ES2285645T3 - (s,s)-reboxetina para tratar el sindrome de fatiga cronica. - Google Patents

(s,s)-reboxetina para tratar el sindrome de fatiga cronica. Download PDF

Info

Publication number
ES2285645T3
ES2285645T3 ES05111704T ES05111704T ES2285645T3 ES 2285645 T3 ES2285645 T3 ES 2285645T3 ES 05111704 T ES05111704 T ES 05111704T ES 05111704 T ES05111704 T ES 05111704T ES 2285645 T3 ES2285645 T3 ES 2285645T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
reboxetine
norepinephrine
reabsorption
optically pure
weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES05111704T
Other languages
English (en)
Inventor
Erik H. F. Wong
Saeeduddin Ahmed
Robert Clyde Marshall
Robert Mcarthur
Duncan P. Taylor
Lars Birgerson
Pasquale Cetera
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pharmacia and Upjohn Co LLC
Original Assignee
Pharmacia and Upjohn Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27495506&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2285645(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pharmacia and Upjohn Co LLC filed Critical Pharmacia and Upjohn Co LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2285645T3 publication Critical patent/ES2285645T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/537—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines spiro-condensed or forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

El uso de (S, S)-reboxetina ópticamente pura o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir el síndrome de fatiga crónica, en donde la (S, S)-reboxetina ópticamente pura o su sal farmacéuticamente aceptable comprende al menos 90% en peso de (S, S)-reboxetina y menos de 10% en peso de (R, R)-reboxetina, basándose en el peso total de reboxetina (S, S) y (R, R) presente.

