ES2929437T3 - Método para preparación de nanopartículas - Google Patents

Método para preparación de nanopartículas Download PDF

Info

Publication number
ES2929437T3
ES2929437T3 ES12834544T ES12834544T ES2929437T3 ES 2929437 T3 ES2929437 T3 ES 2929437T3 ES 12834544 T ES12834544 T ES 12834544T ES 12834544 T ES12834544 T ES 12834544T ES 2929437 T3 ES2929437 T3 ES 2929437T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
active ingredient
mixture
weight
particles
surfactant
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12834544T
Other languages
English (en)
Inventor
Kab Sig Kim
Joo Won Park
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bio Synectics Inc
Original Assignee
Bio Synectics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bio Synectics Inc filed Critical Bio Synectics Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2929437T3 publication Critical patent/ES2929437T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5138—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5192—Processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
    • B82B3/00—Manufacture or treatment of nanostructures by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
    • B82B3/0095—Manufacture or treatments or nanostructures not provided for in groups B82B3/0009 - B82B3/009
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Glanulating (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Colloid Chemistry (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a un método para fabricar partículas a escala nanométrica de un material activo. Más particularmente, la presente invención se refiere a un método que mezcla uniformemente un tensioactivo que tiene un valor HLB de 8 o más y un punto de fusión o temperatura de transición vítrea de 80 °C o menos y un material activo, y muele la mezcla usando un molino de rodillos. , para preparar así polvo de nanopartículas a partir del material activo. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Método para preparación de nanopartículas
Campo técnico
La presente invención se relaciona con un método para preparar partículas a nanoescala de un ingrediente activo. Más específicamente, la presente invención se relaciona con un método para preparar polvo de nanopartículas de un ingrediente activo mediante la mezcla uniforme de un ingrediente activo con un tensioactivo que tiene un valor HLB de 8 o más y un punto de fusión o una temperatura de transición vítrea de 80 ° C o menos; y triturar la mezcla utilizando un molino de rodillos.
Antecedentes de la técnica
En diversos campos industriales, ha habido una demanda constante de una técnica de preparación eficaz y rápida de partículas muy finas de tamaño regular. Tales partículas finas de tamaño regular tienen muchas ventajas. Entre ellos, buena fluidez y pequeña desviación en la interacción de partículas son especialmente ventajosas en aplicaciones industriales. Por ejemplo, en la industria farmacéutica, el tamaño de partícula de un agente terapéutico afecta en gran medida la rata de disolución, biodisponibilidad, formulación y similares, y a medida que se reduce la desviación en la interacción entre las partículas de un agente terapéutico, mejora la estabilidad general del agente terapéutico.
En productos medicinales, si la partícula de un agente terapéutico se convierte en tamaño nanométrico, se obtienen las siguientes ventajas. En primer lugar, para los fármacos que tienen una rata de absorción enteral pequeña en la administración oral, se puede lograr una mayor absorción y, por lo tanto, se puede aumentar la biodisponibilidad del agente terapéutico, en comparación con los de mayor tamaño. Además, la forma de dosificación de los fármacos puede variar. Por ejemplo, un fármaco que se ha administrado únicamente por vía oral puede administrarse por inhalación. En una formulación de fármaco de liberación controlada, la rata de liberación de un agente terapéutico es un factor muy importante. Cuando el tamaño de partícula del agente terapéutico se forma a nanoescala, el tamaño de partícula se vuelve relativamente más uniforme, por lo que la rata de liberación puede volverse más esperable, lo que permite proporcionar un agente terapéutico más eficaz.
Para capitalizar las ventajas de las nanopartículas uniformes como se describe anteriormente, se han hecho muchos intentos para preparar un ingrediente activo como una nanopartícula. Para este objeto, se han empleado convencionalmente técnicas mecánicas tales como desmenuzar, triturar, moler y similares para hacer que las partículas relativamente grandes sean más pequeñas. Recientemente, en la industria farmacéutica, se ha utilizado comúnmente un método que usa un molino de chorro de aire para moler una gran cantidad de fármacos hasta un intervalo de tamaño adecuado para uso medicinal o farmacéutico. Sin embargo, de acuerdo con la Patente de los Estados Unidos No. 5,534,270 y Lachmann, et al. [The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Chapter 2, "Milling", p. 45, (1986)], se ha reconocido generalmente que tales procesos mecánicos convencionales tienen una limitación del tamaño mínimo posible de partícula de aproximadamente decenas de micrómetros.
Se ha reportado que el fenofibrato a nanoescala se obtuvo mediante un método que comprende mezclar fenofibrato y cloruro de sodio (proporción en peso de 1:7) usando un molino de bolas y triturando en seco la mezcla usando un molino triturador [Vandym N. Mocahlin et al., Pharmaceutical Research, vol. 26, No. 6, 1365-1370, junio de 2009], en donde el cloruro de sodio es un material muy duro y cuando se tritura en un molino de bolas, sirve como medio de trituración y al mismo tiempo evita la recoagulación del fenofibrato triturado.
Keiji Yamamoto et al. afirmó que las nanopartículas del fármaco se pueden preparar triturando el fármaco junto con ciclodextrina usando un molino de barras. [Chem. Pharm. Bull. 55(3), 359-363 (2007)]. Afirmaron que la cantidad de ciclodextrina utilizada en este método es aproximadamente el doble del ingrediente activo en proporción molar, es decir, aproximadamente cuatro veces en proporción en peso, y que se necesita humedad para hidratar toda la ciclodextrina utilizada y es una desventaja si la humedad es demasiado alta o demasiado baja.
