ES2255983T3 - 16-hidroxiestratrienos como estrogenos eficaces selectivamente. - Google Patents

16-hidroxiestratrienos como estrogenos eficaces selectivamente.

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Abstract

Derivados de 3, 16-dihidroxiestra-1, 3, 5(10)-trienos de la fórmula general I R7 significa un átomo de halógeno en posición á o â, un grupo alquilo en posición á o â, de cadena lineal o ramificada, saturado o no saturado, eventualmente total o parcialmente fluorado con hasta 10 átomos de carbono eventualmente sustituido con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi o grupos alcoxi(C1-C4), un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, saturado o no saturado, con hasta 6 átomos de carbono, o un fenilo, 1- o 2-naftilo eventualmente sustituido o un radical heteroarilo, así como R13 significa un grupo metilo o etilo en posición á o â; R1, R2, R4, R8, R9, R11, R14, R15, R16 y R17, significan en cada caso un átomo de hidrógeno, y en donde los grupos hidroxilo en los átomos de C 3 y 16 pueden estar esterificados con un ácido mono- o poli-carboxílico (C1-C14) alifático, de cadena lineal o ramificada, saturado o no saturado, o con un ácido carboxílico aromático o con un á- o â-aminoácido.

Description

16-hidroxiestratrienos como estrógenos eficaces selectivamente.
Sector del invento
El presente invento se refiere a nuevos compuestos como principios activos farmacéuticos, los cuales, in vitro, presentan una mayor afinidad a preparaciones de receptores de estrógenos de próstata de rata, que a preparaciones de receptores de estrógenos de útero de rata e, in vivo, preferentemente un efecto preferencial en el hueso en comparación con el útero y/o un acusado efecto en lo referente a la estimulación de la expresión del receptor y transporta-
dor -5HT2a, a su preparación, a su aplicación terapéutica y a las formas de presentación farmacéuticas que contienen los nuevos compuestos.
En el caso de los compuestos químicos, se trata de nuevos tipos de estrógenos esteroideos selectivos para los tejidos.
Aspectos de fondo del invento
Terapias de estrógenos establecidas para el tratamiento de afecciones condicionadas por una deficiencia hormonal y el efecto protector de estrógenos sobre huesos, cerebro, vasos y otros sistemas de órganos.
La eficacia de los estrógenos en el tratamiento de síntomas condicionados por una deficiencia hormonal, tales como sofocos, atrofia de órganos diana de los estrógenos e incontinencia, así como la aplicación con éxito de terapias con estrógenos para impedir la pérdida de masa ósea en mujeres peri- y post-menopáusicas, está bien confirmada y generalmente aceptada (Grady et al., 1992, Ann. Intern. Med. 117: 1016-1037). Igualmente está bien documentado, que la terapia sustitutiva de estrógenos en mujeres postmenopáusicas o en el caso de mujeres con disfunción ovárica condicionada por otra causa, disminuye el riesgo de enfermedades cardiocirculatorias frente al de mujeres no tratadas con estrógenos (Grady et al., loc. cit.)
Nuevas investigaciones confirman, además, un efecto protector de los estrógenos frente a enfermedades neurodegenerativas tales como, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer (Henderson 1997, Neurology 48 (supl. 7): páginas 27-35; Birge 1997, Neurology 48 (supl. 7): páginas 36-41), un efecto protector sobre funciones cerebrales tales como potencia de memoria y capacidad de aprendizaje (McEwen et al., 1997, Neurology 48 (supl. 7): páginas 8-15; Sherwin 1997, Neurology 48 (supl. 7): páginas 21-26); así como frente a variaciones del estado de ánimo condicionadas por una deficiencia hormonal (Halbreich 1997, Neurology 48 (supl. 7): páginas 16-20).
Además de esto, la terapia sustitutiva de estrógenos ha resultado efectiva en lo referente a la reducción de la incidencia del carcinoma colorectal (Calle EF et al., 1995, J. Natl. Cancer Inst. 87: 517-523).
En la terapia hormonal sustitutiva o de estrógenos convencional (Hormone Replacement Therapy = HRT) se emplean estrógenos naturales tales como estradiol, y estrógenos conjugados de orina de caballo, bien sean solos o en combinación con un gestágeno. En lugar de los estrógenos naturales, se pueden emplear también derivados obtenidos por esterificación tales como, por ejemplo, el valeriato de 17\beta-estradiol.
Debido al efecto estimulante de los estrógenos utilizados sobre el endometrio, que conduce a un aumento del riesgo de carcinoma de endometrio (Harlap S. 1992, Am. J. Obstet. Gynecol. 166: 1986-1992), en la terapia sustitutiva de hormonas se emplean preferentemente preparados de combinación de estrógeno/gestágeno. El componente gestágeno en la combinación estrógeno/gestágeno impide una hipertrofia del endometrio, no obstante con la combinación que contiene gestágeno va también unida la aparición de sangrados intermedios no deseados.
Una alternativa más novedosa a los preparados de combinación de estrógeno/gestágeno la representan los estrógenos selectivos. Hasta el momento, por estrógenos selectivos se entendían compuestos que actuaban de manera estrógena sobre cerebro, huesos y sistema de órganos, en virtud de su efecto parcial antiuterotrófico (es decir, antiestrógeno), pero no de forma proliferativa sobre el endometrio.
Una clase de sustancias que cumplen parcialmente el deseado perfil de un estrógeno selectivo, son los denominados "Selective Estrogen Receptor Modulators" (moduladores del receptor selectivo de estrógenos) (SERM) (R.F. Kauffmann, H. U. Bryant 1995, DNAP 8 (9): 531-539). Se trata en este caso de un agonista parcial del subtipo de receptores de estrógenos "ER\alpha". No obstante, este tipo de sustancias es ineficaz en lo referente a la terapia de afecciones postmenopáusicas agudas tales como, por ejemplo, sofocos. Como ejemplo de un SERM se puede citar el Raloxifen, introducido recientemente para la indicación de osteoporosis.
Receptor de estrógenos beta (ER\beta)
Recientemente se descubrió el receptor de estrógenos \beta (ER\beta) como segundo subtipo del receptor de estrógenos (Kuiper et al. (1966), Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49-53; Tremblay et al. (1997), Molecular Endocrinology 11: 353-365). La muestra de expresión de ER\beta se diferencia del de ER\alpha (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870). Así, ER\beta predomina frente a ER\alpha en la próstata de rata, mientras que en el útero de rata predomina ER\alpha frente a ER\beta. En el cerebro se identificaron áreas en las cuales sólo se expresa individualmente uno de los dos subtipos ER (Shugrue et al. (1996), Steroids 61: 678-681; Li et al. (1997); Neuroendocrinology 66: 63-67). ER\beta se expresa, entre otros lugares, en áreas a las que se atribuye una importancia para los procesos cognitivos y "estados de ánimo" (Shugrue et al. 1997, J. Comparative Neurology 388:
507-525).
El receptor 5HT2a y el transportador de serotonina podrían ser las dianas moleculares de ER\beta en estas áreas del cerebro (G. Fink & B.E.H. Sumner 1996 Nature 383:306; B.E.H. Sumner et al. 1999 Molecular Brain Research, en prensa). El neurotransmisor serotonina (5-hidroxitriptamina) participa en la regulación de un gran números de procesos que pueden perjudicar la menopausia. Especialmente los efectos de la menopausia sobre el estado de ánimo y la cognición se relacionan con el sistema serotonérgico. La terapia sustitutiva de estrógenos ha resultado eficaz en lo referente al tratamiento de estas afecciones condicionadas por la deficiencia de estrógenos, posiblemente a través de la modulación de la expresión de receptores y transportadores de serotonina.
Otros sistemas de órganos con expresión de ER\beta comparativamente alta abarcan los huesos (Onoe Y et al. 1997, Endocrinology 138: 4509-4512), el sistema vascular (Register TC, Adams MR 1998, J. Steroid Molec. Biol. 64: 187-191), el tracto urogenital (Kuiper GJM et al. 1997, Endocrinology 138: 863-870), el tracto gastrointestinal (Campbell-Thopson 1997, BBRC 240: 478-483), así como los testículos (Mosselmann S et al. 1996 Febs Lett 392 49-53) incluidos las espermátides (Shugrue et al. 1998, Steroids 63: 498-504). La distribución de los tejidos explica que los estrógenos regulan funciones de órganos a través de ER\beta. Que ER\beta sea funcional en este sentido resulta también por las investigaciones en ratones-knockout-ER\alpha (ERKO) o, respectivamente ER\beta(\betaERKO): la ovariectomía provoca pérdida de masa ósea en ratones ERKO, la cual puede ser remitida por sustitución de estrógenos (Kimbro et al. 1998, Abstract OR7-4, Endocrine Society Meeting New Orleans). El estradiol inhibe igualmente en vasos sanguíneos de ratones ERKO hembra la proliferación de células de músculo liso y de la capa media del vaso (Iafrati MD et al. 1997, Nature Medicine 3: 545-548). Estos efectos protectores del estradiol tienen lugar en ratones ERKO probablemente a través de ER\beta.
Observaciones efectuadas en ratones \betaERKO proporcionan una alusión a una función de ER\beta en próstata y vejiga: en ratone macho de más edad aparecen síntomas de hiperplasia de próstata y vejiga (Krege JH et al. 1998, Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 15677-15682). Además, ratones hembra (Lubahn DB et al. 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. 90: 11162-11166) y ratones macho ERKO (Hess RA et al. 1997, Nature 390: 509-512), así como ratones hembra \betaERKO (Krege JH, 1998) presentan trastornos de fertilidad. Por ello se confirma la importante función de los estrógenos en lo referente al mantenimiento de la función testicular y ovárica, así como de la fertilidad.
Westerlind et al., 1998 describen un efecto diferencial de la 16\alpha-hidroxiestrona sobre los huesos, por un lado, y sobre los órganos reproductores de ratas hembra, por otro (Westerlind et al. 1998, J. Bone and Minerals Res. 13: 1023-1031).
Investigaciones propias dieron por resultado que la 16\alpha-hidroxiestrona se une 3 veces mejor al receptor de estrógenos \beta (ER\beta) humano, que al receptor de estrógenos \alpha (ER\alpha) humano. El valor RBA de la sustancia en el receptor de estrógenos de la próstata de rata es 5 veces mejor que el valor RBA de la sustancia en el receptor de estrógenos del útero de rata. La disociación de la sustancia descrita por Westerlind, según criterios propios, hay que atribuirlos a su preferencia por ER\beta en comparación con ER\alpha.
Un efecto estrógeno selectivo sobre determinados órganos diana se podría alcanzar en virtud de la diferente distribución en tejidos o, respectivamente en órganos, de los dos subtipos de los ER, por ligandos subtipo específicos. Sustancias con preferencia por ER\beta en comparación con ER\alpha en el ensayo de unión al receptor, in vitro, fueron descritas por Kuiper et al. (Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870). Hasta el momento, no se mostró un efecto selectivo de ligandos subtipo específicos del receptor de estrógenos sobre parámetros estrógenopositivos
in vivo.
Misión del presente invento es, por lo tanto, poner a disposición compuestos que, in vitro, presenten una disociación en lo referente a la unión a preparaciones de receptor de estrógenos de próstata de rata y útero de rata, y que, in vivo, presenten preferentemente una disociación en lo referente al efecto sobre los huesos en comparación con el efecto sobre el útero. Los compuestos deben presentar, in vitro, una mayor afinidad a preparaciones de receptor de estrógenos de próstata de rata que a preparaciones de receptor de estrógenos de útero de rata e, in vivo, preferentemente una potencia más elevada en lo referente a la protección contra la pérdida de masa ósea condicionada por deficiencia hormonal, en comparación con el efecto estimulante del útero, y/o un acusado efecto en lo referente a la estimulación de la expresión del receptor y del transportador 5HT2a.
En sentido más amplio, por el presente invento se debe poner a disposición una relación estructura-efecto, que permita acceder a compuestos que posean el perfil farmacológico antes formulado: mejor efecto estrógeno en huesos que en el útero.
\newpage
El problema precedente se soluciona conforme al invento por la puesta a disposición de 16\alpha- y 16\beta-hidroxi-estra-1,3,5(10)-trienos de la fórmula general I
1
R^{7}
significa un átomo de halógeno en posición \alpha o \beta, un grupo alquilo en posición \alpha o \beta, de cadena lineal o ramificada, saturado o no saturado, eventualmente total o parcialmente fluorado con hasta 10 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, saturado o no saturado, con hasta 6 átomos de carbono, un radical arilo o heteroarilo eventualmente sustituido, o un átomo de hidrógeno;
R^{13}
significa un grupo metilo o etilo en posición \alpha o \beta;
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{8}, R^{9}, R^{11}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17}, significan en cada caso un átomo de hidrógeno.
