ES2286679T3 - Compuestos, procedimientos y formulaciones para la liberacion oral de un compuesto de peptido de tipo glucagon (glp)-1 o un peptido agonist a del receptor de melanocortina 4 (mc4). - Google Patents

Compuestos, procedimientos y formulaciones para la liberacion oral de un compuesto de peptido de tipo glucagon (glp)-1 o un peptido agonist a del receptor de melanocortina 4 (mc4). Download PDF

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John Mcneill Mcgill, Iii
Kenneth Jeff Thrasher
Robert Jason Herr
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Abstract

Un compuesto de fórmula I: en la que: cada uno de R1 y R2 es independientemente H, OH, ciano, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, CF3, halo o NR4R4''; R3 es H, alquilo C1-C6; X es donde el sustituyente piridina o tiofeno está unido al átomo de carbono número 4 y el resto (CH2)nCO2R3 está unido al átomo de carbono número 2, o donde el sustituyente piridina o tiofeno está unido al átomo de carbono número 3 y el resto (CH2)nCO2R3 está unido al átomo de carbono número 5; Y es S, CR5=N o N=CR5; n es 2, 3, 4, 5, 6 ó 7; R4 es H, COR6, SO2R7 o alquilo C1-C6; R4'' es H o alquilo C1-C6; R5 es H o forma un enlace con X; R6 es H o alquilo C1-C6; y R7 es H o alquilo C1-C6; o una sal farmacéutica del mismo; donde dicho compuesto de fórmula I no es:

Description

Compuestos, procedimientos y formulaciones para la liberación oral de un compuesto de péptido de tipo glucagón (GLP)-1 o un péptido agonista del receptor de melanocortina 4 (MC4).
Normalmente, los medios habituales para liberar agentes activos están muy limitados por barreras biológicas, químicas y físicas. Típicamente, estas barreras se imponen por el medio a través del cual se produce la liberación, el medio de la diana para la liberación o la diana en sí misma. Los agentes biológica o químicamente activos son particularmente vulnerables a dichas barreras. En la liberación a animales de agentes farmacológicos y terapéuticos biológicamente activos o químicamente activos, las barreras químicas se imponen por el cuerpo. Son ejemplos de barreras físicas la piel y diversas membranas de los órganos que deben atravesarse antes de alcanzar la diana, y los ejemplos de barreras químicas incluyen, pero sin limitación, variaciones en el pH, bicapas lipídicas y enzimas de degradación.
Estas barreras son de particular importancia en el diseño de sistemas de liberación oral. La liberación oral de muchos agentes biológica o químicamente activos sería la vía elegida para la administración a animales si no fuera por las barreras biológicas, químicas y físicas tales como el pH variable del tracto gastrointestinal (GI), potentes enzimas digestivas y membranas gastrointestinales impermeables al agente activo. Entre los numerosos agentes que no son típicamente susceptibles a la administración oral están los péptidos biológica o químicamente activos, tales como calcitonina e insulina; polisacáridos, y en particular mucopolisacáridos incluyendo, pero sin limitación, heparina; heparinoides; antibióticos; y otras sustancias orgánicas. Estos agentes se hacen rápidamente ineficaces o se destruyen en el tracto gastrointestinal por hidrólisis ácida, enzimas o similares.
Los procedimientos anteriores para administrar por vía oral agentes farmacológicos vulnerables dependen de la co-administración de excipientes o potenciadores (por ejemplo, resorcinoles y tensioactivos no iónicos tales como polioxietilen oleil éter y éter de n-hexadecilpolietileno) para mejorar artificialmente la permeabilidad de las paredes intestinales, así como la co-administración de inhibidores enzimáticos (por ejemplo, inhibidores de tripsina pancreática, diisopropilfluorofosfato) para inhibir la degradación enzimática.
También se han descrito liposomas como sistemas de liberación de fármacos para insulina y heparina. Véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 4.239.754; Patel y col. (1976), FEBS Letters, Vol 62, pág. 60, y Hashimoto y col. (1970), Endocrinology Japan, Vol, 26, pág. 337.
Sin embargo, el uso de amplio espectro de tales sistemas de liberación de fármacos se ve impedido debido a que: (1) los sistemas requieren cantidades tóxicas de excipientes, potenciadores o inhibidores; (2) no están disponibles cargas adecuadas, es decir, agentes activos, de bajo peso molecular; (3) muestran una pobre estabilidad y una vida útil inadecuada; (4) los sistemas son difíciles de fabricar; (5) los sistemas fracasan a la hora de proteger al ingrediente activo (carga); (6) los sistemas alteran de forma adversa al agente activo; o (7) los sistemas fracasan a la hora de permitir o potenciar la absorción del agente activo.
Más recientemente, se han usado microesferas de polímeros artificiales de aminoácidos mixtos (proteinoides) para liberar las sustancias farmacéuticas. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 4.925.673 describe vehículos de microesferas proteinoides que contienen fármacos así como procedimientos para su preparación y uso. Estas microesferas proteinoides son útiles para la liberación de varios agentes activos.
La liberación de moléculas de agentes también se ha descrito en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.541.155; 5.693.338; 5.976.569; 5.643.957; 5.955.503; 6.100.298; 5.650.386; 5.866.536; 5.965.121; 5.989.539; 6.001.347;
6.071.510; 5.820.881; y 6.242.495; véanse también los documentos WO 02/02509; WO 01/51454; WO 01/44199; WO 01/32130; WO 00/59863; WO 00/50386; WO 00/47188; y WO 00/40203.