Además, en el documento WO 2008/126797, Hirokawa, Takashi et al. divulgan un proceso para proporcionar un ingrediente activo a nanoescala mezclando cloruro de sodio y compuesto de poliol con un ingrediente activo y luego sometiéndolo a un proceso de molienda en húmedo sin el uso de medios de trituración. Sin embargo, estos procesos usan un exceso de cloruro de sodio y compuesto de poliol y, por lo tanto, requieren esencialmente una etapa para eliminar el cloruro de sodio y el compuesto de poliol para usar las nanopartículas obtenidas en productos medicinales.
La Patente de los Estados Unidos No. 5,202,129 divulga un método para preparar partículas finas de un fármaco poco soluble en agua mezclando el fármaco con 2.5 veces o más de sacárido de bajo peso molecular o alcohol de azúcar y luego triturando en seco la mezcla. Sin embargo, este método tiene el problema de que debido a que se usa una gran cantidad de sacárido, para uso real en productos medicinales, es necesario eliminar el sacárido dispersando la mezcla molida en agua, filtrando la mezcla dispersada y secando la mezcla filtrada.
La Patente de los Estados Unidos No. 5,145,684 divulga un método para preparar partículas de un fármaco poco soluble en agua en un tamaño de cientos de nanómetros mediante molienda en húmedo del fármaco poco soluble en agua en presencia de un polímero no entrecruzado. Esta técnica debe aplicarse después de preparar el fármaco en un tamaño de partícula de 100 micrómetros o menos mediante un proceso de molienda convencional. En este método, el tiempo para preparar partículas dentro del intervalo de tamaño diana depende del dispositivo mecánico utilizado para ello. Cuando se usa un molino de bolas, se requieren 5 días o más. Sin embargo, cuando se utiliza un molino de medios de alto cizallamiento, las partículas se pueden preparar en 1 día. Sin embargo, dado que las nanopartículas obtenidas en este método se encuentran en fase líquida, para convertirlas en polvo se debe realizar un proceso de secado por aspersión o secado por congelación. Durante el proceso de secado, sin embargo, se produce la coagulación de las partículas y cuando el polvo obtenido se redispersa en líquido, es difícil obtener una dispersión de partículas a escala nanométrica. Para resolver tal problema, la Patente de los Estados Unidos No. 5,302,401 divulga un agente anticoagulante empleado durante la liofilización. Además, la Patente de los Estados Unidos No. 6,592,903 B2 divulga el uso de un estabilizador, un tensioactivo y un agente anticoagulante durante un proceso de secado por aspersión. Es más, la publicación de solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2003/0185869 A1 divulga una aplicación de una técnica de molienda en húmedo que utiliza lisozima como estabilizador superficial para algunos fármacos poco solubles. Sin embargo, en este caso, dado que el estabilizador de superficie es una proteína, existen muchas restricciones en el secado y, en consecuencia, solo se divulga la preparación en fase líquida.
La publicación de solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2002/0168402 da a conocer un método para preparar nanopartículas usando homogeneización de espacio entre pistones. Sin embargo, con el fin de utilizar la homogeneización de espacio entre pistones, se requiere un proceso de pretratamiento que utiliza un molino de chorro o un molino de martillos para triturar partículas en un tamaño uniforme. Además, debido a que este proceso no es adecuado para soluciones altamente viscosas, debe realizarse en un estado donde la concentración de gradiente activo sea baja.
Como otro método convencional, existe una técnica de recristalización que proporciona partículas finas de un ingrediente activo cambiando el entorno de una solución que contiene el ingrediente activo disuelto en ella para provocar la precipitación o cristalización del soluto. La técnica de recristalización puede llevarse a cabo de dos maneras diferentes: una que consiste en disolver un agente terapéutico en un disolvente adecuado y bajar la temperatura, cambiando así la solubilidad del agente terapéutico para precipitar partículas; y el otro que consiste en añadir un antidisolvente a una solución que contiene el agente terapéutico disuelto en ella, disminuyendo así la capacidad de disolución del disolvente para precipitar partículas. Sin embargo, la mayoría de estas técnicas de recristalización normalmente requieren el uso de un disolvente orgánico perjudicial para los humanos, y la floculación o coagulación de las partículas en estado húmedo se produce durante un proceso de secado después de la filtración de las partículas precipitadas. Como resultado, las partículas finales pueden no tener un tamaño uniforme.
La publicación de solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2003/0104068 A1 divulga un método para preparar partículas finas disolviendo un polímero en un disolvente orgánico, disolviendo o dispersando un fármaco proteico en él, enfriando rápidamente la solución a temperatura ultrabaja para la solidificación y liofilizando el producto para proporcionar un polvo fino. En este caso, sin embargo, el fármaco proteico puede desnaturalizarse por el contacto con un disolvente orgánico, y el proceso necesita procesos rápidos de enfriamiento y liofilización, y por lo tanto no es económico.
Además, existen técnicas para reducir el tamaño de partícula mediante el uso de emulsificación. Dichos métodos de emulsión se usan comúnmente en el campo cosmético y proporcionan partículas finas al fundir por calor sustancias poco solubles en agua o disolverlas en un disolvente orgánico y agregar las sustancias fundidas o disueltas a una solución acuosa que contiene un tensioactivo disuelto en ella, con agitación a alta velocidad o con sonicación para dispersar las sustancias añadidas. Sin embargo, en este caso, se requiere una etapa para eliminar el agua para proporcionar partículas finas en forma de polvo y se generan muchas restricciones durante la etapa de eliminación del agua. Además, cuando se utiliza un disolvente orgánico para disolver la sustancia poco soluble en agua, siempre existe la preocupación de que el disolvente orgánico residual sea perjudicial para los humanos.
