ES2286093T3 - Compuestos terapeuticos morfolino-sustituidos. - Google Patents

Compuestos terapeuticos morfolino-sustituidos. Download PDF

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ES2286093T3 ES01902568T ES01902568T ES2286093T3 ES 2286093 T3 ES2286093 T3 ES 2286093T3 ES 01902568 T ES01902568 T ES 01902568T ES 01902568 T ES01902568 T ES 01902568T ES 2286093 T3 ES2286093 T3 ES 2286093T3
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Shaun Jackson
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Cindy Yaip
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Abstract

Un compuesto que tiene la siguiente fórmula (II): en la que R y R2 son independientemente H, OH, F, Cl, Br, I, alquilo C1-C6, arilo o (CH2)n-arilo; R12 es cicloalquilo C3-C6, CH=CH-arilo, C=C-arilo, (CHR3)n-arilo, NR3-cicloalquilo, NR3-(CHR3)n-arilo, (CHR3)n NR3-arilo, (CHR3)n-NR3-cicloalquilo, (CHR3)n-O-arilo, (CHR3)n-O-cicloalquilo, O-(CHR3)n-arilo, S-(CHR3)n-arilo, 4-metilbencensulfonato, o CO-arilo, en las que n es 0, 1 ó 2 y alquilo, cicloalquilo o arilo está opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, I, CN, CO2H, CO2R3, NO2, CF3, alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, OCF3, OR3, OSO2-arilo, amina sustituida o no sustituida, NHCOR3, NHSO2R3, CONHR3, o SO2NHR3; y R3 es H, o alquilo C1-C6 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido; el término "arilo" se refiere a anillos aromáticos o heteroaromáticos; y el término "cicloalquilo" se refiere a anillos carbocíclicos o heterocarbocíclicos.

Description

Compuestos terapéuticos morfolino-sustituidos.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
La presente invención se refiere en general a compuestos anti-trombóticos morfolino-sustituidos y a los procedimientos de uso correspondientes. Más particularmente, la presente invención se refiere a derivados morfolino-sustituidos de piridopirimidina, quinolona, y benzopiranona que inhiben la enzima fosfoinositido (PI) 3-quinasa, y que son útiles en el tratamiento de afecciones dependientes de PI 3-quinasa, incluyendo enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias, trastornos inflamatorios, neoplasias tales como cánceres, y enfermedades relacionadas con el funcionamiento desordenado de los glóbulos blancos.
2. Descripción de la técnica relacionada
Las interacciones de adhesión celular son cruciales para un amplio intervalo de procedimientos fisiológicos, incluyendo inflamación, inmunidad, y hemostasis. Las plaquetas son células adhesivas especializadas que desempeñan un papel fundamental en el procedimiento hemostático. Después de una lesión vascular, las plaquetas se adhieren a proteínas adhesivas subendoteliales específicas, tales como el factor de von Willebrand (vWF). La unión de vWF a su receptor específico sobre la superficie plaquetaria, la glicoproteína (GP) Ib/V/IX, induce la activación de las plaquetas y la reorganización del citoesqueleto. Estos cambios en el citoesqueleto dan como resultado la extensión filopodial y la formación de hojas lamelipodiales, que son procedimientos esenciales para la propagación de las plaquetas y la formación de la obturación plaquetaria hemostática primaria.
Una respuesta de adhesión exagerada de plaquetas en los sitios de rotura de la placa aterosclerótica normalmente conduce a la formación de trombos plaquetarios vaso-oclusores. La formación de estos trombos en la circulación coronaria o cerebral conduce a ataques al corazón y apoplejías, respectivamente, que combinados representan las causas principales de muerte en el mundo industrializado. La formación de trombos plaquetarios conduce también a otros numerosos estados clínicos incluyendo angina inestable, muerte súbita, ataques isquémicos transitorios, amaurosis fugax, e isquemia aguda de extremidades y órganos internos.
Las trombosis indeseable puede estar asociada, sin embargo, con procedimientos médicos invasivos tales como cirugía cardíaca (por ejemplo, angioplasia), cirugía abdominotorácica, cirugía arterial, desarrollo de una implantación (por ejemplo, un stent o catéter), y endarterectomía. Adicionalmente, la trombosis puede ir acompañada de diversos trastornos tromboembólicos y coagulopatías tales como apoplejía, embolia pulmonar (por ejemplo, fibrilación auricular con embolización) y coagulación intra-vascular diseminada. Un trombo no deseado puede surgir también de la manipulación de fluidos corporales, como ocurre en el contexto de la transfusión de sangre o del muestreo de fluidos, así como en procedimientos que implican circulación extracorpórea (por ejemplo, cirugía de derivación cardiopulmonar) y diálisis.
Frecuentemente se usan agentes anti-coagulantes y anti-plaquetarios para aliviar la trombosis. Los coágulos de sangre pueden minimizarse o eliminarse en muchos casos administrando un anti-coagulante adecuado, incluyendo uno o más de un derivado de cumarina (por ejemplo, warfarina y dicumarol) o un polímero cargado (por ejemplo, heparina, hirudina o hirulog), o usando un agente anti-plaquetario (por ejemplo, aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridimol, o uno de los diversos antagonistas del receptor GPIIb/IIIa). Pero los anti-coagulantes e inhibidores plaquetarios pueden tener efectos secundarios tales como hemorragias, re-oclusión, síndrome del "coágulo blanco", irritación, defectos de nacimiento, trombocitopenia, y disfunción hepática. Además, la administración a largo plazo de anticoagulantes e inhibidores plaquetarios puede aumentar particularmente el riesgo de enfermedades o hemorragias que ponen la vida en peligro.
Sumario de la invención
Para evitar los inconvenientes mencionados anteriormente al usar fármacos anti-coagulantes o anti-plaquetarios para inhibir o prevenir la trombosis indeseable, un objeto de la presente invención es proporcionar un derivado de quinolona morfolino-sustituido anti-trombótico que tiene la siguiente fórmula (II)
1
en la que
R y R^{2} son independientemente H, OH, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o (CH_{2})_{n}-arilo;
R^{12} es cicloalquilo C_{3}-C_{6}, CH=CH-arilo, C\equivC-arilo, (CHR^{3})_{n} arilo, NR^{3}-cicloalquilo, NR^{3}-(CHR^{3})_{n} arilo, (CHR^{3})_{n}
NR^{3}-arilo, (CHR^{3})_{n}-NR^{3}-cicloalquilo, (CHR^{3})_{n}-O-arilo, (CHR^{3})_{n}-O-cicloalquilo, O-(CHR^{3})_{n}-arilo, S-(CHR^{3})_{n}-arilo, 4-metilbencenosulfonato, o CO-arilo, en las que n es 0, 1 ó 2 y alquilo, cicloalquilo o arilo está opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, I, CN, CO_{2}H, CO_{2}R^{3}, NO_{2}, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, OCF_{3}, OR^{3}, OSO_{2}-arilo, amina sustituida o no sustituida, NHCOR^{3}, NHSO_{2}R^{3}, CONHR^{3}, o SO_{2}NHR^{3}; y
R^{3} es H, o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido;
el término "arilo" se refiere a anillos aromáticos o heteroaromáticos; y
el término "cicloalquilo" se refiere a anillos carbocíclicos o heterocarbocíclicos.
Los grupos representados por R^{12} preferidos incluyen
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Los compuestos preferidos de los derivados de quinolona morfolino-sustituidos se muestran en la Tabla II.
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La presente invención posibilita un procedimiento para inhibir PI 3-quinasa en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad de uno de los compuestos de la presente invención, siendo la cantidad eficaz para inhibir la fosfoinositido 3-quinasa en el paciente.
La presente invención posibilita también un procedimiento para prevenir o tratar una enfermedad cardiovascular, tal como oclusión de la arteria coronaria, apoplejía, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio agudo, reestenosis, aterosclerosis, y angina inestable, administrando una cantidad eficaz de uno de los compuestos de la presente invención a un paciente en necesidad del mismo. Análogamente, la presente invención contempla la prevención o tratamiento de una enfermedad respiratoria, por ejemplo, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y bronquitis, o un cáncer, tal como un glioma, cáncer de próstata, cáncer pulmonar de células pequeñas, y cáncer de mama, administrando una cantidad eficaz de uno de los compuestos de la presente invención a un paciente en necesidad del mismo.
La presente invención posibilita también un procedimiento para prevenir o tratar una enfermedad relacionada con el funcionamiento desordenado de los glóbulos blancos, por ejemplo, enfermedad autoinmune y enfermedad inflamatoria, administrando, a un paciente en necesidad del mismo, una cantidad eficaz de uno de los compuestos de la presente invención.
Ventajosamente, en los procedimientos para prevenir o tratar un estado de enfermedad, la cantidad eficaz de uno de los presentes compuestos se administra en forma de una dosis. En las realizaciones preferidas, la dosis está preferiblemente en forma de un comprimido (por ejemplo, un comprimido formulado para administración oral, sublingual, y bucal), una cápsula (por ejemplo, una cápsula que contiene polvo, líquido, o una formulación de liberación controlada), una formulación intravenosa, formulación intranasal, formulación para inyección muscular, jarabe, supositorio, aerosol, formulación bucal, formulación transdérmica, o pesario. Preferiblemente, la dosis contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg del compuesto, y más preferiblemente contiene de aproximadamente 25 a aproximadamente 300 mg del compuesto.
Breve descripción de los dibujos
En las figuras, las figuras 1-3 se refieren a los datos de referencia.
La Figura 1 muestra un gráfico de barras que ilustra el efecto, en un ensayo de reconstitución basado en flujo, de diversas concentraciones de TGX-40 sobre la adhesión de plaquetas a micro-portaobjetos de vidrio recubiertos con vWf;
La Figura 2 muestra fotografías y un gráfico de barras que ilustra el efecto, en un ensayo de flujo en sangre entera, de diversas concentraciones de TGX-40 sobre la adhesión de plaquetas a micro-portaobjetos de vidrio recubiertos con vWf;
La Figura 3 muestra un gráfico de barras que ilustra el efecto, en un modelo animal de oclusión arterial, de dos concentraciones de TGX-40 sobre la estabilización del flujo sanguíneo en ratas que producen reducciones de flujo cíclicas regulares (CFR); y
La Figura 4 muestra un gráfico de barras que ilustra el efecto, en un ensayo de flujo en sangre entera, de diversas concentraciones de TGX-84 sobre la formación de trombos plaquetarios.
Descripción detallada de la realización preferida
En el contexto de esta descripción; el término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado lineal o ramificado. Preferiblemente, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 carbonos y está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre halógeno tal como F, Cl, Br o I; CN; CO_{2}R_{3}; NO_{2}; CF_{3}; alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido; cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; OCF_{3}, OR_{3}, amina sustituida o no sustituida; NHCOR_{3}; NHSO_{2}R_{3}; CONHR_{3}; o SO_{2}NHR_{3}, en las que R_{3} es H, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido.
El término "cicloalquilo" se refiere a un anillo no heterocíclico (es decir, carbocíclico) o heterocíclico. Anillos no heterocíclicos ejemplares en este aspecto son ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, ciclohexadiona, ciclopentanodiona, quinona sustituidos o no sustituidos y similares. Los grupos heterocicloalquilo adecuados incluyen grupos pirrolidina, piperidina, piperazina, 2-piperidona, azaciclohexan-2-ona y morfolina sustituidos o no sustituidos. El grupo cicloalquilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno tal como F, Cl, Br o I; CN; CO_{2}R_{3}; NO_{2}; CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido; cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; OCF_{3}, OR_{3}, amina sustituida o no sustituida; NHCOR_{3}; NHSO_{2}R_{3}; CONHR_{3}; o SO_{2}NHR_{3}, en las que R_{3} es H, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido.
El término "arilo" se refiere a anillos aromáticos o heteroaromáticos. Los ejemplos de un grupo arilo son pirrolidina, tiofeno, pirrol, pirazol, imidazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, furano, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3,4-oxatriazol, 1,2,3,5-oxatriazol, 1,2,3-tiadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,5-tiadiazol, 1,3,4-tiadiazol, 1,2,3,4-tiatriazol, 1,2,3,5-tiatriazol, tetrazol, benceno, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, indeno, naftaleno, indol, isoindol, indolizina, benzofurano, benzotiofeno, indazol, bencimidazol, benztiazol, purina, quinolizina, quinolina, isoquinolina, cinnolina, ftalazina, quinazolina, quinoxalina, naftiridina, pteridina, fluoreno, carbazol, carbolina, acridina, fenazina, y antraceno. El grupo arilo está opcionalmente sustituido en una o más posiciones con halógeno tal como F, Cl, Br o I; CN; CO_{2}R_{3}; NO_{2}; CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido; cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; OCF_{3}, OR_{3}, amina sustituida o no sustituida; NHCOR_{3}; NHSO_{2}R_{3}; CONHR_{3}; o SO_{2}NHR_{3}, en las que R_{3} es H, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido.