Breve sumario de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula I:
1
en la que:
cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente H, OH, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, C_{1}-C_{6} alcoxi, CF_{3}, halo o NR^{4}R^{4'};
R^{3} es H, alquilo C_{1}-C_{6};
X es
2
donde el sustituyente piridina o tiofeno está unido al átomo de carbono número 4 y el resto (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{3} está unido al átomo de carbono número 2, o
3
donde el sustituyente piridina o tiofeno está unido al átomo de carbono número 3 y el resto (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{3} está unido al átomo de carbono número 5;
Y es S, CR^{5}=N o N=CR^{5};
n es 2, 3, 4, 5, 6 ó 7;
R^{4} es H, COR^{6}, SO_{2}R^{7} o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{4'} es H o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{5} es H o forma un enlace con X;
R^{6} es H o alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{7} es H o alquilo C_{1}-C_{6}; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también se refiere a un compuesto de fórmula I en la que R^{3} es H. En lo sucesivo, este compuesto se denominará un compuesto de fórmula II.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéutico.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un compuesto GLP-1.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula II, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un péptido agonista de MC4.
Descripción detallada de la invención
En lo sucesivo, la referencia a "un compuesto de fórmula I" o "compuesto de fórmula II" incluye las sales farmacéuticas del mismo.
Para los propósitos de la presente invención, como se describe y reivindica en este documento, a continuación se definen los siguientes términos.
El término "halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo y yodo. El término "alquilo C_{1}-C_{6}" representa un resto de hidrocarburo lineal, ramificado o cíclico, que tiene de uno a seis átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, ciclobutilo, pentilo, ciclopentilo, hexilo, ciclohexilo y similares. Los restos tales como ciclobutilmetileno también se incluyen dentro del alcance de un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.
El término "alquilo C_{1}-C_{4}" se refiere específicamente a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclopropilmetilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo y ciclobutilo. Un grupo "alcoxi C_{1}-C_{6}" es un resto alquilo C_{1}-C_{6} conectado a través de un enlace oxi.
El término "farmacéutico", cuando se usa en este documento como un adjetivo, significa sustancialmente no nocivo para el paciente receptor.
El término "paciente" incluye seres humanos y animales no humanos tales como animales de compañía (perros, gatos, caballos y similares). el paciente preferido para el tratamiento es un ser humano.
El término "compuesto GLP-1", como se usa en este documento, se refiere a uno o más polipéptidos GLP-1 que se encuentran en la naturaleza (GLP-1(7-37)OH y GLP-1(7-36)NH_{2}), fragmentos de GLP-1, análogos de GLP-1, derivados de GLP-1 de polipéptidos GLP-1 que se encuentran en la naturaleza, fragmentos de GLP-1 o análogos de GLP-1, y Exendin-3 y Exendin-4 que tienen la capacidad de unirse al receptor de GLP-1 e iniciar una ruta de transducción de señal que da como resultado una actividad insulinotrópica como se describe en la Publicación PCT número WO 03/072195 (Número de Solicitud PCT/US03/03111).
La expresión "péptido agonista de MC4", como se usa en este documento, se refiere a los péptidos farmacéuticamente útiles Descritos en la Solicitud de Patente PCT Nº PCT/US04/16625, presentada el 17 de junio de 2004 (péptidos de fórmula I, II y III como se describen en este documento).
El compuesto de fórmula II es útil para aumentar la biodisponibilidad oral de un agente activo, es decir, un compuesto de GLP-1 o un péptido agonista de MC4, cuando dicho compuesto se mezcla con el agente activo para formar una composición de combinación. Dicha combinación es una realización de la presente invención. Las composiciones de la presente invención comprenden un compuesto de fórmula II, es decir, un agente de liberación (un compuesto de fórmula II) y un compuesto de GLP-1 o un péptido agonista de MC4.
La presente invención es particularmente ventajosa para liberar un compuesto de GLP-1 o un péptido agonista de MC4 (agente activo) que de otra forma se destruiría o se haría menos eficaz en las condiciones que se encuentran antes de que el agente activo alcance su zona diana (es decir, el área en la que va a liberarse el agente activo de la composición de liberación) y dentro del cuerpo del animal al que se administra. Las composiciones que comprenden uno o más compuestos de fórmula II (preferiblemente y más típicamente uno) y un agente activo tienen utilidad en la liberación de dicho agente activo en los sistemas biológicos seleccionados y en una biodisponibilidad mejorada o potenciada del agente activo en comparación con la administración del agente activo sin el agente de liberación. La liberación puede mejorarse liberando más cantidad de agente activo durante un periodo de tiempo, o liberando el agente activo durante un periodo de tiempo particular (tal como para realizar una liberación más rápida o retrasada) o por encima de un periodo de tiempo (tal como liberación sostenida).
Compuestos preferidos (realizaciones) de la invención
Ciertos compuestos de la invención son particularmente interesantes y se prefieren. La siguiente lista muestra diversos grupos de compuestos preferidos. Se entenderá que cada una de las listas puede combinarse con otras listas para crear grupos adicionales de compuestos preferidos.
n es 2, 3, 4 ó 5;
cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente H, OH, OCH_{3} CH_{3}, CF_{3}, Cl o Br;
cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente H, OH, OCH_{3} CH_{3} o CF_{3};
cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente H, OH, OCH_{3} o NH_{2};
R^{1} es H y R^{2} es OH;
R^{1} y R^{2} son los dos H;
R^{3} es H;
R^{4} es H;
R^{4} es COR^{6} y R^{6} es CH_{3};
R^{4} es SO_{2}R^{7} y R^{7} es CH_{3};
R^{4'} es H;
R^{7} es alquilo C_{1}-C_{6};
X es
4
y el sustituyente arilo (piridina o tiofeno) está unido al átomo de carbono número 4 y la cadena de ácido alcanoico está unida al átomo de carbono número 2; X es
5
y el sustituyente arilo está unido al átomo de carbono número 3 y el ácido alcanoico está unido al átomo de carbono número 5.
