ES2286655T3 - Reduccion del tamaño de particulas de compuestos bioactivos. - Google Patents

Reduccion del tamaño de particulas de compuestos bioactivos. Download PDF

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ES2286655T3 ES04761482T ES04761482T ES2286655T3 ES 2286655 T3 ES2286655 T3 ES 2286655T3 ES 04761482 T ES04761482 T ES 04761482T ES 04761482 T ES04761482 T ES 04761482T ES 2286655 T3 ES2286655 T3 ES 2286655T3
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Guy Van Den Mooter
Johan Martens
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Abstract

Método de reducción del tamaño medio de partículas sólidas de un compuesto biológicamente activo, o conjunto de las mismas, en suspensión en un líquido, siendo dicho compuesto biológicamente activo una sustancia orgánica con una capacidad de disolución en el agua inferior a 2, 5 mg/l, al hacer circular una o más veces dicho líquido con partículas sólidas de un compuesto biológicamente activo, o conjunto de las mismas, en suspensión en el mismo a través de uno o más campos magnéticos para reducir el tamaño medio de una parte sustancial de las partículas sólidas de un compuesto biológicamente activo, o conjunto de las mismas, en por lo menos el 25%, en el que el caudal lineal de dicho líquido a través de dicho campo magnético está comprendido entre 0, 25 y 25 m/s.

Description

Reducción del tamaño de partículas de compuestos bioactivos.
Campo de la invención
La invención se refiere a un método para la reducción del tamaño de las partículas sólidas de un fármaco en suspensiones acuosas mediante la conducción de las suspensiones a través de campos magnéticos, por lo que dicho tamaño de las partículas se reduce desde la escala micrométrica a la escala nanométrica. Además, la presente invención se refiere a métodos que permiten la estabilización de las nanopartículas obtenidas así como a formulaciones que comprenden dichas nanopartículas estabilizadas. Dichas formulaciones de la presente invención resultan de particular importancia en la administración oral de partículas de fármacos poco solubles.
De un modo más general, la presente invención se refiere al campo de la fabricación de partículas de compuestos bioactivos de tamaño muy pequeño. Más específicamente se refiere también al tratamiento magnético de suspensiones de partículas de compuestos bioactivos. La invención también se refiere a métodos de control del tamaño medio de las partículas y de la distribución del tamaño de partícula de las partículas resultantes. Finalmente la presente invención se refiere a productos farmacéuticos, fitofarmacéuticos y veterinarios que comprenden dichas partículas de los compuestos bioactivos de tamaño pequeño.
Antecedentes de la invención
Las estructuras moleculares de las nuevas especies químicas son cada vez más complejas haciendo que los fármacos con una baja solubilidad acuosa y ritmo de disolución presenten un nivel de absorción limitado tras su administración oral, la vía de administración de fármacos aún preferida. Considerando el hecho de que muchas de las moléculas de nueva síntesis resultan poco solubles en un medio acuoso, continúa siendo un reto convertir dichos compuestos en útiles para los tratamientos. Las técnicas que se han utilizado habitualmente para mejorar la disolución y la biodisponibilidad de los fármacos poco solubles en agua en general, comprenden la micronización, la utilización de agentes tensoactivos y la formación de dispersiones sólidas.
En las publicaciones se han descrito ya seis tipos de interacción fármaco - excipiente en las dispersiones en estado sólido: mezclas eutécticas simples, disoluciones sólidas, disoluciones vítreas, suspensiones vítreas, precipitados amorfos en un excipiente cristalino y formación de compuestos o complejos. Otros factores tales como una mayor humectabilidad, la solubilización del fármaco por parte del excipiente en la capa de difusión y la reducción o ausencia de agregación y aglomeración pueden contribuir también a un mayor nivel de disolución.
Los fármacos que presentan un nivel de absorción oral limitado por la disolución se pueden beneficiar de una reducción del tamaño de la partícula, tal como se indica en la siguiente ecuación que es una modificación de la conocida relación de Noyes-Whitney:
1
en la que dM/dt es la velocidad de disolución, A es el área superficial específica de la partícula del fármaco, D es el coeficiente de difusión, h es el espesor de la capa de difusión, C_{s} es la solubilidad de saturación y C_{t} es la concentración del fármaco en el instante t. Debido a que el área superficial aumenta con la disminución del tamaño de las partículas, son superiores las velocidades de disolución que se pueden alcanzar mediante la reducción del tamaño de las partículas de las sustancias farmacéuticas. Dicho efecto se ha puesto de manifiesto tras la micronización de determinados fármacos moderadamente hidrosolubles en el esperado aumento de la velocidad de disolución. Dicho efecto aumenta como resultado de la disminución del área superficial eficaz debido a la aglomeración y la agregación de las partículas muy finas a causa de la mayor energía superficial y la subsiguiente superior atracción de van der Waals entre las moléculas no polares. Por lo tanto, se ha de proteger la superficie de las partículas de la aglomeración.
La patente US nº 5.145.684 describe unas partículas que comprenden esencialmente del 99,9 al 10% en peso de una sustancia farmacéutica cristalina que presenta una solubilidad en agua inferior a 10 mg/ml, presentando dicha sustancia farmacéutica un modificador superficial no reticulado adsorbido en la superficie de la misma en una cantidad comprendida entre el 0,1 y el 90% en peso y suficiente para mantener un tamaño de partícula medio eficaz inferior a aproximadamente 400 nm. En particular, da a conocer una dispersión acuosa del esteroide A modificada que comprende un 5% del esteroide A, con una distribución del tamaño de partícula comprendido aproximadamente entre 68 y 520 nm y un valor medio del tamaño de partícula de 204 nm.
La patente US nº 5.503.723 describe la depuración de una dispersión de nanopartículas disponiéndola entre dos electrodos y aplicando un campo eléctrico entre dichos electrodos, comprendiendo la dispersión esencialmente partículas de un agente terapéutico o de diagnóstico cristalino poco soluble, en la que un 99% de las partículas presenta un tamaño de partícula inferior a 400 nm y se asocian a un modificador superficial que puede estabilizar las nanopartículas. En particular, describe una dispersión de danazol en la que se disminuye el tamaño del 10% de las partículas hasta 180 nm.
La patente US nº 5.858.410 describe un excipiente farmacéutico, que se prepara utilizando el principio de la corriente en chorro y utiliza agentes tensoactivos tales como el Tween 80, que comprende partículas de un fármaco insoluble, únicamente poco o moderadamente soluble en agua, medio acuoso y/o disolventes orgánicos, en el que el fármaco presenta un diámetro medio inferior a 1.000 nm y la proporción de partículas de tamaño superior a los 5 \mum en la población total es inferior al 0,1%. En particular, describe unas nanosuspensiones acuosas que comprenden del 2 al 15% de pteridina sustituida y por lo menos un 0,1% de Tween 80 en el que el diámetro medio de partícula se encuentra comprendido entre 200 y 800 nm. Describe asimismo cómo en el caso de composiciones especiales de tetracaína con una baja concentración del fármaco (1%), se pueden obtener también unas nanosuspensiones con un tamaño medio de partícula de 91 nm.
La patente US nº 5.922.355 describe la preparación de micropartículas de un compuesto insoluble o poco soluble en agua mediante, antes o durante la reducción del tamaño de partícula (por ejemplo mediante sonicación, homogeneización, trituración, microfluidización y precipitación, o recristalización y precipitación del antisolvente), la mezcla de dichas partículas con (a) un fosfolípido y (b) por lo menos un agente tensoactivo de modo que la concentración del fosfolípido y del modificador superficial de la suspensión o forma sólida se encuentra comprendida entre el 0,1 y el 50%, y posteriormente se aplica energía a la mezcla. Describe específicamente unas formulaciones farmacéuticas en las que la concentración del fármaco se encuentra comprendida entre el 2 y el 5%, en las que el tamaño medio de partícula se encuentra comprendido entre 35 y 98 nm y en las que no se produce una variación sustancial del tamaño medio de partícula tras una o más semanas de almacenamiento de las formulaciones a 4ºC.
La patente US nº 6.221.400 describe unas formulaciones nanocristalinas de inhibidores de la proteasa del VIH en las que el tamaño medio de partícula es inferior a 400 nm. Describe específicamente unas composiciones de nanopartículas de indinavir en las que el tamaño medio de las nanopartículas se encuentra comprendido entre 127 y
267 nm.
La solicitud de patente internacional WO 02/055059 da a conocer unos métodos que implican tanto un primer disolvente hidromiscible y un segundo disolvente acuoso para preparar unas partículas de tamaño submicrónico de un compuesto orgánico. Al utilizar dichos métodos, las preparaciones de las suspensiones presentan un diámetro medio de partícula que se encuentra comprendido entre 180 y 700 nm.
De este modo, una característica común a las publicaciones de las técnicas anteriores es que resulta extremadamente dificultoso obtener suspensiones de fármacos en las que el tamaño medio de la partícula se encuentre dentro de la escala nanométrica, preferentemente inferior a 500 nm. Ello se consiguió aparentemente únicamente en fármacos muy específicos, en los que, además, la concentración del fármaco en la suspensión es bajo, por ejemplo, inferior al 5% en peso.
Debido a que se trata de un agente moderadamente hidrosoluble, normalmente cristalino, el itraconazol ha sido objeto de diversos intentos de mejorar su biodisponibilidad. Por ejemplo, la patente US nº 6.346.533 describe un método de obtención de itraconazol en forma amorfa que presenta una mayor biodisponibilidad y un diámetro de partícula comprendido entre 0,5 y 10 \mum. La patente US 6.497.905 da a conocer la conversión del itraconazol cristalino en su forma amorfa como una disolución sólida de un vehículo normalmente hidrófobo tal como el monoestearato de glicerilo, un monoglicérido, un diglicérido, un triglicérido o una cera. Dicha disolución sólida se puede utilizar como componente de una partícula granular en la que el itraconazol se encuentra presente en aproximadamente un 5 a 60% en peso seco. No se especifica el tamaño de partícula de dicha partícula granular.
