JPS60218377A - ４−フエニルフタラジン誘導体及びそれを有効成分とする循環改善剤 - Google Patents

４−フエニルフタラジン誘導体及びそれを有効成分とする循環改善剤

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JPS60218377A
JPS60218377A JP59075161A JP7516184A JPS60218377A JP S60218377 A JPS60218377 A JP S60218377A JP 59075161 A JP59075161 A JP 59075161A JP 7516184 A JP7516184 A JP 7516184A JP S60218377 A JPS60218377 A JP S60218377A
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JP59075161A
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Yasuhiro Morinaka
盛中　泰洋
Katsuhiko Izeki
克彦 伊関
Toshimoto Kanayama
金山　敏司
Toshiaki Watanabe
俊明 渡辺
Hiroyoshi Nishi
西　廣吉
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Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/34—Phthalazines with nitrogen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring, e.g. hydrazine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、４−フェニル７タラジン誘導体及びそれを有
効成分とする循環改善剤に関し、更に詳しくは、１−ア
ルキルアミノ−４−フェニルフタラジン誘導体及びそれ
を有効成分とする循環改善剤に関するものである。
１−アルキルアミノ−４−ツエニルフタラジン（式中、
Ｒはアルキル基を表わす。） で示される化合物群である。
前記式（Ｉ）で示される化合物としては、置換基Ｒプロ
ピル基、イソブチル基、ヘキシル基等である化合物が英
国特許第１３０３０６１号明細書に開示されているが、
炭素原子数５のアルキル基については、アミル基と記載
されているのみで、その異性構造について具体的には記
載されていない。更に、前記明細書には、前記化合物が
抗炎症作用を有すると記載されているが、他の薬理作用
については何ら開示されていない。また、前記化合物の
うち。
置換基Ｒが炭素原子数１〜４のアルキル基であるものが
好ましいと記載されておシ（前記明細書第２頁左欄３４
行目）、炭素原子数５のアルキル基、即ちアミル基は好
ましい範囲から除外されている。
更に、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、、１２，５５５（１９６
９）には。
前記化合物のうち、置換基Ｒがシクロペンチル基でめる
化合物が他の誘導体と共に記載されているが、その薬理
作用については抗炎症作用が報告されているのみである
。
心筋梗塞、狭心症等の虚血性心疾患、脳梅栓、脳塞栓症
の脳及び末梢循環障害などの循環障害の治療及び予防に
用いる薬剤は、障害部位における血流量増加作用、抗血
栓作用及びそれらの基本的作用である崩管拡張作用、血
小板凝集抑制作用。
血小板粘着能抑制作用等を有することが必要であシ、こ
れらの作用を併せもつ化合物が望まれている。
アスピリン、インドメタシン等の多くの抗炎症剤は、血
小板凝集抑制作用を有するが［Ｄｒｕｇｓ、１８　ｒ４
３９（１９７９）〕、その作用機序は、抗炎症作用と同
様にシクロオキシゲナーゼ阻害（プロスタグランジン合
成阻害）作用に起因するものである（ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、Ｒｅｖ、、２６　、３３　（１９７４））。従って
。
血小板凝集及び血管収縮の惹起物質であるトロンボキサ
ンＡ２　のみならず、血小板や血管においてトロンボキ
サンＡ２の作用を抑制するプロスタグランジンｘ２（ｂ
下ｒＰＣＩ　２Ｊという）の生合成をも同時に抑制する
ため、循環改善剤としては好ましくない。更に、アスピ
リンやインドメタシン等は。
脳血流量増加作用を全く示さないばかりか（ｐｒｏｓｔ
ａｇｌａｎｄｉｎｓ　、　２５　、５４９　（１９８３
）　）　ｈ　インドメタシンは脳の局所血流量を逆に減
少させると報告［Ａｍ、　Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｃｏ／、、
　２４３　、Ｈ４１６（１９８２）　）されている。
また１本発明者等は、先に％１−アニリノー４−フェニ
ル７タラジン銹導体がｉｎ　ｖｉｔｒｏ　で強力な血小
板凝集抑制作用を示すことを見い出し、既に特許出願を
行なっている〔特開昭５６−５３６５９号公相、同５６
−５３６６０号公郭及び同５７−４８９７２号公報〕。
しかしながら、これらの公報には、血小板凝集抑制作用
以外の循環改善作用については何ら開示されていない。
そこで０本発明者等は、＠述の各種循環改善作用を併せ
もつ化合物を得ることを目的として鋭意研究を重ねた結
果、新規化合物１−ネオペンチルアゼノー４−フェニル
７タ２ジンを合成することに成功し、この化合物が、血
流量増加作用、抗血栓作用、血小板凝集抑制作用、血小
板粘着能抑制作用、抗カルシウム作用を併せもち、かつ
、他の１〜アルキルアミノ−４−フェニルフタラジン誘
導体に比し１強力な効果を有すると共に、毒性が低いこ
とを見い出し１本発明を完成するに至った。
即ち１本発明は。