La publicación de solicitud de Patente de los Estados Unidos No. 2004/0067251 A1 divulga un método para preparar partículas finas disolviendo un ingrediente activo en un disolvente orgánico y aplicando por aspersión la solución resultante en una solución acuosa que contiene un tensioactivo disuelto en ella. Este método utiliza un disolvente orgánico, y dado que las partículas preparadas existen en una fase acuosa, se requiere un proceso de secado para eliminar el agua utilizada como disolvente, para convertir las partículas en forma de polvo. Sin embargo, durante el proceso de secado se produce la coagulación de las partículas y, por lo tanto, es difícil redispersarlas en tamaño nanométrico.
El documento WO 2010/121326 A1 divulga procesos de triturado en seco para obtener partículas de materiales biológicamente activos, en donde los ingredientes activos se mezclan con tensioactivos como auxiliares de molienda. El documento divulga una amplia variedad de dispositivos de molienda en seco y tensioactivos adecuados.
Descripción detallada de la invención
Objetivo técnico
La presente invención busca resolver los problemas antes mencionados de las técnicas anteriores. En particular, la presente invención puede superar la limitación de la dificultad en la preparación de partículas que tienen un tamaño menor que la escala micrométrica en un proceso de trituración en seco tradicional, y puede resolver el problema del crecimiento y tamaño de partículas durante la etapa de eliminación de agua después de la etapa de triturado debido al uso de mucha agua en un proceso tradicional de triturado en húmedo. Además, la presente invención busca proporcionar un método para preparar nanopartículas de manera fácil y eficaz, incluso en el caso de ingredientes activos que tengan una solubilidad en agua relativamente baja.
Medios técnicos
En consecuencia, la presente invención proporciona un método para preparar polvo de nanopartículas de un ingrediente activo, que comprende: (1) mezclar uniformemente un ingrediente activo con un tensioactivo que tenga un valor HLB de 8 o más y un punto de fusión o una temperatura de transición vítrea de 80 ° C o menos; y (2) triturar la mezcla obtenida en la etapa (1) usando un molino de rodillos, en donde la cantidad de agua en la mezcla obtenida en la etapa (1) es 5 % en peso o menos, en base al peso total de la mezcla.
La mezcla obtenida en la etapa (1) puede comprender además un polímero biocompatible, si es necesario.
Además, la mezcla obtenida en la etapa (1) puede comprender además un sacárido o una sal, si es necesario.
De acuerdo con una realización de la presente invención, el método para preparar polvo de nanopartículas de un ingrediente activo de la presente invención se puede realizar preferentemente, por ejemplo, a través de las siguientes etapas:
1) mezclar uniformemente un ingrediente activo, un tensioactivo que tenga un valor HLB de 8 o más y un punto de fusión o una temperatura de transición vítrea de 80 ° C o menos, opcionalmente un polímero biocompatible y opcionalmente un sacárido o una sal; y
2) triturar continuamente la mezcla obtenida en la etapa 1) usando un molino de rodillos, en donde la cantidad de agua en la mezcla obtenida en la etapa (1) es 5 % en peso o menos, en base al peso total de la mezcla.
De acuerdo con otra realización de la presente invención, el método para preparar polvo de nanopartículas de un ingrediente activo de la presente invención se puede realizar preferentemente, por ejemplo, a través de las siguientes etapas:
1) mezclar un ingrediente activo, un tensioactivo que tenga un valor HLB de 8 o más y un punto de fusión o una temperatura de transición vítrea de 80 ° C o menos, y opcionalmente un polímero biocompatible;
2) opcionalmente agregar un sacárido o una sal a la mezcla obtenida en la etapa 1) y mezclar uniformemente la mezcla resultante; y
3) triturar continuamente la mezcla obtenida en la etapa 2) utilizando un molino de rodillos, en donde la cantidad de agua en la mezcla obtenida en la etapa (1) es del 5 % en peso o menos, con respecto al peso total de la mezcla.
En la presente invención, el ingrediente activo es un material que presenta actividad fisiológica, por ejemplo, en productos medicinales, alimentos funcionales, cosméticos y similares. Preferiblemente, el ingrediente activo es uno o más seleccionados del grupo que consiste en compuestos orgánicos fisiológicamente activos, compuestos organometálicos, extractos naturales, péptidos, proteínas y polisacáridos. No existe una limitación especial para su estado a temperatura ambiente, como fase sólida o fase líquida, o para su forma eléctrica, como forma neutra o iónica.
El término "nanopartícula(s)" utilizado aquí se refiere a una o unas partículas en donde el 90 % o más de las partículas tienen un tamaño de partícula promedio de 5 pm o menos, preferiblemente 2 pm o menos, más preferiblemente 1 pm o menos, aún más preferiblemente 0.5 pm o menos.
El método para preparar nanopartículas de la presente invención utiliza esencialmente un tensioactivo que tiene un valor HLB de 8 o más y un punto de fusión o una temperatura de transición vítrea de 80 ° C o inferior. Si el valor HLB del tensioactivo esencial es inferior a 8, no se pueden preparar nanopartículas que tengan una buena dispersabilidad en agua. Si su punto de fusión o temperatura de transición vítrea es superior a 80 ° C, la trituración del ingrediente activo no se puede realizar bien. En la presente invención, utilizando esencialmente un tensioactivo que cumple los requisitos anteriores, se puede lograr una mezcla uniforme con el ingrediente activo y, opcionalmente, un polímero biocompatible y, como resultado, se pueden obtener nanopartículas con una distribución de tamaño de partícula más uniforme.