Preparaciones y ejemplos
Todas las reacciones no acuosas se realizan en una atmósfera seca de nitrógeno, a menos que se indique otra cosa. Se usan reactivos de calidad disponible en el mercado y disolventes anhidros tal como se reciben de los proveedores y no se realizan intentos de purificación o secado adicionales de estos compuestos. La retirada de los disolventes a presión reducida se realiza con un evaporador rotatorio Buchi a una presión de aproximadamente 28 mm de Hg usando una bomba de vacío Teflon-lined KNF. La cromatografía de capa fina se realiza usando placas de gel de sílice Analtech Nº 02521 de 2,54 x 7,62 cm (1'' x 3''), Whatman Nº MK6F o EM Science (Merck) Nº 5719-2 con indicador de fluorescencia. La visualización de las placas de TLC se realiza observando la luz UV de onda corta, ácido fosfomolíbdico al 10% en etanol o en vapores de yodo. La cromatografía en columna ultrarrápida se realiza usando gel de sílice Kieselgel 60. Los espectros de protones de RMN se obtienen en un Espectrómetro de Resonancia Magnética Nuclear Bruker AC 300 MHz y se indican en valores \delta ppm, usando tetrametilsilano como patrón interno. Los puntos de fusión se obtienen usando un aparato de punto de fusión Electrothermal y están sin corregir. Los análisis espectroscópicos de masas CI se realizan en un Shimadzu QP-5000 GC/Espectrómetro de Masas (metano) por inyección directa. Los análisis espectroscópicos de masas API se realizan en un Finnegan LCQ Duo Ion Trap o un espectrómetro de masas PESciex API 150EX, usando ionización por electronebulización (IEN) o ionización química a presión atmosférica (IQPA). Los análisis de HPLC se realizan usando una columna Waters Symmetry C18, 5 \mum, WAT046980, de 3,9 x 150 mm. El sistema de elución consta de un gradiente de elución de 90:10 de (TFA al 0,1% en H_{2}O)/(TFA al 0,1% en CH_{3}CN) a 10:90 (TFA al 0,1% en H_{2}O)/(TFA al 0,1% en CH_{3}CN) durante 20 min, seguido de elución isocrática con 10:90 de (TFA al 0,1% en H_{2}O)/(TFA al 0,1% en CH_{3}CN) durante 10 min, seguido de elución isocrática con 90:10 de (TFA al 0,1% en H_{2}O)/(TFA al 0,1% en CH_{3}CN) durante 10 min. El caudal es de 1 ml/min. La detección UV se realiza a 214 y 254 nm.
Preparación 1
Éster metílico del ácido 6-oxo-6-[N'-(piridina-2-carbonil)hidrazino)hexanoico
6
Agitar una solución de 2-picolinilhidrazida (8,05 g, 58,8 mmol) y cloruro de monometilo del ácido adípico (10,5 g, 58,8 mmol) en DMF (117 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 12 horas. Retirar el disolvente a presión reducida. Triturar el residuo con éter dietílico (300 ml), recoger los sólidos por filtración, disolver en agua (200 ml) y lavar con acetato de etilo (200 ml). Ajustar el pH a 8 con una solución saturada de NaHCO_{3} y extraer con acetato de etilo (2 x 200 ml). Secar los extractos orgánicos combinados sobre sulfato sódico y retirar el disolvente a presión reducida para proporcionar éster metílico del ácido 6-oxo-6-[N'-(piridina-2-carbonil)hidrazino]hexanoico (3,85 g, 59%).
Ejemplo 1 Éster metílico del ácido 5-(5-piridin-2-il[1,3,4]oxadiazol-2-il)pentanoico
7
Añadir trietilamina (14,4 ml, 104 mmol) a una mezcla de éster metílico del ácido 6-oxo-6-[N'-(piridina-2-carbonil)hidrazino]hexanoico octanoico (9,63 g, 34 mmol), tetracloruro de carbono (26,6 g, 172 mmol) y trifenilfosfina
(20,3 g, 78 mmol) en acetonitrilo (35 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y agitar durante 30 minutos. Retirar los sólidos por filtración y después retirar el disolvente del filtrado a presión reducida. Diluir el residuo con agua (500 ml) y extraer con acetato de etilo (3 x 500 ml). Lavar los extractos orgánicos combinados con salmuera
(200 ml), secar sobre sulfato sódico y retirar el disolvente a presión reducida. Triturar el residuo con acetato de etilo y recoger los sólidos por filtración, produciendo éster metílico del ácido 5-(5-piridin-2-il[1,3,4]oxadiazol-2-il)pentanoico (8,15 g, 91%).
Ejemplo 2 Ácido 5-(5-piridin-2-il[1,3,4]oxadiazol-2-il)pentanoico
Añadir hidróxido sódico 2 N (20 ml) a una solución de éster metílico del ácido 5-(5-piridin-2-il[1,3,4]oxadiazol-2-il)pentanoico (8,16 g, 31 mmol) en THF (60 ml) y metanol (20 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y calentar la mezcla a reflujo durante 12 horas. Retirar el disolvente a presión reducida, diluir el residuo con agua (500 ml) y lavar con acetato de etilo (200 ml). Ajustar el pH de la fase acuosa a pH 3 con HCl concentrado y extraer con acetato de etilo (3 x 200 ml). Lavar los extractos orgánicos combinados con salmuera (200 ml), secar sobre sulfato sódico y retirar el disolvente a presión reducida, produciendo ácido 5-(5-piridin-2-il[1,3,4]oxadiazol-2-il)pentanoico (2,05 g, 27%). Espectro de masas IQPA m/z 246 [C_{12}H_{13}N_{3}O_{3} + H]^{+}.
