ES2286486T3 - Formulacion que comprende acido fenofibrico, una sal o un derivado fisiologicamente aceptables del mismo. - Google Patents

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Abstract

Formulación que comprende i) ácido fenofíbrico, o una sal o un derivado fisiológicamente aceptables del mismo, y opcionalmente otros principios activos; ii) un componente de aglutinante que comprende al menos un aglutinante entérico; y opcionalmente iii) otros excipientes fisiológicamente aceptables.

Description

Formulación que comprende ácido fenofíbrico, una sal o un derivado fisiológicamente aceptables del mismo.
La presente invención se refiere a formulaciones que comprenden ácido fenofíbrico, una sal o un derivado fisiológicamente aceptables del mismo, un procedimiento para su producción, en particular mediante extrusión en estado fundido, y el uso de estas formulaciones para la administración oral de ácido fenofíbrico, una sal o un derivado fisiológicamente aceptables del mismo.
El fenofibrato es un agente regulador de lípidos bien conocido que ha estado en el mercado durante mucho tiempo.
Normalmente el fenofibrato se administra por vía oral. Tras su absorción, que se sabe que tiene lugar en el duodeno y otras partes del tracto intestinal, se metaboliza el fenofibrato en el cuerpo para dar ácido fenofíbrico. De hecho, el ácido fenofíbrico representa el principio activo de fenofibrato o, en otras palabras, el fenofibrato es un denominado profármaco que se convierte in vivo en la molécula activa, es decir ácido fenofíbrico. Tras la administración oral de fenofibrato simplemente se encuentra ácido fenofíbrico en el plasma.
Se sabe que el fenofibrato es casi insoluble en agua requiriendo formulaciones farmacéuticas especiales para garantizar una buena biodisponibilidad, especialmente después de la administración oral. Por consiguiente, se ha preparado fenofibrato en varias formulaciones diferentes, véase el documento WO 00/72825 y las referencias dadas en ese documento, tales como los documentos US-A 4.800.079, US-A 4.895.726, US-A 4.961.890, EP-A 0 793 958 y WO 82/01649. Se describen formulaciones adicionales de fenofibrato en el documento WO 02/067901 y las referencias dadas en ese documento, tales como los documentos US-A 6.074.670 y US-A 6.042.847.
Los productos actualmente en el mercado están basados en una formulación que comprende el principio activo micronizado (TRICOR) en cápsulas y/o comprimidos. Sin embargo, debido a la insolubilidad del fenofibrato en agua existe una tendencia de dicha sustancia a recristalizar tras la liberación de la formulación. Esto puede reducir la biodisponibilidad del fármaco.
Por tanto, es un objeto de la presente invención proporcionar formulaciones que hacen al ácido fenofíbrico suficientemente biodisponible y evitan la recristalización del ácido fenofíbrico, sales o derivados fisiológicamente aceptables del mismo antes de la absorción.
Se logra este objeto mediante formulaciones que comprenden ácido fenofíbrico, una sal fisiológicamente aceptable o un derivado fisiológicamente aceptable del mismo incluidos en un aglutinante entérico.
Por tanto, la presente invención se refiere a formulaciones, preferiblemente sólidas, que comprenden
i) ácido fenofíbrico, o una sal o un derivado fisiológicamente aceptables del mismo y opcionalmente otros principios activos;
ii) un componente de aglutinante que comprende al menos un aglutinante entérico; y opcionalmente
iii) otros excipientes fisiológicamente aceptables.
El término "formulación" significa para los fines de la presente invención una mezcla compuesta esencialmente por los componentes i), ii) y opcionalmente iii).
El término "ácido fenofíbrico" se refiere según la invención al ácido 2-[4-(4-clorobenzoil)fenoxi]-2-metilpropanoico, de fórmula I
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1
Las sales fisiológicamente aceptables en el presente caso son preferiblemente sales de adición de base.
Las sales de adición de base incluyen sales con bases inorgánicas, por ejemplo hidróxidos de metal o carbonatos de metales alcalinos, metales alcalinotérreos o metales de transición, o con bases orgánicas, por ejemplo amoniaco, aminoácidos básicos tales como arginina y lisina, aminas, por ejemplo metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, 1-amino-2-propanol, 3-amino-1-propanol o hexametilentetramina, aminas cíclicas saturadas que tienen de 4 a 6 átomos de carbono de anillo, tales como piperidina, piperazina, pirrolidina y morfolina, y otras bases orgánicas, por ejemplo N-metilglucamina, creatina y trometamina y compuestos de amonio cuaternario tales como tetrametilamonio y similares. Se forman las sales preferidas con bases orgánicas con aminoácidos. Se forman las sales preferidas con bases inorgánicas con cationes de Na, K, Mg y Ca.
Los derivados fisiológicamente aceptables en el presente caso son preferiblemente derivados de ácido carboxílico que son reconvertibles in vivo en el ácido carboxílico libre. Por tanto, los derivados fisiológicamente aceptables preferidos del ácido fenofíbrico son profármacos del ácido fenofíbrico. La conversión de dichos profármacos in vivo puede producirse en las condiciones fisiológicas que el profármaco experimenta durante su paso, o puede implicar escisión mediante enzimas, especialmente esterasas, aceptando dicho profármaco como sustrato.
Los derivados fisiológicamente aceptables según la presente invención son, en particular, derivados de ácido fenofíbrico de fórmula II
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en la que R representa OR_{1}, -NR_{1}R_{2}, -NH-alquilen-NR_{1}R_{2} u -O-alquilen-NR_{1}R_{2}, siendo R_{1} y R_{2} idénticos o diferentes entre sí y representando un átomo de hidrógeno, alquilo, alcoxialquilo, alcoiloxialquilo, alcoxicarbonilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, dialquilaminoalquilo, trialquilamonioalquilo, cicloalquilo, arilo o arilalquilo sustituido en el residuo aromático con uno o más halógenos, grupos metilo o CF_{3}, o formando R_{1} y R_{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están conectados, un grupo heterocíclico alifático de 5 a 7 miembros que puede encerrar un segundo heteroátomo seleccionado de N, O y S, y que puede estar sustituido con uno o más halógenos, grupos metilo y/o CF_{3}. Derivados fisiológicamente aceptables particularmente preferidos son los ésteres del ácido fenofíbrico, es decir derivados de fórmula II en la que R representa OR_{1} y R_{1} es distinto de hidrógeno. Estos ésteres, en particular, incluyen derivados de fórmula II en la que R_{1} en -OR_{1} representa un grupo alquilo que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo que tiene desde 2 hasta 7 átomos de carbono, un grupo fenilalquilo compuesto por un grupo alquileno que tiene desde 1 hasta 6 átomos de carbono y un grupo fenilo, un grupo fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo etoxicarbonilo y un grupo dimetilaminoetilo.
Especialmente preferidos según la presente invención son los ésteres alquílicos del ácido fenofíbrico.
Según una realización particular, la presente invención se refiere a formulaciones que comprenden i) el éster 1-metiletílico (éster isopropílico) del ácido fenofíbrico, es decir fenofibrato (DCI).
El componente i) de principio activo de las formulaciones de la invención comprende ácido fenofíbrico, una sal o un derivado fisiológicamente aceptables del mismo. Son posibles mezclas de estas formas, pero sólo se considerarán en determinados casos. Esta parte del componente de principio activo se denomina en lo sucesivo en el presente documento por razones de simplicidad como contenido en ácido fenofíbrico.
Además del contenido en ácido fenofíbrico, el componente i) de las formulaciones puede comprender otros principios activos, en particular aquellos con una acción como la del ácido fenofíbrico, por ejemplo otros agentes reguladores de lípidos, tales como fibratos adicionales, por ejemplo bezafibrato, ciprofibrato y gemfibrocilo, o estatinas, por ejemplo lovastatina, mevinolina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, itavastatina, mevastatina, rosuvastatina, velostatina, sinvinolina, simvastatina, cerivastatina y numerosas otras mencionadas en, por ejemplo, el documento WO 02/067901 y las correspondientes referencias dadas en ese documento así como principios activos convenientes de otros tipos, que se incorporan como referencia al presente documento. Una realización de la presente invención comprende productos con un solo fármaco que comprenden un componente i) de principio activo que esencialmente consiste en ácido fenofíbrico o una sal fisiológicamente aceptable del ácido fenofíbrico o un derivado fisiológicamente aceptable del ácido fenofíbrico o en una mezcla de los mismos.
El componente de principio activo y, en particular, el contenido en ácido fenofíbrico comúnmente constituye del 5 al 60% en peso, preferiblemente del 7 al 40% en peso y, en particular, del 10 al 30% en peso de la formulación. Los datos en % en peso están basados, a no ser que se indique lo contrario, en el peso total de la formulación.
El término "esencialmente" se refiere según la invención normalmente a una razón en porcentaje de al menos el 90%, preferiblemente de al menos el 95% y en particular de al menos el 98%.
La base de formulación de las formulaciones de la invención comprende excipientes fisiológicamente aceptables, concretamente al menos un aglutinante y opcionalmente otros excipientes fisiológicamente aceptables. Los excipientes fisiológicamente aceptables son los que se sabe que pueden usarse en los sectores de tecnología farmacéutica y áreas adyacentes, en particular los enumerados en las farmacopeas relevantes (por ejemplo DAB, Farm. Eur., BP, NF, USP), así como otros agentes auxiliares (excipientes) cuyas propiedades no afectan al uso fisiológico.