Estos compuestos son adecuados para la preparación de un medicamento para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades y estados patológicos condicionados por deficiencia de estrógenos.
Conforme a una variante del invento, se utilizan preferentemente compuestos de la fórmula general I,
en los cuales
R^{7}
significa un átomo de flúor situado en posición \alpha o \beta, un grupo metilo, etilo, propilo o i-propilo situado en posición \alpha o \beta, un grupo trifluorometilo situado en posición \alpha o \beta, o un átomo de hidrógeno.
Los 16\alpha-hidroxi-17-metilen-estrógenos fueron descritos como compuestos eficaces como antiinflamatorios y adecuados para la terapia de enfermedades inmunológicas, en especial de enfermedades autoinmunes (documento WO 97/08188).
Un efecto diferenciado de la 16\alpha-hidroxiestrona ya fue descrito por Westerling et al. (véase más arriba) pero no un efecto diferenciado entre las funciones cerebrales y el sistema vascular, por un lado, y sobre el útero, sobre otro.
El 3,16\alpha-dihidroxi-estratrieno ya fue descrito por Stack y Gorski como "estrógeno de efecto de corta duración" (Stack, Gorski 1985).
Hasta el momento, no se conoce nada acerca de una utilización del compuesto citado en último lugar como estrógeno selectivo.
Los 3,16\alpha-dihidroxi-estratrienos que en posición 16 están adicionalmente sustituidos con un grupo etinilo, fueron descritos en la patente FR 5099. El compuesto 16\beta-etinílico se puede emplear como agente contra niveles de coloesterol incrementados.
El documento US-A-2,779,773 describe esteroides del grupo de los estrógenos y andrógenos, en los cuales el grupo 16\alpha-hidroxi está eterificado o esterificado. Se refiere, además, a un método de preparación de estos compuestos. El 3,16\beta-estradiol se describe como compuesto con efecto estrógeno despreciable, mientras que, por el contrario, el 3,16\alpha-epímero dispone de una considerable eficacia estrógena.
El documento GB-A-823,955 se refiere a los mismos este-roides del grupo estrógeno y andrógeno que el documento US-A-2,779,773.
En Steroids, 54(2), 227-243 (1989) se describe y compara las capacidades de diferentes estrógenos y antiestrógenos para estimular la síntesis de ADN en útero de rata prepuberal.
\newpage
En los compuestos de la fórmula general I, como átomo de halógeno puede estar siempre un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo; en cualquier caso se prefiere un átomo de flúor.
Los grupos alcoxi en los compuestos de la fórmula general I y I', así como en las estructuras parciales II y II' pueden contener en cada caso 1 a 6 átomos de carbono, siendo preferidos los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi y t-butiloxi.
En el caso de un radical arilo, en el sentido del presente invento se trata de un radical fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo; es preferido el radical fenilo.
Si no se menciona expresamente, arilo incluye también siempre un radical heteroarilo. Ejemplos de radicales hetero-arilo son los radicales 2-, 3- o 4-piridinilo, 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-pirrolilo, 2-, 4- o 5-imidazolilo, el radical pirazinilo, el radical 2-, 4- o 5-pirimidinilo o 3- o 4-piridazinilo.
Como sustituyentes de un radical arilo o heteroarilo se pueden mencionar, por ejemplo, un metil-, etil-, trifluorome-
til- pentafluoroetil-, trifluorometiltio-, metoxi-, etoxi-, nitro-, ciano-, halógeno- (flúor, cloro, bromo, yodo), hidroxi-, amino-, monoalquilo(C_{1}-C_{8})- o dialquil(C_{1}-C_{8})-amino, siendo los dos grupos alquilo idénticos o diferentes, di(aralquil)amino, siendo los dos grupos aralquilo idénticos o diferentes.
Como representantes de grupos alquilo de cadena lineal o ramificada con 1 a 10 átomos de carbono cabe citar, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, heptilo, hexilo, decilo; siendo preferidos metilo, etilo, propilo e isopropilo.
Los grupos alquilo pueden estar total o parcialmente fluorados o sustituidos con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi o grupos alcoxi(C_{1}-C_{4}).
Como grupos alquilo perfluorados cabe citar, por ejemplo, trifluorometilo, pentafluoroetilo y nonafluorobutilo. Representantes de grupos alquilo parcialmente fluorados son, por ejemplo, 2,2,2-trifluoroetilo, 5,5,5,4,4-pentafluoropentilo, 9,9,9,8,8,7,7,6,6-nonafluorohexilo, etc.
Otras variantes del invento prevén uno o varios enlaces dobles conjugados en los anillos B, C y D del esqueleto de estratrieno:
un doble enlace entre los átomos de C 6 y 7 o entre los átomos de C 7 y 8 o entre los átomos de C 8 y 9 o entre los átomos de C 9 y 11 o entre los átomos de C 8 y 14 o entre los átomos de C 14 y 15, o dobles enlaces entre los átomos de C 6 y 7, así como entre los átomos de C 8 y 9 o entre los átomos de C 8 y 9, así como entre los átomos de C 14 y 15 o entre los átomos de C 6 y 7, los átomos de C 8 y 9, así como los átomos de C 11 y 12 o entre los átomos de C 6 y 7, los átomos de C 8 y 9 así como los átomos de C 14 y 15 o entre los átomos de C 6 y 7, los átomos de C 8 y 9, los átomos de C 11 y 12, así como los átomos 14 y 15.
Uno o los dos grupos hidroxilo en los átomos de C 3 y 16 pueden estar esterificados con un ácido(C_{1}-C_{14}) mono- o poli-carboxílico alifático, de cadena lineal o ramificado, saturado o no saturado o con un ácido carboxílico aromático o con un \alpha- o \beta-aminoácido.
Como ácidos carboxílicos de esta clase para la esterificación entran en consideración, por ejemplo:
ácidos monocarboxílicos: ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido valeriánico, ácido isovaleriánico, ácido pivalínico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido acrílico, ácido propiólico, ácido metacrílico, ácido crotónico, ácido isocrotónico, ácido oleico, ácido elaídico.
Ácidos dicarboxílicos: ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido sebácico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido mucónico, ácido citracónico, ácido mesacónico.
Ácidos carboxílicos aromáticos: ácido benzoico, ácido ftálico, ácido isoftálico, ácido tereftálico, ácido naftoico, ácidos o-, m- y p-toluénico, ácido hidratrópico, ácido atrópico, ácido cinámico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico.
Como aminoácidos entran en consideración los representantes ampliamente conocidos de esta clase de sustancias, por ejemplo alanina, \beta-alanina, arginina, cisteína, cistina, glicina, histidina, leucina, isoleucina, fenilalanina, prolina, etc.
La función 16-oxi en los compuestos conformes al invento y en las partes estructurales que se describen a continuación pueden estar tanto en posición \alpha como también en posición \beta.
\newpage
Conforme al presente invento son preferidos los siguientes compuestos
7\alpha-flúor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-flúor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-i-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-i-propenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\beta-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\beta-i-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\beta-i-propenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\beta-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-i-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-i-propenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-i-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-i-propenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-fenil-8\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
18a-homo-7\alpha-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-fenil-8\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
18a-homo-7\alpha-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-etil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-etil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
\vskip1.000000\baselineskip
y de estos, de nuevo especialmente los compuestos
7\alpha-flúor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
En la presente solicitud de patente se describen nuevos tipos de estructuras de estrógenos selectivos, que, in vitro, presentan una disociación en lo referente a la unión a preparaciones de receptores de estrógenos de próstata de rata y útero de rata, y que, in vivo, presentan preferentemente una disociación en lo referente a la eficacia en huesos, en comparación con la eficacia en el útero: dentro de un amplio intervalo de dosis las sustancias actúan como protectores óseos sin estimular el útero. En el mismo intervalo de dosis, su efecto hepático es escaso. Las sustancias ejercen, además, un efecto del tipo de los estrógenos sobre el sistema vascular y sobre las funciones cerebrales.
El invento se refiere también a los preparados farmacéuticos que contienen al menos un compuesto de la fórmula general I (o sales por adición de ácidos con ácidos orgánicos o inorgánicos de éstos, fisiológicamente tolerables) y a la utilización de estos compuestos para la preparación de medicamentos, en especial para las siguientes indicaciones.
Los compuestos se pueden emplear, tanto para su administración por vía oral o también parenteral, para las siguientes indicaciones.
Los estrógenos selectivos de nuevo tipo descritos en la presente patente se pueden utilizar como componente individual en preparados farmacéuticos o en combinación en especial con antiestrógenos o gestágenos. Particularmente preferida es la combinación de los estrógenos selectivos con antiestrógenos ER\alpha-selectivos, o con antiestrógenos que son eficaces de modo periféricamente selectivo, es decir que no atraviesan la barrera hematoencefálica.
Las sustancias y los fármacos que las contienen son especialmente adecuadas para el tratamiento de afecciones peri- y post-menopáusicas, en especial sofocos, alteraciones del sueño, irritabilidad, variaciones de estados de ánimo, incontinencia, atrofia vaginal, enfermedades anímicas condicionadas a la deficiencia hormonal. Las sustancias son igualmente adecuadas para la sustitución hormonal y la terapia de afecciones condicionadas por la deficiencia hormonal en el caso de una disfunción ovárica condicionada quirúrgica o medicamentosamente o por otras causas. A ello pertenece también la prevención a la pérdida de masa ósea en mujeres postmenopáusicas, en mujeres histerectomizadas o en el caso de mujeres que fueron tratadas con agonistas o antagonistas de LHRH.
Los compuestos son también adecuados para mitigar los síntomas de la andropausia y de la menopausia, es decir para la terapia hormonal sustitutiva (HRT) masculina y femenina, y ciertamente tanto para la prevención como para el tratamiento, además para el tratamiento de las afecciones concomintantes con una dismenorrea, así como para el tratamiento de acné.
Las sustancias se pueden emplear, además, para la profilaxis frente a la pérdida de masa ósea y la osteoporosis condicionada por deficiencia hormonal, para la prevención de enfermedades cardiocirculatorias, en especial enfermedades vasculares tales como aterosclerosis, para la inhibición de la proliferación de células arteriales de músculos liso, para el tratamiento de la hipertensión sanguínea pulmonar primaria y para la prevención contra enfermedades neurodegenerativas condicionadas por deficiencia hormonal, tales como la enfermedad de Alzheimer, así como las influencias negativas sobre la capacidad memorística y de aprendizaje.
Las sustancias se pueden utilizar, además, para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y enfermedades de sistema inmune, en especial enfermedades autoinmunes tales como, por ejemplo, artritis.
Los compuestos encuentran aplicación, además, para el tratamiento de perturbaciones de fertilidad masculinas y enfermedades prostáticas.
Los compuestos se pueden emplear también en combinación con vitaminas D3 naturales o con análogos del calcitrol para la reconstitución ósea o como terapia de apoyo a terapias que provoquen una pérdida de masa ósea (por ejemplo una terapia con glucocorticoides, quimioterapia).
Finalmente, los compuestos de la fórmula general I se pueden utilizar en combinación con antagonistas de receptores de progesterona y, por cierto, en especial para su utilización en la terapia hormonal sustitutiva y para el tratamiento de perturbaciones ginecológicas.
Un producto terapéutico que contiene un estrógeno y un antiestrógeno puro para su administración simultánea, secuencial o por separado, para la terapia estrógena selectiva de estados perimenopáusicos o postmenopáusicos se ha descrito ya en el documento EP-A- 0 346 014.
La cantidad a administrar de un compuesto de la fórmula general I oscila dentro de un amplio intervalo y puede cubrir cualquier cantidad eficaz. En función del estado a tratar y del tipo de administración la cantidad del compuesto administrado por día puede ser de 0,01 \mug/kg - 10 mg/kg de peso corporal, preferentemente 0,04 \mug/kg - 1 mg/kg de peso corporal.
En el caso del hombre esto corresponde a una dosis de 0,8 \mug hasta 800 mg, preferentemente 3,2 \mug hasta 80 mg diarios.
Una unidad de dosis contiene conforme al invento 1,6 \mug hasta 200 mg de uno o de varios compuestos de la fórmula general I.
