositions
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5622938A (en) 1995-02-09 1997-04-22 Nano Systems L.L.C. Sugar base surfactant for nanocrystals
US5593657A (en) 1995-02-09 1997-01-14 Nanosystems L.L.C. Barium salt formulations stabilized by non-ionic and anionic stabilizers
US5591456A (en) 1995-02-10 1997-01-07 Nanosystems L.L.C. Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer
US5500204A (en) 1995-02-10 1996-03-19 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
US5543133A (en) 1995-02-14 1996-08-06 Nanosystems L.L.C. Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles
US5580579A (en) 1995-02-15 1996-12-03 Nano Systems L.L.C. Site-specific adhesion within the GI tract using nanoparticles stabilized by high molecular weight, linear poly (ethylene oxide) polymers
US5747001A (en) 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US5565188A (en) 1995-02-24 1996-10-15 Nanosystems L.L.C. Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
JP4484247B2 (ja) 1995-02-24 2010-06-16 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子分散体を含有するエアロゾル
US5718919A (en) 1995-02-24 1998-02-17 Nanosystems L.L.C. Nanoparticles containing the R(-)enantiomer of ibuprofen
US5573749A (en) 1995-03-09 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carboxylic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5472683A (en) 1995-03-09 1995-12-05 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic mixed carbamic anhydrides as X-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5643552A (en) 1995-03-09 1997-07-01 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate diagnostic mixed carbonic anhydrides as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
US5521218A (en) 1995-05-15 1996-05-28 Nanosystems L.L.C. Nanoparticulate iodipamide derivatives for use as x-ray contrast agents
US5573750A (en) 1995-05-22 1996-11-12 Nanosystems L.L.C. Diagnostic imaging x-ray contrast agents
US5834025A (en) 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
US6045829A (en) 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
WO1998035666A1 (en) 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
US6730326B2 (en) 1997-07-22 2004-05-04 Roche Diagnostics Gmbh Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyl-oxy-3[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-propanol process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
ES2204121T3 (es) 1998-04-09 2004-04-16 Roche Diagnostics Gmbh Carvedilol-galenicos.
US6165506A (en) 1998-09-04 2000-12-26 Elan Pharma International Ltd. Solid dose form of nanoparticulate naproxen
US8293277B2 (en) 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US6428814B1 (en) 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US6375986B1 (en) * 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US6969529B2 (en) 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US6270806B1 (en) 1999-03-03 2001-08-07 Elan Pharma International Limited Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions
US6267989B1 (en) 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
AU5300000A (en) 1999-06-01 2000-12-18 Elan Pharma International Limited Small-scale mill and method thereof
US6656504B1 (en) 1999-09-09 2003-12-02 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions
JP2003521493A (ja) 2000-01-28 2003-07-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 電気紡糸された医薬組成物
US20010036959A1 (en) 2000-04-03 2001-11-01 Gabel Rolf Dieter Carvedilol-hydrophilic solutions
US20040026546A1 (en) 2000-04-26 2004-02-12 Czekai David A Apparatus for sanitary wet milling
US6316029B1 (en) 2000-05-18 2001-11-13 Flak Pharma International, Ltd. Rapidly disintegrating solid oral dosage form
JP2004501191A (ja) 2000-06-28 2004-01-15 テバ　ファーマシューティカル　インダストリーズ　リミティド カルベジロール
GB0028237D0 (en) * 2000-11-18 2001-01-03 Ibm Method and apparatus for communication of message data
US6365618B1 (en) 2000-12-13 2002-04-02 Conrad M. Swartz Administration of carvedilol to mitigate tardive movement disorders, psychosis, mania, and depression
IN191028B (pt) * 2001-05-17 2003-09-13 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
US6976647B2 (en) 2001-06-05 2005-12-20 Elan Pharma International, Limited System and method for milling materials
JP4223390B2 (ja) 2001-06-05 2009-02-12 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド 材料をフライス削りするシステムおよび方法
US20030054042A1 (en) 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
ES2292848T3 (es) 2001-10-12 2008-03-16 Elan Pharma International Limited Composiciones que tienen una combinacion de caracteristicas de liberacion inmediata y liberacion controlada.
TW200410714A (en) 2002-08-07 2004-07-01 Smithkline Beecham Corp Electrospun amorphous pharmaceutical compositions
US6632832B1 (en) 2002-09-10 2003-10-14 Dabur Research Foundation Anti-cancer activity of carvedilol and its isomers
EP1556091A1 (en) 2002-10-04 2005-07-27 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
EP1562552A1 (en) * 2002-11-08 2005-08-17 Egalet A/S Controlled release carvedilol compositions
US7767219B2 (en) 2003-01-31 2010-08-03 Boston Scientific Scimed, Inc. Localized drug delivery using drug-loaded nanocapsules
US20050181015A1 (en) 2004-02-12 2005-08-18 Sheng-Ping (Samuel) Zhong Layered silicate nanoparticles for controlled delivery of therapeutic agents from medical articles
US20070048383A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Helmus Michael N Self-assembled endovascular structures

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