ES2285458T3 - Derivados de amida de acido 2,3,4,5-tetrahidrobenzo-f(1,4)oxazepin-5-carboxilico como inhibidores de la gamma-secretasa para el tratamiento de enfermedad de alzheimer. - Google Patents
Derivados de amida de acido 2,3,4,5-tetrahidrobenzo-f(1,4)oxazepin-5-carboxilico como inhibidores de la gamma-secretasa para el tratamiento de enfermedad de alzheimer. Download PDFInfo
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Abstract
Compuestos de la fórmula general I en donde R1 es hidrógeno, alcoxilo C1-6, halógeno o -NR''R''''; n es 1 ó 2; R'', R'''' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior; R2 es hidrógeno, alquilo C1-6, -(CH2)m-cicloalquilo, -(CH2)m-fenilo o -(CH2)m-O-alquilo C1-6; m es 0, 1 ó 2; R3 es alquilo C1-6, -(CH2)m-C(O)O-alquilo C1-6, cicloalquilo o -(CH2)m-fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en halógeno o alquilo C1-6; R4 es -(CH2)o-fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes, seleccionados del grupo consistente de halógeno, trifluorometilo, -NR''R'''', nitro o -SO2NH2, o es -cicloalquilo, fenilo sin sustituir o sustituido por fenilo, o es -(CR''R'''')o-heterociclilo, seleccionado del grupo consistente de tetrahidropiran-4-ilo, piridin-3-ilo, indol-3-ilo, opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxilo C1-6, o tiofen-2-ilo, furan-2-ilo, -NH-piridin-2-ilo, opcionalmente sustituido por nitro, obenzoimidazol-2-ilo, 2-oxo-tetrahidrofurano, 1-bencil-piperidin-4-ilo, o benzo[1, 3]dioxol-5-ilo o es -tetrahidro-naftalen-1-ilo, -CHR''-naftalen-2-ilo, -fluoren-9-ilo, -(CH2)o-S-alquilo inferior, -(CH2)o-S-bencilo, -(CH2)o-C(O)NH2, -(CH2)oNR''R'''', -CH[C(O)NH2]-(CH2)o-fenilo, -(CH2)o-CF3, -(CH2)o-CR''R''''-CH2-NR''R''''; y o es 1 ó 2; y para las sales de adición ácida farmacéuticamente apropiadas de los mismos, con la excepción de fenetil-amida del ácido 4-bencil-3-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[f][1, 4]oxaze-pin-5-carboxílico, butilamida del ácido 4-bencil-3-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[f][1, 4]oxazepin-5-carboxílico, fenetil-amida del ácido 4-ciclohexil-3-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo[f][1, 4]oxazepin-5-carboxílico y butilamida del ácido 4-ciclohexil-3-oxo-2, 3, 4, 5-tetrahidro-benzo-[f][1, 4]oxazepin-5-carboxílico.
Description
Derivados de amida de ácido
2,3,4,5-tetrahidrobenzo-[f][1,4]oxazepin-5-carboxílico
como inhibidores de la \gamma-secretrasa para el
tratamiento de enfermedad de Alzheimer.
La invención se refiere a derivados de
benzoxazepinona de fórmula
en
donde
- R^{1}
- es hidrógeno, alcoxilo C_{1-6}, halógeno o -NR'R'';
- \quad
- n es 1 ó 2;
- \quad
- R', R'' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior;
- R^{2}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{m}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{m}-fenilo o -(CH_{2})_{m}-O-alquilo C_{1-6};
- \quad
- m es 0, 1 ó 2;
- R^{3}
- es alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{m}-C(O)O-alquilo C_{1-6}, cicloalquilo o -(CH_{2})_{m}-fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en halógeno o alquilo C_{1-6};
- R^{4}
- es -(CH_{2})_{o}-fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes, seleccionados del grupo consistente de halógeno, trifluorometilo,
- \quad
- -NR'R'', nitro o -SO_{2}NH_{2}, o es
- \quad
- -cicloalquilo, fenilo sin sustituir o sustituido por fenilo, o es
- \quad
- -(CR'R'')_{o}-heterociclilo, seleccionado del grupo consistente de tetrahidropiran-4-ilo, piridin-3-ilo, indol-3-ilo, opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxilo C_{1-6}, o tiofen-2-ilo, furan-2-ilo, -NH-piridin-2-ilo, opcionalmente sustituido por nitro, o benzoimidazol-2-ilo, 2-oxo-tetrahidrofurano, 1-bencil-piperidin-4-ilo, o benzo[1,3]dioxol-5-ilo o es
- \quad
- -tetrahidro-naftalen-1-ilo,
- \quad
- -CHR'-naftalen-2-ilo,
- \quad
- -fluoren-9-ilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{o}-S-alquilo inferior,
- \quad
- -(CH_{2})_{o}-S-bencilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{o}-C(O)NH_{2},
- \quad
- -(CH_{2})_{o}NR'R'',
- \quad
- -CH[C(O)NH_{2}]-(CH_{2})_{o}-fenilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{o}-CF_{3},
- \quad
- -(CH_{2})_{o}-CR'R''-CH_{2}-NR'R'';
- \quad
- y o es 1 ó 2;
y para las sales de adición ácida
farmacéuticamente apropiadas de los mismos, con la excepción de
fenetil-amida del ácido
4-bencil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepin-5-carboxílico,
butilamida del ácido
4-bencil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepin-5-carboxílico,
fenetil-amida del ácido
4-ciclohexil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepin-5-carboxílico
y butilamida del ácido
4-ciclohexil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepin-5-carboxílico.
Los compuestos excluidos se han descrito
específicamente en J. Org. Chem., 1999, 64,
1074-1076 para un procedimiento que utiliza
materiales de partida bifuncionales conteniendo aldehido y ácido
carboxílico.
Tal como se usa aquí, el término "alquilo
C_{1-6}" denota un grupo alquilo de cadena
ramificada o lineal saturado que contiene de 1 a 6 átomos de
carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, i-butilo,
2-butilo, t-butilo y similares. Los
grupos alquilo inferior preferidos son grupos con
1-4 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo" denota un grupo
carbocíclico saturado, conteniendo 3-7 átomos de
carbono.
El término "halógeno" denota cloro, yodo,
flúor y bromo.
El término "alcoxilo
C_{1-6}" denota un grupo en donde los residuos
alquilo son tal como se definen anteriormente, y que está unido vía
un átomo de oxígeno.
El término "sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables" abarca sales con ácidos orgánicos o
inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido
sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido
fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido
p-toluenosulfónico y similares.
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula
general I son inhibidores de la \gamma-secretasa y
los compuestos relacionados pueden ser útiles en el tratamiento de
la enfermedad de Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer (AD) es la causa más
común de demencia en las últimas etapas de vida. Patológicamente la
enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la deposición en el
cerebro de amiloide en placas extracelulares y redes
neurofibrilares intracelulares. Las placas amiloides están
principalmente compuestas de péptidos amiloides (péptidos Abeta)
que se originan a partir de la proteína de precursor
\beta-Amiloide (APP) mediante una serie de pasos
de escisión proteolítica. Se han identificado varias formas de APP
de los cuales el más abundante son las proteínas de 695, 751 y 770
aminoácidos de longitud. Todas éstas se originan a partir de un gen
simple a través de un splicing diferencial. Los péptidos Abeta son
derivados a partir del mismo dominio del APP pero difieren en sus
extremos N- y C-terminales, las especies principales
son de 40 y 42 aminoácidos de longitud.