En la presente invención, los ejemplos concretos del tensioactivo esencial que tiene un valor HLB de 8 o más y un punto de fusión o una temperatura de transición vítrea de 80 ° C o inferior incluyen, entre otros, fosfolípidos, cloruro de benzalconio, ésteres de glicerina de ácido graso, cetomacrogol, éteres alquílicos de polioxietileno, estearato de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, ésteres de sorbitán, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de sorbitán polioxietilenado, ésteres de ácidos grasos de sacarosa, colesterol PEG, vitamina E PEG y mezclas de los mismos. En la presente invención, un tensioactivo distinto del tensioactivo esencial anterior se puede usar junto como tensioactivo auxiliar.
El polímero biocompatible útil en la presente invención puede ser el que se usa en productos medicinales, alimentos y cosméticos, y no hay limitación a la forma eléctrica, como iónico o no iónico. Los que tienen un punto de fusión de 40 ° C o superior son preferibles para mantener la estabilidad a largo plazo de las partículas del fármaco en el polvo preparado, y los que tienen una temperatura de transición vítrea de 200 ° C o inferior son adecuados para triturar materiales sensibles al calor con baja energía de trituración. Los ejemplos concretos del polímero biocompatible útil en la presente invención incluyen, pero no se limitan a, gelatina, caseína, dextrano, goma arábiga, tragacanto, polietilenglicoles, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, poloxámeros, eudragit®, lisozima, albúmina y similares. Cada uno de los ejemplos anteriores se puede usar solo o en combinación con otro u otros, y se puede mezclar con el tensioactivo esencial.
El sacárido útil en la presente invención es de un concepto que incluye compuestos de monosacárido, compuestos de disacárido, compuestos de polisacárido y alcoholes de azúcar, incluyendo particularmente glucosa, lactosa, manitol, sacarosa, xilitol, quitosano, almidón, fibra, una mezcla de estos y similares. Además, la sal útil en la presente invención es de un concepto que incluye cloruro de sodio, cloruro de calcio, carbonato de calcio, una mezcla de estos y similares.
De acuerdo con una realización de la presente invención, el tensioactivo esencial se usa en una cantidad de 0.01 a 1 parte en peso, preferiblemente de 0.01 a 0.8 partes en peso, más preferiblemente de 0.01 a 0.6 partes en peso, y aún más preferiblemente de 0.01 a 0.5 partes en peso, por 1 parte en peso del ingrediente activo. Si la cantidad de tensioactivo esencial es demasiado pequeña en comparación con el ingrediente activo, es posible que la trituración no se realice bien y puede haber un problema para evitar la coagulación de las partículas trituradas del ingrediente activo. Si la cantidad es demasiada, puede haber un problema al moldear los productos farmacéuticos finales que se producen utilizando el polvo de nanopartículas preparado. Si es necesario, se pueden usar adicionalmente diferentes tipos de tensioactivos auxiliares, y en este momento el tensioactivo auxiliar se puede añadir en una cantidad de 0 a 1 parte en peso por 1 parte en peso del ingrediente activo.
De acuerdo con una realización de la presente invención, el polímero biocompatible se puede usar en una cantidad de, por ejemplo, 0.01 a 5 partes en peso, preferiblemente 0.01 a 2 partes en peso, y más preferiblemente 0.01 a 1 parte en peso, por 1 parte en peso del ingrediente activo. Si la cantidad del polímero biocompatible es demasiado menor en comparación con el ingrediente activo, los efectos de su uso no se pueden obtener de manera suficiente. Si la cantidad es demasiada, puede haber problemas en la forma y el cumplimiento del fármaco de los productos farmacéuticos finales, que se producen utilizando el polvo de nanopartículas preparado.
De acuerdo con una realización de la presente invención, el sacárido o la sal se puede usar en una cantidad de 0 a 5 partes en peso, preferiblemente de 0 a 4 partes en peso, más preferiblemente de 0 a 3 partes en peso, y aún más preferiblemente de 0 a 2 partes en peso, por 1 parte en peso del ingrediente activo. Si la cantidad de sacárido o sal es demasiado pequeña en comparación con el ingrediente activo, los efectos de su uso no se pueden obtener de manera suficiente. Si la cantidad es demasiada, puede haber problemas en la forma y el cumplimiento del fármaco de los productos farmacéuticos finales, que se producen utilizando el polvo de nanopartículas preparado. El sacárido o la sal se pueden añadir en forma de polvo o en forma de solución acuosa. Si se añade en forma de solución acuosa, el contenido de agua en la mezcla resultante debe ser del 5 % o menos.
La mezcla que comprende un ingrediente activo, un tensioactivo que tiene un valor HLB de 8 o más y un punto de fusión o una temperatura de transición vítrea de 80 ° C o menos, opcionalmente un polímero biocompatible y opcionalmente un sacárido o una sal como se explicó anteriormente, preferiblemente no contiene agua. Sin embargo, se puede agregar una pequeña cantidad de agua (por ejemplo, 5 % en peso o menos, en base al peso total de la mezcla) para realizar bien la mezcla inicial y la trituración inicial. Incluso si se añade una cantidad tan pequeña de agua, no hay problema para lograr el propósito de la presente invención.