También puede entenderse el componente de aglutinante de las formulaciones de la invención como un aglutinante que al menos en parte forma una matriz de aglutinante, en particular una matriz polimérica, en la que se incluye el principio activo. Los aglutinantes para el fin de la invención son, en particular, disolventes que pueden fundirse sólidos. La matriz de aglutinante sirve, en particular, para captar y, especialmente, para disolver al menos parte del componente de principio activo, especialmente el contenido en ácido fenofíbrico. En este extremo el aglutinante también es, en particular, un disolvente. En relación con el principio activo que está en la forma de una dispersión molecular y disuelto, es posible hablar de una solución sólida del principio activo en el aglutinante, estando el aglutinante o bien en forma cristalina o bien, preferiblemente, en forma amorfa.
El componente de aglutinante es preferiblemente al menos parcialmente soluble o hinchable en medios acuosos, convenientemente en las condiciones de uso, es decir en condiciones fisiológicas particulares. Puede definirse un aglutinante entérico como un aglutinante, cuya solubilidad o capacidad para hincharse aumenta con el pH creciente y viceversa. Particularmente preferidos son los aglutinantes que son, al menos en parte, solubles o hinchables en medios acuosos que tienen un pH de desde 5 hasta 9, ventajosamente de desde 6 hasta 8 y más ventajosamente de desde 6,5 hasta 7,5.
En el marco de la presente descripción, los medios acuosos incluyen agua y mezclas de agua y otros componentes que comprenden al menos el 50% en peso, preferiblemente al menos el 70% en peso y en particular al menos el 90% en peso de agua. Los medios acuosos incluyen, en particular, fluidos corporales tales como fluidos del tracto digestivo, por ejemplo jugos gástricos, jugos intestinales y saliva, sangre; vehículos acuosos para su uso en formulaciones farmacéuticas en el sector de los fármacos, por ejemplo vehículos que pueden administrarse por vía oral o por vía parenteral, tal como agua potable o agua para inyecciones.
El hinchamiento se refiere a un proceso en el que el volumen y/o forma de un cuerpo sólido, por ejemplo de una formulación sólida de la invención, cambia ante la exposición a líquidos, vapores o gases. Solubles o que se pueden hinchar son, en particular, polímeros hidrófilos que pueden acumular agua, al menos en la superficie y/o acumular agua entre las cadenas poliméricas, principalmente mediante absorción. El hinchamiento limitado normalmente da como resultado la formación de gel, que es por lo que pueden seleccionarse los polímeros que pueden hincharse de manera limitada y usarse según la invención de los polímeros comúnmente conocidos como formadores de gel. El hinchamiento ilimitado habitualmente conduce a la formación de soluciones o soluciones coloidales, que es por lo que pueden seleccionarse los polímeros que pueden hincharse de manera ilimitada y usarse según la invención de los polímeros que forman al menos soluciones coloidales en el medio acuoso particular. Es conveniente tener en cuenta, especialmente en relación con los fluidos corporales, en particular los del tracto gastrointestinal, que puede haber variaciones locales en las condiciones fisiológicas, especialmente el pH. Dado que se prefiere, según la invención, que el principio activo se capte principalmente en el duodeno, yeyuno e/o íleon, resulta ventajoso que el aglutinante pueda hincharse o sea soluble en las condiciones reinantes en el duodeno, yeyuno e/o íleon. En particular, resulta ventajoso que sólo tenga lugar un ligero o, preferiblemente, de manera esencial ningún hinchamiento o disolución en las secciones precedentes del tracto gastrointestinal, especialmente en el estómago.
Según una realización preferida de la invención, al menos un aglutinante del componente de aglutinante es un material polimérico, ventajosamente un polímero entérico. El término "polímero entérico" es un término de la técnica que se refiere a un polímero que es preferentemente soluble en el entorno menos ácido del intestino con respecto al entorno más ácido del estómago. Los polímeros entéricos son sensibles al pH. Normalmente los polímeros están carboxilados e interaccionan (se hinchan) muy poco con agua a pH bajo, mientras que a pH elevado los polímeros se ionizan provocando el hinchamiento o la disolución del polímero. Por tanto, puede diseñarse el componente de aglutinante para que permanezca intacto en el entorno ácido del estómago (protegiendo o bien el fármaco de este entorno o bien el estómago del fármaco), pero que se disuelva en el entorno más alcalino del intestino.
El polímero entérico puede ser un material esencialmente convencional. Se prefiere que al menos un aglutinante del componente de aglutinante se seleccione de polímeros entéricos tales como derivados de celulosa adecuados, por ejemplo acetato-ftalatos de celulosa, acetato-succinatos de celulosa, acetato-trimelitatos de celulosa, carboxialquil(alquil)celulosas y ftalatos de hidroxialquil(alquil)celulosa; polímeros y copolímeros basados en polivinilo adecuados, por ejemplo poli(acetato-ftalato de vinilo), poli(butirato-acetato de vinilo), copolímero de acetato de vinilo-anhídrido maleico, copolímero de estireno-monoéster maleico; y polímeros y copolímeros acrílicos/metacrílicos adecuados, por ejemplo copolímeros de acrilato de alquilo-ácido metacrílico tales como copolímeros de acrilato de metilo-ácido metacrílico y copolímeros de metacrilato de alquilo-ácido metacrílico tales como copolímeros de metacrilato-ácido metacrílico-acrilato de octilo.
Los aglutinantes entéricos preferidos son los polímeros y copolímeros de ácido acrílico/metacrílico farmacéuticamente aceptables. Estos incluyen copolímeros con características aniónicas basados en ácido (met)acrílico y ésteres alquílicos del ácido (met)acrílico tales como (met)acrilato de metilo. Estos copolímeros tienen preferiblemente pesos moleculares promedio en peso de aproximadamente 50.000 a 300.000, en particular de 100.000 a 150.000, por ejemplo de aproximadamente 135.000. La razón de grupos carboxilo libres con respecto a grupos carboxilo esterificados de dichos copolímeros se encuentra preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 2:1 a 1:3, en particular de 1:1 a 1:2. Ejemplos específicos de dichos copolímeros incluyen las resinas acrílicas que tienen las marcas registradas Eudragit® L y S que están basadas en ácido metacrílico y metacrilato de metilo, que tienen una razón de grupos carboxilo libres con respecto a grupos carboxilo esterificados de aproximadamente 1:1 y 1:2, respectivamente. Entre éstos, se prefieren los copolímeros de Eudragit® de tipo L.
Se da preferencia particular a Eudragit® L 100, un polímero aniónico dependiente de pH que se solubiliza por encima de pH 6,0 para la administración de fármaco dirigida en el yeyuno; y Eudragit® S 100, un polímero aniónico dependiente de pH que se solubiliza por encima de pH 7,0 para la administración de fármaco dirigida en el íleon.
Otros aglutinantes entéricos preferidos son los derivados de celulosa farmacéuticamente aceptables. Éstos incluyen carboximetiletilcelulosa (CMEC) y carboximetilcelulosa sódica (glicolato sódico de celulosa), y más preferiblemente ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, especialmente ftalatos de hipromelosa tales como 220824 y 220731, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (AQOAT), acetato-ftalato de celulosa (CAP) y acetato-trimelitato de celulosa (CAT).
Tales polímeros se venden, por ejemplo, con el nombre comercial Cellacefate® (acetato-ftalato de celulosa) de Eastman Chemical Co., Aquateric® (dispersión acuosa de acetato-ftalato de celulosa) de FMC Corp., Aqoat® (dispersión acuosa de acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa), y HP50 y HP55 (ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa) de ShinEtsu K.K.
Aglutinantes entéricos adicionales incluyen caseína.
Estos aglutinantes entéricos pueden usarse o bien solos o bien en combinación, y opcionalmente junto con otros aglutinantes distintos de los mencionados anteriormente.
Por tanto, el componente de aglutinante de las formulaciones de la invención comprende al menos uno de los aglutinantes entéricos descritos anteriormente y, en particular, al menos uno de los polímeros entéricos. Puede comprender otros aglutinantes de estos tipos y/o de otros tipos. Pueden alterarse las propiedades de la formulación de la invención mediante la naturaleza del/de los aglutinante(s) elegido(s) o la mezcla de diferentes aglutinantes. En particular, es posible de esta manera controlar la liberación del principio activo.
En una realización de la presente invención, el componente de aglutinante consiste esencialmente en uno de los aglutinantes entéricos descritos anteriormente. En otra realización de la presente invención, el componente de aglutinante entérico consiste en una mezcla de al menos dos de los aglutinantes entéricos descritos anteriormente. Según estas dos realizaciones, el/los aglutinante(s) entérico(s) constituye(n) el 100% en peso del componente (ii) de aglutinante.
En una realización adicional de la presente invención, el componente de aglutinante comprende además de uno o más de un aglutinante entérico al menos un aglutinante distinto (no entérico). Según esta realización, el aglutinante entérico preferiblemente constituye del 5 al 95% en peso, más preferiblemente del 10 al 70% en peso y, en particular, del 30 al 60% en peso del componente (ii) de aglutinante.