Los péptidos Abeta se produjeron a partir de APP
a través de la acción secuencial de 2 enzimas proteolíticas
llamadas \beta- y \gamma-secretasa. La
\beta-Secretasa se escinde primero en el dominio
extracelular de APP justo fuera del dominio
trans-membrana (TM) para producir un fragmento
C-terminal de APP conteniendo el dominio TM- y
citoplasmático (CTF\beta). CTF\beta es el sustrato para la
\gamma-secretasa que escinde a varias posiciones
adyacentes en el TM para producir los péptidos A\beta y el
fragmento citoplasmático. La mayoría de los péptidos Abeta es de 40
aminoácidos de longitud (A\beta40), una especie minoritaria
llevaba 2 aminoácidos adicionales en su extremo
C-terminal. Entonces se supone pues que es el
péptido amiloide más patogénico.
La \beta-secretasa es una
aspartil proteasa típica. La \gamma-secretasa es
una actividad proteolítica consistente de varias proteínas, su
composición exacta es insuficientemente conocida. No obstante, las
presenilinas son componentes esenciales de esta actividad y pueden
representar un nuevo grupo de aspartil proteasas atípicas que
escinden en el TM de sus sustratos y que son por si mismas proteínas
de membrana politópicas. Otros componentes esenciales de la
\gamma-secretasa pueden ser nicastrina y los
productos de los genes aph1 y pen-2. Los sustratos
probados para la \gamma-secretasa son el APP y las
proteínas de la familia del receptor Notch, no obstante, la
\gamma-secretasa tiene una pérdida de
especificidad de sustrato y puede escindir otras proteínas de
membrana no relacionadas con APP y Notch.
La actividad \gamma-secretasa
es absolutamente necesaria para la producción de los péptidos Abeta.
Esto se ha demostrado por métodos genéticos, esto es, eliminación
de los genes de presenilina y por compuestos inhibidores de bajo
peso molecular. Desde que de acuerdo con la hipótesis amiloide o
enfermedad de Alzheimer la producción y deposición de Abeta es la
última causa de la enfermedad, se cree que estos inhibidores
selectivos y potentes de la \gamma-secretasa
serán útiles para la prevención y tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer.
Así, los compuestos de esta invención serán
útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer mediante
bloqueo de la actividad de la \gamma-secretasa y
reduciendo o previniendo la formación de varios péptidos Abeta
amiloidogénicos.
Numerosos documentos describen el conocimiento
actual en la inhibición de la \gamma-secretasa,
por ejemplo las siguientes publicaciones:
Nature Reviews/Neuroscience, Vol. 3, Abril
2002/281,
Biochemical Society Transactions (2002), Vol.
30. parte 4,
Current Topics in Medicinal Chemistry, 2002, 2,
371-383,
Current Medicinal Chemistry, 2002, Vol. 9, No.
11, 1087-1106,
Drug Development Research, 56,
211-227, 2002,
Drug Discovery Today, Vol. 6, No. 9, May 2001,
459-462,
FEBS Letters, 483, (2000),
6-10,
Science, Vol. 297, 353-356,
Julio 2002 y
Journ. of Medicinal Chemistry, Vol. 44, No. 13,
2001, 2039-2060.
Objetos de la presente invención son compuestos
de fórmula I per se, el uso de compuestos de fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de
medicamentos para el tratamiento de enfermedades, relacionados con
la inhibición de la \gamma-secretasa, su
elaboración, medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la
invención y su producción así como el uso de compuestos de fórmula I
en el control o prevención de la enfermedad de Alzheimer.
Otro objeto de la invención son todas las formas
de enantiómeros ópticamente puros, racematos o mezclas
diastereoméricas para los compuestos de fórmula I.
Los compuestos más preferidos son aquellos, en
donde R^{2} es alquilo inferior. Especialmente preferidos son los
compuestos de este grupo, en donde R^{3} es cicloalquilo y R^{4}
es -(CH_{2})_{o}-fenilo, sustituido por
di-halógeno o -NR'R'', o es
tetrahidro-piran-4-ilo,
o es
-tetrahidro-naftalen-1-ilo
o es
-(CH_{2})_{o}-piridin-3-ilo.
Los siguientes compuestos específicos se
refieren a esos grupos:
Ciclohexilamida del ácido
7-bromo-4-(2,6-difluoro-bencil)-2-isopropil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carboxílico,
Ciclohexilamida del ácido
7-cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-bencil)-2-isopropil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]-oxazepina-5-carboxílico,
Ciclohexilamida del ácido
7-bromo-4-(4-cloro-2-fluoro-bencil)-2-isopropil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]-oxazepina-5-carboxílico
y
Ciclohexilamida del ácido
7-bromo-4-(4-dimetilamino-bencil)-2-isopropil-9-metoxi-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carboxílico,
o
Ciclohexilamida del ácido
7-cloro-2-etil-3-oxo-4-(tetrahidro-piran-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carboxílico,
o
Ciclohexilamida del ácido
7-cloro-2-isopropil-3-oxo-4-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carboxílico
y
Ciclohexilamida del ácido
8-dietilamino-2-isopropil-3-oxo-4-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carboxílico,
o
Ciclohexilamida del ácido
7-cloro-2-isopropil-3-oxo-4-piridin-3-ilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]-oxazepina-5-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
También preferidos son los compuestos con
R^{2} siendo alquilo inferior, en donde R^{3} es alquilo
inferior y R^{4} es
-(CH_{2})_{o}-fenilo,
sustituido por di-halógeno o NR'R'', o
-(CR'R'')_{o}indol-3-ilo,
sustituido por alcoxilo inferior, o
-cicloalquilo, o
-(CH_{2})_{o}-benzo[1,3]dioxol-5-ilo,
o
-1-bencil-piperidin-4-ilo.
Los siguientes compuestos específicos se
refieren a esos grupos:
Terc-butilamida del ácido
7-cloro-4-(2,6-difluoro-bencil)-2-etil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carboxílico,
Butilamida del ácido
4-(4-dimetilamino-bencil)-2-isopropil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-
carboxílico,
carboxílico,
Butilamida del ácido
7-cloro-4-(4-dimetilamino-bencil)-2-isopropil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carboxílico,
Butilamida del ácido
4-(4-dimetilamino-bencil)-2-isopropil-8-metoxi-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carboxílico,
Terc-butilamida del ácido
7-bromo-4-(4-dimetilamino-bencil)-2-isopropil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carboxílico
y
Terc-butilamida del ácido
9-etoxi-2-isopropil-4-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carboxílico
y
Terc-butilamida del ácido
7-cloro-4-ciclopentil-2-etil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carboxílico
y
Terc-butilamida del ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-8-dietilamino-2-isopropil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carboxílico
y
Terc-butilamida del ácido
4-(1-bencil-piperidin-4-il)-2-isopropil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]-xazepina-5-carboxílico.
También preferidos son los compuestos con
R^{2} siendo alquilo inferior, en donde R^{3} es
-(CH_{2})_{m}-fenilo y R^{4} es
cicloalquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos específicos se
refieren a este grupo:
Bencilamida del ácido
7-cloro-4-ciclohexil-2-isopropil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carboxílico.
También preferidos son los compuestos con
R^{2} siendo alquilo inferior, en donde R^{3} es
-(CH_{2})_{m}-C(O)O-alquilo
inferior y R^{4} es
-(CH_{2})_{o}-fenilo, sustituido por
CF_{3} o halógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos específicos se
refieren a aquellos grupos:
{[7-cloro-2-isopropil-3-oxo-4-(3-trifluorometil-bencil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carbonil]-
amino}-acetato de terc-butilo y
amino}-acetato de terc-butilo y
{[7-bromo-4-(2-cloro-bencil)-2-isopropil-9-metoxi-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carbonil]-amino}-acetato
de terc-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los presentes compuestos de fórmula I y sus
sales farmacéuticamente aceptables se pueden preparar por métodos
conocidos en el arte, por ejemplo, por procedimientos descritos
posteriormente, cuyos procedimientos comprenden
a) reaccionar un compuesto de fórmula
con un compuesto de
fórmula
IIIR^{4}-NH_{2}
y con un compuesto de
fórmula
IVR^{3}NC
para dar un compuesto de
fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
y
si se desea, convertir los compuestos obtenidos
en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar
de acuerdo con el siguiente esquema 1:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En este esquema R^{1} a R^{4} son tal como
se describen anteriormente.