Ejemplo 3 Ácido 8-(3-piridin-2-il[1,2,4]oxadiazol-5-il)octanoico
8
Añadir hidróxido sódico 2 N (20 ml) a una solución de 8-(3-piridin-2-il[1,2,4]oxadiazol-5-il)octanoato de etilo en metanol (100 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno y agitar la mezcla durante 3 horas. Retirar el disolvente a presión reducida, diluir el residuo con agua y lavar con éter dietílico. Ajustar la fase acuosa a pH 1 con HCl 2 N y recoger los sólidos por filtración al vacío, produciendo el compuesto del título. Espectro de masas IQPA m/z 288 [C_{15}H_{19}N_{3}O_{3} - H]^{-}.
Preparación 2
2-Oxo-2-tiofen-3-il hexanodioato de metilo
9
Añadir una solución de bicarbonato sódico en agua a una solución de éster monometílico del ácido subérico en metanol (50 ml) a temperatura ambiente y agitar la mezcla durante 30 minutos. Retirar el disolvente a presión reducida y añadir el residuo a una solución de 2-bromo-1-tiofen-3-iletanona en acetona a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Calentar la mezcla a reflujo durante 10 horas y después retirar el disolvente a presión reducida. Diluir el residuo con éter dietílico, agitar durante 20 minutos, filtrar a través de una columna corta de gel de sílice y lavar dos veces con éter dietílico. Retirar el disolvente a presión reducida para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 4 5-(4-Tiofen-3-iloxazol-2-il)pentanoato de metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
10
Calentar una mezcla de 2-oxo-2-tiofen-3-il hexanodioato de metilo, acetamida y dietileterato de trifluoruro de boro a 135-140ºC en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas. Enfriar la mezcla, diluir con una solución saturada de NaHCO_{3}, y extraer con acetato de etilo. Lavar el extracto orgánico con cloruro sódico acuoso saturado (salmuera) y secar sobre sulfato sódico. Retirar el disolvente a presión reducida y purificar el residuo por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título. Espectro de masas IQPA m/z 266 [C13H15NO3S + H]+.
Ejemplo 5 Ácido 5-(4-tiofen-3-il-oxazol-2-il)pentanoico
11
Añadir una solución de hidróxido sódico en agua a una solución de 5-(4-tiofen-3-iloxazol-2-il)pentanoato de metilo en metanol a temperatura ambiente y calentar la mezcla a 40ºC durante 2 horas. Ajustar el pH de la mezcla a 2 con HCl 1 N y extraer con acetato de etilo. Lavar el extracto orgánico tres veces con agua, secar sobre sulfato sódico y retirar el disolvente a presión reducida. Triturar el residuo con hexanos/acetato de etilo y recoger los sólidos por filtración para proporcionar el compuesto del título: Espectro de masas IQPA m/z 252 [C_{12}H_{13}NO_{3}S + H]^{+}.
Preparar los Ejemplos 6-11, compuestos de fórmula II(a) indicados en la siguiente Tabla 1, mediante el procedimiento que se ha descrito para la preparación del compuesto del Ejemplo 6.
12 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Compuestos de fórmula II(a)
13
Preparación 3 2-Bromo-1-(3-metoxi-piridin-2-il)-etanona
14
Añadir hidruro sódico (5,91 g, 147,8 mmol) a una solución agitada rápidamente de 2-bromo-3-piridinol en DMF (anhidra, 200 ml). Después de 30 minutos, añadir yodometano (9,2 ml, 147,8 mmol) y agitar en atmósfera de N_{2} durante 2,5 horas. Inactivar con agua y concentrar. Repartir el residuo entre Et_{2}O y agua y separar las fases. Extraer de la fase acuosa con Et_{2}O (x 2), secar las fases combinadas sobre MgSO_{4} y concentrar. Purificar el residuo por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-25%/hexanos, produciendo 2-bromo-3-metoxi-piridina (21,0 g, 83%).
Añadir yoduro de cobre (I) (38 mg, 0,2 mmol) a una mezcla de 2-bromo-3-metoxi-piridina (188 mg, 1,0 mmol), tributil(1-etoxivinil)estaño (0,68 ml, 2,0 mmol) y DMF (anhidra, 4 ml) en un tubo sellado. Lavar abundantemente con N_{2}, sellar y calentar a 80ºC durante 3 h. Purificar la mezcla por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-30%/hexanos, produciendo 2-(1-etoxi-vinil)-3-metoxi-piridina (151 mg, 84%).
Añadir N-bromo-succinimida (306 mg, 1,7 mmol) a una solución agitada de 2-(1-etoxi-vinil)-3-metoxi-piridina (305 mg, 1,7 mg) en THF (30 ml) y agua (2 ml). Agitar durante 15 min a TA en atmósfera de N_{2}. Adsorber sobre SiO_{2} y purificar por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-40%/hexanos, produciendo el compuesto del título (211 mg, 54%).
