ES2287009T3 - Sal mutua de amlodipina y atorvastatina. - Google Patents
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Abstract
Una composición o suspensión farmacéutica sólida que comprende un compuesto que es una sal de atorvastatina de la amlodipina y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Description
Sal mutua de amlodipina y atorvastatina.
Esta invención se relaciona con composiciones y
suspensiones farmacéuticas sólidas de una sal mutua de amlodipina y
atorvastatina, con dicha sal para uso como medicamento y con el uso
de dicha sal y/o dichas composiciones y suspensiones en la
fabricación de medicamentos para el tratamiento de la angina de
pecho, aterosclerosis, hipertensión e hiperlipidemia combinadas y
pacientes que se presenten con síntomas de riesgo cardiaco,
incluyendo humanos.
La conversión de la
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A (HMG-CoA) en mevalonato es un paso temprano y
limitante de la velocidad en la ruta biosintética del colesterol.
Este paso está catalizado por la enzima reductasa de la
HMG-CoA. Las estatinas inhiben la catalización de
esta conversión por la reductasa de la HMG-CoA. Como
tales, de modo colectivo las estatinas son agentes reductores de
los lípidos potentes.
El calcio de la atorvastatina, descrito en la
Patente de EE.UU. Nº 5.273.995, se vende habitualmente como
Lipitor® y tiene la fórmula
El calcio de la atorvastatina es un inhibidor
competitivo selectivo de la HMG-CoA. Como tal, el
calcio de atorvastatina es un compuesto reductor de los lípidos
potentes. El ácido carboxílico libre de la atorvastatina aparece
predominantemente como la lactona de la fórmula
y se describe en la Patente de
EE.UU. Nº
4.681.893.
La amlodipina y compuestos de dihidropiridina
relacionados se describen en la Patente de EE.UU. Nº 4.572.909 como
potentes agentes antiisquémicos y antihipertensivos. La Patente de
EE.UU. Nº 4.879.303 describe la sal de benzenosulfonato de
amlodipina (también denominada besilato de amlodipina). La
amlodipina y el besilato de amlodipina son bloqueadores de los
canales de calcio potentes y de larga duración. Como tales, la
amlodipina, el besilato de amlodipina y otras sales de adición de
ácido de la amlodipina farmacéuticamente aceptables tiene utilidad
como agentes hipertensivos y como agentes antiisquémicos. La
amlodipina y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables también se describen en la Patente de EE.UU. Nº 5.155.120
en cuanto a que tienen utilidad en el tratamiento del fallo
cardiaco congestivo. El besilato de amlodipina se vende normalmente
como Norvasc®. La amlodipina tiene la fórmula
La aterosclerosis es un trastorno caracterizado
por depósitos de lípidos distribuidos irregularmente en la capa
íntima de las arterias, incluyendo las arterias coronarias,
carótidas y periféricas. La cardiopatía coronaria aterosclerótica
(de aquí en adelante denominada "TCC") supone aproximadamente
el 53% de todas las muertes atribuibles a una complicación
cardiaca. El TCC supone casi la mitad (aproximadamente
50-60 billones de dólares) de los gastos de
asistencia sanitaria cardiovascular de EE.UU. y aproximadamente el
6% de los gastos médicos nacionales globales cada año. A pesar de
los intentos de modificar los factores de riesgo secundarios tales
como, inter alia, el tabaco, la obesidad y la falta de
ejercicio, y el tratamiento de la dislipidemia con modificación
dietética y terapia de fármacos, el TCC sigue siendo la causa más
común de muerte en los Estados Unidos.
Los elevados niveles de colesterol sanguíneo y
lípidos sanguíneos son condiciones implicadas en la aparición de la
aterosclerosis. Se sabe bien que los inhibidores de la reductasa de
la
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A (reductasa de la HMG-CoA) son eficaces
disminuyendo el nivel de colesterol en el plasma sanguíneo,
especialmente el colesterol de lipoproteínas de baja densidad
(C-LDL), en el hombre (Brown y Goldstein, New
England Journal of Medicine, 1981, 305, Nº 9,
515-517). Ahora se ha establecido que la reducción
de los niveles de C-LDL ofrece protección de La
cardiopatía coronaria (ver, por ejemplo, The Scandinavian
Simvastatin Survival Study Group: Randomised trial of cholesterol
lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the
Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S), Lancet, 1994, 344,
1383-89; y Shepherd, J. et al, Prevention of
coronary heart disease with pravastatin in men with
hipercolesterolemia, New England Journal of Medicine, 1995, 333,
1301-07).
La angina de pecho es un dolor constriñente
fuerte en el pecho, que a menudo irradia desde el precordium al
hombro izquierdo y hacia abajo por el brazo izquierdo. A menudo la
angina de pecho se debe a isquemia del corazón y habitualmente
viene provocada por trastorno coronario.
Actualmente el tratamiento de la angina de pecho
sintomática varía significativamente de país a país. En EE.UU., los
pacientes que aparecen con angina de pecho estable esporádica son
frecuentemente tratados con procedimientos quirúrgicos o PTCA. Los
pacientes que sufren PTCA u otros procedimientos quirúrgicos
diseñados para tratar la angina de pecho frecuentemente
experimentan complicaciones tales como restenosis. Esta restenosis
se puede manifestar como una respuesta proliferativa a corto plazo
al trauma inducido por angioplastia o como una progresión a largo
plazo de el proceso aterosclerótico en los vasos injertados y
segmentos angioplastiados.
El control sintomático de la angina de pecho
implica el uso de un número de fármacos, frecuentemente como
combinación de dos o más de las siguientes clases: bloqueadores
beta, nitratos y bloqueadores de los canales de calcio. La mayoría,
si no todos, de estos pacientes requieren también terapia con un
agente reductor de lípidos. El Programa Nacional de Reducción de
Colesterol (NCEP) reconoce los pacientes con trastornos arteriales
coronarios existentes como una clase especial que requiere un
control agresivo del C-LDL elevado.
