ES2285436T3 - Esterilizacion de particulas medicamentosas de beclometasona para administracion pulmonar. - Google Patents
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Abstract
Proceso que es para la esterilización con vapor de beclometasona y comprende el paso de calentar una mezcla de beclometasona micronizada y agua a una temperatura que está situada entre 100 y 130ºC por espacio de un periodo de tiempo suficiente para esterilizar la mezcla con un mínimo Nivel de Aseguramiento de la Esterilidad (S.A.L.) de 10-6, siendo la mezcla una mezcla de beclometasona y agua solamente.
Description
Esterilización de partículas medicamentosas de
beclometasona para administración pulmonar.
La invención se refiere a la esterilización con
vapor de beclometasona, especialmente en forma de beclometasona
dipropionato, para administración por inhalación.
El proceso para esterilizar las formas en polvo
de sustancias medicamentosas hidroinsolubles que deben ser puestas
en suspensión en vehículo acuoso estéril adecuado para la
administración pulmonar, tal como corticosteroides no
electrolíticos, glucocorticoides y sustancias similares, sigue
siendo un proceso crítico. Los problemas principales son los
relativos a las altas temperaturas del proceso de esterilización y a
la consiguiente inestabilidad térmica de la sustancia
medicamentosa, que frecuentemente conduce a una degradación con
modificación del perfil de impurezas y de las características
fisicoquímicas del fármaco.
Para que las sustancias medicamentosas sólidas
adecuadas para administración por inhalación sean puestas en
suspensión en formulaciones acuosas, son parámetros particularmente
cruciales la distribución del tamaño de partículas, así como su
preservación durante la duración de conservación del producto
acabado.
El tamaño de partículas influencia de hecho la
distribución del fármaco en el pulmón, y en consecuencia, la
actividad y la eficacia del propio fármaco. Está aceptado en general
que el diámetro medio de las partículas en una formulación para
administración por inhalación tiene que ser de menos de 10 micras, y
preferiblemente de poco más o menos 5 micras o menos.
Los corticosteroides no electrolíticos, los
esteroides y los fármacos no esteroides sólidos destinados a ser
usados en suspensiones acuosas son habitualmente esterilizados de
distintas maneras, como por ejemplo mediante exposición a gases o
mediante cristalización aséptica, esterilización térmica de fármacos
o irradiación \beta y \gamma.
El tratamiento de esterilización puede ocasionar
adversos cambios físicos y químicos de la sustancia medicamentosa,
y todos los parámetros tienen que ser comprobados e investigados en
la fase preliminar de desarrollo del proceso.
En el caso de las sustancias medicamentosas
destinadas a ser usadas por inhalación, además del control de la
estabilidad física y química del fármaco que se esteriliza, es
entonces crucial impedir toda inaceptable variación del tamaño de
partículas debido a la posible recristalización del fármaco, que es
una consecuencia de muchos métodos de esterilización conocidos.
Está descrito por O'Neill en el documento US
3.962.430 un proceso para la esterilización con vapor de
corticosteroides no electrolíticos sólidos. El proceso es ejecutado
en una solución saturada de cloruro sódico a la temperatura de
esterilización. Se indica que el cloruro sódico es necesario para
impedir la recristalización de las partículas sólidas y toda
posible variación del tamaño o de la forma de los cristales del
corticosteroide al ser el mismo enfriado de nuevo.
El documento WO 00/25746 describe un proceso
para la preparación de suspensiones de partículas de fármaco para
administración por inhalación e incluye la esterilización con
irradiación gamma, indicando que las suspensiones de beclometasona
dipropionato que son sometidas al proceso de esterilización con
vapor húmedo bajo condiciones similares a las que se describen en
el documento US 3.962.430 (a 121ºC por espacio de 15 minutos)
experimentan una notable disminución del contenido del ingrediente
activo con un significativo incremento de los productos de
degradación (de aproximadamente un 10-11%).