La solicitud de patente internacional WO 2004/043580 describe un método de emulsión que comprende hacer fluir, conducir o hacer circular una mezcla previa de dos o más líquidos inmiscibles, comprendiendo preferentemente dicha mezcla previa por lo menos un líquido hidrófilo y por lo menos un líquido lipófilo, a través de uno o más campos magnéticos en unas condiciones para emulsionar dicha mezcla previa. A pesar de que las emulsiones preparadas según dicho método se pueden incorporar a composiciones veterinarias o farmacéuticas, el presente documento no se refiere a la solubilización de fármacos poco solubles como tales.
Existe una necesidad cada vez mayor en la técnica de aumentar la biodisponibilidad en animales y en el ser humano de un cierto número de compuestos bioactivos de diversos grupos terapéuticos debido a que su capacidad de disolución en agua es demasiado baja.
Sumario de la invención
La presente invención se basa en el descubrimiento inesperado de que una parte sustancial de partículas sólidas, o un conjunto de las mismas, de un compuesto bioactivo en suspensión en un líquido, siendo dicho compuesto una sustancia orgánica con una capacidad de disolución en el agua inferior a 2,5 mg/ml, se puede reducir significativamente en tamaño al hacer fluir una o más veces dicho líquido que presenta partículas sólidas de un compuesto bioactivo, o un conjunto de las mismas, en suspensión en el mismo a través de uno o más campos magnéticos. Otro descubrimiento de la presente invención es que un cierto número de compuestos bioactivos, especialmente fármacos poco solubles, al tratarlos de este modo presentan una mayor biodisponibilidad en animales y en seres humanos, tanto in vitro como
in vivo.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 representa la distribución de tamaños de la micela de un agente tensoactivo Tween 80 en agua determinado mediante dispersión de la luz dinámica.
La Figura 2 ilustra tres configuraciones esquemáticas de un aparato destinado a realizar una forma de realización del método de la presente invención.
La Figura 3 ilustra la distribución del tamaño de partícula de dos muestras de diazepam tratadas magnéticamente en comparación con una muestra de referencia sin tratar.
La Figura 4 ilustra la distribución del tamaño de partícula de una muestra de diazepam tratada magnéticamente en comparación con una muestra de referencia sin tratar después de la filtración.
La Figura 5 ilustra el espectro de difracción de rayos X de itraconazol cristalino sin tratar.
La Figura 6 ilustra el espectro de difracción de rayos X de una mezcla de itraconazol y el agente tensoactivo Tween 80.
La Figura 7 ilustra el espectro de difracción de rayos X de una mezcla tratada magnéticamente de itraconazol, hipromelosa (HPMC, por sus siglas en inglés) y el agente tensoactivo Tween 80.
La Figura 8 ilustra el espectro de difracción de rayos X de una mezcla tratada magnéticamente de itraconazol y el agente tensoactivo Tween 80.
La Figura 9 ilustra una fotografía ambiental realizada mediante un microscopio electrónico de barrido (SEM, por sus siglas en inglés) de una mezcla de itraconazol y el agente tensoactivo Tween 80.
La Figura 10 ilustra una fotografía ambiental realizada mediante un SEM de una mezcla tratada magnéticamente de itraconazol y el agente tensoactivo Tween 80.
La Figura 11 ilustra los gráficos de disolución de una mezcla tratada magnéticamente de loperamida y un silicato en comparación con la mezcla sin tratar.
La Figura 12 ilustra los gráficos de disolución de una mezcla tratada magnéticamente de loperamida y el agente tensoactivo Tween en comparación con la mezcla sin tratar.
Definiciones
El término "compuesto bioactivo" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a una sustancia química, preferentemente una sustancia orgánica, que actúa sobre las funciones corporales de un ser humano, animal o vegeta o afecta a las mismas siempre y cuando dicha sustancia química no comprenda un ion metálico y uno o más átomos o grupos de átomos metálicos, por ejemplo en forma de enlaces iónicos y/o complejos iónicos.
El término "partículas" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a las unidades individuales discretas, tales como cristales pero sin limitarse a los mismos, de un compuesto bioactivo y que forman parte de una población que presenta un tamaño medio comprendido habitualmente entre aproximadamente 1 nanómetro (nm) y aproximadamente 10 pm, preferentemente entre 0,45 \mum y aproximadamente 5 pm. El tamaño de partícula mínimo de 0,45 \mum se refiere al tamaño de poro nominal de un filtro utilizado para filtrar el total de sólidos en suspensión (TSS, por sus siglas en inglés) presente en el agua, tal como describe E. Weiner en Applications of En vironmental Chemistry ("Aplicaciones de la química ambiental") (2000), página 67.
El término "aglomerado" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un conjunto de partículas, que forman parte de una población que presenta un tamaño medio comprendido habitualmente entre aproximadamente 10 \mum y aproximadamente 100 \mum.
El término "nanopartículas" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a partículas que forman parte de una población que presenta un tamaño medio inferior a aproximadamente 0,45 \mum (450 nm), preferentemente comprendido entre 1 nm y aproximadamente 450 nm.
El término "dispersión sólida" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a un producto formado al convertir al estado sólido un fluido que comprende una combinación fármaco - excipiente, por ejemplo véase Corrigan en Drug Dev. Ind. Pharm. 11 (1985) 697-724.
Descripción detallada de la invención
En una primera forma de realización, la presente invención se refiere a un método y a un aparato para reducir por lo menos aproximadamente el 25%, preferentemente por lo menos aproximadamente el 50%, más preferentemente por lo menos aproximadamente el 80%, el tamaño medio de una parte sustancial de las partículas sólidas de un compuesto bioactivo, o un conjunto de las mismas, en suspensión en un líquido al hacer fluir una o más veces dicho líquido que presenta las partículas sólidas de un compuesto bioactivo, o un conjunto de las mismas, en suspensión en el mismo a través de uno o más campos magnéticos.
Según el método de la presente invención, se ha de entender que el efecto del método sobre el tamaño medio de las partículas sólidas, o un conjunto de las mismas, resulta significativamente más importante cuando la intensidad del campo magnético es superior y/o cuando el número de circulaciones a través de dicho campo magnético es superior. Debido a que la intensidad de cada electroimán disponible comercialmente se ve habitualmente limitado a 10.000 gausios, un medio para aumentar el campo magnético eficaz es hacer circular la suspensión a través de un cierto número de dispositivos magnéticos dispuestos en serie (especialmente para limitar la duración del tratamiento y/o para volver a hacer circular la suspensión varias veces a través de los mismos campos magnéticos. Preferentemente la intensidad de cada uno de dicho campos magnéticos utilizados para llevar a cabo el método de la presente invención es por lo menos aproximadamente de 2000 gauss.
