ES2287466T3

ES2287466T3 - Derivados de 2-quinolinona y quinazolina de bencilimidazolil sustituidas como inhibidores de la farnesil transferasa.

Info

Publication number: ES2287466T3
Application number: ES03720339T
Authority: ES
Inventors: Patrick Rene Janssen-Cilag S.A. Angibaud; Marc Gaston Venet; Christophe Janssen-Cilag MEYER; Henry Joseph Breslin
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 2002-03-22
Filing date: 2003-03-18
Publication date: 2007-12-16
Anticipated expiration: 2023-03-18
Also published as: US20050171111A1; CA2478813C; WO2003080058A1; DE60314381T2; JP4450628B2; US7241777B2; AU2003223970B2; DE60314381D1; AU2003223970A1; CA2478813A1; EP1490065B1; US7943635B2; US20080255191A1; JP2005523909A; ATE364384T1; EP1490065A1

Abstract

Un compuesto de **fórmula**, o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que r es 0, 1, 2, 3; t es 0, 1 ó 2; v es 0, 1 ó 2; >Y1-Y2- es un radical trivalente de fórmula >C=N- (y-1), >C=CR8- (y-2), >CH-NR8- (y-3), o >CH-CHR8- (y-4), en la que R8 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6 o hidroxicarbonilo.

Description

Derivados de 2-quinolinona y quinazolinona de bencilimidazolil sustituidas como inhibidores de la farnesil transferasa.

La presente invención se ocupa de nuevos productos derivados de 2-quinolinona y quinazolinona de (fenil)metilimidazolil sustituidas, la preparación de los mismos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos novedosos y la utilización de estos compuestos como una medicina así como métodos de tratamiento mediante la administración de dichos compuestos.

Frecuentemente, los oncogenes codifican componentes de vías de transducción de señal de las proteínas que conducen a la estimulación del crecimiento celular y la mitogénesis. La expresión del oncogén en células cultivadas conduce a una transformación celular, caracterizada por la habilidad de las células para crecer en agar blando y el crecimiento de las células como centro denso que carece de la inhibición del contacto que muestran las células sin transformar. La mutación y/o sobre expresión de ciertos oncogenes se asocia frecuentemente con el cáncer humano. Un grupo particular de oncogenes se conoce como ras, el cual se ha identificado en mamíferos, pájaros, insectos, moluscos, plantas, hongos y levaduras. La familia de oncogenes ras de mamíferos está formada por tres componentes principales ("isoformas"): oncogenes H-ras, K-ras y N-ras. Estos oncogenes ras codifican para proteínas muy relacionadas conocidas de forma genérica como p21^{ras}. Después de unirse a las membranas de plasma, las formas oncogénicas o mutantes de p21^{ras} producirán una señal para la transformación y crecimiento incontrolado de las células tumorales malignas. Para adquirir este potencial de transformación, el precursor de la oncoproteína p21^{ras} debe someterse a una farnesilación catalizada enzimáticamente del residuo de cisteína ubicado en un tetrapéptido carboxil terminal. Por lo tanto, los inhibidores de las enzimas que catalizan esta modificación, i.e. la farnesil transferasa, evitará la unión a la membrana del p21^{ras} y bloqueará el crecimiento aberrante de los tumores transformados por ras. Por consiguiente, en la técnica se acepta comúnmente que los inhibidores de la farnesil transferasa pueden ser muy útiles como agentes anticáncer para los tumores en los que ras contribuye a la transformación.

Debido a que las formas oncogénicas mutadas de ras se encuentran frecuentemente en muchos cánceres humanos, en particular en más del 50% de los carcinomas de colon y páncreas (Kohl y otros, Science, vol. 260, 1834-1837, 1993), se ha sugerido que los inhibidores de la farnesil transferasa pueden ser muy útiles contra estos tipos de
cáncer.

En los documentos WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383 y WO 98/49157 se describen productos derivados de 2-quinolina, que muestran actividad inhibidora de la farnesil transferasa. El documento WO 00/39082 describe una clase de nuevos compuestos de 1,2-quinolina anelados, que portan un imidazol enlazado con nitrógeno o carbono, que presenta actividad de inhibición de la farnesil proteína transferasa y geranilgeranil transferasa. Otros compuestos de quinolinona que tienen actividad de inhibición de la farnesil transferasa se describen en los documentos WO 00/12498, WO 00/12499, WO 00/47574 y WO 01/53289.

El documento WO 97/36876 describe compuestos con actividad inhibidora de la farnesil transferasa. La verdadera enseñanza de esta publicación se limita a los compuestos de la fórmula general

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En esta aplicación, no se divulgan específicamente productos derivados de quinolinona y quinazolinona.

Inesperadamente, se ha encontrado que el compuesto novedoso actual, que tiene un sustituyente fenil en la posición 4 de la porción de quinolinona que porta el sustituyente (fenil)metilimidazolil, muestra una actividad inhibidora de la farnesil proteína transferasa. Los compuestos actuales pueden tener mejores propiedades con respecto a la solubilidad y la estabilidad.

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La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I):

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o una sal farmacéuticamente aceptable o una forma N-óxido o estereoquímicamente isomérica de los mismos, en la que

r es 0, 1, 2, 3;

t es 0, 1 ó 2;

v es 0, 1 ó 2;

>Y^{1}-Y^{2}- es un radical trivalente de fórmula

(y-1),>C=N-

(y-2),>C=CR^{8}-

(y-3),>CH-NR^{8}-

o

(y-4),>CH-CHR^{8}-

en la que

R^{8} es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C_{1-6} o hidroxicarbonilo;

R^{1} es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, -(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, cianoalquilo C_{1-6}, hidroxi alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, -alquilo C_{1-6}-NR^{18}R^{19}, trihalometilo, alquiloxi C_{1-6}, hidroxi alquiloxi C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} alquiloxi C_{1-6}, trialometoxi, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, -CHO, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, -CONR^{18}R^{19}, mono o di(alquilo C_{1-6})amino alquiloxi C_{1-6}, amino alquiloxi C_{1-6}, CR^{15}=N-OR^{16};

dos sustituyentes R^{1} contiguos entre sí en el anillo fenil pueden formar conjuntamente un radical bivalente de fórmula

(a-1),-O-CH_{2}-O-

(a-2),-O-CH_{2}-CH_{2}-O-

(a-3),-O-CH=CH-

o

(a-4),-O-CH_{2}-CH_{2}-

donde

R^{15} y R^{16} son de forma independiente, hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{17}, R^{18} y R^{19} son de forma independiente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi o alquiloxi C_{1-4};

p es 0 ó 1;

R^{2} es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, nitro, cianoalquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, -CHO, -CR^{20}=N-OR^{21};

R^{20} y R^{21} son de forma independiente hidrógeno o alquilo C_{1-6};

o dos sustituyentes R^{2} contiguos entre sí en el anillo fenil pueden formar conjuntamente un radical bivalente de fórmula

(a-1),-O-CH_{2}-O-

o

(a-2);-O-CH_{2}-CH_{2}-O-

R^{3} es un radical de fórmula

(b-1),-O-R^{9}

(b-2),-NR^{10}R^{11}

en las que

R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{10} es hidrógeno;

R^{11} es hidrógeno, -(CH_{2})_{p}- cicloalquilo C_{3-10} o alquilcarbonilo C_{1-6};

R^{4} es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6};

R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, cianoalquilo C_{1-6}, -alquilo C_{1-6} CO_{2}R^{15}, aminocarbonilalquilo C_{1-6}-, -alquilo C_{1-6}-OR^{15}, -alquilo C_{1-6}-SR^{15},_{ }trifluorometilo, Ar^{1}alquilo C_{1-6}, Het^{1}alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, -alquilo C_{1-6} -NR^{20}R^{21};

R^{6} es oxígeno o R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un radical trivalente de fórmula:

(x-1),-CH=CH-N=

(x-2),-CH=N-N=

o

(x-3);-N=N-N=

R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6} o R^{3} y R^{7} forman conjuntamente con el átomo de carbono al que están enlazados un radical de fórmula C(O);

Ar^{1} es fenilo o fenilo sustituido por entre uno a cinco sustituyentes cada uno de los cuales se escoge de forma independiente entre halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, ariloxi, alquilsulfonilamino C_{1-6} o fenilo;

Het^{1} es un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contiene uno o más heteroátomos escogidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno y sustituido opcionalmente por uno o dos sustituyentes escogidos de forma independiente entre halo, hidroxi, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, halo alquilo C_{1-6}, -alquilo NR^{15}R^{16}, alquiloxi C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}R^{16}, alquilsulfonilamino C_{1-6} o fenilo.