Si está presente al menos un aglutinante distinto (no entérico), se prefiere que dicho aglutinante distinto (no entérico) que va a usarse en combinación con el aglutinante entérico se seleccione de:
Polímeros sintéticos tales como polivinil-lactamas, en particular polivinilpirrolidona (PVP); copolímeros de vinil-lactamas tales como N-vinilpirrolidona, N-vinilpiperidona y N-vinil-\varepsilon-caprolactama, pero especialmente N-vinilpirrolidona, con ácido (met)acrílico y/o ésteres (met)acrílicos, tales como (met)acrilatos de cadena larga, por ejemplo (met)acrilato de estearilo, (met)acrilatos de dialquilaminoalquilo, que puede cuaternizarse, y anhídrido maleico, ésteres vinílicos, especialmente acetato de vinilo, vinilformamida, ácido vinilsulfónico o vinilimidazol cuaternizado; copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico; poli(acetato de vinilo) parcialmente hidrolizado; poli(alcohol vinílico); resinas (met)acrílicas tales como poli((met)acrilatos de hidroxialquilo), poli(met)acrilato, copolímeros de acrilato; polialquilenglicoles tales como polipropilenglicoles y polietilenglicoles, preferiblemente con pesos moleculares superiores a 1000, de manera particularmente preferible superiores a 2.000 y de manera muy particularmente preferible superiores a 4.000 (por ejemplo polietilenglicol 6000); poli(óxidos de alquileno) tales como poli(óxidos de propileno) y, en particular poli(óxidos de etileno), preferiblemente de alto peso molecular, especialmente con pesos moleculares promedio en peso de más de 100.000; poliacrilamidas; polivinilformamida (cuando resulta apropiado parcial o completamente hidrolizada);
Polímeros naturales modificados, por ejemplo almidones modificados y celulosas modificadas, tales como ésteres de celulosa y, preferiblemente éteres de celulosa, por ejemplo metilcelulosa y etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, en particular hidroxipropilcelulosa, hidroxialquilalquilcelulosas, en particular hidroxipropilmetilcelulosa o hidroxipropiletilcelulosa; productos de degradación de almidón, en particular productos de sacarificación de almidón, tales como maltodextrina;
Polímeros naturales o predominantemente naturales tales como gelatina, polihidroxialcanoatos, por ejemplo poli(ácido hidroxibutírico) y poli(ácido láctico), poliaminoácidos, por ejemplo polilisina, poliasparagina, polidioxanos y polipéptidos y mananos, especialmente galactomananos; y aglutinantes no poliméricos tales como polioles, por ejemplo los descritos en los documentos WO 98/22094 y EP 0 435 450, en particular alcoholes de azúcar tales como maltitol, manitol, sorbitol, celobitol, lactitol, xilitol y eritritol e isomaltosa (Palatinit).
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De los mencionados anteriormente, se prefieren los aglutinantes poliméricos, en particular los polímeros naturales modificados, especialmente éteres de celulosa y almidones modificados, y en particular los polímeros sintéticos, especialmente polivinilpirrolidona y copolímeros de vinil-lactamas.
Se prefiere particularmente que al menos un aglutinante distinto del componente de aglutinante se seleccione de polivinilpirrolidonas, por ejemplo Kollidon® K25, copolímeros de N-vinilpirrolidona/acetato de vinilo, especialmente copovidona, por ejemplo Kollidon® VA 64 y derivados de celulosa tales como hidroxipropilcelulosa de bajo peso molecular, por ejemplo Klucel®EF con pesos moleculares promedio en peso de aproximadamente 45.000 a aproximadamente 70.000 o de aproximadamente 80.000, e hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo Methocel® E3, E5 y E7.
Los componentes de aglutinante preferidos técnicamente para el procedimiento son los que pueden procesarse en estado fundido.
Los polímeros que son ventajosos para su uso como aglutinante polimérico son los que tienen un valor de K (según H. Fikentscher, Celullose-Chemie 13 (1932), págs. 58-64 y 71-74) en el intervalo entre 10 y 100, en particular entre 15 y 80.
En una realización preferida, el componente (ii) de aglutinante tiene una temperatura de transición vítrea superior a 80ºC, preferiblemente superior a 90ºC y en particular superior a 100ºC. Además, la idoneidad de las temperaturas de transición vítrea en este intervalo está gobernada por la procesabilidad en estado fundido necesaria del aglutinante o mezclas que contienen aglutinante.
El contenido del componente (ii) de aglutinante en la formulación de la invención es comúnmente de desde el 20 hasta el 95% en peso, preferiblemente de desde el 30 hasta el 90% en peso y en particular de desde el 40 hasta el 85% en peso.
En una realización particular, la presente invención se refiere a formulaciones en las que el ácido fenofíbrico, una sal o un derivado fisiológicamente aceptables del mismo están en la forma de una dispersión molecular.
El término "dispersión molecular" es conocido por el experto en la técnica y esencialmente describe sistemas en los que una sustancia, en el presente caso al menos parte y preferiblemente la parte predominante del contenido en ácido fenofíbrico, está dispersa homogéneamente en el componente de aglutinante. En una dispersión molecular, la sustancia dispersa está libre de interfases. En este caso, el aglutinante normalmente forma una matriz que, según la invención, está formada por el componente de aglutinante o al menos por una parte predominante del componente de aglutinante, ventajosamente el aglutinante entérico.
Según esta realización, el contenido en cristales de principio activo en una formulación de la invención es preferiblemente inferior al 15% y en particular inferior al 10%. Las afirmaciones sobre los contenidos en cristales se refieren a la cantidad total del/de los principio(s) activo(s), en particular el contenido en ácido fenofíbrico.
Una formulación de la invención que está esencialmente libre de cristales de principio activo representa una realización particular de la presente invención. La reducción del contenido en cristales está asociada con un aumento en la homogeneización del principio activo en la matriz.
Los sistemas de dispersión molecular son, según una realización particular, sólidos a temperatura ambiente (aproximadamente 25ºC), pero pueden procesarse en estado fundido a temperaturas superiores.
Las formulaciones de la invención en las que no hay contenidos cristalinos para esencialmente ningún constituyente (esencialmente formulaciones amorfas o libres de cristales) representan una realización particular adicional de la presente invención.
Puede investigarse el estado de tales dispersiones moleculares mediante métodos analíticos conocidos, por ejemplo mediante calorimetría diferencial de barrido (DSC) o mediciones de dispersión de rayos X a ángulos altos (mediciones WAXS). La medición de una dispersión molecular en análisis por DSC carece del pico de fusión, normalmente endotérmico, que se produce con la sustancia pura cristalina. Otra posibilidad para identificar una dispersión molecular es la reducción de intensidad y/o ausencia de señales de difracción de rayos X típicas en análisis por WAXS.
Con el fin de formar dispersiones moleculares y, en particular, soluciones sólidas mediante al menos parte del componente de principio activo en el componente de aglutinante, el contenido de componente de principio activo basado en el componente de aglutinante se encuentra ventajosamente en desde el 1 hasta el 50% en peso, preferiblemente desde el 10 hasta el 40% en peso y en particular desde el 20 hasta el 30% en peso.
Las formulaciones de la invención pueden, además del componente de aglutinante, contener otros excipientes fisiológicamente aceptables (componente iii de excipiente). Tales excipientes pueden facilitar la producción de la formulación y/o modular sus propiedades. La naturaleza y la cantidad se eligen ventajosamente de manera que no afectan al desarrollo de las propiedades especiales de las formulaciones de la invención ni contribuyen a desestabilizar este sistema.
Los excipientes son normalmente excipientes farmacéuticos convencionales, por ejemplo, cargas tales como alcoholes de azúcar, por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina, manitol, sorbitol y xilitol, isomaltosa (véase el documento DE 19536 394), productos de sacarificación de almidón, talco, sacarosa, o almidón de patata o maíz cereal, en los que está presente, en particular, en una concentración del 0,02 al 50, preferiblemente del 0,20 al 20% en peso basado en el peso total de la mezcla; lubricantes, deslizantes y agentes de desmoldeo tales como estearatos de magnesio, aluminio y calcio, talco y siliconas, y grasas animales o vegetales, especialmente en forma hidrogenada y las que son sólidas a temperatura ambiente. Estas grasas preferiblemente tienen un punto de fusión de 30ºC o superior. Técnicamente preferidos con respecto al procedimiento de extrusión en estado fundido son, tal como se describen en el documento DE 197 31 277, los triglicéridos de ácidos grasos C_{12}, C_{14}, C_{16} y C_{18} o, para mejorar las propiedades de procesamiento, fumarato sódico de estearilo, lecitina, tal como se describe en conexión con la extrusión de una masa fundida de polímero/principio activo que contiene isomaltosa en el documento DE 195 36 394. También es posible usar ceras tales como cera de carnauba. Ventajosamente pueden mezclarse estas grasas y ceras solas o junto con mono y/o diglicéridos o fosfátidos, en particular lecitina. Los mono y diglicéridos se derivan preferiblemente de los tipos de ácidos grasos mencionados anteriormente. Cuando están presentes, la cantidad total de excipientes en la forma de lubricantes o agentes de desmoldeo es preferiblemente del 0,1 al 10% en peso y, en particular, del 0,1 al 2% en peso, basado en el peso total de la mezcla; reguladores del flujo, por ejemplo sílice coloidal (dióxido de silicio altamente disperso), especialmente los dióxidos de silicio de alta pureza que tienen la marca registrada Aerosil®, cuando están presentes, en particular, en una cantidad del 0,1 al 5% en peso basado en el peso total de la mezcla; colorantes tales como colorantes azoicos, pigmentos orgánicos o inorgánicos o colorantes de origen natural, dándose preferencia a los pigmentos inorgánicos, por ejemplo, óxidos de hierro, cuando están presentes en una concentración del 0,001 al 10, preferiblemente del 0,1 al 3% en peso, basado en el peso total de la mezcla; estabilizantes tales como antioxidantes, estabilizadores frente a la luz, destructores de hidroperóxido, eliminadores de radicales, estabilizadores frente al ataque microbiano; plastificantes, especialmente los descritos más adelante.