También Karlsson (WO 99/25359) describe que la
esterilización con vapor de las suspensiones acuosas de
glucocorticoides conduce a inaceptables variaciones del tamaño de
partículas. Karlsson hace referencia al método de esterilización
con vapor húmedo descrito por O'Neill en el documento US 3.962.430
indicando que tal método no es adecuado para las suspensiones de
finas partículas de glucocorticosteroides que están destinadas a la
inhalación porque el agua y el calentamiento y el enfriamiento que
intervienen producen desfavorables cambios del tamaño de las
partículas.
A fin de eliminar el problema de los cambios del
tamaño de partículas, Karlsson usa la esterilización por calor
seco, de la cual de todos modos se sabe que a menudo es inadecuada
para los compuestos medicamentosos sólidos porque ocasiona adversos
cambios físicos y químicos tales como la decoloración y degradación
de los sólidos incluso a temperaturas de menos de 120ºC.
Figura 1: Distribución del tamaño de partículas
de la sustancia medicamentosa BDP (BDP = beclometasona dipropionato)
de la partida 4 esterilizada (S), no esterilizada (NS) y
esterilizada en presencia de NaCl 0,420 g/ml (S NaCl(B)) y de
NaCl 0,570 g/ml (S NaCl(C)).
Figura 2: Distribución del tamaño de partículas
de la sustancia medicamentosa BDP de la partida 5 esterilizada (S),
no esterilizada (NS) y esterilizada en presencia de NaCl 0,420 g/ml
(S NaCl(B)) y de NaCl 0,570 g/ml (S NaCl(C)).
Figura 3: Distribución del tamaño de partículas
de la formulación PG038/115 (BDP de la partida 4 esterilizada) y
PG038/119 (BDP de la partida 4 no esterilizada) tras 50 días de
almacenamiento a 40ºC y con una H.R. (H.R: = humedad relativa) del
75%.
Figura 4: Distribución del tamaño de partículas
de la formulación PG038/116 (S) (BDP de la partida 5 esterilizada)
y de la formulación PG038/120 (NS) (BDP de la partida 5 no
esterilizada) tras 50 días de almacenamiento a 40ºC y con una H.R.
del 75%.
Dadas las enseñanzas del estado de la técnica,
hemos descubierto inesperadamente un sencillo y económico proceso
para la esterilización de la beclometasona y sus sales usando una
suspensión acuosa de la sustancia y evitando los complejos y más
costosos procesos del estado de la técnica. El proceso de la
presente invención es particularmente adecuado para la
beclometasona dipropionato (BPD) (Prontinal® - Dompé), y el uso de
dicho proceso en instalaciones industriales permite contar con un
más fácil y menos costoso proceso de fabricación. La esterilización
del ingrediente activo puede ser llevada a cabo directamente en el
recipiente de preparación (un turbohomogeneizador que trabaja como
una autoclave), y de esta manera la preparación de la carga y la
transferencia de la carga a la máquina envasadora pueden ser
realizadas sin contacto alguno con el medio ambiente (en condiciones
asépticas). En consecuencia, resultan ser menos onerosos en cuanto
a los costes y a los tiempos la cualificación y los controles de la
zona preparativa, la formación y el equipamiento del personal con la
necesaria vestimenta de trabajo y los procedimientos de
limpieza.
limpieza.
Es por consiguiente un objeto de la presente
invención el de aportar un proceso que es para la esterilización
con vapor de beclometasona y comprende el paso de calentar una
mezcla de agua y beclometasona micronizada a una temperatura de
entre 100º y 130ºC por espacio de un periodo de tiempo suficiente
para esterilizar la mezcla con un mínimo S.A.L. (Nivel de
Aseguramiento de la Esterilidad - Farmacopea Europea 4, 2003, 5.1.
Textos Generales sobre la esterilidad, pág. 405) de 10^{-6},
siendo la mezcla una mezcla de beclometasona y agua solamente. La
proporción de beclometasona micronizada:agua (en peso) puede ser de
entre 2,5:100 y 100:2. Cuando la proporción es de 100:2, la mezcla
está destinada a ser un polvo de beclometasona hidratada
micronizada.