Se ha descubierto que los compuestos morfolino-sustituidos de la presente invención inhiben la enzima de señalización de lípidos PI 3-quinasa, que regula los procedimiento de adhesión plaquetarios en condiciones de flujo sanguíneo, y por lo tanto presentan actividad anti-trombótica, así como otras propiedades farmacológicas detalladas a continuación. PI 3-quinasa genera segundos mensajeros PI 3-fosforilados, incluyendo fosfatidilinositol-3-fosfato (PI(3)P), fosfatidilinositol-3,4-bisfosfato (PI(3,4)P_{2}), y fosfatidilinositol-3,4,5-trifosfato (PI(3,4,5)P_{3}). Se cree que estos segundos mensajeros regulan un intervalo diverso de fenómenos celulares, incluyendo transporte de glucosa, prevención de la apoptosis, tráfico vesicular, crecimiento celular, y reorganización citoesquelética.
Por lo que saben los inventores, no se han publicado informes sobre los efectos de los inhibidores de PI 3-quinasa sobre la adhesión de plaquetas en condiciones de flujo patofisiológicamente pertinentes. Independientemente de ello, se ha descubierto que PI 3-quinasa desempeña un papel crítico para regular la adhesión de plaquetas, particularmente en condiciones de flujo fisiológico. De esta manera, el tratamiento de plaquetas con los compuestos de la presente invención inhibe la formación de los productos lipídicos fosforilados de PI 3-quinasa, PI(3)P, PI(3,4)P_{2}, y PI(3,4,5)P_{3}, efectuando una notable reducción en la adhesión de plaquetas a una matriz de vWf en condiciones de flujo. Esta reducción en la adhesión de plaquetas está asociada con una propagación anormal de las plaquetas y formación de trombos. Como la adhesión de plaquetas dependiente de cizalla y la activación es importante en la formación de un trombo arterial, PI 3-quinasa es una diana importante para la intervención terapéutica en enfermedades cardiovasculares de forma general.
Estos inhibidores de PI 3-quinasa también tienen usos terapéuticos potenciales en otras diversas patologías. Por ejemplo, PI 3-quinasa desempeña un papel importante para promover la proliferación de músculo liso en el árbol vascular, es decir, células de músculo liso vasculares (Thyberg, 1998, European Journal of Cell Biology 76(1):33-42), y en los pulmones (células de músculo liso de las vías respiratorias). Krymskaya et al., 1999, American Journal of Physiology 277:65-78. La proliferación excesiva de células de músculo liso vasculares desempeña un papel importante en la formación de placas ateroscleróticas y en el desarrollo de hiperplasia de la neoíntima después de procedimientos vasculares invasivos. Scwartz et al., 1984, Progress in Cardiovascular Disease 26:355-372; Clowes et al., 1978 Laboratory Investigations 39:141-150. Además, la proliferación excesiva de células de músculo liso de las vías respiratorias conduce al desarrollo de COPD en el establecimiento de asma y bronquitis crónica. Los inhibidores de PI 3-quinasa pueden usarse, por lo tanto, para evitar la reestenosis vascular, aterosclerosis, y COPD.
PI 3-quinasa desempeña también un papel importante para regular células tumorales y en la propensión de estas células para experimentar crecimiento por apoptosis. Sellers et al., 1999, The Journal of Clinical Investigation 104:1655-1661. Además, la regulación no controlada de los productos lipídicos de PI 3-quinasa PI(3,4,5)P_{3} y PI(3,4)P_{2} por la fosfatasa lipídica PTEN desempeña un papel importante en el progreso de numerosos tumores malignos en seres humanos. Leevers et al., 1999, Current Opinion in Cell Biology 11:219-225. Por lo tanto, los inhibidores de PI 3-quinasa pueden usarse para tratar neoplasias en seres humanos.
PI 3-quinasa desempeña también un papel importante en la función de los leucocitos (Fuller et al., 1999, The Journal of Immunology 162(11):6337-6340; Eder et al., 1998, The Journal of Biological Chemistry 273(43):28025-31) y en la función de los linfocitos (Vicente-Manzanares et al., 1999, The Journal of Immunology 163(7):4001-4012). Por ejemplo, la adhesión de leucocitos a endotelio inflamado implica la activación de integrinas de leucocito endógenas mediante un procedimiento de señalización dependiente de PI 3-quinasa. Adicionalmente, el estallido oxidativo (Nishioka et al., 1998, FEBS Letters 441(1):63-66) y la reorganización del citoesqueleno (Kirsch et al., 1999, Proceedings Nacional Academy of Sciences 96(11):6211-6216) en neutrófilos parece implicar la señalización de PI 3-quinasa. De esta manera, los inhibidores de PI 3-quinasa pueden ser útiles para reducir la adhesión de leucocitos y la activación en los sitios de inflamación y, por lo tanto, pueden usarse para tratar trastornos inflamatorios agudos y/o crónicos. PI 3-quinasa desempeña también un papel importante en la proliferación y activación de linfocitos. Fruman et al., 1999, Science 283 (5400):393-397. Dado el importante papel de los linfocitos en enfermedades auto-inmunes, los inhibidores de PI 3-quinasa pueden usarse en el tratamiento de dichos trastornos.
La invención se describe adicionalmente haciendo referencia a los siguientes ejemplos, que se muestran únicamente a modo de ilustración y donde los ejemplos 1, 2, 4, 6-8 y 12 representan los ejemplos de referencia. Nada en estos ejemplos debe tomarse como una limitación sobre el alcance global de la invención.
Ejemplo 1 Preparación de Derivados de Piridopirimidina Morfolino-Sustituidos
Los compuestos de piridopirimidina morfolino-sustituidos de la presente invención pueden prepararse usando un esquema sintético habitual, ilustrado en este ejemplo, que se diferencia únicamente en la 2-amino piridina de partida. Específicamente, una 2-amino piridina apropiadamente sustituida se trata con malonato de dietilo produciendo una piridopirimidina hidroxi-sustituida. La piridopirimidina hidroxi-sustituida se hace reaccionar posteriormente con oxicloruro de fósforo dando una piridopirimidina cloro-sustituida. Finalmente, la piridopirimidina cloro-sustituida se hace reaccionar con morfolina dando la piridopirimidina morfolino-sustituida.
Los presentes derivados de piridopirimidina morfolino-sustituidos se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema sintético general:
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La 2-amino piridina sustituida de partida (compuesto 1) era 2-amino-3-metil piridina para TGX-25 (compuesto 2), 2-amino-3-fenil piridina para TGX-37 (compuesto 3), 2-amino-3-fenil-5-metil piridina para TGX-41 (compuesto 4), y 2-amino-3-bencil piridina para TGX-40 (compuesto 5).
2-amino-3-fenil piridina se preparó de la siguiente manera: 3-fenil piridina (300 mg, 2 mmol) se disolvió en para-xileno (6 ml), y después se añadió sodamida (84 mg, 2,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura de reflujo durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió sobre agua enfriada con hielo (25 ml), y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con agua y salmuera, y se secaron sobre sulfato sódico anhidro. El sulfato sódico se retiró por filtración, y el filtrado se evaporó a sequedad y se recristalizó en una mezcla de éter dietílico y éter de petróleo proporcionando 2-amino-5-fenil piridina (95 mg). Las aguas madre de la cristalización se evaporaron a sequedad y se sometieron a purificación por cromatografía en columna (sílice), eluyendo así el disolvente acetato de etilo:éter de petróleo (30:70). El producto deseado, 2-amino-3-fenil piridina, se obtuvo en forma de un polvo fino amarillo (15 mg).
2-amino-3-fenil-5-metil piridina se preparó de la siguiente manera: 2-amino-5-picolina (10,8 g, 0,1 M) se disolvió en ácido acético glacial (200 ml), y se añadió N-bromosuccinimida (20 g, 0,11 M). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo y el sólido se retiró por filtración. El filtrado se basificó con hidróxido sódico sólido, y el precipitado resultante se aisló por filtración (12,8 g). El producto, 2-amino-3-bromo-5-metilpiridina (3,7 g, 20 mmol), se disolvió en DMSO anhidro (100 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió ácido fenilbórico (2,66 g, 22 mmol), seguido de la adición de carbonato potásico (9,66 g, 70 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)-paladio (II) (426 mg, 0,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC con agitación durante 15 horas. La reacción se enfrió, se vertió en agua enfriada con hielo, y el producto bruto se recogió por filtración. El material resultante se trató con ácido clorhídrico 1 M acuoso (200 ml), se agitó durante 10 minutos, y se filtró para retirar los residuos insolubles. El filtrado se basificó con hidróxido sódico sólido, y el precipitado amarillo resultante se filtró y se secó proporcionando el producto, 2-amino-3-fenil-5-metil piridina, en forma de un sólido amarillo pálido (2,25 g).
2-amino-3-bencil piridina se preparó a partir de 3-bencil piridina como se describe en Kelly et al., 1990, The Journal of the American Chemical Society 112:8024 (1990).
TGX-40 se preparó de la siguiente manera: 2-amino-3-bencil-piridina (5,4 g) se trató con dietilmalonato (12 g) a 190-200ºC durante 40 min. El exceso de dietilmalonato se evaporó con una corriente gaseosa de nitrógeno a la misma temperatura. El sólido resultante se trituró tres veces con éter dietílico y se secó al vacío (2,4 g, 28%). Este derivado de hidroxipirimidina (528 mg) se trató después con un exceso de POCl_{3} (6 ml) y se calentó a reflujo durante 45 min. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo. El precipitado resultante se filtró y se secó (341 mg, 59%). El derivado de cloro bruto (191 mg) se disolvió en etanol (10 ml) que contenía morfolina (1 ml) y se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se trató con bicarbonato acuoso y el precipitado resultante se filtró después y se secó (151 mg, 78%).
TGX-101 se preparó de la siguiente manera:
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Una mezcla de un derivado de bromo (compuesto 1) (324 mg, 1 mmol), 4-aminofenol (compuesto 2) (110 mg, 1 mmol), t-butóxido potásico (225 mg, 2 mmol), y PdCl_{2} (dppf) (35 mg, 0,05 mmol) en THF se agitó a la temperatura de reflujo durante 20 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con agua dando un precipitado verde oscuro, que se filtró y se secó. El sólido se purificó adicionalmente triturando con éter dietílico (dos veces) y diclorometano (dos veces) sucesivamente, dando el producto requerido (compuesto 3) (140 mg).
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO) para TGX-101: \delta 9,37 (s, 1 H, -OH), 7,96 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H, -NH), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 6,66 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 5,58 (s, 1 H), 3,65 (s a, 8 H), 2,16 (s, 3 H).
Mediante el procedimiento anterior, se preparó TGX-107 a partir del derivado de bromo (compuesto 1) y 4-cloroanilina, TGX-108 se preparó acoplando el compuesto 1 con 4-clorobencilamina, TGX-109 se preparó acoplando el compuesto 1 con para-cresol, TGX-112 se preparó acoplando el compuesto 1 con 4-piridilamina, TGX-120 se preparó acoplando el compuesto 1 con 4-aminopiridina. De una manera similar, TGX-123 y TGX-124 y TGX-126 y TGX-130 se prepararon acoplando el compuesto 1 con la amina sustituida apropiada.
Ejemplo 2 Preparación de 2-morfolinil-4H-pirido[1,2-\alpha]pirimidin-4-onas 8-sustituidas
Las 2-morfolinil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-onas 8 sustituidas se prepararon de acuerdo con el procedimiento general mostrado a continuación. Resumiendo, 8-benciloxi-2-morfolinil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (TGX-131) se desbenciló por tratamiento con anhídrido trifluorometanosulfónico y la 8-hidroxi-2-morfolinil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona resultante se derivatizó mediante arilación promovida por cobre usando ácidos arilbóricos adaptando el procedimiento de Evans et al., 1998, Tetrahedron Lett. 39:2937-2940 (Ejemplo 2A) o alquilación catalizada por base usando haluros de arilmetilo (Ejemplo 2B).