La amlodipina ayuda a prevenir la isquemia
miocárdica en pacientes con angina de pecho de esfuerzo reduciendo
la Resistencia Periférica Total, o poscarga, que reduce el producto
de la presión rítmica y por tanto la demanda miocárdica de oxígeno
a cualquier nivel particular de ejercicio. En pacientes con angina
de pecho vasoespástica, se ha demostrado que la amlodipina bloquea
la constricción y así restaura la demanda miocárdica de oxígeno.
Además, se ha demostrado que la amlodipina aumenta la demanda
miocárdica de oxígeno dilatando las arterias coronarias.
La hipertensión a menudo coexiste con la
hiperlipidemia y se considera que ambas son importantes factores de
riesgo para desarrollar cardiopatía que finalmente desemboca en
complicaciones cardiacos negativas. Este grupo de factores de
riesgo se debe potencialmente a un mecanismo común. Además, el
cumplimiento del paciente con el control de la hipertensión
generalmente es mejor que el cumplimiento del paciente con la
hiperlipidemia. Por tanto sería ventajoso que los pacientes
recibieran una única terapia que tratase ambos trastornos.
La cardiopatía coronaria es un trastorno
multifactorial en el que la incidencia y gravedad se ven afectadas
por el perfil de lípidos, la presencia de diabetes y el sexo del
sujeto. La incidencia también se ve afectada por el tabaco y la
hipertrofia ventricular izquierda que es secundaria a la
hipertensión. Para reducir de manera significativa el riesgo de
cardiopatía coronaria, es importante controlar todo el espectro de
riesgos. Por ejemplo, los intentos de intervención de la
hipertensión no han logrado demostrar la completa normalización de
la mortalidad cardiovascular debida a la cardiopatía coronaria. El
tratamiento con inhibidores de la síntesis del colesterol en
pacientes con y sin cardiopatía coronaria reduce el riesgo de
morbilidad y mortalidad cardiovascular. El Estudio del Corazón
Framingham, un estudio prospectivo en curso de hombres y mujeres
adultos, ha demostrado que ciertos factores de riesgo pueden usarse
para predecir el desarrollo de cardiopatía coronaria. (ver Wilson
et al., Am. J. Cardiol. 1987,
59(14):91G-94G). Estos factores incluyen la
edad, género, nivel de colesterol total, nivel de lipoproteínas de
alta densidad (HDL), presión sistólica sanguínea, si se es fumador,
intolerancia a la glucosa y dilatación cardiaca (hipertrofia
ventricular izquierda en electrocardiograma, ecocardiograma o
corazón dilatado sobre rayos-X pectoral). Se pueden
programar calculadoras y ordenadores fácilmente usando una función
logística multivariante que permita el cálculo de la probabilidad
condicional de los complicaciones cardiacas. Estas determinaciones,
basadas en experimentos con 5.209 hombres y mujeres que participan
en el estudio Framingham, estiman el riesgo de trastorno arterial
coronario sobre periodos variables de seguimiento. Las tasas de
incidencia modelizadas oscilan desde menos del 1% hasta más del 80%
sobre un intervalo seleccionado arbitrariamente de seis años. Sin
embargo, estas tasas son típicamente de menos del 10% y raramente
superan el 45% en hombres y el 25% en mujeres.
Kramsch et al., Journal of Human
Hypertension (1995) (Suplemento 1), 53-59 describe
el uso de bloqueadores de canales de calcio, que incluyen la
amlodipina, para tratar la aterosclerosis. Esa referencia sugiere
además que la aterosclerosis se puede tratar con una combinación de
amlodipina y un agente reductor de lípidos. Los ensayos con humanos
han mostrado que los bloqueadores de canales de calcio tienen
efectos beneficiosos en el tratamiento de lesiones ateroscleróticas
tempranas. (ver, por ejemplo, Lichtlen, P.R. et al.,
Retardation of angiographic progression of coronary artery disease
by nifedipine, Lancet, 1990, 335, 1109-13; and
Waters, D. et al., A controlled clinical trial to assess the
effect of a calcium channel blocker on the progression of coronary
atherosclerosis, Circulation, 1990, 82, 1940-53). El
documento de EE.UU. 4.681.893 describe que ciertas estatinas, que
incluyen la atorvastatina, son agentes hipolipidémicos y como tales
son útiles para tratar la aterosclerosis. Jukema et al.,
Circulation, 1995 (Suplemento 1), 1-197, describen
que existen pruebas de los bloqueadores de canales de calcio actúan
sinergísticamente en combinación con agentes reductores de lípidos
(por ejemplo, inhibidores de la reductasa de la
HMG-CoA), específicamente pravastatina. Orekhov
et al., Cardiovascular Drugs and Therapy, 1997, 11, 350
describen el uso de amlodipina en combinación con lovastatina para
el tratamiento de la aterosclerosis.
La Publicación de la Solicitud de Patente Nº
WO99/11259 transferida legalmente describe composiciones
farmacéuticas que comprenden una combinación de amlodipina y
atorvastatina.
Esta invención está relacionada con un compuesto
que es una sal de atorvastatina de amlodipina. Debe sobrentenderse
que la expresión "sal de amlodipina de atorvastatina" es
sinónima de la expresión "sal de atorvastatina de amlodipina".
Esas expresiones se usan intercambiablemente a lo largo de esta
memoria y las reivindicaciones adjuntas.
Esta invención está particularmente relacionada
con una sal de atorvastatina de amlodipina que es un compuesto de
la fórmula I,
Esta invención está todavía más relacionada con
un compuesto de la fórmula I en la que el átomo de carbono en la
posición 4 del anillo de dihidropiridina tiene la configuración (R),
por ejemplo, sal de
7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1-ilo]-3,5-dihidroxi-heptanoato
con 3-etil éster 5-metil éster de
ácido
2-(2-amino-etoximetil)-4(R)-(2-cloro-fenil)-6-metil-1,4-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico.
Esta invención también está más relacionada con
un compuesto de la fórmula I en la que el átomo de carbono en la
posición 4 del anillo de dihidropiridina tiene la configuración (S),
sal de
7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isopropil-3-fenil-4-fenilcarbamoil-pirrol-1-ilo]-3,5-dihidroxi-heptanoato
con 3-etil éster 5-metil éster de
ácido
2-(2-amino-etoximetil)-4(S)-(2-clorofenil)-6-metil-1,4-dihidro-piridin-3,5-dicarboxílico.