También es posible añadir agentes humectantes, conservantes, disgregantes, adsorbentes y agentes de desmoldeo y tensioactivos, especialmente aniónicos y no iónicos, tales como, por ejemplo, jabones y tensioactivos de tipo jabonoso, sulfatos de alquilo y sulfonatos de alquilo, sales de ácidos biliares, alcoholes grasos alcoxilados, alquilfenoles alcoxilados, ácidos grasos alcoxilados y ésteres de glicerol de ácidos grasos, que pueden estar alcoxilados y solubilizantes tales como Cremophor® (aceite de ricino polietoxilado), Gelucire®, Labrafil® vitamina E TPGS y Tween® (ésteres de ácido graso de sorbitano etoxilado) (véase, por ejemplo, H. Sucker et al. Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart 1978).
Los excipientes para el fin de la invención también significan sustancias para producir una solución sólida con el principio activo. Ejemplos de estos excipientes son pentaeritritol y tetraacetato de pentaeritritol, urea, fosfátidos tales como lecitina, polímeros tales como, por ejemplo, poli(óxidos de étileno) y poli(óxidos de propileno) y sus copolímeros de bloque (poloxámeros) y ácidos cítrico y succínico, ácidos biliares, estearinas y otros tal como se indica, por ejemplo, por J. L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61, (1986), págs. 69-88.
Las adiciones de ácidos y bases para controlar la solubilidad de un principio activo también se consideran excipientes farmacéuticos (véase, por ejemplo, K. Thoma et al., Pharm. Ind. 51, (1989), págs. 98-101).
También son excipientes en el sentido de la invención vehículos específicos para la forma farmacéutica, es decir apropiados para una forma farmacéutica particular, en particular peroral y, especialmente, comprimidos y cápsulas, también excipientes líquidos o de bajo punto de fusión tales como polialquilenglicoles de bajo peso molecular, en particular polietilenglicol y/o polipropilenglicol con pesos moleculares promedio en peso inferiores a 1.000, agua o sistemas acuosos adecuados.
También es posible añadir excipientes tales como aromas enmascarantes o agentes enmascarantes del olor, en particular edulcorantes y odorizantes.
Otras realizaciones particulares referentes a excipientes se basan en el conocimiento del experto tal como se describe, por ejemplo, en Fiedler, H.B., Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik, und angrenzende Gebiete, 4ª Edición, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag (1996).
El único requisito para la idoneidad de los excipientes normalmente es la compatibilidad con los principios activos y excipientes usados. Los excipientes ventajosamente no deberían afectar a la sensibilidad al pH de la formulación y la sensibilidad al pH de la formulación y la formación de dispersiones moleculares.
El componente de excipiente en formulaciones sólidas de la invención comprende preferiblemente al menos uno de los excipientes descritos anteriormente. También puede comprender otros excipientes de estos tipos y/o de otros tipos.
Una realización de la presente invención comprende formulaciones con el componente iii) de excipiente. En este caso, el contenido de los otros excipientes fisiológicamente aceptables en las formulaciones de la invención puede ser de hasta el 75% en peso, preferiblemente de hasta el 60% en peso y, en particular, de hasta el 40% en peso.
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Una realización particular de la presente invención comprende formulaciones que comprenden
i) ácido fenofíbrico o fenofibrato;
ii) al menos un aglutinante seleccionado de polímeros entéricos; y
iii) opcionalmente otros excipientes fisiológicamente aceptables, en particular un regulador del flujo, por ejemplo gel de sílice altamente disperso.
Las formulaciones de la invención contienen preferiblemente menos del 7% en peso y, en particular, menos del 4% en peso de agua. Una realización particular está representada por menos del 2% en peso de agua.
Desde el punto de vista de una formulación que puede administrarse por vía oral, se prefiere particularmente que al menos parte del componente de aglutinante se diseñe de tal manera que se retrase la liberación del principio activo a pH ácido.
Las formulaciones de la invención tienen una consistencia sólida. El término "sólida" tiene en este sentido el significado asignado en farmacopeas relevantes en conexión con las preparaciones farmacéuticas. En el sentido más amplio, las formulaciones sólidas de la invención también incluyen aquellas con una consistencia semisólida, lo que puede dar como resultado, en particular, contenidos en fenofibrato elevados. Por esto se entienden formulaciones viscosas o altamente viscosas que pueden moldearse a temperatura ambiente. La idoneidad de las formulaciones semisólidas para que se procesen de manera conveniente, según la invención, en particular, por medio de extrusión, es importante.
Por consiguiente, las formulaciones de la invención se usan principalmente en el sector fisiológico, en particular en el médico, para seres humanos y animales. En este sentido, las formulaciones se usan como o en formas farmacéuticas, es decir las formulaciones de la invención tienen formas convenientes apropiadas para la práctica fisiológica, si es necesario junto con otros excipientes.
Por tanto, el término "forma farmacéutica" se refiere a cualquier forma farmacéutica para la administración de principios activos a un organismo, preferiblemente a mamíferos, en particular seres humanos, animales para agricultura o domésticos.
Las formas farmacéuticas convencionales incluyen, en particular, (en orden alfabético) cápsulas, gránulos, microgránulos, polvos, suspensiones, supositorios, comprimidos.
Los gránulos consisten en granos sólidos de formulaciones de la invención, representando cada grano un aglomerado de partículas de polvo. Los gránulos que tienen un tamaño de maíz medio en el intervalo de 0,1, (por ejemplo 0,12) a 2 mm, preferiblemente de 0,2 a 0,7 mm, son ventajosos. Preferiblemente se pretende que los gránulos sean para uso oral como forma farmacéutica. Se le puede ofrecer al usuario preparaciones de dosis única, por ejemplo gránulos envasados en una bolsa pequeña (sobre), una bolsa de papel o botella pequeña, o preparaciones de dosis múltiples que requieren la medición adecuada. Sin embargo, en muchos casos, tales gránulos no representan la forma farmacéutica real, sino que son productos intermedios en la fabricación de formas farmacéuticas particulares, por ejemplo gránulos de comprimido que van a comprimirse para dar comprimidos, gránulos de cápsula que van a envasarse en cápsulas de gelatina dura, o gránulos instantáneos o gránulos para suspensión oral que va a ponerse en agua antes de ingerirlos.
Como cápsulas, las formulaciones de la invención están normalmente envasadas en una cubierta dura compuesta por dos piezas acopladas juntas o una cubierta cerrada, de una pieza, blanda que puede variar en forma y tamaño. Es igualmente posible para formulaciones de la invención que se revistan o se envuelvan o incluyan en una matriz en polímeros adecuados, es decir microcápsulas y microesférulas. Las cápsulas duras y blandas consisten principalmente en gelatina, mientras que estas últimas tienen un contenido adecuado de sustancias plastificantes tales como glicerol o sorbitol. Las cápsulas de gelatina dura se usan para alojar preparaciones de la invención que tienen una consistencia sólida, por ejemplo gránulos, polvo o microgránulos. Las cápsulas de gelatina blanda son particularmente adecuadas para formulaciones con una consistencia semisólida y, si se requiere, también consistencia líquida viscosa.
Las microgránulos son gránulos de formulaciones de la invención en el intervalo de tamaño de partícula de desde aproximadamente 0,5 hasta 2 mm de diámetro. Se prefieren tanto con una distribución de tamaño de partícula estrecha, preferiblemente desde 0,8 hasta 1,2 mm, como con una forma esencialmente redonda.
En preparaciones semisólidas, se incorporan las formulaciones de la invención en un vehículo adecuado. Los tecnólogos farmacéuticos conocen las bases apropiadas.
Los supositorios son preparaciones sólidas para administración rectal, vaginal o uretral. Con el fin de ser las apropiadas para la vía de administración, las formulaciones de la invención en estas formas farmacológicas normalmente se incorporan en vehículos adecuados, por ejemplo en grasas que funden a la temperatura corporal, tales como grasa endurecida, macrogoles, es decir polietilenglicoles con pesos moleculares de 1.000 a 3.000 en diversas proporciones, gelatina de glicerol y similares.
Los comprimidos son preparaciones sólidas, en particular, para uso oral. El significado de oral en el marco de la presente invención es, en particular, la del término "peroral", es decir comprimidos para absorción o acción del principio activo en el tracto gastrointestinal. Realizaciones particulares son comprimidos recubiertos, comprimidos en capas, comprimidos laminados, comprimidos con liberación modificada del principio activo, comprimidos de matriz, comprimidos efervescentes o comprimidos masticables. Las formulaciones de la invención comprenden normalmente al menos una parte de los excipientes de comprimido necesarios, tales como aglutinantes, cargas, deslizantes y lubricantes, y disgregantes. Los comprimidos de formulaciones de la invención también pueden comprender, si es necesario, otros excipientes adecuados. En este sentido debe hacerse mención a excipientes que ayudan a la preparación de comprimidos, por ejemplo lubricantes y deslizantes, por ejemplo los mencionados anteriormente, con preferencia por los reguladores del flujo tales como sílice y/o lubricantes tales como estearato de magnesio en particular, para facilitar la compactación.