ＮｌＩＣＨ２ＣＣＨ３ ＣＨ３ で示される１−ネオベンチルアばノー４−フェニルフタ
ラジン及びその塩並びに該化合物又はその薬学的に許容
される塩を有効成分とする循環改善剤に関するものでお
る。
前記式（Ｉｆ）で示される本発明の化合物の塩のうち。
薬学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素
酸、リン酸等の鉱酸との塩及びメタンスルホンｒｌＲ，
ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、
グリコール酸、ダルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、
シュウ酸、アスコルビン酸。
クエン酸、サリチル酸、ニコチン酸、酒石酸等の有機酸
との塩が挙げられる。
本発明の化合物（Ｉｌ）は１合目的的な任意の方法で製
造することができるが、好ましい方法を以下に示す。
（ｌｉｔ） この製造法は、出発物質である４−フェニル−１（２Ｈ
）−７タラジノンを、溶媒の存在下あるいは無溶媒で、
リン化合物るるいはイオウ化合物の存在下に１ネオベン
チルアばンと反応させて化合物（Ｉｔ）を製造するもの
である。
出発物質となる４−フェニル−１（２Ｈ）−７タラジノ
ンは、薬学雑誌、８６，５７６（１９６６）に記載され
ている方法で合成することができる。
反応温度は１通常−２０〜２５０℃、好ましくは一１０
℃〜２００℃でおシ１反応時間は５通常５分〜２４時間
、好ましくは１０分〜１０時間である。
リン化合物あるいはイオウ化合物としては、オキシ塩化
リン、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、三ヨウ化
リン、ジフェニルクロロホス７エイト、ジエチルクロロ
ホスフェイト、ジエチルクロロホスファイト、ポリリン
酸、チオニルクロリド等が挙げられ、化合物（１１１１
）に対し１モル比で１通常０．２〜５．好ましくは０．
５〜３使用する。
溶媒を使用する場合には、エチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類。
クロロホルム、メチレンクロリド等のハロゲン化炭化水
素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、スロモベンゼン
等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアばド、ジメチ
ルアセドアばド、ジメチルスルホキシド等を化合物ω）
に対し、重歇比で１通常１〜１００使用する。
本製造法においては、塩基触媒を使用することが好まし
く、このと　き　、触媒を使用する場合棒 には、ｌＪエチルアばン、ピリジン等の有機塩基　１又
はＮａＨＣＯ３，Ｎａ２ＣＯ３１Ｋ２ＣＯ３、ＮａＯＨ
、ＫＯＨ、ＮａＨ＊ＮａＮＨ２等の無機塩基を化合物ｌ
）に対し１モル比で通常帆５〜５．好ましくは、１〜３
使用する。
ネオペンチルアミンの使用祉は、化合物ｌ）に対し１モ
ル比で１通常０．５〜３０．ＩＢましくは１〜２０であ
る。
反応終了後、大過剰の水にあけるか、又は。
そのままクロロホルム等の溶媒に溶解した後、アルカリ
水浴液で中和し、丹結晶又はクロマトグラフィー等の通
當の方法で精製する。
〔Ｂ法Ｊ ０１）　（１〜） この製造法は、化合物（Ｉｌ＋１を薬学雑誌　８６，５
７６（１９６６）に記載されている方法に従って、一度
。
１−クロロ−４−フェニルフタラジン（■に変換した後
、溶媒の存在下あるいは無溶媒で、好寸しくは触蜆のん
存下にネオベンナルアミン２反応させて、化合物（Ｉｆ
）を製造するものである。反応温度。
反応時間、溶媒及び触媒等の条件は、Ａ法と同様である
。
しかしながら、工程数が少ない点でＡ法の力が優れてい
るのは言うまでもない。
本発明の化合物を循環改善剤として臨床に応用するに際
し、経口的に用いる場合は、成人に対し１回１〜１００
■を１日１〜３回投与するのが好ましく、静脈注射の場
合は、成人に対し１回０．０１〜１０〜を１日２〜５回
投与するのが好ましく。
゛また％直腸内投与の場合は、１回１〜１００ｍｆを１
日１〜３回投与するのが好ましい。また１以上の投与針
は、鉢合、病態、症状によシ適宜増減することが更に好
ましい。
製剤化に除しては、化合物（Ｉｔ）あるいはその語学的
に許容はれる塩の一種又は二種以上を１通常用いられる
Ｍ楽用担体、賦形剤その他の添加物を會む組成物として
使用するのがふつうである。医薬担体は固体でも液体で
もよく、固体担体の例としては乳糖、白陶土（カオリン
）、シヨ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク
、　寒天、　ヘｙチン、アカシア、ステアリン酸、ステ
アリン酸マグネシウム、レシテ″ン、塩化ナトリウムな
どが挙けられる。
液状の担体の例としては、シロップ、グリセリン、落花
生油、ポリビニルピロリド：ｙ、；ｔ　リ−フ油、エタ
ノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、
水などが挙けられる。
種々の剤形をとることができ、固体担体を用いる場合は
１錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、半割又
はトローチ剤とすることができる。
固体担体の縫は広範に変えることができるが好ましくは
約１〜〜約１ｙとする。
液状の担体を用いる場合は、シロップ、乳液。
軟ゼラチンカプセル、更にアンプル入シのよウナ滅菌注
射液または水性もしくは非水性の懸濁液とすることがで
きる。
また、化合物（Ｉｆ）をシクロデキストリン包接体。
あるいはリポソーム中に入れる等の操作をして。
用いることもできる。
本発明の化合物は、血流量増加作用、抗血栓作用、血小
板凝集抑制作用、血小板粘着能抑制作用。
抗カルシウム作用を併せもち、かつ、他の１−ア′ルキ
