ES2353900T3 - Formulación de solubilización rápida de fármacos antiinflamatorios no esteroideos. - Google Patents

Abstract

Un procedimiento para producir una forma soluble en agua de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que contiene al menos un grupo carboxílico y que comprende al menos dos anillos aromáticos en su estructura, en la que al menos una parte del AINE está presente en forma de sal, comprendiendo el procedimiento las etapas de: proporcionar una mezcla que comprende AINE sólido y una primera base que se selecciona entre el grupo de bases que tienen un pH de al menos 11 como una solución o dispersión acuosa 0,1 molar, y hacer reaccionar el AINE y la primera base esencialmente en estado seco a una temperatura de 20ºC a 90ºC .

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) solubilizados, en particular en forma de un granulado, a formas de dosificación farmacéuticas que los comprenden así como a un procedimiento para producir AINE solubilizados y granulados de AINE. 5

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) tienen actividad analgésica antiinflamatoria y se usan ampliamente para el tratamiento del dolor. Un inconveniente común de este grupo de fármacos es su baja solubilidad. Sin embargo, la solubilidad en agua es crucial para la absorción y, por lo tanto, la biodisponibilidad de un fármaco; una baja solubilidad tiene como resultado un retraso indeseable del comienzo de la actividad. 10 Especialmente en el tratamiento del dolor, se requiere y es muy deseado un rápido inicio de la acción.

Además, la solubilidad de los AINE es muy dependiente del pH. Los AINE normalmente se disuelven sólo a valores de pH por encima de 6,5 y, por lo tanto, el principio activo se absorbe solamente en el tracto intestinal, pero no en el estómago. Los AINE que tienen grupos ácidos en su estructura química forman aglomerados pegajosos tras el contacto con el jugo gástrico ácido. Como el pH en la parte más alta del intestino (duodeno) está comprendido 15 predominantemente entre 5 y 6, el principio activo se absorbe principalmente en las partes inferiores del intestino, lo que produce un retraso adicional. Pueden producirse retrasos adicionales por variaciones de las condiciones de pH en el tracto intestinal debido a razones fisiológicas.

Se realizaron numerosos intentos de acelerar el inicio de la acción a través de medidas farmacéuticas tales como micronización del principio activo o el desarrollo de comprimidos revestidos de película de disgregación rápida. 20 Sin embargo, estos intentos no mejoraban la situación significativamente porque el inicio de la acción es dependiente principalmente del pH existente en el tracto intestinal.

Se consiguió una clara mejora mediante el uso de sales de AINE con buena solubilidad en agua, tales como naproxeno sódico.

El documento DE 44 10 470 A1 desvela composiciones farmacéuticas que comprenden naproxeno y 25 arginina en una relación molar de 1:0,8 a 1:1,5. Se dice que estas composiciones producen un inicio acelerado de la actividad analgésica. Además, pueden comprender carbonato ácido sódico o potásico para mejorar las propiedades reológicas.

El documento WO 03/061630 desvela comprimidos autodispersantes o autoemulsionantes que contienen una sustancia activa tal como naproxeno, una sustancia lipófila activa, un tensioactivo y un lípido. Se dice que los 30 comprimidos forman espontáneamente una microemulsión tras el contacto con agua y mejoran o facilitan la distribución de un fármaco lipófilo en el tracto gastrointestinal.

El documento CA 2 363 528 se refiere a comprimidos que contienen naproxeno que tienen una velocidad de disolución rápida. El comprimido comprende naproxeno sódico y manitol secado por pulverización.

El documento WO 97/18245 desvela complejos de inclusión ternarios de naproxeno o una sal 35 farmacéuticamente aceptable del mismo, beta-ciclodextrina no sustituida o sustituida y una hidroxilamina. Se dice que estos complejos ternarios tienen mejor sabor que los complejos binarios de naproxeno sódico y beta-ciclodextrina a un pH equivalente. Además, se dice que los complejos aumentan la solubilidad en agua del fármaco.

El documento US 6.171.617 B1 se refiere a una formulación efervescente de ibuprofeno de disolución evidente y a un procedimiento para la preparación de esta formulación. 40

El documento US 5.969.181 A1 enseña un procedimiento para preparar sales de sustancias farmacéuticas activas que tienen grupos ácidos mediante la reacción de los ácidos carboxílicos con una base en el material fundido, en el que los ácidos se hacen reaccionar con al menos la cantidad estequiométrica de una base en una extrusora.

El documento WO 99/09988 A1 enseña composiciones farmacéuticas que contienen el agente antiinflamatorio enólico de tipo carboxamida meloxicam, que muestra un mejor comportamiento de humectabilidad, solubilidad acuosa y disolución en un amplio intervalo de pH, y que se preparan por modificación de la estructura cristalina del fármaco por medio de homogeneización mecánica en seco o en húmedo.

El documento WO 01/41733 A2 enseña una composición de comprimidos obtenidos por compresión que 5 comprende: un componente granular que comprende una pluralidad de gránulos fundidos solidificados de un AINE que tiene un punto de fusión en el intervalo de 30 a 300°C y que incorpora un disgregante dispersado uniformemente en el mismo.

Además, el documento WO 00/13672 A1 enseña formulaciones de dosis sólida de naproxeno en nanopartículas que tienen altas velocidades de disolución. 10

El documento EP 1 679 301 A1 está relacionado con ésteres de fármacos antiinflamatorios no esteroideos y oligo(ácido 3-hidroxibutírico). Se dice que los oligómeros de ácido 3-hidroxibutírico eliminan la irritación de la mucosa del tracto gastrointestinal por AINE y facilitan la penetración del fármaco a través de membranas celulares. Además, se dice que los ésteres muestran un rápido transporte de fármaco a través del tracto gastrointestinal y una menor toxicidad del fármaco. 15

El documento US 5.183.829 se refiere a composiciones líquidas orales de AINE que se dice que demuestran una buena distribución reproducible en el jugo gástrico y una mejor absorción del principio activo en el sujeto. Las composiciones contienen uno o más AINE disueltos en un vehículo de glicol-poliol-alcohol junto con uno o más agentes de dispersión seleccionados tales como polivinilpirrolidona.

Ninguna de las composiciones conocidas es completamente satisfactoria. Aún existe una gran demanda de 20 formas de dosificación de AINE que consigan un rápido inicio de la acción y que puedan producirse a bajo coste.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

Es un objeto de la invención proporcionar un procedimiento nuevo y más económico para producir formas de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) solubilizadas.

Es otro objeto de la invención proporcionar un nuevo procedimiento que facilite la producción de granulados 25 de una forma muy eficaz para formas de AINE solubilizadas, especialmente de naproxeno.

Es otro objeto de la invención proporcionar nuevos granulados y otras formas de dosificación farmacéuticas, especialmente formas de dosificación oral, basándose en AINE que proporcionen un rápido aumento del nivel en sangre y un rápido inicio de la acción analgésica.

De acuerdo con estos objetos, se desvela y se reivindica el procedimiento de la reivindicación 1 para 30 producir un AINE solubilizado, preferentemente en forma de un granulado, con las etapas de: proporcionar una mezcla que comprende AINE sólido y una primera base que se selecciona entre el grupo de bases que tienen un valor de pH de al menos 11 en agua como una solución o dispersión 0,1 molar, y hacer reaccionar el AINE y la base esencialmente en estado seco a una temperatura de 20°C a 90°C. Este procedimiento tiene como resultado la formación de un AINE solubilizado que se puede procesar adicionalmente de manera directa sin secado. Además, 35 se proporciona un nuevo granulado de AINE solubilizado que puede obtenerse por dicho procedimiento, así como nuevas formas de dosificación farmacéuticas que comprenden dicho granulado.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

Se ha descubierto que, sorprendentemente, un AINE solubilizado puede obtenerse directamente en una etapa haciendo reaccionar un AINE con una base en un estado esencialmente seco. Además, el AINE solubilizado 40 obtenido normalmente no necesita secarse, sino que es adecuado para el uso directo o el procesamiento adicional, por ejemplo, para formar comprimidos. El AINE solubilizado de la presente invención, preferentemente, tiene la forma de un granulado.

A diferencia de esto, la preparación y granulación convencional de sales de AINE es un procedimiento de

múltiples etapas que normalmente incluye la preparación de la sal en un medio acuoso por disolución de AINE y una base, la separación del medio, el secado y granulación de la sal, si es posible, y el secado del granulado. Aunque la granulación de estas sales conocidas es difícil de conseguir, pueden obtenerse granulados de AINE solubilizados sin dificultades de acuerdo con el procedimiento de la invención.

Además, el procedimiento de la invención permite la incorporación de excipientes solubles en agua en la 5 mezcla de reacción y se ha descubierto que, sorprendentemente, los AINE y granulados de AINE obtenidos de esta manera, tanto en forma de sales de AINE puras como en forma de mezclas físicas con excipientes solubles en agua, son superiores en relación con sus propiedades fisico-tecnológicas como la fluidez y la compresibilidad. Sin querer restringir el alcance de la presente invención, se cree que estas ventajas se deben, al menos en parte, a la presencia de diferentes formas polimórficas y/o amorfas; cuando se usa más de una base, también pueden formarse 10 cristales mixtos.

Además, el procedimiento de la invención y las propiedades del granulado obtenido pueden variarse en una gran medida, cuando se desee, mediante la selección y combinación de bases, la incorporación de excipientes solubles en agua y la cantidad de agua añadida.

El procedimiento de la presente invención comprende las etapas de: 15

(i) proporcionar una mezcla que comprende AINE sólido y una primera base y

(ii) hacer reaccionar dicho AINE y la base en un estado esencialmente seco.

En el ámbito de la presente invención, la expresión "AINE solubilizado" significa formas solubles en agua de fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) en las que al menos una parte del AINE está presente en forma de sal, es decir, un compuesto AINE que se ha convertido en una forma soluble mejor por reacción directa con una 20 base en forma sólida, esencialmente en estado seco. Preferentemente, esencialmente todo el AINE está presente en forma de una sal.

El principio activo se selecciona entre la familia de AINE que contiene al menos un grupo carboxílico. Los AINE de la invención comprenden al menos dos anillos aromáticos en su estructura. Estos anillos pueden ser anillos carbocíclicos o heterocíclicos y pueden formar un sistema de anillos condensados tal como el sistema de anillos 25 naftaleno. Los AINE preferentemente se seleccionan entre los grupos de ácidos arilcarboxílicos y/o ácidos arilalcanoicos. Son ácidos arilcarboxílicos preferidos diflunisal, ácido flufenámico, ácido mefenámico y ácido niflúmico. Son ácidos arilalcanoicos preferidos ácidos arilacéticos, tales como sulindac, indometacina, tolmetina, diclofenaco; ácidos arilpropiónicos tales como flurbiprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, ácido tiaprofénico, ketoprofeno y naproxeno. Los AINE más preferidos son naproxeno, acemetacina, fenbufeno, indometacina, tolmetina y mezclas 30 de los mismos, en particular naproxeno.

La primera base usada en el procedimiento de la presente invención se selecciona entre el grupo de bases que tienen un valor de pH de al menos 11 en agua como una solución o dispersión 0,1 molar.

Preferentemente, la primera base se selecciona entre hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, glicinato sódico, glicinato potásico y fosfatos sódicos y potásicos tribásicos y mezclas de 35 los mismos.

La expresión "fosfatos sódicos y potásicos tribásicos" incluye fosfato trisódico, fosfato tripotásico, fosfato disódico monopotásico y fosfato monosódico dipotásico, incluyendo hidratos de los mismos; se prefieren el fosfato trisódico y el fosfato tripotásico.