Ejemplo 12 Éster metílico del ácido 5-[4-(3-metoxi-piridin-2-il)-oxazol-2-il]-pentanoico
15
Añadir eterato de trifluoruro de boro (0,30 ml, 1,00 mmol) a un tubo sellado que contiene 2-bromo-1-(3-metoxi-piridin-2-il)-etanona (231 mg, 1,00 mmol), éster metílico del ácido 5-carbamdilpentanoico (222 mg, 1,39 mmol) y THF (anhidro, 3 ml). Lavar abundantemente con N_{2}, sellar y calentar a 80ºC durante una noche. Repartir entre una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y i-PrOH al 20%/CHCl_{3} y separar las fases. Extraer de la fase acuosa con i-PrOH al 20%/CHCl_{3} (x 3), secar las fases orgánicas combinadas con MgSO_{4} y concentrar. Adsorber sobre SiO_{2} y purificar por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 1-3%/CHCl_{3}, produciendo el compuesto del título (97 mg, 33%). EM (IS) 291 (M+1)^{+}.
Ejemplo 13 Ácido 5-[4-(3-hidroxi-piridin-2-il)-oxazol-2-il]-pentanoico
Tratar éster metílico del ácido 5-[4-(3-metoxi-piridin-2-il)-oxazol-2-il]-pentanoico con tribromuro de boro seguido de hidrólisis convencional, produciendo el compuesto del título.
Formulación
Como el compuesto de fórmula II puede contener un resto básico y/o ácido (es decir, amino y/o ácido carboxílico), dicho compuesto puede formularse como una sal farmacéutica, por ejemplo, como la sal de sodio o clorhidrato o como una sal descrita en "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use", Weinheim, Nueva York: VHCA; Wiley-VCH, 2002. El compuesto de fórmula II se fórmula preferiblemente en una forma de dosificación unitaria, es decir, en un vehículo de liberación individual, por ejemplo, un comprimido o cápsula, antes de la administración al paciente receptor. Por lo tanto, otra realización más de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula II, o una sal farmacéutica del mismo, un agente activo y un vehículo farmacéutico.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan mediante procedimientos conocidos usando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles. En la reparación de las formulaciones de la presente invención, el agente de liberación (compuesto de fórmula II) se mezclará con un agente activo y normalmente estará mezclado con un vehículo, o diluido mediante un vehículo, o encerrado dentro de un vehículo que puede estar en forma de una cápsula, sobrecillo, papel u otro contenedor. Cuando el vehículo sirve como diluyente, éste puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente o medio para el ingrediente activo.
Ensayos Biológicos Desarrollo de Formulación de Agente de Suministro
Para dosificación oral de un compuesto GLP-1, típicamente se emplea una intervalo de pH de 7,4 a 8,4 para cada formulación, mientras que para un péptido agonista de MC4, típicamente se utiliza un intervalo de pH de 6,8-7,2 (más típicamente 7,0) para la formulación. En ambos casos también es típica una concentración de agente de suministro diana de 150 mg/ml. Se realizan estudios iniciales de viabilidad para determinar las formulaciones de vehículo finales.
En resumen, se pesan 200 mg de agente de suministro en un vial de vidrio de Tipo I, al que se añade 1 ml de agua MilliQ. Cada mezcla se inspecciona visualmente para la solubilidad, seguido de la adición de NaOH para aumentar la solubilidad o HCl para disminuir el pH al intervalo de dosis oral. Las formulaciones después se diluyen a 150 mg/ml con agua MilliQ. Usando este enfoque, las formulaciones generalmente coinciden en tres categorías: soluble acuosa, casi completamente soluble (por ejemplo, quedando pocas partículas sin disolver, suspensiones acuosas muy finas o suspensiones turbias), e insoluble acuosa (por ejemplo, suspensiones pesadas). Se formulan agentes de suministro que muestran insolubilidad en agua en hidroxipropilcelulosa (acuosa) al 4% p/v (Klucel® LF, Hercules, Wilmington, DE) según sea necesario. En estos casos, se suspenden entre 50 y 100 mg de agente en Klucel® LF en un vial de vidrio de Tipo I, para producir una concentración de 200 mg/ml. Para suspensiones acuosas pesadas y Klucel® LF, las preparaciones se enfrían en hielo durante 3 minutos, seguido de sonicación con sonda en hielo durante 30 minutos usando un Misonix Sonicator® Ultrasonic Processor XL (micropunta de 4,76 mm (3/16 pulgadas)) para reducir el tamaño de partícula. Después del ajuste de pH con NaOH o HCl, las formulaciones después se diluyen a 150 mg/ml con agua MilliQ o Klucel® LF.
Formulación de Solución Madre de Agente Activo
Los compuestos GLP-1 (por ejemplo, Val^{8}-Glu^{22}-GLP-1(7-37)OH y Val^{8}-Glu^{22}-I^{33}-GLP-1(7-37)OH) y péptidos agonistas de MC4 (por ejemplo, Ac-Arg-ciclo[Cys-Glu-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH_{2}; Ac-ciclo[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-Cys]-NH_{2}; Ac-ciclo[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-penicilamina]-NH_{2}; y N-ciclohexanocarbonil-ciclo[hCys-His-D-Phe-Arg-Trp-penicilamina]-NH_{2}) usados en este documento se describen en la Publicación PCT Número WO 03/072195 y Solicitud de Patente PCT Nº PCT/US04/16625, presentada el 17 de junio, respectivamente.
Se prepara una solución madre de agente activo de compuesto GLP-1 de siguiente modo. En resumen, se pesa una cantidad conocida de agente activo liofilizado en un vial de vidrio de Tipo I. Después se añade agua MilliQ para producir una concentración inicial de aproximadamente 7-10 mg/ml. Se consigue la solubilidad completa del péptido elevando lentamente el pH del medio a 10,5 con NaOH 1 N y NaOH 5 N, seguido de incubación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade un volumen de tampón Tris 1 M, pH 8,0 para dar una concentración de tampón final de Tris 20 mM, y el pH se ajusta a pH 7,8 con HCl 1 N y HCl 5 N. La solución después se filtra a través de un filtro de jeringa de 0,22 \mum de baja unión a proteínas (Millex GV, Millipore). La concentración del filtrado peptídico se determina por espectroscopía UV (\lambda max = 280 nm). La solución después se diluye a una concentración madre de aproximadamente 5,0 mg/ml usando tampón Tris 20 mM, pH 7,8. La solución de agente activo se almacena en alícuotas de 1,0 ml a -70ºC hasta su uso.