Preferiblemente, la beclometasona está en forma
de beclometasona dipropionato.
La proporción de beclometasona micronizada:agua
es preferiblemente de entre 3:100 (aproximadamente 30 mg/ml) a
10:100 (aproximadamente 100 mg/ml).
Fueron preparas mezclas de beclometasona y agua
en distintas proporciones, y las mezclas fueron esterilizadas con
vapor a una temperatura de aproximadamente 120ºC por espacio de un
periodo de tiempo de 15 a 30 minutos.
Preferiblemente, la esterilización con vapor fue
efectuada a 121ºC por espacio de 20 minutos.
La pureza de la BDP esterilizada según la
presente invención fue comparada con la pureza de la BDP de partida
no esterilizada.
Fueron también determinadas la distribución del
tamaño de partículas y la estabilidad al agua de la BDP esterilizada
a fin de verificar los efectos del tratamiento con vapor en el
crecimiento cristalino.
Paralelamente a ello se realizó también
esterilización de BDP con vapor en presencia de cloruro sódico
saturado, según el documento US 3.962.430.
La cantidad de cloruro sódico estaba situada
dentro de la gama de valores que se encuentra entre 1,1 mg y 1,5 mg
por cada 2,6 mg de agua, según las descripciones del documento US
3.962.430. Los ensayos comparativos fueron entonces efectuados con
mezclas de NaCl:BDP:agua en la proporción de 42:4:100 y 57:4:100,
que corresponden a una suspensión acuosa que contiene
aproximadamente 40 mg de BDP y 420 mg o 570 mg de cloruro sódico en
un volumen final de 1 ml.
La esterilización con vapor comparativa en
presencia de cloruro sódico saturado fue realizada a la misma
temperatura y por espacio del mismo periodo de tiempo como en los
experimentos de esterilización con vapor que se efectuaron según la
presente invención.
Fueron también llevados a cabo estudios de
estabilidad con formulaciones adecuadas para inhalación y preparadas
usando las suspensiones de BDP esterilizadas con vapor de la
presente invención en comparación con formulaciones que contenían
BDP no esterilizada.
\newpage
Se efectuaron análisis del tamaño de partículas
y de la pureza según determinación efectuada por HPLC (HPLC =
cromatografía de líquidos de alto rendimiento) en muestras tras 50
días de almacenamiento a 40ºC y con una H.R. de un 75%.
Los resultados demuestran que el perfil de
impurezas de las suspensiones de glucocorticoide esterilizado de la
presente invención no es significativamente distinto del perfil del
glucocorticoide no esterilizado.
Asimismo, la distribución del tamaño de
partículas de las suspensiones esterilizadas no es distinta de la
distribución del tamaño de partículas del glucocorticoide no
esterilizado y no es distinta del tamaño del glucocorticoide
esterilizado en una solución saturada de cloruro sódico. El cloruro
sódico no afecta al tamaño de los cristales de las suspensiones
acuosas de beclometasona dipropionato, contrariamente a lo que
O'Neill indica en el estado de la técnica (US 3.962.430).
Adicionalmente, no se encontraron diferencias
significantes en cuanto al crecimiento cristalino y a la
distribución del tamaño de los cristales entre las formulaciones
preparadas con glucocorticoide esterilizado con vapor y con
glucocorticoide no esterilizado, tras almacenamiento en condiciones
aceleradas por espacio de 50 días a 40ºC y con una H.R. de un
75%.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos experimentales obtenidos durante la
determinación analítica fueron procesados por medio de la función
estadística del programa Analysette 22, versión 1.70.
\vskip1.000000\baselineskip
Los límites de aceptación de impurezas están
definidos en la monografía de las sustancias medicamentosas y del
producto medicamentoso.
Se describen impurezas con un contenido de más
de un 0,05% con respecto al contenido de BDP de la muestra
analizada.
Fue comprobada la pureza según HPLC de la
suspensión acuosa esterilizada de BDP de 4 mg/ml y 40 mg/ml en
comparación con la sustancia medicamentosa BDP no esterilizada.