Los compuestos conformes al invento y las sales por adición de ácidos son adecuados para la preparación de composiciones y preparados farmacéuticos. Las composiciones farmacéuticas o, respectivamente medicamentos, contienen como principio activo uno o varios de los componentes conformes al invento o de sus sales por adición de ácidos, eventualmente mezclados con otras sustancias activas farmacológicas o, respectivamente, farmacéuticas. La preparación de los medicamentos tiene lugar de manera conocida, pudiendo utilizarse los coadyuvantes farmacéuticos conocidos y habituales, así como otros agentes de soporte y diluyentes habituales.
Como agentes de soporte y coadyuvantes de este tipo entran en consideración, por ejemplo los que se indican o, respectivamente, se recomiendan como coadyuvantes en farmacia, cosmética y sectores próximos: Ullmans
Encyklopädie der tech-nischen Chemie, tomo 4 (1953), página 1 a 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, tomo 52 (1963), página 918 y sig., H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind. Heft 2, 1961, página 72 y sig.; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.
Los compuestos se pueden administrar por vía oral o parenteral, por ejemplo intraperitoneal, intramuscular, subcutánea o percutánea. Los compuestos se pueden implantar también en los tejidos.
Para su administración por vía oral entran en consideración cápsulas, píldoras, comprimidos, grageas, etc. Las unidades de dosificación pueden contener junto al principio activo un soporte farmacéuticamente tolerable tal como, por ejemplo, almidón, azúcar, sorbita, gelatina, agente de deslizamiento, ácido silícico, talco, etc.
Para su administración por vía parenteral los principios activos se pueden disolver o suspender en un diluyente fisiológicamente tolerable. Como diluyentes se emplean muy frecuentemente aceites con o sin adición de un inductor de disolución, un agente tensoactivo, un agente de suspensión o emulsión. Ejemplos de aceites utilizados son aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de germen de algodón, aceite de soja, aceite de ricino y aceite de sésamo.
Los compuestos se pueden administrar también en forma de una inyección retardada o de un preparado para implante, que se pueden formular de modo a hacer posible una liberación retardada del principio activo.
Los implantes pueden contener como materiales inertes, por ejemplo, polímeros degradables biológicamente o siliconas sintéticas tales como, por ejemplo, caucho de silicona. Para su aplicación por vía percutánea, los principios activos se pueden incorporar, además, por ejemplo en un parche.
Para la preparación de sistemas intravaginales (por ejemplo anillo vaginal) o intrauterinos (por ejemplo pesares, espirales, IUR, Mirena®) cargados con compuestos activos de la fórmula general I para la administración local son adecuados diversos polímeros tales como, por ejemplo, polímeros de silicona, vinilacetato de etileno, polietileno o polipropileno.
Para conseguir una mejor biodisponibilidad del principio activo, los compuestos también se pueden formular como clatratos de ciclodextrina. Para ello, los compuestos se hacen reaccionar con \alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrina o derivados de esta (documento PCT/EP95/02656).
Conforme al invento, los compuestos de la fórmula general I se pueden encapsular también con liposomas.
Métodos Estudios de unión de receptores de estrógenos
La afinidad de unión de los nuevos estrógenos selectivos se ensayó en experimentos competitivos utilizando estradiol ^{3}H como ligando a preparaciones de receptores de estrógenos de próstata de rata y útero de rata. La preparación del citosol de próstata y el ensayo de receptor de estrógenos con el citosol de próstata se llevó a cabo como lo describe Testas et al. (1981) (Testas J. et al., 1981, Endocrinology 109: 1287-1289).
La preparación del citosol de útero de rata, así como el ensayo de receptor con el citosol que contiene ER se llevaron a cabo, en principio, como lo describen Stack y Gorski, 1985 (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117, 2024-2032) con algunas modificaciones como las descritas por Fuhrmann et al. (1995) (Fuhrmann U. et al. 1995, Conception 51: 45-52).
Las sustancias descritas en la presente patente muestran mayor afinidad de unión al receptor de estrógenos de próstata de rata que al receptor de estrógenos de útero de rata. En este caso se parte del hecho de que ER\beta predomina frente a ER\alpha en la próstata de rata, y en el útero de rata ER\alpha predomina frente a ER\beta. La Tabla 1 muestra que la relación de unión al receptor de próstata y al receptor de útero coincide cualitativamente con el cociente de la afinidad de unión relativa (RBA) a ER\beta humano y ER\alpha de rata (según Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870) (Tabla 1).
Además, por estudios in vivo se confirmó la predictividad del "sistema de ensayo de ER de próstata versus ER de útero" en lo referente al efecto selectivo sobre los tejidos. Sustancias con preferencia por ER de próstata están disociados in vivo en lo referente al efecto sobre los huesos y sobre el útero a favor del efecto sobre los huesos
(Tabla 2).
Estudios de huesos
Ratas hembra de 3 meses de edad se ovarectomizaron e inmediatamente después de la operación 28 fueron tratadas 1 vez al día con el compuesto de ensayo. La administración se hizo por vía subcutánea en aceite de cacahuete/etanol. Los animales fueron sacrificados el día después de la última administración y se les extrajo las tibias, así como los úteros. Los úteros se pesaron, se fijaron y se prepararon para los exámenes histológicos. La determinación de la densidad ósea se efectuó ex vivo mediante pQCT (tomografía cuantitativa computerizada) en huesos largos preparados. Las mediciones se llevaron a cabo a distancias de 4-6 mm desde la cabeza de articulación de la tibia proximal.
Por la ovarectomia disminuye la densidad del hueso trabecular en la zona medida desde aproximadamente 400 mg Ca^{2+}/cm^{3} a aproximadamente 300 mg Ca^{2+}/cm^{3}. Por el tratamiento con un compuesto de la fórmula general I conforme al presente invento se impide o, respectivamente, inhibe la degradación de la densidad ósea. Se midió la densidad ósea en la tibia próxima.
La Tabla 2 muestra los resultados para el estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol, así como para los compuestos de los Ejemplos 3, 4, 9 10 y los compuestos 7\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol, 7\alpha-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol, 7\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol, 7\alpha-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol, 7\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol y 7\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol.
Muestran una afinidad de unión más elevada a receptor de estrógenos de próstata de rata que al receptor de estrógenos de útero de rata; para el compuesto estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol ER(RBA) de próstata de rata = 50 y ER(RBA) de útero de rata = 9. In vivo se refleja esto en las cantidades fuertemente diferentes de estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol que provocan una protección ósea del 50% [3 \mug/animal] o, respectivamente, una estimulación del útero del 50% [30 \mug/animal] referido a la pérdida de masa ósea que se puede medir en ratas hembra ovarectomizadas, no tratadas, 28 días después de la ovarectomía en comparación con animales intactos sham-operados.
El efecto vascular de los estrógenos conformes al invento se consigue en el modelo del ratón KO ApoE, tal como lo describe R. Elhage et al., 1997 (Elhage et al. 1997, Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 17: 2679-2684).
Para detectar el efecto de los estrógenos sobre la función cerebral se utiliza el receptor de oxitocina mRNA-expresión como parámetro subrogado (Hrabovszky E et al. 1998, Endocrinology 1339: 2600-2604). Ratas ovariectomizadas fueron tratadas durante 7 días con la sustancia de ensayo o con vehículo (administración: subcutánea u oral, 6 veces al día). El día 7 después de la primera administración, los animales fueron decapitados, se determina el peso del útero y se examina el nivel de receptor de oxitocina mRNA mediante hibridización in situ en adecuados cortes de cerebro. Se determinan los valores DE_{50} en lo referente a estimulación del crecimiento del útero e inducción del receptor de oxitocina mRNA.
Otra posibilidad de detectar, in vivo, el efecto disociado de los estrógenos de las sustancias conformes al invento consiste en detectar, después de una administración única de las sustancias en ratas, los efectos sobre la expresión del receptor y transportador de la proteína serotonina 5HT2a y medirlos con el nivel de mRNA en áreas cerebrales ricas en ER\beta. Comparándolo con el efecto sobre la expresión de receptor y transportador de serotonina, se mide el efecto sobre la secreción de LH. Las sustancias con mayor unión a receptor de estrógenos de próstata de rata comparado con el receptor de estrógenos de útero de rata son más potentes en lo referente al incremento de expresión del receptor y transportador de serotonina, en comparación con su efecto positivo sobre la liberación de LH. La densidad de receptor y transportador de serotonina se determina en cortes cerebrales mediante ligandos radiactivos y el correspondiente mRNA, mediante hibridización in situ. El método se encuentra descrito en la bibliografía: G. Fink & B.E.H. Sumner 1996 Nature 383: 306; B.E.H. Sumner et al. 1999 Molecular Brain Research.
Preparación de los compuestos conformes al invento
Para la preparación de los compuestos conformes al invento, es decir de derivados modificados/sustituidos de los estra-1,3,5(10)-trien-3,16\varepsilon-dioles se pueden utilizar sobre todo dos estrategias de síntesis aplicables en general.
Por un lado, para modificaciones en posiciones individuales del esqueleto (esteroideo) se pueden emplear en especial derivados de los estra-1,3,5(10)-trien-3,16\varepsilon-dioles, protegidos en las posiciones 3,16, pero eventualmente también los dioles libres.
Por otro lado, análogos a los estrógenos correspondientemente modificados, que por vías conocidas (procedimientos de síntesis característicos pero no limitativos) sirven para la creación de muestras de sustitución representativas en el esqueleto del estrógeno) se encuentran, por ejemplo, en C(7) Steroids 54, 1989, 71; C(8\alpha) Tetrahedron Letters 1991, 743; C(8\beta) Tetrahedron Letters 1964, 1763; Tetrahedron 1969, 25, 4011; J. Org. Chem. 1970, 35, 468.
En el caso de la introducción de un sustituyente en la posición 7 del esqueleto del esteroide se forman generalmente mezclas de los isómeros de posición 7\alpha y 7\beta. Estos se pueden separar en los isómeros individuales según métodos habituales para el experto en la materia, por ejemplo cromatográficamente.
Para el caso del C(3)-metiléter de 8\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona (Bull. Soc. Chim. Fr. 1967, 561) se indica, a modo de ejemplo, una detallada descripción. Después de transformar la cetona en una sulfonilhidrazona, en el caso más sencillo por reacción con fenilsulfonilhidrazida, tiene lugar, en una reacción de degradación, la formación de la C(16)-C(17) olefina (Z. Chem. 1970, 10, 221-2; Liebigs Ann. Chem. 1981, 1973-81), a la cual controlada de manera regio/estérea se acopla hidrobromuro. La deshalogenación reductora y la separación del grupo protector en
C(3) proporcionan el 16\beta-alcohol, el cual según métodos conocidos se puede transformar en el 16\alpha-epímero.
Otra variante para la introducción del grupo hidroxilo en el átomo de C 16 consiste en la hidroboración del doble enlace 16(17) con boranos estéricamente selectivos. De esta reacción se sabe que conduce a productos oxigenados en posición 16 (Indian J. Chem. 1971, 9, 287-8). Por consiguiente, la reacción de 3-metoxi-estra-1,3,5(10),16-tetraeno y 3-metoxi-18a-homoestra-1,3,5(10),16-tetraeno con 9-borabiciclo[3.3.1]nonano, después de la oxidación con peróxido de hidrógeno alcalino, proporciona 16\alpha-hidroxiestratrienos. En menor cantidad se forman en esta reacción los 16\beta-hidroesteroides epímeros. Tras la escisión del grupo 3-metoxi se obtienen estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-dioles. Por inversión de la configuración en el átomo de C 16, por ejemplo por reacción de Mitsunobu (Synthesis 1980, 1), se obtienen de nuevo los 16\beta-hidroxiestratrienos.
La amplia posibilidad de aplicación de las vías de síntesis que se acaban de esquematizar se demuestran en otros ejemplos, así, por ejemplo, para 3-metoxi-7\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien-17-ona (Helv. Chim. Acta 1967, 281) o 1,3-dimetoxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ona (J. Org. Chem. 1967, 32, 4078).
La preparación de las etapas olefínicas centrales C(16)-C(17) intermedias no está limitada al método de la arilsulfonil-hidrazona. Para el caso en que con las condiciones básicas de reacción de la olefinización no son tolerados sustituyentes en el esqueleto esteroideo, entran en consideración, como alternativa, otros procedimientos, en especial la transformación de las C(17)-cetonas en vinilyoduros (Tetrahedron 1988, 147) o enoltriflatos (Tetrahedron Letters 1984, 4821) y su subsiguiente reducción.