Se prepara una solución madre de agonista de MC4R del siguiente modo. En resumen, se pesa una cantidad conocida de péptido agonista de MC4R liofilizado en un vial de vidrio de Tipo I. Después se añade agua MilliQ para producir una concentración inicial de aproximadamente 19-21 mg/ml. El pH se eleva hasta 6,0 con NaOH 1 N y NaOH 5 N, seguido de incubación a temperatura ambiente durante 30 minutos. La concentración de la solución peptídica se determina por espectroscopía UV (max = 280 nm; corrección de dispersión de luz aplicada entre 250 nm y 410 nm). La solución después se almacena como una solución madre, concentración de aproximadamente 20,0 mg/ml. La solución peptídica se almacena, refrigerada a 4-8ºC hasta su uso.
Procedimiento de Suministro Oral a Ratas
Se usan ratas Sprague-Dawley macho (arteria femoral canulada, Charles River, Wilmington, MA) que pesan 250-300 g en estos estudios. Los animales se alojan en jaulas de acero inoxidable de hogar sencillas y se cuidan de acuerdo con los Eli Lilly and Company Animal Care and Use Policies & Procedures. Los animales ayunan durante al menos 12 horas (con acceso libre a agua) antes de la administración de la dosis. Cada experimento (agente de suministro + agente activo) se realiza en un grupo de cuatro ratas. Las formulaciones finales para cada agente de suministro se preparan recientemente aproximadamente 5-10 minutos antes de la dosificación in vivo.
Específicamente, se añaden juntas la formulación de agente de suministro (\sim165 mg/ml de solución madre) y solución de agente activo de compuesto GLP-1 (- 5,0 mg/ml de solución madre) para producir una mezcla de agente de suministro + agente activo. Las concentraciones finales en cada una de dichas formulaciones son 150 mg/ml y
0,5 mg/ml, respectivamente. Las formulaciones se dosifican por sonda oral (PO) para una dosis final de 300 mg/kg de agente de suministro y 1,0 mg/kg de agente activo. Se recoge un ml de muestras sanguíneas en tubos de EDTA de la cánula sistémica (arteria femoral) de cada animal (una muestra /momento puntual) a 5, 10, y 20 minutos. Los tubos se enfrían en hielo inmediatamente después de la recogida y se centrifugan a aproximadamente 5ºC/3.000 rpm/15 minutos. Se retira el plasma, se transfiere en tubos de muestra de polipropileno de 12 x 75 mm con tapones con cierre de resorte, y se almacenan inmediatamente a -70ºC hasta que se abalizan por un radioinmunoensayo.
En el caso de agente activo de péptido agonista de MC4, se añaden juntas la formulación de agente de suministro (\sim165 mg/ml de solución madre) y la solución peptídica (- 20,0 mg/ml de solución madre) para producir una mezcla de agente de suministro + agente activo. Las concentraciones finales en cada una de dichas formulaciones son 150 mg/ml y 5,0 mg/ml, respectivamente. Las formulaciones se dosifican por sonda oral (PO) para una dosis final de 300 mg/kg de agente de suministro y 10,0 mg/kg de agente activo. Se recogen 0,40 ml de muestra sanguínea en tubos de heparina de la cánula sistémica (arteria femoral) de cada animal (una muestra /momento puntual) a 5, 15, 30, 60, 90 y 120 minutos. Los tubos se enfrían en hielo inmediatamente después de la recogida y se centrifugan a aproximadamente 5ºC/3.000 rpm/15 minutos. Se retira el plasma, se transfiere a placas de 96 pocillos y se almacenan inmediatamente a -70C hasta que se analizan por un CL/EM/EM.
Radioinmunoensayo y Análisis Farmacocinético
Se ensayan las concentraciones de agente activo inmunorreactivo en plasma de rata por un ensayo de radioinmunoensayo que detecta no específicamente el péptido nativo y productos metabólicos. Estas concentraciones posteriormente se usan para determinar los parámetros farmacocinéticos presentados. Se mezclan las muestras plasmáticas con agente activo radiomarcado y antisuero policlonal de conejo y después se incuban durante una noche a \sim4ºC. Se separan las formas unidas y libres del agente activo inmunorreactivo precipitando la fracción unida por precipitación con anticuerpo secundario asistida con polietilenglicol. Después de recoger la fracción unida por centrifugación, se mide la radiactividad por un contador gamma. Se analizan los datos por un algoritmo lógico de 4/5 parámetros ponderado. Para compuestos GLP-1, la curva patrón varía de 9,8 pg/ml a 10000 pg/ml y los límites de cuantificación superior e inferior son 150 pg/ml y 4000 pg/ml, respectivamente. Para péptidos agonistas de MC4, la curva patrón varía de
5,0 ng/ml a 5000 ng/ml y los límites de cuantificación superior e inferior son 10 ng/ml y 5000 ng/ml, respectivamente. El análisis farmacocinético se realiza usando WinNonlin^{TM} Versión 3.0 (Pharsight Corporation, Mountain View, CA). Los datos de concentración plasmática en el tiempo se presentan como la media \pm desviación típica (SD). La eficacia del agente de suministro se define como el área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo medida de 0 a 20 min (AUC) de agente activo en presencia de cada agente de suministro. Los compuestos de fórmula II (agente de suministro) representativos se ensayan con un agente activo en el Ensayo de Suministro Oral en Rata y la AUC de agente activo en presencia de agente de suministro es mayor de la AUC del agente activo en ausencia del agente de suministro.