De acuerdo con una realización preferida de la presente invención, los AINE pueden hacerse racionar con 40 dos o más bases diferentes. La mezcla, por lo tanto, puede contener al menos una segunda base y opcionalmente más bases. La segunda base y las bases opcionales adicionales pueden seleccionarse entre las bases mencionadas anteriormente. Además, cualquier base que tenga un pH de al menos 7,5, más preferentemente de al menos 9 en agua como una solución o dispersión 0,1 molar es adecuada como segunda base o como base adicional. Los ejemplos de bases farmacéuticamente aceptables que son adecuadas para su uso como segunda 45 base o base adicional incluyen hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, glicinato sódico, glicinato potásico, fosfatos sódicos y potásicos tribásicos, fosfato ácido disódico, fosfato ácido dipotásico, citrato trisódico, citrato tripotásico, citrato disódico, citrato dipotásico, tartrato disódico, tartrato dipotásico, malonato

disódico, malonato dipotásico, succinato disódico, succinato dipotásico, malato disódico, malato dipotásico, carbonato ácido sódico, carbonato ácido potásico, acetato sódico, acetato potásico, propionato sódico, propionato potásico, N-metilglucosamina, arginina y lisina.

Preferentemente, la segunda base o base adicional se selecciona entre el grupo que consiste en hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, glicinato sódico, glicinato potásico, fosfatos 5 sódicos y potásicos tribásicos, citrato trisódico, citrato tripotásico, N-metilglucosamina, arginina y lisina.

En un aspecto preferido, la mezcla de reacción puede comprender, por lo tanto, dos o más bases seleccionadas entre el grupo que consiste en hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, glicinato sódico, glicinato potásico y fosfatos sódicos y potásicos tribásicos.

En otro aspecto preferido, la mezcla de reacción puede comprender al menos una base seleccionada entre 10 el grupo que consiste en citrato trisódico o citrato tripotásico, además de una o más bases seleccionadas del grupo que consiste en hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, glicinato sódico, glicinato potásico y fosfatos sódicos y potásicos tribásicos.

El uso de carbonato potásico como base tiene la ventaja de que la redacción de solubilización normalmente puede realizarse en condiciones particularmente suaves sin refrigeración. Además, cuando los AINE se hacen 15 reaccionar con una cantidad al menos equimolar de carbonato, no se observa pérdida de peso, es decir, no se libera dióxido de carbono; el carbonato aparentemente se convierte en el carbonato ácido correspondiente.

El uso de carbonatos ácidos y, en particular, carbonato ácido sódico como base en la fabricación del granulado de AINE solubilizado de acuerdo con la presente invención generalmente no es preferido, ya que se disgregan térmicamente formando de esta manera carbonato sódico, CO2 y agua. 20

Sin embargo, la presencia de carbonato ácido que se forma por reacción de carbonato en el granulado es ventajosa, ya que mejora y estabiliza la disolución del granulado en el jugo gástrico. Sorprendentemente, se ha descubierto que estos granulados son superiores a las mezclas físicas sencillas de sales de AINE y carbonato ácido, lo cual puede deberse al hecho de que el carbonato ácido se forme in situ por reacción de los AINE con carbonatos y, por lo tanto, forme una mezcla íntima con las sales de AINE. Dicha mezcla no puede conseguirse por mezcla 25 simple de sales de AINE y carbonato ácido.

De acuerdo con una realización preferida adicional, la mezcla de reacción puede comprender hidróxido sódico y/o hidróxido potásico como única base. Preferentemente, en esta realización, el hidróxido o hidróxidos y el AINE pueden usarse en cantidades equimolares. Aunque las sales de sodio y/o potasio de AINE deben formarse teóricamente en esta reacción de solubilización, se obtienen granulados mejorados que difieren significativamente 30 de las sales obtenidas convencionalmente en diversas propiedades. Además, el presente procedimiento evita las dificultades de granular las sales obtenidas convencionalmente.

Otra realización preferida de la invención se refiere a procedimientos en los que se usa exclusivamente una o más bases que contienen potasio, tales como carbonato potásico. Preferentemente, la base o bases y los AINE se usan en cantidades aproximadamente equimolares. En el mercado no están disponibles AINE de potasio. 35

La presente invención permite la solubilización parcial o completa de los AINE, según se desee. El grado de solubilización depende en gran medida de la cantidad de base utilizada. En general, se prefiere solubilizar completamente el AINE. En el caso de carbonato sódico y potásico, generalmente es suficiente 1 mol para solubilizar completamente 2 moles de AINE. Por otra parte, la base o bases pueden utilizarse en exceso, en cuyo caso la cantidad que no reacciona de la base permanece en el granulado como un excipiente. 40

En general, la cantidad total de base utilizada está en el intervalo de 0,5 a 4 moles, preferentemente de 0,7 a 4 moles, más preferentemente de 0,8 a 3 moles, incluso más preferentemente de 0,8 a 2,5 moles, más preferentemente de 0,8 a 1,5 o de 0,9 a 2,5 moles por mol de AINE. Las bases deben estar presentes en tales cantidades que el pH de una cantidad del granulado correspondiente a 2 milimoles de AINE esté comprendido entre 6 y 12, preferentemente entre 7 y 10, cuando se pone en 100 ml de agua. Más preferentemente, la cantidad de 45 bases utilizada normalmente será de aproximadamente 0,7 a 1,2 mol, por ejemplo de 0,95 a 1,1, por mol de AINE, especialmente cuando sólo se usan bases fuertes (es decir, bases que tienen un pH de al menos 11 cuando se disuelven o dispersan en agua en una concentración de 0,1 M).

Preferentemente se usan citrato trisódico y citrato tripotásico en una cantidad total de 0,05 a 0,7 moles, más preferentemente de 0,1 a 0,5 moles, más preferentemente de 0,1 a 0,3 moles, por ejemplo de aproximadamente 0,2 moles, por mol de AINE.

Aunque las bases fuertes preferentemente se mezclan en forma sólida con los AINE, también pueden prepararse otras bases tales como glicinato, en particular glicinato sódico y glicinato potásico in situ por reacción de 5 glicina con una base adecuada, preferentemente con una base de sodio y/o potasio tal como hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico o carbonato potásico, preferentemente hidróxido sódico y/o hidróxido potásico. Se prefiere que la glicina reaccione con la base antes de añadir el AINE y cualquier componente adicional.

La invención también se refiere a granulados de AINE solubilizados que pueden obtenerse por los procedimientos anteriores. Se prefieren particularmente granulados de AINE solubilizados que comprenden una sal 10 mixta de sodio y potasio del AINE. Se prefiere particularmente un granulado de AINE solubilizado que comprende una sal mixta de sodio y potasio de AINE.

A continuación se describirán realizaciones particularmente preferidas del procedimiento de la presente invención. De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para producir AINE solubilizado, preferentemente en forma de un granulado, que comprende las etapas de: proporcionar una 15 mezcla que comprende AINE sólido y una primera base seleccionada entre el grupo que consiste en hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, glicinato sódico, glicinato sódico monohidrato, N-metilglucosamina, glicinato potásico y fosfatos sódicos y potásicos tribásicos y mezclas de los mismos, y hacer reaccionar el AINE y la base en un estado esencialmente seco.

La mezcla preferentemente comprende de 0,5 a 1,5 moles, preferentemente de 0,8 a 1,2 moles, más 20 preferentemente de 0,9 a 1,2 moles de la primera base por mol de AINE. Además de la primera base, las mezclas pueden comprender otros compuestos básicos. Preferentemente, la cantidad total de compuestos básicos es al menos 0,8 moles, preferentemente de 0,9 a 1,5 moles de compuestos básicos por mol de AINE. La mezcla de compuesto básico preferentemente comprende al menos 0,8 moles de la primera base por mol de AINE.

La cantidad de base o bases preferentemente se ajusta de tal forma que una cantidad de granulado de 25 AINE solubilizado correspondiente a 2 milimoles de AINE tenga en 100 ml de agua un valor de pH de 6 a 12 y preferentemente de 7 a 10.

Una realización particularmente preferida es un procedimiento de acuerdo con la presente invención, en el que la primera base se selecciona entre el grupo que consiste en hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, glicinato sódico o glicinato potásico. Las bases preferidas son hidróxido sódico, hidróxido potásico y 30 carbonato potásico, carbonato sódico.

En una realización preferida adicional del procedimiento de acuerdo con la invención, la mezcla que va a reaccionar comprende dos o más, preferentemente tres compuestos básicos. Más preferentemente, las mezclas de reacción comprenden una primera base que se selecciona entre el grupo que consiste en hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato potásico, carbonato sódico, glicinato sódico y glicinato potásico, y una segunda base que se 35 selecciona entre el grupo que consiste en sodio tribásico, fosfatos potásicos tribásicos, citrato trisódico, tripotásico, lisina, arginina, y aminas orgánicas seguras desde el punto de vista fisiológico tales como meglumina. Más preferentemente, la primera base se selecciona entre el grupo que consiste en hidróxido sódico, carbonato potásico, glicinato sódico y glicinato potásico, y la segunda base se selecciona entre el grupo que consiste en hidróxido potásico, carbonato sódico y fosfatos sódicos y potásicos tribásicos. 40

En otra realización preferida del procedimiento de acuerdo con la invención, la mezcla de reacción comprende al menos una base que tiene un pH de 7,5 a < 11, preferentemente de 7,5 a 10 como una solución o dispersión acuosa 0,1 M. Esta base preferentemente se selecciona entre el grupo que consiste en citrato trisódico, citrato tripotásico, arginina, meglumina y lisina.

En un procedimiento preferido adicional de acuerdo con la presente invención, la mezcla de reacción 45 comprende al menos una base que contiene sodio y al menos una base que contiene potasio. La base o bases que contienen sodio y la base o bases que contienen potasio preferentemente están presentes en una relación molar de 1:20 a 20:1, más preferentemente de 1:9 a 9:1. Estas bases se seleccionan preferentemente entre bases que contienen hidróxido y bases que contienen carbonato.

De acuerdo con una realización particularmente preferida, la mezcla de reacción comprende hidróxido sódico junto con hidróxido potásico o carbonato potásico como uno o más compuestos básicos, más preferentemente al menos 0,5 moles e incluso más preferentemente al menos 0,9 moles de hidróxido sódico por mol de AINE.

De acuerdo con otro ejemplo particularmente preferido del procedimiento de acuerdo con la presente 5 invención, la mezcla de reacción comprende carbonato potásico junto con carbonato sódico o hidróxido sódico como uno o más compuestos básicos, más preferentemente al menos 0,75 moles e incluso más preferentemente al menos 0,85 moles de carbonato potásico por mol de AINE.

De acuerdo con la presente invención, el AINE y dicho y uno o más compuestos básicos se hacen reaccionar esencialmente en estado seco. Como se usa en el presente documento, la expresión “esencialmente en 10 estado seco” o “esencialmente en forma seca” preferentemente significa que el procedimiento se realiza en ausencia de cantidades de agua libre que excedan la cantidad necesaria para formar hidratos en más de 2 moles, preferentemente un mol, por mol de AINE, es decir, la mezcla preferentemente comprende agua en una cantidad que no excede la cantidad necesaria para formar hidratos sólidos en más de 2 moles por mol de AINE. Más preferentemente, no se añade agua libre en cantidades que excedan la cantidad necesaria para formar hidratos en 15 más de 0,5 moles por un mol de AINE, o se añade agua libre sólo en cantidades necesarias para formar hidratos. Más preferentemente, no se añade agua en absoluto. Pueden estar presentes pequeñas cantidades de agua debido al hecho de que los materiales de partida de la reacción, es decir, los AINE, bases y excipientes opcionales, normalmente no se secan antes del uso y, por lo tanto, pueden comprender pequeñas cantidades de agua.