La mezcla que comprende un ingrediente activo, un tensioactivo que tiene un valor HLB de 8 o más y un punto de fusión o una temperatura de transición vítrea de 80 ° C o menos, opcionalmente un polímero biocompatible y opcionalmente un sacárido o una sal como se preparó anteriormente está sujeta a un proceso de trituración continuo o repetitivo utilizando un molino de rodillos (preferiblemente, trituración continua 20 o más veces). En el proceso de trituración, los ingredientes que constituyen la mezcla en un estado bien mezclado se aglomeran por compresión y luego se trituran por fuerza de cizallamiento. En este caso, la existencia de sacárido o sal facilita la trituración repetitiva del ingrediente activo y, en consecuencia, se pueden preparar nanopartículas del ingrediente activo de manera más eficiente.
El proceso de trituración se realiza generalmente a 90 ° C o menos, preferiblemente a 60 ° C o menos, más preferiblemente a 40 ° C o menos, y aún más preferiblemente a 30 ° C o menos. Si el proceso de trituración se realiza a baja temperatura, se puede evitar la desnaturalización del ingrediente activo por el calor, las partículas cristalinas pueden mantener su cristalinidad y también se puede evitar de manera efectiva la recoagulación de las partículas preparadas.
Efectos de la invención
De acuerdo con la presente invención, se puede superar la limitación de la dificultad en la preparación de partículas que tienen un tamaño inferior a la escala micrométrica en el proceso tradicional de trituración en seco. Además, se puede resolver el problema del crecimiento y tamaño de partículas durante la etapa de eliminación de agua después de la etapa de trituración debido al uso de mucha agua en el proceso tradicional de molienda en húmedo. Además, las nanopartículas se pueden preparar fácil y eficazmente incluso en el caso de ingredientes activos que tengan una solubilidad en agua relativamente baja.
Modo de realizar la invención
La presente invención se explica en detalle a través de los siguientes ejemplos. Sin embargo, el alcance de la presente invención no se limita a ello.
Ejemplos 1 a 9
Se mezclaron uniformemente a 1 parte en peso de itraconazol como fármaco modelo, 0.5 partes en peso de Gelucire® 50/13 (glicéridos estearoil polioxil-32, punto de fusión: 50 ° C, HLB: 13), que es un tensioactivo de éster de PEG no iónico, como tensioactivo esencial, 0.5 partes en peso de polivinilpirrolidona (PVP) k30 como polímero biocompatible y 2 partes en peso de manitol como sacárido. Para conocer la influencia del contenido de agua en la mezcla sobre el tamaño de partícula resultante, a las mezclas de algunos ejemplos se les añadió agua desionizada en una cantidad correspondiente al 1 o 5 % en peso del polvo total de la mezcla, y luego se mezclaron nuevamente de manera uniforme. Para las mezclas preparadas, se realizó un proceso de trituración continuo 30 veces usando un molino de rodillos con una temperatura de rodillos ajustada a 20, 30 o 40 ° C de acuerdo con los ejemplos, para preparar polvo de las partículas que contenían el ingrediente activo. El polvo preparado se añadió a agua desionizada con una concentración de 1 mg/ml con base en itraconazol, se agitó durante 25 minutos y luego se trató con sonicación durante 1 minuto para la dispersión completa, y los tamaños de partículas se midieron con HORIBA-LA950. La temperatura del rodillo, el contenido de agua añadida y el tamaño de partícula medido (Tamaño medio: tamaño medio de partícula; tamaño de la mediana: tamaño de partícula en el valor de la mediana (50 %) de la distribución del tamaño de partícula) para cada uno de los ejemplos se muestran en la siguiente Tabla 1.
Tabla 1
Figure imgf000006_0001
De los resultados de la Tabla 1, se puede saber que el tamaño de la mediana fue casi constante independientemente de la temperatura y el contenido de agua. En cuanto al tamaño medio, mostró una diferencia considerable con respecto al tamaño de la mediana a la temperatura del rodillo de 20 ° C, y la diferencia se redujo a las temperaturas del rodillo de 30 ° C y 40 ° C. Sin embargo, después de cambiar el tiempo de tratamiento con sonicación a 3 minutos, los resultados de medir el tamaño de partícula mostraron que el tamaño medio era similar al tamaño de la mediana en toda el área de la temperatura experimental. Esto significa que la trituración del polvo preparado a la temperatura del rodillo de 20 ° C no fue insuficiente pero su dispersión en agua fue más lenta en comparación con el polvo preparado a las temperaturas del rodillo de 30 ° C y 40 ° C. Es decir, se confirmó que en la condición del molino de rodillos (es decir, la temperatura del rodillo) de 40 ° C o inferior, se prepararon nanopartículas trituradas uniformemente.
Ejemplo 10
Se prepararon nanopartículas que contenían itraconazol mediante el mismo método que en el Ejemplo 1, excepto que no se usó manitol. El tamaño de partícula de este se midió por el mismo método que en el Ejemplo 1. El tamaño medio medido fue de 0.434 pm y el tamaño de la mediana fue de 0.379 pm.
Ejemplos 11 a 14
Se mezclaron uniformemente 1 parte en peso de itraconazol y 1 parte en peso de Gelucire® 50/13 como tensioactivo esencial. Se añadió agua desionizada en una cantidad correspondiente al 1 o 5 % en peso del polvo total de la mezcla a las mezclas de algunos ejemplos y luego se mezcló uniformemente de nuevo. Para las mezclas preparadas, se realizó un proceso de trituración continuo 30 veces utilizando un molino de rodillos con una temperatura de rodillo ajustada a 20 ° C o 40 ° C de acuerdo con los ejemplos, para preparar polvo de las partículas que contenían el ingrediente activo. El polvo preparado se añadió a agua desionizada con una concentración de 1 mg/ml con base en itraconazol, se agitó durante 25 minutos y luego se trató con sonicación durante 1 minuto para la dispersión completa, y los tamaños de partículas se midieron con HORIBA-LA950. La temperatura del rodillo, el contenido de agua añadida y el tamaño de partícula medido (tamaño medio, tamaño de la mediana) para cada uno de los ejemplos se muestran en la siguiente Tabla 2.