Description

(S,S)-reboxetina para tratar el síndrome de fatiga crónica.
Antecedentes de la invención Campo de la invención
La presente invención se refiere al uso de (S,S)-reboxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis del síndrome de fatiga crónica.
Breve descripción de la tecnología relacionada
Muchos tipos de depresión, trastornos mentales, de comportamiento y neurológicos tienen su origen en alteraciones en los circuitos cerebrales que transmiten señales valiéndose de ciertas monoaminas neurotransmisoras. Las monoaminas neurotransmisoras incluyen, por ejemplo, norepinefrina (noradrenalina), serotonina (5-HT), y dopamina. Concentraciones de norepinefrina inferiores a las normales están asociadas con una variedad de síntomas que incluyen falta de energía, motivación e interés por la vida. Por tanto, una concentración normal de norepinefrina es esencial para mantener la motivación y la capacidad de gratificación.
Estos neurotransmisores viajan desde el extremo de una neurona a través de un pequeño hueco (es decir, la hendidura sináptica) y se unen a moléculas receptoras sobre la superficie de una segunda neurona. Esta unión incita cambios intracelulares que inician o activan una respuesta o cambio en la neurona postsináptica. La inactivación se produce principalmente mediante retrotransporte (es decir, reabsorción) del neurotransmisor a la neurona presináptica. La anomalía en la transmisión noradrenérgica produce varios tipos de depresión, trastornos mentales, de comportamiento y neurológicos, atribuidos a diversos síntomas, incluyendo una falta de energía, motivación e interés por la vida. Véase generalmente, R.J. Baldessarini, "Drugs and the treatment of psychiatric disorders: depression and mania" en Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, NY, NY, págs. 432-439 (1996).
La reboxetina (es decir, 2-[(2-etoxi-fenoxi)(fenil)metil]morfolina) incrementa la concentración de norepinefrina fisiológicamente activa, evitando la reabsorción de norepinefrina, por ejemplo. La reboxetina es un inhibidor de la reabsorción de norepinefrina y se ha demostrado que es efectivo en el tratamiento a corto plazo (es decir, menos de ocho semanas) y a largo plazo de la depresión. De hecho, se ha demostrado que la reboxetina tiene una efectividad que es similar a la de la fluoxetina, imipramina y desipramina, antidepresivos prescritos normalmente, tanto en pacientes adultos como ancianos. Véase, S.A. Montgomery, Reboxetine: Additional benefits to the depressed patient, Psychopharmacol. (Oxf) 11:4, suplemento S9-15 (resumen) (1997).
Los fármacos antidepresivos se dividen algunas veces en "generaciones". La primera generación incluía los inhibidores de monoamina-oxidasa (como la isocarboxazida y fenil-hidrazina) y las sustancias tricíclicas (como imipramina). La segunda generación de fármacos antidepresivos incluía compuestos como mianserina y trazodona. La tercera generación incluye fármacos denominados inhibidores selectivos de reabsorción (p.ej., fluoxetina, sertralina, paroxetina y reboxetina). Estos fármacos se caracterizaron por una acción relativamente selectiva sobre sólo uno de los tres sistemas principales de monoaminas que se piensa que están implicados en la depresión (es decir, 5-HT (serotonina), noradrenalina (norepinefrina) y dopamina). APP Textbook of Psychopharmacology (A.F. Schatzberg y C.B. Nemeroff), American Psychiatric Press, 2ª edición, (1998); Lexicon of Psychiatry, Neurology and the Neurosciences (F.J. Ayd, Jr.) Williams y Wilkins (1995). La eficacia antidepresiva de la reboxetina se pone en evidencia por su capacidad para evitar el blefaroespasmo y la hipotermia inducidos por resperina en ratones, la regulación por disminución de receptores \beta-adrenérgicos y la desensibilización de adenilato-ciclasa acoplada a noradrenalina. Véase M. Brunello y G. Racagni, "Rationale for the development of noradrenalina reuptake inhibitors", Human Psychopharmacology, vol. 13, S-13-519, suplemento 13-519 (1998).
Según una revisión de Brian E. Leonard, la desipramina, maprotilina y lofepramina son inhibidores de la reabsorción de norepinefrina relativamente selectivos con eficacia probada. Estos materiales incrementan la noradrenalina cerebral y, por tanto, funcionan para aliviar la depresión. La mianserina y mirtazepina también muestran efectos de tipo antidepresivo, incrementando la disponibilidad de noradrenalina mediante el bloqueo de los adrenorreceptores \alpha_{2} presinápticos. Más aún, la oxaprotilina, fezolamina y tomoxetina son inhibidores potentes y selectivos de la reabsorción de norepinefrina que carecen de interacciones entre receptor y neurotransmisor y, por tanto, no producen muchos de los efectos secundarios característicos de los antidepresivos tricíclicos clásicos. Véase Brian E. Leonard, "The role of noradrenalina in depression: A review", Journal of Psychopharmacology, vol. 11, nº 4 (suplemento), págs. S39-S47 (1997).
La reboxetina también es un inhibidor selectivo de la reabsorción de norepinefrina, que también produce menos de los efectos secundarios asociados con la administración de los antidepresivos tricíclicos clásicos. La eficacia antidepresiva de la reboxetina se pone en evidencia por su capacidad para evitar el blefaroespasmo y la hipotermia inducidos por resperina en ratones, la regulación por disminución de receptores \beta-adrenérgicos y la desensibilización de adenilato-ciclasa acoplada a noradrenalina. Véase M. Brunello y G. Racagni, "Rationale for the development of noradrenalina reuptake inhibitors", Human Psychopharmacology, vol. 13, (Suplemento) 13-519 (1998).
La reboxetina se describe en general en Melloni et al., patentes de EE.UU. n^{os} 4.229.449, 5.068.433 y 5.391.735, y en GB 2.167.407. Químicamente, la reboxetina tiene dos centros quirales y, por tanto, existe como dos pares enantioméricos de diastereoisómeros, mostrados debajo como isómeros (I) a (IV):
1 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
2
3 
\vskip1.000000\baselineskip
4
Muchos compuestos orgánicos existen en formas ópticamente activas, es decir, tienen la capacidad de rotar el plano de la luz polarizada plana. Al describir un compuesto ópticamente activo, se usan los prefijos R y S para designar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su centro o centros quirales. Los prefijos D y L, o (+) y (-), designan el signo de rotación de la luz polarizada plana por el compuesto, significando L o (-) que el compuesto es levorrotatorio. Como contraste, un compuesto con el prefijo D o (+) es dextrorrotatorio. No existe correlación entre la nomenclatura para la estereoquímica absoluta y para la rotación de un enantiómero. Por tanto, el D-ácido láctico es el mismo que el (-)-ácido láctico, y el L-ácido láctico es el mismo que el (+)-ácido láctico. Para una estructura química dada, cada par de enantiómeros es idéntico, excepto porque son imágenes especulares no superponibles entre sí. Un esteroisómero específico se puede denominar también como enantiómero, y una mezcla de tales isómeros se denomina frecuentemente mezcla enantiomérica o racémica.
La pureza estereoquímica es importante en el campo farmacéutico, en el que muchos de los fármacos prescritos más a menudo presentan quiralidad. Por ejemplo, se sabe que el enantiómero L del agente bloqueador beta-adrenérgico, propanolol, es 100 veces más potente que su enantiómero D. Adicionalmente, la pureza óptica es importante en el campo farmacéutico porque se ha descubierto que ciertos isómeros producen un efecto deletéreo, más que un efecto ventajoso o inerte. Por ejemplo, se cree que el anantiómero D de la talidomida es un sedante seguro y efectivo cuando se prescribe para el control de las náuseas matutinas durante el embarazo, mientras que su enantiómero L correspondiente se cree que es un teratógeno potente.
Cuando existen dos centros quirales en una molécula, hay cuatro estereoisómeros posibles: (R,R), (S,S), (R,S) y (S,R). De estos, (R,R) y (S,S) son un ejemplo de un par de enantiómeros (imágenes especulares entre sí), que típicamente comparten propiedades químicas y puntos de fusión como cualquier otro par enantiómero. Sin embargo, las imágenes especulares de (R,R) y (S,S) no son, sin embargo, superponibles sobre (R,S) y (S,R). Esta relación se denomina diastereoisomérica, y la molécula (S,S) es un diastereoisómero de la molécula (R,S), mientras que la molécula (R,R) es un diastereoisómero de la molécula (S,R).
Actualmente, la reboxetina sólo está disponible comercialmente como una mezcla racémica de enantiómeros (R,R) y (S,S), en una proporción 1:1, y las referencias hechas aquí al nombre genérico "reboxetina" se refieren a su mezcla enantioméra o racémica. La reboxetina se vende en el comercio con los nombres comerciales de EDRONAX®, PROLIFT®, VESTRA® y NOREBOX®. Como se indicó previamente, se ha demostrado que la reboxetina es útil en el tratamiento de la depresión humana. La reboxetina administrada oralmente se absorbe fácilmente y requiere una administración una o dos veces al día. Una dosis diaria de adulto preferida está en el intervalo de aproximadamente 8 a aproximadamente 10 miligramos (mg). La dosis efectiva diaria de reboxetina para un niño es menor, típicamente en el intervalo de aproximadamente 4 a aproximadamente 5 mg. Sin embargo, la dosis diaria óptima para cada paciente tiene que ser determinada por el médico, teniendo en cuenta el tamaño del paciente, otras medicaciones que pueda estar tomando el paciente, la identidad y gravedad del trastorno particular y todas las demás circunstancias del paciente.
La administración de reboxetina, puede producir sin embargo efectos secundarios no deseados, asociados con las interacciones fármaco-fármaco y otros efectos indeseados tales como, por ejemplo, vértigo, insomnio, aturdimiento, cambios de la presión sanguínea, sudoración, problemas gastrointestinales, disfunción sexual en varones, ciertos efectos similares a anticolinérgicos (p. ej., taquicardia y retención de orina). Se ha observado que tales efectos secundarios tienen lugar, en parte, debido a que la reboxetina carece de una selectividad lo suficientemente elevada para inhibir la reabsorción de norepinefrina. En otras palabras, la reboxetina bloquea la reabsorción de otras monoaminas, tales como serotonina y dopamina, en un grado suficiente para contribuir a los efectos secundarios no deseados.
Se ha descrito que otros antidepresivos tienen una elevada selectividad farmacológica para inhibir la reabsorción de norepinefrina. Por ejemplo, la oxaprotilina tiene una selectividad farmacológica respecto a la inhibición de la reabsorción de norepinefrina, comparada con la absorción de serotonina, de aproximadamente 4166, basada en una proporción de valores K_{i}. La selectividad farmacológica correspondiente para desipramina es aproximadamente 377, y para maprotilina es aproximadamente 446. Véase Elliott Richelson y Michael Pfenning, "Blockade by antidepressants and related compounds of biogenic amine uptake in rat brain synaptosomes: Most antidepressants selectively block norepinephrine uptake", European Journal of Pharmacology, vol. 14, págs. 277-286 (1984). A pesar de la selectividad relativamente elevada de oxaprotilina, desipramina y maprotilina, estos y otros materiales conocidos bloquean indeseablemente los receptores de otros neurotransmisores hasta un grado suficiente, de forma que también contribuyen a los efectos secundarios adversos.
Por tanto, existe necesidad en la técnica de un medicamento para tratar individuos que padecen síndrome de fatiga crónica, en donde la inhibición de la reabsorción de norepinefrina proporciona un beneficio, a la vez que se reducen o se eliminan los efectos secundarios adversos asociados con los inhibidores convencionales de la reabsorción de norepinefrina. También hay necesidad de un medicamento que inhiba selectivamente la reabsorción de norepinefrina sobre otros neurotransmisores, como serotonina y dopamina. Específicamente, existe necesidad en la técnica de un inhibidor de la reabsorción de norepinefrina, que sea altamente selectivo (en un sitio de reabsorción), específico (sin actividad sobre otros receptores) y potente. Además, existe necesidad de composiciones farmacéuticas que contengan un inhibidor de la reabsorción de norepinefrina que sea altamente selectivo y potente. Más adicionalmente, existe necesidad de medicamentos que contengan tales composiciones farmacéuticas y del uso de tales composiciones en la preparación de tales medicamentos.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere al uso de (S,S)-reboxetina ópticamente pura, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir el síndrome de fatiga crónica, en donde la (S,S)-reboxetina ópticamente pura, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, comprende al menos 90% en peso de (S,S)-reboxetina y menos del 10% en peso de (R,R)-reboxetina, en relación con el peso total de reboxetina (S,S) y (R,R) presente.
Los individuos tratados con (S,S)-reboxetina ópticamente pura no experimentan ciertos efectos adversos asociados con la administración de la mezcla racémica de reboxetinas (R,R) y (S,S). Por lo tanto, la administración de (S,S)-reboxetina ópticamente pura a un ser humano inhibe selectivamente la reabsorción de norepinefrina y, por ello, controla, reduce o elimina los efectos adversos causados por la administración de la mezcla racémica de reboxetina.