El compuesto bioactivo presente en las partículas o aglomerados que se trata magnéticamente según la presente invención se puede seleccionar de entre una amplia variedad de especies. En general, los compuestos utilizados como productos farmacéuticos, veterinarios o fitofarmacéuticos son sustancias orgánicas. Por lo tanto, en una forma de realización preferida, la presente invención se refiere al tratamiento magnético de compuestos bioactivos orgánicos. El método de la presente invención resulta particularmente útil en la preparación de formulaciones para la administración de fármacos apropiadas para la administración oral de un compuesto bioactivo, especialmente uno que presenta una baja solubilidad y/o una baja velocidad de disolución, para un animal o ser humano necesitado del mismo. Habitualmente, los fármacos que presentan nivel de absorción oral limitado por la disolución se pueden clasificar como compuestos de la Clase II o de la Clase IV del Sistema de Clasificación Biofarmacéutico (Biopharmaceutical Classification System) (al que se hará referencia a partir de ahora como BCS). El BCS según G. Amidon et al., en Pharm. Res. (1995) 12: 413-420 establece dos clases de fármacos poco solubles, es decir, la Clase II y la Clase IV, y dos clases de fármacos muy solubles, es decir, la Clase I y la Clase III. Según M. Martínez et al., en Applying the Biopharmaceutical Classification System to Veterinary Pharmaceutical Products (Part I: Biopharmaceutics and Formulation Consideration) (``Aplicación del Sistema de Clasificación Biofarmacéutico a los productos farmacéuticos veterinarios [Parte I: Biofarmacia y consideración de las formulaciones]) en Advanced Drug Delivery Reviews (2002) 54: 805-824, un fármaco se ha de considerar como altamente soluble cuando la dosificación máxima resulta soluble en como máximo 250 ml de medio acuoso en un intervalo de pH comprendido entre 1 y 7,5. Entre otros, los compuestos bioactivo cuya biodisponibilidad se puede aumentar al formular dichos compuestos utilizando el método de la presente invención comprenden los siguientes: ácido acetilsalicílico, amprenavir, anipamilo, bentazona, benzocaína, benzafibrato, bexaroteno, biperideno, butazolidina, captopril, carbamazepina, cloranfenicol, clofazimina, ácido cromoglícico, clotrimazol, cafeína, ciclosporina, diazepam, diclofenaco, digoxina, dilliazona, diltiazem, dimetridazol, difenhidramina, 5,5-difenilhidantoína, dronabinol, dutasterida, etopósido, estearato de eritromicina, esuprona, fenofibrato, flecainida, furosemida, fluconazol, galopamilo, glibenclamida, griseofulvina, hidroclorotiazida, ibuprofeno, indometacina, (iso)tretinoína, itraconazol, ketoconazol, ketoprofeno, loperamida, lopinavir, melperona, metazaclor, ácido nalixídico, naftidrofurilo, nexopamilo, nifedipino, nimodipino, nitrendipino, nitrofurantoína, oxibutinina, paracetamol, pentoxifilina, paroxetina, prazosina, propafenona, progesterona, pseudoefedrina, ranitidina, riboflavina, risperidona, ritonavir, saquinavir, sirolimús, selegilina, sulfametacina, sulfametoxazol, sulfatiazol, espirinolactona, tacrolimús, teofilina, tolbutamida, triamtereno, trimetoprima, ácido valproico y zotepina. Los fármacos o compuestos bioactivos que se pueden tratar según la presente invención presentan preferentemente una capacidad de disolución en el agua inferior a 2,5 mg/ml, incluso comprendida entre 0,1 y 1 mg/ml (es decir, "muy ligeramente soluble" tal como se define en la Farmacopea Estadounidense), incluso inferior a 0,1 mg/ml (es decir, "prácticamente insoluble" tal como se define en la Farmacopea Estadounidense), incluso inferior a aproximadamente 5 \mug/ml e incluso puede presentar una capacidad de disolución tan reducida como 0,2 \mug/ml, a temperatura ambiente y a un pH fisiológico. Los ejemplos no limitativos de dichos fármacos comprenden por ejemplo clorotiazida, hidroclorotiazida, nimodipino, ácido flufenámico, furosemida, ácido mefenámico, bendroflumetiazida, benztiazida, ácido etacrínico, nitrendipino, itraconazol, saperconazol, troglitazona, prazosina, atovacuona, danazol, glibenclamida, griseofulvina, ketoconazol, carbamazepina, sulfadiazina, florfenicol, acetohexamida, ajamalina, benzbromarona, benzoato de bencilo, betametasona, cloranfenicol, clorpropamida, clortalidona, clofibrato, diazepam, dicumarol, digitoxina, etotoína, glutetimida, hidrocortisona, hidroflumetiazida, hidroquinina, indometacina, ibuprofeno, ketoprofeno, naproxeno, biznaga, nitrazepam, nitrofurantoína, novalgina, oxazepam, papaverina, fenilbutazona, fenitoína, prednisolona, prednisona, reserpina, espironolactona, sulfabenzamida, sulfadimetoxina, sulfamerazina, sulfametazina, sulfametoxipiridazina, succinilsul-fatiazol, sulfametizol, sulfametoxazol (también en mezcla con trimetoprima), sulfafenazol, sulfatiazol, sulfisoxazol, sulpirida, testosterona y diaminopirimidinas. Los ejemplos aptos de diaminopirimidinas comprenden, sin limitación, 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxibencil)pirimidina (conocido como trimetoprima), 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxibencil)pirimidina (conocido como diaveridina), 2,4 diamino-5-(3,4,6-trimetoxibencil)pirimidina, 2,4-diamino-5-(2-metil-4,5-dimetoxibencil)pirimidina (conocido como ormetoprima), 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxi-5-bromobencil)pirimidina y 2,4-diamino-5-(4-clorofenil)-6-etilpirimidina (conocido como primetamina). Tal como podrán apreciar los expertos en la materia, dicho fármacos pertenecen a diversas clases terapéuticas, comprendiendo diuréticos, antihipertensores, agentes antivíricos, antibióticos, antifúngicos, etc., y no se limitan al uso exclusivo en seres humanos o en veterinaria. El principio bioactivo puede ser también un producto cosmético, una sustancia de diagnóstico, un herbicida, un insecticida, un biocida o un fungicida. Entre los fármacos desarrollados más recientemente, las proteínas y los péptidos representan una parte importante. Dichos compuestos son a menudo poco permeables, poco solubles, inestables en los fluidos fisiológicos, con un metabolismo rápido del fármaco in vivo y con una farmacocinética desfavorable. Por lo tanto, el método de la presente invención puede resultar (útil también) en la preparación de formas farmacéuticas destinadas a la administración de fármacos proteínicos o peptídicos.
Cuando se realiza el método de la presente invención en aglomerados de un compuesto bioactivo (tal como se ha definido anteriormente), el tamaño medio de una parte sustancial de dichos aglomerados de un compuesto bioactivo se puede reducir a un intervalo comprendido entre aproximadamente 0,45 \mum y 5 \mum y/o dicha parte sustancial de los aglomerados con un tamaño reducido comprende por lo menos aproximadamente el 50% en peso de los aglomerados en suspensión. Cuando se realiza el método de la presente invención en partículas sólidas de un compuesto bioactivo (tal como se ha definido anteriormente), el tamaño medio de una parte sustancial de dichas partículas sólidas de un compuesto bioactivo se puede reducir a un intervalo comprendido entre aproximadamente 0,5 nm y aproximadamente 500 nm, preferentemente entre 1 y 300 nm, más preferentemente entre 5 y 200 nm, aún más preferentemente entre 5 y 100 nm y/o dicha parte sustancial de las partículas sólidas con un tamaño reducido comprende por lo menos aproximadamente el 10% en peso, preferentemente por lo menos el 20% en peso de las partículas en suspensión. Los expertos en la materia comprenderán que el nivel en que se reduce el tamaño de las partículas sólidas de un compuesto bioactivo, o un conjunto de las mismas, depende no únicamente de la intensidad del campo magnético y de la duración del tratamiento de la suspensión que comprende dichas partículas sólidas, o conjunto de los mismas, sino también de parámetros tales como, pero sin limitarse a los mismos, la naturaleza del compuesto bioactivo (en particular el carácter del enlace iónico y la intensidad dipolar), el caudal de fluido en el que partículas sólidas de un compuesto bioactivo, o un conjunto de las mismas, se encuentran en suspensión, la concentración de dichas partículas sólidas, o conjunto de los mismas, en dicho líquido, las condiciones físicas y químicas (comprendiendo el pH) durante el tratamiento, la forma cristalina o la configuración geométrica de las partículas sólidas, la presencia de otros compuestos opcionales en dichas partículas sólidas, o conjunto de las mismas, o junto con las mismas, etcétera. Todos dichos parámetros se describirán a continuación más detalladamente, comprendiéndose que las siguientes descripciones permiten al experto en la materia realizar determinadas variaciones de cada parámetro y determinadas combinaciones de los parámetros para alcanzar los objetivos de la presente invención sin una carga experimental excesiva.
Preferentemente el líquido en el que las partículas sólidas de un compuesto bioactivo, o el conjunto de las mismas, se encuentra en suspensión es un líquido en unas condiciones de temperatura y de presión predominantes durante el tratamiento magnético de la presente invención. Más preferentemente dicho líquido es agua, aunque dicho líquido puede ser cualquier disolvente orgánico, por ejemplo seleccionado de entre el grupo que comprende alcoholes, ésteres, éteres, cetonas, amidas o mezclas de los mismos, o una combinación de dicho(s) disolvente(s) orgánico(s) con agua. No existe una restricción particular en cuanto a la elección de un líquido de interés en particular, que se pueda adaptar a las condiciones habituales predominantes en la aplicación para la que se produce la necesidad de reducir significativamente el tamaño de las partículas sólidas de un compuesto bioactivo, o conjunto de las mismas, implicadas. Resulta importante que dichas partículas sólidas de un compuesto bioactivo, o conjunto de las mismas, se encuentren sustancialmente en suspensión, no en disolución, en dicho líquido, es decir, preferentemente en suspensión en forma de lechada en la que la concentración de dichas partículas sólidas de un compuesto bioactivo, o conjunto de las mismas, en dicho líquido es de por lo menos 1,05 veces, preferentemente por lo menos 2 veces, el límite de solubilidad de dicho compuesto bioactivo en dicho líquido en las condiciones físicas (temperatura, presión) y químicas (pH) predominantes mientras se hace fluir dicha suspensión de lechada a través del/de los campo(s) magnético(s). El límite de solubilidad de un determinado compuesto bioactivo en un determinado líquido constituye un parámetro fácilmente disponible en las publicaciones o que los expertos en la materia pueden determinar fácilmente utilizando técnicas muy conocidas en la especialidad. Resulta conocido que el límite de solubilidad puede depender en gran medida de la temperatura y del pH, por lo tanto, en primer lugar se ha de determinar cuidadosamente cuando no se encuentran publicaciones sobre su valor en unas condiciones específicas de temperatura y de pH. Debido a motivos prácticos obvios, la concentración superior de las partículas sólidas de un compuesto bioactivo, o conjunto de las mismas, en el líquido se determina por la necesidad de hacer fluir dicho líquido a través del/de los campo(s) magnético(s) con un caudal lineal eficaz, es decir, se determina por la viscosidad de la suspensión líquida.
Cualquiera que sea el líquido, el flujo de dicho líquido a través del/de los campo(s) magnético(s) se realiza preferentemente a una temperatura inferior a la mitad de la temperatura de Curie del material magnético utilizado para generar dicho(s) campo(s) magnético(s), por ejemplo inferior a aproximadamente 400ºC en el caso de un dispositivo magnético del tipo A-Ni-Co (tal como resulta conocido para un experto en la materia, la temperatura de Curie depende de la composición exacta de la aleación). El flujo de dicho líquido a través del/de los campo(s) magnético(s) se realiza preferentemente a una temperatura comprendida entre la temperatura de congelación y la temperatura de ebullición de dicho líquido sometido a la presión predominante durante el flujo de dicho líquido a través del/de los campo(s) magnético(s). Por ejemplo, cuando dicho líquido es agua sometida a la presión atmosférica, el flujo de dicho líquido a través del/de los campo(s) magnético(s) se realiza preferentemente a una temperatura comprendida entre aproximadamente 2ºC y 95ºC.