T l 2
Figure imgf000007_0001
Ejemplo 15
Se mezclaron uniformemente 1 parte en peso de itraconazol, 1 parte en peso de estearato de polioxietileno (punto de fusión: 37.2 ° C, HLB: 16.9) como tensioactivo esencial y 2 partes en peso de manitol. Para la mezcla preparada, se realizó un proceso de trituración de forma continua 30 veces utilizando un molino de rodillos con una temperatura de rodillo ajustada a 25 ° C para preparar el polvo de las partículas que contenían el ingrediente activo. El polvo preparado se añadió a agua desionizada con una concentración de 1 mg/ml con base en itraconazol, se agitó durante 25 minutos y luego se trató con sonicación durante 1 minuto para la dispersión completa, y los tamaños de partículas se midieron con HORIBA-LA950. El tamaño medio medido fue de 0.378 pm y el tamaño de la mediana fue de 0.327 pm.
Ejemplo 16
Se mezclaron suficientemente usando un mezclador doméstico a temperatura ambiente 2 g de coenzima Q10 como ingrediente activo, 1.8 g de éster de ácido graso de sacarosa (punto de fusión: 55 ° C, HLB: 16) como tensioactivo esencial, 0.2 g de SLS (lauril sulfato de sodio) como tensioactivo auxiliar y 6 g de sacarosa como sacárido. Para la mezcla preparada, se realizó un proceso de trituración 20 veces utilizando un molino de rodillos a temperatura ambiente para producir 9.2 g de polvo de las partículas que contenían coenzima Q10. El polvo preparado se añadió a agua desionizada con una concentración de 1 mg/ml con base en coenzima Q10 y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Los tamaños de partículas se analizaron con HORIBA-LA950 para dar los siguientes resultados (unidad: pm.
Figure imgf000007_0002
Ejemplo 17
Se mezclaron uniformemente utilizando un mezclador doméstico 5 g de talniflunato como ingrediente activo, 1 g de estearato de polioxietileno (punto de fusión: 37.2 ° C, HLB: 16.9) como tensioactivo esencial, 1.5 g de poloxámero (188) como polímero biocompatible, 9 g de lactosa como sacárido y 0.5 ml de agua desionizada. Para la mezcla preparada, se realizó un proceso de trituración 30 veces utilizando un molino de rodillos a temperatura ambiente para producir 15 g de polvo de las partículas que contenían talniflunato. El polvo preparado se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente y luego se trató con sonicación durante 3 minutos. Los tamaños de partículas se analizaron con HORIBA-LA950 para dar los siguientes resultados (unidad: pm).
Figure imgf000008_0001
Ejemplos Comparativos 1 a 4
Se mezclaron 1 parte en peso de itraconazol y 1 parte en peso de polivinilpirrolidona (PVP) k30 como polímero biocompatible, junto con 2 partes en peso de manitol del Ejemplo Comparativo 1 y se prepararon las partículas que contenían el ingrediente activo por el mismo método como en el ejemplo 1. El tamaño de partícula de las partículas preparadas se midió por el mismo método que en el Ejemplo 1. La temperatura del rodillo, el contenido de agua añadida, cantidad de manitol y tamaño de partícula medido (tamaño Medio, tamaño de la mediana) para cada uno de los Ejemplos Comparativos se muestran en la siguiente Tabla 3.
T l
Figure imgf000008_0002
Como se puede ver en la Tabla 3 anterior, cuando las partículas se preparaban usando solo un polímero biocompatible o un polímero biocompatible y un sacárido, sin usar el tensioactivo esencial de la presente invención, quedaba una gran cantidad de partículas sin triturar.
Ejemplo comparativo 5
Se mezclaron uniformemente 1 parte en peso de itraconazol y 2 partes en peso de manitol y luego se añadió 5 % (p/p) de agua desionizada con base en la mezcla total y se volvió a mezclar uniformemente. Para la mezcla, se realizó un proceso de trituración de forma continua 30 veces bajo condiciones de rodillo a 40 ° C para preparar polvo de las partículas que contenían el ingrediente activo. El polvo preparado se añadió a agua desionizada con una concentración de 1 mg/ml con base en itraconazol, se agitó durante 25 minutos y luego se trató con sonicación durante 1 minuto para la dispersión completa, y los tamaños de partículas se midieron con HORIBA-LA950. El tamaño medio medido fue de 165.785 pm, y el tamaño de la mediana fue de 70.856 pm, por lo que se confirmó que no se logró la trituración a nanoescala de partículas.
Ejemplo Comparativo 6
Se mezclaron uniformemente 1 parte en peso de itraconazol y 1 parte en peso de SLS (lauril sulfato de sodio, punto de fusión: 206 ° C) como tensioactivo. Para la mezcla, se realizó un proceso de trituración de forma continua 30 veces bajo condiciones de rodillo a 20 ° C para preparar polvo de las partículas que contenían el ingrediente activo. El polvo preparado se añadió a agua desionizada con una concentración de 1 mg/ml con base en itraconazol, se agitó durante 25 minutos y luego se trató con sonicación durante 1 minuto para la dispersión completa, y los tamaños de partículas se midieron con HORIBA-LA950. El tamaño medio medido fue de 2.388 pm, y el tamaño de la mediana fue de 0.459 pm, por lo que se confirmó que las partículas grandes sin triturar estaban presentes considerablemente.
