ES2285238T3 - Combinacion de etabonato de loteprednol y dfho para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias, enfermedades alergicas, asma y copd. - Google Patents

Combinacion de etabonato de loteprednol y dfho para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias, enfermedades alergicas, asma y copd. Download PDF

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Abstract

Utilización de la combinación fija o libre de etabonato de loteprednol y N-(3, 5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroxiindol-3-il]-2-oxoacetamida (DFHO) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la profilaxis de enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades alérgicas, asma y/o enfermedades pulmonares obstructivas crónicas. - - - (En el mencionado fascículo siguen las versiones en inglés y en francés, respectiva-mente, de las mismas reivindicaciones que se han traducido de la versión en alemán). - - - - 3 - - 9 - 1

Description

Combinación de etabonato de loteprednol y DFHO para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades alérgicas, asma y COPD.
La presente invención se refiere a una novedosa combinación del glucocorticoide loteprednol y el inhibidor de fosfodiesterasa-4 (inhibidor de PDE-4) N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroxiindol-3-il]-2-oxoacetamida (DFHO), para una administración simultánea, secuencial o separada en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades alérgicas, asma o enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD).
Las enfermedades alérgicas y las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (chronic obstructive pulmonary diseases, COPD) tienen su origen en procesos inflamatorios, caracterizados por un aumento del número de células inflamatorias y de la liberación o secreción de mediadores inflamatorios. Estudios realizados en los últimos 20 años han revelado que una inflamación de las vías respiratorias es de importancia primordial en las disfunciones de vías respiratorias que se producen en el asma y las COPD. Se han observado cambios comparables en inflamaciones alérgicas de la nariz y de los ojos. Normalmente, la mucosa es infiltrada por una multiplicidad de células, incluyendo mastocitos, eosinófilos y linfocitos. Estas células liberan una serie de mediadores, entre ellos, particularmente, interleucina-4 (IL-4), GM-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos) y factor de necrosis tumoral \alpha (TNF-\alpha), que finalmente producen las inflamaciones y los síntomas de las enfermedades alérgicas y de las COPD.
Actualmente se aplica una terapia antiinflamatoria similar en todas las enfermedades alérgicas. La patología de estas enfermedades ha revelado que el proceso inflamatorio en la mucosa de los pacientes determina esencialmente la actividad sintomática. Entre los compuestos antiinflamatorios disponibles actualmente para el tratamiento del asma, la rinitis o la conjuntivitis, los glucocorticoides son los más efectivos. Preferentemente, las sustancias activas administrables por vía tópica se aplican mediante una administración inhalativa, intranasal o intraocular. Debido a la administración exitosa de glucocorticoides inhalables en el tratamiento y la profilaxis de inflamaciones de las vías respiratorias y de daños pulmonares permanentes en pacientes asmáticos, también se ha aplicado este principio terapéutico a los pacientes con COPD, aún cuando no existen datos que puedan avalar unívocamente la efectividad a largo plazo de estas sustancias activas en pacientes con COPD (Whittaker AJ, Spiro SG; Curr Opin Pum Med 2000; 6:104-9).
Una de las propiedades antiinflamatorias más importantes de los glucocorticoides proviene de la inhibición de la liberación de citoquinas. Es bien conocido que diversas citoquinas, como IL-4, IL-5, GM-CSF y TNF-\alpha, participan en las inflamaciones de las vías respiratorias. La efectividad de los glucocorticoides puede explicarse parcialmente mediante la acción inhibitoria sobre la síntesis de citoquinas y la liberación de citoquinas (Marx y otros; Pulm Pharmacol Ther 2002; 15:7-15).