Las partículas sólidas de un compuesto bioactivo sometidas al tratamiento de reducción del tamaño de la presente invención pueden presentar cualquier configuración geométrica o forma cristalina tal como, pero sin limitarse a las mismas, partículas esféricas o partículas prismáticas, así como estructuras cúbicas, tetragonales, hexagonales y octaédricas.
En determinadas aplicaciones, puede resultar ventajoso realizar el método de la presente invención de tal modo que el líquido en el que las partículas sólidas de un compuesto bioactivo, o conjunto de las mismas, se encuentran en suspensión comprenden uno o más estabilizantes para evitar la reaglomeración y la reagregación de las partículas o aglomerados con el tamaño reducido. Dicho estabilizante puede ser un agente tensoactivo, un polímero, un material hidrófilo, un silicato o una combinación de los mismos. Debido a que en la forma farmacéutica o veterinaria final puede comprender por lo menos trazas de dichas sustancias estabilizantes, los estabilizantes han de ser preferentemente excipientes farmacéuticamente aceptables. Los materiales hidrófilos aptos para dicho objetivo de pueden seleccionar de entre la siguiente lista de compuestos no limitativa: glucosa, fructosa, lactosa, sorbitol, xilitol, manitol y almidón, entre otros. Los polímeros aptos para dicho objetivo de pueden seleccionar de entre la siguiente lista de derivados de la celulosa (por ejemplo, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa sádica o cálcica, hidroxietilcelulosa, celulosa microcristalina, hipromelosa, ftalato de hipromelosa, ftalato acetato de celulosa), albúmina, ácido algínico, alginato sódico, polimetacrilatos, ácido poliacrílico, poliacrilatos, ciclodextrinas y derivados de las mismas, tragacanto, goma arábiga, gelatina, pectina, goma de guar, goma de xantana, povidona, coacetato de vinilo y povidona, macrogol, copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno, alcohol polivinílico y similares. Los agentes tensoactivos se pueden seleccionar de entre el grupo que comprende alcohol cetoestearílco, alcohol cetílico, cetrimida, docusato sódico, monoglicéridos, diglicéridos, lecitina, taurocolatos, éteres alquílicos de polioxietileno, derivados de polioxietileno y aceite de ricino, ésteres grasos de sorbitán y polioxietileno, estearatos de polioxietileno, laurilsulfato de sodio, ésteres grasos de sorbitán, alcohol estearílico y similares, y mezclas de los mismos.
Preferentemente el método según la presente invención implica la recirculación (por ejemplo en un circuito cerrado) del líquido en el que las partículas sólidas de un compuesto bioactivo, o conjunto de las mismas, se encuentran en suspensión dos o tres veces a través del/de los campo(s) magnético(s). El número de veces que se ha de realizar la recirculación se puede adaptar al tamaño medio específico seleccionado para el compuesto bioactivo específico implicado en una aplicación determinada. Resulta importante que el líquido en el que las partículas sólidas de un compuesto bioactivo, o conjunto de las mismas, se encuentran en suspensión se haga fluir o circular a través del/de los campo(s) magnético(s) a una velocidad que permita que el tratamiento magnético realice eficazmente la reducción del tamaño en un grado significativo. Preferentemente, la velocidad lineal del flujo de dicho líquido a través de cada uno de dichos campos magnéticos se encuentra comprendido entre aproximadamente 0,25 y 25 m/s. En vista de la longitud del campo magnético se puede calcular que el tiempo de paso de dicho líquido a través de cada uno de dichos campos magnéticos se encuentre preferentemente comprendido entre aproximadamente 60 microsegundos y 10 segundos, dependiendo el número de veces que se realiza la recirculación.
Una consecuencia habitual del tratamiento magnético de la presente invención es que se altera la turbidez de la suspensión de dichas partículas sólidas de un compuesto bioactivo. En función de la población de partículas sólidas, o conjunto de las mismas, (tanto si presentan un tamaño grande como medio) que se ve más afectada por la reducción del tamaño y el grado en el que se produce dicha reducción del tamaño, se puede reducir o aumentar la turbidez, tal como se puede estimar o determinar mediante turbidímetros conocidos en la técnica. Por lo tanto, se puede utilizar la turbidez como una propiedad adicional a fin de caracterizar la suspensión de partículas resultantes, tal como se describirá en las siguientes otras formas de realización de la presente invención.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona también un procedimiento que implica la utilización de partículas sólidas de un compuesto bioactivo, o un conjunto de las mismas, que comprende una etapa de reducción en por lo menos el 25%, preferentemente por lo menos el 50%, más preferentemente por lo menos el 80%, del tamaño medio de una parte sustancial de dichas partículas sólidas de un compuesto bioactivo, o conjunto de las mismas, en el que dicha etapa comprende un método tal como el que se ha descrito con relación a la primera forma de realización de la presente invención. Dicho proceso puede comprender, además, una o más etapas de postprocesado realizadas a continuación de la etapa de reducción del tamaño.
Dicha etapa de postprocesado puede comprender una etapa de calentamiento. En otro ejemplo, dicha etapa de postprocesado puede comprender una etapa de secado para eliminar sustancialmente el líquido en el que las partículas sólidas de un compuesto bioactivo, o conjunto de las mismas, se encuentran en suspensión durante la etapa de reducción del tamaño. Dicha etapa de secado, que se puede realizar mediante cualquiera de las técnicas de secado conocidas, puede resultar necesaria para proporcionar unas partículas secadas menores a una etapa posterior de dicho proceso. En una forma de realización preferida dicha etapa comprende una etapa de liofilización. Un ejemplo particular de dicha variante de la tercera forma de realización es un proceso de preparación de una dispersión sólida de un compuesto bioactivo que comprende las siguientes etapas: (i) preparan una suspensión que comprende partículas sólidas y/o un conjunto de las mismas, de un compuesto bioactivo y uno o más estabilizantes, (ii) hacer fluir dicha suspensión a través de uno o más campos magnéticos, (iii) la congelación instantánea de dicha mezcla y (iv) la liofilización de la preparación para obtener una dispersión sólida. En otra forma de realización preferida dicho proceso comprende una etapa de deshidratación por aspersión. Un ejemplo particular de dicha variante de la tercera forma de realización es un proceso de preparación de una dispersión sólida de un compuesto bioactivo que comprende las siguientes etapas: (i) preparan una suspensión que comprende partículas sólidas y/o aglomerados de un compuesto bioactivo y uno o más estabilizantes, (ii) hacer fluir dicha suspensión a través de uno o más campos magnéticos, (iii) deshidratan por aspersión de la preparación para obtener una dispersión sólida. Alternativamente, después del tratamiento magnético se puede realizar el recubrimiento por aspersión de microgránulos farmacéuticos (por ejemplo esferas glucídicas inertes), a continuación
dichos microgránulos se pueden preparar en cápsulas u otras formas farmacéuticas sólidas tales como comprimidos.
En otra variante de dicha forma de realización de la invención, la etapa de postprocesado puede comprender una etapa de mezcla de uno o más sustancias potenciadoras o aditivos junto con las partículas o aglomerados opcionalmente secados con el tamaño reducido. La mezcla de dicho tipo de sustancias potenciadoras o aditivos se puede realizar con un triturador de bolas o mediante otras técnicas de mezcla conocidas por los expertos en la materia.
En otra variante adicional de dicha forma de realización de la presente invención, la etapa de postprocesado puede comprender una etapa de disolución de la suspensión de partículas sólidas de un compuesto bioactivo, o un conjunto de las mismas, con el tamaño reducido mediante la adición de un fluido en dicha suspensión. Por ejemplo, el fluido utilizado en dicha etapa de disolución puede ser miscible con (por ejemplo, el mismo) el líquido presente en la etapa de reducción del tamaño.
Con el objetivo de controlar la calidad, el proceso de dicha forma de realización de la presente invención puede comprender, además, una o más etapas de control del tamaño de las partículas sólidas de un compuesto bioactivo, o un conjunto de las mismas, producidas durante o después del método de tratamiento magnético, es decir, el método que constituye la primera etapa de la presente invención. En vista del orden de la magnitud de los tamaños de partícula implicados, dicha etapa de control del tamaño se realiza preferentemente mediante un análisis de la dispersión de la luz dinámica. Cuando dicho proceso comprende una etapa de postprocesado realizada después de la etapa de reducción del tamaño, puede comprender, además, una o más etapas de control del tamaño de las partículas sólidas de un compuesto bioactivo, o conjunto de las mismas, producidas durante o después de la etapa de postprocesado, en cuyo caso dicha etapa de control del tamaño tras dicha etapa de postprocesado se puede realizar mediante un análisis de la luz dinámica. La etapa de control del tamaño se puede realizar de modo que se determine el tamaño medio y/o la distribución de tamaño de las partículas producidas durante las diversas etapas de dicho proceso. En otra variante adicional de la tercera forma de realización de la presente invención, dicha etapa de postprocesado puede comprender una etapa de sonicación.
Con el objetivo de controlar la calidad, el proceso según dicha forma de realización de la presente invención comprende, además, una o más etapas de control de la turbidez de las partículas sólidas de un compuesto bioactivo, o conjunto de las mismas, implicadas en dicho proceso. La etapa de control de la turbidez se puede realizar apropiadamente mediante cualquier tipo de turbidímetro disponible para los expertos en la materia.