ルアミノー４−フェニル７タラジン誘導体に比し、極め
て優れた効果を有するものである。即ち、本発明の化合
物は、英国特許第１３０３０６１号明細書記載の発明の
選択発明に相当するものであＬかっ、充分に進歩性を有
するものである。
以下、実施例に基づいて本発明を更に詳細に説明するが
、これらの実施例は、本発明の範囲を伺ら制限するもの
ではない。
実施例１゜ ジンの合成 ４−フェニル−１（２Ｈ）−フタラジノン１００ｙ％ネ
オペンチルアミン９６．２　Ｐヲｐ−キシレン３００ｍ
！’に懸濁させた懸濁液に、オキシ塩化リン８３．７１
を撹拌しながら滴下した後、４時間還流撹拌した。放冷
後、飽和ＮａＨＣＯ３水浴液を加えクロロホルムにて抽
出し、有機層を乾燥し、濃縮後。
残渣をエタノールにて再結晶し、　１００．８Ｐ　Ｃ７
７％）の淡黄色結晶を得た。
融点：　２１５．５７２１６．５℃ 赤外線吸収スペクトル：３２４０，２９５０，１５７０
゜１５１５．７７５，６９５眞 買置分析スペクトル：２９ＨＭ　）、２７６．２６１゜
２３４．２２０，２０５．７７ 実施例２゜ （ａ）　体重約２５０ｙの雄性Ｗｉｓｔａｒ−８Ｔ系ラ
ットを１群８匹用いた。１％トラガント水浴液にてそれ
ぞれの化合物を懸濁した溶液４−／〜（化合物１０ｑ／
ＥＣ９）を経口投与し、１時間後に線類動脈よシカニュ
ーレを用いて採血した。血液を３．８％クエン酸ナトリ
ウム（１／１０容）の入ったプラスチック試験管に採取
し、転倒撹拌後、２００Ｘりで１５とし、残渣を、更に
２０００Ｘｊ’で１５分間遠心分離して上清を乏血小板
血漿（ＰＰＰ）とし、血小板凝集能の測定に用いた。血
小板凝集能の測定には％２チャンネル血小板凝集！ｔ　
Ｃ３ｉｅｎｃｏ社ＤＰ　２４７　Ｅ型）を用いて。
２ベン式記録計上に記録した。
凝集誘発剤としては、７〜１０μＰ／耐　の濃度のコラ
ーゲン（Ｈｏｒｍｏｎ−ｃｈｅｍｉｅ社）を用いた。
血小板凝集の抑制率は次式によって算出した。
Ａ：１％）ラガント酸液単独投与群（対照！’Ｐ）の凝
集駆 Ｂ：化合物廿有トラガント浴液投与群の凝集率 その結果を、マウスに対する急性毒性値（ＬＤ　ｓｏ）
と共に表−１に示す。
（ｂ）　本発明化合物と比較例１２の化合物について、
化合物の投与量を３０１９／Ｋｐ　とし。
経口投与１時間後、３時間後、８時間後のそれぞれＫつ
いて採血するほかは（ａ）と同様に処理して１両化合物
の作用持続性について検討した。
その結果を表−２に示す。
表−２ 衣−１から１本発明化合物は、他の１−アルキルアミノ
−４−ツエニルフタラジン誘導体に比し、優れた血小板
凝集抑制作用を有すると共に比較例１２の化合物を除く
他の１＝アルキルアごノー４−フェニルフタラジン誘導
体に比し、極めて毒性が低いことがわかる、寸だ１表−
２から１本発明化合物は、比較例１２の化合物に比し１
作用持続性が極めて優れていることがわかる。
以上のことから１本発明化合物は、他の１−アルキルア
ミノ−４−フェニルフタラジン誘導体に比し、循環改善
剤として極めて優れた特性を有するといえる。
体重約２５０Ｆの雄性ＷｉＢｔａｒ−８Ｔ系ラットを用
いた。
頚動脈よシカニューレを用いて採血し、直ちに１／１０
容のクエン酸ナトリウムと混和した。
２００Ｘノで１５分間遠心分離し、上清（血小板多血漿
：　ＰＲＰ）を採取した。ＰＲＰを２０００ｘノで１５
分間遠心分離し、上清を除去し血小板ペレットを得だ。
この血小板ペレットに１　ｍＭ　ＥＤＴＡ添加１５ｍＭ
トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７，４）を加え、血小板を再浮
遊させ、更に２０００ＸＰで１５分間遠心分離し、上清
を除去した。このようにして得られた洗浄血小板を０．
３ｍＭＣａＣｌ２添加トリス塩酸緩衝液（ｐ）（７，４
）にて血小板を再浮遊させ、５０万個／μｌに調整した
血小板浮遊液を作製した。
血小板浮遊液２　ｔｎｅに各種化合物のメタノール溶液
２μｌを添加し、１５分間インキュベートした後、血小
板粘着能測定用定時間血液吸引装置を用い、ガラスピー
ズ法にて血小板粘着能を測定した。血小板数の鋳、出は
血小板カウンターを用いて行なった。
血小板機能抑制剤は１次式にてｑ、出した。
Ａ：コントロールカラムを通した血小板浮遊液の血小板
数 Ｂ：ビーズ入力ラムを通した血小板浮遊液の血小板数 表−３から１本発明化合物は、用励依存的に血小板粘着
能を抑制し、その効果は、他の血小板機能抑制剤、即ち
アスピリン、チクロピジンに比し、極めて優れているこ
とがわかる。
（３）抗血栓作用 体重約２５１のＩＣＲＴＪＣＬ系雄性マウス及び体重約
３Ｋｆの雄性Ｎｅｗ　ｚｅａｌａｎｄ　Ｗｈｉｔｅウサ
ギを用いた。マウスを用いた場合には、１％トラガント
水溶液にてそれぞれの化合物を懸濁した浴液２０ｄ／Ｋ
ｇ　を経口投与し、１時間後に０．１Ｍｌ１ｕ酸ナトリ
ウム溶液に浴解したアラキドン酸（ＰＬ−ｂｉｏｃｈｅ
ｍｉｃａ１社）１００ＩＹ／Ｋｇを静脈内に投与した。
薬効の判定は、アラキドン酸投与後、死に至るまでの時
間及び致死率にて行なった。その結果を表−４に示す。
ウサギを用いた場合には、１％トラガント水浴液にてそ
れぞれの化合物を懸濁した浴液５ｍｇ／Ｋｙを経口投与
し、２時間後に０．１　Ｍ炭酸ナトリウム浴液にて浴解
したアラキドン酸１　、４　ｍｌ／Ｋｙを耳介静脈に投
与した。薬効は、アラキドン酸投与時の致死寵で判定し
た。１回目のアラキドン酸投与で死亡しなかった場合は
、化合物投与６時間後、更に２４．４８．７２時間後に
それぞれアラキドン酸を投与し、致死もをめた。その結
果を表−５に示す。
畳死亡したマウスの生存時間 表−５ 影響 体重約２５０ＰのＷｉｓｔａｒ　−ＳＴ系雌雄性ラット
用いた。１８時間絶食後、９動脈よ５６．３　ｓｄ採血
し、直ちに０．７−の抗凝固剤（３，８％クエン酸ナト
リウム）を混合し、２００×りで１５分間遠心分離し血
小板粘着能（ｐｇｐ）を得た。同様の操作を５〜６西の
ラットを用いて行ない、正常ＰＲＰとして５〜６ｄ保存
して使用した。