No se describen impurezas de la sustancia
medicamentosa de síntesis.
Se indican en la tabla 1 los datos analíticos de
tres distintas partidas de sustancias medicamentosas de BDP (1, 2 y
3) esterilizadas con vapor a una concentración de 4 mg/ml y de 40
mg/ml en comparación con la respectiva BDP no esterilizada.
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Las muestras de BDP de 4 mg/ml esterilizadas
presentan dos distintas impurezas desconocidas (Rrt 0,60 y Rrt
1,06) (Rrt = tiempo de retención relativo) que no se encuentran en
la respectiva sustanciosa medicamentosa de partida. El contenido de
estas impurezas es respectivamente de poco más o menos un 0,3% y un
0,8%. En las muestras de 40 mg/ml el contenido de estas impurezas
desconocidas es de menos de un 0,05% (de acuerdo con la directriz
internacional CPMP/ICH/2737/99 "Note for guidance on impurities
testing: impurities new drug substances", el umbral de impureza
de referencia a identificar y cualificar es del 0,1%). El contenido
de las otras impurezas conocidas no se ve significativamente
modificado por el proceso de esterilización con vapor. Esta
evidencia queda confirmada por los datos que se indican en la tab.
2, donde el perfil de pureza de la suspensión de BDP de 40 mg/ml
esterilizada de las partidas 4 y 5 (distinto conjunto experimental)
es equiparable a la pureza de las sustancias medicamentosas de
partida de BDP.
La pureza de las formulaciones según
determinación efectuada por HPLC fue determinada en las
formulaciones que se indican a continuación:
- PG038/115 que contenía BDP esterilizada de la
partida 4
- PG038/119 que contenía BDP no esterilizada de
la partida 4
- PG038/116 que contenía BDP esterilizada de la
partida 5
- PG038/120 que contenía BDP no esterilizada de
la partida 5
Los análisis fueron llevados a cabo tras la
preparación (punto cero T0 en el tiempo) y tras 50 días de
almacenamiento a 40ºC y con una H.R. de un 75%. Como se indica en
las tablas 3 y 4, la pureza de las formulaciones que contienen BDP
esterilizada no es significativamente distinta de la pureza de las
formulaciones que contienen la respectiva BDP no esterilizada. El
contenido de impurezas determinado en el punto T0 en el tiempo no es
significativamente distinto del contenido determinado tras 50 días
de almacenamiento a 40ºC y con una H.R. de un 75%.
\vskip1.000000\baselineskip
Fue efectuado el ensayo de la estabilidad al
agua en la suspensión de BDP de 40 mg/ml esterilizada, y los datos
fueron comparados con los de la BDP no esterilizada. Las partidas de
BDP que se analizaron fueron la partida 4 y la partida 5.
No se encontraron entre las muestras
esterilizada y no esterilizada considerables diferencias en cuanto a
la forma y al tamaño de los cristales.
\vskip1.000000\baselineskip
El tamaño de partículas, en el eje x, se expresa
como diámetro de volumen equivalente (d_{v}). Según esta
definición, se supone que es una esfera cada partícula irregular.
Tal esfera queda así definida como esfera equivalente. Tal
esfera y la partícula irregular tienen el mismo volumen, y por
consiguiente el volumen de la esfera está definido como esfera
de volumen equivalente, y el diámetro de tal esfera de
volumen equivalente está definido como diámetro de volumen
equivalente. Se indica una escala logarítmica.
Se indicó en el eje y el número de partículas
dentro de cada una de las clases de tamaño.
La distribución del tamaño de partículas fue
determinada en suspensión acuosa de BDP de 40 mg/ml esterilizada.
Se investigaron dos distintas partidas de sustancias medicamentosas,
que fueron concretamente la partida 4 y la partida 5.
