ES2285865T3 - Utilizacion de una combinacion de una purina y un agente donador de monoxido de nitrogeno para prevenir o tratar disfunciones sexuales. - Google Patents

Abstract

Utilización, en combinación, de una purina elegida entre adenina, AMP, ADP y ATP, y de un agente donador de monóxido de nitrógeno elegido entre arginina, nitroprusiato de sodio, nitratos o nitritos orgánicos, tionitritos y molsidomina, así como en su caso las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, como ingredientes activos en la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar los trastornos de la respuesta fisiológica y/o anatómica a la estimulación sexual en los humanos.

Description

Utilización de una combinación de una purina y un agente donador de monóxido de nitrógeno para prevenir o tratar disfunciones sexuales.

La invención se refiere a la obtención de un medicamento destinado a prevenir o tratar las disfunciones sexuales del hombre o de la mujer. La invención se refiere en particular a la obtención de un medicamento capaz de combatir los trastornos de la respuesta fisiológica y/o anatómica a la estimulación sexual en los humanos. Tal medicamento contiene, en combinación, una purina y un agente donador de monóxido de nitrógeno.

Se sabe que, en el hombre, el proceso de la erección es esquemáticamente el que está indicado a continuación. El tejido eréctil del pene, llamado cuerpo cavernoso, es un tejido esponjoso capaz de llenarse de sangre. En reposo, las arterias del pene están bajo la dependencia del tono adrenérgico que las mantiene contraídas, de modo que ningún flujo sanguíneo importante viene a rellenar el cuerpo cavernoso. En caso de estimulación apropiada, los nervios erectores inhiben el tono adrenérgico, liberan algunos mediadores que favorecen la dilatación de las arterias del pene, lo que provoca una acumulación de sangre en el cuerpo cavernoso. Este último se hincha, mientras que el aumento de su presión interna hace que se ponga rígido. Aumentando, aplasta las venas cavernosas contra la envoltura del cuerpo eréctil, impidiendo la evacuación de la sangre que contiene, lo que asegura el mantenimiento de la rigidez. Después de la eyaculación, la adrenalina se libera de nuevo localmente, el aporte en sangre arterial se reduce en seguida, la presión en el cuerpo cavernoso disminuye y la sangre acumulada en este puede evacuarse por las venas que ya no están comprimidas, lo que provoca la perdida de la rigidez, con retorno al estado de reposo.

En la mujer, la excitación sexual se traduce especialmente por la vasodilatación de los vasos sanguíneos que irrigan los órganos genitales. Esta vasodilatación provoca en especial una dilatación y una respuesta eréctil del clítoris, así como una vasocongestión de la pared vaginal con exudación de fluidos vaginales.

Es conocido que una proporción bastante importante de hombres (entre 10 y 50% según las poblaciones estudiadas y según los grupos de edades) sufre disfunciones eréctiles permanentes o temporales. Estos trastornos pueden ser de origen orgánico, en cuyo caso necesitan tratamientos específicos adaptados a cada causa. Pero se observa también una mayoría de disfunciones eréctiles no orgánicas, frecuentemente de origen psicógeno.

Igualmente en las mujeres, la respuesta fisiológica a la estimulación sexual, y sus manifestaciones anatómicas, pueden encontrarse alteradas temporalmente, y a veces de forma duradera, incluso sin causa orgánica detectable. Los trastornos más frecuentemente constatados incluyen la ausencia de deseo sexual incluso después de la estimulación, la dificultad de obtener un orgasmo, la débil intensidad del placer sexual y la disminución de la lubricación vaginal natural o incluso su ausencia. Estos trastornos tienen frecuentemente como consecuencia la falta de interés por la actividad sexual. Son estos trastornos de la respuesta fisiológica y/o anatómica a la estimulación sexual lo que se llama, en la presente solicitud, "disfunciones sexuales femeninas". Según algunas estimaciones, la frecuencia de las disfunciones sexuales temporales o crónicas, en la mujer, sería equivalente a la de las disfunciones eréctiles en el hombre.