La (S,S)-reboxetina ópticamente pura ofrece más ventajas que los métodos de tratamiento o profilaxis de la técnica anterior que utilizaban una mezcla racémica de reboxetinas (R,R) y (S,S). En particular, se ha observado que los tratamientos en los que se emplean composiciones que contienen una (S,S)-reboxetina ópticamente pura, son desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 8,5 veces más eficaces inhibiendo la reabsorción de norepinefrina que las composiciones que contienen la mezcla racémica de los estereoisómeros (R,R) y (S,S). Por tanto, el bloqueo de la reabsorción se puede conseguir con dosificaciones mucho menores. De este modo, la presente invención puede permitir una reducción sustancial de la dosificación diaria usual de la mezcla racémica (es decir, la reboxetina disponible comercialmente) en aproximadamente 50% hasta aproximadamente 80%, gracias al uso de una (S,S)-reboxetina ópticamente pura. Además, los tratamientos que emplean (S,S)-reboxetina ópticamente pura pueden dar como resultado menores efectos secundarios adversos y no deseados, asociados con el tratamiento debido a la alta selectividad y a la potencia de la (S,S)-reboxetina en relación con la inhibición de la reabsorción de norepinefrina.
Las ventajas y características adicionales de la presente invención resultarán obvias para los expertos en la técnica a partir de una revisión de la siguiente descripción detallada, tomada conjuntamente con el ejemplo y las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
La reboxetina es un compuesto conocido que es activo en el sistema nervioso central y se ha usado como antidepresivo. Hasta el momento, el uso de la reboxetina se ha limitado al tratamiento de la depresión, trastorno de oposición desafiante, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, y trastornos de conducta. Estos tratamientos propuestos se describen en las publicaciones internacionales n^{os} WO 99/15163, WO 99/15176 y WO 99/15177. Estos métodos de tratamiento se limitan a la administración de una mezcla racémica de los estereoisómeros de reboxetina (S,S) y (R,R).
La reboxetina no actúa como la mayoría de antidepresivos. A diferencia de los antidepresivos tricíclicos e incluso de los inhibidores selectivos de la reabsorción de serotonina (SSRIs), la reboxetina no es efectiva en el ensayo de hipotermia 8-OH-DPAT, indicando que la reboxetina no es un SSRI. Brian E. Leonard, "Noradrenaline in basic models of depression" European-Neuropsychopharmacol., 7, suplemento 1, págs. S11-6 y S71-3 (abril 1997). La reboxetina es un inhibidor selectivo de la reabsorción de norepinefrina, con actividad inhibidora de serotonina únicamente marginal y ninguna actividad inhibidora de la reabsorción de dopamina. La reboxetina no presenta ninguna actividad de unión anticolinérgica en diferentes modelos animales y está prácticamente exenta de actividad inhibidora de la monoamina-oxidasa (MAO). La reboxetina racémica presenta una selectividad farmacológica de serotonina (K_{i}/norepinefrina (K_{i}) de aproximadamente 80. Los valores de K_{i} se analizan con más detalle más adelante.
Para determinar el grado de selectividad de un compuesto en la unión al sitio de reabsorción de la norepinefrina, la constante de inhibición (o valor K_{i}) del compuesto para el sitio de la reabsorción de la serotonina, se dividió por el valor K_{i} del sitio de reabsorción de la norepinefrina. Un valor menor de la K_{i} de la reabsorción de norepinefrina indica una mayor afinidad de la unión con los receptores de norepinefrina. Una proporción superior de serotonina (K_{i})/norepinefrina (K_{i}), indica una mayor selectividad por la unión con el receptor de la norepinefrina.
Una composición que contiene (S,S)-reboxetina ópticamente pura, como se ha definido anteriormente, es selectiva en relación con el sitio de reabsorción de la norepinefrina, pero no produce un bloqueo significativo de los receptores asociados con efectos secundarios no deseados, p.ej., los receptores de serotonina y dopamina. Con otras palabras, una dosis de la composición de (S,S)-reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha definido anteriormente, es capaz de inhibir la reabsorción de norepinefrina, pero es esencialmente ineficaz para producir el bloqueo de otros receptores de neurotransmisores. Las constantes de inhibición (valores K_{i}), empleados típicamente en unidades nanomolares (nM), se calcularon a partir de los valores IC_{50} según el método descrito por Y. C. Cheng y W. H. Prusoff, "Relationship Between the Inhibitory Constant (Ki) and the Concentration of Inhibitor Which Causes 50% Inhibition (IC_{50}) of an Enzymatic Reaction," Biochemical Pharmacology, vol. 22, págs. 3099-3108 (1973).
La presente invención se refiere al uso de un estereoisómero (S,S) ópticamente puro de la reboxetina (tal y como se ha definido anteriormente) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir el síndrome de fatiga crónica. La (S,S)-reboxetina es un inhibidor eficaz y selectivo de la reabsorción de norepinefrina y, por tanto, se pueden reducir sustancialmente los niveles de las dosis en comparación con la reboxetina racémica. Además, las personas tratadas con (S,S)-reboxetina ópticamente pura no padecen ciertos efectos secundarios adversos, asociados con la administración de la mezcla racémica de (R,R) y (S,S)
reboxetina.
Aún otra realización de la presente invención se dirige al uso de (S,S)-reboxetina ópticamente pura (tal y como se ha definido anteriormente) o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, para la fabricación de un medicamento para tratar el síndrome de fatiga crónica, en donde la (S,S)-reboxetina ópticamente pura o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se va a administrar, y preferiblemente se va a administrar oralmente en una dosis total de 0,1 mg/día hasta 10 mg/día.
Según se usa aquí, el término "reboxetina" se refiere a la mezcla racémica de los enantiómeros (R,R) y (S,S) de reboxetina. En cambio, el término "reboxetina (S,S)" se refiere sólo al estereoisómero (S,S). De forma similar, el término "reboxetina (R,R)" se refiere sólo al estereoisómero (R,R).
La expresión "(S,S)-reboxetina ópticamente pura", tal y como se emplea en esta memoria, se define con el significado de al menos 90 por ciento en peso (% en peso) de (S,S)-reboxetina y 10% en peso o menos de (R,R)-reboxetina. En una realización preferida, la expresión significa al menos 97% en peso de (S,S)-reboxetina y 3% en peso o menos de (R,R)-reboxetina. En una realización más preferida, la expresión significa que contiene al menos 99% en peso de (S,S)-reboxetina y 1% en peso o menos de (R,R)-reboxetina. En una de las realizaciones más preferidas, la expresión “(S,S)-reboxetina ópticamente pura”, tal y como se emplea en esta memoria, significa que contiene más de 99% en peso de (S,S)-reboxetina. Los porcentajes anteriores se basan en la cantidad total de reboxetina presente en la composición. Las expresiones "estereoisómero (S,S) sustancial y ópticamente puro de reboxetina", "(S,S)-reboxetina sustancial y ópticamente pura", "estereoisómero (S,S) ópticamente puro de reboxetina" y "(S,S) reboxetina ópticamente pura", también están incluidas en las cantidades descritas anteriormente.
Las expresiones "sales farmacéuticamente aceptables" o "una de sus sales farmacéuticamente aceptables", se refieren a sales preparadas de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos y bases orgánicos e inorgánicos. Debido a que el compuesto activo (es decir, (S,S)-reboxetina) usado en la presente invención es básico, se pueden preparar sales de ácidos farmacéuticamente aceptables. Ácidos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen ácido acético, benceno-sulfónico (besilato), benzoico, p-bromo-fenil-sulfónico, canfor-sulfónico, carbónico, cítrico, etano-sulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metano-sulfónico (mesilato), múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-tolueno-sulfónico y similares. Ejemplos de tales sales farmacéuticamente aceptables de (S,S)-reboxetina incluyen, por tanto, pero no están limitados a, acetato, benzoato, \beta-hidroxi-butirato, bisulfato, bisulfito, bromuro, butino-1,4-dioato, carpoato, cloruro, cloro-benzoato, citrato, dihidrogenofosfato, dinitro-benzoato, fumarato, glicolato, heptanoato, hexina-1,6-dioato, hidroxi-benzoato, yoduro, lactato, maleato, malonato, mandelato, matafosfato, metano-sulfonato, metoxi-benzoato, metil-benzoato, monohidrogeno-fosfato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, oxalato, fenil-butirato, fenil-propionato, fosfato, ftalato, fenil-acetato, propano-sulfonato, propiolato, propionato, pirofosfato, pirosulfato, sebacato, suberato, succinato, sulfato, sulfito, sulfonato, tartrato, xileno-sulfonato y similares. Una sal farmacéutica preferida de reboxetina racémica es metano-sulfonato (es decir, mesilato), que se prepara usando ácido metano-sulfónico.
Las expresiones “efectos secundarios, efectos adversos y efectos secundarios adversos” en relación con la reboxetina, incluyen el vértigo, el insomnio, el aturdimiento, cambios en la presión sanguínea, trastornos gastrointestinales, disfunción sexual en machos, efectos secundarios extrapiramidales, ciertos efectos similares a los anticolinérgicos (p. ej., taquicardia, visión borrosa) y efectos secundarios indeseados asociados con interacciones fármaco-fármaco.
Según se usan aquí, los términos "tratar", "tratamiento" y "acción de tratar" se refieren a: (a) evitar que una enfermedad, trastorno o estado se produzca en un ser humano que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o estado, pero que no se le ha diagnosticado aún; (b) inhibir la enfermedad, trastorno o estado, es decir, parar su desarrollo; (c) aliviar la enfermedad, trastorno o estado, es decir, producir el retroceso de la enfermedad, trastorno y/o estado. En otras palabras, los términos "tratar", "tratamiento" y "puesta en práctica del tratamiento" se extienden a la profilaxis, en otras palabras "impedir", "impedimento" o "acción de impedir", así como el tratamiento de estados establecidos. Consecuentemente, el uso de los términos "impedir", "impedimento" o "acción de impedir", será la administración de la composición farmacéutica a una persona que ha padecido en el pasado los estados mencionados anteriormente, pero no padece dichos estados en el momento de la administración de la composición. En virtud de la simplicidad, el término "estados", según se usa aquí, abarca estados, enfermedades y trastornos.
Según la presente invención, la (S,S)-reboxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, es útil para tratar el síndrome de fatiga crónica, en donde la inhibición de la reabsorción de norepinefrina proporciona un beneficio. La (S,S)-reboxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se puede administrar y preferiblemente se administra a un individuo por vía oral en una cantidad suficiente para proporcionar una dosis total de 0,1 a 10 mg/día del compuesto selectivo.
La administración de (S,S)-reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha definido anteriormente es eficaz para tratar el síndrome de fatiga crónica.
La composición inventiva incluye la (S,S) reboxetina. Se conoce que la reboxetina disponible comercialmente es una mezcla racémica de los enantiómeros (R,R) y (S,S) de 2-[(2-etoxifenoxi)(fenil)metil]morfolina. Se ha descubierto ahora que el estereoisómero (S,S) es el más activo y el estereoisómero más selectivo en relación con la inhibición de la reabsorción de la norepinefrina. Además, cuando se administra a un individuo con las dosificaciones descritas en esta memoria, en forma de un material ópticamente puro (es decir, en ausencia sustancial de su diasterómero (R,R)), el individuo no experimenta muchos de los efectos secundarios adversos, asociados con la administración de la reboxetina a disposición comercial. Además, se ha descubierto adicionalmente que los enantiómeros (S,S) y (R,R) tienen una selectividad inversa hacia el neurotransmisor norepinefrina en relación con el neurotransmisor serotonina, y una (S,S)-reboxetina ópticamente pura es significativamente más eficaz para inhibir la reabsorción de norepinefrina que el enantiómero (R,R) o una mezcla racémica de los enantiómeros (S,S) y (R,R).
Específicamente, se ha observado que las composiciones que contienen una (S,S)-reboxetina ópticamente pura son desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 8,5 veces más eficaces inhibiendo la reabsorción de norepinefrina que las composiciones que contienen la mezcla racémica de los estereoisómeros (R,R) y (S,S). Por tanto, las dosificación diaria típica de la mezcla racémica (es decir, la reboxetina a disposición comercial) se puede reducir en un porcentaje de 50% a 80% cuando se emplea una (S,S)-reboxetina ópticamente pura. La reducción de la dosificación no conduce a una reducción de la eficacia, sino que se ha observado la reducción o la eliminación de diversos efectos secundarios adversos.
En particular, ya que una (S,S)-reboxetina ópticamente pura inhibe selectivamente la reabsorción de norepinefrina, comparada con la reabsorción de serotonina, se reducen o se eliminan los efectos secundarios adversos asociados con la reabsorción de serotonina. Tales efectos secundarios adversos incluyen, pero no están limitados a, trastornos gastrointestinales, ansiedad, disfunción sexual y los efectos secundarios indeseados asociados con las interacciones fármaco-fármaco.
La síntesis de una mezcla racémica de reboxetina se describe en Melloni et al., patente de EE.UU. nº 4.229.449. Los estereoisómeros individuales de reboxetina se pueden obtener por resolución de la mezcla racémica de enantiómeros, empleando métodos convencionales conocidos generalmente por los expertos en la técnica. Tales métodos incluyen la resolución mediante cristalización aislada y las técnicas de cromatografía, por ejemplo, tal y como se describe en el documento de patente GB 2.167.407.