Una síntesis general del esqueleto de
benzoxazepinona se describe en Zhang et al.: J. Org. Chem.
1999, 64, 1074 ff. El correspondiente
o-hidroxibenzaldehído (V) reacciona con el alquil
éster del ácido alfa-bromocarboxílico (VI) dando el
alquiléster del ácido 2-formilfenoxiacético (VII),
que a continuación se saponifica dando el ácido
2-formilfenoxiacético (II). Este ácido reacciona con
la amina (III) e isonitrilo (IV) en una reacción de tipo Ugi dando
el derivado de benzoxazepinona de fórmula I.
Los materiales de partida (hidroxibenzaldehído V
y \alpha-bromoésteres VI) están comercialmente
disponibles o se pueden preparar de acuerdo con métodos
conocidos.
La descripción detallada se puede encontrar
posteriormente y en los Ejemplos 1-196.
Algunos compuestos de fórmula I se pueden
convertir en la correspondiente sal de adición ácida, por ejemplo
compuestos, conteniendo un grupo amina.
\newpage
La conversión se consigue por tratamiento con al
menos una cantidad estequiométrica de un ácido apropiado, tal como
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido
nítrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como
ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico,
ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido
maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico,
ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico,
ácido salicílico y similares. Normalmente, la base libre se disuelve
en un disolvente orgánico inerte tal como éter dietílico, acetato
de etilo, cloroformo, etanol o metanol y similares, y el ácido
añadido en un disolvente similar. La temperatura se mantiene entre
0ºC y 50ºC. Las sales resultantes precipitan espontáneamente o se
pueden poner de manifiesto en la solución con un disolvente menos
polar.
Las sales de adición ácida de los compuestos de
fórmula I se pueden convertir en las correspondientes bases libres
por tratamiento con al menos un equivalente estequiométrico de una
base apropiada tal como hidróxido sódico o potásico, carbonato
potásico, bicarbonato sódico, amoníaco, y similares.
Los compuestos de fórmula I y sus sales de
adición útiles farmacéuticamente poseen valiosas propiedades
farmacológicas. Específicamente, se ha encontrado que los
compuestos de la presente invención pueden inhibir la
\gamma-secretasa.
Los compuestos se investigaron de acuerdo con el
ensayo dado aquí a continuación.
La actividad de los compuestos del ensayo se
puede evaluar en ensayos que miden la escisión proteolítica de
sustratos apropiados por la actividad
\gamma-secretasa. Estos pueden ser ensayos
celulares donde por ejemplo, un sustrato de la
\gamma-secretasa se fusiona en su dominio
citoplasmático a un factor de transcripción. Las células se
transfectan con este gen de fusión y un gen marcador, por ejemplo,
luciferasa de luciérnaga, cuya expresión está potenciada por el
factor de transcripción. La escisión del sustrato fusionado mediante
la \gamma-secretasa llevará a la expresión del
gen marcador que se puede monitorizar en los ensayos apropiados. La
actividad \gamma-secretasa también se puede
determinar en ensayos in vitro libres de células en donde
por ejemplo, un lisado celular que contiene el complejo
\gamma-secretasa se incuba con un sustrato
derivado de APP apropiado que se escinde en los péptidos Abeta. La
cantidad de péptidos producidos se puede determinar con ensayos de
ELISA específicos. Las líneas celulares de origen neuronal secretan
péptidos Abeta que se pueden medir con el ensayo ELISA específico.
El tratamiento con compuestos que inhiben la
\gamma-secretasa lleva a una reducción del Abeta
secretado proporcionando así una medida de inhibición.
El ensayo de la actividad
\gamma-secretasa in vitro usa una fracción
de membrana HEK293 como fuente de \gamma-secretasa
y un sustrato APP recombinante. Finalmente consiste de 100
aminoácidos C-terminales de APP humana fusionados a
una cola 6xHistidina para purificación que se expresan en E.
coli en un vector de expresión regulable, por ejemplo pEt15.
Esta proteína recombinante corresponde al fragmento APP truncado que
resulta tras la escisión de la \gamma-secretasa
del dominio extracelular y que constituye el sustrato
\gamma-secretasa. El principio de ensayo se
describe en Li YM et al, PNAS 97(11),
6138-6143 (2000). Las células Hek293 se lisan
mecánicamente y la fracción microsomal se aísla por centrifugación
diferencial. Las membranas se solubilicen en detergente (0,25%
CHAPSO) y se incuba con el sustrato APP. Los péptidos Abeta que se
producen por escisión de la \gamma-secretasa del
sustrato se detectan por ensayos de ELISA específicos tal como se
describe (Brockhaus M et al, Neuroreport 9(7),
1481-1486 (1998).
Los compuestos preferidos muestran una
CI_{50}~1,0. En la lista posterior se describen algunos datos para
la inhibición de la \gamma-secretasa:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Los compuestos de fórmula I y las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I se
pueden usar como medicamentos, por ejemplo en forma de
preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se
pueden administrar oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y
blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones. La administración
puede, no obstante, también efectuarse rectalmente, por ejemplo en
forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en forma de
soluciones inyectables.
Los compuestos de fórmula I se pueden procesar
con vehículos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes
para la producción de preparaciones farmacéuticas. Lactosa, almidón
de maíz o derivados del mismo, talco, ácidos esteáricos o sus sales
y similares se pueden usar, por ejemplo, tal como vehículos para
comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de
gelatina duras. Los vehículos apropiados para cápsulas de gelatina
blandas son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles
semi-sólidos y líquidos y similares. Dependiendo de
la naturaleza de los ingredientes activos se puede dar el caso, no
obstante, que no se necesiten vehículos normalmente requeridos en
el caso de las cápsulas de gelatina blandas. Los vehículos
apropiados para la producción de soluciones y jarabes son, por
ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceite vegetal y similares. Los
vehículos apropiados para supositorios son, por ejemplo, aceites
naturales y endurecidos, ceras, grasas, polioles
semi-líquidos o líquidos y similares.
Las preparaciones farmacéuticas pueden, además,
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes
enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener otras
sustancias terapéuticamente valiosas.
Los medicamentos contienen un compuesto de
fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un
vehículo terapéuticamente inerte también son objeto de la presente
invención, tal como es un procedimiento para su producción, que
comprende llevar uno o más compuestos de fórmula I y/o sales de
adición ácida farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o
más sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de
administración galénica junto con uno o más vehículos
terapéuticamente inertes.
De acuerdo con la invención los compuestos de
fórmula I así como sus sales farmacéuticamente aceptables son
útiles en el control o prevención de enfermedades basadas en la
inhibición de la \gamma-secretasa, tal como el
Alzheimer.
La dosis puede variar dentro de amplios límites
y será, por supuesto, ajustada a los requerimientos individuales en
cada caso en particular. En el caso de la administración oral la
dosis para adultos puede variar desde alrededor de 0,01 mg a
alrededor de 1000 mg por día de un compuesto de fórmula general I o
de la correspondiente cantidad de una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos. La dosis diaria podrá ser administrada como
una dosis única o en dosis divididas y, además, el límite superior
también podrá excederse cuando se vea que es lo indicado.
\newpage
Formulación de Comprimidos
(Granulación
Húmeda)
\vskip1.000000\baselineskip
1. Mezclar los ingredientes 1, 2, 3 y 4 y
granular con agua.
2. Secar los gránulos a 50ºC.
3. Pasar los gránulos a través del equipo de
molienda adecuado.
4. Añadir el ingrediente 5 y mezclar durante
tres minutos; comprimir en una prensa adecuada.
\vskip1.000000\baselineskip
Formulación de
cápsulas
\vskip1.000000\baselineskip
1. Mezclar los ingredientes 1, 2 y 3 en un
mezclador apropiado durante 30 minutos.