Si se elige una vía de síntesis a través de C(16)-cetoderivados, que se transforman a continuación en los C(16)b- o, respectivamente, por inversión, en los C(16)a-alcoholes, entonces se pueden elegir también las posibilidades de la C(17)-\rightarrowC(16)-cetotransposición. Para un ejemplo concreto se remite a J. Chem. Soc. Perk. 1, 1976, 1350.
Los compuestos de la fórmula general I conformes al invento se preparan tal como se describe en los ejemplos. Por modos de proceder análogos utilizando reactivos homólogos a los reactivos descritos en los ejemplos se pueden preparar otros compuestos de la fórmula general I.
La eterificación y/o esterificación de grupos hidroxi libres tiene lugar según métodos habituales para el experto.
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Los ejemplos caracterizados con \diameter no pertenecen al marco de la fórmula general I:
Ejemplo 1 \diameter
8\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol 3-metoxi-8\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona-17-fenilsulfonil-hidrazona
Una suspensión de 5,68 g (20 mmol) de 3-metoxi-8\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona 4,30 g (25 mmol) de hidrazida del ácido bencenosulfónico en 70 ml de etanol se mezclan con 3 gotas de ácido clorhídrico concentrado y se deja reaccionar, a continuación, a 80-90ºC de temperatura del baño, durante tres horas, bajo fuerte agitación. Después de enfriar la solución de reacción se separa por succión el producto precipitado, se lava con un poco de etanol frío y se seca al vacío la hidrazona. Se obtienen 8,10 g (92%) de producto, el cual funde a 183-185ºC.
3-metoxi-8\alpha-estra-1,3,5(10),16-tetraeno
Una suspensión de 8,10 g (18,5 mmol) de la hidrazona descrita anteriormente en 140 ml de éter seco se enfría a 0ºC en baño de hielo bajo exclusión de humedad (atmósfera de argón) y se mezcla gota a gota con 36 ml de metil-litio (57 mmol) en éter. Finalizada la adición, se retira el baño de refrigeración y se agita aún durante 3 horas a la temperatura ambiente. Para la elaboración se refrigera la mezcla de reacción a 0ºC y se mezcla cuidadosamente, bajo fuerte agitación, con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (30 ml). Esta mezcla se mezcla con acetato de etilo, la fase orgánica se lava con agua/salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto se cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 95:5). Se obtienen 3,60 g (72%) de producto.
17\alpha-bromo-3-metoxi-8\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-16\beta-ol
Se disuelven 3,40 g (12,67 mmol) de la olefina en 75 ml de sulfóxido de dimetilo, se mezcla a continuación con 5 ml de agua y se añaden en una porción, bajo fuerte agitación, 2,80 g de N-bromosuccinimida (15,75 mmol). Para la elaboración, al cabo de 4,5 horas de reacción a la temperatura ambiente se vierte la solución de reacción sobre agua, se extrae con acetato de etilo (300 ml), la fase orgánica se lava primero con agua, después con salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto se cromatografía en gel de sílice (tolueno/acetona, 9:1). Rendimiento 3,50 g (75%) en forma de aceite.
3-metoxi-8\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-16\beta-ol
Una solución de 3,50 g (9,60 mmol) de 17\alpha-bromo-3-metoxi-8\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-16\beta-ol, 3,50 g (12,03 mmol) de hidruro de tributil-estaño y 50 mg azobisisobutironitrilo en 30 ml de tetrahidrofurano anhidro se calientan a reflujo, bajo agitación, en una atmósfera de argón durante 2 horas. Para su elaboración se deja enfriar, se concentra al vacío en el evaporador rotatorio y el residuo se recoge en acetato de etilo (300 ml). Después de lavar la fase orgánica con ácido clorhídrico acuoso, agua y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio. El residuo se cromatografía en gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo, 9:1), rendimiento 2,70 g (98%).
8\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-16\beta-diol (1)
Una solución de 1,10 g (3,80 mmol) del metiléter en 35 ml de hidruro de diisobutil-aluminio/tolueno (solución 1,2 molar) se calienta a reflujo bajo una atmósfera de argón, bajo exclusión de humedad, durante 4 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfría en baño de hielo y se mezcla cuidadosamente bajo agitación con acetato de etilo/agua. El precipitado que se forma se separa por filtración, se lava concienzudamente con acetato de etilo y la fase orgánica se concentra al vacío. El producto bruto se recristaliza en acetona/hexano, rendimiento 679 mg (65%), punto de fusión 181-182ºC, poder rotatorio [\alpha]_{D} +13,6º (c 0,52, CH_{3}OH).
Ejemplo 2 \diameter
8\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol 3-metoxi-8\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-16\alpha-ol
A una mezcla de 1,50 g (5,24 mmol) de 3-metoxi-8\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-16\beta-ol, 2,06 g (7,85 mmol) de trifenilfosfina y 0,3 ml de ácido fórmico en 10 ml de tolueno se le añaden lentamente gota a gota mediando agitación 1,22 ml (7,85 mmol) del éster dietílico de ácido azodicarboxílico, disueltos en 2 ml de tolueno. A continuación se deja reaccionar durante dos horas a la temperatura ambiente. Para el tratamiento, se recoge en acetato de etilo (300 ml), la fase orgánica se lava con una mezcla de agua y salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto se cromatografía en presencia de gel de sílice (con un gradiente de mezclas de hexano y acetona hasta de 4:1). Se obtienen 1,40 g del 16\alpha-formiato, que para la saponificación se disuelven en 50 ml de una solución metanólica al 3% de hidróxido de potasio. Después de una hora a la temperatura ambiente, se mezcla con ácido clorhídrico acuoso, se recoge en acetato de etilo (300 ml), la fase orgánica se lava con una mezcla de agua y salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto se cromatografía en presencia de gel de sílice (con un gradiente de mezclas de diclorometano y acetato de etilo hasta de 7:3), rendimiento 940 mg (63%).
8\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-16\alpha-ol (2)
Una solución de 740 mg (2,58 mmol) del éter metílico en 25 ml de hidruro de diisobutilaluminio/tolueno (solución 1,2 molar) se calienta a reflujo durante 4 horas en una atmósfera de argón mediando exclusión de la humedad (a una temperatura del baño de 130ºC). A continuación, la mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo y se reúne cuidadosamente con una mezcla de acetato de etilo y agua. El precipitado se separa por filtración, se lava posteriormente a fondo con acetato de etilo y la fase orgánica se concentra por evaporación en vacío. El producto bruto se recristaliza en una mezcla de acetona y hexano, rendimiento 323 mg (46%), punto de fusión 239-240ºC, poder rotatorio [\alpha]_{D} +19,8º (c 0,52, CH_{3}OH).
Ejemplo 3 7\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trieno-16\beta-diol 3-metoxi-7\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien-17-ona-17-fenilsulfonilhidrazona
A partir de 4,70 g (15,75 mmol) de 3-metoxi-7\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien-17-ona resultaron 4,70 g (66%) de la correspondiente fenilsulfonilhidrazona, la cual cristalizó tras enfriar la mezcla de reacción, punto de fusión 167-170ºC.
3-metoxi-7\alpha-metilestra-1,3,5(10),16-tetraeno
A partir de la olefinización de 4,40 g (9,72 mmol) de la fenilsulfonilhidrazona resultan 2,35 g (85%) de olefina, la cual cristalizó en etanol en forma de escamas blancas después de la cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 9:1), punto de fusión 114-116ºC.
17\alpha-bromo-3-metoxi-7\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien-16\beta-ol
La formación de bromohidrina con 2,00 g (7,08 mmol) de olefina produjo 2,14 g (80%) de aducto, punto de fusión 145-146ºC (éter/pentano), bajo descomposición.
3-metoxi-7\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien-16\beta-ol
A partir de 1,94 g (5,12 mmol) de bromuro se obtuvieron por deshalogenación reductora 1,40 g (91%) de producto amorfo.
7\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien-3-16\beta-diol (3)
La separación de 1,40 g (4,66 mmol) de metiléter produjo 1,25 g (92%) del diol, cuyo punto de fusión era de 209-210ºC (acetona/hexano), [\alpha]_{D} +73,8º (c 0,50, CH_{3}OH).
Ejemplo 4 7\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol (4)
A partir de 0,74 g (2,58 mmol) del 3,16\beta-diol, por epimerización/saponificación en el C(16), se pudieron obtener 0,434 g (59%) del derivado 16\alpha, punto de fusión 217-219ºC (acetona/hexano), [\alpha]_{D} +84,4º (c 0,52, CH_{3}OH).
Ejemplo 5 \diameter
1-metoxiestra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol 1,3-dimetoxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ona-17-fenilsulfonil-hidrazona
3,14 g (10 mmol) de 1,3-dimetoxiestra-1,3,5(10)-trien-17-ona produjeron, según la prescripción general para la formación de hidrazona, 4,0 g (85%) de la 17-hidrazona del ácido benceno-sulfónico, que cristalizó de la solución etanólica de reacción, punto de fusión 200-202ºC.
1,3-dimetoxiestra-1,3,5(10),16-tetraeno
La olefinización de 4,0 g (8,54 mmol) de hidrazona dio como resultado 1,96 g (76%) de tetraeno, el cual después de la cromatografía se recristalizó en etanol, punto de fusión 109-111ºC.
1,3-dimetoxiestra-1,3,5(10)-trien-16\beta-ol
A partir de 1,50 g (5,03 mmol) de la olefina, por formación de bromhidrina y deshalogenación, se obtuvieron 0,872 g (55%) del 16\beta-alcohol.
1,3-dimetoxiestra-1,3,5(10)-trien-16\alpha-ol
La inversión de 0,50 g (1,58 mmol) del 16\beta-alcohol proporcionó 0,46 g (92%) del epímero 16\alpha.
1-metoxiestra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol (5)
0,25 g (0,79 mmol) del derivado 1,3-dimetoxi se monodesmetilizaron para dar 0,18 g (75%) del metoxidiol. Punto de fusión después de triturarlo en tolueno 90-93ºC.
Ejemplo 6 \diameter
1-metoxiestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol (6)
La desmetilación de 0,35 g (1,11 mmol) del derivado metoxi en la serie 16\alpha proporcionó 0,218 g (65%) del monometiléter, punto de fusión 240-242ºC (acetona/cloroformo).
Ejemplo 7 \diameter
11-éster nitrato de 3,11\beta,16\beta-trihidroxiestra-1,3,5(10)-trieno 3,16\beta-diacetiloxiestra-1,3,5(10)-trieno
En 50 ml de piridina se disponen previamente a la temperatura ambiente 8,00 g (29,4 mmol) de estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol, se mezclan bajo agitación con 10 ml de anhídrido acético y, a continuación, se deja reaccionar durante una noche. Para su elaboración, la mezcla de reacción se incorpora en agua helada (3 l), por lo que el producto resulta en forma de precipitado. Este se recoge sobre una frita, se lava concienzudamente con agua destilada, se seca y finalmente se recoge en diclorometano (500 ml). La fase orgánica se lava con solución diluida de bicarbonato y agua, y se seca sobre sulfato de sodio. El residuo orgánico se recristaliza en acetona/hexano, rendimiento 8,40 g (80%).
11-éster nitrato de 3,16\beta-diacetiloxi-9,11\beta-dihidroxiestra-1,3,5(10)-trieno
Una suspensión de 7,85 g (22,0 mmol) de 3,16\beta-diacetiloxi-estra-1,3,5(10)-trieno en 200 ml de ácido acético acuoso (al 90%) se mezcla en porciones, bajo agitación, en el espacio de diez minutos con 60,31 g (110 mmol) de nitrato de cerio y amonio. El educto esteroideo se disuelve en el transcurso de la reacción. Al cabo de cinco horas la solución de reacción se vierte sobre agua de hielo (6 l) y se separa por succión el precipitado amarillo rojizo, el cual se seca a continuación al aire. El producto bruto se recoge, después, en acetato de etilo (600 ml), la fase orgánica se lava con agua/salmuera, y se seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto coloreado de rojo-pardo se cromatografía en gel de sílice (diclorometano/acetato de etilo, 9:1), rendimiento 5,10 g (53%), punto de fusión 173-175ºC (acetona/hexano).