対照凝集（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ａｇｇｒｅｇａｔｉｏ
ｎ　）値は、保存ＰＲＰ　１ｗｔｔプラスチック試験管
に分注し、２２℃で１θ分間インキュベートした後、凝
集率を測定することによ請求めた。凝集誘発剤としては
、１０μＭのＡＤＰ　ＣＳ　ｉ　Ｐｍａ社）を用１ｎ７
ｊ。
本発明化合物又はアスピリンを１％トラガント水浴液に
懸濁した溶液を経口投与し、１時間後に頚動脈５Ｉ９を
リング状に採取し、保存ＰＲｐＨＬｌと共にプラスチッ
ク試験管に入れ、２２℃で１０分間インキュベートした
後、凝集率を測定した。また、無投与群についても、同
様に処理し、凝集率を測定した。血小板凝集率の測定は
、凝集計を用いて行なった。
その結果を、経口投与による各化合物の血小板凝集抑制
率と共に表−６に示す。
表−６から１本発明化合物は、アスピリンと異なシ、血
小板凝集抑制作用を示す投与量においてＰＧＩ１の生合
成をほとんど阻害せず、循環改善剤として優れた特性を
有することがわかる。
（５）抗カルシウム作用 雄性Ｗｉｓｔａｒ系ラット（体重３５０−４５０ｙ）の
胸部大動脈を摘出した後、大動脈のらせん条片を作製し
た。９５％０２−５％ＣＯ２を通気し、３７℃に保温し
ｆｃ　Ｋｒｅｂｓ　−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ　ｆｆｊ液中
に１時間標本を浸し安定化させた。この後、標本をＣａ
ＣＪ２を含まないＫｒｅｂｓ　−１（ｅｎｓｅｌｅｉｔ
　浴液中で１時間。
更にｃａｃｚ２を含まない、　ＮａＣｌ−を等モルのＫ
ＣＪで置換した８　０ｍＭＫＣｌ栄養液（脱分極＃）中
で１時間安定化させた。次に、標本を脱分極液で洗浄し
、標本に１．ＯＦの静止張力を負荷した。
更に、栄養液にＣａＣｌ２を最＃！＃度が１０ｍＭ　と
なるように添加すると標本に張力が発生し。
ＣａＣ７！２応用１５〜２０分後に張力は最大に達した
。この時点で被験薬を応用し、被験薬の弛＃　１作用を
検討した。尚、張力の測定は吟尺性に行なった。
弛緩率は、次式により算出した。
Ａ：最大発生強力 Ｂ：被験系応用後に残存する発生張力 被験系は全て、ジメチルスルホキシド４Ｃ洛解した。こ
の溶解液は０．１−の容置で応用し、ジメチルスルホキ
シドそれ自体の最終濃度は０．５％（Ｖ／Ｖ）とした。
その結果を妖−７に示す。
表−７ 表−７から５本発明−化合物は、製置依存的に抗カルシ
ウム作用を示すことがわかる。
（６）線類動脈及び大腿動脈における血流量並び雄性Ｎ
ｅｗ　ｚｅａｌａｎｄ　Ｗｈｉｔｅ　ウサギ（体重２．
８〜３．５　Ｋｇ）を用い、ペントパルビタールナトリ
ウム麻酔下での線類動脈及び大腿動脈における血流計を
非観血型血流敬測定プローブを介して記録測定した。ま
た、＊流鮭の測定と共に大腿動脈圧も同時に測定記録し
た。
本発明化合物は、１％酒石酸と１０チンメチルアセドア
εドをきむ混合水溶液に爵解し、塩酸パパベリンは、０
．９％生理食塩水にＭ％した。
これらの禎駄薬は、大腿静脈内に留置したポリエチレン
チューブを介して静脈内投与した。
その結果ｔ−衣−８し示す。
表−８から１本発明化合物は、線類動脈及び大腿動脈に
おける血流針を顕著に増加させると共に、大腿動脈圧を
低下させることがわかる。
雄性Ｎｅｗ　Ｚｅａｌ！ａｎｄ　Ｗｈｉｔｅウサギ（体
重２．８〜３．５に？）を用い、ウレタン麻酔下に尾状
核及び大脳皮質における局所脳血流針に対する本発明化
合物の効果を、ヒートクリアランス法［ＡｃｔａＰｈｙ
ｓｉｏ＃、５ｃａｎｄ、　、　６７　、１　（１９６６
）　；呼吸と循環。
１５．４３５（１９６７）；目薬理詰、７１．７０９（
１９７５）Ｊ　に従って検討した。同時に、大腿動脈圧
についても検討［また。また、被験系の調製及び膜力は
、（６）と同様に行なった。その結果を表−９に示す、 ζｈ 硯 表−９から８本発明化合物は１局所脳血流量を顕著に増
〃口させると共に、大腿動脈圧を低下させることがわか
る。
（８）冠状動脈皿流社増加作用 雑種成犬をベントパルビタールナトリウム麻酔し１人工
呼吸管理下に開胸した。心膜切除術後、左冠状動脈回旋
枝の起始部を周囲の組織から剥離し、そこに装着した血
流量測定用プローブを介して冠状動脈血流部−を測定し
た。同時に。
大腿動脈圧を画定した。
被験系の調製及び民力は、（６）と同６ｐ、に行なった
。その結束を表−１０に示す。
表−１０から１本発明化合物は、冠状動脈血流祉を顕著
に増加させると共に、大腿動脈圧を低下させることがわ
かる。
寮施例３゜ １１１　錠剤 下記成分を常法に従つで混合し、慣用の装置によυ打錠
した、 本発明化合物　５０キ 結晶セルロース　２１　＃ｖ コーンスターチ　３３ｒｑ 乳　糖　６５Ｆ４ ステアリン酸マグネシウム　１．３〜 （２）　軟カプセル剤 下記成分を常法に従って混合し、軟カプセルに充填した
。
本発明化合物　５０１１ｆ オリーブ油　１０５　’ｆ レシチン　６．５ｑ （３）注射用製剤 下記成分をｋＳ法に従って混合してｌ　ｍｅチアンルを
調製した。
本発明化合物　０．７■ メタンスルホンσ　２．１叩 塩化ナトリウム　３．５ｑ 注射用蒸留水　１．０＊１ 手続補正書 昭和８０年　４月　１５日 特許庁長官　志賀　学殿 １、事件の表示 昭和５９年特許願第　７５１６１号 ２、発明の名称（補正後） ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 名称　三菱油化薬品株式会社 ４、代理人 ５、補正命令の日付　自発 明細書 １、発明の名称 ４−フェニルフタラジン誘導体を有効成分とする循環改
善剤 ２、特許請求の範囲 （式中、Ｒはネオペンチル基、１−エチルプロピル基、
２−メチルブチル基及び１，２−ジメチルプロピル基か
らなる群から選ばれる一つの置換基を表わす。） で示される１−アルキルアミノ−４−フェニルフタラジ
ン又はその薬学的に許容される塩を有効成分とすること