2. Añadir los ingredientes 4 y 5 y mezclar
durante 3 minutos.
3. Disponer en una cápsula apropiada.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente
invención sin limitarla. Los ejemplos son compuestos que pueden
existir en forma de mezclas diastereoméricas, como racematos, o como
compuestos ópticamente puros.
A una solución de 0,67 g (3,3 mmol) de
5-bromosalicilaldehído en dimetilformamida (6 ml)
0,2 g hidruro sódico (60% suspensión en aceite mineral, 5 mmol) se
añadió en pequeñas porciones a 0ºC. Tras agitar durante alrededor
de media hora se añadió lentamente 1,05 g de
2-bromo-3-metil
butirato de etilo (5 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se
dejó agitando a 90ºC durante toda la noche. Tras enfriar se añadió
agua helada (25 ml) y una solución de hidróxido sódico 1N hasta que
el pH fue básico. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de
etilo, las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se
evaporaron. La filtración en columna corta del residuo proporcionó
el éster que se usó en el próximo paso sin necesidad de
caracterización.
El éster se disolvió en 2 ml de metanol y una
solución 2N acuosa de hidróxido sódico (2 ml). Tras agitar durante
1 hora a temperatura ambiente, el disolvente se eliminó mediante un
rotavapor. Se añadió agua (3 ml) y ácido clorhídrico 4N hasta
alcanzar pH=4. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo,
se secaron las fases orgánicas combinadas (MgSO_{4}) y se
evaporaron para proporcionar 0,125 g del compuesto del título en
forma de un aceite incoloro.
MS m/e (%): 299,0 (M-H^{+},
93); 301,0 (M-H^{+}, 100).
A una solución de 0,12 g de ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico
(0,4 mmol) en dimetilsulfóxido (0,8 ml) se añadieron 0,057 g de
2,6-difluorobencilamina (0,4 mmol) y 0,044 g de
isocianuro de ciclohexilo (0,4 mmol) y la mezcla se dejó agitar
durante toda la noche. Se añadió una solución al 10% de cloruro
sódico (5 ml) y la mezcla se extrajo tres veces con acetato de
etilo. Las fases orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y evaporaron al
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna con
acetato de etilo/hexano (1:4) como diluyente para proporcionar 0,03
g del compuesto del título como espuma amarilla.
MS m/e (%): 535,3 (M+H^{+}, 100); 537,3
(M+H^{+}, 95).
El compuesto del título se obtuvo en
rendimientos comparables de acuerdo con los procedimientos descritos
para el ejemplo 1 usando
1,2-dicloro-4-isocianometil-benceno
en lugar de isocianuro de ciclohexilo en el paso b).
MS m/e (%): 629 (M+H_{2}O+H^{+}, 58); 630
(M+H_{2}O+H^{+}, 100);.
La 2,6-Difluorobencilamina (51
mg, 0,35 mmol) y ciclohexilisocianuro (39 mg, 0,36 mmol) se
añadieron a una solución de ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-butírico
(preparado de forma análoga al ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico
[ejemplo 1] a partir de
2-bromo-3-metil
butirato de etilo, 100 mg, 0,35 mmol) en metanol (0,5 ml). Tras
agitar 2 h a temperatura ambiente, se aisló el compuesto del título
(diastereómero 1 [inhibidor activo], tiempo de retención 2,09 min:
17,9 mg; diastereómero 2 [inhibidor activo], tiempo de retención
2,28 min, 7,3 mg, rendimiento combinado 14%, MS: m/e= 521,1
[M+H^{+}]) a partir de la mezcla de reacción por fase reversa,
HPLC preparativa (YMC CombiPrep C18 columna 50x20 mm, gradiente de
disolvente 5-95% CH_{3}CN en 0,1% TFA (ac) durante
6,0 min,
\lambda= 230 nm, tasa de flujo 40 ml/min).
\lambda= 230 nm, tasa de flujo 40 ml/min).
El compuesto del título, MS: m/e= 589,4
[M+H^{+}], se obtuvo de forma análoga al ejemplo 3 a partir del
ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-ciclohexil-propiónico
(preparado de forma análoga al ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico
[ejemplo 1] a partir del
2-bromo-3-ciclohexil-propionato
de etilo) en forma de una mezcla de diastereómeros.
El compuesto del título, MS: m/e= 549,4
[M+H^{+}], se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 partiendo
del ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-hexanoico
(preparado de forma análoga al ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico
[ejemplo 1] a partir de 2-bromocaproato de metilo)
en forma de una mezcla de diastereómeros.
El compuesto del título, MS: m/e= 433,5
(M+H^{+}), se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 partiendo
de ciclohexilamina y ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-butírico
(preparado análogamente al ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico
[ejemplo 1] a partir de
2-bromo-n-butirato
de etilo y 5-clorosalicilaldehído) en forma de dos
diastereómeros separables (ambos con actividad inhibidora).
El compuesto del título, MS: m/e= 475,3
(M+H^{+}), se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir
de 2-clorobencilamina y ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-butírico
(preparado de forma análoga al ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico
[ejemplo 1] a partir de
2-bromo-n-butirato
de etilo y 5-clorosalicilaldehído) dos
diastereómeros separables (ambos con actividad inhibidora).
El compuesto del título, MS: m/e= 405,4
(M+H^{+}), se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir
de ciclobutilamina y ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-butírico
(preparado de forma análoga al ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico
[ejemplo 1] partiendo de
2-bromo-n-butirato
de etilo y 5-clorosalicilaldehído) en forma de una
mezcla de diastereómeros.
El compuesto del título, MS: m/e= 419,4
(M+H^{+}), se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir
de ciclopentilamina y ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-butírico
(preparado de forma análoga al ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico
[ejemplo 1] a partir de
2-bromo-n-butirato
de etilo y 5-clorosalicilaldehído) en forma de dos
diastereómeros separables (ambos con actividad inhibidora).
El compuesto del título, MS: m/e= 435.4
(M+H^{+}), se obtuvo de forma análoga al ejemplo 3 a partir de
4-aminotetrahidropirano y
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-butírico
(preparado de forma análoga al ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico
[ejemplo 1] partiendo de
2-bromo-n-butirato
de etilo y 5-clorosalicilaldehído) en forma de dos
diastereómeros separables (ambos inhibidores activos).
El compuesto del título, MS: m/e= 509,3
(M+H^{+}), se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir
de 3-trifluorobencilamina y
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-butírico
(preparado de forma análoga al ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico
[ejemplo 1] a partir de
2-bromo-n-butirato
de etilo y 5-clorosalicilaldehído) en forma de dos
diastereómeros separables (ambos inhibidores activos).
El compuesto del título, MS: m/e= 451.3
(M+H^{+}), se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir
de 2,6-difluorobencilamina,
terc-butilisocianuro, y ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-butírico
(preparado de forma análoga al ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico
[ejemplo 1] a partir de
2-bromo-n-butirato
de etilo y 5-clorosalicilaldehído) en forma de dos
diastereómeros separables (ambos inhibidores activos).
El compuesto del título, MS: m/e= 407,4
(M+H^{+}), se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 partiendo
de ciclohexilamina, terc-butilisocianuro, y ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-butírico
(preparado de forma análoga al ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico
[ejemplo 1] partiendo del
2-bromo-n-butirato
de etilo y 5-clorosalicil-aldehído)
en forma de dos diastereómeros separables (ambos inhibidores
activos).
El compuesto del título, MS: m/e= 449,3
(M+H^{+}), se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir
de 2-clorobencilamina,
terc-butilisocianuro, y ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-butírico
(preparado de forma análoga al ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico
[ejemplo 1] a partir de
2-bromo-n-butirato
de etilo y 5-clorosalicilaldehído) en forma de dos
diastereómeros separables (ambos inhibidores activos).