En particular, la mezcla comprende menos de 2,5 moles de agua por mol de AINE, preferentemente de 0,1 20 a 2, más preferentemente de 0,1 a 1,2 moles de agua por mol de AINE. En otra realización preferida, el procedimiento se realiza en ausencia de más de 1 mol, preferentemente 0,5 moles, de agua libre por mol de AINE, o incluso en ausencia completa de agua libre.

La adicción de agua puede acelerar la reacción y/o puede convertir el AINE solubilizado en una forma hidratada menos higroscópica. En particular, los productos de reacción, por ejemplo, de naproxeno y una o más 25 bases que contienen sodio normalmente forman hidratos estables que contienen hasta aproximadamente 2 moles de agua por 1 mol de naproxeno. El procedimiento de la presente invención tiene la ventaja de que el AINE solubilizado o granulado de AINE obtenido es un producto sólido y seco, que normalmente no requiere secado antes del uso o el procesamiento adicional.

Por ejemplo, la reacción de 0,95 moles de hidróxido sódico y 0,1 moles de hidróxido potásico en presencia 30 de 1 mol de excipiente soluble de agua y 0,8 moles de agua por mol de AINE da como resultado un naproxeno-hidrato solubilizado que no requiere un secado adicional.

Además, si se mezcla intensivamente, por ejemplo, un mol de naproxeno con 0,95 moles de carbonato sódico, 0,1 moles de carbonato potásico, 1 mol de glicina y 0,3 moles de cloruro potásico y la mezcla se calienta a aproximadamente 50ºC, seguido de la adición de 1,1 moles de agua por 1 mol de naproxeno, entonces se 35 proporciona un compuesto de naproxeno muy soluble en agua, completamente seco, fluido que puede procesarse adicionalmente en comprimidos. Sin embargo, si el naproxeno se va a combinar con un principio activo o excipiente sensible a la humedad, puede ser ventajoso secar el compuesto de naproxeno antes del procesamiento adicional.

Si se añade agua directamente después de la mezcla en seco de los componentes, no es necesario calentar la mezcla y se convierte sin problemas en el granulado de AINE seco altamente soluble en agua descrito. 40 Si, por el contrario, una mezcla de un mol de AINE se calienta con 0,9 moles de carbonato potásico y 0,15 moles de hidróxido potásico, se forma un granulado de AINE fino, altamente soluble en agua, a una temperatura de aproximadamente 50 a 60ºC en un corto periodo de tiempo, por ejemplo, de aproximadamente una hora. Si por mol de AINE se añaden 0,3 moles de agua (aproximadamente un 1,5%) con agitación, la mezcla sorprendentemente se convierte en 20 minutos en un granulado de AINE altamente soluble en agua. Sin embargo, sorprendentemente, la 45 masa permanece como un polvo sólido o como un granulado fino.

De acuerdo con una realización preferida adicional de la presente invención, en el procedimiento de la invención se usan pequeñas cantidades de un líquido no acuoso seleccionado entre el grupo que consiste en alcoholes alifáticos C1-C4, tales como etanol y en particular isopropanol, acetona y mezclas de los mismos. Las cantidades de líquido no acuoso utilizado preferentemente no deben exceder de 0,25 moles, y más preferentemente 50 no deben exceder de 0,1 moles por mol de AINE, y la cantidad total de agua libre y líquido de granulación no acuoso

preferentemente no excede de 2,5 moles por mol de AINE. De acuerdo con otra realización preferida, la reacción se realiza esencialmente en ausencia de agua pero en presencia de un líquido no acuoso como se ha definido anteriormente. En una tercera realización preferida, la reacción se realiza esencialmente en ausencia de agua y líquidos de granulación no acuosos por calentamiento de la mezcla de reacción, formándose la mayor parte del calor por el procedimiento de solubilización exotérmico. 5

Si se usa un líquido no acuoso en el procedimiento de solubilización, se prefiere usar carbonato sódico, carbonato potásico o una mezcla de los mismos como primera base, más preferentemente de 0,8 a 1,2 moles de carbonato potásico y de 0 a 0,4 moles de carbonato sódico por mol de AINE.

La mezcla de reacción preferentemente también comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, especialmente excipientes que se usan convencionalmente en formas de dosificación orales tales como 10 cargas, aglutinantes, disgregantes, deslizantes y agentes anti-precipitación. Estos excipientes pueden añadirse a la mezcla de AINE y base antes de hacer reaccionar dicho AINE con dichas una o más bases o después de la reacción. La incorporación de excipientes en la mezcla de reacción, por ejemplo, puede mejorar las propiedades de fluidez, reducir la higroscopicidad, mejorar las propiedades para la formación de comprimidos y mejorar la velocidad de disolución del granulado y los comprimidos. 15

Son cargas preferidas sustancias de neutras a ácidas, solubles en agua, que tiene un pH de 5 a 7 como una solución o dispersión acuosa 0,1 molar, por ejemplo, azúcares tales como sacarosa; hexosas tales como isomaltitol, sorbitol, manitol, xilitol y maltitol; sales tales como cloruro potásico, sulfato potásico, acetato potásico, cloruro sódico, sulfato sódico y cloruro de magnesio; compuestos poliméricos tales como polivinilpirrolidonas no reticuladas, por ejemplo Povidona K25 a K90, derivados de celulosa tales como hidroxipropil metilcelulosa, 20 hidroxipropilcelulosa poco sustituida, -ciclodextrina, -ciclodextrina, -ciclodextrina, almidones (por ejemplo, almidón de maíz), celulosa microcristalina, polietilenglicoles que tienen un peso molecular de 200 a 20000 (por ejemplo, PEG 6000); urea, glicina, glicerol, propilenglicol y mezclas de los mismos.

Se prefieren particularmente excipientes neutros y solubles en agua que presentan un pH en agua de aproximadamente 7 y una solubilidad en agua a 37ºC de al menos un 5% (p/p), tales como cloruro potásico manitol, 25 isomaltitol, compuestos poliméricos, polivinilpirrolidonas no reticuladas, derivados de celulosa, celulosa microcristalina, tensioactivos, laurilsulfato sódico, palmitato de sacarosa, glicina y mezclas de los mismos, más preferentemente glicina y/o cloruro potásico.

La glicina facilita la solubilización de los AINE y mejora la compresibilidad y solubilidad del granulado obtenido. Como se ha descrito anteriormente, la glicina puede formar glicinato después de la reacción con una base. 30 Por lo tanto, preferentemente se usa glicina en exceso con respecto a la cantidad que reacciona con la base. Preferentemente, la mezcla de reacción contiene de 0,3 a 2 moles, más preferentemente de 0,2 a 1,5 moles, incluso más preferentemente de 0,7 a 1,3 moles, y aún más preferentemente de 0,4 a 1 mol de glicina por mol de AINE.

Los disgregantes preferidos incluyen polivinilpirrolidona reticulada, carboximetilcelulosa sódica reticulada y carboximetilalmidón sódico. 35

Son deslizantes preferidos dióxido de silicio y talco.

Los agentes anti-precipitación son excipientes particularmente preferidos que pueden incorporarse en la mezcla de reacción. En las condiciones ácidas existentes en el estómago, las sales de AINE de los granulados de AINE solubilizados pueden convertirse de nuevo en la forma ácida correspondiente del AINE que forma soluciones supersaturadas inestables. Son adecuados como agentes anti-precipitación todas las sustancias que pueden 40 estabilizar estas soluciones supersaturadas de AINE y/o que retrasan la precipitación de AINE en condiciones ácidas.

Son agentes anti-precipitación preferidos coloides protectores, tensioactivos, gelatina, alcohol polivinílico, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polivinilpirrolidona no reticulada, laurilsulfato sódico, lauril sulfato de magnesio, palmitato de ascorbilo, ésteres de ácidos grasos de sacarosa tales como monopalmitato de sacarosa, 45 monoestearato de sacarosa y, en particular, tensioactivos que tienen una relación HLB > 12.

El uso de tensioactivos es particularmente ventajoso si el granulado de AINE solubilizado contiene carbonato o carbonato ácido, ya que los carbonatos y los carbonatos ácidos liberan dióxido de carbono tras el

contacto con el medio ácido del estómago. En presencia de un tensioactivo, el dióxido de carbono forma una espuma y, por lo tanto, se genera un microentorno básico alrededor del comprimido o granulado que retrasa la penetración del jugo gástrico adicional. Esto permite una reabsorción particularmente rápida en el duodeno y un aumento particularmente rápido de los niveles en sangre.

Otro agente anti-precipitación particularmente preferido es polivinilpirrolidona (PVP) no reticulada. La PVP 5 preferentemente se incorpora en la mezcla de reacción en una relación de pesos de PVP/AINE de aproximadamente de 0,01 a 0,3:1, más preferentemente de aproximadamente 0,05:1 a 0,2:1 y aún más preferentemente de aproximadamente 0,1:1 a 0,15:1.

También pueden incorporarse en la mezcla de reacción lubricantes tales como estearato de magnesio y ácido esteárico, pero preferentemente se añaden al granulado solubilizado después de la reacción. 10

La mezcla de reacción preferentemente puede contener hasta aproximadamente un 50%, más preferentemente hasta aproximadamente un 40%, y aún más preferentemente hasta aproximadamente un 30% (p/p) de excipientes, basado en el peso total de la mezcla. Si está presente, la cantidad de excipientes normalmente es de al menos aproximadamente un 1% (p/p). Sin embargo, la mezcla de reacción también puede carecer completamente de excipientes. 15

Los excipientes solubles en agua preferentemente se usan en una cantidad de hasta 20 moles, preferentemente de 0,25 a 4 moles, más preferentemente de 0,5 a 1,5 moles por mol de AINE.

Generalmente se prefiere que la mezcla de reacción comprenda de un 1 a un 20%, preferentemente de un 1 a un 15%, más preferentemente de un 1 a un 9% y aún más preferentemente de un 4 a un 7% en peso de compuestos poliméricos. De acuerdo con otra realización preferida, la mezcla comprende de un 0 a un 4% en peso, 20 e incluso más preferentemente de un 0 a un 3% en peso, de compuestos poliméricos. En particular, la mezcla de reacción comprende de un 0 a un 9% en peso, preferentemente de un 1 a un 9% en peso de polivinilpirrolidona o éster de celulosa tal como hidroxietilcelulosa, hidroximetilpropilcelulosa, gelatina y xantano. Estos y otros porcentajes en peso, especificados en el presente documento, se basan en el peso total de la mezcla si no se indica otra cosa. 25

La reacción de solubilización puede realizarse en condiciones suaves sin refrigeración o calentamiento. Preferentemente, la reacción de AINE y base se realiza a una temperatura de 20 a 150ºC, preferentemente de 20 a 120ºC, más preferentemente de 20 a 90ºC o de 20 a 65ºC, pero también son posibles temperaturas superiores. Si se usa un líquido no acuoso, la reacción preferentemente se realiza a una temperatura de 40 a 60ºC, preferentemente de 50 a 60ºC. 30

El procedimiento de acuerdo con la presente invención normalmente es de ligeramente a fuertemente exotérmico. Sin embargo, algunas veces puede ser útil calentar la mezcla de reacción, por ejemplo, a aproximadamente 35-50ºC, para empezar o acelerar la reacción. Sin embargo, cuando se usan hidróxidos o una mezcla de hidróxidos, la refrigeración puede volverse necesaria o deseable, especialmente en el caso de lotes grandes. 35

Se prefiere usar AINE y bases en forma de partículas que tienen pequeños tamaños de grano para acelerar la reacción de solubilización. Ventajosamente, al menos un 95% de las partículas de AINE tiene un tamaño de partículas menor de 100 m y/o al menos un 95% de las partículas de base tienen un tamaño de partículas menor de 150 m, preferentemente menor de 75 m, determinado por análisis en tamiz. Preferentemente, los AINE tienen un tamaño medio de partículas menor de 60 m. Los tamaños de partículas se determinan de acuerdo con DIN 40 66144.