11-éster nitrato de 3,16\beta-diacetiloxiestra-1,3,5(10)-trien-11\beta-ol
A una solución refrigerada a -15ºC de 2,42 g (5,58 mmol) de 11-éster nitrato de 3,16\beta-diacetiloxiestra-1,3,5(10)-trien-9,11\beta-diol y 2,90 ml (18,31 mmol) de trietilsilano en 60 ml de diclorometano anhidro se añaden gota a gota, bajo agitación, 5,0 ml de borotrifluoruro-eterato. Se deja reaccionar primero durante una hora a -15ºC, después otra hora a 0ºC, antes de que la mezcla de reacción se incorpore por agitación en agua de hielo con bicarbonato. El producto mixto se extrae con dicloro-metano, la fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto se cromatografía en gel de sílice (hexano/acetato de etilo, gradiente hasta 7:3). Rendimiento 1,58 g (68%), punto de fusión 188-190ºC (acetona/hexano).
11-éster nitrato de 3,11\beta,16\beta-trihidroxiestra-1,3,5(10)-trieno (7)
1,31 g (3,14 mmol) del diacetato antes descrito se recogen en 60 ml de diclorometano, se mezclan con 20 ml de lejía metanólica de potasio (al 3%) y, bajo una atmósfera de gas protector (argón), se agita durante cuatro horas. Para su elaboración, se mezcla con 500 \mul de ácido acético, diluido con diclorometano, la fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto se recristaliza en diclorometano, rendimiento 874 mg (83%), punto de fusión 170-171ºC, bajo descomposición. [\alpha]_{D} +68,9º (c 0,52, CH_{3}OH).
Ejemplo 8 \diameter
11-éster nitrato de 3,11\beta,16\alpha-trihidroxiestra-1,3,5(10)-trieno (8)
A una solución de 820 mg (2,46 mmol) del 3,16\beta-diol en 25 ml de tetrahidrofurano anhidro se añaden 2,26 g (8,62 mmol) de trifenilfosfina y 325 \mul de ácido fórmico. A continuación, a la temperatura ambiente se añade lentamente a esta solución, gota a gota, bajo agitación 1,34 ml (8,62 mmol) de dietiléster del ácido azodicarboxílico. Finalizada la adición, se agita aún durante 30 minutos a la temperatura ambiente, antes de verter la solución de reacción sobre agua, y se extra con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua/salmuera y se seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto se recoge en 20 ml de diclorometano, se mezcla con 10 ml de lejía metanólica de potasio (al 3%) y, bajo exclusión del oxígeno del aire, se agita durante 2,5 horas a la temperatura ambiente. Para su elaboración se acidifica con ácido clorhídrico diluido, se extrae con diclorometano (200 ml), se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto se cromatografía en gel de sílice (diclorometamo/acetona, gradiente hasta 4:1), rendimiento 704 mg (85%) en forma de espuma. [\alpha]_{D} +71,4º (c 0,50, CH_{3}OH).
Ejemplo 9 \diameter
18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol 3-metoxi-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol
7,41 g de 3-metoxi-18a-homoestra-1,3,5(10),16-tetraeno se disuelven bajo gas protector en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro y se mezclan con 6,4 g de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano. Se agita a la temperatura ambiente hasta que haya reaccionado totalmente. A continuación, se mezcla con 75 ml de agua. Finalizado el desarrollo de gases, se añaden 45 ml de solución de hidróxido de sodio 3 M. A la mezcla de reacción se añaden después lentamente, gota a gota, bajo refrigeración, 45 ml de solución de peróxido de hidrógeno (30%). Se agita durante 1 h a la temperatura ambiente y se extrae con acetato de etilo. La cromatografía del producto bruto en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 3+1) proporciona 6,03 g de 18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol. Tras la recristalización en metanol se obtienen cristales incoloros; p.f. 109...111ºC; [\alpha]_{D} +71º (cloroformo, c = 1,02).
18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol (9)
2 g de 3-metoxi-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-16\alpha-ol se suspenden en 40 ml de tolueno bajo gas protector. A esta suspensión se añade gota a gota 26 ml de una solución de hidruro de diisobutil-aluminio (30% en vol.) en tolueno y se calienta a reflujo hasta que haya reaccionado totalmente (aprox. 10 h). A la tanda enfriada se añaden 10,6 ml de etanol y, bajo refrigeración, cuidadosamente, 32 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado. Tras la extracción con acetato de etilo se obtienen 1,85 g de 18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol. La recristalización en acetato de etilo proporciona 1,34 g de cristales incoloros; p.f. 194...198ºC [\alpha]_{D} = +69º (dioxano, c = 0,99).
Ejemplo 10 \diameter
18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol (10)
0,5 g de 18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol se disuelven en 25 ml de tolueno bajo adición de 3,66 g de trifenilfosfina y 3,42 g de ácido 4-nitrobenzoico. A ello se añaden lentamente, gota a gota, 6,4 ml de solución de dietilazodicarboxilato (40% en tolueno). Tras 48 horas de reacción a la temperatura ambiente se diluye con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con solución de hidrógenocarbonato de sodio, agua y solución de cloruro sódico. Se seca sobre sulfato de sodio y se concentra.
El producto obtenido se disuelve en 30 ml de metanol y se mezcla con 4,82 g de carbonato de potasio. Se agita a la temperatura ambiente hasta la saponificación total. Para la elaboración se separa por destilación la parte principal de metanol y el residuo se recoge en acetato de etilo. Se lava con solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de concentrar, se obtienen 0,45 g de 18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol bruto. La recristalización en acetato de etilo proporcionó 0,26 g de cristales incoloros; p.f. 210...213ºC; [\alpha]_{D} = +67º (dioxano, c = 1,01).
Ejemplo 11 \diameter
18a-homoestra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16\alpha-diol Diacetato de 18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diilo
1 g de 18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol se mezclan con 4 ml de anhídrido acético, así como con 10 mg de 4-dimetilaminopiridina y se dejan reposar durante una noche. Para su elaboración, se mezcla con hielo y se extrae con acetato de etilo. Los extractos reunidos se lavan con solución de sulfato de cobre (10%) y solución saturada de cloruro de sodio y se secan sobre sulfato de sodio. Se aíslan 1,32 g del diacetato de 18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diilo en forma de una espuma incolora; [\alpha]_{D} = +50º (cloroformo, c = 1,08).
Diacetato de 18a-homoestra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16\alpha-diilo
A una mezcla compuesta por 12 ml de cloruro de metileno, 18 ml de agua, 15 ml de acetona, 5,4 g de hidrógenocarbonato de sodio, así como 12 mg de hidrógenosulfato de tetra-n-butilamonio se añaden 1,32 g de diacetato de 18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diilo. Después de templar a 10ºC se añadieron sucesiva-mente 11,1 g de monopersulfato de potasio (Caroat®). La mezcla de reacción se remueve durante 4,5 h a 10ºC. Después, para la separación de las sales se filtra por una frita, y se separa la fase orgánica del filtrado. La fase acuosa se vuelve a extraer con cloruro de metileno y los extractos reunidos se secan sobre sulfato de sodio. Después de evaporar el disolvente se obtienen 1,73 g de diacetato de 9\alpha-hidroxi-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diilo bruto. Este se disuelve en 12 ml de cloruro de metileno. La mezcla se templa a -10ºC y se mezcla con 0,16 ml de ácido sulfúrico (70%). Finalizada la reacción, se mezcla con solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio y se separa la fase orgánica. Después de secar y evaporar el disolvente se obtienen 1,33 g de un aceite pardo. La purificación en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 3+1) proporcionó 0,63 g de diacetato de 18a-homoestra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16\alpha-diilo en forma de espuma incolora; [\alpha]_{D} = +123º (cloroformo, c = 1,02).
18a-homoestra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16\alpha-diol (11)
0,63 g de diacetato de 18a-homoestra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16\alpha-diilo se disuelven en 50 ml de metanol y se mezclan con 4,72 g de carbonato de potasio. Se agita a la temperatura ambiente hasta la total saponificación. Para la elaboración se separa por destilación la parte principal de metanol y el residuo se recoge en acetato de etilo. Se lava con solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio. Después de concentrar se obtienen 0,49 g de 18a-homoestra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16\alpha-diol en forma de cristales amarillentos; p.f. 196...202ºC; [\alpha]_{D} = +163º (dioxano; c = 1).
Ejemplo 12 \diameter
Estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16\alpha-diol Diacetato de estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16\alpha-diilo
Análogamente al ejemplo 11, partiendo de 19,9 g (55,82 mmol) de diacetato de estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diilo se obtienen 12,69 g (35,8 mmol, 64% del valor teórico) de diacetato de estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16\alpha-diilo.
Estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16\alpha-diol (12)
Análogamente al ejemplo 11, se saponifican 12,5 g (35,26 mmol) de diacetato de estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16\alpha-diilo. Se obtienen 9,53 g (35,26 mmol; 99% del valor teórico) de estra-1,3,5(10),9(11)-tetraen-3,16\alpha-diol como un cristalizado casi incoloro. La recristalización en acetato de etilo proporciona cristales incoloros; p.f. 237...244ºC; [\alpha]_{D} = +163º (dioxano; c = 1,12).
Ejemplo 13 \diameter
13\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol 3-metoxi-17-tosilhidrazono-13\alpha-estra-1,3,5(10)-trieno
2,5 g (8,79 mmol) de 3-metoxi-13\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona y 1,96 g (10,55 mmol) de tosilhidrazida se calientan a reflujo en 15 ml de una mezcla de etanol y ácido acético glacial (4+1, v/v) durante 6 h. La solución de reacción enfriada se mezcla con solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio y con solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio. El aceite pardo oscuro obtenido se cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 4+1). Se obtienen 2,49 g de una sustancia sólida amorfa, incolora; [\alpha]_{D} = -58º (dioxano; c = 0,99).
3-metoxi-13\alpha-estra-1,3,5(10),16-tetraeno
2,43 g (5,37 mmol) de 3-metoxi-17-tosilhidrazono-13\alpha-estra-1,3,5(10)-trieno se suspenden en 20 ml de metil-terc-butiléter anhidro. A esta suspensión se añaden lentamente, gota a gota, 1,61 ml de una solución de n-butil-litio 10 M en hexano. Se agita durante 1 h a la TA. Bajo refrigeración, se añaden gota a gota 50 ml de solución saturada de cloruro de amonio. Después de separar la fase orgánica, se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas reunidas se lavan con agua y con solución saturada de cloruro de sodio y se secan (MgSO_{4}). El producto bruto (2,1 g de aceite pardo) se cromatografía en gel de sílice, obteniéndose 0,81 g de 3-metoxi-13\alpha-estra-1,3,5(10),16-tetraeno en forma de aceite incoloro; [\alpha]_{D} = -6º (cloroformo; c = 0,94).
3-metoxi-13\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-16\alpha-ol
0,81 g (3 mmol) de 3-metoxi-13\alpha-estra-1,3,5(10),16-tetraeno se disuelven bajo gas protector en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro y se mezclan con 0,73 g de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano. Se agita a la temperatura ambiente hasta que haya reaccionado totalmente. A continuación, se mezcla con 15 ml de agua. Finalizado el desarrollo de gases, se añaden 7,8 ml de solución de hidróxido de sodio 3 M. A la mezcla de reacción se añaden después lentamente, gota a gota, bajo refrigeración, 7,8 ml de solución de peróxido de hidrógeno (30%). Se agita durante 1 h a la temperatura ambiente y se extrae con acetato de etilo. La cromatografía del producto bruto en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 4+1) proporciona 604 mg de 3-metoxi-13\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-16\alpha-ol en forma de un aceite incoloro.
13\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol (13)
0,55 g de 3-metoxi-13\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-16\alpha-ol se disuelven en caliente en 10 ml de tolueno bajo gas protector. A esta solución se añade gota a gota una mezcla de 2,3 ml de hidruro de diisobutil-aluminio y 5,4 ml de tolueno y se calienta a reflujo hasta que haya reaccionado totalmente (aprox. 4 h). A la tanda enfriada se añaden 2,1 ml de etanol y, bajo refrigeración, cuidadosamente, 6 ml de ácido clorhídrico semiconcentrado. Tras la extracción con acetato de etilo se lava la fase orgánica hasta la neutralidad y se seca sobre sulfato de magnesio. Se obtienen 362 mg de 13\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol. La recristalización en metanol proporciona cristales incoloros; p.f. 224...231ºC; [\alpha]_{D} = +61º (piridina, c = 1,13).
Ejemplo 14 \diameter
9\beta-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol 3-metoxi-17-tosilhidrazono-9\beta-estra-1,3,5(10)-trieno
Se realiza análogamente al ejemplo 13. Espuma incolora.