Aunque es posible administrar (S,S)-reboxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, directamente sin ninguna formulación, una composición se administra preferentemente en forma de medicamentos farmacéuticos que comprenden (S,S)-reboxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. La composición inventiva se puede administrar en formas de dosificación unitarias, orales tales como comprimidos, cápsulas, píldoras, polvos o gránulos. La composición inventiva también se puede introducir parenteralmente (p. ej., por vía subcutánea, intravenosa o intramuscular), empleando formas conocidas en la técnica farmacéutica. La composición inventiva se puede administrar adicionalmente rectal o vaginalmente en formas tales como supositorios o sondas. La composición inventiva también se puede administrar tópica o transdermalmente, tal como con un parche que contiene el ingrediente activo. Los parches de entrega transdérmica se pueden utilizar para proporcionar una infusión continua, pulsátil o según demanda de las composiciones inventivas en cantidades controladas. La construcción y el uso de los parches de suministro transdérmico son bien conocidos en la técnica farmacéutica y se describen, por ejemplo, en los documentos de patentes de EE.UU. nº 3.742.951, 3.742.951, 3.797.494, 3.996.934, 4.031.894 y 5.023.252.
Puede ser deseable o necesario introducir las composiciones farmacéuticas que contienen (S,S)-reboxetina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en el cerebro, tanto directa como indirectamente. Las técnicas directas implican generalmente una colocación de un catéter adecuado para suministro de fármacos en el sistema ventricular para traspasar la barrera hemato-encefálica. Un sistema tal de suministro adecuado empleado para el transporte de factores biológicos a regiones anatómicas específicas del cuerpo se describe en el documento de patente de EE.UU. nº 5.011.472.
En general, la vía preferida para administrar la composición inventiva es la oral, con una o dos administraciones diarias. El régimen de dosificación y la cantidad para tratar pacientes con la composición inventiva se selecciona según una variedad de factores que incluyen, por ejemplo, el tipo, la edad, el peso, el sexo y el estado médico del paciente, la gravedad del estado, la vía de administración y el compuesto particular empleado. Un médico o un psiquiatra experto en la técnica puede determinar fácilmente y recetar una cantidad eficaz (es decir, terapéutica) del compuesto para prevenir o detener el progreso del estado. Actuando de este modo, el médico o el siquiatra pueden emplear dosificaciones relativamente bajas al comienzo, incrementando posteriormente la dosis hasta obtener una respuesta máxima.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden tener cualquier forma conveniente, como saquitos, comprimidos, cápsulas, píldoras o atomizadores de aerosol, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del compuesto activo, bien como polvo o gránulos, o como una solución o suspensión en un líquido acuoso, un líquido no acuoso, una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en aceite. Tales composiciones se pueden preparar mediante cualquier método que incluya la etapa de poner el compuesto activo en asociación íntima con un vehículo, que constituye uno o más ingredientes necesarios o deseables. Generalmente, las composiciones se preparan mezclando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y después, si es necesario, conformando el producto en una forma deseada.
Por ejemplo, se puede preparar un comprimido mediante técnicas de compresión o moldeo, opcionalmente usando uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos sometidos a compresión se pueden preparar comprimiendo el ingrediente activo en una máquina adecuada en una forma que fluya libremente, como un polvo o gránulos. A continuación, la forma comprimida, que fluye libremente, se puede mezclar opcionalmente con aglutinantes, diluyentes, lubricantes, desintegradores, sustancias efervescente, colorantes, edulcorantes, humectantes y sustancias atóxicas y farmacológicamente inactivas presentes típicamente en composiciones farmacéuticas. Los comprimidos moldeados se pueden fabricar moldeando una mezcla del compuesto pulverulento humedecida con un diluyente líquido inerte, en una máquina adecuada.
Aglutinantes adecuados para uso en la preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, almidones, gelatina, metil-celulosa, goma arábiga, tragacanto y polivinil-pirrolidona. Diluyentes adecuados para uso en la preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol y celulosa. Lubricantes adecuados para uso en la preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, estearato cálcico o magnésico, y/o polietilen-glicoles. Desintegradores adecuados para uso en la preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, almidones, ácido algínico y alginatos. Humectantes adecuados para uso en la preparación farmacéutica incluyen, por ejemplo, lecitina, polisorbatos y lauril-sulfatos. Generalmente, cualquier sustancia efervescente, colorante y/o edulcorante conocida por los técnicos medios se puede usar en la preparación de una composición farmacéutica.
Deseablemente, la dosis diaria de la composición (p. ej., comprimido, sello o cápsula) contiene de 0,1 a 10 mg de (S,S)-reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha definido anteriormente. Más preferentemente, cada dosis del compuesto contiene 0,5 a 8 mg del ingrediente activo, (S,S)-reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha definido anteriormente. Incluso aún más preferentemente, sin embargo, cada dosis contiene de 0,5 a 5 mg del ingrediente activo, (S,S)-reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha definido anteriormente. Esta forma de dosificación permite la dosificación completa diaria de 0,5 a 2,5 mg para ser administrada en una o en dos dosis orales. Esto permitirá comprimidos que contienen 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9. 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, o 2,5 mg de (S,S) reboxetina ópticamente pura.
En otra realización, una dosis diaria preferida de la composición (p. ej., comprimido, sello o cápsula) contiene de 0,1 a 0,9 mg de (S,S)-reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha definido anteriormente. Más preferentemente, cada dosis de la composición contiene 0,5 a 0,8 mg del ingrediente activo, (S,S)-reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha definido anteriormente. Incluso aún más preferentemente, sin embargo, cada dosis contiene de 0,5 a 0,75 mg del ingrediente activo, (S,S)-reboxetina ópticamente pura, tal y como se ha definido anteriormente. Esta forma de dosificación permite la dosificación completa diaria de 0,5 a 0,9 mg para ser administrada en una dosis oral.
El uso de (S,S)-reboxetina de acuerdo con la presente invención es efectivo en el tratamiento de pacientes infantiles, adolescentes y adultos. Para los propósitos de la presente invención, un niño se considera que es una persona por debajo de la edad de la pubertad, un adolescente se considera que es una persona entre la edad de la pubertad, hasta aproximadamente 18 años de edad, y un adulto generalmente es una persona de al menos 18 años de edad. Según se indicó previamente, la dosis diaria óptima para cada paciente se tiene que determinar por el médico que esté tratando, teniendo en cuenta el tamaño del paciente, otras medicaciones que esté tomando el paciente, la identidad y gravedad del trastorno, y todas las demás circunstancias del paciente.
Ejemplo
Este ejemplo demuestra la selectividad farmacológica y actividad superior de una composición según la presente invención. Más específicamente, este ejemplo muestra la selectividad farmacológica superior y la potencia de la (S,S)-reboxetina comparada con su estereoisómero (R,R) y con la reboxetina racémica.
Se decapitaron ratas Sprague-Dawley que pesaban de aproximadamente 250 a aproximadamente 300 gramos (g), y se extirpó inmediatamente el tejido cortical cerebral. Las cortezas cerebrales se homogeneizaron en nueve volúmenes de medio, que contenían cada uno sacarosa 0,32 molar (M), usando una mano de mortero rotativa. El homogeneizado obtenido se centrifugó a aproximadamente 1000 x g durante aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 4ºC. Se recogió el sobrenadante y se volvió a centrifugar a aproximadamente 20.000 x g durante aproximadamente 20 minutos a una temperatura de aproximadamente 4ºC. Un glóbulo proteico resultante de las etapas de centrifugación se volvió a poner en suspensión en un tampón de Kreb's-Hepes, para producir una concentración proteica de aproximadamente 2 mg/ml de tampón. El tampón se mantuvo a un pH de aproximadamente 7,0 y contenía: Hepes 20 mM; NaHCO_{3} 4,16 mM; KH_{2}PO_{4} 0,44 mM; NaH_{2}PO_{4} 0,63 mM; NaCl 127 mM, KCl 5,36 mM; CaCl_{2}1,26 mM; y MgCl_{2} 0,98 mM.
La suspensión de proteína/tampón se introdujo en 166 tubos de ensayo, de forma que se añadieron de aproximadamente 30 \mug (10^{-6}gramos) a aproximadamente 150 \mug de la proteína a cada uno de los 166 tubos de ensayo (es decir, 80 ensayos por ensayo de transportador). La unión a los sitios de reabsorción de serotonina y norepinefrina se determinó como sigue. La absorción sinaptosómica de ^{3}H-norepinefrina se determinó como sigue. Se usaron aproximadamente 1,4 nanomolar de [^{3}H]citalopram y aproximadamente 1,9 nM de [^{3}H]nisoxetina, para marcar los sitios de reabsorción de serotonina y norepinefrina, respectivamente. La unión inespecífica se definió mediante fluoxetina 100 micromolar (\muM) (para serotonina) y desipramina 10 \muM (para norepinefrina). La incubación en un volumen de ensayo total de aproximadamente 500 microlitros (\mul) se realizó durante aproximadamente 60 minutos (para serotonina) y 120 minutos (para norepinefrina). Ambas incubaciones se realizaron a aproximadamente 25ºC, y terminaron mediante filtración rápida a través de un recolector de células de 48 pocillos a través de filtros GFB (preimpregnados con aproximadamente 0,5 PEI durante aproximadamente 4 horas) en 3 x 5 ml de Tris-HCl 200 mM enfriado con hielo, pH 7,0. Los filtros perforados se colocaron en miniviales de 7 ml y se ensayó la radiactividad mediante recuento por centelleo líquido.
La capacidad de reboxetina (es decir, mezcla racémica de reboxetina (R,R) y (S,S)), reboxetina (R,R) y reboxetina (S,S) para unirse a los sitios de reabsorción de norepinefrina y serotonina, se evaluó en ensayos de unión usando los dos radioligandos, [^{3}H]citalopram y [^{3}H]nisoxetina. La concentración del compuesto ensayado requerida para inhibir el 50% de la unión específica en los dos sitios de reabsorción (valores CI_{50}) se determinó mediante análisis de regresión no lineal según el método de mínimos cuadrados. Se realizó una conversión de los valores CI_{50} a valores K_{i,} usando la ecuación de Cheng-Prassoff, presentada debajo:
K_{i} = CI_{50}/(1 + ([L]/[K_{d} de L])),
en la que [L] es la concentración de radioligando usada en nM, y K_{d} es la afinidad de unión de L en nM. Véase Y.C. Cheng y W.H. Prusoff, "Relationship between the inhibitory constant (K_{i}) and the concentration of inhibitor which causes 50% inhibition (IC_{50}) of an enzymatic reaction", Biochemical Pharmacology, vol. 22, págs. 3099-3108 (1973).
Los valores de K_{i} calculados según la ecuación de Cheng-Prassoff, se proporcionan en la tabla siguiente:
TABLA
5
Los datos muestran que la (S,S)-reboxetina es aproximadamente cinco hasta aproximadamente ocho veces más potente que el racemato de reboxetina en relación con la inhibición de la reabsorción de norepinefrina. Además, la reboxetina racémica tiene 81 veces más selectividad a favor de la inhibición de la reabsorción de norepinefrina que de la inhibición de la reabsorción de serotonina. Inesperadamente, la selectividad enantiomérica de los estereoisómeros de la reboxetina (S,S) y (R,R)es muy diferente para la inhibición de la reabsorción de norepinefrina y serotonina. El enantiómero (S,S) es muy pobre en relación con la inhibición de la reabsorción de serotonina (es decir, una K_{i} elevada) y por tanto tiene una selectividad sorprendentemente alta hacia el sitio de reabsorción de la norepinefrina. En particular, la selectividad de la serotonina frente a la norepinefrina se incrementa desde 81 (para el racemato) hasta 12.770 para una (S,S)-reboxetina ópticamente pura. Por tanto, la administración de una dosis terapéutica de (S,S)-reboxetina inhibe eficazmente la reabsorción de norepinefrina pero la reabsorción de serotonina no está afectada esencialmente. Del mismo modo, existe un incremento adicional en la separación entre la acción sobre los sitios de reabsorción de norepinefrina y en otros receptores. Como consecuencia, los efectos secundarios adversos asociados con la inhibición de la reabsorción de la serotonina y el bloqueo de otros receptores no se manifiestan.
Sorprendentemente, no se observa este efecto con la (R,R)-reboxetina, sino más bien el contrario. La (R,R)-reboxetina es un inhibidor más débil que la (S,S)-eboxetina en relación con la reabsorción de norepinefrina, es decir, la afinidad (Ki) hacia (R,R)-reboxetina es 7 nM, mientras que la K_{i} de la (S,S)-reboxetina es 0,23 nM. Además, la (R,R)-reboxetina es mucho más eficaz inhibiendo la reabsorción de la serotonina que la (S,S)-reboxetina, es decir, la Ki de la (R,R)-reboxetina es 104 nM, mientras que la K_{i} de la (S,S)-reboxetina es 2937 nM. Por tanto, la (R,R)-reboxetina tiene una baja selectividad para la inhibición de la reabsorción de norepinefrina frente a la inhibición de la reabsorción de serotonina.
La sorprendentemente alta potencia del enantiómero (S,S) sobre ambas reboxetinas racémicas y la (R,R)-reboxetina proporciona al médico practicante una capacidad para recetar una dosificación eficaz de un inhibidor de la reabsorción de norepinefrina, es decir, la (S,S)-reboxetina, que es aproximadamente 10% hasta aproximadamente 20% de la dosificación diaria normal de reboxetina (racemato) para conseguir la misma inhibición de la reabsorción en el sitio de la norepinefrina. Además, la selectividad sorprendentemente alta para la inhibición de una (S,S)-reboxetina ópticamente pura, limita esencialmente la inhibición de la reabsorción de norepinefrina, reduciendo de este modo los efectos secundarios adversos asociados con la inhibición en los sitios de reabsorción de la serotonina y bloqueando en otros receptores.