Adicionalmente se determinó la distribución del tamaño de partículas
de las mismas partidas esterilizadas en presencia de dos distintas
concentraciones de NaCl (de 0,420 g/ml y de 0,570 g/ml, llamadas
respectivamente NaCl (B) y NaCl (C)). Se indican respectivamente en
la Figura 1 y en la Figura 2 las distribuciones del tamaño de
partículas de muestras que contienen BDP de la partida 4 y BDP de la
partida 5. Los análisis de la BDP esterilizada fueron llevados a
cabo con la muestra que se describe en el Ejemplo 2.
Para cada distribución del tamaño de partículas
fueron determinados el porcentaje de partículas de menos de 5 y de
10 \mum y el D[4,3] (diámetro medio de volumen
equivalente). El valor D[4,3] es un índice del diámetro
medio de partículas considerando el volumen equivalente y la masa de
la partícula. Los resultados están indicados respectivamente en la
tabla 5 para la partida 4 y en la tabla 6 para la partida 5.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en las Figuras 1 y 2 y como
queda confirmado por el valor referido a D[4,3] (tablas 5 y
6), el proceso de esterilización suscitó un ligero crecimiento
cristalino de la BDP. El valor D[4,3] de la BDP esterilizada
era aproximadamente 0,6 micras mayor que el de la no esterilizada.
La cantidad de partículas con un diámetro medio de menos de 5
micras (obsérvese que se considera que el tamaño de partículas de
menos de 5 micras es la fracción respirable) era respectivamente de
poco más o menos un 80% para la BDP esterilizada y de un 90% para
la BDP no esterilizada. La cantidad de partículas con un diámetro
medio de menos de 10 micras era siempre de más de un 98%.
Contrariamente a lo que describe O'Neill (US 3962430), después del
proceso de esterilización no se observó un crecimiento del tamaño
de los cristales hasta 300/400 micras. La presencia de NaCl a las
dos concentraciones (premezclado en la suspensión de BDP a
esterilizar) no afectó considerablemente al tamaño de partículas.
No eran significantemente distintos los perfiles de los tamaños de
partículas de las muestras esterilizadas que contenían
BDP + NaCl o BDP en solitario. Solamente la curva de la BDP esterilizada + 0,42 mg/ml de NaCl (Fig. 1) quedaba ligeramente desplazada hacia la derecha (incremento del tamaño de cristales) en comparación con la curva de la BDP esterilizada.
BDP + NaCl o BDP en solitario. Solamente la curva de la BDP esterilizada + 0,42 mg/ml de NaCl (Fig. 1) quedaba ligeramente desplazada hacia la derecha (incremento del tamaño de cristales) en comparación con la curva de la BDP esterilizada.
Fue determinada para comparación la distribución
del tamaño de partículas de cada formulación. Las formulaciones que
se compararon tenían la misma composición
cuali-cuantitativa de excipientes (véase la tab. 9),
pero contenían BDP esterilizada o BDP no esterilizada como se
indica en la tab. 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Los análisis fueron llevados a cabo en la
muestra tras 50 días de almacenamiento a 40ºC y con una H.R. de un
75%. La Figura 3 muestra la distribución del tamaño de partículas de
las formulaciones PG038/115(S) y PG038/119(NS). La
Figura 4 muestra la distribución del tamaño de partículas de las
formulaciones PG038/116(S) y PG038/120(NS).
Se indican en la tabla 8 el valor D[4,3]
y el porcentaje de partículas con un d_{v} de menos de 5 y 10
\mum de cada muestra analizada.
No son significantemente distintos los perfiles
de las curvas de las formulaciones que contienen BDP esterilizada y
la respectiva BDP no esterilizada. El valor D[4,3] y la
cantidad de partículas con un diámetro de menos de 5 \mum, de
todas las formulaciones, no se vieron afectados por la
característica de la BDP usada. El valor D[4,3] de la
formulación que contenía la BDP esterilizada era el mismo como el de
la formulación que contenía la BDP no esterilizada. El porcentaje
de partículas con un diámetro de menos de 5 micras era equiparable
en ambas formulaciones.