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Ejemplo 2A
2-Morfolinil-8-fenoxi-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (TGX-141) 8-Hidroxi-2-morfolinil -4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona
Una solución de 8-benciloxi-2-morfolinil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,97 g, 2,9 mmol) en diclorometano (50 ml) en atmósfera de nitrógeno se trató gota a gota con anhídrido trifluorometanosulfónico (1 ml, 6,0 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante una noche. Se añadió metanol (20 ml) y la solución se agitó durante 1 h más, después la solución se evaporó a sequedad. El residuo se recogió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó y después se eluyó a través de una columna de sílice usando un gradiente de metanol al 0-5% en acetato de etilo. El producto se obtuvo en forma de un polvo pardo (0,35 g).
2-Morfolinil-8-fenoxi-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (TGX-141)
8-Hidroxi-2-morfolinil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (0,2 g, 0,81 mmol), ácido fenilbórico (0,29 g, 2,4 mmol), y acetato de cobre (0,20 g, 1,6 mmol) se suspendieron en diclorometano y se trataron con trietilamina (0,23 ml, 1,6 mmol) y la mezcla se agitó a TA durante 4 días. El producto se absorbió sobre sílice y se eluyó a través de una columna de sílice con acetato de etilo produciendo un sólido tostado pálido (0,026 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,45 (t, 4 H, J = 5 Hz), 3,63 (t, 4 H, J = 5 Hz), 5,59 (s, 1 H), 6,8 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7,40 (t, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,45-7,55 (m, 3 H), 8,18 (dd, 1 H, J = 9,0 Hz, 2 Hz).
De una manera similar pero utilizando el ácido arilbórico apropiado se preparó también:
8-(4-Fluoro-3-metilfenil)oxi-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (TGX-168) y 8-(2-metilfenil)oxi-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (TGX-182) 
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Ejemplo 2B
8-(2-clorofenil)metoxi-2-morfolinil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (TGX-177)
8-Hidroxi-2-morfolinil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (59 mg, 0,24 mmol) se disolvió en acetonitrilo (10 ml) y después se trató con carbonato potásico anhidro (197 mg, 1,4 mmol) seguido de bromuro de 2-clorobencilo (46 mg, 0,29 mmol) y la mezcla se agitó a 80ºC durante una noche. Después de la refrigeración la mezcla se absorbió directamente sobre sílice, después se eluyó a través de una columna de sílice usando acetato de etilo. El producto purificado se obtuvo en forma de un sólido tostado (34 mg).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,70 (t, 4 H, J = 5 Hz), 3,80 (t, 4 H, J = 5 Hz), 5,34 (s, 2 H), 5,66 (s, 1 H), 6,8 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7,00 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,30 (m, 2 H), 7,4 (m, 1 H), 7,65 (m, 1 H), 8,58 (d, 1 H, J = 8 Hz).
De una manera similar pero utilizando el haluro de arilmetilo apropiado se prepararon:
8-(2-piridinilmetil)oxi-2-morfolinil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (TGX-148); 8-(3-piridinilmetil)oxi-2-morfolinil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (TGX-140); 8-(4-piridinilmetil)oxi-2-morfolinil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (TGX-185); 8-(3-clorofenil)metoxi-2-morfolinil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (TGX-176); 8-(4-bromofenil)metoxi-2-morfolinil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (TGX-175); 8-(4-t-butilfenil)metoxi-2-morfolinil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (TGX-169); y 8-(3-metoxifenil)metiloxi-2-morfolinil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (TGX-163). 
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Ejemplo 2C
6-metil-8-fenilaminometil-2-morfolinil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (TGX-183)
TGX-183 se sintetizó de acuerdo con el siguiente esquema. Las reacciones clave implicadas en esta secuencia de síntesis son una vinilación catalizado por paladio y una etapa de escisión de la funcionalidad alqueno hasta un grupo aldehído.
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Reactivos: a). 4-vinilpiridina, Cs_{2}CO_{3}, PdCl_{2} (dppf), DMF, 80ºC, 16 horas, a). CTAP, CH_{2}Cl_{2}, 2 horas, TA c). i. NaBH_{4}, metanol, 0,5 horas, TA, ii. cloruro de metanosufonilo, Et_{3}N, CH_{2}Cl_{2}, 0ºC después anilina, reflujo, 4 horas.
La preparación del aldehído 3 es de la siguiente manera:
Una mezcla de compuesto de bromo 1 (324 mg, 1 mmol), 4-vinilpiridina (0,5 ml), CsCO_{3} (0,98 g, 3 mmol), PdCl_{2} (dppf) (35 mg) en DMF (10 ml) se calentó a 80ºC durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo. El precipitado resultante se filtró, se secó al vacío y se recogió hasta la siguiente reacción de oxidación sin purificación adicional. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,76 (s, 1 H), 8,63 (d, J = 4,73 Hz, 2 H), 7,95 (d, J = 16,63 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 1,98 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 6,10 Hz, 2 H), 7,19 (d, J = 16,48 Hz, 1 H), 5,66 (s, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 3,82 (m, 4 H), 3,68 (m, 4 H), 2,39 (s, 3 H).
El producto bruto 2 obtenido a partir de la reacción anterior, se disolvió en diclorometano (30 ml) al que se añadió permanganato de cetiltrimetilamonio (Bhushan, V., et al Synthesis, 431, 1984) (0,5 g). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta la mitad de su volumen original y se adsorbió sobre gel de sílice. El producto 3 requerido se aisló mediante una columna cromatográfica de trayectoria corta (gel de sílice, acetato de etilo) en forma de un sólido amarillo (158 mg, 58%). ^{1}H RMN (300 MHz, DMSO): \delta 10,7 (s, 1 H), 8,84 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 5,67 (s, 1 H), 3,66 (s a, 8 H), 2,35 (s, 3 H).
La preparación de TGX-183 (4) es de la siguiente manera:
El aldehído de color amarillo 3 (158 mg) se suspendió en metanol (5 ml) y se hizo reaccionar con borohidruro sódico (20 mg) a temperatura ambiente. La agitación se continuó hasta que el color de la reacción se hizo blanco. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se diluyó con agua. El precipitado blanco resultante se filtró y se secó dando el producto requerido (150 mg) que se recogió hasta la siguiente etapa de síntesis sin purificación adicional. ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,67 (s, 1 H), 7,48 (s, 1 H), 5,63 (s, 1 H), 4,84 (s a, 2 H), 3,80 (m, 4 H), 3,60 (m, 4 H), 2,34 (s, 3 H).
El producto bruto (150 mg) obtenido de la reacción anterior se suspendió en diclorometano (10 ml) al que se añadió trietilamina (0, 14 ml, 1 mmol) seguido de cloruro de metanosulfonilo (0,078 ml, 1 mmol) a temperatura enfriada con hielo. Después de 15 minutos, se añadió anilina (0,18 ml, 2 mmol) y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con diclorometano (50 ml). La fase de diclorometano se lavó con agua, salmuera y se secó sobre sulfato sódico. Después de la evaporación del disolvente al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo) dando el derivado de anilina puro 4 (TGX-183) (120 mg).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,65 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,18 (m, 2 H), 6,74 (t a, 1 H), 6,61 (d a, 2 H), 5,64 (s, 1 H), 4,56 (s, 2 H), 3,79 (m, 4 H), 3,63 (m, 4 H), 2,28 (s, 3 H).
TGX-183:
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO): \delta 8,52 (s, 1 H), 7,52 (s, 1 H), 7,06 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 6,55-6,50 (m, 3 H), 6,20 (t, J = 5,8 Hz, 1 H, -NH), 5,62 (s, 1 H), 4,44 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 3,66-3,59 (m, 8 H), 2,23 (s, 3 H).
6-metil-8-(2-metil-4-fluorofenil)aminometil-2-morfolinil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona (TGX-186) (5) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito para TGX-183 (4) excepto que se usó 4-fluoro-2-metilanilina en lugar de anilina durante la última etapa de la secuencia de síntesis.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO): \delta 8,52 (s, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 6,87 (dd, J = 9,5, 3,0 Hz, 1 H), 6,72 (m, 1 H), 6,23 (dd, J = 9,0, 4,9 Hz, 1 H), 5,63 (s, 1 H), 5,52 (t, J = 5,8 Hz, 1 H, -NH), 4,49 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 3,67-3,60 (m, 8 H), 2,23 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H).
Ejemplo 3 Preparación de Derivados de Quinolona Morfolino-Sustituidos
Los compuestos de quinolona morfolino-sustituidos de la presente invención se prepararon de acuerdo con el siguiente esquema sintético general:
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(Esquema pasa a página siguiente)
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TGX-57 (compuesto 14), TGX-84 (compuesto 15), TGX-115 (compuesto 16) y TGX-155 (compuesto 17) se prepararon adaptando el procedimiento de Huang et al., 1989, Synthesis 317, partiendo de la anilina apropiadamente sustituida y el derivado de ácido de Meldrum (compuesto 1) (Huang et al., 1986, Synthesis 967). Las anilinas (compuesto 4) y (compuesto 5) a su vez se sintetizaron por reacción de 2-cloronitrobenceno con o-cresol o 4-fluoro-o-cresol produciendo los nitro compuestos correspondientes seguido de hidrogenación catalizada por Pd.
La sustitución del derivado de ácido de Meldrum (compuesto 1) con 2-bencilanilina (compuesto 2) (o 2-fenoxi-anilinas, compuestos 3-5) proporcionó el compuesto intermedio 6 (o los compuestos 7-9) que después de la reacción con morfolina dieron como resultado el compuesto 10 (o los compuestos 11-13). Finalmente, el esqueleto de quinolinona requerido se construyó calentando a reflujo el compuesto 10 (o los compuestos 11-13) en difenil éter durante 15 minutos.
Las anilinas (compuestos 4 y 5) se prepararon de la siguiente manera: una mezcla de 2-cloronitrobenceno (5,68 g, 36 mmol), o-cresol (o 4-fluoro-o-cresol) (40 mmol) y carbonato potásico (14,9 g, 108 mmol) en DMSO (120 ml) se agitó a 80ºC durante 18 h. Se añadió agua (60 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con hidróxido sódico 1 M (3 x 100 ml) y cloruro sódico acuoso (100 ml), se secaron (sulfato sódico) y se evaporaron a presión reducida produciendo los nitro-compuestos correspondientes (95-100%). La hidrogenación catalizada por Pd/C de los nitrocompuestos en etanol a temperatura ambiente durante 7 h proporcionó las anilinas requeridas. El catalizador se filtró y el filtrado resultante se evaporó a presión reducida produciendo anilina (compuesto 4) (o el compuesto 5) en forma de un aceite pardo (90-95%). Las anilinas brutas (compuestos 4-5) se usaron sin purificación adicional en la siguiente reacción con derivado de ácido de Meldrum (compuesto 1).
5-[Anilino(metiltio)metileno]-2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxanos (compuestos 6-9) se prepararon de la siguiente manera: una mezcla de 5-[bis(metiltio)metileno]-2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxano (compuesto 1) (2,48 g, 10 mmol), anilina 2-sustituida (compuesto 2) (o los compuestos 3-5) (10 mmol) en etanol (25 ml) se calentó a 140ºC durante 4,5 h. La evaporación del disolvente a presión reducida produjo un aceite amarillo bruto que, después de la purificación por cromatografía ultrarrápida, usando éter de petróleo/acetato de etilo (9:1 y después 3:1) como eluyente, proporcionó el compuesto 6 (o los compuestos 7-9) (68-77%). ^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}) para 5-[2-bencilanilino(metiltio)metileno]-2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxano (compuesto 6): \delta 1,73 (6 H, s, CH_{3}), 1,89 (3 H, s, CH_{3}), 4,04 (2 H, s, CH_{2}), 7,08-7,41 (9 H, m, CHAr). ^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}) para 5-[Metiltio-(2-fenoxianilino)metileno]-2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxano (compuesto 7): ^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}): \delta 1,62 (6 H, s, CH_{3}), 2,20 (3 H, s, CH_{3}), 6,90-7,72 (9 H, m, CHAr). ^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}) para 5-[2-(2'-Metilfenoxi)anilino(metiltio)-metileno]-2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxano (compuesto 8): \delta 1,70 (6 H, s, CH_{3}), 2,25 (3 H, s, CH_{3}), 2,31 (3 H, s, CH_{3}), 6,80-7,44 (8 H, m, CHAr). ^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}) para 5-[2-(4'-Fluoro-2'-metilfenoxi)anilino(metiltio)metileno]-2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxano (compuesto 9): \delta 1,72 (6 H, s, CH_{3}), 2,22 (3 H, s, CH_{3}), 2,33 (3 H, s, CH_{3}), 6,72-7,44 (7 H, m, CHAr), 7,8 (1 H, s, NH).