El compuesto bioactivo se puede tratar como tal o como formulaciones de dichos principios biológicamente activos (por ejemplo fármacos) que comprenden, además, uno o más excipientes fisiológicamente (por ejemplo farmacéuticamente) aceptables, tal como emulsionantes o agentes tensoactivos, espesantes, gelificantes u otros aditivos, en las que la carga del principio activo (por ejemplo, el fármaco), es decir, la proporción o contenido del principio activo (por ejemplo, el fármaco) en la formulación, puede variar en un amplio intervalo. Por ejemplo dicho contenido en el principio activo puede ser por lo menos de aproximadamente el 0,1% en peso, preferentemente por lo menos el 1% en peso, más preferentemente por lo menos el 5% en peso. Además, dicho contenido en el principio activo puede ser como máximo de aproximadamente el 99% en peso, preferentemente como máximo del 95% en peso, más preferentemente como máximo del 50% en peso.
Los emulsionantes o agentes tensoactivos aptos para formulaciones terapéuticamente activas o composiciones detergentes comprenden jabones naturales hidrosolubles y agentes tensoactivos sintéticos hidrosolubles. Los jabones aptos comprenden las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, sales amónicas sustituidas o no sustituidas de ácidos grasos de cadena larga (C_{10}-C_{22}), preferentemente saturados, por ejemplo sales sódicas o potásicas del ácido oleico o esteárico, o de mezclas de ácidos grasos naturales que se pueden obtener a partir del aceite de coco, aceite de palma o aceite de sebo. Los agentes tensoactivos (surfactantes) sintéticos comprenden los agentes tensoactivos aniónicos, catiónicos y no iónicos, por ejemplo las sales cálcicas y sódicas del ácido poliacrílico; los derivados del bencimidazol sulfonado que comprenden preferentemente de 8 a 22 átomos de carbono; los alquilarilsulfonatos; los sulfonatos o sulfatos grasos, habitualmente en forma de sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, sales amónicas sin sustituir o sales amónicas sustituidas con un radical alquilo o acilo que presenta un número de átomos de carbono comprendido entre 8 y 22, por ejemplo, la sal sódica o cálcica del ácido lignosulfónico o del ácido dodecilsulfónico o una mezcla de sulfatos de alcoholes grasos obtenida a partir de ácidos grasos naturales, sales de metales alcalinos o alcalinotérreos de ésteres del ácido sulfúrico o sulfónico (tales como el laurilsulfato de sodio) y ácidos de aductos de alcoholes grasos/óxido de etileno. Los ejemplos de alquilarilsulfonatos son las sales sódicas, cálcicas o alcanolamínicas del ácido sulfónico del dodecilbenceno o del ácido dibutilnaftalensulfónico o un producto de condensación del ácido sulfónico-naftaleno y el formaldehído. También resultan aptos los correspondientes fosfatos, por ejemplo, las sales del éster del ácido fosfórico y un aducto del p-nolilfenol con óxido de etileno y/o propileno, y similares.
Los emulsionantes aptos comprenden, además, ésteres parciales de ácidos grasos (por ejemplo, láurico, palmítico, esteárico u oleico) anhídridos de hexitol (por ejemplo, hexitán y hexide) obtenidos a partir de sorbitol, tales como los polisorbatos disponibles comercialmente. Otros emulsionantes que se pueden utilizar comprenden, pero sin limitarse a los mismos, aductos de cadenas de polioxietileno (1 a 40 moles de óxido de etileno) con grupos hidroxilo no esterificados de los ésteres parciales anteriores, tales como los agentes tensoactivos disponibles comercialmente bajo la denominación comercial de Tween de ICI Americas Inc.; y los materiales de poli(oxietileno)/poli(oxipropileno) comercializados por BASF con la denominación comercial de Pluronic.
Los agentes formadores de estructuras, espesantes o gelificantes para la formulación biológicamente activa de la presente invención comprenden silicatos muy dispersados, tal como el producto disponible comercialmente con la denominación comercial de Aerosil; bentonitas; sales amónicas tetraalquílicas de montmorillonitas (por ejemplo, los productos disponibles comercialmente con la denominación comercial de Bentone) en los que cada uno de los grupos alquilo puede comprender un número de átomos de carbono comprendido entre 1 y 20; productos del alcohol de cetostearilo y del aceite de ricino modificado (por ejemplo, un producto disponible comercialmente con la denominación comercial de Antisettle).
Los gelificantes que se pueden incluir en las formulaciones de los ingredientes biológicamente activos de la presente invención comprende, pero sin limitarse a los mismos, los derivados de la celulosa como la carmelosa, el acetato de celulosa y similares; las gomas naturales como la goma arábiga, la goma de xantana, la goma de tragacanto, la goma de guar y similares; la gelatina; el dióxido de silicio; polímeros sintéticos tales como los carbómeros, y mezclas de los mismos. La gelatina y las celulosas modificadas representan la clase preferida de gelificantes.
Los derivados hidrófilos de la celulosa se pueden utilizar también como excipientes farmacéuticamente aceptables en las formulaciones de principios terapéuticamente activos según la presente invención. El término "hidrófilo" en la presente invención se refiere a un derivado o polímero de la celulosa que presenta grupos, preferentemente grupos no ionizables, que pueden realizar puentes de hidrógeno, en particular asociarse con moléculas de agua a un pH fisiológicamente pertinente. Los ejemplos aptos de polímeros hidrófilos de la celulosa que se pueden utilizar en la presente invención comprenden los polímeros que presentan sustituyentes enlazados con éteres, por ejemplo, las hidroxialquilalquilcelulosas (en las que el grupo alquilo presenta un número de átomos de carbono comprendido entre 1 y 4) tales como la hipromelosa. La hipromelosa es éter de 2-hidroxipropilmetilcelulosa (a la que de ahora en adelante se hará referencia en la presente memoria como HPCM). Es un éter hidrosoluble no iónico de la metilcelulosa que resulta insoluble en agua caliente pero que se disuelve lentamente en agua fría. La HPCM se utiliza ampliamente como excipiente en comprimidos farmacéuticos y se encuentra disponible comercialmente bajo diversos nombres comerciales. Los grados aptos de HPMC comprenden un nivel de baja viscosidad tal como el Methocel K100 de Dow Chemical, un nivel de viscosidad elevada tal como el Methocel K100M y otros tipos tales como la serie Metolose 9OSH de Shinetsu.
Se pueden utilizar también materiales amfifílicos como excipientes farmacéuticamente aceptables en formulaciones de principios terapéuticamente activos según la presente invención. El término "amfifílico" en la presente memoria se refiere a un material que presenta una parte hidrófoba, por ejemplo que comprende grupos hidrocarbúricos alifáticos o aromáticos, y una parte hidrófila. Los ejemplos aptos de dichos materiales amfifílicos comprenden aquellos que presentan tanto una parte obtenida a partir de un acilglicerol y una parte obtenida a partir de un éster del macrogol. Por ejemplo, resulta apropiado utilizar acilgliceroles poliglicosilados tales como un excipiente de material amfifílico de la presente invención. La expresión "acilgliceroles poliglicosilados" tal como se utiliza en la presente memoria representa una mezcla de monoglicéridos, diglicéridos y triglicéridos con monoésteres y diésteres del macrogol (PEG) y ácidos grasos C_{8}-C_{18} con un peso molecular comprendido preferentemente entre aproximadamente 200 y aproximadamente 600, y que comprenden opcionalmente glicerina y/o PEG libre, cuyo valor del equilibrio hidrófilo-lipófilo (HLB) se controla mediante la longitud de la cadena del PEG y cuyo punto de fusión se controla mediante la longitud de la cadena de los ácidos grasos, del PEG y del grado de saturación de las cadenas grasas y, por lo tanto, del aceite inicial. De un modo similar, la expresión "ácidos grasos C_{8}-C_{18}" tal como se utiliza en la presente memoria indica mezclas en proporciones diversas del ácido caprílico, el ácido cáprico, el ácido láurico, el ácido mirístico, el ácido palmítico y el ácido esteárico, cuando dichos ácidos se encuentran saturados, y los ácidos insaturados correspondientes. Tal como resulta conocido por los expertos en la materia, las proporciones de dichos ácidos grasos puede variar en función de los aceites iniciales. Los ejemplos de éstos últimos comprende, pero sin limitarse a los mismos, acilgliceroles C_{8}-C_{10} poliglicosilados saturados, tales como los ésteres de caprilato-caprato de PEG-8 comercializados por la Gattefosse Corporation con la denominación comercial de Labrasol; acilgliceroles cápricos/caprílicos del PEG-6 comercializados por Huls Aktiengesellschaft bajo la denominación comercial de Softigen 767; acilgliceroles de PEG-60 de maíz comercializados por Croda con la denominación comercial de Crovol M-70; El Ceteareth-20 comercializado por la Henkel Corporation con la denominación comercial de Eumulgin B2; monoetiléteres de dietilenglicol comercializados por la Gattefosse Corporation con la denominación comercial de Transcutol; una mezcla de acilgliceroles C_{8}-C_{18} poliglicosilados saturados que presentan un punto de fusión comprendido aproximadamente entre 42 y 48ºC y un HLB comprendido entre aproximadamente 8 y 16 tal como los comercializados por la Gattefosse Corporation con las denominaciones
comerciales de Gelucire 48/09, Gelucire 44/14 y Gelucire 42/12; y mezclas de los mismos en proporciones diversas.
Otros excipientes opcionales que se pueden encontrar presentes en las formulaciones biológicamente activas según la presente invención comprenden aditivos tales como el óxido de magnesio; azocolorantes; pigmentos orgánicos e inorgánicos tales como el dióxido de titanio; absorbentes de los rayos UV; estabilizantes; sustancias desodorantes; intensificadores de la viscosidad; antioxidantes tales como, por ejemplo, el palmitato de ascorbilo, el bisulfito de sodio, el metabisulfito de sodio y similares, y mezclas de los mismos; conservantes tales como, por ejemplo, el sorbato potásico, el benzoato sódico, el ácido sorbico, el galato de propilo, el alcohol bencílico, el metilparabén, el propilparabén y similares; agentes secuestrantes tales como el ácido edético; aromatizantes tales como la vainillina natural; sustancias amortiguadoras del pH tales como el ácido cítrico o el ácido acético; sustancias de carga tales como silicatos, la tierra de diatomeas, el óxido de magnesio o el óxido de aluminio; sustancias de densificación tales como las sales de magnesio; y mezclas de los mismos.