Sorprendentemente, el procedimiento de la presente invención puede realizarse en cualquier dispositivo usado convencionalmente en la fabricación de formas de dosificación oral farmacéuticas, en particular recipientes de mezcla tales como recipientes de mezcla en húmedo, recipientes de mezcla en húmedo proporcionados con trituradora y compactadores de impulsión, recipientes de mezcla al vacío con impulsor y trituradora, granuladores de 45 lecho fluido, granuladores de vacío y extrusoras. El recipiente de mezcla puede comprender medios para refrigerar y/o calentar la mezcla en dicho recipiente.

Los AINE solubilizados pueden tratarse adicionalmente, por ejemplo, por trituración, granulación, secado,

compresión, compactación y/o introducción en envases flexibles o bolsas tubulares (stickpacks). Como se ha explicado anteriormente, en algunos casos, los compuestos AINE pueden unirse a agua mediante la formación de hidratos, de tal forma que el producto puede procesarse adicionalmente, por ejemplo en comprimidos, sin secado aunque se añada agua o se forme agua en la reacción.

El tiempo de reacción depende del procedimiento de producción particular utilizado, la elección de la base o 5 bases, la temperatura, los tamaños de partículas, la presencia de excipientes, la cantidad de agua añadida, etc. En general, el tiempo de reacción puede variar desde unos pocos segundos a varias horas. El progreso de la reacción de solubilización puede comprobarse retirando muestras y ensayando su solubilidad en agua. Al principio de la reacción, los AINE poco solubles flotan en la superficie del agua. El progreso de la reacción de solubilización mejora la humectación de los cristales de AINE por el agua. La solubilización se completa cuando no queda nada de AINE 10 sin disolver. Si el granulado no contiene excipientes poco solubles tales como cargas, generalmente se forma una solución transparente después de finalizar la solubilización.

Cuando no se requiere calentamiento y refrigeración, los AINE y la base (o bases) simplemente pueden ponerse en un recipiente de mezcla convencional y mezclarse hasta que se obtiene el granulado deseado. Por ejemplo, si un mol de naproxeno se mezcla intensamente con 0,4 moles de carbonato sódico, 0,8 moles de 15 carbonato potásico y 0,3 moles de agua, la temperatura de la mezcla de reacción aumenta hasta aproximadamente 40ºC, y la solubilización del AINE se completa en aproximadamente 30 minutos. No es necesario el secado del naproxeno solubilizado.

También se prefiere un granulado de AINE solubilizado como el que puede obtenerse cuando 1 mol de AINE se hace reaccionar a una temperatura de 20 a 65ºC en mezcla con aproximadamente 0,9 moles de carbonato 20 potásico, aproximadamente 0,1 moles de Na2CO3, un 5% en peso de palmitato de sacarosa, basado en un mol de AINE, y hasta 0,3 moles de agua, preferentemente sin agua.

También pueden prepararse granulados solubilizados de AINE de acuerdo con la presente invención en un recipiente de mezcla húmedo adecuado. Una composición preferida para el procesamiento en un recipiente de mezcla en húmedo comprende de 0,8 a 1,2 moles de carbonato potásico y de 0 a 0,4 moles de NaOH y/o Na2CO3 25 por mol de AINE, y opcionalmente excipientes adicionales tales como povidona K25 y/o tensioactivos tales como laurilsulfato sódico o monoestearato de sacarosa.

La solubilización preferentemente se realiza a una temperatura dentro del intervalo de 50 a 60ºC con agitación intensa y sin la adición de agua. Se descubrió que, sorprendentemente, el procedimiento de solubilización entero puede realizarse prácticamente en estado seco a temperaturas comprendidas entre 40 y 55ºC, es decir, por 30 debajo del punto de fusión de los AINE, en ausencia de agua. La reacción puede acelerarse por la adición de pequeñas cantidades de líquidos no acuosos tales como etanol, acetona y, en particular, isopropanol, en una magnitud de 0,25 moles por mol de AINE. Por ejemplo, se usan aproximadamente 6 mg de disolvente por mol de naproxeno (206 mg). En este caso, la reacción se completará en 30 minutos. Puede conseguirse el secado al vacío del producto de reacción en menos de 5 minutos. 35

Dichos recipientes de mezcla pueden comprender medios para enfriar y/o calentar la mezcla para simplificar el control de la reacción del AINE con los compuestos básicos. Preferentemente, el recipiente de mezcla o el recipiente de mezcla en húmedo se proporciona con un impulsor y trituradora.

Después del tratamiento en un recipiente de mezcla, los AINE solubilizados pueden tratarse adicionalmente, por ejemplo, en un granulador de lecho fluido para aumentar la estructura del granulado. 40

Por ejemplo, se agitan 0,4 moles de hidróxido sódico, 0,4 moles de carbonato sódico, 0,3 moles de fosfato tripotásico, 0,8 moles de glicina y 1 mol de agua durante 10 minutos en un recipiente de mezcla. Se añade 1 mol de naproxeno y un 5% (p/p) de povidona K25 y la mezcla completa se trata con un impulsor y una trituradora durante aproximadamente una hora. A lo largo de la reacción, la mezcla se mantiene seca y fluida. Después de aproximadamente una hora se completa la solubilización. El final de la reacción se indica por el hecho de que el 45 producto se disuelve fácilmente en agua. Por ejemplo, una cantidad de granulado correspondiente a 400 mg de naproxeno se disuelve completamente en agua en menos de 30 segundos y forma una solución transparente. El granulado después puede transferirse a un granulador de lecho fluido y tratarse, por ejemplo, con una solución acuosa al 7% (p/p) de povidona K90 para proporcionar un granulado más grueso, que puede comprimirse fácilmente para obtener núcleos de comprimidos. 50

Ventajosamente, pueden procesarse mezclas que comprenden un líquido no acuoso y/o carbonatos en un granulador de vacío. Por ejemplo, si se usan bases que contienen potasio, se prefiere usar bases que no producen agua en la reacción de neutralización con el AINE tales como carbonato potásico y/o glicinato potásico, y usar un líquido no acuoso, preferentemente etanol o isopropanol. El líquido no acuoso preferentemente se añade en una cantidad de 0 a 0,25 moles, preferentemente de 0 a 0,1 moles por mol de AINE. La granulación al vacío tiene como 5 resultado la formación de granulados de AINE solubilizados secos que son fluidos y que no requieren un secado adicional.

De acuerdo con una realización alternativa de la invención, la mezcla de AINE, base o bases y excipientes opcionales se compacta en un compactador adecuado. La mezcla de producto compactada preferentemente se tritura después de la reacción para obtener un granulado. La compactación puede realizarse con compactadores 10 convencionales, por ejemplo, un compactador de rodillos (compactador en seco) o por compresión de la mezcla de reacción en comprimidos (precompresión). Los compactos o comprimidos pueden romperse en un tamiz adecuado, por ejemplo un tamiz rotatorio. Resulta completamente sorprendente para un experto en la materia que, por ejemplo, durante la compactación de 1 mol de naproxeno con 1,05 moles de carbonato potásico, el estrés mecánico que se produce durante la compactación y el calor generado de esta manera es suficiente para obtener un granulado 15 solubilizado completamente seco que es completamente soluble en agua.

En una realización particularmente preferida del procedimiento de acuerdo con la presente invención, dicho recipiente de mezcla es una extrusora, más preferentemente una extrusora-granuladora, más preferentemente una extrusora de doble tornillo. La extrusora preferentemente comprende de 8 a 12 cilindros, uno o varios alimentadores gravimétricos para el o los principios activos, el o los componentes alcalinos, y el o los excipientes, tornillos, ejes de 20 tornillo, un sistema de calefactor/refrigerador de cilindros, una matriz de salida y/o un cortador del material extruido.

El procedimiento de extrusión preferentemente se realiza de forma continua.

Una extrusora-granuladora proporciona una variación libre de presión de composición y temperatura de moldeo mediante la elección de la geometría del tornillo, la velocidad de rotación y los elementos de tornillo a montar en los ejes de tornillo. El cilindro puede usarse en una diversidad de combinaciones de longitud de acuerdo con el 25 uso deseado, y su temperatura puede controlarse cuando se desee.

Dependiendo de la velocidad de rotación de los tornillos puede variar el tiempo de residencia medio del material en la extrusora-granuladora. Generalmente, se prefiere un tiempo de residencia de aproximadamente 30 a 120 segundos para el procedimiento de extrusión. El material normalmente se descarga a través de una matriz de salida con un diámetro de aproximadamente 0,5 mm a varios centímetros. Se prefiere una descarga de la masa en 30 forma de una cuerda cilíndrica. Dependiendo de la temperatura de la masa extruida, el material puede molerse inmediatamente o después de la refrigeración. Mediante el uso de boquillas apropiadas, la masa solubilizada también puede extruirse en forma de bandas de tipo spaghetti, o bandas que tienen, por ejemplo, una anchura de 5 cm y una altura de 0,5 mm. Estas bandas normalmente solidifican después de unos pocos segundos al enfriarse al aire y posteriormente pueden molerse para formar granulados bien estructurados. 35

Para la extrusión, la primera base preferentemente se selecciona entre el grupo que consiste en hidróxido sódico, hidróxido potásico, glicinato sódico, glicinato potásico, fosfatos sódicos tribásicos, fosfatos potásicos tribásicos, y mezclas de los mismos. En el procedimiento de extrusión se prefiere particularmente el uso de hidróxido sódico y/o hidróxido potásico como primera base, preferentemente junto con otras bases. El procedimiento de solubilización puede acelerarse mediante el uso de hidróxido sódico y/o hidróxido potásico o K2CO3, solo o junto con 40 otras bases. Las reacciones con hidróxidos son particularmente rápidas, altamente exotérmicas, producen una cantidad equimolar de agua y aceleran la reacción de las bases que están presentes conjuntamente, si lo están.

Previamente no se ha descrito en la técnica anterior una reacción directa (solubilización) de AINE con hidróxido potásico e hidróxido sódico en forma sólida en presencia de únicamente de 0 a 1 mol de agua por mol de AINE. El calor de neutralización creado en esta reacción es tan alto que, después de agitar un lote de 45 aproximadamente 10 kilos, la temperatura de la mezcla puede elevarse a aproximadamente 100ºC sin calentamiento externo. En lotes de mayor tamaño, la temperatura puede elevarse incluso en tal medida que la mezcla se decolora y se forman productos de descomposición. Con lotes de un tamaño de producción de, por ejemplo, 500 kilos, puede producirse una reacción térmica no controlable, explosiva, que tiene como resultado una disgregación completa del producto y pone en peligro seriamente al personal de producción. 50

De acuerdo con la presente invención, este problema de la técnica anterior puede solucionarse usando un

granulador de extrusora de trabajo continuo para la reacción de solubilización del AINE. El calor de neutralización puede disiparse simplemente, por ejemplo, mediante la refrigeración del cilindro de la extrusora y/o el consumo de energía térmica por fusión de la red cristalina del AINE durante la extrusión. Dicha reacción controlada directa de AINE con hidróxidos de álcali en estado esencialmente seco anteriormente no se ha previsto como una posible ruta de reacción por los expertos en la materia. 5

Los componentes de reacción, por ejemplo, el AINE, base o mezcla de bases, agua y preferentemente excipientes solubles en agua adicionales, preferentemente se dosifican en la extrusora mediante el uso de alimentadores gravimétricos. El calor de solución de las bases y el agua y el calor de neutralización casi dan como resultado una solubilización espontánea del AINE y, dependiendo de la refrigeración empleada, el material solubilizado se obtiene en forma de un granulado o una dispersión fluida que se convierte en un estado sólido en 10 segundos tras la refrigeración.