Ejemplo comparativo 7
Se mezclaron uniformemente 1 parte en peso de itraconazol, 1 parte en peso de SLS y 2 partes en peso de manitol. La mezcla se trituró por el mismo método bajo las mismas condiciones que en el Ejemplo 15 y el tamaño de partícula se midió por el mismo método. El tamaño medio medido fue de 2.699 pm, y el tamaño de la mediana fue de 0.345 pm, por lo que se confirmó que las partículas grandes sin triturar estaban presentes considerablemente.
Ejemplo Comparativo 8
Las partículas que contenían itraconazol se prepararon mediante el mismo método que en el Ejemplo 4, excepto que se utilizó SLS en lugar de Gelucire® 50/13. El tamaño medio medido fue de 13.859 pm, y el tamaño de la mediana fue de 4.716 pm, por lo que se confirmó que el tamaño de partícula era generalmente mayor en comparación con el Ejemplo 4 y que las partículas grandes sin triturar estaban presentes considerablemente.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un método para preparar polvo de nanopartículas de un ingrediente activo, que comprende:
(1) mezclar uniformemente un ingrediente activo con un tensioactivo que tenga un valor HLB de 8 o más y un punto de fusión o una temperatura de transición vítrea de 80 ° C o menos; y
(2) triturar la mezcla obtenida en la etapa (1) usando un molino de rodillos,
en donde la cantidad de agua en la mezcla obtenida en la etapa (1) es del 5 % en peso o menos, en base al peso total de la mezcla.
2. El método para preparar nanopartículas en polvo de un ingrediente activo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la mezcla obtenida en la etapa (1) comprende además un polímero biocompatible.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la mezcla obtenida en la etapa (1) comprende además un sacárido o una sal.
4. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ingrediente activo es uno o más seleccionados del grupo que consiste en compuestos orgánicos fisiológicamente activos, compuestos organometálicos, extractos naturales, péptidos, proteínas y polisacáridos.
5. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en fosfolípidos, cloruro de benzalconio, ésteres de glicerina de ácidos grasos, cetomacrogol, éteres de polioxietileno alquílicos, estearato de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, ésteres de sorbitán, derivados de aceite de ricino de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán, ésteres de ácidos grasos de sacarosa, colesterol PEG, vitamina E PEG y mezclas de los mismos.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el polímero biocompatible se selecciona del grupo que consiste en gelatina, caseína, dextrano, goma arábiga, tragacanto, polietilenglicoles, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato, celulosa no cristalina, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, poloxámeros, eudragit, lisozima, albúmina y mezclas de estos.
7. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el sacárido es glucosa, lactosa, manitol, sacarosa, xilitol, quitosano, almidón, fibra o una mezcla de estos.
8. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la sal es cloruro de sodio, cloruro de calcio o carbonato de calcio, o una mezcla de estos.
9. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la trituración en la etapa (2) se realiza de manera continua 20 o más veces.
10. El método de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la temperatura del rodillo del molino de rodillos es de 40 ° C o inferior.
ES12834544T 2011-09-21 2012-09-21 Método para preparación de nanopartículas Active ES2929437T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020110095075A KR101794032B1 (ko) 2011-09-21 2011-09-21 나노입자 제조방법
PCT/KR2012/007581 WO2013042978A1 (ko) 2011-09-21 2012-09-21 나노입자 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2929437T3 true ES2929437T3 (es) 2022-11-29

Family

ID=47914633

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12834544T Active ES2929437T3 (es) 2011-09-21 2012-09-21 Método para preparación de nanopartículas

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9439871B2 (es)
EP (1) EP2759513B1 (es)
JP (1) JP6151258B2 (es)
KR (1) KR101794032B1 (es)
CN (1) CN103917485B (es)
AU (1) AU2012310380B2 (es)
CA (1) CA2848488C (es)
ES (1) ES2929437T3 (es)
WO (1) WO2013042978A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI565659B (zh) * 2015-09-09 2017-01-11 國立臺灣海洋大學 微粒鈉鹽之製造方法
AU2018255063A1 (en) * 2017-04-21 2018-11-22 Bio-Synectics Inc. Method for preparing active material nanoparticles using lipid as lubricant for milling
CN109260159B (zh) * 2018-11-29 2021-07-23 沈阳药科大学 一种含有艾地苯醌的药物组合物及其制备方法
CN117264616A (zh) * 2022-06-15 2023-12-22 中国石油天然气股份有限公司 一种纳米驱油剂及其制备方法

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2642486B2 (ja) 1989-08-04 1997-08-20 田辺製薬株式会社 難溶性薬物の超微粒子化法
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
DE69309056T2 (de) * 1992-06-10 1997-09-18 Nanosystems L.L.C., Collegeville, Pa. Oberflaechenmodifizierte nsaid nanopartikeln