Claims (8)

1. El uso de (S,S)-reboxetina ópticamente pura o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la preparación de un medicamento para tratar o prevenir el síndrome de fatiga crónica, en donde la (S,S)-reboxetina ópticamente pura o su sal farmacéuticamente aceptable comprende al menos 90% en peso de (S,S)-reboxetina y menos de 10% en peso de (R,R)-reboxetina, basándose en el peso total de reboxetina (S,S) y (R,R) presente.
2. El uso según la reivindicación 1, en donde la (S,S)-reboxetina está destinada a ser administrada en una cantidad de 0,1 a 10 mg/día.
3. El uso según la reivindicación 2, en donde la (S,S)-reboxetina está destinada a ser administrada en una cantidad de 0,5 a 8 mg/día.
4. El uso según la reivindicación 3, en donde la (S,S)-reboxetina está destinada a ser administrada en una cantidad de 0,5 a 5 mg/día.
5. El uso según la reivindicación 3, en donde la (S,S)-reboxetina está destinada a ser administrada en una cantidad de 0,5 a 2,5 mg/día.
6. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la sal farmacéuticamente aceptable de (S,S)-reboxetina es el metanosulfonato.
7. El uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la (S,S)-reboxetina ópticamente pura o su sal farmacéuticamente aceptable comprende al menos 97% en peso de (S,S)-reboxetina y menos de 3% en peso de (R,R)-reboxetina, basándose en el peso total de reboxetina (S,S) y (R,R) presente.
8. El uso según la reivindicación 7, en donde la (S,S)-reboxetina ópticamente pura o su sal farmacéuticamente aceptable comprende al menos 99% en peso de (S,S)-reboxetina y menos de 1% en peso de (R,R)-reboxetina, basándose en el peso total de reboxetina (S,S) y (R,R) presente.
ES05111704T 1999-07-01 2000-06-22 (s,s)-reboxetina para tratar el sindrome de fatiga cronica. Expired - Lifetime ES2285645T3 (es)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14196899P 1999-07-01 1999-07-01
US141968P 1999-07-01
US14413199P 1999-07-16 1999-07-16
US144131P 1999-07-16
US15825699P 1999-10-06 1999-10-06
US158256P 1999-10-06
US17038199P 1999-12-13 1999-12-13
US170381P 1999-12-13

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2285645T3 true ES2285645T3 (es) 2007-11-16

Family

ID=27495506

Family Applications (9)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04013379T Expired - Lifetime ES2239311T3 (es) 1999-07-01 2000-06-22 (s,s)-reboxetina para tratar neuropatias perifericas.
ES05111704T Expired - Lifetime ES2285645T3 (es) 1999-07-01 2000-06-22 (s,s)-reboxetina para tratar el sindrome de fatiga cronica.
ES04025513T Expired - Lifetime ES2258251T3 (es) 1999-07-01 2000-06-22 Reboxetina para tratar la fibromialgia y otros trastornos somatoformes.
ES00941659T Expired - Lifetime ES2258010T3 (es) 1999-07-01 2000-06-22 (s,s)-reboxetina para tratar el dolor cronico.
ES04013382T Expired - Lifetime ES2242175T3 (es) 1999-07-01 2000-06-22 (s,s)-reboxetina para tratar la fibromialgia y otros trastornos somatoformes.
ES04025514T Expired - Lifetime ES2246488T3 (es) 1999-07-01 2000-06-22 Reboxetina para tratar la migraña.
ES04023888T Expired - Lifetime ES2246487T3 (es) 1999-07-01 2000-06-22 Reboxetina para tratar la neuropatia periferica.
ES04013383T Expired - Lifetime ES2247572T3 (es) 1999-07-01 2000-06-22 (s,s)-reboxetina para tratar las cefaleas migrañosas.
ES04013381T Expired - Lifetime ES2246485T3 (es) 1999-07-01 2000-06-22 (s,s)-reboxetina para tratar la incontinencia.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04013379T Expired - Lifetime ES2239311T3 (es) 1999-07-01 2000-06-22 (s,s)-reboxetina para tratar neuropatias perifericas.

Family Applications After (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04025513T Expired - Lifetime ES2258251T3 (es) 1999-07-01 2000-06-22 Reboxetina para tratar la fibromialgia y otros trastornos somatoformes.
ES00941659T Expired - Lifetime ES2258010T3 (es) 1999-07-01 2000-06-22 (s,s)-reboxetina para tratar el dolor cronico.
ES04013382T Expired - Lifetime ES2242175T3 (es) 1999-07-01 2000-06-22 (s,s)-reboxetina para tratar la fibromialgia y otros trastornos somatoformes.
ES04025514T Expired - Lifetime ES2246488T3 (es) 1999-07-01 2000-06-22 Reboxetina para tratar la migraña.
ES04023888T Expired - Lifetime ES2246487T3 (es) 1999-07-01 2000-06-22 Reboxetina para tratar la neuropatia periferica.
ES04013383T Expired - Lifetime ES2247572T3 (es) 1999-07-01 2000-06-22 (s,s)-reboxetina para tratar las cefaleas migrañosas.
ES04013381T Expired - Lifetime ES2246485T3 (es) 1999-07-01 2000-06-22 (s,s)-reboxetina para tratar la incontinencia.