En una realización típica del procedimiento de extrusión de la presente invención, se usan 0,95 moles de hidróxido sódico y 0,05 moles de hidróxido potásico, 0,7 moles de glicina, 0,7 moles de cloruro potásico (como excipientes solubles en agua), un 2,5% de laurilsulfato sódico, con respecto a un mol de AINE, y 0,75 moles de agua, por mol de AINE. 15

En una realización preferida, se dosifican pellas de hidróxido sódico sólido de un diámetro de aproximadamente 1 mm junto con glicina, cloruro potásico, laurilsulfato sódico y agua en la extrusora, en la que en segundos forman una solución o suspensión. Esta mezcla reacciona espontáneamente con el AINE dosificado posteriormente para dar un compuesto de AINE muy soluble en agua.

Para la extrusión, la cantidad de agua añadida preferentemente es de 0 a 1,5 moles, más preferentemente 20 de 0,6 a 1 mol de agua por mol de AINE. Se forma más agua por la reacción de neutralización entre el AINE e hidróxidos.

Las bases que tienen una alta solubilidad en agua, tales como el hidróxido potásico, ventajosamente pueden disolverse en el agua que se va a añadir a la reacción. Sin embargo, la base o bases, por supuesto, también pueden añadirse en forma sólida. Preferentemente se usan hidróxidos de álcali, preferentemente uno o dos 25 hidróxidos de álcali diferentes, en una cantidad total de hasta 1,2 moles por mol de AINE, si se desea con la adicción de otros compuestos alcalinos como se desvela en el presente documento. Se prefieren mezclas de 0,8 a 0,95 moles de hidróxido sódico y de 0,02 a 0,3 moles de hidróxido potásico o carbonato potásico por mol de AINE.

También se prefiere usar uno más excipientes solubles en agua en el procedimiento de extrusión, preferentemente glicina, cloruro potásico, laurilsulfato sódico, urea, hexosas y, en particular, glicina y/o cloruro 30 potásico. La cantidad de estos excipientes solubles es de 0 a 20 moles, preferentemente de 0,25 a 4 moles y, aún más preferentemente, de 0,5 a 1,5 moles por mol de AINE. La glicina preferentemente se usa en una cantidad de 0,2 a 1,5 moles, preferentemente de 0,7 a 1,3 moles, más preferentemente de 0,4 a 1 mol de glicina por mol de AINE, y preferentemente se usa cloruro potásico en una cantidad de 0,3 a 1 mol por mol de AINE.

Para mejorar la estructura del granulado y sus capacidades en relación con la fluidez, es ventajoso usar 0,9 35 moles de carbonato potásico y de 0,1 a 0,2 moles de hidróxido sódico o Na2CO3. La base de sodio produce la sal de sodio correspondiente del AINE, que normalmente es más pegajosa que la sal de potasio y, por lo tanto, actúa como aglutinante. Una pequeña cantidad de sal de sodio mejora significativamente la estructura total de los granulados extruidos. Mediante la mezcla de las bases de sodio y potasio, las propiedades físico-técnicas y físico-químicas del granulado solubilizado, tales como las propiedades de compresión, las propiedades de adherencia a los punzones, 40 la velocidad de disolución y la higroscopicidad, pueden ajustarse de una manera sencilla.

Si se usan predominantemente bases que contienen sodio para la solubilización, se prefiere hidróxido sódico en el procedimiento de la extrusora. En este caso, preferentemente se añade agua en una cantidad que varía de 0 a 1 mol por 1 mol de AINE. De nuevo, se forman granulados solubilizados, secos, fluidos. Estos gránulos contienen las sales de sodio de los AINE que pueden unirse a agua por medio de la formación de hidratos. Por lo 45 tanto, estos granulados normalmente no tienen que secarse.

Los costes de producción para los compuestos AINE solubilizados son muy bajos debido al procedimiento de producción sorprendentemente sencillo y por el uso de los excipientes baratos. Se consiguen ahorros adicionales al evitar la necesidad de una etapa de secado.

Es inesperado para un experto en la materia que mediante la selección de excipientes y las condiciones del procedimiento de extrusión puedan producirse granulados de AINE solubilizados muy comprimibles directamente y con costes favorables.

La mezcla de reacción inicial para producir granulados de AINE de la invención por extrusión preferentemente contiene por 1 mol de AINE: de 0,8 moles a 1,2 moles de hidróxido sódico, de 0 a 0,3 moles de 5 hidróxido potásico o carbonato potásico o fosfato tripotásico, de 0,2 a 2 moles de glicina, de 0 a 1 mol de cloruro potásico, de un 1 a un 4% de laurilsulfato sódico, con respecto al peso de 1 mol de AINE, y de 0 a 1,5 moles de agua; preferentemente de 0,9 a 1,05 moles de hidróxido sódico, de 0,05 a 0,15 moles de hidróxido potásico o carbonato potásico, de 0,4 a 1 mol de glicina, de 0,25 a 0,7 moles de cloruro potásico, de un 1,5 a un 3% de laurilsulfato sódico y de 0,6 a 1,2 moles de agua. Esto granulados son particularmente adecuados para prensas de 10 compresión de alto rendimiento que producen más de 600.000 comprimidos por hora. Los núcleos de comprimido producidos a partir de estos gránulos que tienen, por ejemplo, un diámetro de 10,5 mm no muestran tendencia al descascarillado y consiguen una dureza mayor de 130 N.

Otra forma específica y particularmente preferida de granulado de AINE solubilizado de acuerdo con la presente invención es un granulado como el que puede obtenerse cuando se hace reaccionar 1 mol de AINE a una 15 temperatura de 20 a 85°C en mezcla con aproximadamente 0,95 moles de hidróxido sódico y aproximadamente 0,05 moles de hidróxido potásico o carbonato potásico; aproximadamente 0,5 moles de glicina; aproximadamente 0,3 moles de cloruro potásico, aproximadamente un 2% en peso, con respecto a un mol de AINE, de palmitato de sacarosa y, opcionalmente, hasta 1,2 moles, preferentemente aproximadamente 0,8 moles de agua.

Las sales de AINE solubilizadas producidas por el procedimiento de extrusión tienen una mayor densidad 20 aparente que los granulados producidos convencionalmente y, como consecuencia, pueden comprimirse mejor, por ejemplo, para proporcionar comprimidos.

Además, el aire que normalmente se introduce en la extrusora junto con los materiales de partida se incorpora en el extruido en forma de pequeñas burbujas. El granulado producido, por lo tanto, tiene una estructura porosa que además mejora las propiedades de compresión. Los poros tienen un tamaño de, por ejemplo, 5 a 30 m. 25 La estructura porosa se puede verificar por microscopía electrónica de barrido.

Los granulados finos formados por los procedimientos anteriores pueden convertirse en granulados más gruesos después de finalizar el procedimiento de solubilización, por ejemplo, por compactación en seco o granulación en húmedo. Por ejemplo, los granulados de AINE solubilizados obtenidos el acuerdo con la presente invención pueden pulverizarse con una pequeña cantidad de líquido de granulación acuoso, por ejemplo una 30 solución del 5 al 20% (p/p) de polivinilpirrolidona no reticulada tal como Povidona K17 a K90, para aglutinar fracciones de partículas pequeñas. La solución de pulverización, ventajosamente, puede contener otros excipientes solubles o insolubles en agua habituales que mejoran las propiedades de compresión del granulado y/o evitan la adherencia a los punzones de comprimidos.

El granulado de AINE solubilizado obtenido por el procedimiento de la presente invención se caracteriza por 35 varias ventajas.

La extremadamente buena fluidez, compresibilidad, solubilidad y, en particular, la alta velocidad de disolución de los granulados de AINE solubilizados era completamente inesperada. Además, tienen una alta estabilidad en solución y una excelente biodisponibilidad. Tienen buenas propiedades de formación de comprimidos y pueden procesarse en formas de dosificación farmacéuticas, tales como comprimidos, que tienen alta dureza, 40 muestran una rápida disgregación y disolución en medios acuosos y jugo gástrico y que muestran un rápido inicio del efecto analgésico.

Los AINE solubilizados obtenidos por el procedimiento de la presente inversión tienen excelentes características estructurales y propiedades físico-técnicas y físico-químicas. Los granulados de AINE producidos de acuerdo con invención, disueltos en agua o tragados como comprimidos, proporcionan altos niveles en sangre del 45 principio activo en cortos periodos de tiempo.

Son superiores a las sales puras de potasio o sodio de los AINE y pueden distinguirse fácilmente de sales conocidas por procedimientos analíticos comunes. Las diferencias son particularmente marcadas si se usa glicina como aditivo. Si, por ejemplo, se hace reaccionar un mol de naproxeno con 0,95 moles de hidróxido sódico y 0,2

moles de glicina, se forma un único nuevo compuesto de naproxeno que muestra cambios espectaculares en DSC, TGA, rayos X de polvo e IR. Incluso pequeñas cantidades de glicina tienen un fuerte impacto sobre el termograma de DSC. El primer pico de fusión marcado del naproxeno sódico desaparece y es visible una amplia región de fusión. El calor de deshidratación requerido se reduce significativamente. Aparentemente, se forma un cristal mixto de naproxeno sódico/glicina solubilizado. Se demuestra claramente por el patrón de difracción de rayos X de polvo 5 que ésta no es una masa amorfa solidificada. Ya no se encuentra naproxeno sin reaccionar.

Otro aspecto de la presente invención son composiciones farmacéuticas que comprenden un AINE solubilizado o un granulado de AINE solubilizado preparado por el procedimiento de la presente invención. La composición farmacéutica preferentemente es una forma de dosificación farmacéutica, en particular una forma de dosificación sólida tal como, por ejemplo, un comprimido, comprimido recubierto con película, comprimido recubierto 10 con azúcar, granulado introducido en sobres o bolsas tubulares, cápsulas o supositorios. Son formas de dosificación referidas comprimidos y granulados.

Esta composición farmacéutica, además del AINE solubilizado o granulado de AINE, también puede comprender uno o más compuestos básicos. Como, por ejemplo, los comprimidos se exponen al jugo gástrico ácido después de la ingestión, es ventajoso que la sal de AINE solubilizada se proteja por medio de adyuvantes básicos 15 adicionales. Estos compuestos básicos adicionales aumentan la capacidad tamponante de los comprimidos contra el ácido clorhídrico que se encuentra en el estómago y soportan el procedimiento de disolución de los comprimidos así como la formación de soluciones supersaturadas de AINE disueltos en condiciones ácidas. Los compuestos básicos adicionales preferentemente se seleccionan entre el grupo que consiste en carbonato ácido sódico y/o potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, fosfatos sódicos y potásicos tribásicos y mezclas de los mismos. Son 20 adyuvantes básicos adicionales particularmente preferidos compuestos que, como una solución 0,1 molar, tienen un pH  10, tales como carbonato ácido potásico, carbonato ácido sódico, fosfatos dipotásicos, citratos dipotásicos, fosfatos disódicos y citratos disódicos.

Estos compuestos básicos preferentemente se añaden a la mezcla final antes del procedimiento de formación de comprimidos. También pueden añadirse después de la reacción de solubilización, por ejemplo, por 25 dosificación en la extrusora, o por adicción a un recipiente de mezcla en húmedo después de la solubilización. El carbonato ácido potásico y el carbonato ácido sódico deben añadirse después del procedimiento de solubilización, por ejemplo, a la mezcla final para los comprimidos.

Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Generalmente, pueden usarse todos los excipientes de formación de comprimidos comunes, pero se 30 prefieren excipientes que son habituales para composiciones basadas en AINE. Éstos se seleccionan preferentemente del grupo que consiste en celulosa microcristalina que, en general, aumenta la dureza de los comprimidos, disgregantes tales como polivinil pirrolidona reticulada, lubricantes y agentes para mejorar la fluidez tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, dióxido de silicio, talco y, en particular, excipientes muy solubles en agua que mejoran el procedimiento de disolución del comprimido, tales como urea, betaína-monohidrato, sulfato 35 potásico, acetato potásico y hexosas tales como manitol y sorbitol.

Además, puede añadirse al granulado una pequeña cantidad de edulcorante y/o aroma.

Las composiciones farmacéuticas también pueden comprender otros medicamentos, tales como antihistamínicos, descongestionantes, antiácidos, analgésicos, expectorantes, anestésicos y combinaciones de los mismos. Son medicamentos preferidos, por ejemplo, difenhidramina, maleato de clorfeniramina, maleato de 40 bromfeniramina, fenilpropanolamina, clorhidrato de fenilefrina, clorhidrato de seudoefedrina, acetaminofeno, codeína y ascorbato sódico.

Después de la solubilización, pueden añadirse excipientes y medicamentos adicionales directamente al recipiente de mezcla, al recipiente de granulación o a la mezcla final.

Las composiciones preferentemente comprenden de 25 a 1000 mg de AINE por forma de dosificación. Son 45 dosificaciones preferidas para naproxeno o fenbufeno 50, 100, 200, 400, 600 y 800 mg, para diflunisal 500 y 1000 mg; para flurbiprofeno 150, 200 y 300 mg; para indometacina 25, 50 y 100 mg, ketoprofeno 25, 50, 75 mg; ácido mefenámico 500 y 1000 mg.

En general, las formas de dosificación farmacéuticas finales preferentemente contienen del 0 al 95%, más

preferentemente del 3 al 40% y aún más preferentemente de aproximadamente el 5 al 80% (p/p) de excipientes, basado en el peso total de la forma de dosificación.

Los comprimidos pueden estar sin revestir o revestidos, por ejemplo, con un revestimiento de azúcar y/o un revestimiento de película. Como materiales de revestimiento, son adecuados todos los tipos comunes de azúcares y materiales de revestimiento de película. La cantidad de revestimiento, en relación con los núcleos de comprimidos, 5 preferentemente está dentro de un intervalo del 15 al 50% en peso para los revestimientos de azúcar y del 1 al 10% en peso, preferentemente del 2,5 al 5% en peso para los revestimientos de película, basado en el peso de los núcleos de comprimido.

Los comprimidos o comprimidos revestidos con película preferentemente contienen del 0 al 40%, más preferentemente del 5 al 15% (p/p) de excipientes, basado en el peso total de la forma de dosificación. Los 10 comprimidos preferentemente contienen un lubricante, por ejemplo aproximadamente un 1% (p/p) de estearato de magnesio.

Los granulados de AINE de la presente invención pueden comprimirse fácilmente para formar comprimidos, preferentemente a una temperatura de 20 a 25ºC y un máximo del 35%, preferentemente un máximo del 30% de humedad relativa. Los granulados de la presente invención, inesperadamente, proporcionan comprimidos 15 extremadamente duros, incluso a altas velocidades de formación de comprimidos. Por ejemplo, los comprimidos biconvexos, redondos, con un diámetro de 10,5 mm y un peso de aproximadamente 350 mg y que contienen 200 mg de naproxeno solubilizado tienen una dureza de 100 a 180 N. Sin embargo, estos comprimidos se disuelven completamente en un aparato de ensayo de disgregación en agua a 37ºC en dos minutos, o en 2,5 a 3 minutos en un ensayo de disolución de acuerdo con la Farmacopea Europea en jugo gástrico artificial a 37ºC y 100 rpm de 20 acuerdo con la Farmacopea Europea, 12ª edición, 2005.

Los comprimidos de película producidos por revestimiento acuoso muestran un tiempo de disgregación de 3 a 4,5 minutos. Los comprimidos de película también son química y físicamente absolutamente estables en condiciones de estrés de 40ºC/75% de humedad relativa en materiales de envases adecuados tales como tubos PP o Blísteres de Alu/Alu. Fue completamente inesperado que pudieran prepararse comprimidos con esta extrema 25 estabilidad mecánica y velocidad de disolución sin el uso de excipientes caros tales como celulosa y súper-disgregantes.

Aunque estos comprimidos se disgregan de una forma significativamente más rápida que los comprimidos conocidos y rápidamente proporcionan altos niveles en sangre del principio activo, pueden producirse con costes de producción reducidos significativamente. 30

Los granulados de AINE de la presente invención también son adecuados para introducirse en envases flexibles o bolsas tubulares cerradas herméticamente. Un granulado que contiene, por ejemplo, 200 mg de naproxeno se disuelve en aproximadamente 15 segundos en 150 ml de agua a 20ºC. Debido a la baja cantidad de carbonatos de álcali (aproximadamente 150 mg) que se añadió para la solubilización del AINE, el sabor es excelente y apenas puede diferenciarse del agua pura. 35

Los gránulos de AINE pueden mezclarse con excipientes adicionales antes de ser introducidos en envases flexibles o bolsas tubulares, preferentemente con edulcorantes, saporíferos, y excipientes solubles en agua que soportan el procedimiento de disolución de los gránulos en agua, tales como los excipientes definidos anteriormente. Los gránulos a introducir en envases flexibles o bolsas tubulares preferentemente contienen de un 0 a un 95%, más preferentemente de un 5 a un 50% (p/p) de excipientes, basado en el peso total de la forma de dosificación. 40

EJEMPLOS

La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. En los ejemplos, Povidone®K17-K90 significa polivinilpirrolidona no reticulada y Aerosil significa un dióxido de silicio. Los AINE y las bases se utilizaron con los siguientes tamaños de partícula: al menos un 95% de las partículas del AINE tenían un tamaño de partículas menor de 100 m; al menos un 95% de las partículas de base tenían un tamaño de partículas menor de 45 150 m. Los comprimidos fabricados de acuerdo con los ejemplos pueden revestirse, si se desea, con un revestimiento de azúcar y/o revestimiento de película.

Ejemplos 1-15

Los ejemplos resumidos en la Tabla 1 se realizaron en un recipiente de mezcla que podía calentarse y enfriarse.

Tabla 1

Ej.

Composicióna) Calentamientob) Temperatura del producto c) Observaciones

1

0,6 moles de NaOH 0,5 moles de KOH 1,0 moles de Naproxeno (ambiente) 81ºC Altamente exotérmica; adición de 0,4 moles de agua; polvo granular, comprimible en núcleos de comprimidos sin secado

2

0,4 moles de NaOH 0,4 moles de KOH 0,4 moles de Arginina 1,0 moles de Naproxeno 38ºC 41ºC Adición de 0,5 moles de agua, polvo granular, buena compresión en núcleos de comprimidos

3

1,0 moles de K2CO3, 0,1 moles de Lisina 1,0 moles de Naproxeno 65ºC 86ºC Adición de 0,2 moles de agua, higroscópico, polvo fino, extremadamente buena compresión, extremadamente soluble en agua

4

0,8 moles de K2CO3, 0,3 moles de NaOH 1,0 moles de Ketoprofeno 40ºC 74ºC Adición de 0,2 moles de agua; gránulos fluidos, muy buena compresión

5

0,6 moles de K2CO3, 0,1 moles de NaOH 0,2 moles de Na3PO4.12H2O 1,0 moles de Ketoprofeno (ambiente) 40ºC 78ºC Masa plástica; se forma rápidamente un polvo seco, buena compresión

(continuación)

Ej.

Composicióna) Calentamientob) Temperatura del producto c) Observaciones

6

0,8 moles de Na2CO3, 0,2 moles de K2CO2 0,5 moles de urea 1,0 moles de Tolmetin 40ºC 45ºC Masa sólida pegajosa; adición de 0,6 moles de agua después de la solubilización; se forma inmediatamente un granulado seco, buena compresión

7

0,9 moles de NaOH, 0,5 moles de glicina 0,1 moles de KHCO3 1% de laurilsulfato sódico 1,0 moles de Indometacina (ambiente) 62ºC Adición de 0,9 moles de agua después de la solubilización; se forma inmediatamente un granulado seco, buena compresión

8

0,5 moles de NaOH, 0,2 moles de Na2CO3, 0,3 moles de N-metilglucosamina 1,0 moles de Naproxeno (ambiente) 49ºC Adición de 1,0 moles de agua, se forma inmediatamente un polvo seco granular, buena compresión

9

0,2 moles de carbonato-Na 0,9 moles de K2CO3, 0,8 moles de Mannit 1,0 moles de Sulindac 40ºC 48ºC Adición de 0,2 moles de isopropanol; se forma inmediatamente un granulado seco, buena compresión

10

0,2 moles de carbonato-Na 1,0 moles de carbonato-K 1,0 moles de carbonato ácido de Natrium 1,0 moles de Indometacina (ambiente) 64ºC Adición de 0,4 moles de Isopropanol, se forma inmediatamente un polvo seco granular, buena compresión

11

0,8 moles de K2CO3, 0,2 moles de Na2CO3 1,0 moles de Fenoprofeno (ambiente) 38ºC Adición de 0, 1 moles de isopropanol antes de la solubilización; masa seca sólida

(continuación)

Ej.

Composicióna) Calentamientob) Temperatura del producto c) Observaciones

12

0,7 moles de K2CO3, 0,2 moles de NaOH, 0,7 moles de K2PO4 0,5 moles de KCI 1,0 moles de Flubiprofeno (ambiente) 46ºC Adición de 0,2 moles de agua antes de la solubilización; se forma un polvo seco granular inmediatamente, se añade KHCO3 después de la solubilización, buena compresión

13

0,95 moles de NaOH, 0,05 moles de K2CO3, 1,0 moles de glicina, 0,5 moles de beta-ciclodextrina 3% de palmitato de sacarosa, 1,0 moles de Naproxeno (ambiente) 79ºC Adición de NaOH y glicina a 0,8 moles de agua antes de la mezcla con componentes adicionales; se forma rápidamente un polvo granular, buena compresión

14

1,1 moles de NaOH, 0,1 moles de KOH, 1,0 moles de glicina, 10% de Maltit 1,0 moles de Fenbufeno (ambiente) 72°C Dispersión de NaOH, KOH y glicina en 1,0 moles de agua antes de la adición de Fenbufeno; granulado solubilizado, buena compresión

15

0,4 moles de NaOH, 0,1 moles de KOH, 0,5 moles de citrato trisódico, 1,0 moles de glicina, 8% de Mannit 1% de palmitato de sacarosa (ambiente) 42ºC Adición de NaOH, KOH, citrato trisódico y glicina en 1,6 moles de agua, adición de componentes adicionales, granulado, buena compresión

a) Cantidad(es) de base(s) y excipiente(s) indicada(s) en moles de por moles de AINE y en % en peso basado en el peso de AINE, respectivamente; Cit= citrato. b) Temperatura a la que se calentó el recipiente de mezcla; (ambiente) significa conversión sin calentamiento. c) La temperatura indica la temperatura máxima de la mezcla de reacción.

Todos los granulados obtenidos mostraron una solubilización completa del AINE utilizado y una excelente solubilidad en agua de la forma solubilizada obtenida. La velocidad de disolución se midió en un aparato de disolución, tipo 2, de acuerdo con la Farmacopea Europea poniendo 1 g del granulado en 900 ml de agua a 37ºC a una velocidad de paleta de 100 rpm. El principio activo se disolvió en todos los casos antes de que hubieran transcurrido 60 segundos. A diferencia de la forma ácida de AINE utilizado, todos los granulados se humedecieron 5 inmediatamente y se hundieron en el fondo del recipiente de disolución.