Tal y como se utiliza en las siguientes definiciones y de aquí en adelante, halo es genérico de flúor, cloro, bromo y yodo; alquilo C_{1-6} define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono como por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo 2-metilbutilo, 2-metilpentilo, etc.; alquilo C_{1-12} comprende radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal y ramificada como se ha definido en alquilo C_{1-6} así como los homólogos superiores de los mismos que contienen de 7 a 12 átomos de carbono, como por ejemplo heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo, dodecilo, etc.; alcanodiilo C_{1-6} define radicales hidrocarburo saturados de cadena lineal y ramificada bivalentes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, como por ejemplo metileno, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo, 1,6-hexanodiilo y los isómeros ramificados de los mismos; haloalquilo C_{1-6} define alquilo C_{1-6} que contiene uno o más sustituyentes halo, como por ejemplo trifluorometilo; alquenilo C_{2-6} define radicales hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que contienen un doble enlace y que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono, como por ejemplo etenilo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, etc.; alquinilo C_{2-6} define radicales hidrocarburo de cadena lineal y ramificada que contienen un triple enlace y que tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono, como por ejemplo etinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 3-metil-2-butinilo, etc.; arilo define fenilo, naftalenilo, fenilo sustituido con uno o más sustituyentes escogidos de forma independiente entre halo, alquilo C_{1-6},_{ }alquiloxi C_{1-6}, trifluorometilo, ciano o hidroxicarbonilo; o naftalenilo sustituido con uno o más sustituyentes escogidos de forma independiente entre halo, alquilo C_{1-6},_{ }alquiloxi C_{1-6}, trifluorometilo, ciano o hidroxicarbonilo; cicloalquilo C_{3-10} incluye grupos hidrocarburo cíclicos que tienen desde 3 hasta 10 carbonos, como por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, y similares.

Las sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y sales de adición de base farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables como se ha mencionado más arriba en la presente solicitud pretenden comprender las formas de sales de adición de ácido no tóxicas terapéuticamente activas que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades básicas se pueden convertir en sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables tratando dicha base con un ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos como por ejemplo ácidos hidrácidos, p.e. ácido clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos como por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico (i.e. ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-amino-salicílico, pamoico, y similares.

Los compuestos de fórmula (I) que tienen propiedades ácidas se pueden convertir en sus sales de adición de base farmacéuticamente aceptables tratando dicha forma ácida con una base orgánica o inorgánica apropiada. Las formas de sales básicas apropiadas comprenden, por ejemplo, sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, p.e. sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio, etc., sales con bases orgánicas, p.e. las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina y sales con aminoácidos como por ejemplo, arginina, lisina, y similares.

El término "sales de adición de ácido o base" también comprende hidratos y las formas de adición solventes que son capaces de formar los compuestos de fórmula (I). Ejemplos de dichas formas son p.e. hidratos, alcoholatos, y similares.

El término formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I), como se ha utilizado anteriormente en la presente solicitud, define todos los compuestos posibles formados por los mismos átomos enlazados por la misma secuencia de enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables que pueden tener los compuestos de fórmula (I). A menos que se mencione o indique otra cosa, la denominación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles que dicho compuesto pueda poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I) tanto en forma pura como en combinación entre sí pretenden estar incluidas en el ámbito de la presente invención.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en sus formas tautómeras. Aunque dichas formas no se han indicado explícitamente en dicha fórmula, pretenden estar incluidas en el ámbito de la presente invención.

Cuando de aquí en adelante en la presente solicitud se utilice el término "compuestos de fórmula (I)" también pretende incluir las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y todas las formas estereoisómeras.

Un grupo de compuestos interesantes está formado por aquellos compuestos de fórmula (I) en los que se dan una o más de las siguientes restricciones:

a) r es 0 ó 1;

b) t es 0 ó 1;

c) v es 0 ó 1;

d) >Y^{1}-Y^{2}- es un radical trivalente de fórmula (y-1) o (y-2) en la que R^{8} es hidrógeno;

e) R^{1} es halo, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6};

f) R^{2} es halo, ciano o dos sustituyentes R^{2} contiguos entre si en el anillo fenilo pueden formar conjuntamente un radical bivalente de fórmula (a-1);

g) R^{3} es un radical de fórmula (b-1) o (b-2) donde R^{9} es hidrógeno, R^{10} es hidrógeno y R^{11} es hidrógeno;

h) R^{4} es hidrógeno;

i) R^{5} es alquilo C_{1-12};

j) R^{6} es oxígeno o R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un radical trivalente de fórmula (x-3);

k) R^{7} es hidrógeno.

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Otro grupo de compuestos interesantes está formado por aquellos compuestos interesantes de fórmula (I) en los que se dan una o más de las siguientes restricciones:

a) r es 1;

b) t es 0 ó 1;

c) v es 0;

d) >Y^{1}-Y^{2}- es un radical trivalente de fórmula (y-2) en la que R^{8} es hidrógeno;

e) R^{1} es halo;

f) R^{2} es hidrógeno, halo o ciano;

g) R^{3} es un radical de fórmula (b-1) o (b-2) en la que R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, R^{10} es hidrógeno y R^{11} es hidrógeno, -(CH_{2})-cicloalquilo C_{3-10} o alquilcarbonilo C_{1-6};

h) R^{4} es hidrógeno;

i) R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, -(CR^{20}R^{21})_{p}- cicloalquilo C_{3-10} o Ar^{1}alquilo C_{1-6};

k) R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o R^{3} y R^{7} junto con el átomo de carbono al que están enlazados forman un radical de fórmula C(O).

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Un grupo adicional de compuestos interesantes está formado por aquellos compuestos interesantes de fórmula (I) en los que se dan una o más de las siguientes restricciones:

a) R^{1} es 3-cloro o 3-bromo;

b) R^{2} es 4-ciano;

c) R^{5} es metilo.

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Un grupo más interesante de compuestos está formado por aquellos compuestos de fórmula (I) en los que se dan una o más de las siguientes restricciones:

a) r es 1;

b) t es 0 ó 1;

c) v es 0;

e) R^{1} es halo;

f) p es 0;

g) R^{2} es hidrógeno o ciano;

h) R^{3} es un radical de fórmula (b-1) o (b-2) donde R^{9} es hidrógeno, R^{10} es hidrógeno y R^{11} es hidrógeno o alquilcarbonilo C_{1-6};

i) R^{4} es hidrógeno;

j) R^{5} es alquilo C_{1-12};

k) R^{6} es oxígeno o R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un radical trivalente de fórmula (x-3);

l) R^{7} es hidrógeno.

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Otro grupo de compuestos más interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que R^{7} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}.

Los compuestos preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que r es 1; t es 0 ó 1; v es 0; >Y^{1}-Y^{2}- es un radical trivalente de fórmula (y-2) en el que R^{8} es hidrógeno; R^{1} es halo; R^{2} es hidrógeno, halo o ciano; R^{3} es un radical de fórmula (b-1) o (b-2) en el que R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, R^{10} es hidrógeno y R^{11} es hidrógeno, -(CH_{2})-cicloalquilo C_{3-10} o alquilcarbonilo C_{1-6}; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquilo C_{3-10} o Ar^{1}alquilo C_{1-6}; R^{6} es oxígeno o R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un radical trivalente de fórmula (x-3); R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o R^{3} y R^{7} junto con el átomo de carbono al que están enlazados forman un radical de fórmula C(O).