Cuando la formulación biológicamente activa está destinada a la realización de gránulos efervescentes, ha de comprender necesariamente bicarbonato sódico y uno o más ácidos débiles, tales como el ácido cítrico o el ácido tartárico, que actúan como liberadores de dióxido de carbono. Dichos gránulos efervescentes se pueden realizar para utilizarlo en comprimidos efervescentes, por ejemplo para limpiar dientes postizos.
La selección de los excipientes óptimos y su proporción en las formulaciones biológicamente activas de la presente invención depende, de un modo que resulta conocido por los expertos en la materia, de una serie de parámetros, pero sin limitarse a los mismos, tales como el principio específico biológicamente activo a formular, los requisitos del usuario final, la carga (es decir, la proporción en peso) del principio biológicamente activo (por ejemplo un fármaco) y las características de liberación requeridas del principio biológicamente activo (en particular, la cinética).
La presente invención presenta un cierto número de ventajas sobre los métodos de las técnicas anteriores. En primer lugar, se alcanza la reducción del tamaño mediante dispositivos magnéticos de cualquier tipo económicos y fácilmente disponibles, que se pueden combinar de diversos modos para realizar la sincronización precisa del nivel de reducción de tamaño que se pretende. En segundo lugar, se alcanza una reducción sustancial del tamaño de las partículas sólidas, o conjunto de las mismas, de un gran número de compuestos bioactivos, especialmente compuestos bioactivos que comprenden un dipolo.
Los siguientes ejemplos se proporcionan únicamente a título ilustrativo y no se han de interpretar en modo alguno como limitativos del alcance de la presente invención.
Ejemplo 1
48 mg de Tween 80 (comercialmente disponible en Imperial Chemical Industries plc, Londres, GB) se mezclaron con 20 ml de agua bidestilada y se agitaron durante unos pocos minutos a 100 rpm con una barra agitadora magnética. Se determinó el tamaño de las micelas de Tween mediante dispersión de la luz dinámica (a la que se hará referencia a partir de ahora como DLS) utilizando un aparato para determinar el tamaño de las partículas de alto rendimiento de He-Ne (2,5 mW) disponible comercialmente en ALV (Alemania). La Figura 1 ilustra como el Tween 80 se organiza por sí solo en el agua formando micelas con un diámetro medio de aproximadamente 10 nm.
Ejemplo 2
50 mg de diazepam (disponible comercialmente en Alpha Pharma NV, Zwevegem, Bélgica) y 48 mg de Tween 80 (el mismo del ejemplo 1) se trituraron en un mortero. Se añadieron 150 ml de agua bidestilada y se procedió a la sonicación de la suspensión durante 20 minutos. Tras la sonicación se agitó continuamente la suspensión con un agitador magnético a 600 rpm hasta su utilización posterior.
Se realizó el tratamiento magnético en el sistema cerrado que se ilustra en la Figura 2A, presentando un volumen total de 100 ml y que comprende (1) un conducto (Masterflex Tygon lab I/P 70, Cole-Parmer Instrument Company, Illinois, EE.UU.), (2) un imán interno del tipo Al-Ni-Co, (W, SAN R1/4D, CEPI-0O3 Borgerhout, Bélgica), (3) una válvula esférica horizontal de 3 vías (Georg Fischer Rohrleitungssysteme AG, tipo 343 DN10/15, Schaffhausen, Suiza) y (4) una bomba (Masterflex I/P, Cole-Parmer Instrument Company, Illinois, EE.UU.). Se hizo funcionar la bomba con un caudal de 4,7 l/min, equivaliendo a una velocidad de 11 m/seg a través del campo magnético y un tiempo de paso de 136 ps por pase a través del dispositivo. Se introdujo parte de la suspensión de diazepam en el sistema cerrado y se hizo volver a circular a través del campo magnético.
Después de 30 y 60 minutos de tratamiento, que corresponden a 1.410 y 2.820 recirculaciones (pases) a través del campo magnético respectivamente, se tomaron unas muestras. Inmediatamente después de tomar las muestras se realizaron las determinaciones mediante DLS. Se agitaron las muestras antes de disponerlas en el aparato para determinar el tamaño de las partículas. La Figura 3 ilustra que ambas muestras tratadas magnéticamente presentan unas cantidades significativas de partículas inferiores a 1 \mum, con las poblaciones más importantes centradas aproximadamente en el intervalo de 11 a 13 nm y aproximadamente en el intervalo de 200 a 250 nm. La muestra de referencia sin tratar comprende muy pocas partículas inferiores a 1 \mum y la población más importante se puede observar a los 2,5 \mum. Las partículas con un tamaño aproximadamente de 10 nm se encuentran muy probablemente relacionadas con la presencia de micelas de Tween (basándose en la descripción del ejemplo 1).
Después de 80 minutos de tratamiento correspondientes a 3.760 recirculaciones (pases), se tomó una tercera muestra. Se filtró dicha muestra con un filtro desechable Puradisc 25 AS con una membrana de polisulfona (disponible comercialmente en Whatman International LTD., Maidstone, Inglaterra) que presenta un tamaño de poro de 1 \mum. Posteriormente, se realizaron las determinaciones del filtrado resultante mediante DLS y se compararon las distribuciones de tamaño con el filtrado de la dispersión sin tratar de la Figura 4. La distribución del tamaño de partícula de las suspensiones tratadas magnéticamente resulta similar con (Figura 4) y sin filtración (Figura 3). Dichas observaciones no se pusieron de manifiesto cuando se analizó la suspensión sin filtrar y sin tratar (Figura 3) debido a que su presencia se vio ocultada por la abundancia de partículas de un tamaño superior a 1 \mum. Se puede llegar a la conclusión, por lo tanto, de que las partículas de escala micrométrica de la dispersión sin tratar se descompusieron en partículas de escala nanométrica mediante el tratamiento de la presente invención.
Ejemplo 3
2 g/l de diazepam (disponible comercialmente en Alpha Pharma NV, Zwevegem, Bélgica) y 2 g/l de Tween 80 (el mismo del ejemplo 1) se mezclaron con agua bidestilada en un mortero. La dispersión resultante se vertió en un triturador y se procedió a su sonicación durante 20 minutos y a continuación se agitó continuamente a 600 rpm utilizando un agitador magnético hasta su utilización posterior.
Se sometió parte de la suspensión a un tratamiento magnético en un sistema cerrado (Figura 2A) similar al utilizado en el ejemplo 2, pero con un volumen total de 150 ml. Después de 90 minutos de tratamiento a 4,7 l/minuto, que corresponden a 2.820 recirculaciones a través del campo magnético, se recogió una muestra tratada magnéticamente para filtración. Una segunda parte de la suspensión se trató en un sistema cerrado de 150 ml que carecía del dispositivo magnético interno (Figura 2B). Después de 90 minutos de tratamiento a 4,7 l/minuto, que corresponden a 2.820 recirculaciones a través del campo magnético, se recogió una muestra en blanco recirculada para filtración. Una tercera parte de la suspensión inicial se agitó continuamente con un agitador magnético durante 1 hora (muestra de referencia sin tratar).
Unos filtros de jeringa ProFill con politetrafluoretileno (al que se hará referencia a partir de ahora como PTFE) y un tamaño de poro de 0,45 \mum (disponibles comercialmente en Alltech Associates Inc., Illinois, Estados Unidos) se lavaron con agua bidestilada y se secaron durante 12 horas a 70ºC. Unos filtros de jeringa ProFill con PTFE y un tamaño de poro de 0,2 \mum (Alltech Associates Inc., Illinois, Estados Unidos) no se lavaron ni se secaron. Se filtraron 40 ml de suspensión, se vertió el filtrado en una placa de Petri tanto el filtro como la placa de Petri se secaron durante 48 horas a 70ºC. Dicho experimento se realizó con las suspensiones magnéticamente tratadas, en blanco recirculadas y sin tratar, con ambos tipos de filtro. Después de realizar el secado, se procedió a la determinación cuantitativa de las placas de Petri y de los filtros de cada experimento. La Tabla 1 a continuación representa la cantidad de material retenido por el filtro como porcentaje del total de masa seca.
TABLA 1
2
Presuponiendo que no se retuvo el agente tensoactivo (Tween 80) durante la filtración, se puede llegar a la conclusión de que casi todo el diazepam (94 a 96%) se retiene tanto en los filtros de 450 nm como de 200 nm en la muestra de referencia sin tratar. En la muestra en blanco recirculada el 32% del diazepam resultó de un tamaño superior a 450 nm y un 42% resultó de un tamaño superior a 200 nm. Por otro lado, en la muestra tratada magnéticamente únicamente el 10% del diazepam resultó de un tamaño superior a 450 nm y el 16% resultó de un tamaño superior a 200 nm. Ello ilustra claramente el efecto beneficioso del tratamiento magnético sobre las dimensiones de las partículas. El hecho de que se retuviera menos diazepam en los filtros en la muestra en blanco recirculada que en la muestra sin tratar se puede explicar por un cierto número de factores que comprenden el aumento de la solubilidad (por ejemplo debido al calor generado por la bomba), la abrasión de las partículas en contacto con el sistema cerrado, etc.