Un inconveniente de los glucocorticoides radica en sus posibles efectos secundarios sistémicos, tales como, por ejemplo, retardo en el crecimiento u osteoporosis. La utilización de la dosis mínima efectiva o la limitación de la disponibilidad sistémica de la sustancia activa son medidas adecuadas para la reducción del riesgo de efectos secundarios en la aplicación tópica de glucocorticoides. Con el uso de los denominados "esteroides suaves" se abre una nueva vía. Contrariamente a otros glucocorticoides, que principalmente son degradados solamente en el hígado a metabolitos farmacodinámicamente inactivos, en los "esteroides suaves" la inactivación metabólica se realiza parcialmente ya en el lugar de la administración (intranasal, ocular o intrapulmonar). Como consecuencia de esta metabolización parcial local llega muy poca o ninguna sustancia farmacodinámicamente activa a la circulación sanguínea sistémica, de tal modo que en la práctica no deben esperarse efectos secundarios específicos de los esteroides. El ejemplo más prominente de esta nueva clase de sustancias activas es el loteprednol, que ya está autorizado para la terapia de la conjuntivitis alérgica y de la uveítis.
Otra clase de terapias potenciales en enfermedades alérgicas y COPD es la de los inhibidores de la fosfodiesterasa-4. Las enzimas fosfodiesterasa son las responsables de la inactivación del monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) y del monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). Una inhibición de la fosfodiesterasa-4 produce un aumento de cAMP en las células, lo que a su vez lleva a la reducción de la función de prácticamente todas las células proinflamatorias o células inmunes. Es interesante destacar que las células inflamatorias que participan en la patogénesis de enfermedades como asma, conjuntivitis, rinitis o enfermedades pulmonares obstructivas crónicas expresan preferentemente enzimas fosfodiesterasa-4.
En años recientes se ha avanzado en el desarrollo de los inhibidores de la fosfodiesterasa-4, aplicables en la terapia de enfermedades alérgicas, asma o COPD. Se ha podido demostrar la actividad inhibidora in vitro sobre la liberación de citoquinas y la eficiencia terapéutica en modelos de asma, por ejemplo, en las sustancias activas roflumilast, cilomilast o piclamilast (Torphy y otros; Pulm Pharmacol Ther 1999; 12:131-5; Poppe y otros; Allergy 2000; 55 (Suppl 63):270; Giembycz MA; Expert Opin Investig Drugs 2001; 10:1361-79; Ezeamuzie CI; Eur J Pharmacol 2001; 417:11-8). De interés particular es una nueva clase de hidroxiindoles sustituidos, descritos en los documentos DE 19 818 964, DE 19 917 504 y US 6.251.923, así como también nuevos 7-azaindoles descritos en los documentos DE 10 053 275 y PCT/EP 01/12376.
Sorprendentemente, se ha descubierto que la nueva combinación del glucocorticoide loteprednol con el inhibidor de la fosfodiesterasa-4N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroxiindol-3-il]-2-oxoacetamida (DFHO) es ventajosa en el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades alérgicas, asma y/o enfermedades pulmonares obstructivas crónicas. La terapia adyuvante del inhibidor de la fosfodiesterasa-4N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroxiindol-3-il]-2-oxoacetamida, que puede administrarse por vía oral, intranasal o inhalativa, con el glucocorticoide loteprednol tópico, se caracteriza por una eficacia terapéutica mejorada, así como por la manifestación de menos efectos secundarios.
La invención sirve para la mejora de la terapia de enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades alérgicas, asma y enfermedades pulmonares obstructivas crónicas, así como para su profilaxis. Con el inhibidor de la fosfodiesterasa-4 DFHO y el glucocorticoide loteprednol contenidos en la combinación, pueden combatirse exitosamente las inflamaciones que dan lugar a los cuadros patológicos. Además, la terapia adyuvante con el inhibidor de la fosfodiesterasa-4 permite la utilización de menor cantidad de glucocorticoides, reduciéndose de este modo el riesgo de efectos colaterales.
Por ello, la presente invención se refiere a la utilización de una combinación que comprende el glucocorticoide loteprednol y el inhibidor de la fosfodiesterasa-4 DFHO en una combinación fija o libre, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades alérgicas, asma y/o enfermedades pulmonares obstructivas crónicas.
Según una forma de realización preferida de la invención, se utiliza un éster farmacológicamente aceptable del éster de loteprednol, particularmente el etabonato de loteprednol. La obtención de loteprednol y de etabonato de loteprednol está descrita, por ejemplo, en la patente alemana DE 3 126 732, la patente correspondiente US nº 4.996.335 y la patente japonesa correspondiente JP-89011037.
