ES2287185T3 - Inhibidores de tripeptidil peptidasa. - Google Patents
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Abstract
REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula (I): *** una de sus formas estereoquímicamente isoméricas o una de sus sales de adición aceptables farmacéuticamente, en el que n es un número entero 0 ó 1; X representa O; ó ¿(CR4R5)m- en la que m es un número entero 1 ó 2; R4 y R5 son cada uno de forma independiente hidrógeno ó alquilo-C1-4; R1 es alquil-C1-6-carbonilo opcionalmente sustituido con hidroxi; alquiloxi-C1-6-carbonilo; aminoalquil-C1-6- carbonilo en el que el grupo alquilo-C1-6 está opcionalmente sustituido con cicloalquilo-C3-6; mono y di(alquilo-C1-4)aminoalquil-C1-6-carbonilo; aminocarbonilo sustituido con arilo; alquil-C1-6-carboniloxialquil-C1-6- carbonilo; alquiloxi-C1-6-carbonilaminoalquil-C1-6- carbonilo en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con alquilo-C1-4; un resto de aminoácido enlazado a través del grupo carbonilo; alquilo-C1-6 sustituido con amino; o arilcarbonilo. R2 es un heterociclo de 5 miembros que se escoge entre *** en la que m¿ es un número entero de 1 a 2; R6 es hidrógeno o alquilo-C1-4; R7 es de forma independiente uno de otro halo; amino; hidroxi; trifluorometilo; alquilo-C1-6; alquilo-C1-4 sustituido con hidroxi, hidroxicarbonilo, alquiloxi-C1-4- carbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil-C1- 4)aminocarbonilo, amino o mono- o di(alquil-C1-4)amino; fenilo; aminocarbonilo; hidroxicarbonilo; alquiloxi-C1-4- carbonilo; alquil-C1-4-carbonilo; o alquiloxi-C1-4- carbonilalquil-C1-4-aminocarbonilo; o R2 es bencimidazol o bencimidazol sustituido con uno o dos sustituyentes escogidos cada uno de forma independiente entre halo, trifluorometilo, alquilo-C1-4, hidroxi, hidroxicarbonilo o alquiloxi-C1-4-carbonilo; R3 es un radical bivalente de fórmula *** en la que dicho (b-1) puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes escogidos cada uno de forma independiente entre halo, hidroxi, alquilo-C1-6, alquiloxi-C1-6, nitro, amino, ciano, trifluorometilo, fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes escogidos cada uno de forma independiente entre halo, hidroxi, ciano, alquilo-C1-6, alquiloxi-C1-6, nitro, ciano y trifluorometilo; arilo es fenilo, o fenilo sustituido con amino, nitro o hidroxicarbonilo.
Description
Inhibidores de tripeptidil peptidasa.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de fórmula (I) que son inhibidores de una tripeptidil
peptidasa de membrana responsable de la inactivación de
neuropéptidos endógenos tales como las colecistoquininas (CCKs).
Además, la invención se refiere a métodos para preparar tales
compuestos, y a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos
compuestos así como también a la utilización de un medicamento de
dichos compuestos.
Las colecistoquininas (CCKs) son una familia de
péptidos hormonales y neuronales que ejercen efectos biológicos
pleótropos en el intestino y en el cerebro. Las acciones de CCK
están mediadas por los receptores CCK_{A} y CCK_{B}. Se sabe
que CCK presenta una función fisiológica en el control de la ingesta
de alimento, que es mejorada por medio de los agonistas CCK_{A}
(Smith G.P. y col., J. Ann. N.Y. Acad. Sci., 713 ,
236-241 (1994)), y en el control de la ansiedad,
que es disminuido por medio de los antagonistas CCK_{B} (Woodruff
G. y col., Rev. Pharmac., 31, 469-501
(1991)).
La tripeptidil peptidasa II (TPP II) es una
peptidasa inactivadora de CCK. TPP II se encuentra en las neuronas
que responden a la colecistoquinina así como también en las células
no-neuronales. TTP II es considerada como una
neuropeptidasa responsable de la inactivación de
CCK-8 (Rose C. y col., Nature, 380,
403-409, (1996)).
TPP II puede estar implicada en la inactivación
de CKK-8 en el tracto gastrointestinal. La CCK
exógena reduce la ingesta de alimento y provoca otros efectos
concomitantes de saciación ligados al comportamiento. La ingesta de
alimento es aumentada por medio de la administración sistémica de
agonistas de receptor de CCK_{A} (Smith G.P., y col., J. Ann.
N.Y. Acad. Sci., 713, 236-241 (1994)). La
CCK endógena que controla la ingesta de alimento parece ser de
origen neuronal más que de origen hormonal y actúa sobre los
receptores de CCK_{A} periféricos en las fibras aferentes vagales
(Smith G.P. y col., Am. J. Physiol., 249,
R638-R641 (1985)).
Los inhibidores de TPP II son herramientas
útiles para investigar las funciones de las neuronas CCK y pueden
fármacos útiles para el tratamiento de trastornos tales como
sobre-alimentación, obesidad, problemas de motilidad
gastrointestinal y síndromes psicóticos.
El documento WO 96/35805, publicado el 14 de
noviembre de 1996, describe inhibidores de una tripeptidil peptidasa
de membrana responsable de la inactivación de neuropéptidos
endógenos útiles en el tratamiento de trastornos gastrointestinales
y mentales. El documento WO-99/33801, publicado el 8
de julio de 1999, describe compuestos que inhiben la tripeptidil
peptidasa (TPP II) que inactiva CCK útiles en el tratamiento de
trastornos de la alimentación, obesidad, síndromes psicóticos y
trastornos psiquiátricos asociados.
El documento FR-2.735.776
describe derivados de
2-(1H-imidazol-4-il)-2,3-dihidro-1H-indol
como antagonistas del adrenoreceptor-\alpha2
útiles para el tratamiento de la diabetes, obesidad, hipotensión,
oclusión intestinal post-operatoria y asma. El
documento WO-99/55679 describe aminas aromáticas de
tetrahidroisoquinolina que funcionan como ligandos receptores de
melanocortina y como agentes para el control de los procesos
fisiológicos controlados por citocina. El documento
US-5.610.144 describe
2-aril-3-(ureidoacetil)tiazolidin-4-carboxilatos
y análogos como ligandos del receptor gastrina y del receptor CCK y
por tanto útiles en el tratamiento o la prevención de psicosis de
trastornos de ansiedad, de enfermedad de Parkinson, de discinesia
tardía, de síndrome de colon irritable, pancreatitis aguda,
úlceras, trastornos de motilidad intestinal, determinados tumores
sensibles a CCK y como regulador del apetito.
Los compuestos de la presente invención difieren
estructuralmente de los compuestos conocidos en la técnica citada
en la naturaleza del sustituyente R^{2}.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula (I)
una de sus formas
estereoquímicamente isoméricas o una de sus sales de adición
farmacéuticamente aceptables, en la
que
n es un número entero 0 ó 1;
X representa O; ó
-(CR^{4}R^{5})_{m}- en la que m es un número entero 1 ó
2; R^{4} y R^{5} son cada uno de forma independiente hidrógeno
o alquilo-C_{1-4};
R^{1} es
alquil-C_{1-6}-carbonilo
opcionalmente sustituido con hidroxi;
alquil-C_{1-6}-carbonilo;
aminoalquil-C_{1-6}-carbonilo
en el que el grupo
alquilo-C_{1-6} está opcionalmente
sustituido con
cicloalquilo-C_{3-6}; mono y
di(alquilo-C_{1-4})aminoalquil-C_{1-6}-carbonilo;
aminocarbonilo sustituido con arilo;
alquil-C_{1-6}-carboniloxialquil-C_{1-6}-carbonilo;
alqui-C_{1-6}-oxicarbonilaminoalquil-C_{1-6}-carbonilo
en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con
alquilo-C_{1-4}; un resto de
aminoácido enlazado a través del grupo carbonilo;
alquilo-C_{1-6} sustituido con
amino; o arilcarbonilo.
R^{2} es un heterociclo de 5 miembros que se
escoge entre
en la
que
m' es un número entero de 1 a 2;
R^{6} es hidrógeno o
alquilo-C_{1-4};
R^{7} es de forma independiente uno de otro
halo; amino; hidroxi; trifluorometilo;
alquilo-C_{1-6};
alquilo-C_{1-4} sustituido con
hidroxi, hidroxicarbonilo,
alquil-C_{1-4}-oxicarbonilo,
aminocarbonilo, mono- o
di(alquil-C_{1-4})aminocarbonilo,
amino o mono- o
di(alquil-C_{1-4})amino;
fenilo; aminocarbonilo; hidroxicarbonilo;
alquil-C_{1-4}-oxicarbonilo;
alquil-C_{1-4}-carbonilo;
o
alquil-C_{1-4}-oxicarbonilalquil-C_{1-4}-aminocarbonilo;
o R^{2} es bencimidazol o bencimidazol
sustituido con uno o dos sustituyentes escogidos cada uno de forma
independiente entre halo, trifluorometilo,
alquilo-C_{1-4}, hidroxi,
hidroxicarbonilo o
alquil-C_{1-4}-oxicarbonilo;
R^{3} es un radical bivalente de fórmula
en la que dicho
(b-1) puede estar opcionalmente sustituido con uno,
dos o tres sustituyentes escogidos cada uno de forma independiente
entre halo, hidroxi,
alquilo-C_{1-6},
alquiloxi-C_{1-6}, nitro, amino,
ciano, trifluorometilo, fenilo o fenilo sustituido con uno o dos
sustituyentes escogidos cada uno de forma independiente entre halo,
hidroxi, ciano, alquilo-C_{1-6},
alquiloxi-C_{1-6}, nitro, ciano y
trifluorometilo;
arilo es fenilo, o fenilo sustituido con amino,
nitro o hidroxicarbonilo.
La expresión "restos de amino ácido" según
se emplea en la presente memoria son radicales de aminoácido de
glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, metionina, prolina,
fenilalanina, triptófano, serina, treonina, cisteína, tirosina,
asparagina, glutamina, ácido aspártico, ésteres de ácido aspártico,
ácido glutámico, ésteres de ácido glutámico, lisina, arginina e
histidina que se encuentran enlazados por medio de su grupo
carbonilo al átomo de nitrógeno del resto de la molécula y que, de
manera general, pueden representarse mediante
"R-CH(NH_{2})-CO-".
Según se emplea en las definiciones anteriores,
halo se refiere genéricamente a fluoro, cloro, bromo y yodo;
alquilo-C_{1-4} define radicales
de hidrocarburo saturado de cadena lineal y ramificada que tienen de
1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo,
propilo, butilo, 1-metiletilo,
2-metilpropilo y similares;
alquilo-C_{1-6} significa que
incluye alquilo-C_{1-4} y sus
homólogos que tienen de 5 a 6 átomos de carbono, tales como, por
ejemplo, 2-metilbutilo, pentilo, hexilo y similares;
cicloalquilo-C_{3-6} se refiere
genéricamente a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y
ciclohexilo; alquilo-C_{3-6}
define radicales de hidrocarburos insaturados de cadena lineal y
ramificada que tienen de 3 a 6 átomos de carbono, tales como
propenilo, butonilo, pentenilo o hexenilo;
alcanodiilo-C_{1-2} define
metileno o 1,2-etanodiilo;
alcanodiilo-C_{1-5} define
radicales de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada bivalentes
que contienen de 1 a 5 átomos de carbono tales como, por ejemplo,
metileno, 1,2-etanodiilo,
1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo,
1,5-pentanodiilo y sus isómeros ramificados;
alcanodiilo-C_{1-6} incluye
alcanodiilo-C_{1-5} y sus
homólogos que tienen 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo,
1,6-hexanodiilo y similares. El término "CO" se
refiere a un grupo carbonilo.