Los compuestos más preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que r es 1; t es 0 ó 1; v es 0; >Y^{1}-Y^{2}- es un radical trivalente de fórmula (y-2) en el que R^{8} es hidrógeno; R^{1} es halo; p es 0; R^{2} es hidrógeno o ciano; R^{3} es un radical de fórmula (b-1) o (b-2) en el que R^{9} es hidrógeno, R^{10} es hidrógeno y R^{11} es hidrógeno o alquilcarbonilo C_{1-6}; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es alquilo C_{1-12}; R^{6} es oxígeno o R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un radical trivalente de fórmula (x-3); R^{7} es hidrógeno.

Los compuestos más preferidos son 4-[[5-[[4-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-6-quinolinil]hidroximetil]-1H-imidazol-1-il]metil]-benzonitrilo (compuesto 3), compuesto 14 y compuesto 5.

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Se pueden preparar los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, N-óxidos y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, por ejemplo, mediante los siguientes procesos:

a): Algunos productos intermedios de fórmula (II), en los que W representa un grupo reactivo y A representa alquilo C_{1-6}, preferiblemente metilo, pueden reaccionar con un producto intermedio de fórmula (III) para dar lugar a productos intermedios de fórmula (IV). Esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte a las condiciones de la reacción, como por ejemplo, tetrahidrofurano en presencia de una base fuerte, como por ejemplo, butil litio a una temperatura que varía desde -70ºC hasta la temperatura ambiente. Los productos intermedios de fórmula (IV) se pueden posteriormente hidrolizar bajo condiciones ácidas formando quinolinonas de fórmula (I) en la que R^{5} es hidrógeno y R^{3} es hidroxi, designados en la presente solicitud como compuestos de fórmula (I-a).

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b): Algunos productos intermedios de fórmula (V), en los que W representa un grupo reactivo que puede reaccionar con un producto intermedio de fórmula (III) para formar productos intermedios de fórmula (VI). Esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte a las condiciones de la reacción, como por ejemplo, tetrahidrofurano en presencia de una base fuerte, como por ejemplo, butil litio a una temperatura que varía desde -70ºC hasta la temperatura ambiente. Los productos intermedios de fórmula (VI) se pueden convertir posteriormente en quinolinonas de fórmula (I) en la que R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un radical trivalente de fórmula (x-3) designados en la presente solicitud como compuestos de fórmulas (I-b-a) y (I-b-b). Esta reacción se puede llevar a cabo cerrando el anillo con azida de sodio en un solvente inerte a las condiciones de la reacción como por ejemplo dimetilformamida a una temperatura de 90ºC.

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c): Algunos productos intermedios de fórmula (VII) pueden reaccionar con un producto intermedio de fórmula (III) para formar cetonas intermedias de fórmula (IX). Esta reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte a las condiciones de la reacción, como por ejemplo, tetrahidrofurano a una temperatura de -70ºC. Dicha reacción requiere de la presencia de una base fuerte apropiada, como por ejemplo, butil litio en un producto derivado del silano apropiado, como por ejemplo, trietilclorosilano. Los productos intermedios de fórmula (IX) se pueden hidrolizar posteriormente en presencia de un ácido apropiado, como por ejemplo HCl. Después de la hidrólisis, estos productos intermedios se pueden reducir posteriormente con un agente reductor apropiado como por ejemplo borohidruro de sodio en presencia de un solvente apropiado como por ejemplo metanol, con la formación de quinazolinonas de fórmula (I) en la que R^{5} es hidrógeno y R^{3} es hidroxi, designados en la presente solicitud como compuestos de fórmula (I-c).

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(Esquema pasa a página siguiente)

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d): Algunas cetonas intermedias de fórmula (IX) también se pueden reducir con un agente reductor apropiado, como por ejemplo, borohidruro de sodio en presencia de un solvente apropiado, como por ejemplo metanol. A continuación, estos productos intermedios además se pueden convertir en quinazolinonas de fórmula (I) en la que R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un radical trivalente de fórmula (x-3) designados en la presente solicitud como compuestos de fórmulas (I-d). Esta reacción se puede llevar a cabo mediante el cierre del anillo con azida de sodio en un solvente inerte a las condiciones de la reacción, como por ejemplo dimetilformamida a una temperatura de 90ºC.

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e): Algunos productos intermedios de fórmula (X), en los que W representa un grupo reactivo y A representa un alquilo C_{1-6} preferiblemente metilo, pueden reaccionar con un producto intermedio de fórmula (XI) para formar productos intermedios de fórmula (XII). Esta reacción requiere la administración de monóxido de carbono a presión atmosférica o a una presión superior, en presencia de un catalizador de paladio apropiado (p.e. paladio en carbón vegetal), en presencia de un solvente apropiado, como por ejemplo, dioxolano y en presencia de una base apropiada, como por ejemplo trietilamina. Los productos intermedios de fórmula (XII) en los que A representa un alquilo C_{1-6} preferiblemente metilo se pueden convertir posteriormente en productos intermedios de fórmula (VII) en presencia de un oxidante apropiado como por ejemplo cloruro de fosforilo en un solvente apropiado como por ejemplo dimetilformamida.

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f): Las cetonas intermedias de fórmula (IX) se pueden transformar en compuestos de fórmula (I-k), definidos como un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es hidroxi y R^{7} es alquilo C_{1-6}, mediante reacciones de adición alquilo C_{1-6} conocidas en la técnica.

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g): Algunos productos intermedios de fórmula (VI) se pueden convertir posteriormente en cetonas intermedias de fórmula (VIII) en presencia de un reactivo como por ejemplo MnO_{2} y un solvente apropiado como por ejemplo dioxano. Estas cetonas intermedias de fórmula (VIII) además se pueden transformar posteriormente en cetonas intermedias de fórmula (XIII) en la que A representa alquilo C_{1-6}, preferiblemente metilo. Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de un solvente apropiado como por ejemplo MeOH en presencia de un reactivo apropiado como por ejemplo CH_{3}ONa/MeOH al 30%. Las cetonas intermedias de fórmula (XIII) se pueden hidrolizar posteriormente en presencia de un ácido apropiado, como por ejemplo HCl, para dar compuestos de fórmula (I-1).

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Los compuestos de fórmula (I-a), (I-b-a), (I-b-b), (I-c), (I-d), (I-k) y (I-l) pueden opcionalmente someterse a una o más de las siguientes conversiones en cualquier orden deseado:

(i): convertir un compuesto de fórmula (I) en un compuesto diferente de fórmula (I);

(ii): convertir un compuesto de fórmula (I) en la correspondiente sal aceptable o N-óxido del mismo;

(iii): convertir una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido de un compuesto de fórmula (I) en el compuesto principal de fórmula (I);

(iv): preparar una forma estereoquímicamente isomérica de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido del mismo.

Ejemplos de conversión de un compuesto de fórmula (I) en un compuesto diferente de fórmula (I) incluyen las siguientes reacciones:

a): Los compuestos de fórmula (I-e) en la que R^{3} es hidroxi y R^{5} es hidrógeno, se pueden transformar en compuestos de fórmula (I-f), definidos como un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es hidroxi y R^{5} es alquilo C_{1-6}, mediante reacciones de N-alquilación conocidas en la técnica, como por ejemplo el tratamiento con un halogenuro de alquilo (p.e. yodometano) en un solvente inerte a las condiciones de la reacción (p.e. tetrahidrofurano) opcionalmente en presencia de una base, como por ejemplo, hidróxido de sodio.

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b): Los compuestos de fórmula (I-g) donde R^{3} es hidroxi, se pueden transformar en compuestos de fórmula (I-h), definidos como un compuesto de fórmula (I) en la que R^{3} es hidrógeno, sometiendo los compuestos de fórmula (I-g) a las condiciones de reducción apropiadas, como por ejemplo, tratamiento con borohidruro de sodio/ácido trifluoroacético.