De manera específica, esta invención está
dirigida a composiciones y suspensiones farmacéuticas sólidas que
comprenden un compuesto de la fórmula I y un vehículo, excipiente o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
Esta invención también está dirigida a
composiciones y suspensiones farmacéuticas que comprenden una
cantidad de un compuesto de la fórmula I y amlodipina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo, besilato de
amlodipina.
Esta invención también está dirigida a
composiciones y suspensiones farmacéuticas que comprenden una
cantidad de un compuesto de la fórmula I y atorvastatina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo, sal
hemicálcica de atorvastatina.
Esta invención también está dirigida al uso de
tales composiciones y suspensiones farmacéuticas en la fabricación
de un medicamento para tratar la angina de pecho en un mamífero;
para tratar la aterosclerosis en un mamífero; para controlar el
riesgo cardiaco en un mamífero; o para tratar a un mamífero que
padezca hipertensión e hiperli-
pidemia.
pidemia.
Esta invención también está dirigida un
compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para uso como medicamento y a combinaciones del mismo con (i)
amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o (ii)
atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma para
uso como medicamentos.
La amlodipina es un compuesto racémico debido a
la simetría en la posición 4 del anillo de dihidropiridina. Los
enantiómeros R y S se pueden preparar como se describe en Arrowsmith
et al., J. Med. Chem., 1986, 29, 1696. La actividad
bloqueadora del canal de calcio de la amlodipina se restringe
sustancialmente al isómero S(-) y a la mezcla racémica que contiene
las formas R(+) y S(-). (ver la Solicitud de Patente Internacional
Nº PCT/EP94/02697). El isómero R(+) tiene poca o nula actividad
bloqueadora del canal de calcio. Sin embargo, el isómero R(+) es un
potente inhibidor de la migración celular del músculo liso. Por
tanto, el isómero R(+) es útil en el tratamiento o prevención de la
aterosclerosis. (ver la Solicitud de Patente Internacional Nº
PCT/EP95/00847). En base a lo anterior, una persona experta podría
elegir el isómero R(+), el isómero S(-) o la mezcla racémica del
isómero R(+) y del isómero S(-) para uso en la combinación de esta
invención.
Usada aquí y en las reivindicaciones adjuntas,
la expresión "riesgo cardiaco" significa la probabilidad de
que un sujeto sufra una futura complicación cardiaca negativa tal
como, por ejemplo, infarto de miocardio, paro cardiaco,
insuficiencia cardiaca y/o isquemia cardiaca. El riesgo cardiaco se
calcula usando la Ecuación de Riesgo de Framingham como se expone
en lo que sigue. La expresión "control del riesgo cardiaco"
significa que el riesgo de futuros complicaciones cardiacas
negativos se reduce significativamente.
La sal mutua de amlodipina y atorvastatina de
esta invención y composiciones y suspensiones farmacéuticas de las
mismas pueden preparase fácilmente como se expone en la siguiente
descripción y en los Ejemplos que siguen.
De manera específica, la sal mutua de amlodipina
y atorvastatina se prepara disolviendo la base libre de la
amlodipina en un disolvente inerte de reacción apropiado. Usadas
aquí, las expresiones "disolvente inerte de reacción" y
"disolvente inerte" se refieren a un disolvente o mezcla de
disolventes que no interacciona con materiales iniciadores,
reactivos, intermedios o productos de forma que afecte negativamente
al rendimiento del producto deseado. Los disolventes preferidos
para la amlodipina incluyen pero sin limitarse a acetona, mezclas
de agua/acetona, disolventes alcohólicos tales como metanol y
etanol. Un disolvente especialmente preferido para la amlodipina es
una mezcla uno a uno de agua y acetona. Los disolventes preferidos
para la atorvastatina incluyen pero sin limitarse a acetato de
etilo, tolueno, acetona y disolventes alcohólicos tales como
metanol y etanol. Un disolvente especialmente preferido para la
atorvastatina es el acetato de etilo. La mezcla de reacción se
agita enérgicamente a temperatura ambiente. La cristalización se
consigue mediante la adición de disolventes menos polares tales
como el tolueno (20 ml) para obtener la sal mutua de amlodipina y
atorvastatina. Un experto en la técnica sobrentenderá que la
amlodipina es una mezcla racémica de dos enantiómeros y que la sal
formada usando la mezcla racémica de amlodipina desembocará en una
mezcla diastereomérica de la sal mutua de amlodipina y
atorvastatina. Se puede preparar una forma ópticamente pura de la
sal mutua de amlodipina y atorvastatina usando el mismo
procedimiento expuesto anteriormente pero sustituyendo el
enantiómero (R) de la amlodipina por la mezcla racémica o
sustituyendo el enantiómero (S) de la amlodipina por la mezcla
racémica.
La amlodipina puede prepararse fácilmente como
se describe en la Patente de EE.UU. Nº 4.572.909. Puede prepararse
besilato de amlodipina, que se vende normalmente como Norvasc®, como
se describe en la Patente de EE.UU. Nº 4.879.303. La amlodipina y
el besilato de amlodipina son bloqueadores de canales de calcio
potentes y de larga duración.
Los enantiómeros R y S de amlodipina pueden
prepararse como describen Arrowsmith et al., J. Med. Chem.,
1986, 29, 1696.
\newpage
La atorvastatina puede prepararse fácilmente
como se describe en la Patente de EE.UU. Nº 4.681.893. Puede
prepararse la sal hemicálcica de atorvastatina, que se vende
normalmente como Lipitor®, como se describe en la Patente de EE.UU.
Nº 5.273.995.
Además, la sal mutua de amlodipina y
atorvastatina de esta invención puede aparecer como hidrato o como
solvato. Dichos hidratos y solvatos también están dentro del
alcance de esta invención.
La sal mutua, composiciones y suspensiones
farmacéuticas de esta invención están todas adaptadas a uso
terapéutico como agentes en el tratamiento de la aterosclerosis,
angina de pecho, y un trastorno caracterizado por la presencia de
hipertensión e hiperlipidemia en mamíferos, particularmente humanos.