La expresión "formas estereoquímicamente
isoméricas" según se emplea anteriormente define todas las
posibles formas isoméricas que pueden tener los compuestos de
fórmula (I). A menos que se mencione o se indique lo contrario, la
designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las
formas isoméricas posibles desde el punto de vista estereoquímico,
conteniendo dichas mezclas todos los diastereoisómeros y
enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular,
los centros estereogénicos pueden tener la configuración R- o S-;
los sustituyentes sobre los radicales saturados (parcialmente)
cíclicos bivalentes pueden tener bien la configuración cis- o bien
la configuración trans-. Los compuestos que incluyen dobles enlaces
pueden tener estereoquímica E o Z en dicho doble enlace.
Obviamente, se pretende que las formas estereoquímicamente
isoméricas de los compuestos de fórmula (I) queden incluidas dentro
del alcance de esta invención.
La adición de sales farmacéuticamente aceptables
como se ha mencionado anteriormente incluye sales de adición ácidas
aceptables farmacéuticamente y comprenden las formas de sales de
adición ácidas no tóxicas activas terapéuticamente que los
compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. De manera
conveniente, las sales de adición ácidas aceptables
farmacéuticamente pueden obtenerse mediante el tratamiento de la
forma básica con dicho ácido apropiado. Ácidos apropiados
comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos
hidrohálicos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico,
sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos
orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico,
hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico),
malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico,
fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluensulfónico,
ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y
ácidos similares.
Cuando los compuestos de la invención
transportan un resto ácido, son posibles sales apropiadas de adición
básicas aceptables farmacéuticamente, que incluyen sales de metales
alcalinos, por ejemplo, sales de sodio y de potasio; sales de
metales alcalino-térreos, por ejemplo, sales de
calcio o de magnesio; y sales de adición básicas formadas con
ligandos orgánicos apropiados, por ejemplo, sales de amonio
primario, secundario, terciario o cuaternario, tales como
morfolinilo, tert-butilamino y similares.
De manera inversa, dichas formas salinas pueden
convertirse, mediante tratamiento con la base apropiada, en la
forma básica libre.
La expresión sal de adición según se emplea
anteriormente también comprende los solvatos que los compuestos de
formula (I) así como también sus sales son capaces de formar. Tales
solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similares.
Compuestos interesantes son los compuestos de
fórmula (I), en los que aplican una o más de las siguientes
restricciones:
n es 0;
R^{3} es un radical de fórmula
(b-1) opcionalmente sustituido con halo o
metoxi;
X representa -CH_{2}- ó
-CH_{2}CH_{2}-;
R^{2} es un radical de fórmula
(a-2) en el que R^{6} es hidrógeno;
R^{2} es un radical de fórmula
(a-2), (a-4), (a-6)
ó (a-7);
R^{2} es bencimidazol opcionalmente sustituido
con metilo, hidroxi, halo, trifluorometilo, metiloxicarbonilo o
hidroxicarbonilo;
R^{1} es
alquil-C_{1-6}-carbonilo,
aminoalquil-C_{1-6}-carbonilo
o un aminoácido.
Compuestos particulares son los compuestos de
fórmula (I), en los que n es 0 y R^{3} es un radical de fórmula
(b-1) opcionalmente sustituido con halo o
metoxi.
Compuestos preferidos son los compuestos de
fórmula (I), en la que n es 0, R^{3} es un radical de fórmula
(b-1) opcionalmente sustituido con halo o metoxi, y
X representa -CH_{2}-.
Otros compuestos preferidos son los compuestos
de fórmula (I), en la que n es 0, R^{3} es un radical de fórmula
(b-1) opcionalmente sustituido con halo o metoxi, y
X representa -CH_{2}CH_{2}-.
Aún otros compuestos preferidos son los
compuestos de fórmula (I), en la que R^{1} es
alquil-C_{1-6}-carbonilo,
aminoalquil-C_{1-6}-carbonilo
o un aminoácido.
Los compuestos de fórmula (I-a),
definidos como compuestos de fórmula (I) en la que R^{1a}
representa todos los sustituyentes R^{1} diferentes de
alquilo-C_{1-4} sustituido con
amino, pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de
fórmula (II) con un intermedio de fórmula (III) en presencia de
4-metil-morfolina, en un disolvente
inerte de reacción tal como, por ejemplo, diclorometano o
cloroformo. La agitación puede mejorar la velocidad de reacción. La
reacción puede llevarse a cabo, de manera conveniente, a una
temperatura que varía entre temperatura ambiente y la temperatura
de reflujo de la mezcla de reacción y, si se desea, la reacción
puede llevarse a cabo en un autoclave a presión elevada. De manera
opcional, dicha reacción es seguida por una etapa de hidrólisis
ácida para retirar los grupos protectores lábiles ácidos, tales como
tert-butiloxicarbonilo.
De manera alternativa, los compuestos de fórmula
(I-a) también pueden prepararse haciendo reaccionar
un intermedio de fórmula (II) con un intermedio de fórmula (IV) en
presencia de un agente de activación apropiado, tal como, por
ejemplo cloroformiato de isobutilo, en un disolvente inerte de
reacción tal como, por ejemplo, diclorometano, en presencia de una
base apropiada tal como, por ejemplo, trietilamina. De manera
opcional, dicha reacción es seguida por una etapa de hidrólisis
ácida para retirar los grupos protectores lábiles ácidos, tales como
tert-butiloxicarbonilo.
Los compuestos de fórmula (I-b),
definidos como compuestos de fórmula (I) en la que R^{1}
representa alquilo-C_{1-6}
sustituido con amino, pueden prepararse de forma conveniente
sometiendo a los correspondientes compuestos de partida
(I-b') en la que R^{1} representa
aminoalquil-C_{1-5}-carbonilo
a una reacción de reducción apropiada. Reacciones de reducción
apropiadas pueden ser, por ejemplo, el tratamiento con un complejo
de borano-tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I-c),
definidos como compuestos de fórmula (I) en la que R^{2}
representa un radical (a-2) en el que R^{6} es
hidrógeno y R^{7} está localizado en la posición 3 del resto
imidazol, pueden preparase haciendo reaccionar un intermedio de
fórmula (V) con un intermedio de fórmula (VI) en presencia de
acetato de potasio en un disolvente apropiado tal como metanol.
\newpage
Los compuestos de fórmula (I) pueden además
prepararse por conversión de los compuestos de fórmula (I) unos en
otros de acuerdo con reacciones de transformación de grupos
conocidas en la técnica.
Los materiales de partida y algunos de los
intermedios, tales como por ejemplo los intermedios de fórmula
(III), (IV) y (VI) son compuestos conocidos y se encuentran
disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con
procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en
la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los
intermedios pueden tener uno o más centros estereogénicos en su
estructura, presentar una configuración R o S, tal como, por ejemplo
el átomo de carbono que soporta el sustituyente R^{2}.
En las siguientes convenciones de nomenclatura
CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta
conocida están presentes en un molécula, se asigna un descriptor R ó
S (basado en la regla de secuencia
Cahn-Ingold-Prelog) al centro
quiral de numeración más baja, el centro de referencia. La
configuración del segundo centro estereogénico se indica utilizando
descriptores relativos [R*, R*] ó [R*, S*], en los que R* está
siempre especificado como el centro de referencia y [R*, R*] indica
centros con la misma quiralidad y [R*, S*] indica centros de
quiralidad diferente. Por ejemplo, si el centro quiral de
numeración más baja de la molécula presenta una configuración S y
el segundo centro es R, el esterodescriptor se especificaría como
S-[R*, S*].
Los compuestos de fórmula (I), preparados según
los procesos descritos anteriormente, pueden sintetizarse en forma
de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse unas de
otras siguiendo los siguientes procedimientos de resolución
conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I)
pueden convertirse en las correspondientes formas salinas
diastereoméricas mediante reacción con un ácido quiral apropiado.
Posteriormente, dichas formas salinas diastereoméricas se separan,
por ejemplo, mediante cristalización fraccional o selectiva y los
enantiómeros se liberan a partir de ellas mediante un álcali. Una
manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los
compuestos de fórmula (I) implica cromatografía líquida empleando
una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente
puras también pueden proceder de las correspondientes formas
isoméricas estereoquímicamente puras de los materiales de partida
apropiados, con la condición de que la reacción tenga lugar de
manera estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea un
estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetiza mediante
métodos de preparación estereoespecíficos. De manera ventajosa,
estos métodos emplean materiales de partida puros desde el punto de
vista enantiomérico.
Los compuestos de fórmula (I), sus sales
farmacéuticamente aceptables y sus formas estereoisoméricas son
inhibidores de una tripeptidil peptidasa de la membrana responsable
de la inactivación de neuropéptidos endógenos tales como las
colecistoquininas (CCKs), como queda evidenciado en el ejemplo
farmacológico C-1.
A la vista de sus propiedades inhibidoras TPP
II, los compuestos de la presente invención son útiles en el
tratamiento de condiciones o trastornos asociados con la actividad
de TPP II tales como, por ejemplo trastornos alimenticios,
obesidad, síndromes psicóticos y trastornos psiquiátricos
asociados.
A la vista de la utilidad de los compuestos de
fórmula (I), la presente invención también proporciona un método
para tratar animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos,
(generalmente denominados pacientes en la presente memoria) que
padecen trastornos alimenticios, obesidad, síndromes psicóticos y
trastornos psiquiátricos asociados. Por consiguiente, se
proporciona un método de tratamiento para inhibir la actividad de
TPP II y/o aliviar a los pacientes que sufren de afecciones, tales
como, por ejemplo, trastornos alimenticios, obesidad, síndromes
psicóticos y trastornos psiquiátricos asociados.
Además, se proporciona la utilización del
compuesto de fórmula (I) como medicamento que actúa como inhibidor
de la tripeptidil peptidasa que inactiva CCK (TPP II) y/o para el
tratamiento de trastornos alimenticios, especialmente obesidad y/o
para el tratamiento de síndromes psicóticos y trastornos
psiquiátricos asociados, que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). También se
proporciona la utilización de un compuesto de fórmula (I) para la
preparación de un medicamento para inhibir la actividad de TPP II
y/o para tratar trastornos alimenticios, obesidad, síndromes
psicóticos y trastornos psiquiátricos asociados. Se prevé un
tratamiento tanto profiláctico como terapéutico.
Se piensa que algunos de los compuestos de la
presente invención, en particular los compuestos (153) a (181),
pueden también presentar actividad opioidea tal como actividad
delta-opioidea (\delta),
mu-opioidea (\mu) y/o
kappa-opioidea (\kappa). La actividad opioidea
puede medirse empleando los ensayos descritos en los ejemplos
farmacológicos C.2. y C.3.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto en
particular, en forma de sal de adición básica o ácida, como
principio activo, en mezcla estrecha con un vehículo aceptable
farmacéuticamente, vehículo que puede adoptar una amplia variedad de
formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la
administración. De manera deseable, estas composiciones
farmacéuticas se encuentran en forma de dosificación unitaria
apropiada, preferiblemente, para administración oral, rectal o
mediante inyección parenteral. Por ejemplo, para preparar la
composición en forma de dosificación oral, puede emplearse
cualquier medio farmacéutico usual, tal como, por ejemplo, agua,
glicoles, aceites, alcoholes y similares, en el caso de
preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes,
elixires y disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones,
azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes de
desintegración y similares en el caso de polvos, pastillas,
cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración,
los comprimidos y las cápsulas representan la forma unitaria de
dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente
vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones
parenterales, el vehículo normalmente comprende agua esterilizada,
en al menos en gran medida, aunque pueden incluirse otros
ingredientes, por ejemplo, para coadyuvar la solubilidad. Pueden
preparase, por ejemplo, disoluciones inyectables en las que el
vehículo comprende una disolución salina, una disolución de glucosa
o una mezcla de disolución salina y de glucosa. También pueden
preparare suspensiones inyectables, en cuyo caso pueden emplearse
vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares.