Claims (12)

1. Un compuesto de fórmula I:
16
en la que:
cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente H, OH, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3}, halo o NR^{4}R^{4'};
R^{3} es H, alquilo C_{1}-C_{6};
X es
17
donde el sustituyente piridina o tiofeno está unido al átomo de carbono número 4 y el resto (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{3} está unido al átomo de carbono número 2, o
18
donde el sustituyente piridina o tiofeno está unido al átomo de carbono número 3 y el resto (CH_{2})_{n}CO_{2}R^{3} está unido al átomo de carbono número 5;
Y es S, CR^{5}=N o N=CR^{5};
n es 2, 3, 4, 5, 6 ó 7;
R^{4} es H, COR^{6}, SO_{2}R^{7} o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{4'} es H o alquilo C_{1}-C_{6};
R^{5} es H o forma un enlace con X;
R^{6} es H o alquilo C_{1}-C_{6}; y
R^{7} es H o alquilo C_{1}-C_{6}; o una sal farmacéutica del mismo; donde dicho compuesto de fórmula I no es:
19
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que cada uno de R^{1} y R^{2} es independientemente H, OH, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, CF_{3}, halo o NR^{4}R^{4'}.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que R^{3} es H.
\newpage
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es
20
o una sal farmacéutica del mismo.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es
21
o una sal farmacéutica del mismo.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es
22
o una sal farmacéutica del mismo.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es
23
o una sal farmacéutica del mismo.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es
24
o una sal farmacéutica del mismo.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es
25
o una sal farmacéutica del mismo.
10. Una composición farmacéutica que comprende:
a)
un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéutica del mismo; y
b)
un compuesto de GLP-1.
11. La composición de la reivindicación 10, en la que el compuesto de GLP-1 es Val^{8}-Glu^{22}-GLP-1(7-37)OH.
12. Una composición farmacéutica que comprende:
a)
un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéutica del mismo; y
b)
un péptido agonista de MC4.
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WO (1) WO2005019212A1 (es)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1915168A4 (en) 2005-07-08 2010-03-31 Ipsen Pharma LIGANDS OF MELANOCORTIN RECEPTORS
ES2663916T3 (es) 2005-07-08 2018-04-17 Ipsen Pharma Ligandos de los receptores de la melanocortina
EP2057112B1 (en) * 2006-08-31 2018-12-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CA2689016C (en) 2007-05-25 2014-08-12 Ipsen Pharma S.A.S. Melanocortin receptor ligands modified with hydantoin
EP2300036B1 (en) 2008-06-09 2017-04-05 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin receptor-specific peptides for treatment of sexual dysfunction
WO2010144341A2 (en) 2009-06-08 2010-12-16 Palatin Technologies, Inc. Lactam-bridged melanocortin receptor-specific peptides
BRPI1009644B1 (pt) 2009-06-08 2022-02-08 Palatin Technologies, Inc Peptídeo cíclico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e uso da composição farmacêutica
UY32690A (es) 2009-06-08 2011-01-31 Astrazeneca Ab Péptidos específicos para receptores de melanocortina
EP2504351A4 (en) 2009-11-23 2013-10-30 Palatin Technologies Inc MELANOCORTIN-1 RECEPTOR-SPECIFIC LINEAR PEPTIDE
AU2010321738B2 (en) 2009-11-23 2016-07-14 Palatin Technologies, Inc. Melanocortin-1 receptor-specific cyclic peptides
US10357348B2 (en) * 2013-08-19 2019-07-23 Warren Matthew Leevy Fluid manifold
WO2016160168A1 (en) * 2015-02-20 2016-10-06 Cytec Industries Inc. Aliphatic-aromatic heterocyclic compounds and uses thereof in metal extractant compositions
WO2016168388A2 (en) 2015-04-14 2016-10-20 Palatin Technologies, Inc. Therapies for obesity, diabetes and related indications
CN105017136A (zh) * 2015-07-24 2015-11-04 陈吉美 一种2-溴-3-甲氧基吡啶的制备方法
EP3580218A1 (en) 2017-02-08 2019-12-18 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Novel triazole derivatives
BR112019016241A2 (pt) 2017-02-08 2020-04-07 Bayer Cropscience Ag derivados de triazol e seu uso como fungicidas
CA3052519A1 (en) 2017-02-08 2018-08-16 Andreas Gortz Triazolethione derivatives
JP2020507579A (ja) 2017-02-10 2020-03-12 バイエル アクチェンゲゼルシャフトＢａｙｅｒ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ １−（フェノキシ−ピリジニル）−２−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）−エタノール誘導体を含む有害微生物を制御するための組成物
WO2020020816A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Bayer Aktiengesellschaft Novel triazole derivatives
CN111793038B (zh) * 2019-04-08 2022-08-12 新发药业有限公司 一种取代噁唑化合物的环保制备方法
WO2025158275A1 (en) 2024-01-24 2025-07-31 Pfizer Inc. Combination therapy using glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor antagonist compounds and glp-1 receptor agonist compounds

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2423709A (en) * 1947-07-08 X-aryl thiazole
US595503A (en) * 1897-12-14 Cross-clevis
US3412193A (en) * 1965-12-13 1968-11-19 American Cyanamid Co 11-(4-methyl-1-piperazinyl)dibenz[b, f][1, 4]oxazepines or thiazepines for controlling fertility