を特徴とする循環改善剤。
３、発明の詳細な説明　′ 本発明は、４−フェニルフタラジン誘導体を有効成分と
する循環改善剤に関し、更に詳しくは、１−アルキルア
ミノ−４−フェニルフタラジン誘導体を有効成分とする
循環改善剤に関するものである。
１−アルキルアミノ−４−フェニルフタラジン誘導体は
、次式（■）： ＨＲ１ （式中、Ｒ１はアルキル基を表わす。）で示される化合
物群である。
前記式（Ｉ）で示される化合物としては、置換基Ｒが、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基
、イソブチル基、ヘキシル基等である化合物が英国特許
第１３０３０６１号明細書に開示されているが、炭素原
子数５のアルキル、基については、アミル基と記載され
ているのみで、その異性構造について具体的には記載さ
れていない。更に、前記明細書には、前記化合物が抗炎
症作用を有すると記載されているが、他の薬理作用につ
いては何ら開示されていない。また、前記化合物のうち
、置換基Ｒ１が炭素原子数１〜４のアルキル基であるも
のが好ましいと記載されており（前記明細書第２頁左欄
３４行目）、炭素原子数５のアルキル基、即ちアミル基
は好ましい範囲から除外されている。更に、ジャーナル
・オブ・メディシナル・ケミストリ＝（Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃ
ｈｅｍ、　）　、　１２゜５５５　（１９６９）には、
前記化合物のうち、置換基Ｒ１がシクロペンチル基であ
る化合物が他の誘導体と共に記載されているが、その薬
理作用については抗炎症作用が報告されているのみであ
る。
心筋梗塞、狭心症等の虚血性心疾患、脳血栓、脳塞栓症
の脳及び末梢循環障害などの循環障害の治療及び予防に
用いる薬剤は、障害部位における血流量増加作用、抗血
栓作用及びそれらの基本的作用である血管拡張作用、血
小板凝集抑制作用等を有することが必要であり、これら
の作用を併せもつ循環改善剤が望まれている。　１ アスピリン、インドメタシン等の多くの抗炎症剤は、血
小板凝集抑制作用を有するが、〔ドラソグズ（Ｄｒｕｇ
ｓ）、１８，４３９　（１９７９））、その作用機序は
、抗炎症作用と同様にシクロオキシゲナーゼ阻害（プロ
スタグランジン合成阻害）作用に起因するものである〔
ファルマコロジカル・レビュー　（Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、Ｒｅｖ、）　、　２６．　３３　（１９７４）　）。
従って、血小板凝集及び血管収縮の惹起物質であるトロ
ンボキサンＡ、のみならず、血小板や血管においてトロ
ンボキサンＡ２の作用を抑制するプロスタグランジンｌ
ｚ　（以下ｒＰＧＩ２Ｊという）。
の生合成をも同時に抑制するため、循環改善剤としては
好ましくない。更に、アスピリンやインドメタシン等は
、脳血流量増加作用を全く示さないばかりか〔プロスタ
グランジンズ（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ）１５．
５４９　（１９８３））、インドメタシンは脳の局所血
流量を逆に減少させると報告〔アメリカン・ジャーナル
・オブ・フィジオロジ−（Ａｍ、、Ｊ。
Ｐｈｙｓｉｏｌ、）　、−た１、Ｈ４１６（１９８２）
）されている。
また、本発明者等は、先に、■−アニリノー４−フェニ
ルフタラジン誘導体がｉｎνｉ　ｔｒｏで強力な血小板
凝集抑制作用を示すことを見い出し、既に特許出願を行
っている〔特開昭５６−５３６５９号公報、同５６−５
３６６０号公報のよび同５７−４８９７２号公報〕。し
かしながら、これらの公報には、血小板凝集抑制作用以
外の循環改善作用については何ら開示されていない。
そこで、本発明者等は、前述の各種循環改善作用を併せ
もつ循環改善剤を提供することを目的として鋭意研究を
重ねた結果、前記式（１）で示される化合物のうち、Ｒ
１がネオペンチル基、１−エチルプロビル基、２−メチ
ルブチル基又は１．２−ジメチルプロピル基である化合
物が、血流量増加作用、抗血栓作用、血小板凝集抑制作
用を併せもち、かつ、他の１−アルキルアミノ−４−フ
ェニルフタラジン誘導体に比し、強力な効果を有すると
共に、毒性が低いことを見い出し、本発明を完成するに
至った。
即ち、本発明は、 次式（■）： ＮＨＲ （式中、Ｒはネオペンチル基、１−エチルプロピル基、
２−メチルブチル基及び１，２−ジメチルプロピル基か
らなる群から選ばれる一つの置換基を表わす。） で示される１−アルキルアミノ−４−フェニルフタラジ
ン又はその薬学的に許容される塩を有効成分とすること
を特徴とする循環改善剤に関するものである。
本発明に用いる前記式（ＩＩ）で示される化合物の塩の
うち、薬学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭
化水素酸、リン酸等の鉱酸との塩及びメタンスルホン酸
、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸
、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸
、シュウ酸、アスコルビン酸、クエン酸、サリチル酸、
ニコチン酸、酒石酸等の有機酸との塩が挙げられる。
本発明に用いる化合物（Ｉ［）は、合目的的な任意の方
法で製造することができるが、好ましい方法を以下に示
す。
〔Ａ法〕
（ＩＩＩ） （式中、Ｒは前記と同義である。） この製造法は、出発物質である４−フェニル−１（２Ｈ
）−フタラジノンを、溶媒の存在下あるいは無溶媒で、
リン化合物あるいはイオウ化合物の存在下に、アルキル
アミン（ＩＶ）と反応させて化合物（ＩＩ）を製造する
ものである。
出発物質となる４−フェニル−１（２Ｈ）　−７タラジ
ノンは、薬学雑誌、８６．　５７６　（１９６６）に記
載されている方法で合成することができる。