Además, como estas enfermedades y trastornos están íntimamente
relacionadas con el desarrollo de cardiopatía y afecciones cardiacas
negativas, la sal mutua, composiciones y procedimientos, en virtud
de su acción como antiateroscleróticos, antianginales,
antihipertensivos y antihiperlipidémicos, son útiles en el control
del riesgo cardiaco.
La utilidad de la sal, composiciones y
suspensiones de la presente invención como agentes médicos en el
tratamiento de la aterosclerosis en mamíferos (por ejemplo humanos)
se demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención
en ensayos convencionales y el protocolo clínico descrito a
continuación.
Este estudio es una evaluación prospectiva
aleatoria del efecto de una combinación de una sal mutua de
amlodipina y atorvastatina sobre la progresión/regresión del
trastorno arterial carotídeo y coronario. Se usa el estudio para
mostrar que una sal mutua de amlodipina y atorvastatina es eficaz
ralentizando o deteniendo la progresión o provocando la regresión
del trastorno arterial coronario existente (TAC) como quedó probado
mediante cambios en la angiografía coronaria o ultrasonido
carotídeo, en sujetos con el trastorno comprobado.
Este estudio es una documentación angiográfica
del trastorno arterial coronario que se lleva a cabo como prueba
controlada de placebo doble-ciego de un mínimo de
aproximadamente 500 sujetos y preferiblemente de aproximadamente
780 a aproximadamente 1200 sujetos. Se prefiere especialmente
estudiar a aproximadamente 1200 sujetos en este estudio. Los
sujetos son admitidos en el estudio tras satisfacer ciertos
criterios de ingreso expuestos a continuación.
Criterios de ingreso: Los sujetos
aceptados para participar en esta prueba deben satisfacer ciertos
criterios. Por tanto, el sujeto debe ser adulto, varón o mujer, de
edad entre 18-80 años en quienes esté clínicamente
indicada una angiografía coronaria. Los sujetos tendrán presencia
angiográfica de una lesión focal significativa tal como del 30% al
50% sobre subsiguiente evaluación mediante angiografía coronaria
cuantitativa (QCA) en un mínimo de un segmento (vaso sin ACTP, sin
by-pass o sin IM)que se considera que no es
probable que requiera intervención durante los próximos 3 años. Se
requiere que los segmentos que sufran análisis no hayan sido
afectados. Como la angioplastia cardiaca transluminal percutánea
(ACTP) afecta a los segmentos mediante la inserción de un catéter
sonda, para el análisis se requieren segmentos sin ACTP. También se
requiere que los segmentos que se van a analizar no hayan sufrido
una complicación trombótica, tal como un infarto de miocardio (IM).
Por lo tanto el requerimiento de vasos sin IM. Los segmentos que van
a analizarse incluyen: principal izquierdo, descendente anterior
izquierdo proximal, medio y distal, ramificación diagonal primera y
segunda, circunflejo izquierdo proximal y distal, marginal obtuso
de primer o mayor espacio, arteria coronaria derecha proximal,
media y distal. Los sujetos tendrán una fracción de mayor del 30%
determinada mediante cateterización o ventriculografía de
radionuclidos o ecocardiograma en el momento del angiograma
preestablecido o dentro de los tres meses previos a la aceptación
del angiograma preestablecido siempre que no haya
tenido lugar ningún caso de intervención tal como una complicación o procedimiento trombótico tal como un ACTP.
tenido lugar ningún caso de intervención tal como una complicación o procedimiento trombótico tal como un ACTP.
Generalmente, debido al número de pacientes y
las limitaciones físicas de cualquier instalación, este estudio se
lleva a cabo en múltiples lugares. Al participar en el estudio, los
sujetos sufren angiografía coronaria cuantitativa así como
ultrasonografía de la arteria carótida en modo-B y
evaluación de la compílanse arterial carotídea en centros de prueba
designados. Esto establece líneas de base para cada sujeto. Una vez
admitidos en la prueba, los sujetos reciben aleatoriamente besilato
de amlodipina (10 mg) y placebo o calcio de atorvastatina (10 mg) y
placebo o una sal mutua de amlodipina y atorvastatina
(aproximadamente de 5 a 160 mg). Todas las dosis expuestas en este
protocolo son dosis diarias. La cantidad de besilato de amlodipina,
calcio de atorvastatina y sal mutua de amlodipina y atorvastatina
se puede variar como se requiera. Generalmente, un sujeto comenzará
tomando 10 mg y la cantidad se reducirá hasta 5 mg según determine
el médico clínico.
Se evalúa a los sujetos durante un periodo de
uno a tres años, prefiriéndose generalmente tres años. La evaluación
de ultrasonido carotídeo en modo-B de la
aterosclerosis y de la arteria carótida y el cumplimiento se realiza
a intervalos regulares a lo largo del estudio. Generalmente, son
adecuados intervalos de seis meses. Esta evaluación se realiza
típicamente usando equipamiento de ultrasonido en
modo-B. Sin embargo, un experto en la técnica puede
usar otros procedimientos para realizar esta evaluación.
La angiografía coronaria se realiza a la
conclusión del periodo de tratamiento de uno a tres años. Se evalúan
las líneas y los angiogramas post-tratamiento y los
ultrasonogramas en modo-B de la arteria carótida que
intervienen en busca de nuevas lesiones o progresión de las
lesiones ateroscleróticas actuales. Se evalúan los cambios de la
línea en las medidas de cumplimiento arterial y durante los periodos
de evaluación de 6 meses.
El objetivo principal de este estudio es mostrar
que la sal mutua de amlodipina y atorvastatina reduce la progresión
de lesiones ateroscleróticas como se midió mediante angiografía
coronaria cuantitativa (ACC) en sujetos con trastorno arterial
coronario clínico. La ACC mide la abertura en el lumen de las
arterias medidas.
La conclusión fundamental del estudio es el
cambio en el diámetro medio de segmento promedio del árbol arterial
coronario. Por lo tanto, se mide el diámetro de un segmento arterial
en diversas partes a lo largo de la longitud de ese segmento.