US3578671A (en) * 1967-11-06 1971-05-11 Wyeth John & Brother Ltd Oxazoles
FR2374910A1 (fr) * 1976-10-23 1978-07-21 Choay Sa Preparation a base d'heparine, comprenant des liposomes, procede pour l'obtenir et medicaments contenant de telles preparations
US4925673A (en) * 1986-08-18 1990-05-15 Clinical Technologies Associates, Inc. Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids
EP0451790A1 (de) * 1990-04-12 1991-10-16 Hoechst Aktiengesellschaft 3,5-disubstituierte 2-Isoxazoline und Isoxazole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung
US5541155A (en) * 1994-04-22 1996-07-30 Emisphere Technologies, Inc. Acids and acid salts and their use in delivery systems
US5693338A (en) * 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US5643957A (en) * 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6001347A (en) * 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CN1151836C (zh) * 1995-03-31 2004-06-02 艾米斯菲尔技术有限公司 用作传送活性剂的化合物和组合物
US5989539A (en) * 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5650386A (en) * 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
US5866536A (en) * 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5965121A (en) * 1995-03-31 1999-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5820881A (en) * 1995-04-28 1998-10-13 Emisphere Technologies, Inc. Microspheres of diamide-dicarboxylic acids
GB9604242D0 (en) * 1996-02-28 1996-05-01 Glaxo Wellcome Inc Chemical compounds
AU3461697A (en) * 1996-07-19 1998-02-10 Takeda Chemical Industries Ltd. Heterocyclic compounds, their production and use
JP4056589B2 (ja) * 1996-07-19 2008-03-05 武田薬品工業株式会社 複素環化合物、その製造法および用途
ATE383169T1 (de) * 1997-02-07 2008-01-15 Emisphere Tech Inc Komponente und zusammensetzungen zur verabreichung von wirkstoffen
US6313088B1 (en) * 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
JP2002534363A (ja) 1999-01-08 2002-10-15 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク ポリマー性デリバリー剤及びデリバリー剤化合物
WO2000047188A1 (en) * 1999-02-11 2000-08-17 Emisphere Technologies, Inc. Oxadiazole compounds and compositions for delivering active agents
EP1163209A4 (en) 1999-02-26 2004-12-29 Emisphere Tech Inc COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR ADMINISTRATION OF ACTIVE INGREDIENTS
NZ534409A (en) 1999-04-05 2006-03-31 Emisphere Tech Inc Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates for delivering active agents
SE9902987D0 (sv) * 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
AR035016A1 (es) * 1999-08-25 2004-04-14 Takeda Chemical Industries Ltd Composicion de azol promotor de produccion/secrecion de neurotrofina, compuesto prodroga del mismo, composicion farmaceutica que lo comprende y uso del mismo para preparar esta ultima.
MXPA02004092A (es) 1999-11-05 2003-02-12 Emisphere Tech Inc Compuestos y composiciones de acido fenilaminocarboxilico para administrar agentes activos.
EP1237872B1 (en) 1999-12-16 2008-02-27 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
JP4879433B2 (ja) 2000-01-13 2012-02-22 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性剤を送達するための化合物および組成物
NZ523017A (en) 2000-06-29 2004-10-29 Emisphere Tech Inc Compounds and compositions for delivering active agents and preparation method thereof
CA2420178A1 (en) * 2000-08-23 2002-03-07 Eli Lilly And Company Oxazolyl-aryloxyacetic acid derivatives and their use as ppar agonists
DK1313716T3 (da) * 2000-08-23 2007-08-27 Lilly Co Eli Oxazolyl-arylpropionsyrederivater og anvendelse deraf som PPAR-agonister
JP4148672B2 (ja) * 2000-11-17 2008-09-10 武田薬品工業株式会社 イソオキサゾール誘導体
US7022725B2 (en) * 2000-11-17 2006-04-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Isoxazole derivatives
JP2004531471A (ja) 2000-12-21 2004-10-14 グラクソ　グループ　リミテッド マクロライド抗生物質
JP4248244B2 (ja) * 2001-02-14 2009-04-02 明治製菓株式会社 １２、１３位変換新規１６員環マクロライド誘導体
GB2373186A (en) * 2001-02-23 2002-09-18 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations of a CCR3 antagonist and a compound which is usefulreatment of asthma, allergic disease or inflammation
WO2002096359A2 (en) * 2001-05-30 2002-12-05 Merck & Co., Inc. Piperazine pentanamide hiv protease inhibitors
KR100957516B1 (ko) * 2001-08-15 2010-05-14 이코스 코포레이션 2ｈ-프탈라진-1-온 및 이것의 사용 방법
US6969057B2 (en) 2001-10-30 2005-11-29 Illinois Tool Works Inc. Method and apparatus for adjusting and positioning air caps
AU2002367426A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Neurotrophic factor production/secretion accelerator
AU2003208945B2 (en) 2002-02-20 2008-05-01 Emisphere Technologies, Inc Method for administering GLP-1 molecules
WO2003099793A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1,2-azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
JP2004277397A (ja) * 2002-05-24 2004-10-07 Takeda Chem Ind Ltd １，２−アゾール誘導体
EA200600055A1 (ru) 2003-06-19 2006-08-25 Эли Лилли Энд Компани Агонисты рецептора меланокортина 4 (мк4 ) и их применение
EP1658273B1 (en) * 2003-08-20 2007-01-03 Eli Lilly And Company Compounds, methods and formulations for the oral delivery of a glucagon like peptide (glp)-1 compound or an melanocortin 4 receptor (mc4) agonist peptide

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