El compuesto del título, MS: m/e= 379,3
(M+H^{+}), se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir
de ciclobutilamina, terc-butilisocianuro, y el ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-butírico
(preparado de forma análoga a la del ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico
[ejemplo 1] a partir de
2-bromo-n-butirato
de etilo y 5-clorosalicilaldehído).
El compuesto del título MS: m/e= 393,3
(M+H^{+}), se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir
de ciclopentilamina, terc-butilisocianuro, y
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-butírico
(preparado de forma análoga a la del ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico
[ejemplo 1] a partir de
2-bromo-n-butirato
de etilo y 5-clorosalicilaldehído) en forma de dos
diastereómeros separables (ambos inhibidores activos).
El compuesto del título, MS: m/e= 409,3
(M+H^{+}), se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir
de 4-aminotetrahidropirano,
terc-butilisocianuro, y ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-butírico
(preparado de forma análoga a la del ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico
[ejemplo 1] a partir de
2-bromo-n-butirato
de etilo y 5-clorosalicilaldehído).
El compuesto del título, MS: m/e= 483,5
(M+H^{+}), se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir
de 3-trifluorometilbencilamina,
terc-butilisocianuro, y ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-butírico
(preparado de forma análoga a la del ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico
[ejemplo 1] a partir de
2-bromo-n-butirato
de etilo y 5-clorosalicilaldehído) en forma de una
mezcla de diastereómeros.
El compuesto del título, MS: m/e= 509,3
(M+H^{+}), se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir
de 2,6-difluorobencilamina,
isociano-acetato de terc-butilo, y
el ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-butírico
(preparado de forma análoga al ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico
[ejemplo 1] a partir de
2-bromo-n-butirato
de etilo y 5-clorosalicilaldehído).
El compuesto del título MS: m/e= 465,3
(M+H^{+}), se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir
de ciclohexilamina, isociano-acetato de
terc-butilo, y el ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-butírico
(preparado de forma análoga a la del ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico
[ejemplo 1] a partir de
2-bromo-n-butirato
de etilo y 5-clorosalicilaldehído) en forma de
mezcla de diastereómeros.
El compuesto del título, MS: m/e= 437,3
(M+H^{+}), se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir
de ciclobutilamina, isociano-acetato de
terc-butilo, y ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-butírico
(preparado de forma análoga al ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico
[ejemplo 1] a partir de
2-bromo-n-butirato
de etilo y 5-clorosalicilaldehído) en forma de una
mezcla de diastereómeros.
El compuesto del título, MS: m/e= 451,4
(M+H^{+}), se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir
de ciclopentilamina, isociano-acetato de
terc-butilo, y ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-butírico
(preparado de forma análoga a la del ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico
[ejemplo 1] a partir de
2-bromo-n-butirato
de etilo y 5-clorosalicilaldehído).
El compuesto del título, MS m/e: 449,14 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
2,6-difluorobencilamina, ácido
(4-cloro-2-formil-fenoxi)-acético,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 449,18 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
2,6-difluorobencilamina, ácido
(2-formil-3,5-dimetoxi-fenoxi)-acético,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 479,25 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamina,
ácido
(2-formil-3,5-dimetoxi-fenoxi)-acético,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 465,1 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
4-cloro-2-fluorobencilamina,
ácido
(4-cloro-2-formil-fenoxi)-acético,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 461,2 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
2,6-difluorobencilamina, ácido
2-(2-formil-5-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 493,2 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
3-trifluorometilbencilamina, ácido
2-(2-formil-5-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 510,3 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-1-metil-etilamina,
ácido
2-(2-formil-5-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 438,3 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
4-dimetilaminobencilamina, ácido
2-(2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y 1-isociano-butano
El compuesto del título, MS m/e: 496,2 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
2-(5-nitro-piridin-2-ilamino)-etilamina,
ácido
2-(2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 505,1 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
9H-fluoren-9-ilamina,
ácido
(4-bromo-2-formil-fenoxi)-acético,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 512,3 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
9H-fluoren-9-ilamina,
ácido
2-(5-dietilamino-2-formil-fenoxi)-propiónico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 465,2 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
2,6-difluorobencilamina, ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 491,2 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
2,6-difluorobencilamina, ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 472,2 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
4-dimetilaminobencilamina, ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y 1-isociano-butano.
El compuesto del título, MS m/e: 439,2 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
2-metilsulfanil-etilamina, ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 482,2 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
2-(1H-indol-3-il)-etilamina,
ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 497,11 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
2,6-difluorobencilamina, ácido
2-(2,4-dicloro-6-formil-fenoxi)-propiónico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 509,12 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
2,6-difluorobencilamina, ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 533,2 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
2-clorobencilamina, ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 552,4 (M+1), se
obtuvo de forma análoga al ejemplo 3 a partir de
4-cloro-2-fluorobencilamina,
ácido
2-(5-dietilamino-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isocianometil-benceno.
El compuesto del título, MS m/e: 509,1 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
2,6-difluorobencilamina, ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y 1-isociano-butano.
El compuesto del título, MS m/e: 487.2 (M+23),
se obtuvo de forma análoga al ejemplo 3 a partir de ciclohexilamina,
ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 567,2 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
3-trifluorometilbencilamina, ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 556,21 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
1-bencil-piperidin-4-ilamina,
ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y 1-isociano-butano.
El compuesto del título, MS m/e: 497,15 (M+23),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamina,
2-(2,4-dicloro-6-formil-fenoxi)-propiónico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 535.17 (M+23),
se obtuvo de forma análoga al ejemplo 3 a partir de
1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamina,
ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 556,17 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
2-amino-3-fenil-propionamida,
ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 535,17 (M+23),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamina,
ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y 1-isociano-butano.
El compuesto del título, MS m/e: 474,13 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
piridin-3-il-metilamina,
ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 500,15 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
piridin-3-il-metilamina,
ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 474,13 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
piridin-3-il-metilamina,
ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y 1-isociano-butano.
El compuesto del título, MS m/e: 526.16 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
2-(1H-indol-3-il)-etilamina,
ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 491,11 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
2,2,2-trifluoroetilamina, ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 526.16 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
2-(1H-indol-3-il)-etilamina,
ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y 1-isociano-butano.
El compuesto del título, MS m/e: 580,2 (M+23),
se obtuvo de forma análoga al ejemplo 3 a partir de
2-(5-fluoro-1H-indol-3-il)-1-metil-etilamina,
ácido
2-(4-bromo-2-for-mil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 417,27 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
ciclohexilamina, ácido
2-(2-formil-5-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 541,17 (M+23),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
3,5-diclorobencilamina, ácido
2-(2-formil-5-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 485,22 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
2-clorobencilamina, ácido
2-(2-formil-5-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 487,23 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
2,6-difluorobencilamina, ácido
2-(2-formil-5-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 493,22 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
3-trifluorometilbencilamina, ácido
2-(2-formil-5-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
y 1-isociano-butano.
El compuesto del título, MS m/e: 508,31 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
1-bencil-piperidin-4-ilamina,
ácido
2-(2-formil-5-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 534,33 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
1-bencil-piperidin-4-ilamina,
ácido
2-(2-formil-5-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 508,31 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
1-bencil-piperidin-4-ilamina,
ácido
2-(2-formil-5-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
y 1-isociano-butano.
El compuesto del título, MS m/e: 487,27 (M+23),
se obtuvo de forma análoga al ejemplo 3 a partir de la
1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamina,
ácido
2-(2-formil-5-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 513,28 (M+23),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamina,
ácido
2-(2-formil-5-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 465,27 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamina,
ácido
2-(2-formil-5-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
y 1-isociano-butano.