\vskip1.000000\baselineskip
3-metoxi-9\beta-estra-1,3,5(10),16-tetraeno
Se realiza análogamente al ejemplo 13. Aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
3-metoxi-9\beta-estra-1,3,5(10)-trieno-16\alpha-ol
Se realiza análogamente al ejemplo 13. Aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
9\beta-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16\alpha-diol (14)
Se realiza análogamente al ejemplo 13. Cristales incoloros; p.f. 140...145ºC; [\alpha]_{D} = -91º (dioxano, c = 0,98).
Ejemplo 15 \diameter
3,16\alpha-bis(benciloxi)-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-11-ona 3,16\alpha-bis(benciloxi)-18a-homoestra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno
4 g de hidruro de sodio (80% en aceite de parafina, 25,52 mmol) se añaden bajo gas protector a 32 ml de N,N-dimetil-formamida anhidra. A esta mezcla se añade gota a gota una solución de 7,67 g (26,97 mmol) de 18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol en 40 ml de tetrahidrofurano. Finalizado el desarrollo de gases, se añaden 13,84 g (80,91 mmol) de bromuro de bencilo. Finalizada la reacción, la solución de reacción se vierte lentamente, gota a gota, en agua (aprox. 1 l). Tras la extracción con acetato de etilo se obtienen 14 g de aceite pardo. La cromatografía en gel de sílice proporciona 10,2 g (21,9 mmol; 81,3% del valor teórico) de 3,16\alpha-bis(benciloxi)-18a-homoestra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno en forma de aceite incoloro; [\alpha]_{D} = +110º (cloroformo, c = 1,01).
3,16\alpha-bis(benciloxi)-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-11\alpha-ol
10 g (21,5 mmol) de 3,16\alpha-bis(benciloxi)-18a-homoestra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno se disuelven bajo gas protector en 60 ml de tetrahidrofurano anhidro y se añaden 12,9 g (107,61 mmol) de catecolborano, así como 0,99 g (43,1 mmol) de borohidruro de litio. Finalizada la reacción se hidroliza cuidadosamente con 100 ml de agua. Se añaden después 95 ml de lejía de sodio 3 N y, bajo refrigeración, se añaden gota a gota 95 ml de peróxido de hidrógeno (30%). Se agita durante 1 h a la temperatura ambiente y, a continuación, se extrae con acetato de etilo. La cromatografía del producto bruto en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 4+1) proporciona 8,73 g (18,08 mmol; 84% del valor teórico) de 3,16\alpha-bis(benciloxi)-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-11\alpha-ol en forma de espuma incolora; [\alpha]_{D} = -48º (cloroformo, c = 0,96).
3,16\alpha-bis(benciloxi)-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-11-ona (15)
0,89 g (1,84 mmol) de 3,16\alpha-bis(benciloxi)-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-11\alpha-ol se disuelven en 20 ml de cloruro de metileno y se mezclan con 0,98 g (4,6 mmol) de clorocromato de piridinio. Se agita durante 4 h. La reacción se diluye a continuación con tetraclorometano y se filtra por gel de sílice. El filtrado se concentra y se cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 4+1). Se obtienen 0,63 g (1,31 mmol; 71% del valor teórico) de 3,16\alpha-bis(benciloxi)-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-11-ona en forma de sustancia sólida incolora; [\alpha]_{D} = +177º (cloroformo, c = 0,96); IR(\nu C=O) = 1705 cm^{-1}.
\newpage
Ejemplo 16 \diameter
3,16\alpha-bis(benciloxi)estra-1,3,5(10)-trien-11-ona 3,16\alpha-bis(benciloxi)estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno
Análogamente al ejemplo 15, a partir de 8,7 g (32,17 mmol) de estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno-3,16\alpha-diol se obtienen 12,83 g (28,47 mmol; 88% del valor teórico) de 3,16\alpha-bis(benciloxi)-estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno en forma de aceite incoloro; [\alpha]_{D} = +96º (cloroformo, c = 1).
3,16\alpha-bis(benciloxi)estra-1,3,5(10)-trien-11\alpha-ol
Análogamente al ejemplo 15, a partir de 12,74 g (28,27 mmol) de 3,16\alpha-bis(benciloxi)estra-1,3,5(10),9(11)-tetraeno se obtienen 9,43 g (20,2 mmol; 71% del valor teórico) de 3,16\alpha-bis(benciloxi)estra-1,3,5(10)-trien-11\alpha-ol en forma de sustancia sólida incolora; [\alpha]_{D} = -44º (cloroformo, c = 1,02).
3,16\alpha-bis(benciloxi)estra-1,3,5(10)-trien-11-ona (16)
Análogamente al ejemplo 15, a partir de 3 g (6,4 mmol) de 3,16\alpha-bis(benciloxi)estra-1,3,5(10)-trien-11\alpha-ol se obtienen 1,91 g (4,09 mmol; 64% del valor teórico) de 3,16\alpha-bis(benciloxi)estra-1,3,5(10)-trien-11-ona; [\alpha]_{D} = +197º (cloroformo, c = 0,96); IR(\nu C=O) = 1709 cm^{-1}.
Ejemplo 17 \diameter
9\alpha-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol 3,16\alpha-bis(benciloxi)-9\alpha-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-11-ona
Bajo gas protector se disuelven 0,8 g (7,13 mmol) de terc-butilato de potasio en 6,26 ml de terc-butanol; 0,8 g (1,66 mmol) de 3,16\alpha-bis(benciloxi)-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-11-ona se disuelven en 15,57 ml de yoduro de metilo y se añade gota a gota a la primera solución. Al cabo de 15 min se añaden 50 ml de solución saturada de cloruro de sodio. La extracción con acetato de etilo proporciona una espuma amarilla, que se cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 7+1). Se obtienen 0,6 g (1,21 mmol; 73% del valor teórico) de 3,16\alpha-bis(benciloxi)-9\alpha-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-11-ona en forma de espuma incolora; [\alpha]_{D} = +216º (cloroformo, c = 1,03); IR(\nu C=O) = 1705 cm^{-1}.
3,16\alpha-bis(benciloxi)-9\alpha-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trieno
0,76 g (1,54 mmol) de 3,16\alpha-bis(benciloxi)-9\alpha-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-11-ona se disponen previamente con 5 ml de trietilenglicol en un matraz. A esta mezcla se añade una solución de 2,16 g (38,15 mmol) de hidróxido de potasio en 15 ml de trietilenglicol, así como 1,54 g (30,8 mmol) de hidrato de hidrazina. Esta mezcla se calienta durante 4 h a 210ºC. A continuación se mezcla con solución saturada de cloruro de sodio y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavan con ácido clorhídrico diluido, agua y solución de cloruro de sodio. El producto bruto se cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 14+1). En este caso resultan 0,66 g (1,37 mmol; 89% del valor teórico) de 3,16\alpha-bis(benciloxi)-9\alpha-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trieno en forma de aceite incoloro; [\alpha]_{D} = +47º (cloroformo, c = 0,93).
9\alpha-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol (17)
0,65 g (1,37 mmol) de 3,16\alpha-bis(benciloxi)-9\alpha-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trieno se disuelven en 20 ml de tetra-hidrofurano, se mezcla con 0,65 g de paladio-carbón (10% de Pd) y se hidrogena. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra, quedando remanentes 0,4 g (1,33 mmol; 97% del valor teórico) de 9\alpha-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol. La recristalización en metanol proporciona cristales incoloros; p.f. 210...215ºC; [\alpha]_{D} = +72º (dioxano, c = 0,99).
Ejemplo 18 \diameter
9\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol 3,16\alpha-bis(benciloxi)-9\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien-11-ona
Análogamente al ejemplo 17, a partir de 0,497 g (1,06 mmol) de 3,16\alpha-bis(benciloxi)estra-1,3,5(10)-trien-11-ona se obtienen 0,379 g (0,78 mmol; 73% del valor teórico) de 3,16\alpha-bis(benciloxi)-9\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien-11-ona en forma de espuma incolora; [\alpha]_{D} = +231º (cloroformo, c = 1,03); IR (\nu C=O) = 1709 cm^{-1}.
\newpage
3,16\alpha-bis(benciloxi)-9\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trieno
Análogamente al ejemplo 17, a partir de 0,715 g (1,48 mmol) de 3,16\alpha-bis(benciloxi)-9\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien-11-ona se obtienen 0,458 g (0,98 mmol; 66% del valor teórico) de 3,16\alpha-bis(benciloxi)-9\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trieno en forma de aceite incoloro; [\alpha]_{D} = +61º (cloroformo, c = 1,16).
9\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol(18)
Análogamente al ejemplo 17, a partir de 0,476 g (1,01 mmol) de 3,16\alpha-bis(benciloxi)-9\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trieno se obtienen 0,292 g (1 mmol; 99% del valor teórico) de 9\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol. La recristalización proporciona cristales incoloros, p.f. 182...186ºC; [\alpha]_{D} = +77º (dioxano, c = 0,99).
Ejemplo 19 \diameter
11\beta-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol 3,16\alpha-bis(benciloxi)-11\alpha-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-11\beta-ol
0,6 g (1,25 mmol) de 3,16\alpha-bis(benciloxi)-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-11-ona se disuelven bajo gas protector en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro. Esta solución se enfría a -15ºC y se mezcla con 4,17 ml de solución de bromuro de metil-magnesio 3 M. Después de completada la reacción, se añade solución de cloruro de amonio y se extrae con acetato de etilo. El producto bruto se cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclo-hexano/acetato de etilo 6+1), por lo que se obtienen 0,59 g (1,18 mmol; 95% del valor teórico) de 3,16\alpha-bis(benciloxi)-11\alpha-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-11\beta-ol en forma de aceite incoloro; [\alpha]_{D} = -1º (cloroformo, c = 0,99).
3,16\alpha-bis(benciloxi)-11\beta-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trieno
0,5 g (1 mmol) de 3,16\alpha-bis(benciloxi)-11\alpha-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-11\beta-ol se disuelven bajo gas protector en cloruro de metileno y se mezclan con 1,75 g (2,4 ml; 15,3 mmol) de trietilsilosano. Se enfría a -10ºC y se mezcla con 5,69 g (5 ml, 40 mmol) de borotrifluoruro-etileterato. Finalizada la reacción se mezcla con solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio y se extrae. El producto bruto se purifica en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 9+1). Se aíslan 0,327 g (0,68 mmol; 68% del valor teórico) de 3,16\alpha-bis(benciloxi)-11\beta-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trieno en forma de aceite incoloro; [\alpha]_{D} = +119º (cloroformo, c = 0,99).
11\beta-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol (19)
0,45 g (0,93 mmol) de 3,16\alpha-bis(benciloxi)-11\beta-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trieno se disuelven en 20 ml de tetra-hidrofurano, se mezcla con 0,45 g de paladio-carbón (10% de Pd) y se hidrogena. El catalizador se separa por filtración y el filtrado se concentra, quedando remanentes 0,264 g (0,87 mmol; 94% del valor teórico) de 11\beta-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol. La recristalización en acetato de etilo proporciona cristales incoloros; p.f. 244...251ºC; [\alpha]_{D} = +197º (dioxano, c = 1,07).
Ejemplo 20 \diameter
11\beta-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol (20)
0,1 g (0,33 mmol) de 11\beta-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol se disuelven en tolueno bajo adición de 0,35 g (1,33 mmol) de trifenilfosfina y 0,22 g (1,33 mmol) de ácido 4-nitrobenzoico. A ello se añaden lentamente, gota a gota, 0,6 ml (1,33 mmol) de solución de dietilazodicarboxilato (40% en tolueno). Hasta completar la reacción se calienta a 50ºC. Después se diluye con acetato de etilo y la fase orgánica se lava con solución de hidrógenocarbonato de sodio, agua y solución de cloruro sódico. Se seca sobre sulfato de sodio y se concentra.
El producto obtenido se disuelve en 20 ml de metanol y se mezcla con 0,81 g (5,85 mmol) de carbonato de potasio. Se agita a la temperatura ambiente hasta la saponificación total. Para la elaboración se separa por destilación la parte principal de metanol y el residuo se recoge en acetato de etilo. Se lava con solución de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de magnesio. El producto bruto se cromatografía en gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 2+1), obteniéndose 0,79 g (0,26 mmol; 78% del valor teórico) de 11\beta-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol. La recristalización en acetato de etilo proporciona cristales incoloros; p.f. 175...188ºC; [\alpha]_{D} = +148º (dioxano, c = 0,95).
Ejemplo 21 \diameter
11\beta-metilestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol 3,16\alpha-bis(benciloxi)-11\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien-11\beta-ol
Se realiza análogamente al ejemplo 19. Aceite incoloro. [\alpha]_{D} = +2º (cloroformo, c = 0,92).