5-[Anilino(morfolino)metileno]-2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxanos (compuestos 10-13) se prepararon de la siguiente manera: una mezcla de 5-[anilino(metiltio)-metileno]-2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxano (compuesto 6) (o los compuestos 7-9) (18 mmol) y morfolina (3,15 ml, 36 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se calentó hasta la temperatura de reflujo durante una noche. El disolvente se evaporó y el sólido amarillo bruto se lavó con éter produciendo el compuesto 10 (o los compuestos 11-13) (90-95%) en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}) para 5-[2-Bencilanilino(morfolino)metileno]-2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxano (compuesto 10): \delta 2,04 (6 H, s, CH_{3}), 3,39 (4 H, t, J 4,9 Hz, CH_{2}), 3,70 (4 H, t, J 4,9 Hz, CH_{2}), 6,55 (1 H, d, J 7,5 Hz, CHAr), 6,95 (1 H, td, J 7,5, 1,2 Hz, CHAr), 7,08-7,23 (7 H, m, CHAr). ^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}) para 5-[Morfolino-(2-fenoxianilino)metileno]-2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxano (compuesto 11): \delta 1,60 (6 H, s, CH_{3}), 3,31 (4 H, t, J 4,7 Hz, CH_{2}), 3,71 (4 H, t, J 4,7 Hz, CH_{2}), 6,92-7,35 (9 H, m, CHAr). ^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}) para 5-[2-(2'-Metilfenoxi)anilino(morfolino)-metileno]-2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxano (compuesto 12): \delta 1,67 (6 H, s, CH_{3}), 2,19 (3 H, s, CH_{3}), 3,32 (4 H, t, J 4,6 Hz, CH_{2}), 3,74 (4 H, t, J 4,6 Hz, CH_{2}), 6,73 (1 H, dd, J 8,0, 1,5 Hz, CHAr), 6,90 (1 H, dd, J 8,0, 1,5 Hz, CHAr), 7,08-7,24 (6 H, m, CHAr), 9,51 (1 H, s, NH). ^{1}H RMN (400 MHz; CDCl_{3}) para 5-[2-(4'-Fluoro-2'-metilfenoxi)anilino-(morfolino)metileno]-2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxano (compuesto 13): \delta 1,68 (6 H, s, CH_{3}), 2,17 (3 H, s, CH_{3}), 3,33 (4 H, t, J 4,6 Hz, CH_{2}), 3,74 (4 H, t, J 4,6 Hz, CH_{2}), 6,66 (1 H, dd, J 8,0, 1,2 Hz, CHAr), 6,89-7,29 (5 H, m, CHAr), 7,41 (1 H, t, J 8,0 Hz, CHAr), 9,47 (1 H, s, NH).
2-Morfolino-4-quinolonas (compuesto 14-17; TGX-57, TGX-84, TGX-115 y TGX-155) se prepararon de la siguiente manera: 5-[Anilino(morfolino)metileno]-2,2-dimetil-4,6-dioxo-1,3-dioxano (compuesto 10) (o los compuestos 11-13) se calentó en difenil éter (3-4 ml) a 240ºC durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió éter de petróleo (pe 60-90ºC, 30 ml) produciendo el compuesto bruto que después de la purificación por cromatografía ultrarrápida, usando éter de petróleo/acetato de etilo (1:1) y después acetato de etilo/metanol (9:1) como eluyente, proporcionó el compuesto 14 (o los compuestos 14-17) (40-50%). ^{1}H RMN (400 MHz; CDCl_{3}) para 8-Bencil-2-morfolino-4-quinolona (compuesto 14; TGX-57): \delta 3,11 (4 H, t, J 4,6 Hz, CH_{2}), 3,58 (4 H, t, J 4,6 Hz, CH_{2}), 4,44 (2 H, s, CH_{2}), 6,75 (1 H, s, CH), 7,21-7,33 (6 H, m, CHAr), 7,59 (1 H, d, J 7,3 Hz, CHAr), 7,78 (1 H, d, J 7,3 Hz, CHAr). ^{1}H RMN (400 MHz; CDCl_{3}) para 2-Morfolino-8-fenoxi-4-quinolona (compuesto 15; TGX-84): \delta 3,30 (4 H, t, J 5 Hz, CH_{2}), 3,82 (4 H, s a, CH_{2}), 5,80 (1 H, s, CH), 6,98 (1 H, d, J 7,5 Hz, CHAr), 7,09 (2 H, d, J 8,0 Hz, CHAr), 7,13 (1 H, t, J 8,0 Hz, CHAr), 7,20 (1 H, t, J 7,5 Hz, CHAr), 7,40 (2 H, t, J 8,0 Hz, CHAr), 7,98 (1 H, dd, J 7,5, 1,2 Hz, CHAr). ^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}) para 8-(2'-Metilfenoxi)-2-morfolino-4-quinolona (compuesto 16; TGX 115): \delta 2,24 (3 H, s, CH_{3}), 3,33 (4 H, t, J 4,8 Hz, CH_{2}), 3,87 (4 H, t, J 4,8 Hz, CH_{2}), 5,80 (1 H, s, CH), 7,01 (1 H, d, J 8,1 Hz, CHAr), 7,08 (1 H, t, J 8,0 Hz, CHAr), 7,16-7,29 (3 H, m, CHAr), 7,32 (1 H, d, J 8,0 Hz, CHAr), 7,92 (1 H, d, J 8,0 Hz, CHAr), 8,26 (1 H, s, NH). ^{1}H RMN (300 MHz; CDCl_{3}) para 8-(4'-Fluoro-2'-metilfenoxi)-2-morfolino-4-quinolona (compuesto 17; TGX 155): \delta 2,20 (3 H, s, CH_{3}), 3,35 (4 H, t, J 4,8 Hz, CH_{2}), 3,88 (4 H, t, J 4,8 Hz, CH_{2}), 5,80 (1 H, s, CH), 6,65 (1 H, d, J 8,1 Hz, CHAr), 6,95-7,10 (4 H, m, CHAr), 7,92 (1 H, d, J 8,1 Hz, CHAr), 8,23 (1 H, s, NH).
Con la anilina apropiadamente 2-sustituida y acoplando con el derivado de ácido de Meldrum (compuesto 3), se prepararon TGX-99, TGX-106, TGX-111, TGX-113, y TGX-121 como se ha perfilado anteriormente.
Ejemplo 4 Preparación de Derivados de Benzopiranona Morfolino-Sustituidos
Se prepararon 2-(4-morfolinil)-4H-1-benzopiran-4-onas 8-sustituidas de acuerdo con el siguiente procedimiento general adaptado de Morris et al., 1994, Synth. Commun, 24: 849-858. Resumiendo el enolato de litio de acetil morfolina se hace reaccionar con un éster de salicilato sustituido (1) produciendo una salicilacetamida intermedia (2). La ciclodeshidratación de (2) con anhídrido trifluorometanosulfónico proporciona la benzopiranona morfolino sustituida (3).
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Los sustituyentes específicos en la 8-posición del producto (3) se introdujeron en el precursor (1) (Procedimiento A) o por elaboración de 2-(4-morfolinil)-8-trifluorometanosulfoniloxi-4H-1-benzopiran-4-ona (3, R = CF_{3}SO_{3}) (Procedimientos B y C).
Procedimiento A Ejemplo A-1 2-morfolinil-8-(fenilmetil)-4H-1-benzopiran-4-ona (TGX-90) 3-(fenilmetil)salicilaldehído
A una mezcla caliente agitada de hidróxido sódico (8,0 g) en agua (8,0 ml) se le añadió una solución caliente de 2-hidroxidifenilmetano (1), (4,9 g, 27 mmol) en etanol (4 ml) y la mezcla se calentó a 65ºC. Se añadió cloroformo (4,1 ml) bajo un condensador de agua y la mezcla resultante comenzó a refluir. Después de 1 h a reflujo, la mezcla se enfrió en hielo, se acidificó hasta pH 2 con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se retiró produciendo una goma parda oscura. El producto se eluyó a través de una columna de sílice, usando acetato de etilo al 0-10% en alcohol de petróleo produciendo un aceite amarillo (1,33 g, 24%)
3-(Fenilmetil)salicilato de metilo
De acuerdo con el procedimiento general de Sharma et al., 2000, Synth. Commun., 30:397-405, una solución agitada del 3-(fenilmetil)salicilaldehído (1,27 g, 6 mmol) en etanol (16 ml) se trató gota a gota con una solución de nitrato de plata (2,0 g, 12 mmol) en agua (16 ml). Después se añadió gota a gota una solución de hidróxido potásico (2,69 g, 48 mmol) durante 40 minutos. La solución se dejó en agitación a TA durante 6 h. La mezcla se filtró a través de una capa de celite, y la torta de filtrado se lavó con agua (2 x 10 ml). El filtrado se lavó con éter dietílico (2 x 15 ml) y después se acidificó con HCl 1 N. La suspensión lechosa se extrajo con éter dietílico (2 x 30 ml), y los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se retiró produciendo ácido 3-(fenilmetil)salicílico en forma de un sólido tostado (0,47 g, 34%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 4,02 (s, 2 H), 6,84 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7,19-7,32 (m, 6 H), 7,79 (d, 1 H, J = 8 Hz), 10,74 (s, 1 H). A una solución del ácido (0,47 g, 2,1 mmol) en metanol seco (40 ml) se le añadió ácido sulfúrico conc. (0,47 g) y la solución se calentó a reflujo durante 96 h. Después de la refrigeración el metanol se retiró y el residuo se recogió en agua (50 ml), y se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}), y el disolvente se retiró. El residuo se eluyó a través de una columna de sílice usando acetato de etilo al 5% en alcohol de petróleo produciendo un aceite incoloro (0,23 g, 46%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,94 (s, 3 H), 4,03 (s, 2 H), 6,81 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7,20-7,32 (m, 6 H), 7,73 (dd 1H, J = 8 Hz, 1,5 Hz), 11,10 (s, 1 H).
(4-Morfolinil)-3-[2'-hidroxi-3'-(fenilmetil)fenil]-3-oxopropanamida
Una solución enfriada de diisopropilamina (0,62 ml, 4,4 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se trató con n-butillitio en hexano (1,6 M, 2,73 ml, 4,4 mmol) y la solución se agitó durante 10 minutos a 0ºC. Se añadió 4-acetilmorfolina (0,25 ml, 2,2 mmol) y la agitación se continuó a 0ºC durante 30 minutos más. Se añadió gota a gota 3-(fenilmetil)salicilato de metilo (0,33 g, 1,4 mmol) en tetrahidrofurano y se permitió que la mezcla llegara a TA y la agitación se continuó durante una noche. La solución se neutralizó con HCl 1 N, y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 30 ml). Los extractos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se retiró. El residuo se eluyó a través de una columna de sílice con metanol al 0-10% en diclorometano produciendo un aceite amarillo pálido (0,55 g), que contenía 4-acetilmorfolina residual. El producto no se purificó adicionalmente sino que reaccionó de la siguiente manera.
2-morfolinil-8-(fenilmetil)-4H-1-benzopiran-4-ona (TGX-90)
A una solución agitada de la (4-morfolinil)-3-[2'-hidroxi-3'-(fenilmetil)fenil]-3-oxopropanamida parcialmente purificada (0,55 g) en diclorometano en atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota anhídrido trifluorometanosulfónico y la solución se agitó a TA durante una noche. El disolvente se retiró, y el residuo se recogió en metanol (10 ml) y la agitación se continuó durante 4 h más. El metanol se retiró y el residuo se trató con una solución semi-saturada de bicarbonato sódico (30 ml), y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Los extractos combinados se lavaron (NaCl sat.), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se retiró produciendo un sólido naranja, que se recristalizó en acetato de etilo produciendo agujas finas de color rosa pálido (0,12 g, 27% a partir de 3). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,32 (t, 3 H), 3,69 (t, 3 H), 4,19 (s, 2 H), 5,47 (s, 1 H), 7,13 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7,20-7,40 (m, 6 H), 8,08 (dd 1H, J = 8 Hz, 1,8 Hz).
Ejemplo A-2 2-(4-morfolinil)-8-fenoxi-4H-1-benzopiran-4-ona (TGX-134) 2,3-Dihidroxibenzoato de metilo
Una mezcla de ácido 2,3-dihidroxibenzoico (3,8 g, 24,6 mmol) en metanol (300 ml) se trató gota a gota con ácido sulfúrico conc. (4,2 g) y la solución resultante se calentó hasta la temperatura de reflujo durante una noche. Después de la refrigeración el disolvente se evaporó y el residuo se vertió en agua enfriada con hielo. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml) y las fracciones orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se concentraron produciendo un sólido tostado pálido (4,05 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 3,92 (s, 3 H), 6,76 (t, 1 H, J = 7,6 Hz), 7,08 (d, 1 H, J = 7,2 Hz), 7,33 (d, 1 H, J = 7,6 Hz), 10,88 (s, 1 H).