El compuesto del título, MS m/e: 426,23 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
piridin-3-il-metilamina,
ácido
2-(2-formil-5-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 469,23 (M+1),
se obtuvo de forma análoga al ejemplo 3 a partir de la
benzo[1,3]dioxol-5-il-metilamina,
ácido
2-(2-formil-5-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 452,25 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
piridin-3-il-metilamina,
ácido
2-(2-formil-5-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 495,24 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
benzo[1,3]dioxol-5-il-metilamina,
ácido
2-(2-formil-5-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 478,26 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-(1H-indol-3-il)-etilamina,
ácido
2-(2-formil-5-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 504,28 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-(1H-indol-3-il)-etilamina,
ácido
2-(2-formil-5-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 457,22 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
2,6-difluorobencilamina, ácido
2-(2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 478,3 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
1-bencil-piperidin-4-ilamina,
ácido
2-(2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 504,32 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
1-bencil-piperidin-4-ilamina,
ácido
2-(2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 396,22 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
piridin-3-il-metilamina,
ácido
2-(2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 422,24 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
piridin-3-il-metilamina,
ácido
2-(2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 444,32 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2,2,N',N'-tetrametil-propano-1,3-diamina,
ácido
2-(2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 448,25 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-(1H-indol-3-il)-etilamina,
ácido
2-(2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 448,25 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-(1H-indol-3-il)-etilamina,
ácido
2-(2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y 1-isociano-butano.
El compuesto del título, MS m/e: 478,26 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etilamina,
ácido
2-(2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 504,28 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etilamina,
ácido
2-(2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 489,16 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-clorobencilamina, ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 517,3943
(M+23), se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamina,
ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 537,2 (M+23),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-bencilsulfanil-etilamina,
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 430,18 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
piridin-3-il-metilamina,
ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 456,2 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
piridin-3-il-metilamina,
ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 430,18 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
piridin-3-il-metilamina,
ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y 1-isociano-butano.
El compuesto del título, MS m/e: 478,28 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
N',N'-dietil-propano-1,3-diamina,
ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 538,24 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etilamina,
ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 511,17 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
4-cloro-2-fluorobencilamina,
ácido
(2-formil-4-metoxi-fenoxi)-fenil-acético,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 482,21 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-(1H-indol-3-il)-etilamina,
ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y 1-isociano-butano.
El compuesto del título, MS m/e: 512,22 (M+1),
se obtuvo de forma análoga al ejemplo 3 a partir de la
2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etilamina,
ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 507,15 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
4-cloro-2-fluorobencilamina,
ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 513,08 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
4-cloro-2-fluorobencilamina,
ácido
2-(2,4-dicloro-6-formil-fenoxi)-propiónico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 497,24 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
9H-fluoren-9-ilamina,
ácido
2-(2-formil-4-metoxi-fenoxi)-propiónico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 534,22 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de
3,5-diclorobencilamina, ácido
2-(5-dietilamino-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 560,24 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
3,5-diclorobencilamina, ácido
2-(5-dietilamino-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 560,3 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
3-trifluorometilbencilamina, ácido
2-(5-dietilamino-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 545,34 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-(1H-indol-3-il)-etilamina,
ácido
2-(5-dietilamino-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 494,29 (M+1),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
4-dimetilaminobencilamina, ácido
2-(2-formil-5-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 500,3 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-clorobencilamina, ácido
2-(5-dietilamino-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 502,3 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2,6-difluorobencilamina, ácido
2-(5-dietilamino-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 526,4 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-clorobencilamina, ácido
2-(5-dietilamino-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 528,4 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2,6-difluorobencilamina, ácido
2-(5-dietilamino-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 500,4 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-clorobencilamina, ácido
2-(5-dietilamino-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y 1-isociano-butano.
El compuesto del título, MS m/e: 502,4 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2,6-difluorobencilamina, ácido
2-(5-dietilamino-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y 1-isociano-butano.
El compuesto del título, MS m/e: 458,4 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
ciclohexilamina, ácido
2-(5-dietilamino-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 534,4 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
3-trifluorometilbencilamina, ácido
2-(5-dietilamino-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 534,4 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
3-trifluorometilbencilamina, ácido
2-(5-dietilamino-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y 1-isociano-butano.
El compuesto del título, MS m/e: 549,4 (M+1), se
obtuvo de forma análoga al ejemplo 3 a partir de la
1-bencil-piperidin-4-ilamina,
ácido
2-(5-dietilamino-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 506,4 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamina,
ácido
2-(5-dietilamino-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 532,4 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamina,
ácido
2-(5-dietilamino-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 506,4 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamina,
ácido
2-(5-dietilamino-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y 1-isociano-butano.
El compuesto del título, MS m/e: 510,4 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
benzo[1,3]dioxol-5-il-metilamina,
ácido
2-(5-dietilamino-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 536,4 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
benzo[1,3]dioxol-5-il-metilamina,
ácido
2-(5-dietilamino-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 510,4 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
benzo[1,3]dioxol-5-il-metilamina,
ácido
2-(5-dietilamino-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y 1-isociano-butano.
El compuesto del título, MS m/e: 519,4 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-(1H-indol-3-il)-etilamina,
ácido
2-(5-dietilamino-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 549,4 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etilamina,
ácido
2-(5-dietilamino-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y 1-isociano-butano.
El compuesto del título, MS m/e: 468,4 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
4-dimetilaminobencilamina, ácido
2-(2-formil-5-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
y 1-isociano-butano.
El compuesto del título, MS m/e: 477,2 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
4-cloro-2-fluorobencilamina,
ácido
2-(2-formil-5-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 503,3 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
4-cloro-2-fluorobencilamina,
ácido
2-(2-formil-5-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 477,3 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
4-cloro-2-fluorobencilamina,
ácido
2-(2-formil-5-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
y 1-isociano-butano.
El compuesto del título, MS m/e: 529,2 (M+23),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2,6-difluorobencilamina, ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-propiónico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 536,4 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
1-bencil-piperidin-4-ilamina,
ácido
2-(2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-acetato de
terc-butilo.
El compuesto del título, MS m/e: 592,2 (M+23),
se obtuvo de forma análoga al ejemplo 3 a partir de
2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etilamina,
ácido
2-(4-cloro-2-formil-fen-oxi)-3-metil-butírico,
e isociano-acetato de
terc-butilo.
El compuesto del título, MS m/e: 546,2 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
4-nitrofeniletilamina, ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-acetato de
terc-butilo.
El compuesto del título, MS m/e: 479,3 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
benzoimidazol-2-il-metilamina,
ácido
2-(2-etoxi-6-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 505,3 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
benzoimidazol-2-il-metilamina,
ácido
2-(2-etoxi-6-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 499,2 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2,6-difluorobencilamina, ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isocianometil-benceno.
El compuesto del título, MS m/e: 455,3 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
ciclohexilamina, ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isocianometil-benceno.
El compuesto del título, MS m/e: 577,18 (M+23),
se obtuvo de forma análoga al ejemplo 3 a partir de la
3-tri-fluorometilbencilamina, ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-acetato de
terc-butilo.
El compuesto del título, MS m/e: 512,4 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
1-bencil-piperidin-4-ilamina,
ácido
2-(2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isocianometil-benceno.
El compuesto del título, MS m/e: 546,3 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
1-bencil-piperidin-4-ilamina,
ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isocianometil-benceno.
El compuesto del título, MS m/e: 570,3 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
1-bencil-piperidin-4-ilamina,
ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-acetato de
terc-butilo.
El compuesto del título, MS m/e: 566,21 (M+23),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-amino-3-fenil-propionamida,
ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-acetato de
terc-butilo.
El compuesto del título, MS m/e: 516,3 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-(1H-indol-3-il)-etilamina,
ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isocianometil-benceno.
El compuesto del título, MS m/e: 528,3 (M+23),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
4-dimetilaminobencilamina,
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isocianometil-benceno.
El compuesto del título, MS m/e: 569,3 (M+23),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-bencilsulfanil-etilamina, ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-acetato de
terc-butilo.
El compuesto del título, MS m/e: 493,3 (M+23),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-metilsulfanil-etilamina, ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-acetato de
terc-butilo.