El inhibidor de la fosfodiesterasa-4N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroxiindol-3-il]-2-oxoacetamida (en lo sucesivo, denominado "DFHO") utilizado en el ámbito de la presente invención se describe, por ejemplo, en el documento DE 19 818 964. También puede utilizarse en forma de sal farmacológicamente compatible, tal como es conocido por el experto en la materia.
La combinación, según la invención, del etabonato de loteprednol con el DFHO puede administrarse en forma profiláctica, así como después de la manifestación de síntomas. También puede servir para retardar o impedir el avance de la enfermedad.
En la siguiente descripción de experimentos se describe en mayor detalle la presente invención.
Inhibición de la liberación de GM-CSF a partir de monocitos estimulados por LPS
Se mezcló sangre entera humana EDTAizada con tampón de Hank en relación 1:1. Una solución de Histopaque-1077 (15 ml) se recubrió cuidadosamente con un máximo de 40 ml de la mezcla sangre:tampón de Hank y se centrifugó (2.000 rpm) durante 30 min a temperatura ambiente. La banda enriquecida con leucocitos se extrajo, se lavó dos veces con tampón de Hank y se transfirió al medio RPMI 1640 con Glutamax I (Gibco BRL, Eggenstein). La separación de los monocitos se produjo por medio de su adherencia al recipiente de cultivo celular durante un periodo de dos horas. A continuación, las células se lavaron cuidadosamente con el medio a efectos de eliminar las células no adheridas. Los monocitos obtenidos se cultivaron en medio RPMI 1640 con un 10% de suero bovino fetal (SBF) inactivado por calor y
100 U/ml de penicilina y 100 \mug/ml de estreptomicina en incubador de CO_{2} (5% CO_{2}, 96% de humedad relativa, 37ºC).
Los monocitos primarios se sembraron en placas de 24 pozos con 5 x 10^{5} células por pozo. Las células se preincubaron durante 30 minutos con las sustancias de ensayo indicadas. A continuación se agregó LPS y se incubaron durante un periodo adicional de 24 horas. Los sobrenadantes fueron extraídos y examinados mediante ELISA.
Para la determinación de la cantidad de GM-CSF humano secretado en los sobrenadantes del cultivo celular se usó un ensayo ELISA humano de GM-CSF OptEIA^{TM} (Pharmingen, San Diego). El ensayo se realizó en placas de microtitulación. Como anticuerpos se acoplaron a la placa anticuerpos antihumanos monoclonales a 4ºC durante una noche. Después de dicho recubrimiento, se realizó, tras un lavado triple, una saturación de enlaces inespecíficos mediante Assay-Diluent-Solution^{TM} (PBS con 10% FKS, pH 7,0) (Pharmingen, San Diego) a temperatura ambiente durante 1 hora. A continuación, con las muestras y el estándar (GM-GSF humano recombinante) se incubó durante una noche a 4ºC. Las muestras se prepararon sin diluir o en una dilución de 1:50, siguiendo diluciones estándar según el protocolo partiendo de una solución stock con 500 pg/ml de GM-CSF humano. La determinación de GM-CSF humano enlazado se realizó mediante anticuerpos GM-GSF antihumanos monoclonales biotinilados y un reactivo de avidina conjugada con peroxidasa de rábano picante durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de todas estas etapas se lavó cinco o siete veces con PBS/0,05% Tween 20. La actividad enzimática se determinó durante 30 minutos a temperatura ambiente mediante una Substrate Solution^{TM} (Tetrametilbenzidina (TMB) y peróxido de hidrógeno (Pharmingen, San Diego) como sustrato. La reacción enzima-sustrato fue detenida mediante ácido fosfórico 1 M y la extinción se midió a 450 nm.