反応温度は、通常−２０〜２５０℃、好ましくは一１０
〜２００℃であり、反応時間は、通常５分〜２４時間、
好ましくは１０分〜１０時間である。
リン化合物あるいはイオウ化合物としては、オキシ塩化
リン、三塩化リン、五塩化リン、三臭化リン、三ヨウ化
リン、ジフェニルクロロホスフェイト、ジエチルクロロ
ホスフェイト、ジエチルクロロホスファイト、ポリリン
酸、チオニルクロリド等が挙げられ、化合物（Ｉ［［）
に対し、モル比で、通常０．５〜５、好ましくは０．５
〜３使用する。
溶媒を使用する場合には、エチルエーテル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、クロロホルム、
メチレンクロリド等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン
、トルエン、キシレン、ブロモベンゼン等の芳香族炭化
水素類、ジメチルポルムアミド、ジメチルアセトアミド
、ジメチルスルホキシド等を化合物（１）に対し、重量
比で、通常１〜１００使用する。
本製造法においては、塩基触媒を使用することが好まし
く、このとき、触媒を使用する場合には、トリエチルア
ミン、ピリジン等の有機塩基又はＮａＨＣＯヨ　、Ｎａ
２　ＣＯ３、Ｋ２　ＣＯａ　＋　ＮａＯＨ。
ＫＯＨ，ＮａＨ，ＮａＮＨ２等の無機塩基を化合物（Ｉ
［［）に対し、モル比で通常０．５〜５、好ましくは、
１〜３使用する。
アルキルアミン（ＩＶ）の使用量は、化合物（ＩＩ）に
対し、モル比で、通常０．５〜３０、好ましくは１〜２
０である。
反応終了後、大過剰の水にあけるか、又はそのままクロ
ロボルム等の溶媒に溶解した後、アルカリ水溶液で中和
し、再結晶又はクロマトグラフィー等の通常の方法で精
製する。
〔Ｂ法〕
〔 （Ｎ［）　（Ｖ） （式中、Ｒは前記と同義である。） この製造法は、化合物（Ｉ）を薬学雑誌、■。
５７６　（１９６６）に記載されている方法に従って、
一度、１−クロロ−４−フェニルフタラジン（Ｖ）に変
換した後、溶媒の存在下あるいは無溶媒で、好ましくは
触媒の存在下にアルキルアミン（ＩＶ）と反応させて、
化合物（ＩＩ）を製造するものである二反応温度、反応
時間、溶媒及び触媒等の条件は、Ａ法と同様である。
しかしながら、工程数が少ない点でＡ法の方が優れてい
るのは言うまでもない。
本発明の循環改善剤を臨床に応用するに際し、経口的に
用いる場合は、成人に対し１回化合物（Ｉｆ）として１
〜１００ｍｇを１日１〜３回投与するのが好ましく、静
脈注射の場合は、成人に対し１回化合物（ｎ）として０
．０１〜１０　ｍｇを１日２〜５回投与するのが好まし
く、また、直腸内投与の場合は、１回化合物（ｎ）とし
て１〜１００鮎を１日１〜３回投与するのが好ましい。
また、以上の投与量は、年齢、病態、症状により適宜増
減することが更に好ましい。
製剤化に際しては、化合物（Ｉｔ）あるいはその薬学的
に許容される塩の一種又は二種以上を、通索用いられる
製薬用担体、賦形剤その他の添加物を含む組成物として
使用するのがふつうである。
医薬担体は固体でも液体でもよく、固体担体の例として
は乳糖、白陶土（カオリン）、ショ糖、結晶セルロース
、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、アカシア
、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン
、塩化ナトリウムなどが挙げられる。
液状の担体の例としては、シロップ、グリセリン、落花
生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール
、ヘンシルアルコール、プロピレングリコール、水など
が挙げられる。
種々の剤形をとることができ、固体担体を用いる場合は
、錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、半割又
はトローチ剤とすることができる。
固体担体の量は広範に変えることができるが好ましくは
約１ｍｇ〜約１ｇとする。　ｉ 液状の担体を用いる場合は、シロップ、乳液、軟ゼラチ
ンカプセル、更にアンプル入りのような滅菌注射液また
は水性もしくは非水性の忍濁液とすることができる。
また、化合物（ｎ）をシクロデキストリン包接体、ある
いはリポソーム中に入れる等の操作をして、用いること
もできる。
本発明によれば、血流量増加作用、抗血栓作用、血小板
凝集抑制作用を併せもつ循環改善剤を提供することがで
きる。
以下、実施例に基づいて本発明を更に詳細に説明するが
、これらの実施例は、本発明の範囲を何ら制限するもの
ではない。
合成例　１゜ ４−フェニル−１（２Ｈ）−フタラジノン１００ｇ１ネ
オペンチルアミン９６．２ｇをｐ−キシレン３００ｍ１
に懸濁させた懸濁液に、オキシ塩化リン８３．７ｇを攪
拌しながら滴下した後、４時間還流攪拌した。放冷後、
飽和ＮａＨＣＯａ水溶液を加えクロロホルムにて抽出し
、有機層を乾燥し、濃縮後、残渣をエタノールにて再結
晶し、１００．８ｇ　（７７％）の淡黄色結晶を得た。
融点：　２１５．５〜２１６．５℃ 赤外線吸収スペクトル：３２４０，２９５０゜１５７０
．１５１５゜ ７７５、　６９５ｃｍ−’ 質量分析スペクトル［９１（Ｍ”）、２７６゜２６１．
２３４，２２０゜ ２０５．７７ 合成例　２゜ ネオペンチルアミンの代わりに１−エチルプロピルアミ
ンを用いる以外は、合成例１と同様に処理して標記化合
物を得た。
融点７　２０９．５〜２１０℃ 赤外線吸収スペクトル：３２５０，２９５０゜１５５５
．１５０？、。
１１４５、　７７５゜ ６９５ｃｍ−’ 質量分析スペクトル：２９１　（Ｍ”）、２７６゜２６
２．２２１，２０５゜ １６５．７７ 合成例　３゜ ネオペンチルアミンの代わりに２−メチルブチルアミン
を用いる以外は、合成例１と同様に処理して標記化合物
を得た。
融点：１５２〜１５３℃ 赤外線吸収スペクトル：３２６０，２９５０゜１５７５