Es pues deseable disponer de tratamientos que permitan reducir la gravedad y/o la duración de estos trastornos, o prevenir la aparición, restaurar la capacidad de realización de relaciones sexuales satisfactorias, en los pacientes, hombres o mujeres, que presentan tales trastornos, o que temen su llegada.

Para los casos de impotencia masculina, se han propuesto diversos tratamientos. En las formas severas, la inyección intracavernosa de sustancias vasoactivas es susceptible de suministrar buenos resultados. En el caso de disfunciones eréctiles moderadas o recientes, los tratamientos por vía oral son más apropiados y son generalmente mejor aceptados. Se han propuesto a este efecto diversos productos, frecuentemente de origen vegetal. Se ha propuesto igualmente la utilización de un vasodilatador por vía oral (WO 96/33705; WO 96/16644), o por vía transdermica, transmucosa, intra-nasal o rectal (WO 95/05172).

Entre los agentes vasodilatadores conocidos, se pueden distinguir especialmente los agentes que tienen efectos antagonistas sobre los receptores \alpha-adrenérgicos (por ejemplo la fentolamina), que inhiben el tono adrenérgico y favorecen así la dilatación de las arterias, y los agentes que juegan un papel de donadores de monóxido de nitrógeno (NO), bien sea directamente, bien sea en el curso de su metabolismo. Se sabe en efecto que las células endoteliales, que tapizan la cara interna de los vasos sanguíneos, son capaces de secretar una sustancia que tiene por efecto dilatar las arterias, siendo esta sustancia el monóxido de nitrógeno. Se ha establecido que el monóxido de nitrógeno estimula la síntesis de la guanosina monofosfato cíclico (o GMPc) que es el agente efectivo de la relajación muscular de las arterias. También se sabe que el monóxido de nitrógeno es el principal neurotransmisor fisiológico puesto en juego por las neuronas periféricas no adrenérgicas y no colinérgicas que inervan el cuerpo cavernoso y sus arterias, y que su liberación a nivel de la sinapsis efectora es un factor importante en la inducción de la erección: veáse especialmente BURNETT et al., Science 257: 401-403 (1992), y FAJFER et al., NewEngl. J. Med. 326: 90-94 (1992). La solicitud internacional WO 92/21346 recomienda la administración de un donador de monóxido de nitrógeno, la linsidomina, en el tratamiento de las disfunciones eréctiles.

Entre los productos que actúan sobre la dilatación de las arterias para producir monóxido de nitrógeno, se puede citar por ejemplo, arginina, nitroprusiato de sodio, nitratos orgánicos (trinitrato de glicerol, mononitrato o dinitrato de isosorbida), nitritos orgánicos (nitritos de amilo o de butilo), tionitritos tales como los descritos en el documento WO 96/15645 (por ejemplo S-nitrosocisteina, S-nitrosoglutatión), molsidomina, así como, en su caso, las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos.

Es conocido que otros agentes intervienen en el fenómeno fisiológico de turgencia de los cuerpos eréctiles. Entre estos agentes, se pueden citar prostaglandinas, pépticos vasoactivos como la bradiquinina, el neuropéptido llamado péptido intestinal vaso-activo (o VIP), el neuropéptido Y, etc. Por otra parte, se ha demostrado en el conejo que las purinas son capaces de inducir una relajación del cuerpo cavernoso; veáse WU H-Y et al., Int. J. Impotence Res. 5, 161-167 (1993). Se ha demostrado igualmente que la inyección intravenosa de adenosina trifosfato induce la erección en el perro; veáse TAKAHASHI Y. et al., Int. J. Impotence Res, 4, 27-34 (1992). Las purinas actúan como neurotransmisores no adrenérgicos no colinérgicos.