Han sido obtenidos resultados similares con
formulaciones que contenían mezclas de agua y BDP esterilizadas con
vapor en todas las proporciones investigadas (gama de proporciones
de 2,5:100 - 100:2), como por ejemplo mezclas que contenían 400 mg
de BDP y 1 ml de agua o mezclas que contenían 4 g de BDP y 1 ml de
agua, o incluso mezclas que contenían 40 g de BDP y 1 ml de
agua.
Se observa un ligero crecimiento cristalino en
las muestras esterilizadas de sustancia medicamentosa, pero el
diámetro de partículas se mantiene siempre a un nivel de menos de
20-30 micras y no se observan partículas de un
tamaño de aproximadamente 300-400 micras,
contrariamente a lo que se indica en el documento US 3.962.430. Una
solución saturada de cloruro sódico usada en lugar de agua solamente
no afecta al tamaño de los cristales, con lo cual la distribución
del tamaño de partículas de la BDP esterilizada no es
significantemente distinta de la distribución del tamaño de
partículas de la BDP esterilizada en presencia de cloruro
sódico.
La distribución del tamaño de partículas de las
formulaciones que contienen BDP esterilizada y BDP no esterilizada,
respectivamente, es equiparable tras haber transcurrido 50 días en
las muestras almacenadas en condiciones agresivas, y no se hallaron
diferencias significantes entre las distintas formulaciones.
Se ha descubierto también que las suspensiones
acuosas micronizadas de glucocorticoides pueden ser eficazmente
esterilizadas con vapor en las condiciones anteriormente indicadas
sin modificación alguna de la pureza de la sustancia medicamentosa.
Este resultado fue también inesperado tras las descripciones del
documento WO 00/25746, que indica que las suspensiones de BDP
sometidas a un proceso de esterilización con vapor experimentan una
notable degradación que asciende hasta aproximadamente un
8-9% del ingrediente activo.
La esterilización con vapor de glucocorticoides
según la presente invención es, por consiguiente, el proceso más
sencillo y más económico que puede usarse en instalaciones
industriales para la preparación de formulaciones farmacéuticas de
glucocorticoides, y en particular de BDP, para administración por
inhalación.
El proceso para la esterilización de
glucocorticoides, y en particular de beclometasona dipropionato,
desarrollado con la presente invención ofrece por consiguiente
considerables ventajas económicas en el desarrollo de un proceso
aséptico industrial para la fabricación de glucocorticoides
estériles en una formulación adecuada para administración
pulmonar.
Se ilustra a continuación la presente invención
por medio de los ejemplos siguientes, que no deberán ser
considerados como ejemplos que limiten el alcance de la
invención.
\global\parskip0.930000\baselineskip
| Materiales | Proveedor |
| Beclometasona dipropionato | Farmabios |
| Sorbitano laurato | IVI |
| Polisorbato 20 | IVI |
| Alcohol cetoestearílico | IVI Chimica |
| Bihidrato de fosfato monohidrógeno de sodio | Fluka |
| Fosfato dihidrógeno de potasio | Fluka |
| Equipo | |
| Autoclave: | De Lama mod. VS/E |
| Agitador: | IKA RW 20 DZM |
| Homogeneizador: | IKA Ultra Turrax T 50 |
| Analizador del tamaño de partículas: | Fritsch Analysette A22 |
Se usaron dos distintas concentraciones, de 4
mg/ml y 40 mg/ml. La esterilización con vapor fue llevada a cabo en
autoclave a 121ºC por espacio de 20'. Se usaron tres distintas
partidas de BDP, a las que se denomina de aquí en adelante partida
1, partida 2 y partida 3.
La pureza de la BDP esterilizada según
determinación efectuada por HPLC fue evaluada en comparación con la
de la BDP no esterilizada. Cada partida fue preparada de la manera
siguiente:
BDP (4 mg) fue puesta en suspensión en 1 ml de
agua purificada
BDP (40 mg) fue puesta en suspensión en 1 ml de
agua purificada.
Fueron efectuados ensayos de determinación de la
distribución del tamaño de partículas y de la estabilidad al agua
con BDP esterilizada, y afectos comparativos con BDP no
esterilizada. La BDP fue esterilizada en forma de suspensión acuosa
de 40 mg/ml.