Country Status (30)

Country Link
US (18) US6465458B1 (es)
EP (3) EP2087892A3 (es)
JP (3) JP2003503450A (es)
KR (5) KR100935277B1 (es)
CN (5) CN1660110A (es)
AR (1) AR035158A1 (es)
AT (9) ATE305306T1 (es)
AU (2) AU771258B2 (es)
BR (1) BR0012136A (es)
CA (2) CA2643231A1 (es)
CL (3) CL2008002868A1 (es)
CO (1) CO5190662A1 (es)
CZ (1) CZ299847B6 (es)
DE (9) DE60035232T2 (es)
DK (4) DK1459749T3 (es)
EA (6) EA011094B1 (es)
ES (9) ES2239311T3 (es)
GE (1) GEP20094798B (es)
HU (1) HUP0201623A3 (es)
IL (3) IL147246A0 (es)
MX (1) MXPA02000562A (es)
MY (1) MY137348A (es)
NO (4) NO20016406L (es)
NZ (2) NZ515885A (es)
PE (1) PE20010684A1 (es)
PL (1) PL196996B1 (es)
PT (5) PT1196172E (es)
SK (5) SK286668B6 (es)
TW (9) TW200922594A (es)
WO (1) WO2001001973A2 (es)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6465458B1 (en) * 1999-07-01 2002-10-15 Pharmacia & Upjohn Company Method of treating or preventing chronic pain with a highly selective norepinephrine reuptake inhibitor
CA2475026A1 (en) * 1999-12-01 2001-06-07 Ucb, S.A. A pyrrolidineacetamide derivative alone or in combination for treatment of cns disorders
MXPA02010410A (es) * 2000-04-21 2003-04-25 Upjohn Co Tratamiento de los sindromes de fibromialgia y de fatiga cronica.
WO2001081343A2 (en) 2000-04-21 2001-11-01 Pharmacia & Upjohn Company Compounds for treating fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
AU2002213830A1 (en) * 2000-10-31 2002-05-15 Head Explorer A/S The use of selective noradrenaline reuptake inhibitors for the treatment of tension-type headache
BR0115301A (pt) * 2000-11-15 2004-12-14 Lilly Co Eli Uso de um inibidor seletivo da recaptação de norepinefrina
WO2002083141A1 (en) * 2001-04-17 2002-10-24 Pharmacia & Upjohn Company Treatment of fibromyalgia and chronic fatigue syndrome
US20040048874A1 (en) * 2001-05-22 2004-03-11 Bardsley Hazel Judith New therapeutic use of 4-(2-fluorophenyl)-6-methyl-2-(1-piperazinyl)thieno[2,3-D]pyrimidine
GB0216027D0 (en) * 2002-07-10 2002-08-21 Arachnova Therapeutics Ltd New therapeutic use
US20060167074A1 (en) * 2001-06-19 2006-07-27 Norbert Muller Methods and compositions for the treatment of psychiatric disorders
EA009780B1 (ru) * 2001-06-19 2008-04-28 Норберт Мюллер Применение ингибиторов cox-2 для лечения шизофрении, аффективных расстройств или осложнений, связанных с тиком
US6602911B2 (en) 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
DE60220825T2 (de) * 2001-11-30 2008-03-06 Eli Lilly And Co., Indianapolis Verwendung von norepinephrinwiederaufnahmehemmern zur behandlung von ticks
BR0213581A (pt) * 2001-12-11 2004-08-24 Lilly Co Eli Uso de um inibidor de recaptação de norepinefrina seletivo
US20040102440A1 (en) * 2002-07-01 2004-05-27 Wong Erik Ho Fong Method of promoting smoking cessation
WO2003068211A1 (en) * 2002-02-12 2003-08-21 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating attention deficit/hyperactivity disorder (adhd)
US20030232805A1 (en) * 2002-04-24 2003-12-18 Cypress Bioscience, Inc. Prevention and treatment of functional somatic disorders, including stress-related disorders
EP3173082A1 (en) * 2002-05-17 2017-05-31 Duke University Method for treating obesity
EP1513529B1 (en) * 2002-05-30 2011-12-14 NeuroSearch A/S Triple monoamine reuptake inhibitors for the treatment of chronic pain
CN1662511B (zh) * 2002-06-17 2010-06-09 辉瑞意大利公司 瑞波西汀的药物盐
AR040680A1 (es) * 2002-07-25 2005-04-13 Pharmacia Corp Composicion de tabletas de liberacion sostenida
US20050226926A1 (en) 2002-07-25 2005-10-13 Pfizer Inc Sustained-release tablet composition of pramipexole
EP1530476A1 (en) * 2002-08-14 2005-05-18 Pharmacia & Upjohn Company LLC Use of reboxetine for the treatment of hot flashes
WO2004017977A2 (en) 2002-08-23 2004-03-04 Eli Lilly And Company 2- (phenoxymethyl)- and 2- (phenylthiomethyl)-morpholine derivatives for use as selective norepinephrine reuptake inhibitors
EP1546123B1 (en) * 2002-08-23 2006-05-31 Eli Lilly And Company Benzyl morpholine derivatives
GB0219687D0 (en) 2002-08-23 2002-10-02 Lilly Co Eli Benzyl morpholine derivatives
EP1558231A4 (en) * 2002-10-03 2010-09-08 Cypress Bioscience Inc DOSAGE CLIMBING AND FRICTIONAL DAILY DOSE OF ANTIDEPRESSANTS TO TREAT NEUROLOGICAL DISORDERS
US20040152710A1 (en) * 2002-10-15 2004-08-05 Deecher Darlene Coleman Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US20040180879A1 (en) * 2002-10-15 2004-09-16 Deecher Darlene Coleman Novel method of treating vasomotor symptoms
US7345096B2 (en) * 2002-10-15 2008-03-18 Wyeth Use of norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms
US20040204411A1 (en) * 2002-12-17 2004-10-14 Pharmacia Corporation Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of reboxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof
NZ541009A (en) * 2003-01-13 2007-09-28 Dynogen Pharmaceuticals Inc Method of treating nausea, vomiting, retching or any combination thereof
MXPA05007381A (es) * 2003-01-13 2006-02-10 Dynogen Pharmaceuticals Inc Metodo para el tratamiento de transtornos funcionales del intestino.
EP1539181B1 (en) * 2003-04-04 2007-06-27 Dynogen Pharmaceuticals Inc. Method of treating lower urinary tract disorders
EP1617832B1 (en) 2003-04-29 2008-03-12 Orexigen Therapeutics, Inc. Compositions for affecting weight loss
US8158149B2 (en) * 2004-05-12 2012-04-17 Chelsea Therapeutics, Inc. Threo-DOPS controlled release formulation
WO2004100929A1 (en) 2003-05-12 2004-11-25 Synergia Pharma, Inc. Threo-dops controlled release formulation
WO2004105690A2 (en) * 2003-05-23 2004-12-09 Cypress Bioscience, Inc. Treatment of chronic pain associated with drug or radiation therapy
GB0319793D0 (en) 2003-08-22 2003-09-24 Lilly Co Eli Pyridinylmorpholine derivatives
CA2536161A1 (en) * 2003-08-27 2005-03-10 Eli Lilly And Company Treatment of pervasive developmental disorders with norepinephrine reuptake inhibitors
WO2005025561A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-24 Synergia Pharma, Inc. Compositions and methods for orthostatic intolerance
NZ545494A (en) * 2003-09-12 2009-10-30 Pfizer Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors
US7402698B2 (en) 2003-10-14 2008-07-22 Wyeth Secondary amino-and cycloamino-cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7419980B2 (en) 2003-10-14 2008-09-02 Wyeth Fused-aryl and heteroaryl derivatives and methods of their use
US7524846B2 (en) 2003-10-14 2009-04-28 Wyeth Arylalkyl- and cycloalkylalkyl-piperazine derivatives and methods of their use
US20050130987A1 (en) * 2003-10-14 2005-06-16 Wyeth Methods of treating vasomotor symptoms
US7531543B2 (en) 2003-10-14 2009-05-12 Wyeth Phenylpiperazine cycloalkanol derivatives and methods of their use
US7491723B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Wyeth Alkanol and cycloalkanol-amine derivatives and methods of their use
US7550485B2 (en) 2003-10-14 2009-06-23 Wyeth Substituted N-heterocycle derivatives and methods of their use
US7365076B2 (en) 2003-10-14 2008-04-29 Wyeth Substituted aryl cycloalkanol derivatives and methods of their use
GB0326148D0 (en) 2003-11-10 2003-12-17 Lilly Co Eli Morpholine derivatives
EP1729754B1 (en) * 2003-12-12 2008-07-02 Eli Lilly And Company Selective norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of hot flashes
EP1716126B1 (en) * 2003-12-23 2009-02-25 Eli Lilly And Company Morpholine derivatives as norepinephrine reuptake inhibitors
US7517899B2 (en) 2004-03-30 2009-04-14 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
US7414052B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 Wyeth Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use
GB0409744D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Pfizer Ltd Novel compounds
BRPI0510453A (pt) 2004-04-30 2007-10-30 Warner Lambert Co composto substituìdos com morfolina para o tratamento de distúrbios do sistema nervoso central
KR100871272B1 (ko) * 2004-04-30 2008-11-28 화이자 인코포레이티드 모폴린 화합물
BRPI0511941A (pt) * 2004-06-09 2008-01-22 Pfizer uso de (s, s)-reboxetina ou reboxetina racêmica
US7244765B2 (en) * 2004-06-25 2007-07-17 Cytokine Pharmasciences, Inc Guanylhydrazone salts, compositions, processes of making and methods of using
US20090227562A1 (en) * 2004-08-10 2009-09-10 Pfizer Inc. Combination of a Selective Noradrenaline Reuptake Unhibitor and a PDEV Inhibitor
HRP20100682T4 (hr) 2004-08-13 2014-08-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Formulacija tablete produljenog oslobađanja koja sadrži pramipeksol ili njegovu farmaceutski prihvatljivu sol, postupak njezine priprave i uporaba
US20080261955A1 (en) * 2004-10-01 2008-10-23 Timothy Dinan Use of Pharmaceutical Compositions of Lofepramine for the Treatment of Adhd, Cfs, Fm and Depression
US20060293309A1 (en) * 2005-03-28 2006-12-28 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors
US7994220B2 (en) * 2005-09-28 2011-08-09 Cypress Bioscience, Inc. Milnacipran for the long-term treatment of fibromyalgia syndrome
CN101370488B (zh) 2005-11-22 2012-07-18 奥雷西根治疗公司 增加胰岛素敏感性的组合物
US20070253994A1 (en) * 2006-04-28 2007-11-01 Medtronic, Inc. Intraspinal Drug Delivery Methods and Devices To Alleviate Chronic Pelvic Pain
US8916195B2 (en) 2006-06-05 2014-12-23 Orexigen Therapeutics, Inc. Sustained release formulation of naltrexone
ES2383768T3 (es) * 2006-06-28 2012-06-26 Chelsea Therapeutics Inc. Composiciones farmacéuticas que comprenden droxidopa
KR20170077291A (ko) 2006-11-09 2017-07-05 오렉시젠 세러퓨틱스 인크. 단위 용량 팩키지
CN101657193A (zh) 2007-03-09 2010-02-24 切尔西治疗公司 用于治疗纤维肌痛的屈昔多巴及其药物组合物
WO2008122019A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Cypress Biosciences, Inc. Improving the tolerability of both mirtazapine and reboxetine by using them in combination
AU2008245836A1 (en) * 2007-04-30 2008-11-06 Adolor Corporation Compositions of (-)-E-10-OH-NT and methods for their synthesis and use
EP2514417A3 (en) * 2007-05-07 2013-01-30 Chelsea Therapeutics, Inc. Droxidopa and pharmaceutical composition thereof for the treatment of mood disorders, sleep disorders, or attention deficit disorders
US8580776B2 (en) * 2007-07-10 2013-11-12 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Compositions and methods for treating neurodegenerating diseases
US20090233959A1 (en) * 2008-02-19 2009-09-17 Adolor Corporation Beloxepin and analogs for the treatment of pain
US20090233957A1 (en) * 2008-02-19 2009-09-17 Adolor Corporation (-)-beloxepin and methods for its synthesis and use
US8475823B2 (en) 2008-04-18 2013-07-02 Medtronic, Inc. Baclofen formulation in a polyorthoester carrier
US8956642B2 (en) 2008-04-18 2015-02-17 Medtronic, Inc. Bupivacaine formulation in a polyorthoester carrier
WO2009158114A1 (en) 2008-05-30 2009-12-30 Orexigen Therapeutics, Inc. Methods for treating visceral fat conditions
WO2010011811A2 (en) 2008-07-24 2010-01-28 Theravance, Inc. 3-(phenoxyphenylmethyl)pyrrolidine compounds
US20100069389A1 (en) * 2008-09-06 2010-03-18 Bionevia Pharmaceuticals, Inc. Novel forms of reboxetine
WO2010044016A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Pfizer Limited Novel uses for esreboxetine and racemic reboxetine
WO2010120910A1 (en) * 2009-04-15 2010-10-21 Theravance, Inc. 3-(phenoxypyrrolidin-3-yl-methyl)heteroaryl, 3-(phenylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl, and 3-(heteroarylpyrrolidin-3-ylmethoxy)heteroaryl compounds
AU2010273645B2 (en) * 2009-07-13 2014-12-04 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds
US8273786B2 (en) 2009-07-21 2012-09-25 Theravance, Inc. 3-phenoxymethylpyrrolidine compounds
MX344303B (es) 2010-01-11 2016-12-13 Orexigen Therapeutics Inc Metodos para proveer terapia de perdida de peso en pacientes con depresion mayor.
US8471040B2 (en) 2010-10-11 2013-06-25 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
US8501964B2 (en) 2010-12-03 2013-08-06 Theravance, Inc. Serotonin reuptake inhibitors
JP5880913B2 (ja) 2011-05-17 2016-03-09 三郎 佐古田 パーキンソン病の体幹症状（姿勢反射異常）の治療剤
CN110893181A (zh) 2012-06-06 2020-03-20 纳丙药业有限责任公司 治疗超重和肥胖症的方法
US10526280B2 (en) 2014-11-13 2020-01-07 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education (2-amino-4-(arylamino)phenyl carbamates
US20190381056A1 (en) 2018-06-17 2019-12-19 Axsome Therapeutics, Inc. Compositions for delivery of reboxetine
US20200147093A1 (en) 2018-10-15 2020-05-14 Axsome Therapeutics, Inc. Use of esreboxetine to treat nervous system disorders such as fibromyalgia
US11020402B2 (en) 2018-10-15 2021-06-01 Axsome Therapeutics, Inc. Use of reboxetine to treat narcolepsy
WO2021113163A1 (en) * 2019-12-03 2021-06-10 Axsome Therapeutics, Inc. Use of reboxetine to treat nervous system disorders
EP3693020A1 (en) * 2019-02-08 2020-08-12 Burmaster International Group GmbH Potassium enriched topical formulations for pain relief and sleep aid
CA3163505A1 (en) * 2019-12-03 2021-06-10 Axsome Therapeutics, Inc. Use of reboxetine to treat nervous system disorders
US12565478B1 (en) 2025-01-21 2026-03-03 Axsome Therapeutics, Inc. (S)-2-((S)-(2-ethoxyphenoxy)(phenyl)methyl)-4-nitrosomorpholine