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c): Los compuestos de fórmula (I-g) se pueden transformar en compuestos de fórmula (I-i) en la que R^{3} es halo, mediante la reacción de los compuestos de fórmula (I-g) con un agente halogenante apropiado, como por ejemplo, cloruro de tionilo o tribromuro de fósforo. A continuación, los compuestos de fórmula (I-i) se pueden tratar con un reactivo de fórmula H-NR^{10}R^{11} en un solvente inerte a las condiciones de la reacción, produciendo de este modo compuestos de fórmula (I-j).

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d): De forma alternativa, los compuestos de fórmula (I-g) se pueden transformar en compuestos de fórmula (I-j) mediante su tratamiento con una sal de amonio del ácido acético a una temperatura que oscila desde 120 hasta 180ºC, o mediante su tratamiento con sulfamida a una temperatura que oscila desde 120 hasta 180ºC.

e): Los compuestos de fórmula (I) en los que >Y^{1}-Y^{2} representa un radical de fórmula (y-1) o (y-2) se pueden transformar en compuestos correspondientes de fórmula (I) en los que >Y^{1}-Y^{2} representa un radical de fórmula (y-3) o (y-4) respectivamente mediante procedimientos de reducción convencionales, por ejemplo hidrogenación o reducción por tratamiento con borohidruro de sodio en un solvente apropiado, p.e. metanol, y viceversa, mediante procedimientos de oxidación convencionales como por ejemplo, tratamiento con bromo en un solvente apropiado como por ejemplo bromobenceno, o tratamiento con yodo en presencia de ácido acético y acetato de potasio.

f): Los compuestos de fórmula (I) también se pueden transformar entre sí mediante reacciones conocidas en la técnica o transformaciones de grupos funcionales. Algunas de dichas transformaciones ya se han descrito más arriba en la presente solicitud. Otros ejemplos son la hidrólisis de ésteres carboxílicos en los correspondientes ácidos o alcoholes carboxílicos; la hidrólisis de amidas en los correspondientes ácidos carboxílicos o aminas; la hidrólisis de nitrilos en las correspondientes amidas; se pueden sustituir grupos amino sobre imidazol o fenilo por un hidrógeno mediante reacciones de diazotación conocidas en la técnica y la posterior sustitución del grupo diazo por hidrógeno; los alcoholes se pueden transformar en ésteres y éteres; las aminas primarias se pueden transformar en aminas secundarias o terciarias; los dobles enlaces se pueden hidrogenar en los correspondientes enlaces simples; se puede transformar un radical de yodo en un grupo fenilo en un grupo éster mediante la inserción de monóxido de carbono en presencia de un catalizador de paladio apropiado.

Los productos intermedios y los materiales iniciales utilizados en los procesos descritos más arriba se pueden preparar de forma convencional utilizando procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo como los descritos en las especificaciones de las patentes mencionadas más arriba WO 97/16443, WO 97/21701, WO 98/40383, WO 98/49157 y WO 00/39082.

Los compuestos de fórmula (I) y algunos de los productos intermedios tienen al menos un centro estereogénico en su estructura. Este centro estereogénico puede estar presente en una configuración R o S.

Los compuestos de fórmula (I) tal y como se han preparado en los procesos descritos más arriba en la presente solicitud son generalmente mezclas racémicas de enantiómeros, que se pueden separar entre sí utilizando procesos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden transformar en las formas salinas diastereómeras correspondientes mediante la reacción con un ácido quiral apropiado. Dichas formas salinas diastereómeras se separan a continuación, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccional y los enantiómeros se liberan de la misma mediante una base. Un modo alternativo de separación de las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) requiere cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras también se pueden obtener de sus correspondientes formas estereoquímicamente isómeras de los materiales iniciales apropiados, a condición de que la reacción se lleve a cabo estereoespecíficamente. Si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará utilizando preferiblemente métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos utilizarán ventajosamente materiales iniciales enantioméricamente puros.

Los compuestos de fórmula (I), las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y las formas estereoisómeras de los mismos tienen propiedades farmacológicas valiosas en cuanto que tienen un potente efecto inhibidor de la farnesil proteína transferasa (FPTasa).

Se describe un método para inhibir el crecimiento anormal de las células, incluyendo las células transformadas, mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. El crecimiento anormal de las células se refiere al crecimiento celular independiente de los mecanismos reguladores normales (p.e. pérdida de inhibición por contacto). Esto incluye el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores) que expresan un oncogén ras activado; (2) células tumorales en las que la proteína ras se activa como resultado de una mutación oncogénica de otro gen; (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las que tiene lugar una activación ras aberrante. Además, en la literatura se ha sugerido que los oncogenes ras no solo contribuyen al crecimiento de tumores in vivo mediante un efecto directo en el crecimiento de células tumorales sino también indirectamente, es decir facilitando la angiogénesis inducida del tumor (Rak. J. y otros, Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). Por consiguiente, tratando farmacológicamente los oncogenes ras mutantes se podría eliminar, en principio, el crecimiento de tumores sólidos in vivo, en parte, inhibiendo la angiogénesis inducida del tumor.

Se describe un método para inhibir el crecimiento del tumor mediante la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención a un sujeto, p.e. un mamífero (y más en particular un humano) que necesita dicho tratamiento. En particular, esta invención proporciona un método para inhibir el crecimiento de tumores que expresan un oncogén ras activado mediante la administración de una cantidad efectiva de los compuestos de la presente invención. Algunos ejemplos de tumores que se pueden inhibir son, pero no se limitan a, el cáncer de pulmón (es decir el adenocarcinoma, incluido el cáncer de células no pequeñas de pulmón), cánceres pancreáticos (es decir carcinoma pancreático como por ejemplo carcinoma pancreático exocrino), cánceres de colon (p.e. carcinomas colorectales, como por ejemplo, adenocarcinoma de colon y adenoma de colon), cáncer de próstata incluyendo la enfermedad avanzada, tumores hematopoyéticos de linaje linfoide (p.e. leucemia linfocítica aguda, linfoma de células B, linfoma de Burkitt), leucemias mieloides (por ejemplo, leucemia mielógena aguda (LMA)), cáncer folicular del tiroides, síndrome mielodisplásico (SMD), de origen mesenquimático (p.e. fibrosarcomas y rabdomiosarcomas), melanomas, teratocarcinomas, neuroblastomas, gliomas, tumores benignos de la piel (p.e. queratoacantomas), carcinoma de mama (p.e. cáncer de mama avanzado), carcinoma de riñón, carcinoma de ovario, carcinoma de vejiga y carcinoma de epidermis.

Se describe un método para inhibir enfermedades proliferativas, tanto benignas como malignas, en las que las proteínas ras se activan de forma aberrante como resultado de una mutación oncogénica en los genes. Dicha inhibición se consigue mediante la administración de una cantidad efectiva de los compuestos descritos en la presente solicitud a un paciente que necesite dicho tratamiento. Por ejemplo, el trastorno proliferativo benigno de la neuro-fibromatosis, o tumores en los que ras se activa debido a la mutación o sobreexpresión de los oncogenes tirosina quinasa, se pueden inhibir mediante los compuestos de esta invención.