Ahora se ha descubierto que la combinación de una actividad de purina y de una actividad de donador de monóxido de nitrógeno permite obtener resultados favorables en la prevención y el tratamiento de los trastornos de la respuesta fisiológica y anatómica a la estimulación sexual en los humanos (hombre o mujer), y por tanto de luchar contra dichos trastornos, gracias a un efecto de sinergia.

En la presente solicitud, se entiende por "donador de monóxido de nitrógeno" cualquier agente que es capaz de producir directamente o indirectamente monóxido de nitrógeno (NO) in vivo, o cualquier precursor metabólico de tal agente, así como cualquier agente susceptible de favorecer la producción de monóxido de nitrógeno endógeno. Por ejemplo, los inhibidores de fosfodiesterasa tienen como efecto indirecto aumentar la proporción de monóxido de nitrógeno. Los donadores de monóxido de nitrógeno son especialmente los productos que han sido mencionados anteriormente. Una actividad de donador de monóxido de nitrógeno se obtiene por la presencia de tal agente.

En la presente solicitud, se entiende por "purina" las bases puricas, especialmente la adenina, los nucleósidos con base purica y especialmente la adenosina así como los fosfatos correspondientes, especialmente AMP, ADP y ATP, así como sus sales aceptables en farmacia (por ejemplo clorhidrato de adenina o de adenosina, o sales de sodio de adenosina-fosfatos). Más generalmente, se entiende igualmente por "purina" cualquier sustancia capaz de reaccionar con los receptores purínicos. Tales sustancias son conocidas y pueden ser investigadas según métodos conocidos. Una actividad de purina es una actividad obtenida por la presencia de una purina tal como acaba de ser definida.

Si un compuesto posee a la vez una actividad de purina y una actividad de donador de monóxido de nitrógeno, puede utilizarse como ingrediente activo único en el medicamento obtenido según la invención.

Para estudiar los efectos de los agentes destinados a tratar los trastornos de la respuesta fisiológica y anatómica a la estimulación sexual en el hombre y en la mujer, se pueden utilizar métodos conocidos tales como los ensayos que se describen por BOOLELL. M. et al., Intern. Journal of Impotence Research, 8, 47-52 (1996), así como en el documento PCT WO/ 95/05172, o en los ensayos que se describen a continuación.

Se utiliza el medicamento obtenido de conformidad con la invención de forma que se administre a la persona tratada dosis eficaces que pueden determinarse por simples experiencias de rutina, utilizando por ejemplo los ensayos que acaban de ser mencionados. Por otra parte conviene destacar que se conocen varias purinas activas y numerosos donadores de monóxido de nitrógeno, lo mismo que sus dosis activas. Además es fácil de determinar las dosis eficaces con la ayuda de tales ensayos. Comparando los efectos de la asociación con los efectos de cada uno de sus ingredientes activos, se constata que la asociación permite en general reducir las dosis de al menos uno de los ingredientes activos. Se pueden así seleccionar las asociaciones que presentan un efecto de sinergia.

La invención tiene pues por objetivo la utilización en combinación de una purina y de un agente donador de monóxido de nitrógeno de conformidad con la reivindicación 1, como ingredientes activos en la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar los trastornos de la respuesta fisiológica y/o anatómica a la estimulación sexual, y en particular prevenir o tratar las disfunciones eréctiles no orgánicas. Este medicamento se administra a pacientes que lo necesitan, es decir personas que han tenido o temen tener tales trastornos.

Los ingredientes activos de un medicamento obtenido de conformidad con la invención pueden presentarse de forma separada, cada uno bajo una forma farmacéutica apropiada, y reunidos en un mismo envase.

Pero para facilitar la administración simultánea de ingredientes activos, se prefiere preparar generalmente el medicamento bajo una sola forma farmacéutica que contenga los dos ingredientes activos, o el ingrediente activo único en el caso de que posea los dos tipos de actividades (actividad purínica y actividad de donador de monóxido de nitrógeno), así como eventualmente un excipiente farmacéutico apropiado.