En las composiciones apropiadas para administración percutánea, el
vehículo comprende opcionalmente una agente de mejora de la
penetración y/o un agente humectante apropiado, opcionalmente
combinado con aditivos apropiados de cualquier naturaleza en
proporciones menores, aditivos que no provocan un efecto nocivo
importante sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la
administración a la piel y/o pueden resultar de ayuda para preparar
las composiciones deseadas. Estas composiciones pueden administrarse
de varias formas, por ejemplo, vía transdérmica, en forma de
moteado o como pomada. Debido a su mejorada solubilidad en agua con
respecto a la forma básica correspondiente, las sales de adición
ácidas de (I) resultan obviamente más apropiadas en la preparación
de las composiciones acuosas.
Resulta especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en una forma
unitaria de dosificación para facilitar la administración y la
uniformidad de dosificación. Forma unitaria de dosificación según
se emplea en la parte descriptiva y en las reivindicaciones de la
presente memoria se refiere a unidades físicamente discretas en
forma de dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una
cantidad pre-determinada de principio activo
calculada para producir el efecto terapéutico deseado junto con el
vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas unitarias
de dosificación son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados y
revestidos), cápsulas, pastillas, sobrecitos de polvo, disoluciones
inyectables o suspensiones, unidades de volumen equivalentes a una
cucharilla de café, unidades de volumen equivalentes a una cuchara
y similares y sus segregados múltiples.
Para administración oral, las composiciones
farmacéuticas pueden adoptar la forma de formas de dosificación
sólidas, por ejemplo, comprimidos (formas tanto únicamente
hinchables como masticables), cápsulas o cápsulas de gel,
preparadas por medios convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables tales como aglutinantes (por ejemplo
almidón de maíz pre-gelatinizado,
polivinilpirrolidona o hidroxipropil metil celulosa); rellenos (por
ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio);
lubricantes, por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice);
desintegrantes (por ejemplo, almidón de patata o glucolato de
almidón de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo laurilsulfato
de sodio). Los comprimidos pueden estar revestidos por métodos bien
conocidos en la técnica.
Las preparaciones líquidas para administración
oral pueden adoptar la forma de, por ejemplo, disoluciones, jarabes
o suspensiones, o pueden presentarse como producto seco para
constitución previa utilización, con agua u otro vehículo
apropiado. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios
convencionales, opcionalmente con aditivos aceptables
farmacéuticamente tales como agentes de suspensión (por ejemplo,
jarabe de sorbitol, metilcelulosa, hidroxipropil metil celulosa o
grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por
ejemplo, lecitina o robinina); vehículos no acuosos (por ejemplo,
aceite de almendra, ésteres oleosos o alcohol etílico); y
conservantes (por ejemplo, metil o propil
p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico).
Preferiblemente, edulcorantes aceptables
farmacéuticamente comprenden al menos un edulcorante intenso tal
como sacarina, sacarina de sodio o de calcio, aspartamo, acesulfamo,
ciclamato de potasio, de sodio, alitamo, un edulcorante de
dihidrochalcona, monelina, esteviosido o sucralosa
(4,1',6'-tricloro-4,1'6'-trideoxigalactosacarosa),
preferiblemente sacarina, sacarina de sodio o de calcio, y
opcionalmente un edulcorante homogéneo tal como sorbitol, manitol,
fructosa, sacarosa, maltosa, isomalta, glucosa, jarabe de glucosa
hidrogenada, xilitol, caramelo o miel.
De manera conveniente, se emplean edulcorantes
intensos en bajas concentraciones. Por ejemplo, en el caso de
sacarina de sodio, la concentración puede variar de 0,04% a 0,1%
(peso/volumen), basado en el volumen total de la formulación final,
y preferiblemente es de alrededor de 0,06% en las formulaciones de
baja dosificación y de alrededor de 0,08% en las de alta
dosificación. El edulcorante homogéneo puede ser usado, de manera
eficaz, en cantidades mayores que varían de alrededor de 10% a
alrededor de 35%, preferiblemente de alrededor de 10% a 15%
(peso/volumen).
Preferiblemente, los aromas aceptables
farmacéuticamente que pueden enmascarar los ingredientes de sabor
amargo en las formulaciones de baja dosificación son aromas de
frutas tales como cereza, frambuesa, grosella negra o aroma de
fresa. La combinación de dos aromas puede dar lugar a resultados muy
buenos. En las formulaciones de alta dosificación pueden ser
necesarios aromas más fuertes tales como aroma de chocolate y
caramelo, aroma de menta fresca, aroma de fantasía y aromas fuertes
similares aceptables farmacéuticamente. Cada aroma puede estar
presente en la composición final en una concentración que varía de
0,05% a 1% (peso/volumen). De manera ventajosa, se usan
combinaciones de dichos aromas fuertes. Preferiblemente, se usa un
aroma que no experimenta cambio o pérdida de sabor y color bajo las
condiciones ácidas de la formulación.
Los compuestos de la invención también pueden
formularse en forma de preparaciones de depósito. Tales
formulaciones de actuación larga pueden administrarse mediante
implantación (por ejemplo subcutáneamente o intramuscularmente) o
mediante inyección intramuscular. De esta forma, por ejemplo, los
compuestos pueden formularse con materiales poliméricos o
hidrófobos apropiados (por ejemplo en forma de emulsión en un aceite
aceptable) o como resinas de intercambio iónico, o como derivados
poco solubles, por ejemplo como sal poco soluble.
Los compuestos de la invención pueden formularse
para administración parenteral mediante inyección, convenientemente
intravenosa, inyección intramuscular o subcutánea, por ejemplo
mediante inyección embolada o infusión intravenosa continua. Las
formulaciones para inyección pueden presentarse en forma de
dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes
multi-dosis, con un conservante añadido. Las
composiciones pueden adoptar formas tales como suspensiones,
disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes de isotonicidad,
de suspensión, de estabilización y/o de dispersión. De manera
alternativa, el principio activo puede estar en forma de polvo para
constitución con un vehículo apropiado antes de ser utilizado, por
ejemplo, agua esterilizada libre de pirógenos.
Los compuestos de la invención también pueden
formularse en composiciones rectales tales como supositorios o
enemas de retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio
convencional tales como grasa de coco y otros glicéridos.
Pueden usarse los compuestos de la invención
para administración intranasal, por ejemplo, como pulverizador
líquido, como polvo o en forma de gotas.
En los procedimientos descritos a continuación
se usaron las siguientes abreviaturas: "ACN" indica
acetonitrilo; "THF" indica tetrahidrofurano; "DCM" indica
diclorometano; y "MIK" indica metil isobutil cetona.
Para algunas sustancias químicas, se usó la
fórmula química, por ejemplo CH_{2}Cl_{2} para diclorometano,
CH_{3}OH para metanol, NH_{3} para amoníaco, HCl para ácido
clorhídrico, NaOH para hidróxido de sodio, NaHCO_{3} para
hidrogenocarbonato de sodio, y Na_{2}CO_{3} para carbonato de
sodio.
En esos casos, la forma estereoquímicamente
isomérica que se aisló primero se designa como "A" y la segunda
como "B", sin más referencia a la configuración estereoquímica
actual.
Se llevó a cabo cromatografía de líquidos de
preparación en una unidad de HPLC de
semi-preparación empleando una columna YMC
ODS-A (30 x 100 mm, 5 micrómetros, temperatura:
ambiente, caudal: 35 mL/min, fase móvil: a) acetonitrilo/agua 10/90
con ácido trifluoroacético al 0,1%, b) acetonitrilo/agua 90/10 con
ácido trifluoroacético al 0,1%, gradiente: gradiente lineal de A a
B durante 9 minutos, detección UV a 254 nm.
Ejemplo
A.1
Se suspendió
2,3-dihidroxi-1H-indol-2-carboxamida
(0,030 moles) en triclorometano (400 ml). La mezcla se enfrió a
0ºC. Se añadió trietilamina (0,045 moles). Se añadió cloruro de
acetilo (0,045 moles) durante 2 minutos. Transcurridos 30 minutos,
TLC mostró que la reacción era incompleta. Manteniendo el matraz aún
frío, se añadió más trietilamina (6,26 ml), seguido 15 minutos
después de más cloruro de acetilo (3,21 ml). TLC mostró que la
reacción era todavía incompleta. Se continuó la reacción para
permitir la agitación, se enfrió a 0ºC, y se añadió más
trietilamina (6,26 ml). Durante 2 minutos, se añadió más cloruro de
acetilo puro (3,21 ml). TLC mostró que la reacción se había
completado al 80% trascurridos 60 minutos, y que no progresaba más
trascurridos 30 minutos más. Se añadió una tercera parte de cloruro
de acetilo y de trietilamina. Tras otros 15 minutos, se añadió agua
enfriada con hielo (200 ml). Se agitó la mezcla durante 10 minutos,
se filtró, y se enjuagó con agua (3 x 100 ml) y triclorometano (2 x
75 ml). Se dejó que la muestra se secara durante la noche, dando
lugar a 4,71 g de
(S)-1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxamida
(intermedio 1, p.f. > 260ºC).
Se suspendió el intermedio (1) (0,02022 moles)
en DCM (175 ml). Se enfrió la mezcla a 0ºC. Se añadió trietilamina
(0,06066 moles) pura. Se añadió gota a gota, durante 20 minutos,
cloruro de tricloroacetilo (0,03033 moles) en DCM (20 ml).
Trascurridas 2 horas, se añadió agua helada (200 ml), se separaron
las fases y se sometió a re-extracción la fase
orgánica con HCl 3 N y a continuación con una disolución acuosa
saturada de NaHCO_{3}. Se secó la fase orgánica, se filtró, se
eliminaron las impurezas para dar lugar a 4,61 g de sólido de color
marrón. El sólido se trituró con dietiléter enfriado en hielo (30
ml), se filtró, y se enjuagó con dietiléter enfriado en hielo (dos
veces), dando lugar a 3,12 g (83%) de
(S)-1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-2-carbonitrilo
(intermedio 2, p.f. 134-135ºC).
Se suspendió el intermedio (2) (0,0151 moles) en
dietiléter (200 ml). Se añadió etanol (0,0214 moles) y se enfrió la
mezcla a 0ºC. Se burbujeó HCl (gas) durante 45 minutos. Se retiró la
mezcla del baño de hielo y se agitó. Trascurridos 20 minutos, se
recogió un resido sobre las paredes. Se rascaron las paredes y se
produjo la precipitación de un sólido de color blanco. Trascurrida
1 hora, la muestra se filtró, se enjuagó con dietiléter, se secó
rápidamente al aire, dando lugar a 3,99 g de monohidrocloruro de
(S)-etil-1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboximidato
(intermedio 3).
Por analogía, se preparó monohidrocloruro de
etil-1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboximidato
(intermedio 6) partiendo de
1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-2-carbonitrilo.
\newpage
Ejemplo
A.2
Se disolvió ácido
5-cloro-2,3-dihidroxi-1H-indol-2-carboxílico,
éster metílico (0,00761 moles) en metanol (25 ml) y se enfrió a
0ºC. Se burbujeó NH_{3} durante 10 minutos. Se tapó el matraz y se
dejó calentar a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante la
noche. TLC mostró que la reacción fue prácticamente completa. Se
concentró la muestra hasta \pm 1/3 de volumen, se enfrió, y se
filtró, enjuagando el sólido resultante con metanol enfriado en
hielo (2 ml) y a continuación se secó al aire, dando lugar a 0,74 g
de
5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxamida
(intermedio 7, p.f. 151-152ºC).
Se añadió trietilamina (0,02080 moles) al
intermedio (7) (0,09632 moles) disuelto en triclorometano (700 ml).
Se enfrió la mezcla a 5ºC. Se añadió cloruro de acetilo (0,2480
moles) durante 2 minutos con agitación. Trascurridos 5 minutos, se
formó un precipitado. Se retiró el baño de hielo, y se dejó reposar
el recipiente durante 15 minutos. Se añadió agua helada (250 ml), y
se agito la mezcla durante 10 minutos. Se filtró la muestra, se
lavó con agua y triclorometano. El sólido se suspendió en agua (200
ml) y se homogeneizó durante 10 minutos. Se añadió triclorometano
(200 ml) y se agitó la mezcla, a continuación se filtró y se enjuagó
con agua y triclorometano, y posteriormente se secó al aire durante
la noche, dando lugar a 19,71 g de
1-acetil-5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxamida
(intermedio 8).