3-Fenoxi-2-hidroxibenzoato de metilo
A una mezcla de 2,3-dihidroxibenzoato de metilo (1,50 g, 8,9 mmol), ácido fenilbórico (1,08 g, 8,9 mmol) y acetato de cobre (1,62 g, 8,9 mmol) suspendido en diclorometano (100 ml) se le añadió trietilamina (6,15 ml, 44,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 96 h. El disolvente se retiró y el producto se cromatografió a través de una columna de sílice usando un gradiente de metanol al 0-10% en diclorometano. El producto se obtuvo en forma de un aceite amarillo pálido (0,25 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,97 (s, 3 H), 6,86 (t, 1 H, J = 8 Hz), 6,9-7,4 (m, 6 H), 7,67 (dd, 1 H, J = 8 Hz, 2 Hz),10,94 (s,1 H).
2-(4-morfolinil)-8-fenoxi-4H-1-benzopiran-4-ona (TGX-134)
La condensación del enolato de litio de N-acetil morfolina (0,21 g, 1,6 mmol) con 3-fenoxi-2-hidroxibenzoato de metilo (0,25 g, 1,0 mmol) seguido de ciclodeshidratación con anhídrido trifluorometanosulfónico (0,60 ml, 3,6 mmol) como se ha descrito anteriormente proporcionó TGX-134 en forma de un sólido blanquecino (0,090 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): 3,22 (t, 4 H, 6 Hz), 3,63 (t, 4 H, 6 Hz), 5,46 (s, 1 H), 6,97 (d, 2 H, J = 9 Hz), 7,09 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7,2-7,4 (m, 4 H), 7,94 (dd, 1 H, J = 6 Hz, 4 Hz)
Ejemplo A-3 2-(4-morfolinil)-8-trifluorometanosulfoniloxi-4H-1-benzopiran-4-ona 2-Hidroxi-3-trifluorometanosulfoniloxi-benzoato de metilo
A 2,3-dihidroxibenzoato de metilo (2,1 g, 12,5 mmol) disuelto en diclorometano (50 ml) se le añadió piridina (2,0 ml, 25 mmol) y dimetilaminopiridina (150 mg, 1,25 mmol). La mezcla se enfrió a 0ºC y anhídrido trifluorometanosulfónico se añadió gota a gota mediante una jeringa. El baño de hielo se retiró y se agitó a temperatura ambiente durante 60 h. La capa orgánica se lavó dos veces con HCl 1 M (20 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró a sequedad al vacío. El sólido se recristalizó en acetato de etilo produciendo cristales incoloros (2,5 g).
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,99 (s, 3 H), 6,93 (t, 1 H, J = 8,1 Hz), 7,43 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,86 (d, 1 H, J = 8,1 Hz), 11,2 (s, 1 H).
2-(4-morfolinil)-8-trifluorometanosulfoniloxi-4H-1-benzopiran-4-ona
La condensación del enolato de litio de N-acetil morfolina (2,2 ml) con 2-hidroxi-3-trifluorometanosulfoniloxi-benzoato de metilo (3,56 g, 11,9 mmol) proporcionó la salicilacatamida (3,6 g). La ciclodeshidratación del producto con anhídrido trifluormetanosulfónico (5,5 ml) como se ha descrito anteriormente proporcionó el producto en forma de un sólido incoloro (1,21 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 3,57 (s a, 4 H), 3,84 (s a, 4 H), 5,52 (s, 1 H), 7,38 (t, 1 H, J = 6,8 Hz), 7,48 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 8,15 (d, 1 H, J = 8,0 Hz).
Procedimiento B Ejemplo 1-B 2-(4-morfolinil)-8-(4-fluoro-2-metilfenil)oxi-4H-1-benzopiran-4-ona (TGX-184)
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2-(4-morfolinil)-8-hidroxi-4H-1-benzopiran-4-ona
A una solución del trifluorometanosulfonato éster (0,53 g, 1,4 mmol) en THF (25 ml) se le añadió t-butóxido sódico (0,203 g, 2,1 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró y el residuo se cromatografió directamente a través de una columna de sílice, eluyendo con metanol al 0-10% en diclorometano produciendo un sólido blanco (0,19 g). ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO, 400 MHz): \delta 3,49 (s, 4 H), 3,69 (s, 4 H), 5,45 (s, 1 H), 7,10 (d, 2 H, J = 6,8 Hz), 7,31 (s, 1 H), 10,14 (s, 1 H).
2-(4-morfolinil)-8-(4-fluoro-2-metilfenil)oxi-4H-1-benzopiran-4-ona (TGX-184)
A una mezcla de 2-(4-morfolinil)-8-hidroxi-4H-1-benzopiran-4-ona (77 mg, 0,31 mmol), ácido 4-fluoro-2-metil-fenilbórico (48 mg, 0,31 mmol) y acetato de cobre (57 mg, 0,31 mmol) suspendido en diclorometano (3,1 ml) se le añadió trietilamina (216 \mul, 1,56 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. El disolvente se retiró y el producto se cromatografió a través de una columna de sílice con metanol al 0-10% en diclorometano produciendo un sólido blanquecino (37 mg).
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO 300 MHz): \delta 2,27 (s, 3 H); 3,38 (t, 4 H, 5 Hz), 3,74 (t, 4 H, 5 Hz), 5,51 (s, 1 H), 6,7-6,9 (m, 2 H), 7,01 (m, 2 H), 7,22 (t, 1 H, J = 9 Hz), 8,55 (dd, 1 H, J = 9 Hz, 2 Hz). De una manera similar se sintetizaron también:
8-fenoxi-2-morfolinil-4H-1-benzopiran-4-ona (TGX-134); 8-(2-metilfenil)oxi-2-morfolinil-4H-1-benzopiran-4-ona (TGX-182); y 8-(4-fluoro-3-metilfenil)oxi-2-morfolinil-4H-1-benzopiran-4-ona (TGX-173). Procedimiento C Ejemplo C-1 2-morfolinil-8-(4-fluorofenil)-4H-1-benzopiran-4-ona (TGX-165)
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A una solución del triflato (0,20 g, 0,52 mmol), carbonato potásico (0,182 g, 1,38 mmol) en acetonitrilo (10 ml) burbujeando en atmósfera de nitrógeno, se le añadió ácido 4-fluorofenil bórico (0,089 g, 0,63 mmol) seguido de acetato de paladio (0,012 g, 0,05 mmol) y la solución se calentó en atmósfera de nitrógeno durante 24 h. Después de la refrigeración la mezcla se filtró y la torta de filtro se lavó con acetonitrilo (10 ml). El filtrado y los lavados se combinaron y el disolvente se retiró produciendo un sólido amarillo que se eluyó a través de una columna de sílice usando acetato de etilo proporcionando un sólido incoloro (0,057 g). ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 300 MHz): \delta 3,33 (t, 4 H, J = 5,3 Hz), 3,74 (t, 4 H, J = 5,3 Hz), 5,52 (s, 1 H), 7,16 (t, 1 H, J = 10 Hz), 7,40 (t, 2 H, J = 8,7 Hz), 7,45-7,55 (m, 3 H), 8,18 (dd, 1 H, J = 9,0 Hz, 2 Hz).
De esta manera pero utilizando el ácido arilbórico apropiado y trifluorometanosulfonato éster se prepararon:
2-morfolinil-8-(2-metilfenil)-4H-1-benzopiran-4-ona (TGX-145); 2-morfolinil-8-(2-trifluorometilfenil)-4H-1-benzopiran-4-ona (TGX-135); 2-morfolinil-8-(2-clorofenil)-4H-1-benzopiran-4-ona (TGX-146); y 2-morfolinil-8-(4-fenoxifenil)-4H-1-benzopiran-4-ona (TGX-166). Ejemplo 5 Ensayo de PI 3-Quinasa in vitro
El efecto de TGX-57, TGX-84, TGX-99, TGX-106, TGX-111, TGX-113, TGX-115, TGX-121, TGX- 127, sobre la actividad de PI 3-quinasa se determinó usando un ensayo de PI 3-quinasa in vitro. Este ensayo se realizó usando PI 3-quinasa inmunoprecipitada de plaquetas humanas como enzima y PI como sustrato. La actividad de PI 3-quinasa se cuantificó midiendo la incorporación enzimática de [^{32}P] en PI, formando PI([^{32}P]-3)P, como se ha descrito previamente (Susa et al., 1992, The Journal of Biological Chemistry 267(32):22951-22956.
Plaquetas humanas lavadas se lisaron en tampón de lisis Triton X-100 (Tris 10 mM, pH 7,4, Triton X-100 al 1%, EDTA 2 mM, PMSF 1 mM) durante 30 minutos. La fracción insoluble de Triton X-100 se retiró por centrifugación de los lisados celulares a 15.000 g durante 10 minutos. PI 3-quinasa se inmunoprecipitó mezclando 500 mg del lisado celular con 1 mg de un anticuerpo de conejo anti-rata contra la forma p85/110 de PI 3-quinasa y 30 ml de perlas de Proteína A al 50%-sepharose durante 2 horas a 4ºC. La PI 3-quinasa unida a Proteína A-sepharose se aisló granulando las perlas a 15.000 g durante 5 segundos, y lavando tres veces con tampón de lisis Triton X-100 enfriado con hielo seguido de cuatro lavados con tampón de ensayo de PI 3-quinasa (HEPES 20 mM, pH 7,4, EGTA 1 mM, MgCl_{2} 5 mM).
El PI almacenado en CHCl_{3} se secó en N_{2}, se resuspendió en el tampón lípido (HEPES 50 mM, pH 7,2, EDTA 1 mM) a una concentración final de 330 mg/ml, y se sonicó durante 6 minutos sobre hielo. Se generó PI([^{32}P]-3)P mezclando la PI 3-quinasa inmunoprecipitada durante 20 minutos con 40 ml del PI, 10 ml de ATP (1 mM) y ^{32}P-r-ATP (0,5 mCi, 1 mCi/nmol), 10 ml de tampón 10x quinasa, en un volumen final de ensayo de 100 ml ajustado con H_{2}O. TGX-33, TGX-57, TGX-84, TGX-99, TGX-106, TGX-111, TGX-113, TGX-115, TGX-121, TGX-127 se preincubaron con la PI 3-quinasa durante 5 minutos antes de la adición de ATP. El ensayo se terminó con 100 ml de HCl 1 N, y el producto PI([^{32}P]-3)P se extrajo con 200 ml de cloroformo:metanol (1:1) y 500 ml de KCl 2 M. El PI([^{32}P]-3)P en la fase cloroformo se resolvió por cromatografía en capa fina usando un sistema de disolvente que contiene CHCl_{3}:MeOH:HAC:H_{2}O (43:38:5:7) (v:v:v:v), y se visualizó por autorradiografía. Las manchas de PI([^{32}P]-3)P se rasparon de las placas de TLC, se desacilaron con 1 ml de metilamina: butanol:metanol (42:9:47) (v:v:v) durante 4 horas a 53ºC, y se cuantificaron usando un contador de centelleo líquido (LKB 1209 RackBETA).
La concentración inhibidora (mM) para cada uno de los compuestos ensayados se muestra en la siguiente Tabla IV.
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Ejemplo 6 Ensayo de Reconstitución Basado en Flujo
El efecto de TGX-40 sobre la adhesión de plaquetas se examinó usando a ensayo de adhesión basado en flujo. Plaquetas lavadas se pretrataron con 10, 25, o 50 mM de TGX-40, o tampón de control (DMSO al 0,1%) durante 30 minutos a 37ºC antes de la reconstitución con glóbulos rojos hasta un hematocrito del 50%. Las plaquetas y glóbulos rojos reconstituidos se prefundieron a través de micro-portaobjetos de vidrio recubierto con vWf durante 1 minuto a una velocidad de cizalla de 1800 s^{-1}. Las células no adherentes se retiraron por lavado durante 10 minutos a 1800 s^{-1} y el número de plaquetas adherentes se cuantificó y expresó como la media de 6 SEM. Como se ilustra gráficamente en la Figura 1, TGX-40 inhibió la capacidad de las plaquetas para adherirse de una manera dependiente de la dosis, mostrando una disminución del 51, 67 y 86% en la adhesión de las plaquetas cuando las plaquetas se pretrataron con 10, 25, y 50 mM de TGX-40.