El compuesto según la invención se puede utilizar para otros propósitos terapéuticos, por ejemplo:

a): la sensibilización de los tumores a la radioterapia mediante la administración del compuesto según la invención antes, durante o después de la irradiación del tumor para el tratamiento del cáncer, por ejemplo como se describe en el documento WO 00/01411;

b): El tratamiento de artropatías como por ejemplo artritis reumatoide, osteoartritis, artritis juvenil, gota, poliartritis, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante y lupus eritematoso sistémico, por ejemplo como se describe en el documento WO 00/01386;

c): La inhibición de la proliferación de las células del músculo liso incluidos los trastornos proliferativos vasculares, la ateroesclerosis y restenosis, por ejemplo como se describe en el documento WO 98/55124;

d): El tratamiento de dolencias inflamatorias como por ejemplo colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, rinitis alérgica, la enfermedad injerto contra el huésped, conjuntivitis, asma, ARDS, enfermedad de Behcet, rechazo de trasplantes, urticaria, dermatitis alérgica, alopecia areata, esclerosis sistémica, exantema, eczema, dermatomiositis, acné, diabetes, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Kawasaki, esclerosis múltiple, enfisema, fibrosis quística y bronquitis crónica;

e): el tratamiento de endometriosis, fibromas uterinos, sangrado uterino disfuncional e hiperplasia endome-trial;

f): el tratamiento de la vascularización ocular incluyendo la vasculopatía que afecta a los vasos coroidales y de la retina;

g): el tratamiento de patologías que se originan por la fijación a las membranas de la proteína G heterotrimérica incluyendo las enfermedades relacionadas con las siguientes funciones o trastornos biológicos: olfato, gusto, vista, percepción, neurotransmisión, neurodegeneración, funcionamiento de las glándulas endocrinas y exocrinas, la regulación autocrina y paracrina, la presión sanguínea, la embriogénesis, infecciones virales, funciones inmunológicas, diabetes, obesidad;

h): la inhibición de la morfogénesis viral mediante la inhibición de las reacciones de prenilación o la post prenilación de una proteína viral como, por ejemplo, el antígeno delta grande del virus de la hepatitis D; y el tratamiento de las infecciones por el VIH;

i): el tratamiento de la enfermedad del riñón poliquístico;

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j): la supresión de la inducción de los trastornos inducibles mediante óxido nítrico, incluyendo los mediados por el óxido nítrico o la citocina, el shock séptico, la inhibición de la apoptosis y la inhibición de la citotoxicidad del óxido nítrico;

k): el tratamiento de la malaria.

Los compuestos de la presente invención pueden ser particularmente útiles para el tratamiento de las enfermedades proliferativas, tanto benignas como malignas, en las que la isoforma B del K-ras se activa como resultado de una mutación oncogénica.

Por consiguiente, la presente invención divulga los compuestos de fórmula (I) para su utilización como medicina así como la utilización de estos compuestos de fórmula (I) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una o más de las dolencias mencionadas anteriormente.

Para el tratamiento de las dolencias anteriores, se puede utilizar de forma ventajosa el compuesto de la invención en combinación con uno o más agentes medicinales diferentes como, por ejemplo, agentes anticáncer, por ejemplo, escogidos entre compuestos de coordinación de platino, por ejemplo cisplatino o carboplatino, compuestos de taxano, por ejemplo paclitaxel o docetaxel, compuestos de camptotecina, por ejemplo irinotecano o topotecano, alcaloides de la vinca antitumorales, por ejemplo vinblastina, vincristina o vinorelbina, productos derivados de nucleósidos antitumorales, por ejemplo 5-fluorouracilo, gemcitabina o capecitabina, mostaza de nitrógeno o agentes alquilantes de nitrosourea, por ejemplo ciclofosfamida, clorambucil, carmustina o lomustina, productos derivados de la antraciclina antitumoral, por ejemplo daunorubicina, doxorubicina o idarubicina; anticuerpos HER2, por ejemplo trastuzumab; productos derivados de la podofilotoxina antitumoral por ejemplo etoposida o teniposida; y agentes antiestrógenos incluyendo antagonistas receptores de estrógeno o moduladores receptores de estrógeno selectivos preferiblemente tamoxifen, o alternativamente toremifeno, droloxifeno, faslodex y raloxifeno, o inhibidores de la aromatasa, por ejemplo exemestana, anastrozol, letrazol y vorozol.

Para el tratamiento del cáncer, se le pueden administrar a un paciente según se ha descrito más arriba los compuestos según la presente invención conjuntamente con irradiación. Dicho tratamiento puede ser especialmente beneficioso, debido a que los inhibidores de la farnesil transferasa pueden actuar como radiosensibilizadores, por ejemplo como se describe en la memoria de patente internacional WO 00/01411, mejorando el efecto terapéutico de dicha
irradiación.

La irradiación significa radiación ionizante y en particular radiación gamma, especialmente la emitida por aceleradores lineales o por radionucleidos que hoy son de uso común. La irradiación del tumor por radionucleidos puede ser externa o interna.

Preferiblemente, la administración del inhibidor de la farnesil transferasa se inicia hasta un mes antes de la irradiación del tumor, en particular hasta 10 días o una semana antes. Adicionalmente, resulta ventajoso fraccionar la irradiación del tumor y mantener la administración del inhibidor de la farnesil transferasa a lo largo del intervalo entre la primera y la última sesión de irradiación.

La cantidad de inhibidor de la farnesil proteína transferasa, la dosis de irradiación y la intermitencia de las dosis de irradiación dependerán de una serie de parámetros como, por ejemplo, el tipo de tumor, su localización, la reacción del paciente a la quimioterapia o radioterapia y, en última instancia, corresponde a los médicos y a los radiólogos determinarlo en cada caso individual.

Se describe un método de terapia de cáncer para un huésped que tiene un tumor comprendiendo las etapas de:

- administrar una cantidad efectiva de sensibilización a la radiación de un inhibidor de la farnesil proteína transferasa según la invención antes, durante o después,

- administrar radiación a dicho huésped en la proximidad al tumor.

Considerando sus propiedades farmacológicas útiles, los compuestos sujetos se pueden formular en diversas formas farmacéuticas a efectos de su administración.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad efectiva de un compuesto específico, en forma de sal de adición de ácido o base como ingrediente activo, en una mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable, el cual puede tener distintas formas en función de la forma de preparación deseada para su administración. Es deseable que estas composiciones farmacéuticas tengan una forma de dosificación unitaria apropiada, preferiblemente, para su administración por vía oral, rectal, percutánea o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, para la preparación de las composiciones para su dosificación para su administración por oral, se puede utilizar cualquier medio farmacéutico común, como por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, y similares. en el caso de preparaciones líquidas para administración oral como por ejemplo suspensiones, jarabes, elixires y soluciones; o portadores sólidos como por ejemplo almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes, etc. en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas.

Las tabletas y las cápsulas representan la forma de dosis unitaria más ventajosa para su administración por vía oral debido a la facilidad de su administración, en cuyo caso, obviamente se utilizan portadores farmacéuticos sólidos. Para composiciones para administración por vía parenteral, normalmente se utiliza un portador que comprende agua estéril, al menos en gran parte, no obstante se pueden incluir otros ingredientes para facilitar, por ejemplo, la solubilidad. Se pueden preparar, por ejemplo, soluciones inyectables en las que el portador comprende una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión, y similares. En las composiciones apropiadas para administración por vía percutánea, el portador comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente hidratante apropiado, combinados opcionalmente con aditivos apropiados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no ocasionan un efecto deletéreo significativo para la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ayudar en la preparación de las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas formas, p.e., como un parche transdérmico, como una tintura o como un ungüento.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de dosis unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La forma de dosis unitaria tal y como se utiliza en la especificación y reivindicaciones de la presente solicitud se refiere a las unidades físicamente discretas apropiadas como dosificación unitaria, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo, calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el portador farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas unitarias de dosificación son tabletas (incluyendo comprimidos perforados o revestidos), cápsulas, píldoras, sobres de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas, etc., y múltiplos de los mismos.

Aquellos expertos en la técnica podrán determinar fácilmente la cantidad efectiva a partir de los resultados de las pruebas presentados a continuación en la presente solicitud. En general se considera que una cantidad efectiva terapéuticamente variaría desde 0,005 mg/kg hasta 100 mg/kg del peso corporal, y en particular desde 0,5 mg/kg hasta 100 mg/kg del peso corporal. Puede ser apropiada la administración de la dosis requerida en dos, tres, cuatro o más subdosis en intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas subdosis se pueden formular como formas de dosificación unitaria, por ejemplo, conteniendo entre 0,5 y 500 mg, y en particular entre 10 mg y 500 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.

Se proporcionan los siguientes ejemplos a modo de ilustración.

De aquí en adelante en la presente solicitud "THF" significa tetrahidrofurano, "EtOAc" significa acetato de etilo, y "BuLi" significa n-butil litio, "DIPE" significa diisopropil éter, "DCM" significa diclorometano, "iPrOH" significa isopropil éter y "MeOH" significa metanol.