El medicamento obtenido de conformidad con la invención puede administrarse por vía oral, sublingual, nasal, pulmonar, vaginal, rectal o transdermica, o incluso por inyección intracavernosa.

A este efecto, puede presentarse bajo cualquier forma que permita la administración por vía oral (en particular bajo la forma de grageas, de disoluciones o emulsiones bebibles, polvos, geles, granulados, tabletas o comprimidos), por vía nasal (por ejemplo disoluciones para administrar bajo forma de gotas o de pulverizaciones), por vía pulmonar (disoluciones en frasco presurizado para aerosoles), por vía rectal (supositorios), por vía cutánea (por ejemplo ungüentos o dispositivos transdermicos, también llamados sellos o parches), o por vía transmucosa como por ejemplo por vía sublingual (disoluciones en frasco presurizado, o comprimidos que se disuelven en la boca) o por vía vaginal (especialmente cremas u óvulos ginecológicos), o incluso por vía intracavernosa (suspensiones o disoluciones inyectables).

Estas formas farmacéuticas se preparan de forma usual y pueden contener excipientes y vehículos clásicos apropiados.

Los medicamentos obtenidos de conformidad con la invención son especialmente los que están exentos de adenosina, así como los que están exentos de linsidomina.

Entre las asociaciones utilizadas de conformidad con la invención, se citará especialmente la de la adenosina monofosfato (AMP), o adenosina trifosfato (ATP), con la arginina.

La L-arginina es un precursor del monóxido de nitrógeno endógeno, y su administración se traduce especialmente por un efecto sobre la relajación muscular de las arterias y del cuerpo cavernoso, siendo necesaria esta relajación para la obtención de la erección. La administración de 2800 mg por día de L-arginina tendría un efecto favorable sobre las disfunciones eréctiles en alrededor del 40% de los casos; veáse A. W. ZORGNIOTTI et E. F. LIZZA, Int. J. Impotence Res.,6, 33-36 (1994).

La arginina puede utilizarse bajo forma no salificada, o bajo forma salificada (especialmente bajo forma de clorhidrato, glutamato, aspartato o citrato).

El medicamento de la invención permite obtener resultados favorables en hombres que sufren disfunciones eréctiles pasajeras, y también en pacientes afectados de disfunciones eréctiles crónicas. En las mujeres, se constatan mejorías especialmente para uno al menos de los trastornos siguientes: pérdida o disminución del deseo sexual, ausencia de orgasmo o dificultad para obtener un orgasmo, sequedad vaginal, disminución de la intensidad del placer sexual,
etc.

El medicamento obtenido de conformidad con la invención puede utilizarse bien sea en largos periodos en los casos de disfunciones eréctiles crónicas (por ejemplo curas de varias semanas, varias veces por año), bien sea en curas episódicas en el tratamiento de disfunciones eréctiles temporales y/o recientes, bien sea incluso de forma
puntual.

Tal medicamento puede prepararse por ejemplo bajo una forma farmacéutica que permita la administración de 30 a 150 mg de AMP en una o dos tomas, y que permita además la administración de una dosis suficiente de arginina, por ejemplo una dosis de 1 a 8 g por día, lo más frecuente de 1,5 a 3 g, en una o dos tomas, estando dicha dosis calculada en peso de arginina bajo forma de base libre.

Por ejemplo, se puede administrar una dosis de 50 a 100 mg de AMP y de 1 a 2 g por día de L-arginina, en el adulto, para un tratamiento que deba durar de 2 a 4 semanas. En el caso de una utilización puntual, se puede administrar, por ejemplo por vía oral o sublingual, de 60 a 120 mg de AMP, y de 1,5 a 4 g de L-arginina en una sola toma, alrededor de 30 minutos a 2 horas antes de una posible relación sexual.

Se puede reemplazar el AMP especialmente por cantidades equivalentes de ATP.