Se añadió trietilamina (0,41291 moles) al
intermedio (8) (0,08258 moles) suspendido en diclorometano (500 ml)
a 0ºC. Se añadió cloruro de tricloroacetilo (0,20645 moles) durante
10 minutos. Cuando la reacción pareció lenta, se añadieron una
parte adicional de trietilamina (20 ml) y a continuación más cloruro
de tricloroacetilo (7,6 ml), y se agitó la mezcla durante 2 horas a
baja temperatura. Se retiró el baño de hielo, y se dejó reposar la
mezcla durante 2 horas. Esto dio lugar a una reacción coloreada más
oscura, que se re-enfrió a 0ºC. Se añadió
lentamente agua enfriada en hielo (150 ml) y se agitó la mezcla
durante 5 minutos. Se separaron las capas, y se lavó la fase
orgánica (HCl 3N enfriado en hielo, NaHCO_{3} saturado), se secó,
se filtró y se concentró. El residuo se trituró en dietiléter
enfriado en hielo (40 ml). La filtración y el enjuague con
dietiléter enfriado en agua (10 ml) dieron 15,13 g de
1-acetil-5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-2-carbonitrilo
(intermedio 9, p.f. 140-142ºC).
Se añadió lentamente HCl (en forma de disolución
2 M) al intermedio (9) hasta que se apreció desprendimiento de gas.
Entonces se detuvo la adición del HCl preparado (2 N en dietiléter)
y se añadió HCl suspendido en dietiléter (150 ml) y a continuación
etanol (0,042 moles). Se enfrió la mezcla a 0ºC y se añadió HCl
(gas) durante una hora, dando lugar a la precipitación de un
aceite. Se diluyó la reacción hasta 1 l con dietiléter. Tras dejar
en reposo durante 1 hora, precipitó más aceite y no se produjo la
formación de sólido. Se decantó el dietiléter. Se diluyó el residuo
(dietiléter, 500 ml). Se comienza a formar el sólido, y se agitó la
mezcla durante 2 horas. Se filtró la muestra, enjuagando con
dietiléter. Se colocó la muestra a vacío, dando lugar a 6,41 g de
monohidrocloruro de etil
1-acetil-5-cloro-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboximidato
(intermedio 10).
Ejemplo
A.3
Se añadió bis
(1,1-dimetiletil)éster de ácido dicarbónico (0,07615
moles) en DCM (50 ml) durante 5 minutos sobre
2,3-dihidro-1H-indol-2-metanol
(0,07615 moles) en DCM (150 ml) a 0ºC. Se dejó calentar la mezcla
hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se
concentró la mezcla a presión reducida y se sometió a destilación
Kogel Rohr, dando lugar a 11,98 g de
1,1-dimetiletil-2,3-dihidro-2-(hidroximetil)-1H-indol-1-carboxilato
(intermedio 11).
Se añadió reactivo de
Dess-Martin (0,011 moles) puro durante 1 minuto al
intermedio (11) (0,010 moles) disuelto en DCM (35 ml). Trascurridos
15 minutos, se retiró el baño de hielo, y se dejó calentar la mezcla
hasta temperatura ambiente. Se añadió más reactivo de
Dess-Martin (0,33 g), y se agitó la mezcla durante
30 minutos más. Se re-enfrió la mezcla a 0ºC y se
trató lentamente con una suspensión parcial/disolución de
Na_{2}S_{2}O_{3} (25 g) que se había intentado disolver en
una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (100 ml). Trascurridos
10 minutos, se retiró la mezcla del baño de hielo, y se separaron
las capas. Se añadió más DCM y se filtró la mezcla. Se separó la
fase orgánica del filtrado, y las fases orgánicas combinadas se
secaron, filtraron, concentraron y purificaron por medio de
cromatografía en columna instantánea (eluyente: acetato de etilo al
10%: hexano, disolviendo la muestra en acetato de etilo:hexano 3:1
(5 ml)), dando lugar a
1,1-dimetil-2-formil-2,3-dihidro-1H-indol-1-carboxilato
(intermedio 12, p.f. 85-87ºC).
Ejemplo
A.4
Se trató una disolución de
1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-2-carbonitrilo
(0,00988 moles) y trietilamina (0,0197 moles) en piridina (50 ml)
con ácido sulfhídrico (gas) a temperatura ambiente por medio de
burbujeador durante 2 horas, y la mezcla de reacción saturada
resultante se cerró y se dejó precipitar durante 16 horas. Se vertió
la mezcla de reacción en el interior de 200 ml de una suspensión de
agua helada. Se formó un precipitado voluminoso. Se
re-enfrió la mezcla en un baño de hielo y se recogió
el precipitado mediante filtración por succión, se lavó con agua
enfriada en hielo, y se secó al aire, dando lugar a 1,62 g de
1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-2-carbotioamida
(intermedio 13, p.f. 194-195ºC).
Ejemplo
A.5
Se trató
1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-2-carbonitrilo
(0,0132 moles) con agua (54 ml) en la suspensión resultante se
trató secuencialmente con Na_{2}CO_{3} (0,00726 moles) y
NH_{2}OH.HCl (0,0145 moles). Se trató la mezcla con etanol (26
ml) y se calentó a 80-90ºC. Tras conseguir la
temperatura de reacción, la mezcla era todavía una suspensión. Se
añadieron otros 26 ml de etanol que permitió obtener una disolución
transparente. Se calentó la reacción durante 2,5 horas y se enfrió
a temperatura ambiente con agitación. Se formó un precipitado
voluminoso que se recogió mediante filtración por succión, se lavó
con agua destilada fría, se secó al aire, dando lugar a 2,23 g de
1-acetil-2,3-dihidro-N'-hidroxi-1H-indol-2-carboximidamida
(intermedio 14, p.f. 204-205ºC).
Ejemplo
A.6
Se combinaron
1-acetil-2-(4-etil-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-indol
(0,0035 moles) y HCl 6 N (50 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se
calentó inmediatamente la mezcla de reacción y se mantuvo el
calentamiento durante 3,5 horas. Se dejó enfriar la mezcla a
temperatura ambiente, a continuación se extrajo con dietiléter (2 x
75 ml), se enfrió a 0ºC, se alcalinizó (con NaOH 3 N frío), a
continuación se extrajo con cloroformo (3 x 60 ml). Se secaron las
fases orgánicas combinadas, se filtraron y se evaporó el disolvente,
dando lugar a 0,79 g de
2-(4-etil-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-indol
(intermedio 15).
Ejemplo
A.7
Se añadió Mg (0,36 moles) a una suspensión de
éster etílico (0,121 moles) de ácido
5-fluoro-1H-indol-2-carboxílico
en metanol (600 ml). La mezcla se colocó en un matraz de fondo
redondo de 3 bocas bajo argón y a temperatura ambiente. Se controló
estrechamente la temperatura de la reacción. Trascurridos 10
minutos, la mezcla comenzó a burbujear, primero lentamente y a
continuación de forma vigorosa. Se mantuvo la temperatura de
reacción entre 15 y 25ºC, con aplicaciones intermitentes de un baño
de hielo. Trascurridos 30 minutos, el burbujeó se hizo más lento.
Se permitió la agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante
tres días. Se separó la mezcla entre 600 ml de cloroformo y 500 ml
de disolución de NH_{4}Cl saturado. Se secó la fase orgánica
sobre MgSO_{4} y se concentró hasta obtener un aceite de color
marrón. El aceite se disolvió en éter y se extrajo con HCl 3 N. Se
lavó la fase acuosa con éter, se alcalinizó con NaOH 3N y se extrajo
con cloroformo. Se secó el extracto sobre MgSO_{4} y se
concentró, dando lugar a 13,91 g de
metil-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxilato
(intermedio 16).
Se añadió intermedio (16) (0,0574 moles)
disuelto en metanol (150 ml) a NH_{3} 2M en metanol (0,6 mol),
enfriado en un baño de hielo bajo Ar. Se dejó calentar la mezcla
hasta temperatura ambiente y se agitó en Ar durante 6 horas. Se
concentró la reacción hasta 150 ml y se filtró. Se lavó en sólido
con una pequeña cantidad de metanol frío y se dejó secar, dando
lugar a 2,33 g de
5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxamida
(intermedio 17, p.f. 197-199ºC).
Se añadió trietilamina (0,031 moles) seguida de
cloruro de acetilo (0,031 moles) a una mezcla de intermedio (17)
(0,0094 moles) en DCM (30 ml), enfriada en un baño de hielo bajo
argón. Se dejó que la mezcla resultante volviese a temperatura
ambiente. Trascurridas 6 horas de agitación, la mezcla se enfrió en
un baño de hielo y se añadieron 50 ml de agua. Se dejó agitar la
mezcla alrededor de 20 minutos, se filtró y se dejó secar el sólido
resultante para obtener 1,58 g de
1-acetil-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboxamida
(intermedio 18, p.f. 232-235ºC).
Se añadió trietilamina (0,0228 moles) seguido de
cloruro de acetilo (0,0115 moles) a una suspensión de intermedio
(18) (0,0076 moles) en DCM (30 ml) enfriada en un baño de hielo bajo
argón. Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente y se
agitó durante 2 horas. Se lavó la mezcla con agua, HCl 2N y
NaHCO_{3} saturado. Se secó la fase orgánica y se concentró. Se
trituró la fracción concentrada en éter y se purificó sobre una
columna de gel de sílice, utilizando como eluyente acetato de etilo
al 50% en hexano. Se combinaron las fracciones deseadas y se
concentraron. Se trituró el residuo en éter y se recogió el sólido
mediante filtración y se dejó secar, dando lugar a 0,30 g de
1-acetil-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-carbonitrilo
(intermedio 19, p.f. 93-95ºC).
Se enfrió en un baño de hielo bajo argón una
disolución de intermedio (19) (0,004 moles) y HCl/dietiléter (60
ml). Se añadió etanol (0,0075 moles). Se burbujeó HCl en el interior
de la disolución durante 50 minutos hasta que la mezcla se hizo
homogénea. Se dejó que la mezcla se calentara lentamente hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. Se decantó el éter
y se disolvió en metanol. Se concentró la disolución de metanol a
vacío y se utilizó el residuo según estaba para la próxima etapa,
dando lugar a monohidruro de
1-acetil-5-fluoro-2,3-dihidro-1H-indol-2-carboximidato
(intermedio 20).
Ejemplo
A.8
Se combinaron éster metílico de ácido
2,3-dihidro-5-metoxi-1H-indol-2-carboxílico
(0,084 moles) y NH_{3} 2M en metanol (500 ml) y se agitó a
temperatura ambiente bajo argón durante un fin de semana. Se
concentró la disolución hasta 100 ml, se enfrió en un baño de hielo
y se filtró. Se enjuagó el sólido con una pequeña cantidad de
metanol frío y se secó. Se trituró el residuo en metanol/ACN y se
filtró, dando lugar a 4,56 g de
2,3-dihidro-5-metoxi-1H-indol-2-carboxamida
(intermedio 21, p.f. 228-229ºC).
Se añadieron trietilamina (0,0106 moles) y a
continuación cloruro de acetilo (0,0106 moles) a una disolución de
intermedio (21) (0,0032 moles) en DCM (40 ml) enfriado en un baño de
hielo bajo argón. Se dejó que la mezcla se calentara lentamente
hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se enfrió la
mezcla en un baño de hielo y se añadió agua enfriada en hielo (30
ml). Trascurridos 10 minutos de agitación, se filtró la mezcla, y
se dejó secar el sólido durante la noche. Se suspendió el residuo en
50 ml de agua. Se dejó agitar la suspensión durante 30 minutos, se
filtró, y se secó durante la noche, dando lugar a 0,40 g de
1-acetil-2,3-dihidro-5-metoxi-1H-indol-2-carboxamida
(intermedio 22, p.f. 196-197ºC).