A. Preparación de los productos intermedios Ejemplo A1

a): Se disolvió hidróxido de sodio (0,62 mol) en metanol (100 ml) y la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió gota a gota 1-bromo-4-nitrobenceno (0,124 mol) seguido de 3-cloro-bencenoacetonitrilo (0,223 mol), la temperatura se elevó hasta los 50ºC y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se vertió en agua y hielo, se filtró el precipitado, se lavó con agua y se extrajo con DCM y metanol. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta que se secó. El residuo se recogió en dietiléter, se filtró y se secó, produciendo 13,2g (34,8%) de 5-bromo-3-(3-clorofenil)-2,1-bencisoxazol, p.f. 163ºC (producto intermedio 1).

b): A temperatura ambiente, se añadió TiCl_{3}/15% agua (1050 ml) a una solución del producto intermedio 1 (0,386 mol) en THF (1350 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2h. Se vertió la mezcla en agua y hielo y se extrajo con DCM. La capa orgánica se decantó, se lavó con K_{2}CO_{3} al 10%, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó, produciendo 102 g (85%) de (2-amino-5-bromofenil)(3-clorofenil)-metanona (producto intermedio 2).

c): Durante una noche, se agitó y se sometió a reflujo una solución del producto intermedio 2 (0,328 mol) y ácido acético anhidro (0,656 mol) en tolueno (1200 ml). La mezcla se evaporó y se utilizó el producto sin ninguna purificación adicional, produciendo 139 g (cant.) de N-[4-bromo-2-(3-clorobenzoil)fenil]-acetamida (producto intermedio 3).

d): A temperatura ambiente, se añadió poco a poco sal de potasio de 2-metil-2-propanol (1,635 mol) a una solución del producto intermedio 3 (0,328 mol) en 1,2-dimetoxietano (1200 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se evaporó hasta que se secó, el residuo se vertió en agua y hielo y se decantó. El residuo oleaginoso se recogió en DIPE, el precipitado se filtró, se lavó con EtOAc, acetonitrilo y dietiléter y se secó, produciendo 88,6 g (80,76%) de 6-bromo-4-(3-clorofenil)-2(1H)-quinolinona (producto intermedio 4).

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e): Durante una noche se agitó y se sometió a reflujo una mezcla de producto intermedio 4 (0,16 mol) en cloruro de fosforilo (500 ml). La mezcla se evaporó hasta que se secó, el residuo se recogió en hielo y agua, se alcalizó con NH_{4}OH y se extrajo con DCM. Se decantó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó, produciendo 56 g (100%) de 6-bromo-2-cloro-4-(3-clorofenil)quinolina, p.f. 125ºC (producto intermedio 5).

f): Se añadió CH_{3}ONa al 30%/metanol (96 ml) a una solución del producto intermedio 5 (0,16 mol) en metanol (500 ml) y la mezcla se agitó y se sometió a reflujo durante una noche. La mezcla se evaporó hasta que se secó. El residuo se recogió en DCM, se lavó con agua y se decantó. Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se recogió en dietiléter y DIPE, el precipitado se filtró y se secó, produciendo 48 g (86%) de 6-bromo-4-(3-clorofenil)-2-metoxiquinolina, p.f. 124ºC (producto intermedio 6).

g): Se añadió BuLi (0,0226 mol) a una solución del producto intermedio 6 (0,0206 mol) en THF (70 ml), bajo un flujo de N_{2} a -70ºC. La mezcla se agitó a -70ºC durante 15 minutos. Se añadió una solución de 4-[(5-formil-1H-imidazol-1-il)metil]-benzonitrilo (0,0226 mol) en THF (50 ml) a -70ºC. La mezcla se agitó a -70ºC durante 1 hora, se llevó hasta temperatura ambiente y se agitó una hora a esta temperatura. La mezcla se vertió en agua helada, se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (15-40 \mum)(eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 97/3/01). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el solvente, produciendo 0,5 g (5%) (1E,2E)-metiléster del ácido 3-(3-clorofenil)-N-[4-[[1-[(4-cianofenil)metil]-1H-imidazol-5-il]hidroximetil]fenil]-2-propenimídico (producto intermedio 7).

Ejemplo A2 Preparación del producto intermedio 8

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Este experimento se llevó a cabo dos veces con las mismas cantidades. Se añadió BuLi 1,6M en hexano (0,0027 mol) a -70ºC a una solución de 6-bromo-2-cloro-4-(3-clorofenil)-quinolina (0,0024 mol) en THF (10 ml) bajo un flujo de N_{2}. La mezcla se agitó durante 1 hora a -70ºC. Se añadió una solución de 1-[(4-clorofenil)metil]-1H-imidazol-5-carboxaldehido (0,0026 mol) en THF (7 ml) a -70ºC. La mezcla se agitó durante 1 hora a -70ºC, después se mantuvo durante la noche a temperatura ambiente, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (2,7 g) se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (15-40 \mum)(eluyente: DCM/MeOH/NF_{4}OH 97/3/0,2 hasta 95/5/0,1). Se recogieron las fracciones puras y el solvente se evaporó, produciendo 0,38 g (16%) del producto intermedio 8.

Ejemplo A3 a) Preparación de

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Se añadió BuLi 1,6M en hexano (0,0167 mol) a -78ºC a una solución de 6-bromo-2-cloro-4-(3-clorofenil)-quinolina (0,0152 mol) en THF (30 ml) bajo un flujo de N_{2}. La mezcla se agitó durante 1 hora a -78ºC. Se añadió una solución de 1-(fenilmetil)-1H-imidazol-5-carboxaldehído (0,0167 mol) en THF (20 ml) a -78ºC. La mezcla se agitó durante 1 hora a -78ºC, y a continuación a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (7,8 g) se recogió en DCM/MeOH y se cristalizó con DIPE. El precipitado se filtró y se secó produciendo 0,67 g (9%) del producto intermedio 9. El filtrado se evaporó. El residuo (6,96 g) se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (15-40 \mum)(eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 95/5/0,2). Se recogieron las fracciones puras y el solvente se evaporó, produciendo 1,4 g (8%) de producto intermedio 9.

b) Preparación de

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Se añadió óxido de manganeso (0,0014 mol) a una mezcla del producto intermedio 9 (0,0014 mol) en dioxano (10 ml). La mezcla se agitó y se sometió a reflujo durante 5 horas, después se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró sobre celita. El filtrado se evaporó, produciendo 0,66 g (99%) del producto intermedio 10, punto de fusión 89ºC.

c) Preparación de

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Se añadió MeOH (10 ml) al producto intermedio 10 (0,0024 mol) a 5ºC. Se añadió gota a gota MeONa/MeOH al 30% (0,0097 mol) a 5ºC. La mezcla se llevó hasta temperatura ambiente, se agitó y se sometió a reflujo durante 5 horas, a continuación se enfrió. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0,74 g (67%) del producto intermedio 11. El filtrado se recogió en DCM, se lavó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y el solvente se evaporó, produciendo 0,35 g (31%) del producto intermedio 11, punto de fusión 143ºC.

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B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B1

Durante la noche se agitó a reflujo una mezcla del producto intermedio 7 (0,94 mol) en HCl 3N (5 ml), se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. Se añadió DCM y metanol (una cantidad pequeña). La capa orgánica se basificó mediante K_{2}CO_{3}, se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y el solvente se evaporó, produciendo 0,44 g de 4-[[5-[[4-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-2-oxo-6-quinolinil]hidroximetil]-1H-imidazol-1-il]metil]-benzonitrilo (compuesto 1).