Ejemplo 7 Ensayo de Flujo en Sangre Entera
El efecto inhibidor de TGX-40 sobre la formación de un trombo plaquetario se examinó usando un ensayo de flujo en sangre entera, ya que los trombos formados mediante plaquetas lavadas son pequeños y poco reproducibles. La sangre entera anticoagulada se incubó con 50, 100, o 200 mM de TGX-40, o tampón de control (DMSO al 0,1%) durante 30 minutos con agitación suave antes de la perfusión a través de un micro-portaobjetos de vidrio recubierto con vWf durante 2 minutos a una velocidad de cizalla de 1800 s^{-1}. Las plaquetas no adherentes se retiraron por lavado durante 10 minutos a 1800 s^{-1}, y los eritrocitos adherentes se lisaron con oxalato de amonio al 1%. El nivel de formación de trombo se cuantificó indirectamente midiendo los niveles de plaqueta LDH (U/L) en los lisados de célula entera por espectrofotometría. Después de una perfusión de 2 minutos los trombos ricos en plaquetas en sangre entera se observaron sobre la superficie de los micro-portaobjetos. Como se observa en las fotografías de la Figura 2, el pretratamiento con TGX-40 inhibió la capacidad de los trombos plaquetarios para formarse sobre la matriz de vWf de una manera dependiente de la dosis. Como se ilustra gráficamente en la Figura 2, el pretratamiento de sangre entera con TGX-40
50, 100, y 200 \muM condujo a una disminución del 25, 53, y 80% en la formación del trombo respecto al control.
Ejemplo 8 Modelo Animal de Oclusión de la Arteria Carótida Interna
El efecto inhibidor de TGX-40 se examinó en el modelo animal bien establecido de trombosis arterial de Folts et al., 1982, Circulation 65:248-255. Este modelo se usa para investigar los efectos de fármacos antitrombóticos sobre el tiempo de coágulo in vivo en respuesta a una herida por aplastamiento seguida de estenosis arterial.
La arteria carótida de una rata anestesiada se disecciona, y una sonda de flujo electromagnético se pone alrededor de la arteria para medir el flujo sanguíneo. Cerca de la sonda de flujo, la arteria se pinza con fórceps quirúrgicos recubiertos con un tubo de silicona para provocar un daño íntimo y medio a la pared del vaso. Una ligadura, o cilindro de plástico del diámetro interno apropiado se ata alrededor de la arteria para producir una reducción del 70% en el diámetro arterial.
Las plaquetas se agregan en el área del vaso arterial estenosado y dañado, formando gradualmente un trombo plaquetario oclusivo, observado como una disminución del flujo sanguíneo. Según se forma el trombo, la presión sanguínea aumenta, provocando que el trombo se fragmente y se embolice lejos del sitio estenosado. Si el trombo no se emboliza espontáneamente, la región estenosada se agita suavemente para sacar el trombo. Esto provoca una restauración repentina del flujo sanguíneo. Las plaquetas se agregan de nuevo en el área del vaso arterial estenosado y dañado, repitiendo el patrón de trombo-embolización. Esta formación aguda de trombo mediada por plaqueta, seguido de embolización, provoca Reducciones de Flujo Cíclicas (CFR) en el flujo sanguíneo. Una vez que una rata produce CFR regulares, se le administra un compuesto anti-trombótico o vehículo de control por la vena yugular.
Se administró TGX-40 a dosis de 1,6 mg/kg y 3,2 mg/kg por la vena yugular y se registró la estabilización del flujo sanguíneo. Como se ilustra gráficamente en la Figura 3, TGX-40, a 1,6 mg/kg y 3,2 mg/kg, devolvió el 90% de los animales tratados a la medida inicial en 10 minutos, indicando que el compuesto tiene utilidad en el tratamiento de la oclusión de la arteria coronaria.
Ejemplo 9 Efecto de TGX-84 sobre la Formación de Trombo Plaquetario Bajo Flujo
La sangre entera citrada se pretrató con TGX-84 50, 100 o 200 \muM, o tampón de control (DMSO al 0,1%) durante 10 minutos a 37ºC. La sangre se prefundió a través de tubos microcapilares recubiertos con factor de von Willebrand (vWf) durante 2 minutos a 600 s^{-1}. Las células no adherentes se retiraron por perfusión del tampón durante 2 minutos a 600 s^{-1} y cualquier eritrocito adherente se lisó mediante tratamiento con oxalato de amonio al 1%. Las plaquetas adherentes se lisaron después mediante la adición de Triton X-100 al 1% y los niveles de lactato deshidrogenasa (LDH) (U/L) se analizaron por espectrofotometría. Los resultados se muestran gráficamente en la Figura 4. Como se ilustra en la Figura 4, el pretratamiento de sangre entera con TGX-84 50, 100, 200 \muM condujo a una disminución de la formación de trombos respecto al control.
Ejemplo 10 Ensayos Enzimáticos in vitro PI3K y PI4K
Los ensayos enzimáticos in vitro se realizaron como una selección primaria para determinar la afinidad y especificidad de la isoforma candidata del fármaco. La afinidad de dos compuestos directores de la serie de la quinolona (TGX84 y TGX155) para una familias muy relacionadas, PI4K, se determinó también para maximizar la especificidad del compuesto y minimizar por lo tanto los sucesos bioquímicos potencialmente adversos.
Las isoformas \alpha y \beta del PI3K se inmunoprecipitaron a partir de un lisado de plaquetas usando un anticuerpo que reconocía la subunidad reguladora p85 común a ambas formas de la enzima. La isoforma \gamma se produjo como una proteína recombinante en los laboratorios Thrombogenix. PI4K se aisló de plaquetas de una manera similar usando un anticuerpo PI4K específico. Los ensayos de fosforilación convencional usando fosfatidilinositol y ^{32}P se usaron para medir la actividad enzimática en los inmunoprecipitados en presencia de o ausencia de un inhibidor. La actividad enzimática se determinó sobre un intervalo de concentraciones de inhibidor para establecer un valor de CI_{50}.
La CI_{50} para LY294002 contra las isoformas \alpha/\beta de PI3K estaba de acuerdo con los valores presentados previamente (1-1,5 \muM).
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En contraste con su afinidad muy potente por PI3K, TGX155 y TGX84 mostraron una CI_{50} de 100 \muM contra PI4K.
Ejemplo 11 Ensayo de Selección Enzimática
Los dos compuestos directores de la serie de la quinolona, TGX155 y TGX84 se seleccionaron por su actividad contra siete enzimas relacionadas con PI3K en función o especificidad del sustrato, en concreto: ATPasa, PDE4, tirosina quinasas EGF y fyn, proteínas quinasas A y C, y tirosina fosfatasa. Los valores de CI_{50} para la inhibición de TGX155 y TGX84 de cada enzima fueron mayores de 10 \muM, confirmando la especificidad diana de los compuestos.
Ejemplo 12 Ensayo de Proliferación Celular
La actividad anti-proliferativa de los compuestos de esta invención de las tres clases químicas se determinó usando las líneas celulares K562 (derivado de leucemia) y U937 (monocítico). La actividad citotóxica de los compuestos se controló durante cuatro días para contar el número de células y determinar la viabilidad de las células usando un ensayo colorimétrico de la actividad metabólica.
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Estos datos demuestran que los compuestos son útiles para prevenir la proliferación celular. Por lo tanto, los compuestos de esta invención pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer y otros trastornos, tales como asma, en los que está implicada la proliferación celular anormal.
Ejemplo 13 Preparación y Administración de Composiciones Farmacéuticas que Contienen Compuestos Morfolino-Sustituidos
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto morfolino-sustituido de la presente invención junto con uno o más vehículos y/o diluyentes farmacéuticamente aceptables. A continuación, el término "ingrediente activo" puede ser cualquier compuesto morfolino-sustituido de la presente invención, o una sal fisiológicamente aceptable, solvato, o derivado funcional del mismo.
La administración de esta composición farmacéutica se realiza por cualquier medio conveniente. Las dosis se administran diariamente, semanalmente, mensualmente, o a otro intervalo de tiempo adecuado tal como por la vía oral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, intradérmica, o por supositorio, o por implante (por ejemplo, usando moléculas de liberación lenta). Si el compuesto activo se administra en forma de comprimido, el comprimido contiene un aglutinante tal como tragacanto, almidón de maíz, o gelatina; un agente disgregante, tal como ácido algínico; y un lubricante, tal como estearato de magnesio.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles, y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles, o están en forma de una crema u otra forma adecuada para aplicación tópica. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. Se mantiene la fluidez apropiada, por ejemplo, usando un recubrimiento tal como lecitina, manteniendo el tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión, y usando tensioactivos. La prevención de la contaminación por microorganismos puede ocasionarse por diversos agentes antibacteriano y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. Puede ser preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares o cloruro sódico. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede ocasionarse mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Las soluciones inyectables estériles se preparan incorporando los compuestos activos en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con otros de los diversos ingredientes mencionados anteriormente, seguido de la esterilización del filtro. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos compuestos activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio de dispersión básico y uno o más de los ingredientes descritos anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los procedimientos de preparación preferidos son secado al vacío y secado por congelación que producen un polvo del compuesto activo más cualquier ingrediente adicional deseado de las soluciones filtradas estériles previamente de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas se administran por vía oral, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un vehículo comestible asimilable, se introducen en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, se comprimen en comprimidos, o se incorporan directamente con el alimento. Para la administración oral, los compuestos activos se incorporan con excipientes, y se usan en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, trociscos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas, y similares. Dichas composiciones y preparaciones contienen al menos el 1% en peso de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede variarse y puede estar entre aproximadamente el 5 a aproximadamente el 80% del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación adecuada.
Los comprimidos, trociscos, píldoras, cápsulas y similares pueden contener también un aglutinante tal como goma, goma arábiga, almidón de maíz, o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; puede añadirse un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina o un agente aromatizante tal como menta, aceite de gaulteria, o aroma de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido. Pueden estar presentes otros diversos materiales como recubrimientos o para modificar de otra manera la forma física de las unidad de dosificación. Por ejemplo, comprimidos, píldoras, o cápsulas pueden recubrirse con goma laca, azúcar, o ambas. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa como agente edulcorante, metilo y propilparabenos como conservantes, un colorante y un aromatizante tal como aroma de cereza o de naranja. Por supuesto, cualquier material usado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debe ser farmacéuticamente puro y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo puede incorporarse en preparaciones y formulaciones de liberación sostenida.
A continuación se describen algunas de las formulaciones farmacéuticas preferidas de la presente invención.
Formulación de Comprimido para Administración Oral
Los ingredientes de una formulación de comprimido para administración oral se muestran en la siguiente Tabla VI. Los comprimidos A, B, y C se preparan por granulación en húmedo, con la povidona, de los seis primeros ingredientes mostrados en la Tabla VI, seguido de la adición del estearato de magnesio y posterior compresión.
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Formulación de Comprimido para Administración Sublingual
Los ingredientes de dos formulaciones de comprimido para administración sublingual se muestran en la siguiente Tabla 4. Los comprimidos A y B se preparan por granulación en húmedo, con la povidona, de los seis primeros ingredientes mostrados en la Tabla 4, seguido de la adición del estearato de magnesio y posterior compresión.
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Formulación de Comprimido para Administración Bucal
Un comprimido para administración bucal se prepara mezclando los ingredientes mostrados en la siguiente Tabla 5, seguido de compresión directa de los ingredientes mezclados.
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Formulación de Cápsula Rellena con Polvo
Los ingredientes de dos formulaciones de cápsula rellenas con polvo se muestran en la siguiente Tabla 6. Las cápsulas A y B se preparan mezclando los ingredientes, y llenando cápsulas de gelatina duras de dos partes con la mezcla resultante.
38
Rellena con Líquido Formulación de Cápsula
Los ingredientes de dos formulaciones de cápsula rellenas con líquido se muestran en la siguiente Tabla 7. La cápsula A se prepara fundiendo el Macrogol 4000 BP, dispersando el ingrediente activo en el fundido, y rellenando cápsulas de gelatina duras de dos partes con ello. La cápsula B puede prepararse dispersando el ingrediente activo en la lecitina y aceite de cacahuete, y rellenando cápsulas de gelatina blandas, elásticas con la dispersión resultante.
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Formulación de Cápsula de Liberación Controlada
Una formulación de cápsula para liberación controlada se prepara mezclando y extruyendo los cuatro primeros ingredientes mostrados en la siguiente Tabla 8, y esferonizando y secando el extruido. Los gránulos secados se recubren con la etil celulosa como una membrana de liberación controlada, y los gránulos resultantes se rellenan en cápsulas de gelatina duras de dos partes.