．１５０７゜ ７７５、　６９６ｃｍ−’ 質量分析スペクトル：２９１　（Ｍ”）、２７６゜２６
２．２３４，２２１゜ ２０５．１９０．１６，５゜ １０３．７７ 合成例　４゜ １−（１’２−ジ　チルプロピルアミノ　−４ネオペン
チルアミンの代わりに１．２−ジメチルプロピルアミン
を用いる以外は、合成例１と同様に処理して標記化合物
を得た。
融点：１５８〜１５８．５℃ 赤外線吸収スペクトル：ａ３ｏｏ、２９５０゜１５７５
．１５０５゜ １１４０．７７０゜ ６９５ｃｍ−’ 質量分析スペクトル＝２９１　（Ｍ”）、２７６゜２４
８．２２１，２０５゜ １６５．７７ 実施例１゜ 体重約２５０ｇの雄性ウィスター（匈１ｓｔａｒ）　−
３Ｔ系ラツトを１群８匹用いた。１％トラガント水溶液
にてそれぞれの化合物を懸濁した溶液４ｍｌ／Ｋｇ（化
合物１０ｍｇ／Ｋｇ）を経口投与し、１時間後に線類動
脈よりカニユーレを用いて採血した。・血液を３．８％
クエン酸ナトリウム（１／１０容）の入ったプラスチッ
ク試験管に採取し、転倒攪拌後、２００Ｘｇで１５分間
遠心分離し、上清を血小板凝集能（ＰＰＰ）とし、残渣
を、更に２０００Ｘｇで１５分間遠心分離して上清を乏
血小板血漿（ＰＰＰ）とし、血小板凝集能の測定に用い
た。
血小板凝集能の測定には、２チヤンネル血小板凝集針（
Ｓｉｅｎｃｏ社ＤＰ２４７Ｅ型）を用いて、２ペン式記
録計上に記録した。
凝集誘発剤としては、７〜１０μｇ／ｍｌの濃度のコラ
ーゲン（Ｈｏｒｍｏｎ　−ｃｈｅｍｉｅ社）を用いた。
血小板凝集の抑制率は次式によって算出した。
Ａ：１％トラガント溶液単独投与群（対照群）の凝集率 Ｂ：化合物含有トラガント溶液投与群の凝集率その結果
を、マウスに対する急性毒性値（ＬＤ５０）と共に表−
１に示す。
（２）　ハ　■　一 体重２５０ｇの雄性ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）　−Ｓ
　Ｔ系ラットを用いた。
頚動脈よりカニユーレを用いて採血し、直ちに１／ｌＯ
容のクエン酸ナトリウムと混和した。
２００Ｘｇで１５分間遠心分離し、上清（血小板粘着能
：ＰＲＰ）を採取した。ＰＲＰを２０００×ｇで１５分
間遠心分離し、上清を除去し血小板ペレットを得た。
この血小板ベレットに１　ｍＭ　Ｅ　Ｄ　Ｔ　Ａ添加１
５ｍＭ）リス塩酸緩衝液（ｐＨ７，４）を加え、血小板
を再浮遊させ、更に２０００Ｘｇで１５分間遠心分離し
、上清を除去した。このようにして得られた洗浄血小板
を０．３ｍＭＣａ　Ｃｌ　２添加トリス塩酸緩衝液（ｐ
Ｈ７，４）にて血小板を再浮遊させ、５０万個／μｌに
調整した血小板浮遊液を作製した。血小板浮遊液２ｍｌ
に各種化合物のメタノール溶液２μｍを添加し、１５分
間インキュベートした後、血小板粘着能測定用定時間血
液吸引装置を用い、ガラスピーズ法にて血小板粘着能を
測定した。血小板数の算出は血小板カウンターを用いて
行なった。
血小板粘着抑制率は、次式にて算出した。
Ａ：コントロールカラムを通した血小板浮遊液の血小板
数 Ｂ：ビーズ入力ラムを通した血小板浮遊液の血小板数 その結果を表−２に示す。
表−２ 表−２から、本発明の循環改善剤の有効成分１は、用量
依存的に血小板粘着能を抑制し、その効果は、他の血小
板機能抑制剤、即ちアスピリン、チクロピジンに比し、
極めて優れていることがわかる。
（３）　坑遣ｌ目１町 体重的２５ｇのＩＣＲ−ＪＣＬ系雄性マウス及び体重的
３Ｋｇの雄性ニューシーラント・ホワイト（Ｎｅｗ　Ｚ
ｅａｌａｎｄ　Ｗｈｉｔｅ　）ウサギを用いた。マウス
を用いた場合には、１％トラガント水溶液にてそれぞれ
の化合物を懸濁した溶液２０ｍ１／Ｋｇを経口投与し、
１時間後に０．１Ｍ炭酸ナトリウム溶液に熔解したアラ
キドン酸（Ｐ　Ｌ−ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ１社）１００
ｍｇ／Ｋｇを静脈内に投与した。薬効の判定は、アラキ
ドン酸投与後、死に至るまでの時間及び致死率にて行っ
た。その結果を表−３に示す。
ウサギを用いた場合には、１％トラガント水溶液にてそ
れぞれの化合物を懸濁した溶液５ｍｌ／Ｋｇを経口投与
し、２時間後に０．１Ｍ炭酸ナトリウム溶液にて溶解し
たアラキドン酸１．４ｍｇ／Ｋｇを耳介静脈に投与した
。薬効は、アラキドン酸投与時の致死率で判定した。１
回目のアラキドン酸投与で死亡しなかった場合は、化合
物投与６時間後、更に２４，４８．７２時間後にそれぞ
れアラキドン酸を投与し、致死率をめた。その結果を表
−４に示す。
表−３ ＊死亡したマウスの生存時間 表−４ ■ 体重的２５０ｇのライスフ−（Ｗｉｓｔａｒ）　−Ｓ　
Ｔ雌雄性ラットを用いた。１８時間絶食後、頚動脈より
６．３ｍｌ採血し、直ちニ０．７ｍ１（７）抗凝固剤（
３，８％クエン酸ナトリウム）を混合し、２００Ｘｇで
１５分間遠心分離し血小板凝集率（ＰＰＰ）を得た。同
様の操作を５〜６匹のラット用いて行い、正常ＰＲＰと
して５〜６ｍｌ保存して使用した。
対照凝集（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ａｇｇｒｅｇａｔｉｏ
ｎ）値番訳保存ＰＲＰ１ｍｌをプラスチック試験管に分
注し、２２℃で１０分間インキュベートした後、凝集率
を測定することによりめた。凝集誘発剤としては、１０
μＭのＡＤＰ　（シグマ（Ｓｉｇｍａ　）社）を用いた
。
本発明の有効成分又はアスピリンを１％トラガント水溶
液に懸濁した溶液を経口投与し、１時間後に頚動脈５ｍ
ｇをリング状に採取し、保存ＰＲｐＨＩｌｌと共にプラ
スチック試験管に入れ、２２℃で１０分間インキュベー
トした後、凝集率を測定した。また、無投与群について
も、同様に処理し、凝集率を測定した。血小板凝集率の
測定は、凝集針を用いて行った。
その結果を、経口投与による各化合物の血小板凝集抑制
率と共に表−５に示す。
表−５ 表−５に示すように、本発明の循環改善剤投与群では、