Ejemplo 4
El difractograma de rayos X desde 2\theta = 0,7 hasta 2\theta = 40 de cuatro muestras distintas se determinó con un difractómetro de rayos X Siemens D5000 automático en etapas de 0,02/4 segundos. La primera muestra era de itraconazol cristalino (disponible en Janssen Pharmaceutica, Beerse, Bélgica; abreviado como "itra" en la Tabla 2) (el diagrama de difracción de rayos X se ilustra en la Figura 5). La segunda muestra se preparó mediante la suspensión de 250 mg de dicho itraconazol cristalino en 80 ml de agua bidestilada que comprendía 120 mg del agente tensoactivo Tween 80 (el mismo del ejemplo 1). Se procedió a la recirculación de dicha suspensión en blanco durante 1 hora a 4,7 l/minuto en un sistema cerrado de 80 ml sin dispositivo magnético (Figura 2B), equivaliendo a 3.525 recirculaciones. Inmediatamente después de la recirculación en blanco, se solidificó la dispersión en una bola preenfriada que se conservó en nitrógeno líquido. Se hizo sublimar el agua por liofilización durante la noche por debajo de 1 mbar y se obtuvo una muestra en polvo (el diagrama de difracción de rayos X se ilustra en la Figura 6). La tercera muestra se preparó añadiendo 450 mg de hipromelosa (disponible comercialmente con la denominación comercial de HPMC 2910, que indica el 10% en peso de sustituyente de hidroxipropilo y el 29% en peso de sustituyente de metilo en la celulosa, de Sanico, Tumhout, Bélgica), 300 mg de itraconazol cristalino y 120 mg de Tween 80 en 100 ml de agua bidestilada. La suspensión resultante se trató magnéticamente durante 1 h a 4,7 l/minuto en un sistema cerrado de 100 ml con un dispositivo magnético (Figura 2A), equivaliendo a 2.820 recirculaciones (pases) a través del campo magnético a una velocidad de 11 m/s. Se obtuvo una muestra en polvo después de la solidificación inmediata en nitrógeno líquido y la liofilización (el diagrama de difracción de rayos X se ilustra en la Figura 7). Se preparó la cuarta muestra añadiendo 250 mg de itraconazol cristalino y 100 mg de Tween 80 en 100 ml de agua bidestilada. Dicha suspensión se trató magnéticamente durante 1 h a 4,7 l/minuto en un sistema cerrado de 100 ml con un dispositivo magnético (Figura 2A), equivaliendo a 2.820 recirculaciones (pases) a través del campo magnético a una velocidad de 11 m/s. Se obtuvo una muestra en polvo después de la solidificación inmediata en nitrógeno líquido y la liofilización (el diagrama de difracción de rayos X se ilustra en la Figura 8).
Se realizó la comparación de las anchuras de dos picos del difractograma para las cuatro muestras (tabla 2). El ensanchamiento del pico de los difractogramas XRD se considera por parte de los expertos en la materia como un buen indicador de que se encuentran presentes partículas de escala nanométrica. El tamaño crítico que provoca el ensanchamiento del pico se puede estimar también. Presuponiendo que (1) el tamaño de una molécula de itraconazol es aproximadamente de 1,5 nm y que (2) la cantidad máxima estimada de unidades repetitivas que provocan el ensanchamiento del pico es aproximadamente de 50, se puede calcular que únicamente las partículas con un tamaño inferior a 75 nm contribuyen al ensanchamiento del pico.
TABLA 2
3
Las anchuras de los picos observadas en las muestras tratadas magnéticamente resultaron claramente superiores a las de las muestras sin tratar o recirculadas en blanco, indicando que las muestras tratadas magnéticamente comprenden significativamente más partículas de itraconazol de escala nanométrica.
Ejemplo 5
Se analizaron dos muestras que comprendían itraconazol cristalino (el mismo del ejemplo 4) con un microscopio electrónico de barrido ambiental (ESEM) disponible en la FEI Company (Oregon, Estados Unidos) con la denominación comercial de XL30 ESEM FEG. La primera muestra se preparó mediante la suspensión de 250 mg de itraconazol cristalino en 80 ml de agua bidestilada que comprendía 120 mg del agente tensoactivo Tween 80 (el mismo del ejemplo 1). Se procedió a la recirculación de dicha suspensión en blanco durante 1 hora a 4,7 l/minuto en un sistema cerrado de 80 ml sin dispositivo magnético (Figura 2B), equivaliendo a 3.525 recirculaciones. Inmediatamente después de la recirculación en blanco, se solidificó la dispersión en una bola preenfriada que se conservó en nitrógeno líquido. Se hizo sublimar el agua por liofilización durante la noche por debajo de 1 mbar y se obtuvo una muestra en polvo (la fotografía del SEM ilustrada en la Figura 9). La segunda muestra se preparó añadiendo 250 mg de itraconazol cristalino y 100 mg del agente tensoactivo Tween 80 en 100 m1 de agua bidestilada. La suspensión se trató magnéticamente durante 1 h a 4,7 l/minuto en un sistema cerrado de 100 ml con un dispositivo magnético (Figura 2A), equivaliendo a 2.820 recirculaciones a través del campo magnético a una velocidad de 11 m/s. Se obtuvo una muestra en polvo tras la solidificación inmediata en nitrógeno líquido (la fotografía del SEM ilustrada en la Figura 10).
La foto realizada mediante el ESEM de la muestra en blanco recirculada (Figura 9) ilustra principalmente partículas grandes con una morfología cristalina automórfica. En el centro de la fotografía se observa una partícula grande de forma acicular con una longitud aproximadamente de 80 \mum y una anchura aproximadamente de 20 \mum. Dicha partícula se encuentra rodeada por muchas otras partículas grandes, con por lo menos una dimensión de unas pocas a varias decenas de micrómetros. A pesar de que una cantidad importante de dichas partículas presenta una forma acicular, con una cara cristalina claramente más larga en una dimensión que en las otras dimensiones, algunas de las otras partículas grandes presentan una forma distinta. Pero en cualquier caso los planos cristalinos de las partículas grandes están bien constituidos. Además de dichas partículas grandes se dispersa una pequeña cantidad de partículas con un tamaño aproximadamente de 1 \mum. Dichas partículas pequeñas se observan como irregularidades en los planos cristalinos muy lisos de las partículas grandes.
El centro de la fotografía realizada mediante el ESEM de la muestra tratada magnéticamente (Figura 10) ilustra una partícula con una longitud aproximadamente de 60 \mum y una anchura aproximadamente de 30 \mum. El plano cristalino de la cara superior es liso en el centro pero irregular en la proximidad de las caras. El plano cristalino presenta asimismo dos fisuras grandes (una con una longitud de 20 \mum, la otra con una longitud de 10 \mum). Resulta evidente que la morfología cristalina de dicha partícula grande está mucho menos bien constituida que las partículas grandes de la muestra recirculada en blanco. La partícula descrita es la única partícula grande ilustrada en la Figura 10. Una gran cantidad de agregados de forma aleatoria de fragmentos con un tamaño inferior se dispersó alrededor de la partícula grande (Figura 10). Los fragmentos individuales de dichos agregados presentan unas dimensiones aproximadamente de 1 \mum.
Las diferencias manifiestas de tamaño y forma entre la muestra tratada magnéticamente (Figura 10) y la muestra de referencia (Figura 9) confirman que se produce una reducción significativa del tamaño de la partícula con el tratamiento magnético.
Ejemplo 6
Se prepararon cuatro muestras distintas que comprendían loperamida (disponible comercialmente en Janssen Pharmaceutica, Beerse, Bélgica) y se determinaron sus perfiles de disolución. 1 g/l de loperamida y 10 g/l de Aerosil 380 (un silicato disponible comercialmente en Degussa, Dusseldorf, Alemania) se mezclaron con agua bidestilada en un mortero. Se preparó una muestra sin tratar por solidificación rápida de parte de dicha suspensión en una bola preenfriada que se conservó en nitrógeno líquido y a continuación se liofilizó. Se bombeó otra parte de la suspensión a través de una serie de 9 dispositivos magnéticos consecutivos según la configuración de la Figura 2C y que comprendía (1) un embudo de cristal (2) un conducto (Masterflex Tygon lab I/P 70, Cole-Parmer Instrument Company, Illinois, EE.UU.), (3) una bomba (Masterflex I/P, Cole-Parmer Instrument Company, Illinois, EE.UU.), (4) un imán interno del tipo Al-Ni-Co, (disponible comercialmente con la denominación comercial de W SAN R1/4D en CEPI-CO, Borgerhout, Bélgica) y (5) una bola preenfriada que se mantuvo en nitrógeno líquido. Se utilizó un caudal de 4,7 l/minuto equivaliendo a una velocidad de 11 m/s a través de los campos magnéticos y un tiempo de paso en el campo de 9 veces 136 bis. En el orificio de salida del sistema se solidificó inmediatamente la suspensión en una bola preenfriada que se mantuvo en nitrógeno líquido y a continuación se procedió a la liofilización. Los perfiles de disolución de dichas muestras sin tratar y tratadas magnéticamente se proporcionan en la Figura 11.
1 g/l de loperamida y 25 mg/l del agente tensoactivo Tween 80 se mezclaron en agua bidestilada en un mortero. Una muestra sin tratar se preparó por solidificación rápida de parte de dicha suspensión en una bola preenfriada que se conservó en nitrógeno líquido y a continuación se liofilizó. Se bombeó otra parte de la suspensión a través de una serie de 9 dispositivos magnéticos consecutivos según la configuración de la Figura 2C con las mismas condiciones que se han descrito en la presente memoria. En el orificio de salida de dicho sistema se solidificó inmediatamente la suspensión en una bola preenfriada que se mantuvo en nitrógeno líquido y a continuación se procedió a la liofilización. Los perfiles de disolución de dichas muestras sin tratar y tratadas magnéticamente se proporcionan en la Figura 12.