Se añadió trietilamina (0,066 moles) y a
continuación cloruro de tricloroacetilo (0,033 moles) a una
suspensión de intermedio (22) (0,022 moles) en DCM (150 ml)
enfriada en un baño de hielo y bajo argón. Se dejó que la mezcla se
calentara lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche. Se
lavó la mezcla con agua, HCl 2N, y con NaHCO_{3} saturado. Se
secó la fase orgánica, se concentró y se trituró en éter y se
recogió el sólido, dando lugar a
1-acetil-2,3-dihidro-5-metoxi-1H-indol-2-carbonitrilo
(intermedio 23, p.f. 108-110ºC).
Se burbujeó HCl (gas) durante 60 minutos en una
disolución de intermedio (23) (0,0154 moles) y etanol (0,0231
moles) en HCl 1M/dietiléter (200 ml) enfriado en un baño de hielo.
El baño de hielo se mantuvo durante 45 minutos, y la mezcla se
concentró a temperatura ambiente a vacío hasta 200 ml de un
precipitado oleoso. El residuo se trituró hasta que un sólido de
color marrón se convirtió en un aceite tras decantar el dietiléter.
El residuo se lavó con dietiléter dos veces, se disolvió en metanol
y se utilizó sin purificación posterior para síntesis posterior,
dando lugar a monohidrocloruro de etil
1-acetil-2,3-dihidro-5-metoxi-1H-indol-2-carboximidato
(intermedio 24).
Ejemplo
A.9
Se colocó ácido
(S)-2-(tert-butoxicarbonilamino)butírico
(0,010 moles) disuelto en DCM (25 ml) en un baño refrigerante a
-10ºC. Se añadió piridina (0,010 moles), seguido de
2,4,6-trifluoro-1,3,5-triazina
(0,0345 moles). Se agitó la mezcla bajo nitrógeno. Trascurrida una
hora, se añadió agua enfriada en hielo (75 ml). Se añadió más DCM
(45 ml) se agitó la mezcla vigorosamente. Se separó la fase
orgánica, se lavó con agua enfriada en hielo de nuevo (100 ml), a
continuación se secó la fase orgánica, se filtró y se concentró para
dar lugar a 2,29 g de
(S)-1,1-dimetiletil[1-(fluorocarbonil)propil]-carbamato
(intermedio 25).
Ejemplo
A.10
Se disolvió el compuesto (8) (0,00170 moles) en
HCl 6N (20 ml) e inmediatamente se calentó en un baño de aceite
hasta 100ºC bajo nitrógeno durante 200 minutos. Se detuvo el
calentamiento y se enfrió la muestra hasta 0ºC. Se añadió NaOH 3N
(35 ml) lentamente. Se completó el tratamiento básico con
NaHCO_{3} saturado. Se extrajo la muestra con cloroformo. Se
secaron las fases orgánicas combinadas, se filtraron y la disolución
resultante se utilizó sin purificación adicional en síntesis
posterior, dando lugar a
(S)-2,3-dihidro-2-(4-propil-1H-imidazol-2-il)-1H-indol
(intermedio 5).
(intermedio 5).
Ejemplo
A.11
Se trató una mezcla de intermedio (13) (0,00844
moles) en etanol (180 ml) con
1-bromo-2-butanona
(0,0085 moles) en una parte y se calentó a reflujo durante 16
horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se
sometió a extracción entre éter y NaOH 1M frío (acuoso). Se secó la
fracción orgánica sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío para dar
lugar a un sólido de color oscuro que se sometió a cromatografía en
columna instantánea con gel de sílice (eluyente DCM 100% hasta
DCM/éter dietílico 97:3), dando lugar a 0,91 g de
2-(4-etil-2-tiazolil)-2,3-dihidro-1H-indol
(intermedio 4).
Ejemplo
A.12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron éster
2-tertbutílico de ácido
3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2,3-dicarboxílico
(2,77 g, 10 mmoles) y
2-amino-1-fenil-etanona
(1,71 g, 10 mmoles) y HOBT (1-hidroxibenzotriazol)
(2,70 g, 20 mmoles) en diclorometano (100 ml). Se enfrió la
disolución hasta 0ºC y a continuación se añadió
(4-dimetilamino-butil)-etil-carbodiimida
(2,29 g, 12 mmoles) seguido de NMM
(N-metil-morfolina) (1,31 g, 13
mmoles). A continuación, se calentó la mezcla de reacción hasta
temperatura ambiente. Tras 72 horas, se sometió a extracción la
mezcla de reacción con agua, y de manera consecutiva se sometió a
extracción la fase orgánica con NaHCO_{3} saturado, ácido cítrico
2N y NaHCO_{3} seco sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró
para dar la lugar al producto del título en forma de espuma de
color amarillo. La cromatografía líquida (LC) indicó que el
compuesto presentaba una pureza de 86% (214 nm) y se utilizó sin
purificación adicional.
\newpage
Ejemplo
A.12a
La deshidratación de éster bencílico de ácido
3-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
(preparado de forma similar al éster tert butílico de ácido
3-(2-oxo-2-fenil-etilcarbamoil)-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
del Ejemplo A.12) con POCl_{3} da lugar al siguiente compuesto
intermedio:
El grupo CBZ se retira fácilmente del oxazol
resultante mediante tratamiento con yodotrimetilsilano. El
intermedio de oxazol resultante que no contiene amina puede ser
transportado sobre el compuesto 170 mediante procedimientos
similares a los descritos para sus intermedios análogos de
imidazol.
Ejemplo
A.13
El producto preparado en el Ejemplo A.12
anterior (3,55 g, 9 mmoles), NH_{4}OAc (acetato de amonio) (20,8
g, 270 mmoles) y AcOH (ácido acético) (30 ml) se combinaron a
temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó en un baño
de vapor durante alrededor de 3 horas. A continuación, se enfrió la
mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió en el
interior de una mezcla de suspensión de hielo (400 g). Se añadieron
hidróxido de amonio concentrado (50 ml) y éter etílico a esta
mezcla. Se separaron las capas, y se lavó la fase acuosa con una
segunda parte de éter etílico. Se combinaron las fases orgánicas, se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron, y se concentraron a presión
reducida para dar lugar a una espuma de color marrón. Se purificó
esta muestra mediante HPLC de preparación para dar lugar al
compuesto del título purificado en forma de polvo de color blanco.
LC indicó que la muestra presentaba una pureza de 96% a 214 nm. MW
medido (MH+): 376.
Se enfrió ácido trifluoroacético (TFA) (4 ml) en
un tubo de ensayo hasta alrededor de 0ºC. A continuación, se añadió
el producto preparado en el Ejemplo A.13 (0,75 g, 2 mmoles) anterior
al disolvente enfriado. Se dejo calentar la mezcla de reacción
hasta temperatura ambiente durante alrededor de 45 minutos. Se
retiró el exceso de TFA bajo corriente de N_{2} gas. El residuo
se sometió a reparto entre diclorometano (15 ml) y NaHCO_{3}
saturado. Posteriormente, se sometió a re-extracción
la fase acuosa con una segunda parte de diclorometano y se
combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre MgSO_{4} y se
filtraron, para dar lugar al compuesto del título en una disolución
de diclorometano. Se utilizó el filtrado en la etapa siguiente
(Ejemplo A.15) sin purificación adicional o aislamiento. MW medido
(MH+): 276.
Se disolvió ácido
2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-tert-butoxi-fenil)-propiónico
(0,74 g, 2,2 mmoles) en diclorometano (40 ml) y se enfrió la mezcla
de reacción hasta alrededor de 0ºC. A continuación, se añadió NMM
(0,21 g, 2,1 mmoles) a la disolución seguido de cloroformiato de
isobutilo (0,27 g, 2 mmoles, 0,26 ml) y se dejó reposar la
disolución durante alrededor de 1,25 horas. Posteriormente, se
añadió a la mezcla de reacción el producto preparado en el Ejemplo
A.14 (0,55 g, 2 mmoles) y se agitó la mezcla de reacción durante
alrededor de 16 horas. Posteriormente, se extrajo la mezcla de
reacción con agua, NaHCO_{3} saturado, ácido nítrico 2N,
NaHCO_{3} saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró para dar lugar al producto del título en forma de espuma.
MW medida (MH+): 595.
Puede introducirse un bromo en la
posición-5 del resto imidazol de este compuesto
intermedio haciendo reaccionar dicho compuesto intermedio con 1
equivalente de Br_{2} a 0ºC en cloroformo.
Puede introducirse un cloro en la
posición-5 del resto imidazol de este compuesto
intermedio haciendo reaccionar dicho compuesto intermedio con
N-cloro-succinimida.
Ejemplo
A.16
Se combinó éster tert-butílico
de ácido
3-formil-3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-carboxílico
(1,83 g, 7 mmoles) con AcOH (25 ml), a lo que se añadió
inmediatamente
1-fenil-propan-1,2-diona
(3,11 g, 21 mmoles) y NH_{4}OAc (13,49 g, 175 mmoles). A
continuación, se colocó la mezcla de reacción en un baño de vapor y
se calentó bajo atmósfera de argón durante 20 minutos. Se enfrió la
mezcla de reacción en un baño de hielo y posteriormente se añadió a
una suspensión de hielo (44 g). La mezcla resultante se alcalinizó
mediante la adición de NH_{4}OH concentrado (50 ml) y
posteriormente se extrajo dos veces con éter dietílico (150 ml cada
una). Las fases combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se concentraron para dar lugar al producto bruto. Este
material se purificó mediante HPLC de preparación para dar lugar al
compuesto de título en forma de sólido de color blanco. MW medida
(MH+): 390.
Ejemplo
A.17
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió el compuesto preparado en el Ejemplo
A.16 (1,10 g, 2,82 mmoles) a una disolución de TFA (5 ml) enfriada
a alrededor de 0ºC y se agitó la mezcla de reacción durante
alrededor de 30 minutos. Posteriormente, se retiró la mezcla de
reacción del baño de hielo y se dejó calentar hasta temperatura
ambiente. Se retiró el exceso de TFA bajo corriente de N_{2}. El
residuo se sometió a reparto entre NaHCO_{3} saturado y
diclorometano. Se lavó la fase acuosa con una segunda parte de
diclorometano y se combinaron las fases orgánicas. La fase orgánica
combinada se secó sobre Na_{2}SO_{4}, a continuación se filtró
para dar lugar al producto del título en forma de disolución en
diclorometano, que se utilizó sin purificación adicional o
aislamiento.
Ejemplo
A.18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió ácido
2-tert-butoxicarbonilamino-3-(4-tert-butoxi-fenil)-propiónico
(0,74 g, 2,2 mmoles) en diclorometano (60 ml), enfriado a alrededor
de 0ºC. A continuación, se añadió a la mezcla de reacción NMM (0,30
g, 2,97 mmoles), seguido de cloroformiato de isobutilo (0,39 g,
2,82 mmoles, 0,37 ml). Se dejó reposar la disolución a 0ºC durante
alrededor de 90 minutos. Posteriormente se añadió a la mezcla de
reacción el producto preparado en el Ejemplo A.17 (2,82 mmoles) en
forma de disolución en diclorometano. Se calentó la mezcla de
reacción hasta temperatura ambiente. Trascurridas 16 horas, la
mezcla de reacción se sometió a extracción secuencialmente con
agua, NaHCO_{3} saturado, ácido nítrico 2N, NaHCO_{3} saturado,
posteriormente se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró
para dar lugar a un producto bruto. Este material se purificó por
medio de HPLC de preparación para dar lugar al producto del título
en forma de espuma de color blanquecino. MW medida (MH+): 609.