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Ejemplo B2

Se añadieron hidróxido de sodio 1N (2 ml), cloruro de N,N,N-trietilbencen metanaminio (0,282 mol) y después yodometano (0,94 mol) a una solución del compuesto 1 (0,94 mol) en THF (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se vertió sobre agua helada y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (15-40 \mum)(eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 93/7/01). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó, produciendo 0,033 g (7%) de 4-[[5-[[4-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-6-quinolinil]metoximetil]-1H-imidazol-1-il]metil]-benzonitrilo (compuesto 2) y 0,15 g (33%) de F2. F2 se cristalizó con CH_{3}CN/dietiléter. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0,12 g (27%) de 4-[[5-[[4-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-6-quinolinil]hidroximetil]-1H-imidazol-1-il]metil]-benzonitrilo (compuesto 3), punto de fusión 150ºC.

Ejemplo B3 Preparación de

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Este experimento se llevó a cabo dos veces con las mismas cantidades. Se agitó durante la noche a 140ºC, una mezcla del producto intermedio 8 (0,0002 mol) y azida de sodio (0,0005 mol) en DMF (10 ml). Se añadió agua. Se extrajo la mezcla con DCM. La capa orgánica se lavó varias veces con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el solvente. Se combinaron los residuos de los dos experimentos (0,196 g) y se purificaron mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (10 \mum)(eluyente: DCM/MeOH 98/2 a 95/5). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó, produciendo 0,043 g de F1 y 0,05 g de F2. F1 se recogió en DCM. El precipitado se filtró, se lavó con dietiléter y se secó, produciendo 0,041 g (20%) del compuesto 4, punto de fusión 105ºC. F2 se recogió en DCM/MeOH. El precipitado se filtró, se lavó con dietiléter y se secó, produciendo 0,041 g (20%) del compuesto 5, punto de fusión 140ºC.

Ejemplo B4 Preparación de

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19

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Se añadió HCl 3N (6 ml) a una solución del compuesto intermedio 11 (0,0007 mol) en THF (3 ml). La mezcla se agitó durante 5 horas a 60ºC, se vertió en agua helada, se basificó con NH_{4}OH. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0,358 g (>100%) del compuesto 6.

Ejemplo B5 Preparación de

20

Se añadió yodometano (0,0049 mol) a una mezcla del compuesto 6 (0,0024 mol) y cloruro de benciltrietilamonio (0,0012 mol) en THF (11 ml) y NaOH 10N (11 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió agua. Se extrajo la mezcla con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0,953 g, 84%) se cristalizó con DCM/dietiléter. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0,55 g del compuesto 7, punto de fusión 192ºC.

Ejemplo B6 Preparación de

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21

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Se añadió tetrahidroborato de sodio (0,0026 mol) a una mezcla del compuesto 7 (0,0012 mol) en THF (3 ml) y MeOH (3 ml) a 5ºC bajo un flujo de N_{2}. La mezcla se agitó durante 2 horas a 5ºC. Se añadieron agua y hielo. La mezcla se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se evaporó el solvente, produciendo 0,551 g (100%) del compuesto 8, punto de fusión 188ºC.

Ejemplo B7 a) Preparación de

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A temperatura ambiente se agita durante dos horas una mezcla del compuesto 8 (0,0001 mol) en cloruro de tionilo (0,6 ml). El solvente se evapora hasta que se seca, produciendo 0,065 g del producto intermedio 12. Este producto se utiliza directamente en la siguiente etapa de la reacción.

b) Preparación de

23

Se añadió ciclopropamina (0,0023 mol) a una mezcla del producto intermedio 12 (0,0001 mol) en acetonitrilo (2 ml). La mezcla se agitó y se sometió a reflujo durante 5 horas. Se añadió agua. La mezcla se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0,047 g) purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (10 \mum)(eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 98/2/0,1 a 95/5/0,1). Se recogieron las fracciones puras y el solvente se evaporó, produciendo 0,016 g (25%) del compuesto 9.

Ejemplo B8 Preparación de

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24

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A temperatura ambiente se agitó una mezcla del compuesto intermedio 12 (0,0005 mol) en NH_{3}/MeOH 7N (2,7 ml) durante 4 horas, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0,242 g) purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (10 \mum)(eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 96/4/0,1). Se recogieron dos fracciones y el solvente se evaporó, produciendo 0,042 g de F1 y 0,026 g de F2. F1 se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (10 \mum)(eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 98/2/0,1). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente, produciendo 0,016 g (6%) del compuesto 10. F2 se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (10 \mum)(eluyente: DCM/MeOH/NH_{4}OH 92/8/0,2). Las fracciones puras se recogieron y se evaporó el solvente, produciendo 0,01 g (4%) del compuesto 11.

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Ejemplo B9 Preparación de

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Se agitó una mezcla del compuesto 8 (0,0001 mol) y 1,1'-carbonildiimidazol (0,0003 mol) en THF (2 ml) y se sometió a reflujo durante 24 horas. Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (0,0001 mol). La mezcla se agitó y se sometió a reflujo durante 2 días, después se enfrió hasta temperatura ambiente. THF se evaporó. El residuo se recogió en DCM. Se lavó la capa orgánica con K_{2}CO_{3} al 10%, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0,1 g) se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (10 \mum)(eluyente: tolueno/iPrOH/NH_{4}OH 90/10/0,1). Se recogieron las fracciones puras y el solvente se evaporó, produciendo 0,045 g (56%) del compuesto de referencia 12, punto de fusión 102ºC.

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Ejemplo B10 Preparación de

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Se añadió ácido sulfúrico concentrado (2 gotas) a una solución del compuesto 8 (0,0002 mol) en acetonitrilo (1 ml). La mezcla se agitó y se sometió a reflujo durante 24 horas. Se añadió agua. La mezcla se basificó con NH_{4}OH y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y el solvente se evaporó. El residuo (0,09 g) se purificó mediante cromatografía de columna sobre gel de sílice (10 \mum)(eluyente: tolueno/iPrOH/NH_{4}OH 85/15/0,2). Se recogieron las fracciones puras y el solvente se evaporó. El residuo (0,053 g) se cristalizó con DCM/DIPE. El precipitado se filtró y se secó, produciendo 0,03 g (38%) del compuesto 13, punto de fusión 210ºC.

La tabla F-1 lista los compuestos que se han preparado según uno de los ejemplos anteriores. En las tablas se han utilizado las siguientes abreviaturas: C.N. significa compuesto número, Ej. [Xnº] se refiere al mismo método que se ha descrito en el ejemplo número X.

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TABLA F-1

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TABLA F-1 (continuación)

28

TABLA F-1 (continuación)

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C. Ejemplos farmacológicos Ejemplo C.1 Ensayo in vitro para la inhibición de la farnesil proteína transferasa

Se llevó a cabo un ensayo in vitro para la inhibición de la farnesil transferasa esencialmente como se describe en el documento WO 98/40383, páginas 33-34. En la presente solicitud los efectos de los compuestos de la prueba se expresan como pIC_{50} (el valor logarítmico negativo del valor IC_{50}-) y como % de inhibición a 10^{-7} M. El 4-[[5-[[4-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-6-quinolinil]hidroximetil]-1H-imidazol-1-il]metil]-benzonitrilo (compuesto 3) tiene un pIC_{50} de 8,3 y el compuesto 14 tiene un pIC_{50} de 7,968.

Ejemplo C.2 Ensayo de reversión del fenotipo celular transformado por ras

El ensayo de reversión del fenotipo celular transformado por ras se realizó esencialmente como se describe en el documento WO 98/40383, páginas 34-36.

Ejemplo C.3 Modelo tumoral secundario del inhibidor de la farnesil proteína transferasa

El modelo tumoral secundario del inhibidor de la farnesil proteína transferasa se utilizó como se describe en el documento WO 98/40383, página 37.

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TABLA F-2

La Tabla F-2 enumera los resultados de los compuestos que se analizaron según el ejemplo C.1.

30

D. Ejemplo de composición Tabletas recubiertas con película Preparación del núcleo de la tableta

Se mezcla bien una mezcla de 100 g de un compuesto de fórmula (I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón y después se humidifica con una solución de 5 g de dodecil sulfato de sodio y 10 g de polivinil pirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmeda se tamiza, seca y tamiza de nuevo. Después se añaden 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. Se mezcla todo bien y se comprime en tabletas, produciendo 10.000 tabletas, cada una de los cuales comprende 10 mg de un compuesto de fórmula (I).