US5302401A (en) 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5534270A (en) 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US20080113025A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-15 Elan Pharma International Limited Compositions comprising nanoparticulate naproxen and controlled release hydrocodone
US6375986B1 (en) 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US7029700B2 (en) 2000-01-14 2006-04-18 Brown University Research Foundation Micronized freeze-dried particles
US7998507B2 (en) 2000-09-21 2011-08-16 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors
US20030224058A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US8551526B2 (en) 2000-11-03 2013-10-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Preparation of drug particles using evaporation precipitation into aqueous solutions
US7037528B2 (en) 2000-12-22 2006-05-02 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
EP1471887B1 (en) 2002-02-04 2010-04-21 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer
EP1490025B1 (en) * 2002-03-20 2008-02-13 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate compositions of map kinase inhibitors
JP2004175795A (ja) * 2002-11-13 2004-06-24 Takeda Chem Ind Ltd 薬物の放出性に優れた医薬組成物
US20050048112A1 (en) * 2003-08-28 2005-03-03 Jorg Breitenbach Solid pharmaceutical dosage form
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
KR100603974B1 (ko) * 2003-12-05 2006-07-25 김갑식 고체상 지질을 용매로 이용한 나노수준의 또는 비결정질입자의 제조 방법
UA89513C2 (uk) * 2004-12-03 2010-02-10 Элан Фарма Интернешнл Лтд. Стабільна композиція з наночастинок ралоксифену гідрохлориду
KR100810736B1 (ko) * 2006-08-21 2008-03-07 광주과학기술원 다당류-기능화 나노입자 및 수화젤 담체를 포함하는복합체, 이를 포함하는 서방형 약물전달 제제, 뼈충진제 및이들의 제조방법
US20070248675A1 (en) 2005-09-08 2007-10-25 Gwangju Institute Of Science And Technology Composite comprising polysaccharide-functionalized nanoparticle and hydrogel matrix, a drug delivery system and a bone defect replacement matrix for sustained release comprising the same, and the preparation method thereof
JP4830019B2 (ja) 2006-05-04 2011-12-07 バイオ−シネクティクス インク． ナノスケールの活物質粒子の製造方法
KR101342119B1 (ko) 2006-05-04 2013-12-18 (주)바이오시네틱스 디올 화합물을 이용한 나노수준의 활성물질 입자 제조 방법
BRPI0713447A2 (pt) * 2006-06-23 2012-03-13 Elan Pharma International Limited composição forma de dosagem oral sólida, e, método para o tratamento de dor
MX2009001533A (es) * 2006-08-11 2009-02-18 Panacea Biotec Ltd Particulas para el suministro de ingredientes activos, procedimiento de elaboracion y sus composiciones.
TWI405590B (zh) 2007-04-06 2013-08-21 活效製藥股份有限公司 微粉碎化有機化合物粒子之製法
CN101066264A (zh) * 2007-06-12 2007-11-07 杨喜鸿 奥美沙坦酯的固体分散体及其制备方法和药物应用
JP2010245756A (ja) * 2009-04-03 2010-10-28 Victor Co Of Japan Ltd 通信ネットワークシステム、コンテンツ再生方法、及びサーバ
US20120160944A1 (en) * 2009-04-24 2012-06-28 Aaron Dodd Method for the production of commercial nanoparticle and micro particle powders
EA201171284A1 (ru) * 2009-04-24 2012-05-30 Айсьютика Пти Лтд. Новая технология изготовления напроксена
US8828445B2 (en) 2010-03-22 2014-09-09 Bio-Synectics Inc. Method for preparing nano-particles utilizing a saccharide anti-coagulant

Also Published As

Publication number Publication date
CA2848488A1 (en) 2013-03-28
AU2012310380B2 (en) 2015-02-26
KR20130031479A (ko) 2013-03-29
EP2759513A1 (en) 2014-07-30
KR101794032B1 (ko) 2017-11-07
JP6151258B2 (ja) 2017-06-21
US20150031707A1 (en) 2015-01-29
CN103917485A (zh) 2014-07-09
CA2848488C (en) 2020-01-21
JP2014534171A (ja) 2014-12-18
EP2759513A4 (en) 2015-06-24
CN103917485B (zh) 2016-10-19
EP2759513B1 (en) 2022-09-14
AU2012310380A1 (en) 2014-04-03
WO2013042978A1 (ko) 2013-03-28
US9439871B2 (en) 2016-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Samimi et al. Lipid-based nanoparticles for drug delivery systems
US8828445B2 (en) Method for preparing nano-particles utilizing a saccharide anti-coagulant
Guan et al. The technology for improving stability of nanosuspensions in drug delivery
Alshora et al. Nanotechnology from particle size reduction to enhancing aqueous solubility
Ding et al. Recent developments in the use of nanocrystals to improve bioavailability of APIs
CN102327230A (zh) 一种包裹紫杉烷类药物的蛋白纳米颗粒及其制备方法
JP2019516789A (ja) フルベストラント配合物およびその使用方法
Tierney et al. Investigation of the particle growth of fenofibrate following antisolvent precipitation and freeze–drying
Liu Nanocrystal formulation for poorly soluble drugs
ES2929437T3 (es) Método para preparación de nanopartículas
Jaspreet et al. Development of nanocrystal formulation with improved dissolution
ES2286655T3 (es) Reduccion del tamaño de particulas de compuestos bioactivos.
Guo et al. Preparation, optimization of intravenous ZL-004 nanosuspensions by the precipitation method, effect of particle size on in vivo pharmacokinetics and tissue distribution
Agarwal et al. Nanosuspension technology for poorly soluble drugs: recent researches, advances and patents
JP2020517578A (ja) 脂質を製粉工程の潤滑剤として用いる活性物質のナノ粒子の製造方法
Nikumbhe et al. The Evolution of Nanocrystalline Drug Delivery System.
Sinha Emerging potential of nanosuspension-enabled drug delivery: An overview
Wanole REVIEW ON: NANOSUSPENSION
Muthumula et al. Engineering Nanocrystal Formulations through Excipient Selection Strategies
Peltonen et al. Nanocrystals in Medical Applications