Además de las suspensiones acuosas de BDP de 40
mg/ml fueron esterilizadas suspensiones que contenían 420 mg/ml y
570 mg/ml de NaCl. En ambos casos la esterilización con vapor fue
efectuada a 121ºC por espacio de 20'.
Se usaron dos distintas partidas de BDP (la
partida 4 y la partida 5) de cada preparación.
Partida 4 de BDP y partida 5 de BDP: 120
mg de BDP fueron puestos en suspensión en 3 ml de agua
purificada.
Partida 4 de BDP + NaCl(B) y partida 5
de BDP + NaCl(B): 120 mg de BDP y 1,26 g de NaCl fueron
puestos en suspensión en 3 ml de agua purificada.
Partida 4 de BDP + NaCl(C) y partida 5
de BDP + NaCl(C): 120 mg de BDP y 1,71 g de NaCl fueron
puestos en suspensión en 3 ml de agua purificada.
Las curvas de distribución del tamaño de
partículas fueron obtenidas usando un analizador del tamaño de
partículas por láser "Fritsch Analysette 22".
Se prepararon formulaciones que contenían BDP
esterilizada usando las muestras de BDP que se describen en el
Ejemplo 2.
Se indican en la tab. 7 los números de partida
de las formulaciones y la característica de la BDP.
La distribución del tamaño de partículas fue
determinada tras 50 días de almacenamiento.
\global\parskip1.000000\baselineskip
La pureza según determinación efectuada por HPLC
fue evaluada inmediatamente después de la preparación y tras 50
días de almacenamiento a 40ºC y con una H.R. de un 75%.
Se indica en la tab. 9 la composición
cuali-cuantitativa de la formulación.
Se describe a continuación un ejemplo de un
método para la preparación de la formulación de BDP de la Tabla 9,
que fue realizada en 3 fases distintas:
Fase
1
Fueron añadidos a 400 ml de agua purificada
sorbitano laurato (0,180 g) y polisorbato 20 (0,900 g). Luego
fueron añadidos 9 ml de suspensión acuosa esterilizada de BDP, lo
cual correspondía a una cantidad total de 360 mg de BDP.
Fase
2
Fueron disueltos en 200 ml de agua purificada
bihidrato de fosfato monohidrógeno de sodio (6,516 g), fosfato
dihidrógeno de potasio (3,186 g) y cloruro sódico (3,78 g).
Fase
3
La preparaciones de las fases 1 y 2 fueron
mezcladas y diluidas hasta 900 ml con agua purificada.
Cada formulación final fue envasada en una
botella de vidrio pardusco de 200 ml.
Las formulaciones fueron sometidas a estudios de
estabilidad bajo condiciones de envejecimiento acelerado a 40ºC y
con una H.R. de un 75%.
Se prepararon otras formulaciones para confirmar
la aplicabilidad del proceso de la presente invención.
Se indican en la Tab. 10 y en la Tab. 11 las
composiciones cuali-cuantitativas de las otras
formulaciones que han sido sometidas a ensayo.
Claims (4)
1. Proceso que es para la esterilización con
vapor de beclometasona y comprende el paso de calentar una mezcla
de beclometasona micronizada y agua a una temperatura que está
situada entre 100 y 130ºC por espacio de un periodo de tiempo
suficiente para esterilizar la mezcla con un mínimo Nivel de
Aseguramiento de la Esterilidad (S.A.L.) de 10^{-6}, siendo la
mezcla una mezcla de beclometasona y agua solamente.
2. Proceso según la reivindicación 1, en el que
la beclometasona está en forma de beclometasona dipropionato.
3. Proceso según las reivindicaciones 1 y 2, en
el que la proporción de beclometasona:agua es seleccionada de entre
las de una gama de proporciones que está situada entre 3:100 y
10:100.
4. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la esterilización es realizada a
una temperatura de 121ºC por espacio de 20 minutos.
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