El compuesto del título, MS m/e: 588,3 (M+23),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
4-aminometil-bencenosulfonamida,
ácido
2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-acetato de
terc-butilo.
El compuesto del título, MS m/e: 528,3 (M+1), se
obtuvo de forma análoga al ejemplo 3 a partir de la
2-(5-nitro-piridin-2-ilamino)-etilamina,
ácido
2-(2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-acetato de
terc-butilo.
El compuesto del título, MS m/e: 501,3 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2,6-difluorobencilamina, ácido
2-(2-etoxi-6-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 482,4 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
4-dimetilaminobencilamina, ácido
2-(2-etoxi-6-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 548,4 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
1-bencil-piperidin-4-ilamina,
ácido
2-(2-etoxi-6-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 529,4 (M+23),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
4-dimetilaminobencilamina, ácido
2-(2-etoxi-6-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 518,4 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-(1H-indol-3-il)-etilamina,
ácido
2-(2-etoxi-6-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 522,4 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etilamina,
ácido
2-(2-etoxi-6-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 548,4 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etilamina,
ácido
2-(2-etoxi-6-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 555,2 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-clorobencilamina, ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-1,3-dimetil-benceno.
El compuesto del título, MS m/e: 513,2 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
ciclohexilamina, ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-1,3-dimetil-benceno.
El compuesto del título, MS m/e: 541,2 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-tiofen-2-il-etilamina,
ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-1,3-dimetil-benceno.
El compuesto del título, MS m/e: 604,3 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
1-bencil-piperidin-4-ilamina,
ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-1,3-dimetil-benceno.
El compuesto del título, MS m/e: 522,2 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
piridin-3-il-metilamina,
ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-1,3-dimetil-benceno.
El compuesto del título, MS m/e: 440,2 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-amino-acetamida, ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 485,1 (M+23),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
C-furan-2-il-metilamina,
ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 525,2 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-fenil-ciclopropilamina, ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 538,3 (M+23),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
4-dimetilaminobencilamina, ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 516,3 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
4-dimetilaminobencilamina, ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y 1-isociano-butano.
El compuesto del título, MS m/e: 559,2 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-bencilsulfanil-etilamina, ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 483,2 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-metilsulfanil-etilamina, ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 558,3 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
4-nitrofeniletilamina, ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 551,2 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
4-cloro-2-fluorobencilamina,
ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 564,3 (M+23),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
4-dimetilaminobencilamina, ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 493,2 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
3-amino-dihidro-furan-2-ona,
ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 574,2 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-(5-nitro-piridin-2-ilamino)-etilamina,
ácido
2-(4-bromo-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 635,1 (M+23),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
4-cloro-2-fluorobencilamina,
ácido
2-(4-bromo-2-formil-6-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-acetato de
terc-butilo.
El compuesto del título, MS m/e: 634,3 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etilamina,
ácido
2-(4-bromo-2-formil-6-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-1,3-dimetil-benceno.
El compuesto del título, MS m/e: 626,3 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-(5-nitro-piridin-2-ilamino)-etilamina,
ácido
2-(4-bromo-2-formil-6-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-1,3-dimetil-benceno.
El compuesto del título, MS m/e: 502,4 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
4-dimetilaminobencilamina, ácido
2-(2-formil-4-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isocianometil-benceno.
El compuesto del título, MS m/e: 515,4 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
4-dimetilaminobencilamina, ácido
2-(2-formil-4-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-1,3-dimetil-benceno.
El compuesto del título, MS m/e: 557,21 (M+23),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2,6-difluorobencilamina, ácido
3-terc-butoxi-2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-propiónico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 511,2 (M+23),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
furan-2-il-metilamina,
ácido
3-terc-butoxi-2-(4-cloro-2-formil-fenoxi)-propiónico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 565,2 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2,6-difluorobencilamina, ácido
2-(4-bromo-2-formil-6-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 586,3 (M+1), se
obtuvo de forma análoga al ejemplo 3 a partir de la
1-bencil-piperidin-4-ilamina,
ácido
2-(4-bromo-2-formil-6-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 594,3 (M+23),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
4-dimetilaminobencilamina, ácido
2-(4-bromo-2-formil-6-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 586,3 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
1-bencil-piperidin-4-ilamina,
ácido
2-(4-bromo-2-formil-6-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
y 1-isociano-butano.
El compuesto del título, MS m/e: 568,3 (M+23),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
4-dimetilaminobencilamina, ácido
2-(4-bromo-2-formil-6-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
y 1-isociano-butano.
El compuesto del título, MS m/e: 530,3 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
piridin-3-il-metilamina,
ácido
2-(4-bromo-2-formil-6-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 556,3 (M+1), se
obtuvo de forma análoga al ejemplo 3 a partir de la
2-(1H-indol-3-il)-etilamina,
ácido
2-(4-bromo-2-formil-6-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 586,3 (M+1), se
obtuvo de forma análoga al ejemplo 3 a partir de
2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etilamina,
ácido
2-(4-bromo-2-formil-6-meto-xi-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-2-metil-propano.
El compuesto del título, MS m/e: 612,3 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etilamina,
ácido
2-(4-bromo-2-formil-6-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 604,3 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-(5-nitro-piridin-2-ilamino)-etilamina,
ácido
2-(4-bromo-2-formil-6-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-ciclohexano.
El compuesto del título, MS m/e: 617,2 (M+23),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-clorobencilamina, ácido
2-(4-bromo-2-formil-6-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-acetato de
terc-butilo.
El compuesto del título, MS m/e: 550,2 (M+23),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-amino-acetamida, ácido
2-(4-bromo-2-formil-6-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-acetato de
terc-butilo.
El compuesto del título, MS m/e: 651,07 (M+23),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
3,5-diclorobencilamina, ácido
2-(4-bromo-2-formil-6-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-acetato de
terc-butilo.
El compuesto del título, MS m/e: 587,2 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-fenil-ciclopropilamina, ácido
2-(4-bromo-2-formil-6-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-acetato de
terc-butilo.
El compuesto del título, MS m/e: 623,3 (M+23),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-ilamina,
ácido
2-(4-bromo-2-formil-6-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-acetato de
terc-butilo.
El compuesto del título, MS m/e: 562,2 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
piridin-3-il-metilamina,
ácido
2-(4-bromo-2-formil-6-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-acetato de
terc-butilo.
El compuesto del título, MS m/e: 627,3 (M+23),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
benzo[1,3]dioxol-5-il-metilamina,
ácido
2-(4-bromo-2-formil-6-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isociano-acetato de
terc-butilo.
El compuesto del título, MS m/e: 540,4 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
2-(1H-indol-3-il)-etilamina,
ácido
2-(2-etoxi-6-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-1,3-dimetil-benceno.
El compuesto del título, MS m/e: 564,4 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
1-naftalen-1-il-etilamina,
ácido
2-(5-dietilamino-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isocianometil-benceno.
El compuesto del título, MS m/e: 490,4 (M+1), se
obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
C-furan-2-il-metilamina,
ácido
2-(5-dietilamino-2-formil-fenoxi)-3-metil-butírico,
e isocianometil-benceno.
El compuesto del título, MS m/e: 559,3 (M+23),
se obtuvo de forma análoga a la del ejemplo 3 a partir de la
1-naftalen-1-il-etilamina,
ácido
2-(2-formil-5-metoxi-fenoxi)-3-metil-butírico,
y
2-isociano-1,3-dimetil-benceno.