Recubrimiento

A una solución de 10 g de metilcelulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se añade una solución de 5 g de etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. A continuación se añaden 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de polietinelglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. La última solución se añade a la primera y después se añaden 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinil pirrolidona y 30 ml de una suspensión colorante concentrada y se homogeneiza todo. En un equipo de recubrimiento se recubren los núcleos de las tabletas con la mezcla obtenida de este modo.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I):

31

o una sal farmacéuticamente aceptable o un N-óxido o una forma estereoquímicamente isomérica del mismo, en la que

r es 0, 1, 2, 3;

t es 0, 1 ó 2;

v es 0, 1 ó 2;

>Y^{1}-Y^{2}- es un radical trivalente de fórmula

(y-1),>C=N-

(y-2),>C=CR^{8}-

(y-3),>CH-NR^{8}-

o

(y-4),>CH-CHR^{8}-

en la que

R^{8} es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C_{1-6} o hidroxicarbonilo;

R^{1} es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, -(CR^{16}R^{17})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, cianoalquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, -alquilo C_{1-6}-NR^{18}R^{19}, triahalometilo, alquiloxi C_{1-6}, hidroxialquiloxi C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} alquiloxi C_{1-6}, trihalometoxi, alquenilo C_{2-6}, alquinilo C_{2-6}, -CHO, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, CONR^{18}R^{19} mono o di(alquilo C_{1-6})aminoalquiloxi C_{1-6}, aminoalquiloxi C_{1-6}, -CR^{15}=N-OR^{16};

dos sustituyentes R^{1} contiguos entre sí en el anillo fenilo pueden formar conjuntamente un radical bivalente de fórmula

(a-1),-O-CH_{2}-O-

(a-2),-O-CH_{2}-CH_{2}-O-

(a-3),-O-CH=CH-

o

(a-4),-O-CH_{2}-CH_{2}-

en la que

R^{15} y R^{16} son, de forma independiente, hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{17}, R^{18} y R^{19} son, de forma independiente, hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi o alquiloxi C_{1-4};

p es 0 ó 1;

R^{20} y R^{21} son, de forma independiente, hidrógeno o alquilo C_{1-6};

o dos sustituyentes R^{2} contiguos entre sí en el anillo fenilo pueden formar conjuntamente un radical bivalente de fórmula

(a-1),-O-CH_{2}-O-

o

(a-2);-O-CH_{2}-CH_{2}-O-

R^{3} es un radical de fórmula

(b-1),-O-R^{9}

(b-2),-NR^{10}R^{11}

en las que

R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-6};

R^{10} es hidrógeno

R^{11} es hidrógeno, -(CH_{2})_{p}-cicloalquilo C_{3-10} o alquilcarbonilo C_{1-6};

R^{4} es hidrógeno, hidroxi, halo, ciano, alquilo C_{1-6} o alquiloxi C_{1-6};

R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquilo C_{3-10}, cianoalquilo C_{1-6}, -alquilo C_{1-6} CO_{2}R^{15}, aminocarbonilalquilo C_{1-6}-, -alquilo C_{1-6}-OR^{15}, -alquilo C_{1-6}-SR^{15},trifluorometilo, Ar^{1}alquilo C_{1-6}, Het^{1}alquilo C_{1-6}, hidroxialquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, -alquilo C_{1-6}-NR^{20}R^{21};

(x-1),-CH=CH-N=

(x-2),-CH=N-N=

o

(x-3);-N=N-N=

R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o R^{3} y R^{7} forman conjuntamente con el átomo de carbono al que están enlazados un radical de fórmula C(O);

\newpage

Ar^{1} es fenilo o fenilo sustituido por entre uno a cinco sustituyentes cada uno de los cuales se escoge, de forma independiente, entre halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, ariloxi, alquilsulfonilamino C_{1-6} o fenilo;

Het^{1} es un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico que contiene uno o más heteroátomos escogidos entre oxígeno, azufre y nitrógeno y opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes cada uno escogido, de forma independiente, entre halo, hidroxi, ciano, nitro alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, -alquilo NR^{15}R^{16}, alquiloxi C_{1-6}, OCF_{3}, hidroxicarbonilo, alquiloxicarbonilo C_{1-6}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}R^{16}, alquilsulfonilamino C_{1-6} o fenilo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que r es 1; t es 0 ó 1; v es 0; >Y^{1}-Y^{2}- es un radical trivalente de fórmula (y-2) en la que R^{8} es hidrógeno; R^{1} es halo; R^{2} es hidrógeno, halo o ciano; R^{3} es un radical de fórmula (b-1) o (b-2) en el que R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-6}, R^{10} es hidrógeno y R^{11} es hidrógeno, -(CH_{2})-cicloalquilo C_{3-10} o alquilcarbonilo C_{1-6}; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-12}, -(CR^{20}R^{21})_{p}-cicloalquilo C_{3-10} o Ar^{1}alquilo C_{1-6}; R^{6} es oxígeno o R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un radical trivalente de fórmula (x-3); R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-6} o R^{3} y R^{7} forman junto con el átomo de carbono al que están enlazados un radical de fórmula C(O).

3. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que r es 1; t es 0 ó 1; v es 0; >Y^{1}-Y^{2}- es un radical trivalente de fórmula (y-2) en el que R^{8} es hidrógeno; R^{1} es halo; p es 0; R^{2} es hidrógeno o ciano; R^{3} es un radical de fórmula (b-1) o (b-2) en el que R^{9} es hidrógeno, R^{10} es hidrógeno y R^{11} es hidrógeno o alquilcarbonilo C_{1-6}; R^{4} es hidrógeno; R^{5} es alquilo C_{1-12}; R^{6} es oxígeno o R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un radical trivalente de fórmula (x-3); R^{7} es
hidrógeno.

4. Un compuesto según las reivindicaciones 1, 2 y 3 en el que el compuesto es 4-[[5-[[4-(3-clorofenil)-1,2-dihidro-1-metil-2-oxo-6-quinolinil]hidroximetil]-1H-imidazol-1-il]metil]-benzonitrilo (compuesto 3), compuesto 14 o compuesto 5.

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32

5. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable, y como ingrediente activo una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

6. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 5 en donde se mezcla íntimamente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 con un portador farmacéuticamente aceptable.

7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización como una medicina.

8. La utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un medicamento para la inhibición del crecimiento tumoral.

9. La utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la fabricación de un medicamento para tratar trastornos proliferativos.

\newpage

10. Un proceso para la preparación de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 que comprende:

a): Hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (V), en el que W representa un grupo reactivo, con un producto intermedio de fórmula (III) para formar productos intermedios de fórmula (VI) y posteriormente convertir los productos intermedios de fórmula (VI) en quinolinonas de fórmula (I) en la que R^{5} y R^{6} forman conjuntamente un radical trivalente de fórmula (x-3) designados en la presente solicitud como compuestos de fórmulas (I-b-a) y (I-b-b):

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b): Hacer reaccionar un producto intermedio de fórmula (VII) con un producto intermedio de fórmula (III) para formar cetonas intermedias de fórmula (IX) y posteriormente la hidrólisis de las cetonas intermedias de fórmula (IX) en presencia de un ácido apropiado seguida por una reducción con un agente reductor apropiado, con la formación de quinazolinonas de fórmula (I) en la que R^{5} es hidrógeno y R^{3} es hidroxi, designadas en la presente solicitud como compuestos de fórmula (I-c).

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35

c): Reducir las cetonas intermedias de fórmula (IX) con un agente reductor apropiado y posteriormente convertir estos productos intermedios en quinazolinonas de fórmula (I) en las que R^{5} y R^{6} conjuntamente forman un radical trivalente de fórmula (x-3) designadas en la presente solicitud como compuestos de fórmulas (I-d).

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d): Opcionalmente, efectuar una o más de las siguientes conversiones en cualquier orden deseado:

(i): convertir un compuesto de fórmula (I) en un compuesto de fórmula (I) diferente;