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Formulación Intravenosa
La formulación intravenosa que contiene los ingredientes mostrados en la siguiente Tabla 9 se prepara recogiendo el ingrediente activo en el tampón citrato, y el pH de la solución se ajusta después a pH 7 con ácido clorhídrico. La solución resultante se completa hasta el volumen, y se filtró posteriormente a través de un filtro microporo en viales de vidrio estéril que se se sellan y sobresellan después de rellenarlos.
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Formulación Intranasal
Una formulación intranasal que contiene los ingredientes mostrados en la siguiente Tabla 10 se prepara recogiendo el ingrediente activo en una mezcla de los hidroxibenzoatos, y el pH de la solución se ajusta después a pH 7 con ácido clorhídrico en tampón citrato. La solución resultante es se completa hasta el volumen, y posteriormente se filtró a través de un filtro microporo en viales de vidrio estéril que se se sellan y sobresellan después de rellenarlos.
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Formulación para Inyección Intramuscular
Una formulación para inyección intramuscular que contiene los ingredientes mostrados en la siguiente Tabla 11 se prepara disolviendo el ingrediente activo en el glicofurol. Después se añade el alcohol bencílico y se disuelve, y se añade agua para llevar el volumen final a 3 ml. Después, la mezcla se filtra a través de un filtro microporo en viales de vidrio estéril que se se sellan y sobresellan después de rellenarlos.
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Formulación de Jarabe
Una formulación de jarabe que contiene los ingredientes mostrados en la siguiente Tabla 12 se prepara disolviendo el benzoato sódico en una porción de agua purificada, y después se añade la solución de sorbitol. Posteriormente, el ingrediente activo se añade y se disuelve. La solución resultante se mezcla después con el glicerol y se lleva al volumen requerido con agua purificada.
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Formulación de Supositorio
Una formulación de supositorio que contiene los ingredientes mostrados en la siguiente Tabla 13 se prepara fundiendo un quinto del Witepsol en un recipiente encamisado con vapor a una temperatura máxima de 45ºC. El ingrediente activo se tamiza después a través de un tamiz de 200 mm y se mezcla con la base fundida usando una mezcladora Silverson equipada con n cabezal de corte hasta que se obtiene una dispersión suave. Manteniendo la mezcla a 45ºC, se añade el Witepsol H 15 restante a la suspensión que se agita para asegurar una mezcla homogénea. Después, se hace pasar a toda la suspensión a través de un tamiz de acero inoxidable de 250 mm y, con agitación continua, se deja enfriar a 40ºC. A una temperatura de entre 38 y 40ºC, alícuotas de 2,0 g de la mezcla se rellenan en moldes de plástico adecuados. Los supositorios resultantes se dejan enfriar a temperatura ambiente.
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Formulación de Aerosol
Una formulación de aerosol que contiene los ingredientes mostrados en la siguiente Tabla 14 se prepara mezclando el compuesto activo con etanol, y se añade agua para inyección. La solución se añade posteriormente a una parte del Propulsor 22, se enfría a -30ºC, y se transfiere a un dispositivo de llenado. La cantidad requerida se suministra después a un recipiente de acero inoxidable y se diluye con el resto del propulsor. Después se ajustan las unidades de válvula al recipiente.
47
Formulación de Pesario
Una formulación de pesario se prepara mezclando directamente los ingredientes mostrados en la siguiente Tabla 15. Los pesarios se preparan comprimiendo la mezcla resultante.
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Claims (39)

1. Un compuesto que tiene la siguiente fórmula (II):
49
en la que
R y R^{2} son independientemente H, OH, F, Cl, Br, I, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo o (CH_{2})_{n}-arilo;
R^{12} es cicloalquilo C_{3}-C_{6}, CH=CH-arilo, C\equivC-arilo, (CHR^{3})_{n}-arilo, NR^{3}-cicloalquilo, NR^{3}-(CHR^{3})_{n}-arilo,
(CHR^{3})_{n}NR^{3}-arilo, (CHR^{3})_{n}-NR^{3}-cicloalquilo, (CHR^{3})_{n}-O-arilo, (CHR^{3})_{n}-O-cicloalquilo, O-(CHR^{3})_{n}-arilo, S-
(CHR^{3})_{n}-arilo, 4-metilbencensulfonato, o CO-arilo, en las que n es 0, 1 ó 2 y alquilo, cicloalquilo o arilo está opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, I, CN, CO_{2}H, CO_{2}R^{3}, NO_{2}, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, OCF_{3}, OR^{3}, OSO_{2}-arilo, amina sustituida o no sustituida, NHCOR^{3}, NHSO_{2}R^{3}, CONHR^{3}, o SO_{2}NHR^{3}; y
R^{3} es H, o alquilo C_{1}-C_{6} sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido;
el término "arilo" se refiere a anillos aromáticos o heteroaromáticos; y
el término "cicloalquilo" se refiere a anillos carbocíclicos o heterocarbocíclicos.
2. El compuesto (II) de la reivindicación 1, en el que R^{12} se selecciona entre un grupo constituido por
50 
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y
65
3. El compuesto (II) de la reivindicación 1, en el que R es H, R^{12} es fenoxi y R^{2} es H.
4. El compuesto (II) de la reivindicación 1, en el que R es H, R^{12} es 2-metilfenoxi y R^{2} es H.
5. El compuesto (II) de la reivindicación 1, en el que R es H, R^{12} es 2-metil-4-fluorofenoxi y R^{2} es H.
6. El uso del compuesto (II) en la preparación de un medicamento para inhibir fosfoinositido 3-quinasa en un paciente.
7. El uso de la reivindicación 6, en el que el medicamento está en forma de una dosis.
8. El uso de la reivindicación 7, en el que la dosis está en forma de comprimido, cápsula, formulación intravenosa, formulación intranasal, formulación transdérmica, formulación para inyección muscular, jarabe, supositorio, aerosol, o pesario.
9. El uso de la reivindicación 8, en el que el comprimido se formula para administración oral, sublingual, o bucal.
10. El uso de la reivindicación 7, en el que la dosis contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg del compuesto.
11. El uso de la reivindicación 10, en el que la dosis contiene de aproximadamente 25 a aproximadamente 300 mg del compuesto.
12. El uso del compuesto (II) de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad cardiovascular.
13. El procedimiento de la reivindicación 12, en el que la enfermedad cardiovascular es oclusión de la arteria coronaria, apoplejía, síndrome coronario agudo, infarto de miocardio agudo, reestenosis, aterosclerosis, o angina inestable.
14. El uso de la reivindicación 12, en el que el medicamento está en forma de una dosis.
15. El uso de la reivindicación 14, en el que la dosis está en forma de un comprimido, cápsula, formulación intravenosa, formulación intranasal, formulación transdérmica, formulación para inyección muscular, jarabe, supositorio, aerosol, o pesario.
16. El uso de la reivindicación 15, en el que el comprimido se formula para administración oral, sublingual, o administración bucal.
17. El uso de la reivindicación 14, en el que la dosis contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg del compuesto.
18. El uso de la reivindicación 17, en el que la dosis contiene de aproximadamente 25 a aproximadamente 300 mg del compuesto.
19. El uso del compuesto (II) de la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad respiratoria.
20. El uso de la reivindicación 19, en el que la enfermedad respiratoria es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o bronquitis.
21. El uso de la reivindicación 19, en el que el medicamento está en forma de una dosis.
22. El uso de la reivindicación 21, en el que la dosis está en forma de un comprimido, cápsula, formulación intravenosa, formulación intranasal, formulación transdérmica, formulación para inyección muscular, jarabe, supositorio, aerosol, o pesario.
23. El uso de la reivindicación 22, en el que el comprimido se formula par administración oral, sublingual, o bucal.
24. El uso de la reivindicación 21, en el que la dosis contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg del compuesto.
25. El uso de la reivindicación 24, en el que la dosis contiene de aproximadamente 25 a aproximadamente 300 mg del compuesto.
26. El uso del compuesto (II) de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para prevenir o tratar cáncer.
\newpage
27. El uso de la reivindicación 26, en el que el cáncer es un glioma, cáncer de próstata, cáncer pulmonar de células pequeñas, o cáncer de mama.
28. El uso de la reivindicación 26, en el que el medicamento está en forma de una dosis.
29. El uso de la reivindicación 28, en el que la dosis está en forma de un comprimido, cápsula, formulación intravenosa, formulación intranasal, formulación transdérmica, formulación para inyección muscular, jarabe, supositorio, aerosol, o pesario.
30. El uso de la reivindicación 29, en el que el comprimido se formula para administración oral, sublingual, o bucal.
31. El uso de la reivindicación 29, en el que la dosis contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg del compuesto.
32. El uso de la reivindicación 31, en el que la dosis contiene de aproximadamente 25 a aproximadamente 300 mg del compuesto.
33. El uso del compuesto (II) de la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para prevenir o tratar una enfermedad relacionada con el funcionamiento desordenado de los glóbulos blancos.
34. El uso de la reivindicación 33, en el que la enfermedad es una enfermedad autoinmune o enfermedad inflamatoria.
35. El uso de la reivindicación 33, en el que el medicamento está en forma de una dosis.
36. El uso de la reivindicación 35, en el que la dosis está en forma de un comprimido, cápsula, formulación intravenosa, formulación intranasal, formulación transdérmica, formulación para inyección muscular, jarabe, supositorio, aerosol, o pesario.
37. El uso de la reivindicación 36, en el que el comprimido se formula para administración oral, sublingual, o bucal.
38. El uso de la reivindicación 33, en el que el medicamento está en forma de una dosis.
39. El uso de la reivindicación 38, en el que la dosis contiene de aproximadamente 25 a aproximadamente 300 mg del compuesto.
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Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60144277D1 (de) 2000-04-25 2011-05-05 Icos Corp Hemmer der menschlichen phosphatidyl-inositol-3-kinase delta
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
GB0119863D0 (en) 2001-08-14 2001-10-10 Cancer Res Campaign Tech DNA-PK inhibitors
GB0119865D0 (en) * 2001-08-14 2001-10-10 Cancer Res Campaign Tech DNA-PK inhibitors
GB2405870B (en) * 2001-08-14 2005-07-06 Cancer Rec Tech Ltd DNA-PK inhibitors
CN1551766A (zh) * 2001-09-05 2004-12-01 ������������ʽ���� 淋巴细胞活化抑制剂和自身免疫性疾病治疗剂
US7049313B2 (en) 2002-02-25 2006-05-23 Kudos Pharmaceuticals Ltd. ATM inhibitors
EP2311818B1 (en) * 2002-02-28 2013-01-16 Novartis AG Combination of a 5-phenylthiazole compound as PI3 kinase inhibitor with an antiinflammatory, bronchodilatory or antihistamine drug
AR038703A1 (es) 2002-02-28 2005-01-26 Novartis Ag Derivados de 5-feniltiazol y uso como inhibidor de quinasa p i 3
EP1537102A4 (en) * 2002-08-16 2010-12-08 Astrazeneca Ab INHIBITORS OF PHOSPHOINOSITIDE-3-KINASE BETA
CN101260104A (zh) * 2002-08-16 2008-09-10 阿斯利康(瑞典)有限公司 抑制磷酸肌醇3-激酶β
PL382706A1 (pl) 2002-08-26 2007-11-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Związek modulujący receptor wapnia i jego zastosowanie
BR0316386A (pt) 2002-12-06 2005-09-27 Warner Lambert Co Benzoxazin-3-onas e seus derivados como inibidores de p13k
GB0305152D0 (en) * 2003-03-06 2003-04-09 Novartis Ag Organic compounds
WO2004089925A1 (en) * 2003-04-03 2004-10-21 Semafore Pharmaceuticals, Inc. Pi-3 kinase inhibitor prodrugs
US7547794B2 (en) 2003-04-03 2009-06-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
US20040259926A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-23 Bruendl Michelle M. 3-Aryloxy and 3-heteroaryloxy substituted benzo[b]thiophenes as therapeutic agents
MXPA05013210A (es) * 2003-06-05 2006-03-09 Warner Lambert Co Benzo[b]tiofenos cicloalquilsulfanil-sustituidos como agentes terapeuticos.