Después se determina el diámetro medio de ese segmento. Tras haber
determinado el diámetro medio de segmento de muchos segmentos, se
determina la media de todas las medias de segmentos para llegar al
diámetro medio de segmento promedio. El diámetro medio de segmento
de sujetos que tomen la sal mutua de atorvastatina y amlodipina
disminuirá más despacio, se detendrá completamente, o se producirá
un aumento en el diámetro medio de segmento. Estos resultados
representan progresión ralentizada de la aterosclerosis, progresión
interrumpida de la aterosclerosis y regresión de la aterosclerosis,
respectivamente.
El objetivo secundario de este estudio es
mostrar que la sal mutua de amlodipina y atorvastatina reduce la
velocidad de progresión de la aterosclerosis en las arterias
carótidas medida mediante la curva de las medidas del grosor
íntimo-medial máximo promediadas sobre 12 segmentos
de pared distintos (Máximo Medio) como una función del tiempo. El
grosor íntimo-medial de sujetos que tomen la sal
mutua de atorvastatina y amlodipina aumentará más despacio, dejará
de aumentar o se reducirá. Estos resultados representan progresión
ralentizada de la aterosclerosis, progresión interrumpida de la
aterosclerosis y regresión de la aterosclerosis,
respectivamente.
La utilidad de las sales mutuas, composiciones y
suspensiones de la presente invención como agentes médicos en el
tratamiento de la angina de pecho en mamíferos (por ejemplo humanos)
se demuestra por la actividad de los compuestos de esta invención
en pruebas convencionales y el protocolo clínico descrito en lo que
sigue.
Este estudio es un estudio aleatorio paralelo
doble ciego, para demostrar la eficacia de una sal mutua de
amlodipina y atorvastatina en el tratamiento de la angina
sintomática.
Criterios de ingreso: Los sujetos son
varones o mujeres entre 18 y 80 años de edad con un historial de
dolor de pecho típico asociado con una de las siguientes pruebas
objetivas de isquemia cardiaca: (1) elevación del segmento de la
prueba de tensión aproximadamente un milímetro o más del ECG; (2)
prueba de estrés positiva sobre cinta marchadora; (3) anormalidad
en el movimiento de la nueva pared sobre ultrasonidos; o (4)
angiograma coronario con una estenosis preestablecida
significativa. Generalmente se considera significativa una estenosis
de aproximadamente el 30-50%.
Se evalúa a cada sujeto durante aproximadamente
diez a treinta y dos semanas. Al menos se requieren diez semanas
para completar el estudio. En esta revisión se usan suficientes
sujetos para asegurar que se evalúan aproximadamente de 200 a 800
sujetos y preferiblemente aproximadamente 400 sujetos para completar
el estudio. Se revisa la compílanse de los sujetos con los
criterios de ingreso, expuestos anteriormente, durante una fase
previa de cuatro semanas. Después de conseguir los criterios de
revisión, se retira la medicación anti-anginal
habitual a los individuos y se les estabiliza sobre un nitrato de
actividad prolongada tal como, por ejemplo, nitroglicerina,
mononitrato de 5-isosorburo o dinitrato de
isosorburo. La expresión "se retira", usado en conexión con
esta revisión, significa la retirada de la medicación
anti-anginal habitual para que toda dicha medicación
sea sustancialmente eliminada del cuerpo del sujeto. Se deja
preferiblemente un periodo de ocho semanas para el periodo de
lavado y para el establecimiento del sujeto con dosis estables de
dicho nitrato. Generalmente se permite a los sujetos que tengan uno
o dos ataques de angina a la semana mientras se encuentran con dosis
estables de nitrato de actividad prolongada saltarse la fase de
lavado. Después de haber estabilizado a los sujetos con nitrato,
los sujetos pasan a la fase de aleatorización siempre que los
sujetos sigan teniendo uno o dos ataques de angina a la semana. En
la fase de aleatorización, los sujetos se distribuyen aleatoriamente
en uno de los cuatro tratamientos del estudio que se exponen a
continuación. Tras completar la fase de lavado, los sujetos de
conformidad con los criterios de ingreso reciben un
electrocardiograma (ECG) ambulatorio de veinticuatro horas tal como
control de Holter, prueba de estrés en el ejercicio tal como sobre
una cinta marchadora y evaluación de la perfusión miocárdica usando
barrido TEF (tomografía de emisión de fotones) para establecer una
línea de base para cada sujeto. Al realizar una prueba de estrés, un
técnico puede controlar la velocidad de la cinta marchadora y la
pendiente de la cinta marchadora. Generalmente la velocidad de la
cinta marchadora y el ángulo de la pendiente aumentan durante la
prueba. Los intervalos de tiempo entre cada aumento de velocidad y
de pendiente se determinan generalmente usando un Protocolo de Bruce
modificado.
Tras haber completado las revisiones de
referencia, los sujetos inician uno de los siguientes cuatro
tratamientos del estudio: (1) placebo; (2) calcio de atorvastatina
(aproximadamente de 2,5 mg a aproximadamente 160 mg); (3) besilato
de amlodipina (aproximadamente de 2,5 mg a aproximadamente 20 mg); o
una sal mutua de amlodipina y atorvastatina (aproximadamente de 5 a
160 mg). Después se controla a los sujetos durante dos a
veinticuatro semanas.
Una vez que ha terminado el periodo de control,
los sujetos serán sometidos a los siguientes exámenes: (1) ECG
ambulatorio de veinticuatro horas, tal como control de Holter; (2)
prueba de estrés en el ejercicio (por ejemplo sobre una cinta
marchadora usando dicho Protocolo de Bruce modificado); y (3)
evaluación de la perfusión miocárdica usando barrido TEF. Los
pacientes mantienen una agenda de complicaciones isquémicas
dolorosas y consumo de nitroglicerina. Generalmente es deseable
tener un registro preciso del número de ataques de angina sufridos
por el paciente durante la duración de la prueba. Como un paciente
generalmente toma nitroglicerina para aliviar el dolor de un ataque
de angina, el número de veces que el paciente toma nitroglicerina
proporciona un registro razonablemente preciso del número de
ataques de angina.