La invención se refiere igualmente a un método de prevención o de tratamiento de las disfunciones sexuales masculinas o femeninas, en el cual se administra un medicamento tal como está definido anteriormente.

Se han efectuado ensayos sobre mujeres voluntarias con edades de 30 a 55 años, que sufren de uno al menos de los trastornos siguientes: pérdida del deseo sexual, imposibilidad de obtener un orgasmo, disminución de la intensidad del placer sexual, o sequedad vaginal. Se administró a las personas ensayadas sobres que contenían 3 g de glutamato de arginina y 60 mg de AMP bajo forma de polvo para poner en suspensión en agua, pidiéndoles que ingirieran el contenido de un sobre de polvo una vez por día durante dos semanas.

Las personas ensayadas anotaron por auto-evaluación los efectos observados durante el tratamiento, en lo referente al deseo sexual, la obtención de un orgasmo, la intensidad del placer sexual y la lubricación vaginal. Una mayoría de las personas ensayadas constató una mejoría en al menos dos de los criterios tenidos en cuenta en este estudio.

Por otra parte, ensayos análogos se efectuaron en hombres de edades de 38 y 70 años, que sufrían una disfunción sexual debutante. Se les pidió absorber el contenido de un sobre de polvo por día durante 10 días, y, además, ingerir puntualmente el contenido de un sobre suplementario, 30 minutos a dos horas antes de una posible actividad sexual. Alrededor del 60% de las personas ensayadas constataron durante el tratamiento una mejoría de la calidad o de la frecuencia de llegada de la erección.

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El ejemplo siguiente ilustra la invención.

Ejemplo Sobre de polvo para suspensiones bebibles

Se prepararon sobres de polvo que contenían:

	- AMP	60 mg
	- Glutamato de arginina:	3 g
	- Excipiente aromatizado:	0,5 g

Se puede reemplazar el AMP por una cantidad equivalente de ATP.

Se recomendó ingerir cada día el contenido de un sobre, después de poner en agua la suspensión. Además se puede ingerir el contenido de un sobre suplementario 30 minutos a 2 horas antes de una posible actividad sexual.

Claims (9)

1. Utilización, en combinación, de una purina elegida entre adenina, AMP, ADP y ATP, y de un agente donador de monóxido de nitrógeno elegido entre arginina, nitroprusiato de sodio, nitratos o nitritos orgánicos, tionitritos y molsidomina, así como en su caso las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, como ingredientes activos en la preparación de un medicamento destinado a prevenir o tratar los trastornos de la respuesta fisiológica y/o anatómica a la estimulación sexual en los humanos.

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho medicamento contiene dichos ingredientes activos, de forma separada, en un mismo envase.

3. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque dicho medicamento se presenta bajo una forma farmacéutica única.

4. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque dicho medicamento se presenta bajo la forma de grageas, disoluciones o emulsiones bebibles, granulados, geles, cremas, polvos, tabletas, comprimidos, ungüentos, dispositivos transdermicos, óvulos ginecológicos, supositorios, o disoluciones, eventualmente en frascos presurizados, para administración por vía nasal o pulmonar, o disoluciones o suspensiones inyectables por vía intracavernosa.

5. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual dicha purina es AMP o ATP.

6. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual se prepara dicho medicamento bajo una forma farmacéutica que permita la administración de una dosis de 30 a 150 mg de purina, en una o dos tomas.

7. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el agente donador de monóxido de nitrógeno es la arginina.

8. Utilización según la reivindicación anterior, en la cual se prepara dicho medicamento bajo una forma farmacéutica que permita la administración de una dosis de 1 a 8 mg de arginina, y en particular de 1,5 a 3 g, en una o dos tomas, estando dicha dosis calculada en peso de arginina bajo forma de base libre.

9. Utilización según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual dicha purina es AMP o ATP y dicho agente donador de monóxido de nitrógeno es la arginina.