Los comprimidos recubiertos comprenden adicionalmente materiales de recubrimiento adecuados, por ejemplo agentes de recubrimiento de película con adyuvantes de recubrimiento, especialmente los mencionados más adelante. Los comprimidos recubiertos incluyen, en particular, comprimidos recubiertos con azúcar y comprimidos recubiertos con película.
Los polvos son sólidos finamente divididos de formulaciones de la invención con tamaños de partícula normalmente inferiores a 1 mm. Las afirmaciones anteriores sobre los gránulos se aplican correspondientemente.
Según la invención se da preferencia a cápsulas rellenas con gránulos, polvos o microgránulos de formulaciones de la invención, gránulos instantáneos y gránulos para suspensión oral compuestos por formulaciones de la invención con adición de aromas enmascarantes y, en particular, comprimidos y comprimidos recubiertos.
Las formas farmacéuticas de la invención normalmente están envasadas en una forma adecuada. Frecuentemente, se usan envases de empuje hacia fuera (blister) compuestos por plástico y/o metal para formas farmacéuticas sólidas.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para producir una formulación de la invención mezclando (combinando) los componentes i), ii) y opcionalmente iii) para formar una mezcla plástica. Por tanto, para formar la mezcla plástica, son necesarias al menos dos medidas, por un lado el mezclado (combinación) de los componentes que forman la mezcla, y por otro la plastificación de la misma, es decir la conversión de la misma al estado plástico. Estas medidas pueden tener lugar para uno o más componentes o partes de componentes sucesivamente, de forma concatenada, de forma alterna o de otra manera. Por consiguiente, es posible, en principio, que tenga lugar de manera concurrente la conversión al estado plástico durante un procedimiento de mezclado, o que en primer lugar se mezcle la mezcla y después se convierta al estado plástico. Pueden formarse una pluralidad de mezclas plásticas que difieren en composición durante un procedimiento y se mezclan juntas y/o con otros componentes o partes de componentes. Por ejemplo, puede formularse una premezcla de una parte de los componentes, por ejemplo componente de excipiente y/o componente de aglutinante, para formar gránulos, y después pueden convertirse los gránulos, con la adición de otros componentes, por ejemplo el componente de principio activo, en una mezcla plástica cuya composición puede corresponder a la de la formulación. También es posible que se combinen todos los componentes en primer lugar y después se conviertan al estado plástico al mismo tiempo del mezclado o que se mezclen en primer lugar y después se conviertan al estado plástico.
La formación de una mezcla plástica puede tener lugar fundiendo o, con entrada adicional de energía mecánica, por ejemplo mediante amasado, mezclado u homogeneización, o bien por debajo del punto de fusión de la mezcla. La mezcla plástica se forma preferiblemente a temperaturas inferiores a 220ºC. La formación de la mezcla plástica normalmente no tiene lugar mediante uno o más componentes convirtiéndose en una pasta o disueltos parcialmente con líquidos o disolventes, sino que tiene lugar principal o exclusivamente por la acción térmica o térmica/mecánica del/de los componente(s), es decir mediante plastificación térmica. La mezcla plástica preferiblemente se forma mediante extrusión, de manera particularmente preferible mediante extrusión en estado fundido. Las etapas de procedimiento de plastificación puede llevarse a cabo de una manera conocida per se, por ejemplo tal como se describe en los documentos EP-A-0 240 904, EP-A-0 337 256, EP-A-0358 108, WO97/15290 y WO 97/15291. Los contenidos de estas publicaciones y, en particular, las afirmaciones sobre la extrusión en estado fundido presentes en esos documentos se incorporan como referencia al presente documento.
En principio, hay dos formas posibles mediante las cuales puede lograrse la solubilización del principio activo durante la extrusión en estado fundido. Por un lado, el procedimiento de extrusión se lleva a cabo una temperatura que es superior al punto de fusión del principio activo y suficientemente alta para la plastificación del aglutinante. En este caso, puede solubilizarse el principio activo fundido en el aglutinante plastificado por medio de mezclado y amasado que tiene lugar durante la extrusión (método A). Por otro lado, si la solubilidad del principio activo es buena, puede tener lugar una solubilización en el aglutinante plastificado sin la necesidad de fundir el principio activo. Esta situación es comparable a la disolución de compuestos solubles en agua (por ejemplo, azúcar) en agua que también es posible sin la necesidad de fundir antes el compuesto (método B). El fenofibrato es un principio activo con un punto de fusión relativamente bajo (aproximadamente de 80ºC) y por tanto puede esperarse una fusión del principio activo durante la extrusión que se lleva a cabo normalmente a temperaturas superiores a 80ºC según el método A.
El ácido fenofíbrico tiene un punto de fusión de 184ºC (Arzneimittel-Forschung 26, 885-909 (1976), véase la página 887) que es muy superior al punto de fusión del fenofibrato. Por tanto, puede tener lugar la solubilización del ácido fenofíbrico en el/los aglutinante(s) según el método B. Además, el método B podría ser ventajoso incluso para procesar fenofibrato con el fin de evitar cualquier degradación química de fenofibrato a temperaturas que superan el punto de fusión del fenofibrato.
Además de la tecnología de extrusión en estado fundido, existen otras tecnologías conocidas para incluir principios activos en aglutinantes en forma de dispersión molecular. La técnica más común usa disolventes orgánicos en los que es/son soluble(s) tanto el/los principio activo(s) como los excipientes (aglutinantes). Se combina la solución de ambos compuestos (principios activos y aglutinante(s)) y entonces se elimina por completo el disolvente. Este procedimiento tiene varias desventajas debido a que requiere el uso de disolventes orgánicos que producen muchos problemas durante la fabricación. Aunque es posible, éste no es el procedimiento preferido según la presente invención.
Especialmente en el caso de compuestos de bajo punto de fusión como el fenofibrato, puede colocarse el principio activo en un vaso de precipitados y calentarse junto con el aglutinante mientras se agita toda la mezcla. Esta técnica no utiliza tampoco disolventes orgánicos pero se basa en un procedimiento discontinuo que requiere una agitación y calentamiento mucho más largos que en el caso de un procedimiento continuo como la extrusión en estado fundido. Esto significa que el tiempo de residencia del fármaco a alta temperatura es mucho más prolongado, aumentando el riesgo de posible degradación tanto del/de los principio activo(s) como del/de los aglutinante(s). Además, este procedimiento normalmente requiere masas fundidas de baja viscosidad que se obtienen usando, por ejemplo, PEG. Aunque es posible, éste no es el procedimiento preferido según la presente invención.
Debe ser posible convertir el componente de aglutinante a un estado plástico en la mezcla completa de todos los componentes en el intervalo de desde 30 hasta 200ºC, preferiblemente de 40 a 170ºC. Por tanto, la temperatura de transición vítrea de la mezcla debe ser inferior a 220ºC, preferiblemente inferior a 180ºC. Si es necesario, se reduce mediante excipientes plastificantes fisiológicamente aceptables, convencionales.
Ejemplos de tales plastificantes son: compuestos orgánicos, preferiblemente no volátiles, tales como, por ejemplo, alcanoles C_{7}-C_{30}, etilenglicol, propilenglicol, glicerol, trimetilolpropano, trietilenglicol, butanodioles, pentanoles tales como pentaeritritol y hexanoles, polialquilenglicoles, preferiblemente que tienen un peso molecular de desde 200 hasta 1.000, tales como, por ejemplo, polietilenglicoles (por ejemplo PEG 300, PEG 400), polipropilenglicoles y polietilen/propilenglicoles, siliconas, ésteres carboxílicos aromáticos (por ejemplo ftalatos de dialquilo, ésteres trimelíticos, ésteres benzoicos, ésteres tereftálicos) o ésteres dicarboxílicos alifáticos (por ejemplo adipatos de dialquilo, ésteres sebácicos, ésteres azelaicos, ésteres cítricos y tartáricos, en particular citrato de trietilo), ésteres de ácidos grasos tales como mono, di o triacetato de glicerol o dietilsulfosuccinato de sodio. Generalmente, la concentración del plastificante, cuanto está presente, es del 0,5 al 30, preferiblemente del 0,5 al 10% en peso basado en el peso total de polímero y plastificante y desde el 0,1 hasta el 40, especialmente desde el 0,5 hasta el 20 y más específicamente desde el 1 hasta el 10% en peso basado en el peso total de la formulación extruida. Pueden añadirse durante la extrusión mediante bombeo del líquido directamente en la prensa extrusora. Alternativamente, pueden granularse con el uno o todos de los demás componentes sólidos de la formulación antes de la extrusión.
La cantidad de plastificante no supera ventajosamente el 30% en peso basado en el peso total de polímero y plastificante de modo que, en el área de las formas sólidas, se forman formulaciones estables en almacenamiento y formas farmacéuticas que no muestran flujo en frío. Por consiguiente, se prefiere que la temperatura de transición vítrea de la formulación final sea de al menos 40ºC, preferiblemente de al menos 50ºC.