Los experimentos de disolución se realizaron en un banco de pruebas de disolución SR8 PLUS Hanson (disponible comercialmente en Chatsworth, Estados Unidos) al mismo tiempo que se utilizaba el método USP 24 (método de paletas, a 100 rpm). Las muestras (que correspondían a 16,7 mg de loperamida) se añadieron a 500 ml del medio de disolución que comprendía una disolución de hidrogenoftalato potásico 0,005 M (disponible comercialmente Acros Organics, Geel, Bélgica) y 0.00192 N NaOH en agua y la temperatura del medio de disolución se mantuvo a 37 \pm 0,1ºC. Se tomaron muestras de 2 ml y se sustituyeron inmediatamente con medio de disolución nuevo a 10, 20, 30, 45, 60 y 120 minutos respectivamente y a continuación se filtraron con filtros de PVDF de 0,45 \mum (disponibles comercialmente en Acrodisc, Pall Corporation, Nueva York, Estados Unidos) en viales de HPLC (1,5 ml, disponibles comercialmente en Merck, Darmstadt, Alemania). Las concentraciones correspondientes se determinaron a partir de la curva de calibración mediante HPLC.
El sistema de HPLC utilizado para dicha determinación comprendía una bomba de HPLC LiChroGraph® L-7100, un inyector automático del modelo L-7200 equipado con un anillo de 100 pl, un detector de rayos UV modelo L-7400 dispuesto a 220 nm, y una interfaz D-7000, todos ellos disponibles comercialmente en Merck-Hitachi (Darmstadt, Alemania). Se detectaron las señales de los rayos UV y se integraron los picos utilizando el software D-7000 HSM. Se realizaron todas las separaciones cromatográficas a temperatura ambiente. La columna utilizada fue la Hypersil BDS C18 (disponible comercialmente en Merck, Darmstadt, Alemania). La fase móvil comprendía una mezcla de hidrogenosulfato de acetonitrilo/tetrabutilamonio 0,001 M (30:70 en volumen) que se desgasificó por ultrasonicación antes de su utilización. El caudal fue de 1 ml/minuto. El tiempo de retardo de la loperamida en dichas condiciones fue de 7 minutos.
Tanto en presencia de un silicato (Aerosil) como en presencia de un agente tensoactivo (Tween 80), las Figuras 11 y 1 ilustran que la velocidad de disolución de la loperamida se ve incrementada significativamente mediante el tratamiento magnético de la presente invención en comparación con las muestras correspondientes sin tratar.

Claims (22)

1. Método de reducción del tamaño medio de partículas sólidas de un compuesto biológicamente activo, o conjunto de las mismas, en suspensión en un líquido, siendo dicho compuesto biológicamente activo una sustancia orgánica con una capacidad de disolución en el agua inferior a 2,5 mg/l, al hacer circular una o más veces dicho líquido con partículas sólidas de un compuesto biológicamente activo, o conjunto de las mismas, en suspensión en el mismo a través de uno o más campos magnéticos para reducir el tamaño medio de una parte sustancial de las partículas sólidas de un compuesto biológicamente activo, o conjunto de las mismas, en por lo menos el 25%, en el que el caudal lineal de dicho líquido a través de dicho campo magnético está comprendido entre 0,25 y 25 m/s.
2. Método según la reivindicación 1, en el que la intensidad de cada uno de dichos campos magnéticos es por lo menos aproximadamente de 2.000 gausios.
3. Método según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el tamaño medio de dicho conjunto de partículas sólidas de un compuesto biológicamente activo antes de realizar dicho método se encuentra comprendido entre 10 \mum y 100 \mum.
4. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el tamaño medio de una parte sustancial de dicho conjunto de partículas sólidas de un compuesto biológicamente activo después de realizar dicho método se reduce a un intervalo comprendido entre 0,45 \mum y 5 \mum.
5. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que dicha parte sustancial es por lo menos el 50% en peso del conjunto de partículas sólidas en suspensión.
6. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el tamaño medio de dichas partículas sólidas de un compuesto biológicamente activo antes de realizar dicho método se encuentra comprendido entre 0,5 \mum y 10 \mum.
7. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el tamaño medio de dichas partículas sólidas de un compuesto biológicamente activo después de realizar dicho método se encuentra comprendido entre 0,5 nm y 500 nm.
8. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicho líquido es agua o un disolvente orgánico o una combinación del mismo con agua.
9. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que dichas partículas sólidas de un compuesto biológicamente activo, o conjunto de las mismas, se encuentra en suspensión en dicho líquido en forma de lechada y la concentración de dichas partículas sólidas de un compuesto biológicamente activo, o conjunto de las mismas, en dicho líquido es de por lo menos dos veces el límite de solubilidad de dicho compuesto biológicamente activo en dicho líquido en las condiciones físicas (temperatura, presión) y químicas (pH) predominantes mientras se hace fluir dicha lechada a través de dicho campo magnético.
10. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que dicho líquido comprende uno o más estabilizantes.
11. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en el que el tiempo de paso de dicho líquido a través de cada uno de dichos campos magnéticos se encuentra comprendido entre 60 microsegundos y 10 segundos.
12. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que el compuesto biológicamente activo se encuentra en forma cristalina o en forma amorfa.
13. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que el compuesto biológicamente activo es un fármaco clasificable como de la Clase II o de la Clase IV del Sistema de Clasificación Biofarmacéutico (Biopharmaceutical Classification System).
14. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que dicho compuesto biológicamente activo presenta una solubilidad en el agua comprendida entre 0,1 y 1 mg/ml.
15. Método según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que el compuesto biológicamente activo es un agente cosmético, un agente de diagnóstico, un herbicida, un insecticida, un biocida o un fungicida.
16. Proceso de fabricación de una formulación de un compuesto biológicamente activo, en el que dicho compuesto biológicamente activo es una sustancia orgánica con una capacidad de disolución en el agua inferior a 2,5 mg/ml, implicando dicho proceso la utilización de partículas sólidas de un compuesto biológicamente activo, o conjunto de las mismas, que comprende una etapa de reducción en por lo menos el 25% del tamaño medio de una parte sustancial de dichas partículas sólidas de un compuesto biológicamente activo, o conjunto de las mismas, según el método de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15.
17. Proceso según la reivindicación 16, en el que dicho proceso comprende, además, una o más etapas de postprocesado realizadas a continuación de la etapa de reducción del tamaño.
18. Proceso según la reivindicación 16 o la reivindicación 17, en el que dicha etapa de postprocesado una etapa de secado para eliminar sustancialmente el líquido en el que las partículas o aglomerados sólidos de un compuesto biológicamente activo están en suspensión durante la etapa de reducción del tamaño
19. Proceso según las reivindicaciones 16 a 18, en el que dicha etapa de postprocesado comprende mezclar un aditivo con las partículas o aglomerados opcionalmente secados con el tamaño reducido.
20. Proceso según las reivindicaciones 1 a 7, en el que dicha parte sustancial es por lo menos el 10% en peso de las partículas sólidas en suspensión.
21. Proceso según las reivindicaciones 1 a 13 y 20, en el que dicho compuesto biológicamente activo presenta una solubilidad en agua inferior a 0,1 mg/ml.
22. Proceso según las reivindicaciones 1 a 13, 20 y 21, en el que dicho compuesto biológicamente activo se selecciona del grupo que comprende ácido acetilsalicílico, amprenavir, anipamilo, bentazona, benzocaína, benzafibrato, bexaroteno, biperideno, butazolidina, captopril, carbamazepina, cloranfenicol, clofazimina, ácido cromoglícico, clotrimazol, cafeína, ciclosporina, diazepam, diclofenaco, digoxina, dilliazona, diltiazem, dimetridazol, difenhidramina, 5,5-difenilhidantoína, dronabinol, dutasterida, etopósido, estearato de eritromicina, esuprona, fenofibrato, flecainida, furosemida, fluconazol, galopamilo, glibenclamida, griseofulvina, hidroclorotiazida, ibuprofeno, indometacina, (iso)tretinoína, itraconazol, ketoconazol, ketoprofeno, loperamida, lopinavir, melperona, metazaclor, ácido nalixídico, naftidrofurilo, nexopamilo, nifedipino, nimodipino, nitrendipino, nitrofurantoína, oxibutinina, paracetamol, pentoxifilina, paroxetina, prazosina, propafenona, progesterona, pseudoefedrina, ranitidina, riboflavina, risperidona, ritonavir, saquinavir, sirolimús, selegilina, sulfametacina, sulfametoxazol, sulfatiazol, espirinolactona, tacrolimús, teofilina, tolbutamida, triamtereno, trimetoprima, ácido valproico, zotepina, clorotiazida, ácido flufenámico, ácido mefenámico, bendroflumetiazida, benztiazida, ácido etacrínico, saperconazol, troglitazona, prazosina, atovacuona, danazol, glibenclamida, griseofulvina, sulfadiazina, florfenicol, acetohexamida, ajamalina, benzbromarona, benzoato de bencilo, betametasona, cloranfenicol, clorpropamida, clortalidona, clofibrato, diaveridina, dicumarol, digitoxina, etotoína, glutetimida, hidrocortisona, hdroflumetiazida, hidroquinina, indometacina, naproxeno, khellin, nitrazepam, nitrofurantoína, novalgina, ormetoprima, oxazepam, papaverina, fenilbutazona, fenitoína, prednisolona, prednisona, pirimetamina, reserpina, espironolactona, sulfabenzamida, sulfadimetoxina, sulfamerazina, sulfametoxipiridazina, succinilsulfatiazol, sulfametizol, sulfafenazol, sulfatiazol, sulfisoxazol, sulpirida, testosterona y diaminopirimidinas.
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