Ejemplo 16

Se mezclaron 6,9 kg (30 mol) de naproxeno, 2,25 kg (30 mol) de glicina y 1,2 kg (30 mol) de hidróxido sódico triturado en un recipiente de mezcla. Antes de que hubieran transcurrido 20 minutos, la temperatura de la mezcla agitada vigorosamente aumentó a 68ºC, mientras la mezcla se transformaba en una masa viscosa. Una 10 muestra de 1 g de la masa se disolvió en 100 ml de agua a 37ºC en 50 segundos, indicando que se había completado la solubilización. Antes de que hubieran transcurrido 5 minutos, se añadieron 540 g de agua a la masa caliente, que se transformó en un granulado grueso en 10 minutos mientras se agitaba lentamente. Después de 15 minutos más a aproximadamente 60ºC, el granulado se tamizó a través de un tamiz que tenía un tamaño de malla de 1,5 mm. La pérdida por desecación del granulado obtenido a 105ºC durante 30 minutos fue del 9,9% p/p. El 15 almacenamiento de una muestra del granulado en un disecador a 25°C y con una humedad relativa del 75% durante dos meses condujo a una captación de agua de únicamente un 0,4% p/p.

Ejemplo 17

Se mezclaron intensamente 230 kg (1000 mol) de naproxeno con 16 kg (400 mol) de hidróxido sódico triturado, 47,7 kg (450 mol) de carbonato sódico, 13,8 kg (100 mol) de carbonato potásico y 7 kg de monoestearato 20 de sacarosa en un recipiente de mezcla. La temperatura de la mezcla aumentó a aproximadamente 50ºC, y se formó un granulado ligeramente pegajoso en 30 minutos. Una muestra de 1 g del granulado se disolvió el 100 ml de agua a 37ºC en 25 segundos. El granulado solubilizado se transfirió a un granulador del lecho fluido y se pulverizó con 100 l de agua a una temperatura del aire de entrada de aproximadamente 30ºC. El contenido de agua del granulado obtenido fue del 8,2% p/p, medido como pérdida por desecación a 70ºC en 30 minutos. El almacenamiento del 25 granulado en un desecador a 25ºC y con una humedad relativa del 75% durante 3 meses condujo a una captación del 3,2% (p/p) de agua.

El granulado obtenido en el granulador de lecho fluido se mezcló con un 1,5% de estearato de magnesio y se comprimió en comprimidos que tenían un diámetro de 10,5 mm y que contenían principio activo en una cantidad correspondiente a 200 mg de naproxeno. La dureza del comprimido estaba comprendida entre 50 N y 75 N, y el 30 tiempo de disgregación en agua fue de 5,6 minutos.

Ejemplo 18

Se mezclaron 223,1 kg (970 mol) de naproxeno, 140 kg (1013 mol) de carbonato potásico y 15 kg de Povidona K25 y la mezcla se introdujo de forma continua en el embudo de un compactador de rodillos (rodillo Bepex). Por medio de la acción de presión y la generación de calor durante la compactación, se formó una masa 35 que pudo tamizarse a través de un tamiz de 2,5 mm y que era soluble en agua. El producto tamizado se comprimió en comprimidos en una sala de producción climatizada (20-25ºC, humedad relativa del 20%). Los comprimidos tenían un peso de comprimido de 340 mg y un contenido de principio activo correspondiente a 200 mg de naproxeno. La dureza de los comprimidos de forma redonda fue de 50 N, y el tiempo de disgregación en agua a 37ºC de aproximadamente 2,2 minutos. 40

Ejemplo 19

Se introdujeron 459,3 kg (1997 mol) de naproxeno, 84,8 kg de carbonato sódico (800 mol), 82,8 kg de carbonato potásico (599 mol), 40 kg de HPMC, 15 mPaxs (solución al 2%), 9 kg de dióxido de silicio, 7 kg de monoestearato de sacarosa y 16 kg de hidróxido sódico triturado (400 mol) en un recipiente de mezcla y se mezclaron vigorosamente. Antes de que hubieran transcurrido 120 minutos, la temperatura aumentó a 49ºC y el 45 polvo se aglomeró para formar un granulado. Una muestra de 1 g del granulado se disolvió en 100 ml de agua a 37ºC en 30 segundos. La termosolubilización tuvo lugar sin añadir agua.

El granulado muy fino se transfirió a un granulador de lecho fluido y se pulverizó con 200 kg de una solución

acuosa al 9% p/p de glicina para unir las fracciones de polvo; la temperatura del aire de entrada fue de 35ºC. El granulado obtenido carecía casi de polvo y tenía un contenido de agua del 1,2% p/p (medido como pérdida por desecación a 70ºC en 30 minutos). Posteriormente, el granulado se mezcló con 25 kg de celulosa microcristalina y 10 kg de estearato de magnesio durante 15 minutos, y la mezcla se comprimió en comprimidos biconvexos que tenían un peso de comprimido de aproximadamente 335 mg y un contenido de principio activo equivalente a 200 mg 5 de naproxeno. La dureza de los comprimidos fue de 40-60 N, y el tiempo de disgregación en agua, medido de acuerdo con la Farmacopea Europea, fue de 5,0-6,5 minutos.

Ejemplo 20

En el primer segmento de cilindro de la extrusora de doble tornillo se dosifican gravimétricamente por hora 39,1 kg de una mezcla que consiste en 38,1 kg de NaOH y 1,0 kg de dióxido de silicio y una mezcla en polvo de 60,0 10 kg de glicina, 25,76 kg de cloruro potásico, 4,0 kg de carbonato sódico y 5,0 kg de laurilsulfato sódico. En el segundo segmento del cilindro se dosifican 19,5 kg de una solución que consiste en 17,5 kg de agua y 2 kg de KOH/hora con una bomba de engranaje. En el cuarto segmento se dosifican gravimétricamente 230 kg de naproxeno/hora y el cuarto y quinto segmentos del cilindro se mantienen 80ºC. Dentro del sexto al noveno segmentos del cilindro la masa se enfría a 40ºC. La masa totalmente solubilizada se descarga en forma de una cuerda con un diámetro de 15 aproximadamente 8 mm. El material está en un estado sólido cristalino y se tritura inmediatamente a través de tamices con un tamaño de malla de 5,0 mm y 2,0 mm. Los gránulos densos tienen un tamaño de partículas comprendido entre 0,1 y 2,0 mm.

Se mezclan 365,9 kg de este granulado con 40 kg de carbonato ácido potásico y 0,5 kg de ácido esteárico durante 15 minutos. La mezcla final se comprime en comprimidos biconvexos con un diámetro de 10,5 mm y un 20 peso de comprimido correspondiente a 200 mg de naproxeno (406 mg). Los comprimidos tienen una superficie perfectamente lisa, una alta estabilidad mecánica y una dureza media de 72,5 N. El tiempo de disgregación a 37ºC en agua es de 6,5-8,5 minutos.

Ejemplo 21

En el primer segmento de un cilindro de una extrusora de doble tornillo se dosifican por separado, por hora, 25 una mezcla de 3,91 kg de hidróxido sódico que contiene un 2,5% de dióxido de silicio y, mediante un segundo alimentador gravimétrico, una mezcla de 8,0 kg de glicina, 4,96 kg de cloruro potásico, 0,3 kg de laurilsulfato sódico/hora. En el segundo segmento del cilindro se dosifica, mediante una bomba de engranaje, una solución de 1,74 kg de agua y 0,49 kg de carbonato potásico antes de que haya transcurrido una hora. La temperatura en la tercera sección es de 60ºC. En el cuarto segmento se dosifican por hora 25,4 kg de ketoprofeno. La temperatura en 30 el cuarto y quinto segmentos del cilindro es de 80ºC. En los tres segmentos siguientes, la temperatura se reduce a 60ºC y la matriz acanalada se mantiene a 85ºC. A través de la matriz se descarga una suspensión blanca en forma de una cinta con unas dimensiones de 5 cm/1 mm. La cinta solidifica en una cinta transportadora en 5 segundos mediante aire de refrigeración a 25ºC y, después de 10 segundos, puede triturarse hasta formar un granulado con una distribución de tamaños de partículas de 0,1-2,0 mm. El granulado se transfirió a un granulador de lecho fluido y 35 se pulverizaron 100 kg de granulado con 20,5 kg de una solución acuosa al 5% p/p de povidona K90. La temperatura del aire de entrada era de 40ºC. El granulado obtenido carecía casi de polvo y tenía un contenido de agua de 8,8 p/p (pérdida por desecación a 105ºC en 30 minutos). Posteriormente, se mezclaron 100 kg de granulado con 1,0 kg de ácido esteárico. La mezcla final se comprimió en comprimidos biconvexos que tenían una dureza de comprimido de 80-110 N y un tiempo de disgregación en agua, medido de acuerdo con la Farmacopea Europea, de 40 5,1-6,7 minutos. Los núcleos de comprimidos se revistieron exactamente de acuerdo con el ejemplo 23.

Ejemplo 22

En una bandeja de revestimiento rotatoria, se calientan 406 kg de los comprimidos biconvexos, redondos, obtenidos de acuerdo con el Ejemplo 20 y que tienen un peso de comprimido de 406 mg (que contienen la cantidad equivalente de 200 mg de Naproxeno) hasta 45ºC y después se revisten con 75 kg de dispersión de revestimiento 1 45 acuosa, que contiene:

Opadry II85F Clear® (Colorcon Limited, Dartford Kent DA26QD, Inglaterra)

13,5 kg

Oxido de hierro marrón

0,6 kg

Dióxido de titanio

0,9kg

Agua

60 kg

75 kg

con parámetros de revestimiento de:

temperatura de aire de entrada:

70°C

temperatura del producto

35-45°C

Después de un tiempo de revestimiento de aproximadamente 2,5 horas, los comprimidos revestidos con película se secan durante 20 minutos en las mismas condiciones de aire. Los tiempos de disgregación de los 5 comprimidos revestidos con película, medidos de acuerdo con la farmacopea europea, en agua a 37ºC son:

comprimidos revestidos con película: 6,7-8,5 min

Considerando los comprimidos revestidos con película en la boca, el sabor típico del naproxeno aparece después de 6-9 segundos.

Dispersión de revestimiento 2:

Eudragit E PO (Degussa, Röhm GmbH D-64275 Darmstadt)

0,8 kg

Dodecil sulfato sódico

0,08 kg

Ácido esteárico

0,12 kg

Sacarina sódica

0,08 kg

Talco

0,4 kg

Óxido de hierro marrón

0,06 kg

Agua

14,0 kg

15,5 kg

Los comprimidos revestidos con película se pulverizan en las mismas condiciones con la dispersión de 10 revestimiento 2 antes de que haya transcurrido una hora.

Los tiempos de disgregación de los comprimidos revestidos con película con la dispersión de revestimiento 1 y 2 apenas cambian. Los comprimidos se disgregan en agua a 37ºC en 8,0-10,0 minutos.

El tiempo hasta la aparición del sabor típico del naproxeno en la boca se prolonga sustancialmente a aproximadamente 25-35 segundos. En edulcorante puede estar en la dispersión de revestimiento 1 y/o en la 15 dispersión de revestimiento 2. Es posible añadir un saporífero adicional a la dispersión de revestimiento 2.

El lugar de la dispersión de revestimiento 1 podrían usarse otras dispersiones de revestimiento típicas bien conocidas con polímeros tales como metil hidroxi propil celulosa, hidroxi propil celulosa, xantano, etc.