\newpage
Ejemplo
B.1
Se añadió 4-metilmorfolina
(0,003 moles) al intermedio (5) (0,003 moles) disuelto en cloroformo
(80 ml). Tras enfriar hasta 0ºC, se añadió el intermedio (25)
(0,003 moles) puro en forma de aceite. Trascurridos 27 minutos, se
lavó la mezcla de reacción con agua, NaHCO_{3} saturado y
salmuera, se secó, se filtró y se concentró, dando lugar a
[2S-[1(R*),2R*]]-1,1-dimetiletil
[1-[[2,3-dihidro-2-(4-propil-1H-imidazol-2-il)-1H-indol-1-il]-carbonil]propil]-carbamato
(compuesto 14).
Ejemplo
B.2
Se añadió acetato de potasio (0,199 moles) al
intermedio (3) (0,047 moles) en metanol (200 ml). Se calentó la
mezcla a reflujo bajo argón. Se añadió a esto lentamente una
disolución de hidrocloruro de
1-amino-2-pentanona
(0,094 moles) en metanol (95 ml) durante 45 minutos. Una vez
completada la adición, se dejó agitar la mezcla durante la noche a
reflujo, y posteriormente se concentró. El concentrado se colocó en
DCM y se lavó con NaHCO_{3} saturado. Se extrajo la fase acuosa
con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se
concentraron hasta obtener un residuo sólido. El residuo se
purificó mediante trituración con éter dietílico y ACN y, de manera
opcional, se purificó adicionalmente mediante cromatografía en
columna, dando lugar a 5,83 g de
(S)-1-acetil-2,3-dihidro-2-(4-propil-1H-imidazol-2-il)-1H-indol
(compuesto 8, p.f. 174-175ºC).
Ejemplo
B.3
Se combinaron el intermedio (12) (0,00101
moles), 2,3-hexanodiona (0,004 moles) y acetato de
amonio (0,025 moles) en ácido acético (4 ml), e inmediatamente se
colocaron en un baño de vapor durante 15 minutos. Trascurridas 2
horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en el
interior de agua helada (100 ml), se alcalinizó con NaOH 3N y se
sometió a extracción con dietiléter (dos veces). Se combinaron las
fases orgánicas, se secaron, se filtraron y se concentraron. El
residuo se colocó en dietiléter, se concentró y a continuación se
purificó mediante LC de preparación, dando lugar a 0,440 g de
1,1-dimetiletil-2,3-dihidro-2-(5-metil-4-propil-1H-imidazol-2-il)-1H-indol-1-carboxilato
(compuesto 99).
De manera análoga, se preparó el compuesto (80)
haciendo reaccionar el intermedio (12) con el respectivo aldehído
de
1,1,1-trifluoro-3,3-dibromoacetona.
Ejemplo
B.4
Se disolvió
N-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-N-metil-L-alanina
(0,00181 moles) en DCM y se enfrió a 0ºC. Se añadieron trietilamina
(0,00181 moles), a continuación cloroformiato de isobutilo (0,00181
moles), y se agitó la mezcla a 0ºC durante 70 minutos. Se añadió el
intermedio (5) (0,00181 moles) en DCM (6 ml). Se dejó calentar la
mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La
mezcla se sometió a extracción (agua, NaHCO_{3} saturado), se
secó, se filtró y se concentró. Se purificó el residuo mediante
HPLC. Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el
disolvente, dando lugar a 0,380 g de
[2S-[1(R*),2R*]]-1,1-dimetiletil
[2-[2,3-dihidro-2-(4-propil-1H-imidazol-2-il)-1H-indol-1-il]-1-metil-2-oxoetil]metil-carbamato
(compuesto 63, p.f. 77-80ºC).
Ejemplo
B.5
Se combinaron el compuesto 14 (0,0073 moles) y
ácido trifluoroacético (5 ml), ambos pre-enfriados
en un baño de hielo, y se dejó que alcanzaran lentamente
temperatura ambiente bajo nitrógeno. Trascurrida 1 hora, se
concentró la mezcla. El concentrado se disolvió en agua y se sometió
a extracción con dietiléter. Se alcalinizó la fase acuosa con
NaHCO_{3} saturado y se sometió a extracción dos veces con
cloroformo. Se disolvió el residuo en éter y se trató con 3 ml de
HCl 1 M en éter. Se filtró el precipitado y se secó a vacío. El
residuo se sometió a reparto entre NaHCO_{3} saturado y
cloroformo. Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4} y se
concentró. El concentrado se purificó en una columna de Biotage,
eluyendo con MeOH al 5% en cloroformo. Se disolvió el residuo en
éter y se trató con \pm 2 ml de HCl 1 M en éter dietílico. Se
recogió el sólido mediante filtración bajo nitrógeno y se secó a
vacío durante la noche, dando lugar a 0,364 g de dicloruro
dihidratado de
[2S-[1(R*),2R*]]-\alpha-etil-2,3-dihidro-\beta-oxo-2-(4-propil-1H-imidazol-2-il)-1H-indol-1-etanamina
(compuesto 15, p.f. 132-140ºC).
Ejemplo
B.6
Se trató una suspensión de intermedio (13)
(0,0102 moles) en n-butanol (200 ml) con hidrazida
de ácido butanoico (0,0254 moles), se agitó durante 10 minutos, y a
continuación se calentó a reflujo durante 10 días. Se enfrió la
reacción, se concentró a vacío, se distribuyó entre DCM y agua
destilada. La fase orgánica concentrada se sometió a cromatografía
de preparación en columna de fase inversa para dar
1-acetil-2,3-dihidro-2-(5-propil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol
(compuesto 91).
\newpage
Ejemplo
B.7
Se trató una disolución del compuesto 91 (0,42
g) en etanol (25 ml) con una disolución acuosa de NaOH (3M, 25 ml)
y la mezcla de reacción se colocó a reflujo durante 24 horas. La
reacción se enfrió, se diluyó con acetato de etilo, y se trató con
agua destilada fría. Se separaron las capas y la fracción acuosa se
sometió a extracción 5 veces con acetato de etilo y las fracciones
orgánicas combinadas se secaron, se concentraron y se purificaron
mediante cromatografía en columna de preparación, dando lugar a
2,3-dihidro-2-(5-propil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol.
Se trató una disolución de
2,3-dihidro-2-(5-propil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol
(0,00017 moles) en DCM (5 ml) con
N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,00072 moles) y a continuación con éster metílico de ácido
(2-fluoro-2-oxoetil)-9H-fluoren-9-il-carbámico
(0,00070 moles). Se agitó la reacción a temperatura ambiente
durante 15 horas. La reacción se diluyó con DCM, se trató dos veces
con NaHCO_{3} saturado, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}
concentrado. Se sometió el residuo a cromatografía de preparación en
columna de fase inversa para obtener 0,02 g del
mono-aducto deseado y 0,02 g de un
bis-aducto que se convirtió completamente en el
mono-aducto deseado mediante tratamiento con el
eluyente de cromatografía de preparación (ácido trifluoroacético
0,1% en agua/acetonitrilo). Estos se combinaron, dando lugar a 0,03
g de
H-floren-9-ilmetil
[2-[2,3-dihidro-2-(5-propil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol-1-il]-2-oxoetil]-carbamato.
Se trató una disolución de
H-fluoren-9-ilmetil
[2-[2,3-dihidro-2-(5-propil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol-1-il]-2-oxoetil]-carbamato
(0,00006 moles) en DCM (10 ml) con piperidina (0,010 moles) y se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se concentró la
reacción completa a vacío y se sometió a cromatografía de
preparación en columna de fase inversa, dando lugar a 0,02 g de
2,3-dihidro-\beta-oxo-2-(5-propil-1H-1,2,4-triazol-3-il)-1H-indol-1-etanamina
trifluoroacetato (1:1) (compuesto 92).
Ejemplo
B.8
Se agitó una mezcla de intermedio (14) (0,00898
moles) y cloruro butanoico (0,0094 moles) en piridina (140 ml) a
temperatura ambiente durante 40 horas y a continuación se calentó a
reflujo. Trascurridas 21 horas, se enfrío la reacción y se
concentró a vacío. Se sometió a extracción el residuo entre DCM y
NaHCO_{3} acuoso saturado, y la fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se sometió a
cromatografía en columna instantánea de gel de sílice (eluyente
CH_{2}Cl_{2} 100% hasta CH_{2}Cl_{2}/éter 95/5), dando
lugar a
1-acetil-2,3-dihidro-2-(5-propil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-indol
(compuesto 89, p.f. 93-94ºC).
Ejemplo
B.9
Se trató una disolución de compuesto 89 (0,0035
moles) en etanol (60 ml) con NaOH 3M (60 ml), y se calentó la
mezcla de reacción hasta 55-60ºC durante 5,5 horas.
Se enfrió rápidamente la reacción en un baño de hielo, se diluyó
con DCM, y se trató con agua destilada fría. Se separaron las capas
y se la fracción acuosa se sometió a extracción tres veces con DCM.
Se combinaron las fracciones orgánicas, se lavaron una vez con NaOH
1M, y se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío.
Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de
preparación, dando lugar a 0,45 g de
2,3-dihidro-2-(5-propil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-indol.
Se trató una disolución de
2,3-dihidro-2-(5-propil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-indol
(0,0011 moles) en DCM (10 ml) con
N-metil-N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,40 ml) a continuación con éster metílico de ácido
(2-fluoro-2-oxoetil)-9H-fluoren-9-il
carbámico (0,67 g). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente durante 40 horas y se trató con otra parte de
N-metil-N-(1-metiletil)-2-propanamina
y a continuación con éster metílico de ácido
(2-fluoro-2-oxoetil)-9H-fluoren-9-il
carbámico y se agitó a temperatura ambiente durante dos días. Se
diluyó la reacción con DCM, se trató dos veces con NaHCO_{3}
saturado y se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El residuo
se sometió a cromatografía en columna de preparación de fase
inversa, dando lugar a 0,35 g de
9H-fluoren-9-ilmetil
[2-[2,3-dihidro-2-(5-propil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-indol-1-il]-2-oxoetil]-carbamato.
Se disolvió
9H-fluoren-9-ilmetil
[2-[2,3-dihidro-2-(5-propil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-indol-1-il]-2-oxoetil]-carbamato
(0,35 g) en DCM (40 ml), se trató con piperidina (0,50 ml) y se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción
completada se concentró a vacío y se sometió a cromatografía en
columna de preparación de fase inversa, dando lugar a 0,13 g de
2,3-dihidro-\beta-oxo-2-(5-propil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-indol-1-etanamina
trifluoroacetato (1:1) (compuesto 90, p.f.
160-162ºC).
Ejemplo
B.10
Se calentaron
2,3-dihidro-2-(4-propil-1H-imidazol-2-il)-1H-indol
(0,0024 moles) y 1,3-isobenzofurandiona
(0,0026 moles) hasta 100ºC en un matraz de 25 ml con forma de pera bajo argón durante 2 horas. Se disolvió la mezcla en metanol y se calentó a reflujo durante 15 horas. Se concentró la mezcla de reacción y se colocó en DCM, se lavó con agua y NaOH 3N. Se acidificó el extracto acuoso básico con HCl 6N y se sometió a extracción con DCM. Se secó el extracto orgánico sobre MgSO_{4} y se concentró. El concentrado se trituró en éter y se recogió. Éste se purificó adicionalmente, junto con la disolución acuosa ácida, mediante cromatografía líquida de preparación, dando lugar a 0,23 g de ácido 2-[[2-(4-etil-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]carbonil]-benzoico trifluoroacetato (1:1) (compuesto 85, p.f. 98-103ºC).
(0,0026 moles) hasta 100ºC en un matraz de 25 ml con forma de pera bajo argón durante 2 horas. Se disolvió la mezcla en metanol y se calentó a reflujo durante 15 horas. Se concentró la mezcla de reacción y se colocó en DCM, se lavó con agua y NaOH 3N. Se acidificó el extracto acuoso básico con HCl 6N y se sometió a extracción con DCM. Se secó el extracto orgánico sobre MgSO_{4} y se concentró. El concentrado se trituró en éter y se recogió. Éste se purificó adicionalmente, junto con la disolución acuosa ácida, mediante cromatografía líquida de preparación, dando lugar a 0,23 g de ácido 2-[[2-(4-etil-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-indol-1-il]carbonil]-benzoico trifluoroacetato (1:1) (compuesto 85, p.f. 98-103ºC).