頚動脈リング中に存在するＰＧＩＺ様物質が、ＡＤＰに
よる血小板凝集を抑制しているが、一方、アスピリン投
与群では、その現象が見られない。従って、本発明の循
環改善剤は、アスピリンと異なり、血小板凝集抑制作用
を示す投与量においてＰＧＩ１の生合成をほとんど阻害
せず、循環改善剤として優れた特性を有することがわか
る。
（５）　筑プ」Ｇタ欠ム作ｌ− 雄性ウィスター（Ｗｔｓｔａｒ）系ラット（体重３５０
−４５０ｇ）の胸部大動脈を摘出した後、大動脈のらせ
ん条片を作製した。９５％ｏｚ−５％Ｃ０２を通気し、
３７℃に保温したクレープスーヘンゼライト（Ｋｒｅｂ
ｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ　）溶液中に１時間標本を浸し
安定化させた。この後、標本をＣａＣｊ！２を含まない
クレープスーヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌ
ｅｉｔ　）溶液中で１時間、更にＣａ　Ｃｊｌ！　２を
含まない、ＮａＣｌ１を等モルのＫＣｌで置換した８０
ｍＭＫ（１！栄養液（脱分極液）中で１時間安定化させ
た。次に、標本を脱分極液で洗浄し、標本に１．０ｇの
静止張力を負荷した。更に、栄養液にＣａＣｊ！２を最
終濃度が１０ｍＭとなるように添加すると標本に張力が
発生し、Ｃａ　ＣＩｔ　ｚ応用１５〜２０分後に張力は
最大に達した。この時点で被験薬を応用し、被験薬の弛
緩作用を検討した。　１１ 尚、張力の測定は等尺性に行った。
弛緩率は、次式により算出した。
Ａ：最大発生張力 Ｂ：被験薬応用後に残存する発生張力 被験薬は全て、ジメチルスルホキシドに熔解した。この
溶解液は０．１ｍｌの容量で応用し、ジメチルスルホキ
シドそれ自体の最終濃度は０．５％（Ｖ／Ｖ）とした。
その結果を表−６に示す。
表−６ 表−６から、本発明の循環改善剤の有効成分１は、濃度
依存的に抗カルシウム作用を示すことがわかる。
（６）　び　°　ｒにお」九邊」１稀Ｊ」ｊはΣ雄性ニ
ューシーラント・ホワイト（Ｎｅｗ　Ｚｅａ’１ａｎｄ
Ｗｈｉｔｅ　）ウサギ（体重２．８〜３．５　Ｋｇ）を
用い、ベントパルビタールナトリウム麻酔下での線順動
脈及び大腿動脈における血流量を非観血型血流量測定プ
ローブを介して記録測定した。また、血流量の測定と共
に大腿動脈圧も同時に測定記録した。
本発明の循環改善剤の有効成分は、１％酒石酸と１０％
ジメチルアセトアミドを含む混合水溶液に溶解し、塩酸
パバベリンは、０．９％生理食塩水に溶解した。これら
の被験薬は、大腿静脈内に留置したポリエチレンチュー
ブを介して静脈内投与した。
その結果を表−７に示す。
表−７から、本発明の循環改善剤は、線順動脈及び大腿
動脈における血流量を顕著に増加させると共に、大腿動
脈圧を低下させることがわかる。
（７）、−”　’　ｉ 雄性ニューシーラント・ホワイト（Ｎｅｗ　Ｚｅａｌａ
ｎｄＷｈｉｔｅ）ウサギ（体重２．８〜３．５　Ｋｇ）
を用い、ウレタン麻酔下に尾状核及び大脳皮質における
局所脳血流量に対する本発明の循環改善剤の効果を、ヒ
ートクリアランス法〔アクタ・フィジオロジ力・スカン
ジナビア（Ａｃｔａ　Ｐｈｙｓｉｏｌ、５ｃａｎｄ、　
）　、６７＋１　（１９６６）　ｉ呼吸と循環、土工、
４３５　（１９６７）　；日薬理誌、ユ上、７０９　（
１９７５））に従って検討した。同時に、大腿動脈圧に
ついても検討した。また、被験薬の調製及び投与は、（
６）と同様に行つた。その結果を表−８に示す。
表−８から、本発明の循環改善剤は、局所脳血流量を顕
著に増加させると共に、大腿動脈圧を低下させることが
わかる。
（８）　″゛　ｒ　′　上 雑種成人をベントパルビタールナトリウム麻酔し、人工
呼吸管理下に開胸した。心腹切除術後、左冠状動脈回旋
技の起始部を周囲の組織から剥離し、そこに装着した血
流量測定用プローブを介して冠状動脈血流量を測定した
。同時に、大腿動脈圧を測定した。− 被験薬の調製及び投与は、（６）と同様に行った。その
結果を表−９に示す。
表−９から、本発明の循環改善剤ゆ、冠状動脈血流量を
顕著に増加させると共に、大腿動脈圧を低下させること
がわかる。
実施例２゜ 日の′■　の１ （１）　錠剤 下記成分を常法に従って混合し、慣用の装置により打錠
した。
（ａ）本発明の有効成分１　５０ｍｇ 結晶セルロース　２１ｍｇ コーンスターチ　３３ｍｇ 乳　糖　６５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　１．３　＋ｎｇ（ｂ）本発
明の有効成分２　７０＋ｎｇ結晶セルロース　２９ｍｇ コーンスターチ　４６ｍｇ 乳　糖　９１ｍｇ ステアリン酸マグネシウム　１．８　ｍｇ（２）　軟カ
プセル剤 下記成分を常法に従って混合し、軟カプセルに充填した
。
（ａ）本発明の有効成分１　５０ｍｇ オリーブ油　１０５＋ｎｇ レシチン　６．５　ｍｇ （ｂ）本発明の有効成分３　６０ｍｇ オリーブ油　１２６　ｍｇ レシチン　７．５　ｍｇ （３）注射用製剤 下記成分を常法に従って混合して１ｍｌアンプルを調製
した。
（ａ）本発明の有効成分１　０．７　ｍｇメタンスルホ
ン酸　２．１　□８ 塩化ナトナトリウム　３．５　ｍｇ 注射用蒸留水　１．０　ｍｌ （ｂ）本発明の有効成分４　１．５　ｍｇ酒石＠　５．
Ｏｍｇ 塩化ナトナトリウム　３．０　、ｍｇ 注射用蒸留水　１．０　、　ｍｌ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 Ｈ３ で示される１−ネオペンチルアミノ−４−フェニルフタ
    ラジン及びその塩。 Ｈ３ で示される１−ネオベンチルアばノー４−フェニルフタ
    ラジン又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする
    ことを特徴とする循環改善剤。
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