WO2004108709A1 (en) * 2003-06-05 2004-12-16 Warner-Lambert Company Llc Tetrazol benzofurancarboxamides with p13k aktivity as therapeutic agents
KR20060066722A (ko) 2003-08-13 2006-06-16 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드 아미노피론 및 ａｔｍ억제제로서의 이의 용도
BRPI0414171A (pt) * 2003-09-04 2006-10-31 Warner Lambert Co benzo[b]tiofenos halossubstituìdos com atividade inibidora de pi3k como agentes terapêuticos
ATE365732T1 (de) * 2003-10-31 2007-07-15 Warner Lambert Co Pyrimidine als inhibitoren von phosphoinositid-3- kinasen (pi3k)
AU2005228845A1 (en) * 2004-01-26 2005-10-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
LT2612862T (lt) 2004-05-13 2017-01-25 Icos Corporation Chinazolinonai kaip žmogaus fosfatidilinozitol-3-kinazės delta inhibitoriai
CN1300163C (zh) * 2004-06-23 2007-02-14 南京大学 3－羟基色原酮糖苷及其制法和用途
RU2408596C2 (ru) 2004-09-20 2011-01-10 Кудос Фармасьютикалс Лимитед Ингибиторы днк-пк
JP2008529995A (ja) 2005-02-09 2008-08-07 クドス ファーマシューティカルズ リミテッド Ａｔｍ阻害剤
AR054438A1 (es) 2005-04-15 2007-06-27 Kudos Pharm Ltd Inhibidores de adn -pk
WO2007127366A2 (en) 2006-04-25 2007-11-08 Targegen, Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof
JP5415942B2 (ja) * 2006-06-22 2014-02-12 プラナ バイオテクノロジー リミティッド 処置の方法およびその処置に有用な薬剤
WO2008102932A1 (en) * 2007-02-21 2008-08-28 Biobud Co., Ltd. Compositions for treating hyperproliferative vascular disorders and cancers
EP2157092A4 (en) 2007-04-11 2011-04-13 Ajinomoto Kk Remedy for diabetes
EP2154965A4 (en) * 2007-05-29 2011-08-17 Glaxosmithkline Llc NAPHTHYRIDINE DERIVATIVES AS P13 KINASE INHIBITORS
EP2170338A2 (en) * 2007-07-06 2010-04-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dna-pkcs modulates energy regulation and brain function
JP2011510071A (ja) * 2008-01-25 2011-03-31 アストラゼネカ アクチボラグ 鏡像異性的に純粋な（−）２−［１−（７−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−９−イル）エチルアミノ］安息香酸、医学的療法における該物質の使用、および該物質を含む薬学的組成物−０２６
EP2262366A4 (en) * 2008-04-18 2012-02-22 Shenogen Pharma Group Ltd COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING STROGEN RECEPTOR-RELATED DISEASES
CA2738794C (en) 2008-09-29 2016-01-05 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Chromenone analogs as sirtuin modulators
US8110578B2 (en) * 2008-10-27 2012-02-07 Signal Pharmaceuticals, Llc Pyrazino[2,3-b]pyrazine mTOR kinase inhibitors for oncology indications and diseases associated with the mTOR/PI3K/Akt pathway
US9492449B2 (en) 2008-11-13 2016-11-15 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
KR20170060179A (ko) 2008-11-13 2017-05-31 길리아드 칼리스토가 엘엘씨 혈액 종양에 대한 요법
PL2448940T3 (pl) 2009-07-02 2014-10-31 Sanofi Sa Pochodne 6,7,8,9-tetrahydro-pirymido{1,2-a} pirymidyn-4-onu, ich wytwarzanie i zastosowanie farmaceutyczne
KR101745028B1 (ko) 2009-07-02 2017-06-08 사노피 신규 ２,３-디히드로-１ｈ-이미다조（１,２-ａ）피리미딘-５-온 유도체, 그의 제조법 및 그의 제약 용도
AR077628A1 (es) 2009-07-02 2011-09-14 Sanofi Aventis Derivados de 6-(morfolin-4-il)-pirimidin-4(3h)-ona, su preparacion y su utilizacion farmaceutica como inhibidores de la fosforilacion de akt(pkb)
PE20120640A1 (es) 2009-07-02 2012-06-09 Sanofi Sa Nuevos derivados de (6-oxo-1,6-dihidro-pirimidin-2-il)-amida, su preparacion y su utilizacion farmaceutica como inhibidores de fosforilacion de akt (pkb)
CA2768843A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Gilead Calistoga Llc Treatment of liver disorders with pi3k inhibitors
US8399460B2 (en) 2009-10-27 2013-03-19 Astrazeneca Ab Chromenone derivatives
IT1403156B1 (it) 2010-12-01 2013-10-04 Università Degli Studi Di Torino Inibitori di fosfatidilinositol 3-chinasi, relative composizioni ed usi.
FR2969613B1 (fr) * 2010-12-23 2013-02-08 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido{1,2-a}pyrimidin-6-one, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
FR2969612B1 (fr) * 2010-12-23 2013-02-08 Sanofi Aventis Nouveaux derives de 2,3-dihydro-1h-imidazo{1,2-a}pyrimidin-5-one, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
PT2655375E (pt) 2010-12-23 2015-03-02 Sanofi Sa Derivados de pirimidinona, sua preparação e sua utilização farmacêutica
ES2612492T3 (es) 2010-12-28 2017-05-17 Sanofi Nuevos derivados de piridiminas, su preparación y su utilización farmacéutica como inhibidores de fosforilación de AKT (PKB)
EP2808322B1 (en) 2012-01-26 2017-08-23 Daiichi Sankyo Company, Limited Chromone derivative having osteogenesis promoting effect
EP3406252B1 (en) 2012-02-10 2020-05-13 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for treating spinal muscular atrophy
US9371336B2 (en) 2012-03-01 2016-06-21 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating spinal muscular atrophy
ES2848273T3 (es) 2012-03-05 2021-08-06 Gilead Calistoga Llc Formas polimórficas de (S)-2-(1-(9H-purin-6-ilamino)propilo)-5-fluoro-3-fenilquinazolina-4(3H)-ona
EP2828247B1 (en) 2012-03-23 2019-01-16 PTC Therapeutics, Inc. 4h-chromen-4-one derivatives for treating spinal muscular atrophy
ITMI20120514A1 (it) * 2012-03-29 2013-09-30 Cnr Consiglio Naz Delle Ric Erche Agente terapeutico per il trattamento dei vasi sanguigni
FR2992314B1 (fr) 2012-06-22 2015-10-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de 2,3-dihydro-1h-imidazo{1,2-a}pyrimidin-5-one et 1,2,3,4-tetrahydro-pyrimido{1,2-a}pyrimidin-6-one comportant une morpholine substituee, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
WO2015105657A1 (en) * 2013-12-19 2015-07-16 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for modulating the amount of rna transcripts
JP2017500319A (ja) 2013-12-20 2017-01-05 ギリアード カリストガ エルエルシー （ｓ）−２−（１−（９ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−５−フルオロ−３−フェニルキナゾリン−４（３ｈ）−オンの塩酸塩の多形形態
EP3083630B1 (en) 2013-12-20 2019-08-21 Gilead Calistoga LLC Process methods for phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US11021467B2 (en) 2014-06-13 2021-06-01 Gilead Sciences, Inc. Phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
EP3298017B1 (en) * 2015-05-20 2019-08-14 H. Hoffnabb-La Roche Ag Compounds for treating spinal muscular atrophy
EP3310169B1 (en) 2015-05-30 2023-05-17 PTC Therapeutics, Inc. Methods for modulating rna splicing
CA3119019C (en) 2015-12-10 2024-06-11 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds and methods for treating huntington's disease
US11129824B2 (en) * 2015-12-17 2021-09-28 Biokine Therapeutics Ltd. Small molecules for inhibiting chemokine activity and/or cancer cells growth
US10646465B2 (en) 2015-12-17 2020-05-12 Biokine Therapeutics Ltd. Small molecules against cancer
US11091483B2 (en) * 2016-08-12 2021-08-17 Madera Therapeutics, LLC Protein kinase regulators
JP2019535789A (ja) 2016-11-28 2019-12-12 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｒｎａスプライシングを調節する方法
WO2018140730A1 (en) 2017-01-27 2018-08-02 Signalrx Pharmaceuticals, Inc. Thienopyranones and furanopyranones as kinase, bromodomain, and checkpoint inhibitors
EP4151627A1 (en) 2017-06-05 2023-03-22 PTC Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
CN111372611A (zh) 2017-06-14 2020-07-03 Ptc医疗公司 修饰rna剪接的方法
CN111182898B (zh) 2017-06-28 2024-04-16 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的方法
CN111163838B (zh) 2017-06-28 2023-03-28 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的方法
BR112020019373A2 (pt) 2018-03-27 2020-12-29 Ptc Therapeutics, Inc. Compostos para o tratamento da doença de hutington
KR20210038845A (ko) 2018-06-27 2021-04-08 피티씨 테라퓨틱스, 인크. 헌팅턴병 치료를 위한 헤테로아릴 화합물
IL279688B2 (en) 2018-06-27 2025-01-01 Ptc Therapeutics Inc Heterocyclic and heteroaryl compounds for the treatment of Huntington's disease
WO2020005882A1 (en) 2018-06-27 2020-01-02 Ptc Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
CN109748914B (zh) * 2018-12-29 2021-05-25 上海珂臻医药科技有限公司 吡啶并嘧啶类化合物及其应用
CA3139821A1 (en) 2019-05-13 2020-11-19 Ptc Therapeutics, Inc. Compounds for treating huntington's disease
CA3090315C (en) 2019-05-15 2023-09-19 Biokine Therapeutics Ltd. 8-phenoxy-quinolinone derivatives for treating cancer, inhibiting chemokine activity and/or inducing cell death
AR121719A1 (es) 2020-04-03 2022-06-29 Petra Pharma Corp Inhibidores alostéricos de cromenona del fosfoinosítido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento de enfermedades
CN111533721B (zh) * 2020-05-15 2022-04-26 浙江大学 苯并吡喃酮或喹啉酮类化合物及其应用
WO2021247859A1 (en) * 2020-06-03 2021-12-09 Yumanity Therapeutics, Inc. Pyridopyrimidines and methods of their use
WO2022082030A2 (en) 2020-10-15 2022-04-21 Gritstone Bio, Inc. Antigen-binding proteins and related methods of use
WO2022155503A1 (en) 2021-01-14 2022-07-21 Gritstone Bio, Inc. Multi-specific antibodies and methods of use
CN117615763A (zh) * 2021-02-01 2024-02-27 健道生物医药有限公司 磷酸肌醇3激酶β抑制剂及其组合物和制备方法
CA3217937A1 (en) 2021-05-03 2022-11-10 Erin Danielle ANDERSON Allosteric chromenone inhibitors of phosphoinositide 3-kinase (pi3k) for the treatment of disease
MX2023013987A (es) 2021-05-27 2024-02-12 Petra Pharma Corp Inhibidores alostéricos de cromenona de la fosfoinosítido 3-quinasa (pi3k) para el tratamiento contra el cáncer.
TW202329930A (zh) 2021-09-30 2023-08-01 美商佩特拉製藥公司 用於治療疾病之磷酸肌醇3-激酶(pi3k)之異位色烯酮抑制劑
EP4412606A4 (en) * 2021-10-07 2025-09-24 Relay Therapeutics Inc PI3K-ALPHA INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF
AU2024406047A1 (en) * 2023-12-19 2026-07-16 Merck Sharp & Dohme Llc Agonists of trem2 activity

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS604170A (ja) * 1983-06-21 1985-01-10 Nippon Shinyaku Co Ltd キノロン誘導体
US5703075A (en) * 1988-12-21 1997-12-30 Pharmacia & Upjohn Company Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones
EP0459983A1 (en) * 1988-12-21 1991-12-11 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Antiatherosclerotic and antithrombotic 1-benzopyran-4-ones and 2-amino-1,3-benzoxazine-4-ones
ATE158288T1 (de) 1990-06-20 1997-10-15 Upjohn Co Antiatherosklerotische und antithrombotische 1- benzopyran-4-on- und 2-amino-1,3-benzoxazin-4-on- derivate

Also Published As

Publication number Publication date
PT1257537E (pt) 2007-08-03
DE60128655T2 (de) 2008-02-07
JP4820518B2 (ja) 2011-11-24
US6977255B2 (en) 2005-12-20
DK1257537T3 (da) 2007-10-01
JP2003530318A (ja) 2003-10-14
CY1108023T1 (el) 2013-09-04
DE60128655D1 (de) 2007-07-12
US20080312233A1 (en) 2008-12-18
EP1857443A2 (en) 2007-11-21
EP1857443B1 (en) 2012-03-28
CN1263743C (zh) 2006-07-12
HK1115378A1 (en) 2008-11-28
HK1051187A1 (en) 2003-07-25
US20080206312A1 (en) 2008-08-28
AU3042601A (en) 2001-07-31
EP1257537A4 (en) 2003-04-23
US7405211B2 (en) 2008-07-29
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