Ejemplo
B.11
Se añadió
1-isocianato-2-nitro-benceno
(0,002 moles) a una disolución de intermedio (15) (0,016 moles) en
THF (10 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente bajo argón
durante 5 horas. Se diluyó la mezcla con hexanos, se filtró, y se
dejó secar, dando lugar a 0,34 g de
2-(4-etil-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-N-(2-nitrofenil)-1H-indol-1-carboxamida
(compuesto 77, p.f. 208-209ºC).
Ejemplo
B.12
Se añadió hidrazina a una mezcla de compuesto 77
(0,0006 moles), Niquel Raney (0,02 g; suspensión a 50% en agua) y
metanol (20 ml). Agua (0,003 moles). Se calentó la mezcla resultante
a reflujo durante 2 horas. Tras enfriar a temperatura ambiente, se
filtró la mezcla cuidadosamente a través de celita y se concentró el
filtrado. Se trituró el residuo en éter y se filtró. Se purificó el
residuo mediante cromatografía líquida de preparación, dando lugar
a 0,24 g de
N-(2-aminofenil)-2-(4-etil-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-indol-1-carboxamida
trifluoroacetato (1:2) (compuesto 79, p.f.
106-108ºC).
Ejemplo
B.13
Se trató un mezcla de compuesto 16 (0,00697
moles) en THF (70 ml) con hidruro de sodio (0,007 moles) en una
parte y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se
introdujo yodometano (0,0071 moles) en una parte. Tras agitar a
temperatura ambiente durante 24 horas, se añadió más hidruro de
sodio (0,007 moles) en una parte bajo atmósfera de argón. Una vez
que acabó la efervescencia se volvió a tapar el matraz y se agitó
durante 16 horas. Se enfrió la reacción completada en un baño de
hielo, se vertió en el interior de DCM y se trató con agua fría. Se
separaron las capas y la fase acuosa se sometió a extracción tres
veces con DCM. Se lavaron las fracciones orgánicas combinadas con
NaHCO_{3} saturado, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron. El residuo se sometió a cromatografía instantánea en
columna de gel de sílice (DCM a éter a éter/THF 9:1). Se combinaron
las fracciones apropiadas. Se colocó el residuo en éter y se
introdujo en el congelador. Tuvo lugar la cristalización, dando
lugar a 0,55 g (29,3%) de
1-acetil-2-(4-etil-1-metil-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-indol
(compuesto 132, p.f. 105-106ºC). Se combinó el
segundo grupo de fracciones. El residuo se colocó en éter y se
introdujo en el congelador. La cristalización observada ocurrió,
dando lugar a 0,38 g de
1-acetil-2-(4-etil-1-metil-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-indol
(compuesto 133, p.f. 135-137ºC).
Ejemplo
B.14
Se suspendió el compuesto 80 (0,001 moles) en
NaOH 1N (12 ml). Se agitó vigorosamente la mezcla y se calentó
hasta 88ºC bajo nitrógeno durante 1 hora. Tras agitar a temperatura
ambiente durante 3 horas, se enfrió la mezcla a 0ºC, se neutralizó
lentamente con HCl 1M para precipitar algún sólido. Se filtró el
sólido, enjuagando con agua enfriada en hielo. La fase acuosa se
sometió a extracción dos veces, se secó, se filtró, se concentró y
se secó, dando lugar a 0,140 g de
1,1-dimetiletil-2-(4-carboxi-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-indol-1-carboxilato
(compuesto 117).
Ejemplo
B.15
Se añadieron
1-hidroxibenzotriazol hidratado (0,00036 moles),
hidrocloruro de métil éster de glicina (0,00047 moles),
4-metilmorfolina (0,00055 moles) y monohidrocloruro
de
N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina
(0,00047 moles) a compuesto 117 (0,00036 moles) disuelto en DCM (30
ml) a 0ºC. Se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente
bajo nitrógeno, y se agitó durante la noche. La mezcla se sometió a
extracción con agua, NaHCO_{3} saturado, ácido cítrico 2N, a
continuación con NaHCO_{3} saturado, se secó, se filtró y se
concentró, dando lugar a 0,100 g (69%) de
1,1-dimetiletil-2,3-dihidro-2-[4-[[(2-metoxi-2-oxoetil)amino]carbonil]-1H-imidazol-2-il]-1H-indol-1-carboxilato
(compuesto 118).
Ejemplo
B.16
Se trató compuesto 61 (0,00028 moles) con NaOH
3N (3 ml) y se dejó agitar durante 20 minutos a temperatura
ambiente. A continuación, se trató la disolución con 3 ml de HCl 3N
y se sometió a extracción con cloroformo. El material permaneció en
la fase acuosa. La fase acuosa se purificó mediante cromatografía
líquida de preparación, dando lugar a 0,12 g de trifluoroacetato
monohidratado de ácido
2-[1-(aminoacetil)-2,3-dihidro-1H-indol-2-il]-1H-bencimidazol-5-carboxílico
(1:2) (compuesto 62, p.f. 208-211ºC).
Ejemplo
B.17
Se disolvió el compuesto 102 (0,00238 moles) en
40 ml de metanol y se combinó con KOH 1N (50 ml). Se calentó la
reacción hasta 40ºC bajo argón durante la noche. Se aumentó el calor
hasta 55-60ºC durante un calentamiento adicional
durante la noche. A continuación, se enfrió la reacción hasta
temperatura ambiente, se filtró, y se neutralizó lentamente a 0ºC
con HCl 1N. La muestra se sometió a extracción 5 veces con DCM, se
combinó, y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se filtró esta
disolución orgánica y se utilizó en síntesis posterior sin
purificación adicional, dando lugar a
1,1-dimetiletil-2-(4-carboxi-5-propil-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-1H-indol-1-carboxilato
(compuesto 105).
\newpage
Ejemplo
B.18
Se añadió 1-hidroxibenzotriazol
hidratado (0,00318 moles) a una disolución de compuesto 105 (0,00159
moles) en DCM (160 ml) a temperatura ambiente. Se añadió
N,N'-metano-tetrail-bisciclohexanamina
(0,00206 moles) pura a temperatura ambiente. Trascurridos 60
minutos, se burbujeó gas de NH_{3} durante 5 minutos, y se produjo
la precipitación de un sólido. Se dejó decantar la mezcla durante
el fin de semana. Se filtró la mezcla, y el filtrado se sometió a
extracción con NaHCO_{3} saturado. Se secaron las fases orgánicas
sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El residuo se
purificó mediante cromatografía líquida, dando lugar a 0,21 g de
1,1-dimetiletil-2-[4-(aminocarbonil)-5-propil-1H-imidazol-2-il]-2,3-dihidro-1H-indol-1-carboxilato
(compuesto 106).
Ejemplo
B.19
Se añadió 1-hidroxibenzotriazol
hidratado (0,00158 moles) a una disolución de compuesto 105 (0,00079
moles) en DCM (80 ml). Se añadieron hidrocloruro de metiléster de
glicina (0,00103 moles), monohidrocloruro de
N'-(etilcarbonimidoil)-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina
(0,00103 moles) y 4-metilmorfolina (0,00103 moles).
Se añadió THF (25 mm). Se agitó la reacción a temperatura ambiente
durante 3 días. La mezcla se sometió a extracción con agua. Se lavó
la fase orgánica con NaHCO_{3} saturado, ácido cítrico 2N,
NaHCO_{3} saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró, dando lugar a 0,20 g de 1,1-dimetiletil
2,3-dihidro-2-[4-[[(2-metoxi-2-oxoetil)amino]carbonil]-5-propil-1H-imidazol-2-il]-1H-indol-1-carboxilato
(compuesto 109).
Ejemplo
B.20
Se suspendió el compuesto 81 (0,0005 moles) en
NaOH 1N (6 ml) bajo argón. Inmediatamente, se calentó la mezcla
hasta 80ºC durante 60 minutos. A temperatura ambiente, se añadió
cloroformo (6 ml) y a continuación éster de ácido
(2-fluoro-2-oxoetil)-1,1-dimetiletil
carbámico (0,001 moles). Se agitó la mezcla durante la noche. Se
separaron las capas. Se enfrió la fase acuosa, se acidificó, y se
sometió a extracción dos veces con cloroformo. Se combinaron las
últimas fases orgánicas, se secaron, se filtraron y se concentraron.
La muestra se purificó mediante HPLC de preparación, dando lugar a
0,040 g de ácido
2-[1-[[[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-amino]acetil]-2,3-dihidro-1H-indol-2-il]-1H-imidazol-4-carboxílico
(compuesto 138).
Ejemplo
B.21
Se añadieron varias gotas de NaOEt al 21% en
etanol sobre compuesto 145 (0,00097 moles) disuelto en etanol (5
ml). Se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente bajo argón.
Trascurridos 30 minutos, se añadieron 2 gotas adicionales de NaOEt
al 21% en etanol. Trascurrida 16 horas, se añadieron 2 gotas
adicionales de NaOEt al 21% en etanol. Transcurridas 30 minutos.
Trascurridas 16 horas se añadieron 2 gotas adicionales de NaOEt al
21% en etanol. Trascurridos 30 minutos, la mezcla se concentró y se
sometió a reparto entre agua y DCM. Se fase acuosa se lavó con DCM
adicional. Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con agua,
se secaron, y se concentraron, dando 0,193 g (66%) de
[2S-[1(R*),2R*]]-2,3-dihidro-\alpha-metil-\beta-oxo-2-(4-propil-1H-imidazol-2-il)-1H-indol-1-etanol
(compuesto 146).
Se preparó el compuesto 148 de manera análoga,
partiendo del compuesto 147.
Ejemplo
B.22
Ejemplo
B.23
Se colocó una disolución de compuesto 149
(0,0012 moles) y THF (200 ml) en el interior de un reactor
fotoquímico y se irradio con luz UV durante 14 horas. A
continuación, se dejó reposar la mezcla a temperatura ambiente bajo
nitrógeno durante 2 días. Se concentró la mezcla. El concentrado se
purificó en una columna de Biotage, eluyendo con THF en DCM 1:9,
dando lugar a 0,077 g de
1-[2-(1-acetil-2,3-dihidro-1H-indol-2-il)-5-propil-1H-imidazol-4-il]-etanona
(compuesto 150).
Ejemplo
B.24
Se trató el compuesto 13 (0,00106 moles)
disuelto en 10 ml de THF con BH_{3}.THF (19 ml) a temperatura
ambiente, que era una disolución en THF. A continuación, se colocó
la disolución en un baño de aceite y se calentó a 60ºC durante la
noche. Tras enfriar a 0ºC, la disolución se trató cuidadosamente con
15 ml de HCl 3N. Posteriormente, se calentó la reacción a
temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. A continuación, se
re-enfrió la mezcla a 0ºC y se basificó con 12 ml
de NaOH 3N, y posteriormente se completó el tratamiento básico con
Na_{2}CO_{3} sólido. Se separaron las capas y se
re-lavó la fase acuosa con cloroformo. Se combinaron
las partes orgánicas, se separó una pequeña cantidad de parte
acuosa y se secó la parte orgánica sobre Na_{2}SO_{4}. Se filtró
la mezcla, y el filtrado se concentró a presión reducida. El
residuo se sometió a cromatografía líquida de preparación, dando
lugar a 0,33 g de
[2S-[1(R*),2R*]]-2-(4-etil-1H-imidazol-2-il)-2,3-dihidro-\alpha-metil-1H-indol-1-etanamina
trifluoroacetato (1:1) (compuesto 127).