Family Cites Families (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797494A (en) 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3996934A (en) 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US3742951A (en) 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US4031894A (en) 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
IL56369A (en) 1978-01-20 1984-05-31 Erba Farmitalia Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US4465458A (en) * 1980-03-19 1984-08-14 Matsushita Electric Industrial Co., Ltd. Apparatus for burning liquid fuel equipped with heating-type fuel vaporizer
GB8419683D0 (en) 1984-08-02 1984-09-05 Erba Farmitalia 3-substituted derivatives of 1-amino-2-hydroxy-propane
GB2167407B (en) * 1984-11-22 1988-05-11 Erba Farmitalia Enantiomers of phenoxy derivatives of benzyl morpholine and salts thereof
US4596807A (en) 1985-03-26 1986-06-24 Serotonin Industries Of Charleston Method and compositions for controlling pain, depression and sedation
US5023252A (en) 1985-12-04 1991-06-11 Conrex Pharmaceutical Corporation Transdermal and trans-membrane delivery of drugs
US5011472A (en) 1988-09-06 1991-04-30 Brown University Research Foundation Implantable delivery system for biological factors
PH30083A (en) 1991-02-25 1996-12-27 Lilly Co Eli Treatment of lower urinary tract disorders
US5281624A (en) 1991-09-27 1994-01-25 Eli Lilly And Company N-alkyl-3-phenyl-3-(2-substituted phenoxy) propylamines and pharmaceutical use thereof
US5192751A (en) 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence
TW344661B (en) 1993-11-24 1998-11-11 Lilly Co Eli Pharmaceutical composition for treatment of incontinence
IL111786A0 (en) 1993-12-01 1995-01-24 Max Planck Gesellschaft Methods of promoting the survival and differentiation of subclasses of cholinergic and serotonergic neurons using fibroblast growth factor-5
CA2134038C (en) * 1994-06-16 1997-06-03 David Taiwai Wong Potentiation of drug response
ZA958725B (en) 1994-10-20 1997-04-16 Lilly Co Eli Treatment of disorders with duloxetine
WO1997035584A1 (en) 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Method for treating pain
WO1997035586A1 (en) 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Method for treating pain
US5914333A (en) * 1996-07-31 1999-06-22 Novo Nordisk A/S Treatment of psychotic disorders
US20020015713A1 (en) * 1996-10-24 2002-02-07 Murdock Robert W. Methods and transdermal compositions for pain relief
US6572880B2 (en) 1996-10-24 2003-06-03 Pharmaceutical Applications Associates Llc Methods and transdermal compositions for pain relief
US6290986B1 (en) 1996-10-24 2001-09-18 Pharmaceutical Applications Associates, Llc Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agents
US6479074B2 (en) 1996-10-24 2002-11-12 Pharmaceutical Applications Associates Llc Methods and transdermal compositions for pain relief
ES2125696T3 (es) 1996-11-27 1999-03-01 Pfleger R Chem Fab Utilizacion del cloruro de tropsio para la produccion de una preparacion farmaceutica para el tratamiento de disfunciones vesicales.
KR20000057548A (ko) 1996-12-13 2000-09-25 알프레드 엘. 미첼슨 광학적 전송물질 및 결합재
WO1998046227A1 (en) 1997-04-11 1998-10-22 Eli Lilly And Company Composition for treating pain
AU5155198A (en) 1997-08-28 1999-03-22 Robert Murdock Method and composition for transdermal administration of pharmacologic agent
US5942530A (en) 1997-08-28 1999-08-24 Eli Lilly And Company Method for treating pain
US6622036B1 (en) * 2000-02-09 2003-09-16 Cns Response Method for classifying and treating physiologic brain imbalances using quantitative EEG
AU9214498A (en) * 1997-09-23 1999-04-12 Eli Lilly And Company Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder
UA56257C2 (uk) * 1997-09-23 2003-05-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування неадекватної визивної поведінки
UA57107C2 (uk) * 1997-09-23 2003-06-16 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб лікування розладу поведінки
AU9692898A (en) * 1997-10-17 1999-05-10 Eli Lilly And Company Potentiation of pharmaceuticals
US6586427B2 (en) * 1998-04-09 2003-07-01 Pharmacia & Upjohn Company Treatments for nervous disorders
IL138855A0 (en) * 1998-04-09 2001-10-31 Upjohn Co New treatments for nervous disorders
IT1305322B1 (it) 1998-04-23 2001-05-04 Pharmacia & Upjohn Spa Uso di reboxetina per il trattamento di disturbi nervosi
PT1075264E (pt) * 1998-05-08 2005-01-31 Upjohn Co Novas combinacoes farmacologicas de reboxetina e pindolol
CN1331576A (zh) 1998-06-29 2002-01-16 药品应用协会有限公司 用于缓解疼痛的方法和经皮组合物
US6331571B1 (en) * 1998-08-24 2001-12-18 Sepracor, Inc. Methods of treating and preventing attention deficit disorders
US6465458B1 (en) * 1999-07-01 2002-10-15 Pharmacia & Upjohn Company Method of treating or preventing chronic pain with a highly selective norepinephrine reuptake inhibitor
GB2355191A (en) 1999-10-12 2001-04-18 Laxdale Ltd Combination formulations for fatigue, head injury and strokes
SE9904750D0 (sv) 1999-12-23 1999-12-23 Pharmacia & Upjohn Ab New formulation, use and method
PT1257277E (pt) 2000-02-24 2005-09-30 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novas combinacoes de farmacos
US20050096349A1 (en) * 2003-11-03 2005-05-05 University Of Florida Methods to prevent or ameliorate medication-, procedure-or stress-induced cognitive and speech dysfunction and methods to optimize cognitive and speech functioning