Claims (28)
1. Compuestos de la fórmula general
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R^{1}
- es hidrógeno, alcoxilo C_{1-6}, halógeno o -NR'R'';
- \quad
- n es 1 ó 2;
- \quad
- R', R'' son independientemente uno del otro hidrógeno o alquilo inferior;
- R^{2}
- es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{m}-cicloalquilo, -(CH_{2})_{m}-fenilo o -(CH_{2})_{m}-O-alquilo C_{1-6};
- \quad
- m es 0, 1 ó 2;
- R^{3}
- es alquilo C_{1-6}, -(CH_{2})_{m}-C(O)O-alquilo C_{1-6}, cicloalquilo o -(CH_{2})_{m}-fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes, seleccionados del grupo consistente en halógeno o alquilo C_{1-6};
- R^{4}
- es -(CH_{2})_{o}-fenilo, que está sin sustituir o sustituido por uno o dos sustituyentes, seleccionados del grupo consistente de halógeno, trifluorometilo,
- \quad
- -NR'R'', nitro o -SO_{2}NH_{2}, o es
- \quad
- -cicloalquilo, fenilo sin sustituir o sustituido por fenilo, o es
- \quad
- -(CR'R'')_{o}-heterociclilo, seleccionado del grupo consistente de tetrahidropiran-4-ilo, piridin-3-ilo, indol-3-ilo, opcionalmente sustituido por halógeno o alcoxilo C_{1-6}, o tiofen-2-ilo, furan-2-ilo, -NH-piridin-2-ilo, opcionalmente sustituido por nitro, o benzoimidazol-2-ilo, 2-oxo-tetrahidrofurano, 1-bencil-piperidin-4-ilo, o benzo[1,3]dioxol-5-ilo o es
- \quad
- -tetrahidro-naftalen-1-ilo,
- \quad
- -CHR'-naftalen-2-ilo,
- \quad
- -fluoren-9-ilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{o}-S-alquilo inferior,
- \quad
- -(CH_{2})_{o}-S-bencilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{o}-C(O)NH_{2},
- \quad
- -(CH_{2})_{o}NR'R'',
- \quad
- -CH[C(O)NH_{2}]-(CH_{2})_{o}-fenilo,
- \quad
- -(CH_{2})_{o}-CF_{3},
- \quad
- -(CH_{2})_{o}-CR'R''-CH_{2}-NR'R'';
- \quad
- y o es 1 ó 2;
y para las sales de adición ácida
farmacéuticamente apropiadas de los mismos, con la excepción de
fenetil-amida del ácido
4-bencil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepin-5-carboxílico,
butilamida del ácido
4-bencil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepin-5-carboxílico,
fenetil-amida del ácido
4-ciclohexil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepin-5-carboxílico
y butilamida del ácido
4-ciclohexil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo-[f][1,4]oxazepin-5-carboxílico.
2. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
1, en donde R^{2} es alquilo C_{1-6}.
3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
2, en donde R^{3} es cicloalquilo y R^{4} es
-(CH_{2})_{o}-fenilo, sustituido por
di-halógeno o NR'R''.
4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
3, cuyos compuestos son
Ciclohexilamida del ácido
7-bromo-4-(2,6-difluoro-bencil)-2-isopropil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]-
oxazepina-5-carboxílico,
oxazepina-5-carboxílico,
Ciclohexilamida del ácido
7-cloro-4-(4-cloro-2-fluoro-bencil)-2-isopropil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carboxílico,
Ciclohexilamida del ácido
7-bromo-4-(4-cloro-2-fluoro-bencil)-2-isopropil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carboxílico
o
Ciclohexilamida del ácido
7-bromo-4-(4-dimetilamino-bencil)-2-isopropil-9-metoxi-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carboxílico.
5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
2, en donde R^{3} es cicloalquilo y R^{4} es
tetrahidro-piran-4-ilo.
6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
5, cuyo compuesto es
Ciclohexilamida del ácido
7-cloro-2-etil-3-oxo-4-(tetrahidro-piran-4-il)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carboxílico.
7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
2, en donde R^{3} es cicloalquilo y R^{4} es
tetrahidro-naftalen-1-ilo.
8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
7, cuyos compuestos son
Ciclohexilamida del ácido
7-cloro-2-isopropil-3-oxo-4-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carboxílico
o
Ciclohexilamida del ácido
8-dietilamino-2-isopropil-3-oxo-4-(1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-1-il)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carboxílico.
9. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
2, en donde R^{3} es cicloalquilo y R^{4} es
-(CH_{2})_{o}-piridin-3-ilo.
10. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
9, cuyo compuesto es
Ciclohexilamida del ácido
7-cloro-2-isopropil-3-oxo-4-piridin-3-ilmetil-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carboxílico.
11. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
2, en donde R^{3} es alquilo inferior y R^{4} es
-(CH_{2})_{o}-fenilo, sustituido por
di-halógeno o NR'R''.
12. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
11, cuyos compuestos son
Terc-butilamida del ácido
7-cloro-4-(2,6-difluoro-bencil)-2-etil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carboxílico,
Butilamida del ácido
4-(4-dimetilamino-bencil)-2-isopropil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-
carboxílico,
carboxílico,
Butilamida del ácido
7-cloro-4-(4-dimetilamino-bencil)-2-isopropil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carboxílico,
Butilamida del ácido
4-(4-dimetilamino-bencil)-2-isopropil-8-metoxi-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carboxílico
o
Terc-butilamida del ácido
7-bromo-4-(4-dimetilamino-bencil)-2-isopropil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carboxílico.
13. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
2, en donde R^{3} es alquilo C_{1-6} y R^{4}
es -(CR'R'')_{o}indol-3-ilo,
sustituido por alcoxilo C_{1-6}.
14. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
13, cuyo compuesto es
Terc-butilamida del ácido
9-etoxi-2-isopropil-4-[2-(5-metoxi-1H-indol-3-il)-etil]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carboxílico.
15. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
2, en donde R^{3} es alquilo C_{1-6} y R^{4}
es cicloalquilo.
16. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
13, cuyo compuesto es
Terc-butilamida del ácido
7-cloro-4-ciclopentil-2-etil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carboxílico.
17. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
2, en donde R^{3} es alquilo C_{1-6} y R^{4}
es
-(CH_{2})_{o}-benzo[1,3]dioxol-5-ilo.
18. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
17, cuyo compuesto es
Terc-butilamida del ácido
4-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil-8-dietilamino-2-isopropil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carboxílico.
19. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
2, en donde R^{3} es alquilo C_{1-6} y R^{4}
es
1-bencil-piperidin-4-ilo.
20. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
19, cuyo compuesto es
Terc-butilamida del ácido
4-(1-bencil-piperidin-4-il)-2-isopropil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]-oxazepina-5-carboxílico.
21. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
2, en donde R^{3} es
-(CH_{2})_{m}-fenilo y R^{4} es
cicloalquilo.
22. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
21, cuyo compuesto es
Bencilamida del ácido
7-cloro-4-ciclohexil-2-isopropil-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carboxílico.
23. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
2, en donde R^{3} es
-(CH_{2})_{m}-C(O)O-alquilo
C_{1-6} y R^{4} es
-(CH_{2})_{o}-fenilo, sustituido por
CF_{3} o halógeno.
24. Compuestos de acuerdo con la reivindicación
23, cuyos compuestos son
{[7-cloro-2-isopropil-3-oxo-4-(3-trifluorometil-bencil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carbonil]-
amino}-acetato de terc-butilo o
amino}-acetato de terc-butilo o
{[7-bromo-4-(2-cloro-bencil)-2-isopropil-9-metoxi-3-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina-5-carbonil]-amino}-acetato
de terc-butilo.
25. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula I tal como se define en la reivindicación 1,
cuyo procedimiento comprende
a) reaccionar un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con un compuesto de
fórmula
IIIR^{4}-NH_{2}
y con un compuesto de
fórmula
IVR^{3}NC
para dar un compuesto de
fórmula
en donde los sustituyentes son tal
como se definen en la reivindicación
1,
y
si se desea, convertir los compuestos obtenidos
en sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables.
26. Un medicamento que contiene uno o más
compuestos tal como se reivindican en cualquiera de las
reivindicaciones 1-24 y excipientes
farmacéuticamente aceptables.
27. Un medicamento de acuerdo con la
reivindicación 27 para el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer.
28. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1-24 para la
elaboración de medicamentos para el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer.
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