Para demostrar la eficacia de los compuestos y
composiciones de esta invención, y para determinar las cantidades
de dosificación de los compuestos y composiciones de esta invención,
la persona que realice la prueba evaluará al sujeto usando las
pruebas descritas. El tratamiento exitoso producirá menores casos de
complicaciones isquémicas detectadas mediante ECG, permitirá al
individuo hacer ejercicio más tiempo o a una intensidad mayor en la
cinta marchadora, o ejercitarse sin dolor sobre la cinta marchadora,
o producirá mejor perfusión o menores defectos de perfusión en la
tomografía de fotoemisión (TFE).
La utilidad de las sales mutuas, composiciones y
suspensiones de la presente invención como agentes médicos en el
tratamiento de la hipertensión e hiperlipidemia en mamíferos (por
ejemplo humanos) que padecen una combinación de hipertensión e
hiperlipidemia se demuestra por la actividad de los compuestos de
esta invención en pruebas convencionales y el protocolo clínico
descrito en lo que sigue.
Este estudio es un estudio aleatorio paralelo
doble ciego, para demostrar la eficacia de una sal mutua de
amlodipina y atorvastatina para controlar la hipertensión e
hiperlipidemia en sujetos que tienen hipertensión e hiperlipidemia
leve, moderada o grave.
Se evalúa a cada sujeto durante 10 a 20 semanas
y preferiblemente durante 14 semanas. Se usan suficientes sujetos
en esta revisión para asegurar que se evalúa aproximadamente de 400
a 800 sujetos para completar el estudio.
Criterios de ingreso: Los sujetos son
varones o mujeres adultos entre 18 y 80 años de edad que tienen
hiperlipidemia e hipertensión. La presencia de hiperlipidemia viene
probada mediante evaluación del nivel de lipoproteínas de baja
densidad (LDL) del sujeto en relación a ciertos factores de riesgo
positivos. Si el sujeto no tiene enfermedad cardiaca coronaria
(ECC) y tiene menos de dos factores de riesgo positivos, entonces se
considera que el sujeto tiene hiperlipidemia si la LDL del sujeto
es mayor que o igual a 190. Si el sujeto no tiene ECC y tiene más
de dos factores de riesgo positivos, entonces se considera que el
sujeto tiene hiperlipidemia si la LDL del sujeto es mayor que o
igual a 160. Si el sujeto tiene ECC, entonces se considera que el
sujeto tiene hiperlipidemia si la LDL del sujeto es mayor que o
igual a 130.
Los factores de riesgo positivos incluyen (1)
varón mayor de 45 años, (2) mujer mayor de 55 años cuando dicha
mujer no está recibiendo terapia de sustitución hormonal (TSH), (3)
historial familiar de trastorno cardiovascular prematuro, (4) el
sujeto es fumador habitual, (5) el sujeto tiene diabetes, (6) una
HDL de menos de 45, y (7) el sujeto tiene hipertensión. Una HDL
mayor de 60 se considera factor de riesgo negativo y compensará uno
de los factores de riesgo positivo mencionados anteriormente.
La presencia de hipertensión viene probada por
una presión sanguínea (PS) diastólica en reposo mayor de 90 o PS
sistólica en reposo mayor de 140. Todas las presiones sanguíneas se
determinan generalmente como la media de tres medidas tomadas con
diferencias de cinco minutos.
Se revisa la conformidad de los sujetos con los
criterios de ingreso expuestos a continuación. Una vez alcanzados
los criterios de revisión, se retira la medicación antihipertensiva
y reductora de lípidos a los sujetos y se pasan al régimen de la
Etapa 1 NCEP ATP II. El régimen de la Etapa 1 NCEP ATP II (panel de
tratamiento de adultos, 2ª revisión) presenta la cantidad de grasa
saturada e insaturada que puede consumirse en proporción a la
ingesta calórica total. La expresión "se retira" cuando se usa
en conexión con este protocolo, significa la retirada de la
medicación antihipertensiva y reductora de lípidos habitual para que
toda dicha medicación sea sustancialmente eliminada del cuerpo del
sujeto. Los sujetos recién diagnosticados generalmente permanecen
sin ser tratados hasta que comienza la prueba. También se pasa a
estos sujetos al régimen de la Etapa 1 NCEP. Tras el periodo de
cuatro semanas de retirada y estabilización del régimen, se somete a
los individuos a los siguientes exámenes de referencia: revisión de
(1) la presión sanguínea y (2) del ayuno de lípidos. La revisión
del ayuno de lípidos determina los niveles lipídicos de referencia
en el estado de ayuno de un sujeto. Generalmente, el sujeto se
abstiene de alimentarse durante doce horas, momento en el que se
miden los niveles de lípidos.
Después de realizar las revisiones de
referencia, los individuos inician uno de los siguientes: (1) una
dosis fija de besilato de amlodipina, generalmente de
aproximadamente 2,5 a 10 mg; (2) una dosis fija de calcio de
atorvastatina, generalmente de aproximadamente 10 a 80 mg; o (3) una
sal mutua de amlodipina y atorvastatina (aproximadamente de 5 a 160
mg). Los individuos siguen con estas dosis durante un mínimo de seis
semanas, y generalmente durante no más de ocho semanas. Los sujetos
vuelven al centro de pruebas a la conclusión de las seis a ocho
semanas para que se puedan repetir las revisiones de referencia. La
presión sanguínea del sujeto al final del estudio se compara con la
presión sanguínea del sujeto tras el ingreso. La revisión de
lípidos mide el colesterol total, colesterol-LDL,
colesterol-HDL, triglicéridos, apoB, VLDL
(lipoproteínas de muy baja densidad) y otros componentes del perfil
lipídico del sujeto. Mejoras en los valores obtenidos después del
tratamiento en relación a los valores del pretratamiento indican la
utilidad de la combinación de fármacos.
La utilidad de las sales mutuas, composiciones y
suspensiones de la presente invención como agentes médicos en el
control del riesgo cardiaco en mamíferos (por ejemplo humanos) con
riesgo de una complicación cardiaca grave se demuestra por la
actividad de los compuestos de esta invención en pruebas
convencionales y el protocolo clínico descrito en lo que sigue.