Resultados
En primer lugar se establecieron curvas de dosis eficaz por separado para N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroxiindol-3-il]-2-oxoacetamida (DFHO) y para loteprednol. A partir de las mismas se calculó en cada caso el valor IC_{50} para la liberación de GM-CSF de monocitos humanos para DFHO 3,2 \muM y para loteprednol 53,7 nM. En otros ensayos se determinaron valores IC_{50} para DFHO y para loteprednol en presencia de concentraciones por debajo de IC_{50} de la en cada caso otra sustancia. En este caso, la adición de DFHO 5 nM redujo el valor IC_{50} para loteprednol de 53,7 nM a 13,4 nM. Inversamente, la adición de loteprednol 10 nM redujo el valor IC_{50} para DFHO de 3,2 \muM a 0,06 \muM.
Los valores obtenidos para loteprednol para la liberación de TNF o GM-CSF de monocitos estimulados por LPS corresponden a los valores IC_{50} indicados en la bibliografía para otros sistemas celulares. Esto significa que el sistema celular utilizado es válido y apropiado, y que las investigaciones necesarias para alcanzar el objetivo del proyecto conducen a una conclusión fiable con dicho sistema. Los valores IC_{50} para DFHO corresponden a los valores indicados en la bibliografía de patentes.
Cuando se añadió DFHO 5 nM, el valor IC_{50} para loteprednol en la liberación de TNF se redujo en un 65%, y en la liberación de GM-CSF en un 75%. La concentración de 5 nM de DFHO está muy por debajo del valor IC_{50} de 5,7 \muM o de 3,2 \muM para esta sustancia, de tal modo que no se observa ningún efecto cuando se administra DFHO 5 nM por sí solo.
Inversamente, el valor IC_{50} para DFHO para la liberación de TNF se redujo en un 99%, y para la liberación de GM-CSF en un 98% con la administración simultánea de loteprednol 10 nM. La concentración de 10 nM de loteprednol está muy por debajo del valor IC_{50} de 85,5 nM o de 53,7 nM para esta sustancia, de tal modo que no se observa ningún efecto cuando se administra loteprednol 10 nM por sí solo.
La observación sorprendente, no previsible para el experto en la materia, es el efecto superaditivo en la inhibición de la liberación de TNF y de GM-CSF, producido por la administración simultánea de loteprednol y DFHO.
Para la administración de la combinación de las sustancias activas, según la invención, las formas de administración siguientes resultan particularmente apropiadas.
De este modo, por ejemplo, las sustancias activas contenidas en la combinación pueden administrarse separadamente como dos formulaciones orales, o una sustancia activa se presenta como formulación oral y la otra bajo una forma tópica (nasal, inhalativa).
Según una forma de realización de la invención, el inhibidor de la fosfodiesterasa-4 puede administrarse oralmente. Para ello, se aplican formas de preparación farmacéuticas usuales, tales como comprimidos, jarabe, cápsulas, preparaciones de liberación lenta (formulaciones de retardo), pastillas o granulados efervescentes.
Las formas medicamentosas sólidas pueden contener ingredientes o portadores inertes, tales como, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio, fosfato de sodio, lactosa, almidón, manita, alginato, gelatina, goma guar, estearato de magnesio o de aluminio, metilcelulosa, talco, ácidos silícicos altamente dispersos, aceite de siliconas, ácidos grasos de elevado peso molecular (tal como ácido esteárico), agar-agar o grasas y aceites vegetales o animales, polímeros sólidos de elevado peso molecular (tal como polietilenglicol); las preparaciones adecuadas para aplicaciones orales pueden contener eventualmente sustancias aromatizantes o edulcorantes. Las composiciones en forma de cápsulas pueden prepararse de acuerdo a los procedimientos habituales, por ejemplo mediante el uso de los portadores indicados anteriormente en una envoltura de cápsula de gelatina dura. Para las composiciones en forma de cápsulas de gelatina blanda pueden usarse los portadores farmacéuticos usados habitualmente para la preparación de dispersiones o suspensiones, tales como, por ejemplo, gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, que se incorporan en una envoltura de cápsula de gelatina blanda. Las formulaciones en forma de jarabe se componen normalmente de una suspensión o solución del compuesto o de una sal del mismo en un portador líquido, tal como, por ejemplo, etanol, aceite de cacahuete, aceite de oliva, glicerina o agua, pudiendo contener aromatizantes y colorantes. Mediante la administración tópica de la combinación, según la invención, pueden obtenerse concentraciones terapéuticamente efectivas con dosificaciones bajas. Por ello, en el ámbito de la presente invención se prefieren formas de preparación tópicas, a las que pertenecen particularmente formulaciones intranasales e inhalativas. Las preparaciones intranasales pueden administrarse en forma de soluciones, suspensiones o emulsiones acuosas o aceitosas. Para la administración inhalativa de una sustancia activa, la misma puede ser administrada en forma de suspensión, solución o emulsión presente como un polvo seco o como aerosol, pudiendo utilizarse los propelentes
habituales.