El procedimiento de la invención puede llevarse a cabo ventajosamente a temperaturas inferiores a 220ºC y preferiblemente inferiores a 180ºC, pero superiores a la temperatura ambiente (25ºC), preferiblemente superiores a 40ºC. Un intervalo de temperatura preferido para la extrusión de formulaciones de la invención es de 80 a 180ºC. El procedimiento se lleva a cabo en particular en un intervalo de temperatura que se extiende desde 40ºC, preferiblemente 30ºC, y de manera particularmente preferible desde 20ºC, hacia arriba o hacia abajo desde el punto de reblandecimiento de la mezcla de los componentes.
En ciertos casos, puede ser ventajoso añadir componentes o partes de componentes como una solución o suspensión en un disolvente. Particularmente convenientes son los disolventes volátiles de bajo peso molecular, por ejemplo agua, monoalcoholes C_{1}-C_{6} y éteres de los mismos, ésteres de monoalcanoles C_{1}-C_{6} con ácidos carboxílicos C_{1}-C_{6}, alcanos. Otro disolvente que puede usarse es CO_{2} líquido. Pueden emplearse principios activos solubles en agua como una solución acuosa u, opcionalmente, pueden incorporarse a una disolución o dispersión acuosa del componente de aglutinante o una parte del mismo. Se aplican las afirmaciones correspondientes a los principios activos que son solubles en uno de los disolventes mencionados, si la forma líquida de los componentes usados está basada en un disolvente orgánico. Los componentes que van a emplearse según la invención pueden contener pequeñas cantidades de disolvente, por ejemplo debido a higroscopicidad, disolvente ocluido o agua de cristalización. El contenido total en disolvente en la mezcla plástica es preferiblemente inferior al 15%, en particular inferior al 10%, y de manera particularmente preferible inferior al 5%. La mezcla plástica se forma preferiblemente sin la adición de un disolvente, es decir, en particular mediante extrusión en estado fundido sin disolventes.
Los componentes, es decir principio activo y/o aglutinante y, cuando sea apropiado, otros excipientes pueden mezclarse en primer lugar y luego convertirse al estado plástico y homogeneizarse. Esto puede realizarse haciendo funcionar aparatos tales como recipientes con agitación, agitadores, mezcladoras de sólidos etc. alternativamente. Entonces pueden mezclarse (homogeneizarse) los principios activos sensibles, preferiblemente en "mezcladoras intensivas" en fase plástica con tiempos de residencia muy pequeños. Puede(n) emplearse el/los principio(s) activo(s) como tal, es decir en particular en forma sólida, o como una solución, suspensión o dispersión.
La plastificación, fusión y/o mezclado tiene lugar en un aparato habitual para este fin. Son particularmente adecuados las prensas extrusoras o recipientes que pueden calentarse con agitador, por ejemplo amasadoras (como las del tipo mencionado a continuación en el presente documento).
También es posible usar como aparato de mezclado aquellos aparatos que se emplean para el mezclado en la tecnología de plásticos. Se describen aparatos adecuados, por ejemplo, en "Mischen beim Herstellen und Verarbeiten von Kunststoffen", H. Pahl, VDI-Verlag, 1986. Aparatos de mezclado particularmente adecuados son prensas extrusoras y mezcladoras dinámicas y estáticas, y recipientes con agitación, agitadores de una sola varilla con mecanismos separadores, especialmente mezcladoras de pasta, agitadores de múltiples varillas, especialmente mezcladoras PDSM, mezcladoras de sólidos y, preferiblemente reactores de mezcladora/amasadora (por ejemplo ORP, CRP, AP, DTB de List o Reactotherm de Krauss-Maffei o Ko-Kneader de Buss), mezcladoras cóncavas o mezcladoras internas o sistemas de rotor/estator (por ejemplo Dispax de IKA).
Las etapas de procedimiento de mezclado y plastificación, es decir en particular la fusión, pueden llevarse a cabo en el mismo aparato o en dos o más aparatos que funcionan por separado el uno del otro. Puede llevarse a cabo la preparación de una premezcla en uno de los aparatos de mezclado descritos anteriormente y usados normalmente en particular para granulación. Entonces puede alimentarse tal premezcla directamente, por ejemplo, a una prensa extrusora, y luego extruirse cuando sea apropiado con la adición de los demás componentes.
En el procedimiento de la invención, es posible emplear como prensas extrusoras máquinas de un solo husillo, máquinas de husillos engranados u otras prensas extrusoras de múltiples husillos, especialmente prensas extrusoras de doble husillo que son particularmente aptas para producir dispersiones sólidas de un fármaco disuelto o disperso en un polímero (véase el documento EP 0 580 860 A), que giran en el mismo sentido o que giran en sentido contrario y, cuando sea apropiado, equipadas con discos de amasado. Si es necesario en la extrusión evaporar un disolvente, las prensas extrusoras están equipadas generalmente con una sección de evaporación. Ejemplos de prensas extrusoras que pueden usarse son las de la serie ZSK de Werner & Pfleiderer.
El aparato de mezclado se carga continuamente o de manera discontinua, dependiendo de su diseño, de manera convencional. Pueden introducirse componentes en polvo en una alimentación libre, por ejemplo a través de un alimentador gravimétrico. Pueden alimentarse composiciones plásticas directamente desde una prensa extrusora o a través de una bomba de engranajes, que es particularmente ventajoso si las viscosidades y presiones son altas. Pueden dosificarse medios líquidos mediante una unidad de bombeo adecuada
La mezcla que se ha obtenido mezclando y convirtiendo el componente de polímero, el componente de principio activo y, cuando sea apropiado, otros excipientes al estado plástico es pastosa, de alta viscosidad o de baja viscosidad (termoplástica) y, por tanto, puede extruirse. La temperatura de transición vítrea de la mezcla es ventajosamente inferior a la temperatura de descomposición de todos los componentes presentes en la mezcla.
La formulación de la invención es adecuada como mezcla plástica, cuando sea apropiado tras enfriamiento o solidificación, en particular como material extruido, para todos los procedimientos convencionales de fabricación de formas farmacéuticas orales convencionales, en particular formas farmacológicas.
La presente invención también se refiere a un procedimiento para producir formas farmacéuticas basadas en formulaciones de la invención. Por tanto, cuando puede producirse la formulación mediante el procedimiento anterior, y puede convertirse la formulación en la forma farmacéutica requerida, cuando sea apropiado, con la adición de otros excipientes. Esto puede realizarse usando medidas de procedimiento de conformación tales como conformación de la mezcla plástica, en particular mediante extrusión o extrusión en estado fundido, y conformación de la mezcla plástica, en particular el material extruido, cuando sea apropiado tras enfriamiento o solidificación, por ejemplo mediante granulación, molturación, compresión, colada, moldeo por inyección, preparación de comprimidos bajo presión, preparación de comprimidos bajo presión con calor. También es posible convertir una formulación en una forma farmacéutica deseada introduciéndola en vehículos adecuados. Por tanto, también es posible procesar formulaciones sólidas en formulaciones semisólidas o líquidas a través de la adición de vehículos adecuados.
Puede fabricarse un gran número de, en particular, formas farmacéuticas sólidas de esta manera. Por ejemplo, pueden producirse polvos o gránulos mediante molturación o corte de la mezcla plástica solidificada o al menos parcialmente solidificada, y puede o bien usarse directamente para tratamiento o bien, cuando sea apropiado con la adición de excipientes convencionales, procesarse adicionalmente para dar las formas farmacéuticas anteriores, en particular farmacológicas, especialmente para dar comprimidos.
Preferiblemente, se conforman las formas farmacéuticas antes de la solidificación de la mezcla plástica y dan como resultado una forma que puede emplearse para tratamiento, cuando sea apropiado tras recubrimiento de manera convencional.
La conformación de la forma farmacéutica antes de la solidificación puede tener lugar de una variedad de maneras dependiendo de la viscosidad de la mezcla plástica, por ejemplo mediante colada, moldeo por inyección, compresión o calandrado. Esto se realiza conduciendo la mezcla plástica descrita anteriormente en el procedimiento según la invención a una o más etapas de conformación. La conducción puede tener lugar mediante compresión, bombeo, por ejemplo con bombas de engranajes o, preferiblemente, con una prensa extrusora.
La mezcla plástica se forma de manera particularmente preferible en una o más, preferiblemente una, prensa extrusora y se conduce por esta última o una prensa extrusora aguas abajo a las etapas de conformación. Ha demostrado ser ventajoso en muchos casos extruir en un plano inclinado descendente y/o cuando sea apropiado proporcionar un canal de guía para transportar el material extruido, con el fin de garantizar el transporte seguro y evitar la ruptura del material extruido.
También puede ser ventajoso, dependiendo del número y la compatibilidad de los principios activos que van a emplearse, emplear materiales extruidos de múltiples capas, por ejemplo materiales coextruidos, tal como se describe en el documento WO 96/19963, en el procedimiento de la invención.
Pueden producirse formas farmacéuticas sólidas de múltiples capas en particular mediante coextrusión, en cuyo caso se conduce una pluralidad de mezclas de uno o más de los componentes descritos anteriormente juntos a una boquilla de extrusión, de modo que resulta la estructura en capas requerida. Se usan preferiblemente diferentes aglutinantes para diferentes capas.
Las formas farmacéuticas de múltiples capas comprenden preferiblemente dos o tres capas. Pueden estar en forma abierta o cerrada, en particular como componentes de múltiples capas abiertas o cerradas.