3,16\alpha-bis(benciloxi)-11\beta-metilestra-1,3,5(10)-trieno
Se realiza análogamente al ejemplo 19. Aceite incoloro. [\alpha]_{D} = +112º (cloroformo, c = 1).
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11\beta-metilestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol (21)
Se realiza análogamente al ejemplo 19. Cristales incoloros a partir de metil-terc-butiléter; p.f. 243...250ºC; [\alpha]_{D} = +172º (dioxano, c = 0,96).
Ejemplo 22 \diameter
11\beta-metilestra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol (22)
Se realiza análogamente al ejemplo 20. Cristales incoloros a partir de ciclohexano/acetato de etilo; p.f. 194...199ºC; [\alpha]_{D} = +177º (dioxano, c = 0,97).
Ejemplo 23 \diameter
11\beta-etil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol 3,16\alpha-bis(benciloxi)-11\alpha-etil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-11\beta-ol
Se realiza análogamente al ejemplo 19. Aceite incoloro.
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3,16\alpha-bis(benciloxi)-11\beta-etil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trieno
Se realiza análogamente al ejemplo 19. Aceite incoloro.
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11\beta-etil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol (23)
Se realiza análogamente al ejemplo 19. Cristales incoloros; p.f. 242...255ºC; [\alpha]_{D} = +140º (piridina, c = 0,99).
Ejemplo 24 \diameter
11\beta-etil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol (24)
Se realiza análogamente al ejemplo 20. Cristales incoloros; p.f. 152...156ºC; [\alpha]_{D} = +148º (dioxano, c = 0,95).
Ejemplo 25 \diameter
11\beta-etilestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol 3,16\alpha-bis(benciloxi)-11\alpha-etilestra-1,3,5(10)-trien-11\beta-ol
Se realiza análogamente al ejemplo 19. Aceite incoloro. [\alpha]_{D} = -3º (cloroformo, c = 1).
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3,16\alpha-bis(benciloxi)-11\beta-etilestra-1,3,5(10)-trieno
Se realiza análogamente al ejemplo 19. Aceite incoloro. [\alpha]_{D} = +97º (cloroformo, c = 1).
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11\beta-etilestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol (25)
Se realiza análogamente al ejemplo 19. Cristales incoloros a partir de acetato de etilo; p.f. 245...250ºC; [\alpha]_{D} = +104º (dioxano, c = 1).
Ejemplo 26 \diameter
11\beta-etilestra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol (26)
Se realiza análogamente al ejemplo 20. Sustancia sólida amorfa.
\newpage
Ejemplo 27 \diameter
11\beta-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol 11\beta-metoxi-17-tosilhidrazono-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
En una mezcla de 6 ml de etanol y 4 ml de ácido acético glacial se calientan a reflujo 1 g (3,3 mmol) de 3-hidroxi-11\beta-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-17-ona y 0,7 g (3,8 mmol) de hidrazida del ácido tolueno-4-sulfónico. Después de un tiempo de reacción de aproximadamente 5 horas al calor de ebullición, se refrigera la mezcla de reacción y el producto se aísla por vertido, gota a gota, en aprox. 100 ml de agua. Por ebullición del producto bruto en n-hexano se separa azeotrópicamente el agua obtenida.
Se obtienen 1,14 g de producto (73% del valor teórico).
11\beta-metoxi-estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol
469 mg (1 mmol) de 11\beta-metoxi-17-tosilhidrazono-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol se disponen previamente en 15 ml de tetrahidrofurano. Bajo gas inerte y fuerte agitación se mezcla la solución a la temperatura ambiente con 1 ml (10 mmol) de una solución de n-butil-litio (10 M, n-hexano). La solución de reacción se caliente hasta reflujo. Al cabo de aproximadamente 10 min de tiempo de reacción y refrigeración tiene lugar la elaboración por adición, gota a gota, de 20 ml de solución saturada de cloruro de amonio y 30 ml éster etílico de ácido acético. La fase orgánica se lava con agua/solución saturada de cloruro de sodio y se seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto se cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo, 1:1). Rendimiento 170 mg (60% del valor teórico).
11\beta-metoxi-3-trietilsililoxi-estra-1,3,5(10),16-tetraeno
284 mg (1 mmol) de 11\beta-metoxi-estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol en 10 ml de terc-butilmetiléter y 1 ml de piridina se hacen reaccionar con 0,6 ml de trietilbromosilano. Al cabo de 1 hora, se añade a la suspensión de reacción 30 ml de agua. La fase orgánica se separa, se lava, se seca y se concentra al vacío. El producto oleoso, así obtenido, se emplea inmediatamente en la siguiente etapa (hidroboración). Rendimiento 380 mg (95% del valor teórico).
11\beta-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol (27)
380 mg (0,95 mmol) de 11\beta-metoxi-3-trietilsililoxi-estra-1,3,5(10),16-tetraeno se disuelven bajo gas protector en 20 ml de tetrahidrofurano. Después de la adición de 464 mg (3,8 mmol) de 9-borabiciclo[3.3.1.]nonano se agita la solución de reacción a la temperatura ambiente hasta que haya reaccionado totalmente. A continuación, se mezcla con 5 ml de agua y después de finalizado el desarrollo de gases, se añaden 2 ml de lejía de sodio 5 N, así como, gota a gota, 2 ml de solución de peróxido de hidrógeno (al 30%). Se agita durante 1 hora a la temperatura ambiente y se extrae con acetato de etilo el producto formado. El producto bruto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (n-hexano/cloroformo/metanol 45/45/10) y se recristaliza en éster etílico del ácido acético/n-hexano. Se obtienen cristales incoloros: 230 mg (80% del valor teórico). Punto de fusión 212-222ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +101º (dioxano, c = 0,53).
Ejemplo 28 \diameter
11\beta-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol (28)
229 mg (0,76 mmol) de 11\beta-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol se disuelven en 30 ml de tolueno junto con 1,8 g (6,8 mmol) de trifenilfosfina y 1,14 g (6,8 mmol) de ácido 4-nitrobenzoico. A esta solución se añaden, gota a gota, 2,7 ml (6,8 mmol) de solución de dietiléster del ácido azodicarboxílico (40% en tolueno). Tras 24 horas de reacción a la temperatura ambiente la solución de reacción se mezcló con acetato de etilo. La fase orgánica, así obtenida, se extrae con solución de hidrógenocarbonato de sodio, agua y solución de cloruro sódico. La fase orgánica se concentra y a, continuación, se recoge el producto en metanol. Tras la adición de 2,5 g de carbonato de potasio, la suspensión se hierve a reflujo hasta la saponificación total. Para la elaboración se separa por destilación el metanol y el producto bruto se recoge en acetato de etilo, se lava con agua y solución de cloruro de sodio y se concentra la solución. Después de recristalizar en cloroformo/ciclohexano se obtienen cristales casi incoloros: 195 mg (85% del valor teórico); punto de fusión 195-200ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +86º (dioxano, c = 1,18).
Ejemplo 29 \diameter
11\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol 11\beta-fenil-17-tosilhidrazono-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
590 mg (1,71 mmol) se hacen reaccionar tal como se describe en el ejemplo 28 con hidrazida del ácido tolueno-4-sulfónico. En este caso, por refrigeración de la solución de reacción precipita una parte del producto. El producto sólido se filtra con succión, se lava con etanol y se seca. Se obtienen 450 mg de cristalizado amarillento (51% del valor teórico). El producto obtenido aún en las aguas madre se puede aislar por extracción y por la elaboración cromatográfica correspondiente (303 mg, 38% del valor teórico).
11\beta-fenil-estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol
515 mg (1 mmol) de 11\beta-fenil-17-tosilhidrazono-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol se hace reaccionar como en el ejemplo 28 con 1 ml (10 mmol) de solución de n-butil-litio. Se obtienen 450 mg de producto bruto, el cual en la etapa siguiente se hace reaccionar a trietilsililéter.
11\beta-fenil-3-trietilsilil-estra-1,3,5(10),16-tetraeno
De forma correspondiente al ejemplo 28, 450 mg de 11\beta-fenil-estra-1,3,5(10),16-tetraen-3-ol (producto bruto) se hace reaccionar a trietilsililéter. El producto obtenido se purifica por cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/éster etílico del ácido acético, 6/1) y la solución se concentra al vacío. Se obtiene una sustancia oleosa. Rendimiento 320 mg (72% del valor teórico) referido a 515 mg de 11\beta-fenil-17-tosilhidrazono-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol.
11\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol (29)
La hidroboración tiene lugar de forma correspondiente al ejemplo 27. Después de la elaboración y purificación por cromatografía en gel de sílice (tolueno/éster etílico de ácido acético, 70/30) y cristalización en metanol, 320 mg (0,72 mmol) de 11\beta-fenil-3-trietilsilil-estra-1,3,5(10),16-tetraeno dieron lugar a 183 mg (73% del valor teórico).
Punto de fusión 254-261ºC; [\alpha]_{D}^{20} = -103º (dioxano, c = 0,09).
Ejemplo 30 \diameter
11\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol (30)
La inversión del grupo 16-hidroxi se llevó a cabo de forma correspondiente al ejemplo 28. Después de la cromatografía en gel de sílice (tolueno/éster etílico de ácido acético, 70/30) y cristalización en tolueno, 36 mg (0,1 mmol) de 11\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol dieron lugar a 25 mg (69% del valor teórico) de cristales incoloros.
Punto de fusión 241-247ºC; [\alpha]_{D}^{20} = -93º (dioxano, c = 0,31).
Ejemplo 31 \diameter
16\alpha-etinil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol 3-hidroxi-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-16-ona
2,4 g de 18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol se disuelven en 60 ml de acetona bajo la adición de 2,5 ml de cloruro de metileno. Esta solución se enfría a 10ºC y, gota a gota, se mezcla con 4,2 ml de ácido cromosulfúrico (8 mol/l de CrO_{3}). Finalizada la reacción, se mezcla con solución de hidrógenosulfito de sodio y la parte principal de acetona se separa por destilación. Al residuo remanente se añaden aproximadamente 100 ml de agua. A continuación, se filtra con succión el esteroide precipitado. Después del secado se obtienen 2,02 g de 3-hidroxi-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-16-ona en forma de cristales incoloros; p.f. 264...266ºC; [\alpha]_{D} = -115º (piridina, c = 0,743).
16\alpha-etinil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol (31)
A una temperatura de aproximadamente 0ºC, 30 ml de tetra-hidrofurano se saturan con etino. A continuación, se añade a la solución bajo refrigeración y agitación 3,4 ml (8,4 mmol) de solución de n-butil-litio (2,5 M, tolueno). La temperatura debería ser de 0ºC. A la suspensión de acetilida de litio, así obtenida, se añade una solución de 141 mg (0,5 mmol) de 3-hidroxi-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-16-ona en 10 ml de tetrahidrofurano. Tras 30 minutos de tiempo de reacción a aproximadamente 0ºC, la solución de reacción se mezcla con ácido clorhídrico diluido. Después de separar el tetrahidrofurano por destilación, se recoge el residuo orgánico en tolueno, se separan las fases, la fase orgánica se lava con agua y se aísla el producto bruto por concentración de la solución al vacío. Una purificación del producto se consigue por cromatografía en gel de sílice (tolueno/acetona, 7/1) y cristalización en tolueno. Se obtienen 131 mg (85% del valor teórico) de sustancia cristalina.
Punto de fusión 197-202ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +100º (dioxano, c = 1,06).
Ejemplo 32 \diameter
16\beta-etinil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol (32)
La preparación de 16\beta-etinil-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol se lleva a cabo análogamente al ejemplo 31. El incremento de la temperatura de reacción a la temperatura ambiente proporcionó una mayor proporción del producto 16\beta-etinilo. Por cromatografía en gel de sílice (ciclohexano/éster etílico de ácido acético, 3/1) se pudo aislar el producto. Rendimiento 20% del valor teórico, 213-219ºC, [\alpha]_{D}^{20} = +48º (dioxano, c = 1,04).