Este estudio es un estudio aleatorio paralelo
doble ciego, para demostrar la eficacia de una sal mutua de
amlodipina y atorvastatina para reducir el riesgo global calculado
de complicaciones futuras en sujetos que corren riesgo de sufrir
futuras complicaciones cardiovasculares. El riesgo se calcula usando
la Ecuación de Riesgo de Framingham. Se considera que un sujeto
corre riesgo de sufrir una complicación cardiovascular futura si
ese sujeto está más de una desviación estándar por encima de la
media calculada mediante la Ecuación de Riesgo de Framingham. El
estudio se usa para evaluar la eficacia de una sal mutua de
amlodipina y atorvastatina para controlar el riesgo cardiovascular
controlando la hipertensión e hiperlipidemia en pacientes que tienen
hipertensión e hiperlipidemia de leves a moderadas. Se evalúa a
cada sujeto durante 10 a 20 semanas y preferiblemente durante 14
semanas. Se reclutan suficientes sujetos para asegurar que se evalúa
aproximadamente de 400 a 800 sujetos para completar el estudio.
Criterios de ingreso: Los sujetos
incluidos en el estudio son pacientes varones o mujeres adultos
entre 18 y 80 años de edad con un riesgo de cinco años de
referencia cuyo riesgo se sitúa por encima de la media para dicha
edad y sexo del sujeto, definida por el Estudio del Corazón de
Framingham, que es un estudio prospectivo en curso de hombres y
mujeres adultos que demuestra que ciertos factores de riesgo pueden
usarse para predecir el desarrollo de cardiopatía coronaria. La
edad, sexo, presión sanguínea sistólica y diastólica, hábito de
fumar, presencia o ausencia de intolerancia a los carbohidratos,
presencia o ausencia de hipertrofia ventricular izquierda,
colesterol en suero y lipoproteínas de alta densidad (HDL) de más de
una desviación estándar sobre la norma para la Población de
Framingham son todos evaluados para determinar si un paciente corre
el riesgo de una complicación cardiaca negativa. Los valores para
los factores de riesgo se insertan en la ecuación de Riesgo de
Framingham y se calculan para determinar si un sujeto corre el
riesgo de una complicación cardiovascular futura.
Se revisa la conformidad de los sujetos con los
criterios de ingreso expuestos a continuación. Una vez alcanzados
los criterios de revisión, se retira la medicación antihipertensiva
y reductora de lípidos a los pacientes y cualquier otra medicación
que cause impacto en los resultados de la revisión. Después se pasa
a los pacientes al régimen de la Etapa 1 NCEP ATP II, como se
describe en la revisión de la hipertensión e hiperlipidemia
descrita anteriormente. Los sujetos recién diagnosticados
generalmente permanecen sin ser tratados hasta que comienza la
prueba. También se pasa a estos sujetos al régimen de la Etapa 1
NCEP ATP II. Tras el periodo de cuatro semanas de retirada y
estabilización del régimen, se somete a los individuos a los
siguientes exámenes de referencia: (1) presión sanguínea; (2)
ayuno; (3) revisión de lípidos; (4) prueba de tolerancia a la
glucosa; (5) ECG; y (6) ultrasonido cardiaco. Estas pruebas se
llevan a cabo usando procedimientos normales bien conocidos por los
expertos en la técnica. El ECG y el ultrasonido cardiaco se usan
generalmente para medir la presencia o ausencia de hipertrofia
ventricular izquierda.
Después de realizar las revisiones de
referencia, los pacientes iniciarán uno de los siguientes: (1) una
dosis fija de amlodipina (de aproximadamente 2,5 a 10 mg); (2) una
dosis fija de atorvastatina (de aproximadamente 10 a 80 mg); o (3)
una sal mutua de amlodipina y atorvastatina (aproximadamente de 5 a
160 mg). Los pacientes siguen con estas dosis y se les solicita
volver en seis a ocho semanas para que puedan repetirse las
revisiones de referencia. En este momento los valores nuevos se
ingresan en la ecuación de Riesgo de Framingham para determinar si
el sujeto sufre un cambio menor, mayor o nulo en el riesgo de
complicación cardiovascular futura.
Los anteriores ensayos que demuestran la
eficacia de la sal mutua de amlodipina yatorvastatina en el
tratamiento de la angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión e
hiperlipidemia conjuntas, y el control del riesgo cardiaco, también
proporcionan un medio por el que se pueden comparar las actividades
de los compuestos de esta invención entre sí y con las actividades
de otros compuestos conocidos. Los resultados de estas comparaciones
son útiles para determinar niveles de dosificación en mamíferos,
incluyendo los humanos, para el tratamiento de tales
enfermedades.
Las siguientes cantidades de dosificación y oras
cantidades de dosificación expuestas en alguna otra parte de la
memoria y en las reivindicaciones adjuntas son para un sujeto humano
medio que tenga un peso de aproximadamente 65 Kg a aproximadamente
70 Kg. El médico experto será capaz de determinar fácilmente la
cantidad de dosificación requerida por un sujeto cuyo peso está
fuera del intervalo de 65 Kg a 70 Kg, en base al historial médico
del sujeto y a la presencia de enfermedades, por ejemplo, diabetes,
en el sujeto. Todas las dosis aquí presentadas, y en las
reivindicaciones adjuntas, son dosis diarias.
En general, de acuerdo con esta invención, la
sal mutua de amlodipina y atorvastatina se administra generalmente
en una dosificación de aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 20
mg.
La sal mutua de la presente invención se
administra en forma de una composición o suspensión farmacéutica
sólida que comprende la sal mutua de esta invención junto con un
vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.
\newpage
Para administración oral, la invención puede
adoptar la forma de suspensiones, comprimidos, pastillas, cápsulas,
polvos, y similares. Los comprimidos que contienen excipientes
diversos tales como citrato sódico, carbonato cálcico y fosfato
cálcico se emplean junto con diversos desintegrantes tales como
almidón y preferiblemente almidón de patata o tapioca y ciertos
silicatos complejos, junto con agentes ligantes tales como
polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a
menudo son muy útiles para objetos de formar comprimidos agentes
lubricantes tales como estearato magnésico, lauril sulfato sódico y
talco. También se emplean composiciones sólidas de tipo similar
como rellenantes en cápsulas de gelatina muy rellenas o poco
rellenas; los materiales preferidos en esta relación también
incluyen lactosa o azúcar de leche así como polietilen glicoles de
elevado peso molecular. Cuando se deseen suspensiones acuosas para
administración oral, se pueden combinar los compuestos de esta
invención con diversos agentes edulcorantes, agentes aromatizantes,
agentes colorantes, agentes emulsivos y/o agentes suspensivos, así
como diluyentes tales como agua, etanol, propilen glicol, glicerina
y diversas combinaciones similares de los mismos.