Según una forma de realización preferida de la invención, la composición del inhibidor de la fosfodiesterasa-4 se presenta en forma de spray nasal o de aerosol dosificador o de polvo seco dosificado para la inhalación. Asimismo, la composición de glucocorticoide es preferentemente una preparación tópica con una formulación preferente en forma de spray nasal, aerosol dosificador o polvo seco dosificado para la inhalación.
El esteroide suave etabonato de loteprednol se formula preferentemente como suspensión en agua, junto con otros componentes, tales como conservantes, estabilizadores, agentes isotónicos, espesantes, estabilizadores de suspensión, adyuvantes para ajustar el valor de pH, sistemas tampón y tensoactivos. Para mayores detalles respecto de medios adyuvantes apropiados se remite, por ejemplo, al documento DE 19 947 234.
\newpage
Las preparaciones farmacéuticas, según la invención, pueden contener, además de los componentes activos loteprednol y DFHO, otros componentes tales como conservantes, estabilizadores, espesantes, aromatizantes, etc. habituales.
Ejemplo de forma de realización Suspensión de spray nasal con etabonato de loteprednol (1%)
100
Preparación
En un recipiente con agitador con un dispositivo homogeneizador apropiado, introducir 45 kg de agua purificada y homogenizar en ella a alta velocidad el Avicel RC 591. A continuación, disolver juntas y bajo agitación las sustancias Polisorbato 80, solución de sorbitol, edetato de sodio y cloruro de benzalconio.
A continuación, homogeneizar a alta velocidad la sustancia activa etabonato de loteprednol hasta conseguir una suspensión homogénea. A continuación, completar hasta el volumen final con agua purificada y continuar homogeneizando. A continuación, evacuar la suspensión a efectos de eliminar las burbujas de aire que pueden haberse producido. A continuación, la suspensión resultante se envasa en frascos que posteriormente son dotados de una bomba nebulizadora nasal apropiada.
En una forma de realización preferente, las sustancias activas de esta combinación se presentan en forma de una combinación fija, con lo que se simplifica la utilización por parte del paciente. En este caso, la administración de las sustancias activas puede realizarse simultánea, secuencial o separadamente, en combinación libre o fija. Pueden ser administradas tanto en una única forma de dosificación, como también en dos formulaciones separadas, que pueden ser iguales o distintas. La administración puede hacerse al mismo tiempo, es decir simultáneamente, o en momentos separados, con lo que debe entenderse tanto intervalos de tiempo breves como largos como, por ejemplo, la administración de loteprednol por la noche y la administración de DFHO por la mañana, o viceversa.
Las sustancias activas pueden administrarse en 1 a 6 tomas diarias. Preferentemente, se administran las sustancias activas en 1 a 2 tomas diarias, de forma particularmente preferente en 2 tomas diarias. La dosis de DFHO es aproximadamente de 0,1 a 20 mg por día y por adulto, preferentemente entre 0,2 y 5 mg. La dosis de loteprednol puede estar dentro del intervalo permitido de dosificación, es decir, en el intervalo de 0,1 a 1,6 mg diarios, preferentemente entre 0,2 y 0,8 mg diarios. La dosis real depende de la condición general del paciente (edad, peso, etc.) y de la gravedad de la enfermedad.

Claims (1)

1. Utilización de la combinación fija o libre de etabonato de loteprednol y N-(3,5-dicloropiridin-4-il)-2-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidroxiindol-3-il]-2-oxoacetamida (DFHO) o de sus sales farmacéuticamente aceptables para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la profilaxis de enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades alérgicas, asma y/o enfermedades pulmonares obstructivas crónicas.
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