Si tiene lugar la conformación mediante coextrusión, se alimentan las mezclas de las prensas extrusoras individuales u otras unidades a una boquilla de coextrusión común y se extruyen. La forma de las boquillas de coextrusión depende de la forma farmacéutica requerida. Ejemplos de boquillas adecuadas son aquellas con un orificio plano, denominadas boquillas de ranura, y boquillas con una sección transversal de orificio anular. El diseño de la boquilla depende de la base de formulación usada y, en particular, el componente de aglutinante y la forma farmacéutica deseada.
La primera etapa de conformación tiene lugar ventajosamente cuando surge el material extruido de la prensa extrusora a través de boquillas, placas de estirado u otros orificios de forma adecuada, por ejemplo a través de una placa rompedora, una boquilla circular o una boquilla de ranura. Esto da como resultado normalmente un material extruido continuo, preferiblemente con una sección transversal constante, por ejemplo en la forma de una cinta o de una hebra, preferiblemente con una sección transversal circular, oval, redondeada o plana y ancha.
Las etapas de conformación aguas abajo adecuadas para materiales extruidos son, por ejemplo, corte en frío, es decir el corte o trituración del material extruido después al menos de solidificación parcial, corte en caliente, es decir el corte o trituración del material extruido mientras está todavía en forma plástica, o estrangulamiento del material extruido todavía plástico en un dispositivo de presión. Es posible obtener con corte en caliente o en frío, por ejemplo, gránulos (granulación en caliente o en frío) o microgránulos. La granulación en caliente conduce normalmente a formas farmacéuticas (microgránulos) con un diámetro de desde 0,5 hasta 3 mm, mientras que la granulación en frío conduce normalmente a productos cilíndricos con una razón de longitud con respecto a diámetro de desde 1 hasta 10 y un diámetro de desde 0,5 hasta 10 mm. Es posible de esta manera producir formas farmacéuticas de una sola capa pero también, con el uso de coextrusión, de múltiples capas abiertas o cerradas, por ejemplo comprimidos alargados, pastillas y microgránulos. Pueden dotarse las formas farmacéuticas con un recubrimiento mediante métodos convencionales en una etapa de procedimiento aguas abajo. Los materiales adecuados para recubrimientos de película son los polímeros mencionados como aglutinantes entéricos. También pueden seguir etapas de conformación adicionales, tales como, por ejemplo, redondeado de los microgránulos obtenidos mediante corte en caliente o en frío usando dispositivos de redondeado tal como se describen en el documento DE-A-196 29 753.
Se prefiere particularmente que todas las etapas de conformación se lleven a cabo con la mezcla todavía plástica o el material extruido todavía plástico. Además del corte en caliente, cuando sea apropiado con un redondeado posterior, un procedimiento particularmente adecuado es uno en el que se conforma la mezcla plástica para dar la forma farmacéutica en una calandria de moldeo. Esto se realiza conduciendo una mezcla todavía plástica o un material extruido todavía plástico hasta una calandria de moldeo adecuada. Las calandrias de moldeo adecuadas normalmente tienen rodillos de moldeo y/o correas para la conformación, teniendo al menos uno de los rodillos de moldeo y/o al menos una de las correas depresiones para alojar y conformar la mezcla plástica. Se prefiere usar una calandria de moldeo con rodillos de moldeo que giran en sentido contrario, teniendo al menos uno de los rodillos de moldeo en su superficie depresiones para alojar y conformar la mezcla plástica. Generalmente se describen dispositivos y calandrias de moldeo que contienen rodillos de moldeo, por ejemplo, en los documentos EP-A-0 240 904, EP-A-0 240 906 y WO 96/19962, y se describen generalmente correas y dispositivos que contienen correas adecuados, por ejemplo, en los documentos EP-A-0 358 105, que se incorporan expresamente como referencia al presente documento.
La conformación de la mezcla todavía plástica o el material extruido todavía plástico tiene lugar preferiblemente a temperaturas de fusión inferiores a 220ºC, de manera particularmente preferible inferiores a 180ºC y de manera muy particularmente preferible inferiores a 150ºC, tal como, por ejemplo, en los intervalos de temperatura necesarios para formar la mezcla plástica o a temperaturas inferiores. Si la conformación tiene lugar a temperaturas inferiores, tiene lugar ventajosamente a desde 5 hasta 70ºC, preferiblemente desde 10 hasta 50ºC y de manera particularmente preferible desde 15 hasta 40ºC por debajo de la mayor temperatura alcanzada en la formación de la mezcla plástica, pero preferiblemente superior a la temperatura de solidificación de la mezcla plástica.
Se da preferencia a las formulaciones y formas farmacéuticas que pueden obtenerse mediante uno de los procedimientos descritos anteriormente.
Se administran la formulación de la invención, cuando sea apropiado como forma farmacéutica, y por tanto, una cantidad eficaz de principio activo, al individuo que va a tratarse, preferiblemente un mamífero, en particular un ser humano, o animal para agricultura o doméstico. Si un tratamiento de este tipo está indicado y qué forma va a tomarse depende del caso individual y puede someterse a evaluación médica (diagnóstico) que incluye los signos, síntomas y/o disfunciones que están presentes, los riesgos de desarrollar ciertos signos, síntomas y/o disfunciones, y otros factores. Las formulaciones de la invención se administran habitualmente junto con o alternativamente con otros productos de tal manera que un individuo que va a tratarse reciba una dosis diaria de aproximadamente 50 mg a 250 mg de fenofibrato con administración oral.
Las formulaciones y formas farmacéuticas de la invención se usan principalmente en farmacia, por ejemplo en el sector farmacéutico como agentes de regulación de lípidos.
El término "alquilo, alcoxilo, etc." incluye grupos alquilo de cadena lineal o ramificados, tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo o n-hexilo, preferiblemente que tienen, si no se establece lo contrario, de 1 a 18, en particular de 1 a 12 y de manera particularmente preferible de 1 a 6, átomos de carbono;
El término "cicloalquilo" incluye grupos alquilo mono o bicíclicos, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc., preferiblemente que tienen, si no se establece lo contrario, de 3 a 9, en particular de 3 a 7 y de manera particularmente preferible 5 o 6, átomos de carbono.
"Arilo" es preferiblemente naftilo y, en particular, fenilo.
El "grupo heterocíclico" es, en particular, un radical heterocíclico de 5 o 6 miembros que puede ser aromático o no aromático (alifático), mono o bicíclico, y/o benzo-condensado. Los radicales no aromáticos incluyen radicales heterocíclicos que contienen nitrógeno, tales como piperidinilo y piperazinilo. Éstos también incluyen radicales heterocíclicos que contienen dos o más heteroátomos diferentes, tales como morfolinilo.
La presente invención va a ilustrarse ahora, pero no a restringirse, mediante el presente ejemplo.
Ejemplo 1
Se combinaron fenofibrato (120 g correspondiente al 15% p/p) y HP 55 S (ftalato de hidropropilmetilcelulosa, ShinEtsu, 672 g correspondiente al 84% p/p) y sílice coloidal (Aerosil 200, 8 g correspondiente al 1% p/p) durante 4 minutos en una mezcladora Turbula. Entonces se extruyó la mezcla en polvo en una prensa extrusora de doble husillo (diámetro de husillo de 18 mm) con una alimentación de 1,0 kg/h a una temperatura de la masa fundida a 165ºC. Se extruyó un cordón fundido transparente, claro con un espesor de aproximadamente 1,0 cm. Este material se formó directamente como comprimidos (de forma alargada) mediante calandrado entre dos rodillos que giran en el mismo sentido. Mediante este procedimiento, se obtuvieron comprimidos transparentes, claros de alta dureza que tenían un peso de comprimido de aproximadamente 550 mg.
Ejemplo 2
Se molieron los comprimidos según el ejemplo 1 en un molino de laboratorio y se analizó el polvo resultante mediante DSC entre 20 y 250ºC (Mettler Toledo DSC-820; 0,05 mg en una cubeta cerrada a 10 K/min). No se observaron picos de fusión endotérmica, lo que indica que el fenofibrato estaba presente en la matriz de polímero en forma no cristalina.
Ejemplo 3
Se analizó el polvo que deriva de la molienda de los comprimidos según el ejemplo 2 mediante WAXS (dispersión de rayos X a ángulos altos; Bruker AXS D-5005). No hubo picos diferenciados visibles en WAXS lo que indica que no estaba presente fenofibrato cristalino en la formulación.
Ejemplo 4
Se analizaron lo comprimidos según el ejemplo 1 con respecto a la posible degradación del fármaco mediante HPLC según el método descrito en la Farm. Eur. para fenofibrato. La cantidad de las dos impurezas conocidas según la USP fueron las siguiente: impureza A = 0,067%, impureza B = 0,071%. Aunque se realizó la extrusión a una temperatura bastante superior (165ºC) que el punto de fusión de fenofibrato (aproximadamente de 80ºC) sólo tuvo lugar degradación en una cantidad muy minoritaria.
Ejemplo 5
Se midió la disolución del fármaco a partir de los comprimidos según el ejemplo 1 según el método de paletas de la USP a 37ºC en 900 ml de una solución acuosa de dodecilsulfato de sodio (SDS, 0,05 mol/l) con una velocidad de rotación de 75 rpm. La disolución del fenofibrato a partir de los comprimidos fue extremadamente lenta en este medio. Sólo se liberó aproximadamente el 1% del fenofibrato incluso tras 90 minutos.