También se puede administrar la sal mutua de
esta invención en una composición de liberación controlada tal como
una formulación de liberación lenta o de liberación rápida. Tales
formulaciones de dosificación de liberación controlada de las sales
mutuas de esta invención pueden prepararse usando procedimientos
bien conocidos por los expertos en la técnica. El procedimiento de
administración preferida lo determinará el médico asistente u otra
persona experta en la técnica después de una evaluación de la
condición y requerimientos del sujeto.
Los expertos en la técnica conocen
procedimientos para preparar diversas composiciones y suspensiones
farmacéuticas con cierta cantidad de ingrediente activo, o les
resultará patente a la luz de esta descripción. Para ver Ejemplos,
ver Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company,
Easton, Pa., 9ª Edición (1995).
Las composiciones y suspensiones de acuerdo con
la invención pueden contener un 0,1%-95% del/de los
compuesto(s) de acuerdo con la invención en una cantidad
eficaz para tratar la afección o enfermedad del sujeto que se está
tratando.
Ejemplo
uno
A una solución del ácido libre de la
atorvastatina (5,0 g, 8,9 mM) en acetato de etilo (300 ml) se le
añade la base libre de la amlodipina racémica (3,7 g, 8,9 mM) en
agua-acetona (1:1) (25 ml, 25 ml) o metanol (25 ml)
con agitación intensa a temperatura ambiente. La cristalización se
consigue mediante la adición de un disolvente menos polar tal como
tolueno (20 ml) para producir la sal mutua de amlodipina y
atorvastatina diastereomérica.
Claims (26)
1. Una composición o suspensión farmacéutica
sólida que comprende un compuesto que es una sal de atorvastatina
de la amlodipina y un vehículo, excipiente o diluyente
farmacéuticamente aceptable.
2. Una composición o suspensión de acuerdo con
la Reivindicación 1 en la que la sal de atorvastatina de la
amlodipina es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la
misma.
3. Una composición o suspensión de acuerdo con
la Reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma, en la que el átomo de carbono en la posición 4 del anillo de
dihidropiridina tiene la configuración-(R).
4. Una composición o suspensión de acuerdo con
la Reivindicación 2 o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma, en la que el átomo de carbono en la posición 4 del anillo de
dihidropiridina tiene la configuración-(S).
5. Una composición o suspensión farmacéutica
como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma que además comprende
amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
6. Una composición o suspensión de acuerdo con
la Reivindicación 5 que además comprende besilato de amlodipina.
7. Una composición o suspensión farmacéutica
como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma que además comprende
atorvastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma.
8. Una composición o suspensión de acuerdo con
la Reivindicación 7 que además comprende la sal hemicálcica de la
atorvastatina.
9. El uso de Una composición o suspensión
farmacéutica como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1
a 8 en la fabricación de un medicamento para tratar la angina de
pecho en un mamífero; para tratar la aterosclerosis en un mamífero;
para controlar el riesgo cardiaco en un mamífero; o para tratar a un
mamífero que sufra hipertensión e hiperlipidemia.
10. Un compuesto que es una sal de atorvastatina
de la amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
para uso como medicamento.
\newpage
11. Un compuesto de la reivindicación 10 en el
que la sal de atorvastatina de la amlodipina es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma para uso como
medicamento.
12. Un compuesto de la reivindicación 11 o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que el átomo de
carbono en la posición 4 del anillo de dihidropiridina tiene la
configuración-(R), para uso como medicamento.
13. Un compuesto de la reivindicación 11 o una
sal farmacéuticamente aceptable de la misma, en la que el átomo de
carbono en la posición 4 del anillo de dihidropiridina tiene la
configuración-(S), para uso como medicamento.
14. Una combinación de (i) un compuesto como se
define en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) amlodipina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, para uso como
medicamento.
15. Una combinación de (i) un compuesto como se
define en cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo y (ii) atorvastatina o una sal
farmacéuticamente aceptable de la misma, para uso como
medicamento.
16. El uso de un compuesto que es una sal de
atorvastatina de la amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable
de la misma, en la fabricación de un medicamento para tratarla
angina de pecho en un mamífero.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16
en la que la sal de atorvastatina de la amlodipina es
o una sal farmacéuticamente
aceptable de la
misma.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 17
en la que en la que el átomo de carbono en la posición 4 del anillo
de dihidropiridina está en la configuración-(R).
19. El uso de acuerdo con la reivindicación 17
en la que en la que el átomo de carbono en la posición 4 del anillo
de dihidropiridina está en la configuración-(S).
\newpage
20. El uso de un compuesto como se define en
cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para tratar la hipertensión e hiperlipidemia en un
mamífero.
21. El uso de un compuesto como se define en
cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para tratar la aterosclerosis en un mamífero.
22. El uso de la reivindicación 21 en la que
dicha aterosclerosis se manifiesta mediante ralentización de la
progresión de placas ateroscleróticas.
23. El uso de la reivindicación 21 en la que
dicha aterosclerosis se manifiesta mediante regresión de placas
ateroscleróticas.
24. El uso de un compuesto como se define en
cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento para controlar el riesgo cardiaco en un mamífero.
25. El uso de un compuesto como se define en
cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento combinado con amlodipina o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma para tratar la angina de pecho en un mamífero;
para tratar la aterosclerosis en un mamífero; para controlar el
riesgo cardiaco en un mamífero; o para tratar a un mamífero que
sufra hipertensión e hiperlipidemia.
26. El uso de un compuesto como se define en
cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19 o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un
medicamento combinado con atorvastatina o una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma para tratar la angina de pecho en un mamífero;
para tratar la aterosclerosis en un mamífero; para controlar el
riesgo cardiaco en un mamífero; o para tratar a un mamífero que
sufra hipertensión e hiperlipidemia.
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