Ejemplo 23

En un granulador equipado con una camisa (para calentamiento y refrigeración), un impulsor y una 20 trituradora, se introducen 230 kg de naproxeno, 150 kg de carbonato potásico, 5 kg de carbonato sódico y 10 kg de la laurilsulfato sódico. Después de mezclar durante 10 minutos, la mezcla en polvo se calienta hasta una temperatura de producto de 38ºC. Con agitación suave, se añaden 3 kg de isopropanol (al 0,8%). Después de 70 minutos de agitación se termina la termosolubilización y 1 g de gránulos se disuelve fácilmente en 10 segundos en 100 ml de agua a 37ºC. Los gránulos se secan al vacío durante 20 minutos. 25

Los gránulos se tamizan a través de 1,25 mm y después se comprimen con un sistema de lubricación externo (estearato de magnesio fluidizado) hasta que se obtienen núcleos de comprimidos biconvexos con un diámetro de 10,5 mm y un peso de comprimido de 343 mg (que contienen 200 mg de naproxeno).

En condiciones ambientales de 20ºC/25% de humedad relativa los comprimidos pueden comprimirse fácilmente hasta una dureza de 90-110 N. El tiempo de disgregación en agua es de 95-135 segundos. Los núcleos 30 de comprimido se revisten de acuerdo con el ejemplo 23 con la suspensión de revestimiento 1 y 2. El tiempo de

disgregación en agua a 37ºC es de 3,7 minutos.

La liberación de naproxeno desde los comprimidos revestidos con película obtenidos en los ejemplos 22, 23 se ensayó por el procedimiento de paletas descrito en la Farmacopea Europea actual, en los dos siguientes medios:

- 1000 ml de ácido clorhídrico 0,1 M (jugo gástrico artificial, pH 1,2)

- 1000 ml de tampón USP (pH 7,2), producido a partir de 50 ml de solución de KH2PO4 acuosa 0,2 M y 34,7 mg 5 de solución de NaOH acuosa 0,2 M, y enrasado con agua a 1000 ml.

Ejemplo 24

En el primer segmento de un cilindro de extrusora se dosifica una mezcla de 15 kg de carbonato potásico, 0,5 kg de carbonato sódico y 1,9 kg de palmitato de sacarosa por hora. En el tercer cemento se dosifican 24,2 kg de fenoprofeno por hora. El segmento tres y cuatro se calientan hasta 75ºC, en los segmentos 6-9 la masa se enfría a 10 40ºC. Se descarga una masa plástica que puede triturarse en segundos a través de un tamiz con un tamaño de malla de 2,0 mm. Sin ninguna adición de agua se formó un granulado de naproxeno muy soluble en agua.

El granulado tamizado se mezcla con estearato de magnesio al 1% y se introduce una masa correspondiente a 200 mg de naproxeno en cápsulas de HPMC, de tamaño 1. Después de la disgregación de la cápsula en agua a 37ºC, el granulado se disuelve en 35 segundos. 15

Ejemplo 25

Se mezclan 318 mg del granulado solubilizado (que contiene 200 mg de naproxeno) de acuerdo con el ejemplo 20 con 50 mg de carbonato ácido potásico, 116 mg de isomaltitol, 3 miligramos de aspartamo, 10 mg de aroma de pomelo y 3 mg de estearato de magnesio. Se introducen 500 mg de esta mezcla una bolsa tubular de aluminio. El contenido de una bolsa tubular se disuelve sin agitación en 100 ml de agua a 20ºC antes de que hayan 20 transcurrido 25 segundos. Las partículas de naproxeno solubilizadas flotan y se disuelven. La matriz de las partículas solubilizadas contiene micro-burbujas de CO2 que se forman durante el procedimiento de extrusión.

Claims (44)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un procedimiento para producir una forma soluble en agua de un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que contiene al menos un grupo carboxílico y que comprende al menos dos anillos aromáticos en su estructura, en la que al menos una parte del AINE está presente en forma de sal, comprendiendo el procedimiento las etapas de: proporcionar una mezcla que comprende AINE sólido y una primera base que se selecciona entre el 5 grupo de bases que tienen un pH de al menos 11 como una solución o dispersión acuosa 0,1 molar, y hacer reaccionar el AINE y la primera base esencialmente en estado seco a una temperatura de 20ºC a 90ºC .
2. 2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que la forma soluble en agua del AINE tiene la forma de un granulado.
3. 3. El procedimiento de la reivindicación 1 ó 2, en el que la primera base se selecciona entre el grupo que 10 consiste en hidróxido sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, glicinato sódico, glicinato potásico, fosfatos sódicos y potásicos tribásicos y mezclas de los mismos.
4. 4. El procedimiento de la reivindicación 3, en el que el glicinato sódico o glicinato potásico se prepara in-situ mediante reacción de glicina con una base.
5. 5. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla comprende de 15 0,8 a 1,2 moles de la primera base por mol de AINE.
6. 6. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla comprende al menos 0,8 moles, preferentemente de 0,9 a 1,5 moles de uno o más compuestos básicos por mol de AINE.
7. 7. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla comprende menos de 2,5 moles de agua por mol de AINE, preferentemente de 0,1 a 2, más preferentemente de 0,1 a 1,2 20 moles de agua por mol de AINE.
8. 8. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el AINE se selecciona entre el grupo que consiste en diflunisal, ácido flufenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico, sulindac, indometacina, tolmetina, diclofenaco, flurbiprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, ácido tiaprofénico, ketoprofeno, acemetacina y naproxeno. 25
9. 9. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla comprende dos o más compuestos básicos.
10. 10. El procedimiento de la reivindicación 9, en el que la primera base se selecciona entre el grupo que consiste en hidróxido sódico, carbonato potásico, glicinato sódico y glicinato potásico y en el que la mezcla comprende una segunda base que se selecciona entre el grupo que consiste en hidróxido potásico, carbonato sódico y fosfatos 30 sódicos y potásicos tribásicos.
11. 11. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 9 ó 10, en el que la mezcla comprende al menos una base que tiene un pH de 7,5 a < 11 como una solución o dispersión acuosa 0,1 M.
12. 12. El procedimiento de la reivindicación 11, en el que la base se selecciona entre el grupo que consiste en citrato trisódico, citrato tripotásico, arginina, lisina y meglumina. 35
13. 13. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 12, en el que la mezcla comprende al menos una base que contiene sodio y al menos una base que contiene potasio.
14. 14. El procedimiento de la reivindicación 13, en el que la base o bases que contienen sodio y la base o bases que contienen potasio están presentes en una relación molar de 1:20 a 20:1, preferentemente de 1:9 a 9:1.
15. 15. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 13 ó 14, en el que la mezcla comprende 40 hidróxido sódico en combinación con hidróxido potásico o carbonato potásico; o carbonato potásico en combinación

    con carbonato sódico o hidróxido sódico.
16. 16. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
17. 17. El procedimiento de la reivindicación 16, en el que dichos uno más excipientes se seleccionan entre el grupo que consiste en cargas, aglutinantes, disgregantes, deslizantes y agentes anti-precipitación. 5
18. 18. El procedimiento de la reivindicación 16 ó 17, en el que la mezcla comprende uno o más excipientes neutros y solubles en agua que presentan un pH en agua de aproximadamente 7 y una solubilidad en agua a 37ºC de al menos un 5% (p/p), preferentemente de al menos un 10% (p/p) y, más preferentemente, de al menos un 15% (p/p).
19. 19. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, en el que la mezcla comprende hasta 10 20 moles, preferentemente de 0,25 a 4 moles, más preferentemente de 0,5 a 1,5 moles de excipientes por mol de AINE.
20. 20. El procedimiento de la reivindicación 18 ó 19, en el que dichos uno o más excipientes neutros y solubles en agua se seleccionan entre el grupo que consiste en cloruro potásico, manitol, isomaltitol, compuestos poliméricos, polivinilpirrolidonas no reticuladas, derivados de celulosa, celulosa microcristalina, tensioactivos, laurilsulfato sódico, 15 palmitato de sacarosa, glicina y mezclas de los mismos.
21. 21. El procedimiento de la reivindicación 20, en el que la mezcla comprende glicina.
22. 22. El procedimiento de la reivindicación 21, en el que la mezcla comprende de 0,2 a 1,5 moles, preferentemente de 0,7 a 1,3 moles, más preferentemente de 0,4 a 1 mol de glicina por mol de AINE.
23. 23. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 20 a 22, en el que la mezcla comprende cloruro 20 potásico.
24. 24. El procedimiento de la reivindicación 23, en el que la mezcla comprende de 0,3 a 1 mol de cloruro potásico por mol de AINE.
25. 25. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla comprende de un 1 a un 15%, preferentemente de un 1 a un 9%, más preferentemente de un 4 a un 7% en peso de compuestos 25 poliméricos, con respecto al peso total de la mezcla.
26. 26. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la reacción se realiza en un recipiente de mezcla.
27. 27. El procedimiento de la reivindicación 26, en el que dicho recipiente de mezcla comprende medios para enfriar y/o calentar la mezcla en dicho recipiente. 30
28. 28. El procedimiento de la reivindicación 26 ó 27, en el que dicho recipiente de mezcla es una extrusora.
29. 29. El procedimiento de la reivindicación 28, en el que la primera base se selecciona entre el grupo que consiste en hidróxido sódico, hidróxido potásico, glicinato sódico, glicinato potásico, fosfatos sódicos tribásicos, fosfatos potásicos tribásicos y mezclas de los mismos.
30. 30. El procedimiento de la reivindicación 29, en el que la primera base comprende hidróxido sódico y/o 35 hidróxido potásico.
31. 31. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 28 a 30, en el que la mezcla comprende hidróxido sódico o una mezcla de hidróxido sódico e hidróxido potásico.
32. 32. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la mezcla comprende

    además un líquido no acuoso seleccionado entre el grupo que consiste en alcoholes C1-C4 alifáticos, acetona y mezclas de los mismos.
33. 33. El procedimiento de la reivindicación 32, en el que la mezcla comprende isopropanol.
34. 34. El procedimiento de la reivindicación 32 ó 33, en el que la primera base se selecciona entre el grupo que consiste en carbonato sódico y carbonato potásico y mezclas de los mismos. 5
35. 35. El procedimiento de la reivindicación 34, en el que la mezcla comprende de 0,8 a 1,2 moles de carbonato potásico y de 0 a 0,4 moles de carbonato sódico por mol de AINE.
36. 36. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 35, en el que la reacción se realiza esencialmente en ausencia de agua.
37. 37. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 36, en el que la mezcla comprende menos 10 de 0,25 moles de líquido no acuoso por mol de AINE.
38. 38. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 37, en el que la reacción se realiza a una temperatura de 40 a 60ºC, preferentemente de 50 a 60ºC.
39. 39. Una forma soluble en agua de AINE que contiene al menos un grupo carboxílico y que comprende al menos dos anillos aromáticos en su estructura, en la que al menos una parte del AINE está presente en forma de sal, que 15 puede obtenerse de acuerdo con el procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
40. 40. La forma soluble en agua de un AINE de la reivindicación 39, que es un granulado.
41. 41. Una composición farmacéutica que comprende el granulado de la reivindicación 40.
42. 42. La composición farmacéutica de la reivindicación 41, que comprende además un compuesto básico seleccionado entre el grupo que consiste en carbonato ácido sódico y/o potásico, carbonato sódico, carbonato 20 potásico, fosfatos sódicos y potásicos tribásicos y mezclas de los mismos.
43. 43. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 41 ó 42, que comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
44. 44. La composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 41 a 43, que tiene la forma de un comprimido, comprimido revestido con película, comprimido revestido con azúcar, granulado introducido en 25 envases flexibles o bolsas tubulares, o cápsula.