Also Published As

Publication number Publication date
AR035158A1 (es) 2004-05-05
ES2242175T3 (es) 2005-11-01
KR20060099544A (ko) 2006-09-19
DE60019473T2 (de) 2006-02-23
EA005029B1 (ru) 2004-10-28
CZ299847B6 (cs) 2008-12-10
ES2239311T3 (es) 2005-09-16
EA200501496A1 (ru) 2006-06-30
ATE292971T1 (de) 2005-04-15
NO20016406L (no) 2002-02-19
CN1660109A (zh) 2005-08-31
EA200400589A1 (ru) 2004-12-30
PT1196172E (pt) 2006-05-31
EP2087892A2 (en) 2009-08-12
DE60023043T2 (de) 2006-06-14
US20060264436A1 (en) 2006-11-23
CA2375908C (en) 2006-05-30
CN1660108A (zh) 2005-08-31
ATE305306T1 (de) 2005-10-15
CN1379672A (zh) 2002-11-13
EA008381B1 (ru) 2007-04-27
ES2246485T3 (es) 2006-02-16
DK1459749T3 (da) 2006-01-09
CL2008002867A1 (es) 2009-01-09
US20080096890A1 (en) 2008-04-24
PT1459748E (pt) 2005-08-31
TW200922594A (en) 2009-06-01
TWI298255B (en) 2008-07-01
US20020107249A1 (en) 2002-08-08
US7317011B2 (en) 2008-01-08
ATE305788T1 (de) 2005-10-15
US20060128705A1 (en) 2006-06-15
CN1205935C (zh) 2005-06-15
EA200200111A1 (ru) 2002-06-27
JP2003503450A (ja) 2003-01-28
US20080103146A1 (en) 2008-05-01
IL147246A0 (en) 2002-08-14
AU2004202096B2 (en) 2005-10-20
DE60020613D1 (de) 2005-07-07
EP2087892A3 (en) 2009-09-30
TW200607511A (en) 2006-03-01
NO20091158L (no) 2002-02-19
CN1660110A (zh) 2005-08-31
PT1632234E (pt) 2007-07-09
AU5633700A (en) 2001-01-22
NO20091159L (no) 2002-02-19
KR20090087134A (ko) 2009-08-14
EA006652B1 (ru) 2006-02-24
SK286669B6 (sk) 2009-03-05
ATE319453T1 (de) 2006-03-15
KR100948757B1 (ko) 2010-03-23
KR100935277B1 (ko) 2010-01-06
EP1196172A2 (en) 2002-04-17
ATE304358T1 (de) 2005-09-15
DE60020613T2 (de) 2006-03-16
HK1076723A1 (en) 2006-01-27
US20060135521A1 (en) 2006-06-22
US20020061910A1 (en) 2002-05-23
US20060142289A1 (en) 2006-06-29
ATE305307T1 (de) 2005-10-15
DE60023043D1 (de) 2006-02-16
ATE320257T1 (de) 2006-04-15
CO5190662A1 (es) 2002-08-29
DE60022917D1 (de) 2006-02-09
NZ515885A (en) 2004-08-27
WO2001001973A2 (en) 2001-01-11
EP2090312A1 (en) 2009-08-19
WO2001001973A3 (en) 2002-01-17
DE60022916T2 (de) 2006-07-06
PT1459751E (pt) 2005-11-30
DE60035232T2 (de) 2008-02-14
KR100704319B1 (ko) 2007-04-09
CL2008002866A1 (es) 2009-01-09
TWI294779B (en) 2008-03-21
US20060135520A1 (en) 2006-06-22
HUP0201623A2 (en) 2002-09-28
PE20010684A1 (es) 2001-06-24
US20080103145A1 (en) 2008-05-01
EA200700232A1 (ru) 2007-06-29
IL187512A0 (en) 2008-06-05
US7338953B2 (en) 2008-03-04
CL2008002868A1 (es) 2009-01-09
TW200920378A (en) 2009-05-16
DE60035232D1 (de) 2007-07-26
CN1660111A (zh) 2005-08-31
WO2001001973A8 (en) 2001-05-17
US6987107B2 (en) 2006-01-17
EP1196172B1 (en) 2006-03-15
DE60026704D1 (de) 2006-05-11
EA011094B1 (ru) 2008-12-30
EA200801806A1 (ru) 2008-12-30
TW200607509A (en) 2006-03-01
TW200607512A (en) 2006-03-01
TW200914027A (en) 2009-04-01
CA2643231A1 (en) 2001-01-11
NO20091168L (no) 2002-02-19
BR0012136A (pt) 2002-06-11
DE60026627D1 (de) 2006-05-04
DK1196172T3 (da) 2006-06-19
GEP20094798B (en) 2009-10-26
SK19382001A3 (sk) 2002-07-02
US7241762B2 (en) 2007-07-10
CN1289090C (zh) 2006-12-13
MXPA02000562A (es) 2002-07-02
SK286667B6 (sk) 2009-03-05
DE60022916D1 (de) 2006-02-09
JP2006321815A (ja) 2006-11-30
CA2375908A1 (en) 2001-01-11
DE60022692T2 (de) 2006-06-22
DE60019473D1 (de) 2005-05-19
PL196996B1 (pl) 2008-02-29
DE60022692D1 (de) 2005-10-20
KR20050053799A (ko) 2005-06-08
TW200407146A (en) 2004-05-16
DE60026704T2 (de) 2006-10-19
ATE296634T1 (de) 2005-06-15
DK1632234T3 (da) 2007-09-17
TW200607510A (en) 2006-03-01
DE60022917T2 (de) 2006-06-29
SK286668B6 (sk) 2009-03-05
HK1049630A1 (en) 2003-05-23
ES2258010T3 (es) 2006-08-16
US20040147614A1 (en) 2004-07-29
TWI298254B (en) 2008-07-01
US6465458B1 (en) 2002-10-15
ES2247572T3 (es) 2006-03-01
CZ20014625A3 (cs) 2002-08-14
TWI293250B (en) 2008-02-11
JP2006143749A (ja) 2006-06-08
ES2258251T3 (es) 2006-08-16
PL352252A1 (en) 2003-08-11
HUP0201623A3 (en) 2004-12-28
US6642235B2 (en) 2003-11-04
IL187513A0 (en) 2008-06-05
US20030040464A1 (en) 2003-02-27
NZ533243A (en) 2005-12-23
US20090247528A1 (en) 2009-10-01
DE60026627T2 (de) 2007-02-01
SK286864B6 (sk) 2009-06-05
SK286104B6 (sk) 2008-03-05
KR20020015363A (ko) 2002-02-27
PT1459750E (pt) 2005-08-31
KR20090087135A (ko) 2009-08-14
ATE364386T1 (de) 2007-07-15
AU2004202096A1 (en) 2004-06-10
US6610690B2 (en) 2003-08-26
MY137348A (en) 2009-01-30
US20020128173A1 (en) 2002-09-12
US7723334B2 (en) 2010-05-25
ES2246488T3 (es) 2006-02-16
AU771258B2 (en) 2004-03-18
KR100717660B1 (ko) 2007-05-15
ES2246487T3 (es) 2006-02-16
US20020086864A1 (en) 2002-07-04
US20040058925A1 (en) 2004-03-25
NO20016406D0 (no) 2001-12-28
TWI245631B (en) 2005-12-21
US6703389B2 (en) 2004-03-09
US20080103147A1 (en) 2008-05-01
US7276503B2 (en) 2007-10-02
DK1459750T3 (da) 2005-08-15
EA200801805A1 (ru) 2008-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2285645T3 (es) (s,s)-reboxetina para tratar el sindrome de fatiga cronica.
EP1459750B1 (en) (S,S)-reboxetine for treating fibromyalgia and other somatoform disorders
PL197981B1 (pl) Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku
PL197984B1 (pl) Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku
PL197982B1 (pl) Zastosowanie optycznie czystej (S,S)-reboksetyny lub jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli do wytwarzania leku