\newpage
Ejemplo 33 \diameter
11\beta-flúor-7\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol 11\beta-flúor-7\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol 11\beta-flúor-7\alpha-metilestra-4-en-3,17-diona
Una suspensión de 15,2 g (79,8 mmol) de yoduro de cobre en 70 ml de tetrahidrofurano anhidro se refrigera a 0ºC, se mezcla con 28,7 g (330 mmol) de bromuro de litio y 27,8 ml de DMPU, se agita primeramente durante 30 minutos a esta temperatura y se refrigera, a continuación, a -30ºC. Después, bajo agitación, se añaden gota a gota 52 ml de bromuro de metilmagnesio en dietil-éter (solución 3 molar), se agita durante 30 minutos más y la suspensión coloreada de gris se mezcla con una solución de 10,0 g (34,7 mmol) de 11\beta-flúoroestra-4,6-dien-3,17-diona, 24,3 ml de DMPU y 23 ml de cloruro de trimetilsililo en 60 ml de dicloro-metano. Completada la adición, se agita aún durante 1,5 h entre -30 \rightarrow -10ºC, se quita el baño de refrigeración y se añaden cuidadosamente, a la temperatura ambiente, bajo fuerte agitación, 35 ml de éster acético. Para la elaboración se diluye la solución de reacción con éster acético, se lava con solución acuosa saturada de cloruro de amonio hasta la exención de cobre y la fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto se cromatografía en gel de sílice (hexano-éster acético, gradiente hasta 1:1), rendimiento 3,1 g (30%).
11\beta-flúor-3-hidroxi-7\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien-17-ona
Se hacen reaccionar 8,3 g (27,2 mmol) de 11\beta-flúor-7\alpha-metilestra-4-en-3,17-diona en 260 ml de acetonitrilo con 7,0 g (31,3 mmol) de bromuro de cobre(II), y la mezcla de reacción se agita durante 7 horas a la temperatura ambiente. Para la elaboración se diluye la solución de reacción con éster acético, la fase orgánica se lava con solución acuosa de cloruro de amonio, solución de hidrógenocarbonato de sodio, finalmente con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto se cromatografía en gel de sílice (tolueno-éster acético, gradiente hasta 7:3), rendimiento 3,3 g 40%), [\alpha]_{D} +166,8º (c 0,5 metanol).
3-acetiloxi-11\beta-flúor-7\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien-17-ona
3,0 g (9,9 mmol) de 11\beta-flúor-3-hidroxi-7\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien-17-ona se disuelven en 12 ml de piridina y 6 ml de anhídrido del ácido acético y se deja reaccionar durante una noche a la temperatura ambiente. Para la elaboración, se agita la mezcla de reacción con agua de hielo, se filtra con succión el precipitado, el cual se recoge a continuación en éster acético. La fase orgánica se lava primero con ácido clorhídrico diluido, después con agua, y se seca sobre sulfato de sodio. Se obtienen 3,4 g de producto, que para la subsiguiente elaboración es lo suficientemente puro.
3-acetiloxi-11\beta-flúor-7\alpha-metilestra-1,3,5(10),16-tetraeno
A una solución de 2,7 g (7,9 mmol) de 3-acetiloxi-11\beta-flúor-7\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien-17-ona en 40 ml de dicloro-metano anhidro se añaden 3,8 g (18,4 mmol) de 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina, se refrigera bajo atmósfera de gas protector (argón) a 0ºC, y se añaden gota a gota bajo agitación 2,64 ml (16 mmol) de anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico. Se quita el baño de refrigeración y se sigue agitando durante 1,5 h a la temperatura ambiente. Para la elaboración, se diluye con éster acético, la fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto (6,0 g) se recoge acto seguido en 15 ml de dimetilformamida, se mezcla a la temperatura ambiente con 5,72 ml de tributilamina, 0,11 g (0,15 mmol) de bis(acetato)-bis(trifenilfosfina)-paladio, 0,61 ml (16 mmol) de ácido fórmico y se agita durante 30 minutos a 60ºC de temperatura del baño (atmósfera de argón). Para la elaboración, se vierte en agua de hielo, se extrae con éster acético, la fase orgánica se lava primero con ácido clorhídrico diluido, luego con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto se cromatografía en gel de sílice (heptano-acetona, gradiente hasta 9:1), rendimiento 1,71 g (66%).
11\beta-flúor-7\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien,3,16\beta-diol (33a)
Una solución de 1,67 g (5,22 mmol) de 3-acetiloxi-11\beta-flúor-7\alpha-metilestra-1,3,5(10),16-tetraeno en 30 ml de DMSO y 2,4 ml de agua se hace reaccionar bajo agitación a 0ºC, en porciones, con 1,36 g de N-bromosuccinimida, se quita el baño de refrigeración una vez añadido todo la NBS y se sigue agitando durante 45 minutos a la temperatura ambiente. Para la elaboración se vierte la mezcla de reacción en agua de hielo, se extrae con éster acético, se lava la fase orgánica con agua y se seca sobre sulfato de sodio. La bromhidrina bruta (2,3 g) se recoge después en 25 ml de tetrahidrofurano, se mezcla con 5 ml (18,6 mmol) de hidruro de tributil-estaño, una primera punta de espátula de AIBN (en total 200 mg repartidos a lo largo del tiempo de reacción) y se agita durante 10 horas a 80ºC de temperatura del baño, bajo atmósfera de argón. Para la elaboración, se diluye con éster acético, se lava la fase orgánica con ácido clorhídrico diluido, agua y se seca sobre sulfato de sodio. Para la saponificación, el producto bruto se disuelve en 50 ml de metanol, 5 ml de diclorometano y se mezcla con 2,0 g de carbonato de potasio. La mezcla de reacción se agita durante 1,5 h bajo argón y, para su elaboración, se vierte en agua de hielo. Se acidifica con ácido clorhídrico diluido y se extrae con éster acético. La fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto se cromatografía en gel de sílice (cloroformo-terc-butilmetiléter, gradiente hasta 95:5), rendimiento 1,16 g (75%), punto de fusión 239-240ºC bajo descomposición, [\alpha]_{D} +96,8º(c 0,51 metanol).
11\beta-flúor-7\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien,3,16\alpha-diol (33b)
Una solución de 0,60 g (2,0 mmol) de 11\beta-flúor-7\alpha-metilestra-1,3,5(10)-trien,3,16\beta-diol en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro se mezclan con 1,82 g (6,9 mmol) de tri-fenilfosfina y 0,26 ml de ácido fórmico. Después, bajo una atmósfera de argón se añade a esta solución, gota a gota, bajo agitación y a la temperatura ambiente 1,10 ml de DEAD. Tras un tiempo de reacción de 30 minutos se mezcla con agua, se extrae con éster acético, la fase orgánica se lava con agua y se seca sobre sulfato de sodio. El producto bruto se purifica cromato-gráficamente en gel de sílice (diclorometano-éster acético, gradiente hasta 95:5). Los formiatos así obtenidos se disuelven en 15 ml de diclorometano, se mezclan con 7,5 ml de lejía metanólica de potasio (al 3%) y se dejan reposar durante 2 h a la temperatura ambiente bajo argón. Para su elaboración, se mezcla con ácido acético diluido, se extrae con éster acético, se lava la fase orgánica con agua y se seca con sulfato de sodio. El producto bruto se purifica por cristalización en acetona/hexano. Rendimiento 0,45 g (75%), punto de fusión 221-222ºC bajo descomposición, [\alpha]_{D} +104,2º (c 0,52 metanol).
Análogamente a los ejemplos 3 y 4 se obtienen los siguientes compuestos:
7\alpha-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol, punto de fusión 239-241ºC (acetona/hexano);
7\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol, punto de fusión 171-173ºC (acetona/hexano);
7\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol, amorfo;
7\alpha-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol, punto de fusión 192-193ºC (acetona/hexano);
7\alpha-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol, amorfo;
7\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol, punto de fusión 187-189ºC (acetona/hexano);
7\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol, punto de fusión 156-157ºC (diclorometano/hexano).
TABLA 1
2
\hskip0,3cm * : citado por: Kuiper et al. (1996), Endocrinology 138: 863-870
TABLA 2
4

Claims (28)

1. Derivados de 3,16-dihidroxiestra-1,3,5(10)-trienos de la fórmula general I
5
R^{7}
significa un átomo de halógeno en posición \alpha o \beta, un grupo alquilo en posición \alpha o \beta, de cadena lineal o ramificada, saturado o no saturado, eventualmente total o parcialmente fluorado con hasta 10 átomos de carbono eventualmente sustituido con 1-5 átomos de halógeno, grupos hidroxi o grupos alcoxi(C_{1}-C_{4}), un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada, saturado o no saturado, con hasta 6 átomos de carbono, o un fenilo, 1- o 2-naftilo eventualmente sustituido o un radical heteroarilo, así como
R^{13}
significa un grupo metilo o etilo en posición \alpha o \beta;
R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{8}, R^{9}, R^{11}, R^{14}, R^{15}, R^{16} y R^{17}, significan en cada caso un átomo de hidrógeno, y en donde los grupos hidroxilo en los átomos de C 3 y 16 pueden estar esterificados con un ácido mono- o poli-carboxílico (C_{1}-C_{14}) alifático, de cadena lineal o ramificada, saturado o no saturado, o con un ácido carboxílico aromático o con un \alpha- o \beta-aminoácido.
2. Compuestos según la reivindicación 1, a saber
7\alpha-flúor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-flúor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-i-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-i-propenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\beta-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\beta-i-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\beta-i-propenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\beta-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-i-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-i-propenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-i-propil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-i-propenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-metoxi-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-fenil-8\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
18a-homo-7\alpha-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-fenil-8\alpha-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
18a-homo-7\alpha-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-metil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-etil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-etil-18a-homoestra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Compuestos según la reivindicación 2, a saber
7\alpha-flúor-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\alpha-metil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-fenil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\alpha-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol,
7\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\alpha-diol,
7\beta-etil-estra-1,3,5(10)-trien-3,16\beta-diol.
4. Utilización de los derivados de 3,16-dihidroxiestra-1,3,5(10)-trieno de la fórmula general I conforme a la reivindicación 1 como estrógenos ER-\beta selectivos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades y estados en la mujer y en el hombre, condicionadas por una deficiencia de estrógenos.
5. Utilización según la reivindicación 4 para el tratamiento de afecciones peri- y postmenopáusicas.
6. Utilización según la reivindicación 4 para el tratamiento de afecciones peri- y postandropausales.
7. Utilización según la reivindicación 5 para la prevención y el tratamiento de sofocos, perturbaciones del sueño, irritabilidad, variaciones del estado de ánimo, incontinencia, atrofia vaginal y enfermedades anímicas condicionadas por una deficiencia hormonal.
8. Utilización según la reivindicación 4 para la prevención y el tratamiento de enfermedades del tracto urogenital.
9. Utilización según la reivindicación 4 para la prevención y la terapia de enfermedades gástricas e intestinales.
10. Utilización según la reivindicación 9 para la prevención y la terapia de úlceras y diátesis hemorrágicas en el tracto gastrointestinal.
11. Utilización según la reivindicación 4 para la prevención y la terapia de neoplasias.
12. Utilización según la reivindicación 4 para el tratamiento in vitro de la infertilidad masculina.
13. Utilización según la reivindicación 4 para el tratamiento in vivo de la infertilidad masculina.
14. Utilización según la reivindicación 4 para el tratamiento in vitro de la infertilidad femenina.
15. Utilización según la reivindicación 4 para el tratamiento in vivo de la infertilidad femenina.
16. Utilización según la reivindicación 4 para la terapia sustitutiva de hormonas (HRT).
17. Utilización según la reivindicación 4 para la terapia de afecciones condicionadas por una deficiencia hormonal en el caso de disfunción quirúrgica, medicamentosa o condicionada por otras causas.
18. Utilización según la reivindicación 4 para la profilaxis y terapia de una pérdida de masa ósea condicionada por deficiencia hormonal.
19. Utilización según la reivindicación 18 para la profilaxis y terapia de osteoporosis.
20. Utilización según la reivindicación 4 para la prevención y terapia de enfermedades cardiocirculatorias.
21. Utilización según la reivindicación 4 para la prevención y el tratamiento de enfermedades vasculares.
22. Utilización según la reivindicación 21 para la prevención y el tratamiento de aterosclerosis.
23. Utilización según la reivindicación 21 para la prevención y el tratamiento de hiperplasias neointimales.
24. Utilización según la reivindicación 4 para la prevención y el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas condicionadas por deficiencia hormonal.
25. Utilización según la reivindicación 4 para la prevención y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, así como para la pérdida de capacidad de memoria y de aprendizaje.
26. Utilización según la reivindicación 4 para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y enfermedades del sistema inmune.
27. Utilización según la reivindicación 4 para la prevención y el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata (BPH).
28. Preparados farmacéuticos que contienen al menos un compuesto conforme a una de las reivindicaciones 1 a 3, así como un soporte farmacéuticamente tolerable.
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