Ejemplo 6
Se tamizó el material de comprimidos molidos según el ejemplo 2 (63 < x < 500 micras). Se llenaron cápsulas de gelatina dura (tamaño 00, peso de cápsula total medio de 740 mg) con una mezcla en polvo que contenía el material tamizado (555 mg/cápsula) junto con manitol (75 mg/cápsula) y Aerosil 200 (0,05 mg/cápsula). Estas cápsulas contenían 83,25 mg de fenofibrato.
Ejemplo 7
Se analizó la disolución del fármaco a partir de las cápsulas según el ejemplo 6 mediante el método de paletas de la USP según el ejemplo 5 en una solución de SDS 0,05 mol/l. Se mostró que la liberación de fenofibrato era más rápida comparado con los comprimidos no molidos pero de nuevo era relativamente lenta (disolución del 16% tras 90 minutos).
Ejemplo 8
Se analizó la disolución del fármaco a partir de las cápsulas según el ejemplo 6 mediante el método de paletas de la USP a 37ºC en 900 ml de tampón fosfato (pH 6,8) que contenía adicionalmente dodecilsulfato de sodio (SDS, 0,05 mol/l) con una velocidad de rotación de 75 rpm. A este pH, la disolución fue significativamente más rápida comparado con el medio acuoso no tamponado (disolución del 91% tras 90 minutos).
Ejemplo 9
Se realizó el análisis de la disolución según el ejemplo 8, pero con un tampón fosfato que tenía un pH de 7,2 junto con SDS 0,05 mol/l. La disolución del fármaco fue casi del 100% tras 90 minutos.
Ejemplo 10
Se sometieron a prueba las cápsulas según el ejemplo 6 con respecto a la biodisponibilidad en el modelo de perro (se usaron n = 4 perros en este estudio, en ayunas). Se usó el producto comercializado (cápsulas Tricor, 67 mg de fenofibrato/cápsula) como referencia. Se determinaron las concentraciones plasmáticas de ácido fenofíbrico mediante HPLC-EM. Los resultados mostraron un aumento notable en la biodisposibilidad para la formulación según la presente invención (un aumento de aproximadamente 4 veces en AUC) comparado con las cápsulas Tricor.
Ejemplo 11
Se combinaron fenofibrato (150 g correspondiente al 15% p/p) y HP 50 (ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ShinEtsu, 215 g correspondiente al 21,5% p/p) y PVP (Kollidon K25, BASF, 625 g correspondiente al 62,5% p/s) y sílice coloidal (Aerosil 200, 10 g correspondiente al 1% p/p) durante 4 minutos en una mezcladora Turbula. Entonces se extruyó la mezcla en polvo en una prensa extrusora de doble husillo (diámetro de husillo de 18 mm) con una alimentación de 1,4 kg/h a una temperatura de la masa fundida a 149ºC. Se extruyó un cordón fundido transparente, claro con un espesor de aproximadamente 1,0 cm. Este material se formó directamente como comprimidos (de forma alargada) mediante calandrado entre dos rodillos que giran en el mismo sentido. Mediante este procedimiento, se obtuvieron comprimidos translúcidos, opacos de alta dureza que tenían un peso de comprimido de aproximadamente 550 mg.
Ejemplo 12
Se combinaron fenofibrato (150 g correspondiente al 15% p/p) y HP 50 (ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ShinEtsu,190 g correspondiente al 19% p/p), PVP (Kollidon K25, BASF, 600 g correspondiente al 60% p/p) y glicérido oleico polioxietilado (Labrafil M 1944 CS, Gattefossee, 50 g correspondiente al 5% p/p) y sílice coloidal (Aerosil 200, 10 g correspondiente al 1% p/p) durante 4 minutos en una mezcladora Turbula. Se granuló el compuesto líquido (Labrafil M 1944 CS) con la PVP antes de la extrusión. Entonces se extruyó la mezcla en polvo que incluía todos los componentes en una prensa extrusora de doble husillo (diámetro de husillo de 18 mm) con una alimentación de 2,0 kg/h a una temperatura de la masa fundida a 145ºC. Se extruyó un cordón fundido transparente, claro con un espesor de aproximadamente 1,0 cm. Este material se formó directamente como comprimidos (de forma alargada) mediante calandrado entre dos rodillos que giran en el mismo sentido. Mediante este procedimiento, se obtuvieron comprimidos translúcidos, opacos de alta dureza que tenían un peso de comprimido de aproximadamente 550 mg.
Ejemplo 13
Se combinaron ácido fenofíbrico (120 g correspondiente al 15% p/p) y HP 55 (ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ShinEtsu, 672 g correspondiente al 85% p/p) y sílice coloidal (Aerosil 200, 8 g correspondiente al 1% p/p) y se extruyeron tal como se expone en el ejemplo 1. Se obtuvo una masa fundida clara que contenía el fármaco. Se obtuvieron comprimidos transparentes con alta dureza que tenían un peso de comprimido de aproximadamente 550 mg (correspondiente a 82,5 mg de ácido fenofíbrico por comprimido).
Ejemplo 14
Se analizó la cristalinidad del fármaco en las muestras extruidas de masa fundida del ejemplo 13 con respecto a DSC y WAXS según los ejemplos 2 y 3. No se detectó material de fármaco cristalino ni mediante DSC ni mediante WAXS.
Ejemplo 15
Se prepararon cápsulas de gelatina dura según el ejemplo 6 que contenían el material extruido molido (63 < x < 500 micras) del material extruido de masa fundida del ejemplo 13. Estas cápsulas contenían 73,79 mg de ácido fenofíbrico (media) correspondiente a 83,53 mg de fenofibrato (f = 1,132), 413,23 mg de HP 66 (media), 134,63 mg de manitol (media) y 11,57 mg de Aerosil 200 (media). El peso total de estas cápsulas era de 747,1 mg (media).
Ejemplo 16
Se sometió a prueba la biodisponibilidad de la formulación de cápsula según el ejemplo 15 (que contenía ácido fenofíbrico) con respecto a la biodisponibilidad en el modelo de perro en comparación con la formulación de cápsula según el ejemplo 6 (que contiene fenofibrato). Se mostró que la biodisponibilidad de la cápsula que contiene ácido fenofíbrico (según el ejemplo 15) era el doble que en el caso de la formulación de cápsula que contiene fenofibrato (según el ejemplo 6).

Claims (15)

1. Formulación que comprende
i) ácido fenofíbrico, o una sal o un derivado fisiológicamente aceptables del mismo, y opcionalmente otros principios activos;
ii) un componente de aglutinante que comprende al menos un aglutinante entérico; y opcionalmente
iii) otros excipientes fisiológicamente aceptables.
2. Formulación según la reivindicación 1, en la que el derivado fisiológicamente aceptable del ácido fenofíbrico es fenofibrato.
3. Formulación según la reivindicación 1, en la que el ácido fenofíbrico, la sal o el derivado fisiológicamente aceptables del mismo está en forma de una dispersión molecular.
4. Formulación según la reivindicación 1, en la que el aglutinante entérico es un polímero entérico.
5. Formulación según la reivindicación 4, en la que el polímero entérico se selecciona de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetiletilcelulosa, acetato-ftalato de celulosa, acetato-trimelitato de celulosa y carboximetilcelulosa sódica.
6. Formulación según la reivindicación 4, en la que el polímero entérico se selecciona de copolímeros basados en ácido (met)acrílico y al menos un éster alquílico de ácido (met)acrílico.
7. Formulación según la reivindicación 6, en la que el éster alquílico de ácido (met)acrílico es metacrilato de metilo.
8. Formulación según la reivindicación 6, en la que el copolímero tiene una razón de grupos carboxilo libres con respecto a grupos carboxilo esterificados de aproximadamente 2:1 a 1:3.
9. Formulación según la reivindicación 8, en la que la razón es de aproximadamente 1:1.
10. Formulación según la reivindicación 1, en la que la formulación comprende
i) del 5 al 60% en peso, preferiblemente del 7 al 40% en peso y en particular del 10 al 30% en peso de componente de principio activo;
ii) del 20 al 95% en peso, preferiblemente del 30 al 90% en peso y en particular del 40 al 85% en peso, de componente de aglutinante;
iii) del 0 al 75% en peso, preferiblemente del 1 al 60% en peso y en particular del 5 al 40% en peso, de otros excipientes fisiológicamente aceptables.
11. Formulación según la reivindicación 1, en la que el aglutinante entérico preferiblemente constituye del 5 al 95% en peso, más preferiblemente del 10 al 70% en peso y, en particular, del 30 al 60% en peso del componente (ii) de aglutinante.
12. Formulación según la reivindicación 1, en la que el contenido en componente (i) de principio activo con respecto al componente (ii) de aglutinante es de desde el 1 hasta el 50% en peso, preferiblemente del 10 al 40% en peso y en particular del 20 al 30% en peso.
13. Formulación según la reivindicación 1, que comprende
i) ácido fenofíbrico o fenofibrato;
ii) al menos un aglutinante seleccionado de polímeros entéricos; y opcionalmente
iii) otros excipientes fisiológicamente aceptables, especialmente un regulador del flujo, por ejemplo gel de sílice altamente disperso.
14. Formulación según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que puede obtenerse mediante extrusión en estado fundido de una mezcla que comprende ácido fenofíbrico, una sal o un derivado fisiológicamente aceptables del mismo, aglutinante y opcionalmente otros principios activos y/u otros excipientes fisiológicamente aceptables.
15. Forma farmacéutica que comprende una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
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