\newpage
Ejemplo
B.25
Se enfrió TFA (4 ml) a alrededor de 0ºC y a
continuación se añadió el producto preparado en el Ejemplo A.15
(1,10 g, 1,85 mmoles). Se dejó reposar la mezcla de reacción durante
alrededor de 0,5 horas. Posteriormente, se retiró el exceso de TFA
bajo una corriente de N_{2} para dar lugar a un aceite de color
marrón. El aceite se purificó por medio de HPLC de preparación para
dar lugar al compuesto del título en forma de sólido de color
blanco. MW medido (MH+): 439.
Ejemplo
B.26
Se añadió el compuesto preparado en el Ejemplo
A.18 (0,24 g, 0,4 mmoles) a una disolución de TFA (4 ml) enfriada a
alrededor de 0ºC, y se agitó la mezcla de reacción durante alrededor
de 20 minutos. Posteriormente, se retiró la mezcla de reacción del
baño del hielo y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se
retiró el exceso de TFA bajo una corriente de N_{2} para dar
lugar al producto del título. Este material se purificó por medio
de HPLC de preparación para dar lugar al compuesto del título en
forma de sólido de color blanco.
MW medido (MH+): 453.
La Tabla F-1 muestra los
compuestos que se prepararon de acuerdo con una de los Ejemplos
anteriores. En las tablas se emplearon las siguientes abreviaturas:
.C_{2}HF_{3}O_{2} significa sal de trifluoroacetato,
.2C_{2}H_{2}O_{4} significa sal de etanodioato y
.C_{10}H_{8}O_{3}S significa sal de
2-naftalensulfonato. Dicha Tabla
F-1 muestra la estructura de los compuestos, el
número del Ejemplo de acuerdo con el que se han preparado los
compuestos, la forma salina, la designación estereoquímica y el
punto de fusión (si se midió).
Se midió la inhibición de TPP II empleando el
procedimiento descrito por C. Rose y col., en Nature, 380,
403-409 (1996).
Se evaluó la actividad de TPP II empleando
AAF-AMC 15 \muM como substrato en una disolución
tampón de fosfato de potasio 50 mM de pH 7,5 con DTT 1 mM y EGTA 1
mM. Se añadieron los compuestos a una concentración final de DMSO
de 1%. Se midió la fluorescencia a 405 nm. Se expresó la potencia de
los compuestos de fórmula (I) como el valor IC_{50}, es decir, la
concentración necesaria para proporcionar una inhibición de 50%. Los
compuestos 6, 10, 13, 15, 19, 22, 24, 28, 30, 44, 47, 48, 54, 55,
57, 61, 62, 66, 68, 70, 73, 76, 82, 84, 88, 90, 92, 95, 101, 104,
108, 111, 114, 116, 120, 122, 124, 126, 129, 131, 135, 142 y 144
presentan un valor de IC_{50} igual o menor que 1\cdot10^{-5}
M.
Se sacrificaron ratas Wistar macho
(150-250 g, VAF, Chales River, Kingston, NY)
mediante dislocación cervical, se retiró el encéfalo y se colocó
inmediatamente en una disolución tampón de Tris HCl (50 mM, pH 7,4)
enfriada en hielo. Se separaron los prosencéfalos del resto del
encéfalo mediante transección coronal, comenzando dorsalmente en el
colículo y pasando ventralmente a través de la unión protuberancial
del mesencéfalo. Tras disección, los prosencéfalos se
homogeneizaron en una disolución tampón de Tris en un homogeneizador
de vidrio-Teflón®. La fracción homogeneizada se
diluye hasta una concentración de 1 g de tejido de prosencéfalo por
100 ml de disolución tampón de Tris y se centrifugó a 39.000 X G
durante 10 minutos. El gránulo se re-suspendió en el
mismo volumen de disolución tampón de Tris con varios pulsos breves
de un homogeneizador Polytron. Esta preparación en forma de
partículas se utiliza para los ensayos de enlace
\delta-opioideo. Tras incubar con el ligando de
péptido \delta-selectivo [^{3}H]DPDPE a
25ºC, los contenidos del tubo se filtraron a través de láminas
filtrantes Whatman GF/B sobre un dispositivo de cultivos celulares
Brandel. Los tubos y los filtros se enjuagaron tres veces con 4 ml
de HEPES 10 mM (pH 7,4) y se determinó la radioactividad asociada a
los círculos de los filtros empleando un fluido de centelleo
Formula 989 (New England Nuclear, Boston, MA) en un contador de
centelleo.
Se usaron los datos para calcular bien el % de
inhibición en comparación con el enlace de control (cuando se
evalúa una única concentración del compuesto de ensayo) o un valor
K_{i} (cuando se ensaya un intervalo de concentraciones).
El % de inhibición se calcula de la siguiente
manera:
El valor de K_{i} se calcula empleando el
programa de análisis de datos LIGAND (Munson, P.J. y Rodbard, D.,
Anal. Biochem., 107: 220-239, 1980).
Se sacrificaron ratas Wistar macho
(150-250 g, VAF, Chales River, Kingston, NY)
mediante dislocación cervical, se retiró el encéfalo y se colocó
inmediatamente en una disolución tampón de Tris HCl (50 mM, pH 7,4)
enfriada en hielo. Se separaron los prosencéfalos del resto del
encéfalo mediante transección coronal, comenzando dorsalmente en el
colículo y pasando ventralmente a través de la unión protuberancial
del mesencéfalo. Tras disección, los prosencéfalos se
homogeneizaron en una disolución tampón de Tris en un homogeneizador
de vidrio-Teflón®. La fracción homogeneizada se
diluye hasta una concentración de 1 g de tejido de prosencéfalo por
100 ml de disolución tampón de Tris y se centrifugó a 39.000 X G
durante 10 minutos. El gránulo se re-suspendió en el
mismo volumen de disolución tampón de Tris con varios pulsos breves
de un homogeneizador Polytron. Esta preparación en forma de
partículas se utiliza para los ensayos de enlace
\mu-opioideo. Tras incubar con el ligando de
péptido \mu-selectivo [^{3}H]DAMGO a
25ºC, los contenidos del tubo se filtraron a través de láminas
filtrantes Whatman GF/B sobre un dispositivo de cultivos celulares
Brandel. Los tubos y los filtros se enjuagaron tres veces con 4 ml
de HEPES 10 mM (pH 7,4) y se determinó la radioactividad asociada a
los círculos de los filtros empleando un fluido de centelleo
Formula 989 (New England Nuclear, Boston, MA) en un contador de
centelleo.
Se usaron los datos para calcular bien el % de
inhibición en comparación con el enlace de control (cuando se
evalúa una única concentración del compuesto de ensayo) o un valor
K_{i} (cuando se ensaya un intervalo de concentraciones).
El % de inhibición se calcula de la siguiente
manera:
El valor de K_{i}se calcula empleando el
programa de análisis de datos LIGAND (Munson, P.J. y Rodbard, D.,
Anal. Biochem., 107: 220-239, 1980).
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula (I):
una de sus formas
estereoquímicamente isoméricas o una de sus sales de adición
aceptables farmacéuticamente, en el
que
n es un número entero 0 ó 1;
X representa O; ó
-(CR^{4}R^{5})_{m}- en la que m es un número entero 1 ó
2; R^{4} y R^{5} son cada uno de forma independiente hidrógeno
ó alquilo-C_{1-4};
R^{1} es
alquil-C_{1-6}-carbonilo
opcionalmente sustituido con hidroxi;
alquiloxi-C_{1-6}-carbonilo;
aminoalquil-C_{1-6}-carbonilo
en el que el grupo alquilo-C_{1-6}
está opcionalmente sustituido con
cicloalquilo-C_{3-6}; mono y
di(alquilo-C_{1-4})aminoalquil-C_{1-6}-carbonilo;
aminocarbonilo sustituido con arilo;
alquil-C_{1-6}-carboniloxialquil-C_{1-6}-carbonilo;
alquiloxi-C_{1-6}-carbonilaminoalquil-C_{1-6}-carbonilo
en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido con
alquilo-C_{1-4}; un resto de
aminoácido enlazado a través del grupo carbonilo;
alquilo-C_{1-6} sustituido con
amino; o arilcarbonilo.
R^{2} es un heterociclo de 5 miembros que se
escoge entre
en la
que
m' es un número entero de 1 a 2;
R^{6} es hidrógeno o
alquilo-C_{1-4};
R^{7} es de forma independiente uno de otro
halo; amino; hidroxi; trifluorometilo;
alquilo-C_{1-6};
alquilo-C_{1-4} sustituido con
hidroxi, hidroxicarbonilo,
alquiloxi-C_{1-4}-carbonilo,
aminocarbonilo, mono- o
di(alquil-C_{1-4})aminocarbonilo,
amino o mono- o
di(alquil-C_{1-4})amino;
fenilo; aminocarbonilo; hidroxicarbonilo;
alquiloxi-C_{1-4}-carbonilo;
alquil-C_{1-4}-carbonilo;
o
alquiloxi-C_{1-4}-carbonilalquil-C_{1-4}-aminocarbonilo;
o R^{2} es bencimidazol o bencimidazol
sustituido con uno o dos sustituyentes escogidos cada uno de forma
independiente entre halo, trifluorometilo,
alquilo-C_{1-4}, hidroxi,
hidroxicarbonilo o
alquiloxi-C_{1-4}-carbonilo;
R^{3} es un radical bivalente de fórmula
en la que dicho
(b-1) puede estar opcionalmente sustituido con uno,
dos o tres sustituyentes escogidos cada uno de forma independiente
entre halo, hidroxi,
alquilo-C_{1-6},
alquiloxi-C_{1-6}, nitro, amino,
ciano, trifluorometilo, fenilo o fenilo sustituido con uno o dos
sustituyentes escogidos cada uno de forma independiente entre halo,
hidroxi, ciano, alquilo-C_{1-6},
alquiloxi-C_{1-6}, nitro, ciano y
trifluorometilo;
arilo es fenilo, o fenilo sustituido con amino,
nitro o hidroxicarbonilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que n es 0 y R^{3} es un radical de fórmula (b-1)
opcionalmente sustituido con halo o metoxi.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que n es 0, R^{3} es un radical de fórmula (b-1)
opcionalmente sustituido con halo o metoxi, y X representa
-CH_{2}- ó -CH_{2}CH_{2}-.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{2} es
(a-2); (a-4), (a-6)
o (a-7).
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{1} es
alquil-C_{1-6}-carbonilo,
aminoalquil-C_{1-6}-carbonilo
o un aminoácido.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
vehículo aceptable farmacéuticamente y una cantidad eficaz
terapéuticamente de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5.
7. Un proceso para preparar una composición
farmacéutica según la reivindicación 6, en el que una cantidad
terapéuticamente activa de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 se mezcla estrechamente con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
8. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, para uso como medicamento.
9. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula (I) en el que
a) se hace reaccionar un intermedio de fórmula
(II) con un intermedio de fórmula (III) en un disolvente de
reacción inerte y, de manera opcional, en presencia de una base
apropiada, dando lugar a compuestos de fórmula
(I-a), definidos como compuestos de fórmula (I),
en la que R^{1a} representa todos
los sustituyentes R^{1} diferentes de
alquilo-C_{1-4} sustituido con
amino;
o
b) se hace reaccionar un intermedio de fórmula
(II) con un intermedio de fórmula (IV), dando lugar a un compuesto
de fórmula (I-a),
en el que en los esquemas de
reacción anteriores, los radicales R^{1}, R^{2}, R^{3} y el
número entero n, son como se ha definido en la reivindicación 1;
o
c) se convierten compuestos de fórmula (I) entre
sí mediante reacciones de transformación conocidas en la técnica; o
si se desea, se convierte un compuesto de fórmula (I) en una sal de
adición ácida o, inversamente, se convierte una sal de adición
ácida de un compuesto de fórmula (I) en una forma básica libre con
álcali; y si se desea, preparar sus formas estereoquímicamente
isoméricas.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US24422300P | 2000-10-30 | 2000-10-30 | |
| US244223P | 2000-10-30 |
Publications (1)
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