ES2287546T3 - Uso de un agonista de ppar-alfa y metformina para el tratamiento de la obesidad. - Google Patents
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Abstract
Uso de: metformina; un agonista de PPARalfa, que es fenofibrato o un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por uno de los siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: gemfibrozil, ácido fenofíbrico, bezafibrato y ciprofibrato; y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de una formulación farmacéutica para el tratamiento de la obesidad.
Description
Uso de un agonista de PPAR\alpha y metformina
para el tratamiento de la obesidad.
La presente invención se refiere al uso de un
agonista de PPAR\alpha seleccionado entre gemfibrozil, ácido
fenofíbrico, bezafibrato, ciprofibrato y fenofibrato y metformina
para el tratamiento de la obesidad.
El PPAR\alpha es un subtipo de la familia
PPAR (Receptor Activado por el Proliferador de Peroxisomas). El
PPAR\alpha se expresa predominantemente en tejidos que catabolizan
altas cantidades de ácidos grasos tales como el hígado, el corazón
y el tejido adiposo pardo. Los PPAR activados forman heterodímeros
con RXR (Receptor X de Retinoide) y el heterodímero se une a un
elemento de respuesta específico, denominado PPRE (Elementos de
Respuesta a PPAR), en las regiones reguladoras de genes diana y
posteriormente altera su transcripción. La mayoría de los genes
cuya expresión esta bajo el control de PPAR\alpha codifican
proteínas implicadas en el metabolismo de lípidos intra- y
extracelulares, tales como la acil coA oxidasa, acil coA sintetasa y
apolipoproteínas A-I, A-II y
C-III.
Los fibratos pueden citarse como activadores o
agonistas de PPAR\alpha. En la presente invención, el término
agonista o activador se usa igualmente para designar un compuesto
que puede activar un receptor PPAR.
Se ha documentado que los fibratos reducen los
niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol y son beneficiosos
en la producción de la enfermedad cardiaca isquémica en individuos
con dislipidemia. También pueden reducir modestamente los niveles
elevados de fibrinógeno y PAI-1. Los compuestos de
fibrato, por ejemplo, gemfibrozil, fenofibrato, bezafibrato y
ciprofibrato, elevan el nivel de colesterol HDL plasmático.
La metformina se conoce principalmente por su
actividad antihiperglucemiante y se usa ampliamente en el
tratamiento de la diabetes no dependiente de insulina. En el caso
de la diabetes dependiente de insulina, también se administra al
paciente metformina en combinación con insulina.
El documento EP 1054665 describe una combinación
de metformina y de un fibrato elegido entre fenofibrato y
bezafibrato para el tratamiento de la diabetes no dependiente de
insulina. El efecto sinérgico observado es una notable mejora de la
hipoglucemia.
El documento FR 2 275 199 describe una sal de
metformina de ácido clofíbrico. El documento DE 2 357 875 también
describe sales de ácido clofíbrico de metformina (o buformina). El
documento WO 98/05331 describe tratamientos de combinación que
implican un agonista de PPAR\gamma tal como un compuesto de
tiazolidinadiona y un agonista de PPAR\alpha tal como un
fibrato.
La presente invención se refiere al uso de un
agonista de PPAR\alpha seleccionado entre gemfibrozil, ácido
fenofíbrico, bezafibrato, ciprofibrato y fenofibrato y metformina
para el tratamiento de la obesidad.
La presente invención se refiere adicionalmente
al uso de un agonista de PPAR\alpha seleccionado entre
gemfibrozil, ácido fenofíbrico, bezafibrato, ciprofibrato y
fenofibrato, metformina y un vehículo farmacéuticamente aceptable
para la fabricación de una formulación farmacéutica para el
tratamiento de la obesidad.
Por "agonista de PPAR\alpha" se entiende
un compuesto o composición que cuando se combina con PPAR\alpha
directa o indirectamente (preferiblemente por medio de la unión
directa a PPAR\alpha) estimula o aumenta una reacción in
vivo o in vitro típica para el receptor, por ejemplo, una
actividad de regulación de la transcripción, como se mide por un
ensayo conocido por los especialistas en la técnica, incluyendo,
los ensayos de "co-transfección" o
"cistrans" descritos o analizados en las Patentes de Estados
Unidos número 4.981.784, 5.071.773, 5.298.429, 5.506.102, y en los
documentos WO89/05335, WO91/06677, WO92/05447, WO93/11235,
WO93/23431, WO94/23068, WO95/18380, CA 2.034.220 y Lehmann, et
al., J. Biol. Chem. 270:12953-12956 (1995). Los
agonistas de PPAR\alpha también pueden identificarse de acuerdo
con un ensayo descrito en la patente de Estados Unidos
6.008.239.
Se describen compuestos que actúan sobre el
PPAR\alpha en Tontonez et al., Cell
79:1147-1156 (1994), Lehmann et al., J.
Biol. Chem. 270(22):1-4, 1995, Amri et
al., J. Lipid Res. 32:1449-1456 (1991), Kliewer
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
94:4318-4323 (1997), Amri et al., J. Lipid
Res. 32: 1457-1463, (1991) y Grimaldi et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10930-10934
(1992). También se describen compuestos agonistas de PPAR\alpha
en la Patente de Estados Unidos 6.008.239, y en los documentos
WO97/27847, WO97/27857, WO97/28115, WO97/28137 y WO97/28149.
También se describen ciertos compuestos de fibrato en los documentos
WO92/10468 y WO01/80852.
Los derivados de ácido fíbrico reducen los
niveles de lipoproteínas ricas en triglicéridos, tales como VLDL,
elevan los niveles de HDL y tiene efectos variables sobre los
niveles de LDL. Los efectos sobre los niveles de VLDL parecen
deberse principalmente a un aumento en la actividad lipoproteína
lipasa, especialmente en el músculo. Esto conduce a una mayor
hidrólisis del contenido de triglicéridos VLDL y un mayor
catabolismo de VLDL. Los agentes de ácido fíbrico también pueden
alterar la composición de las VLDL, por ejemplo, reduciendo la
producción hepática de apoC-III, un inhibidor de la
actividad lipoproteína lipasa. Se ha notificado que estos
compuestos también reducen la síntesis de triglicéridos VLDL
hepáticos, posiblemente por medio de la inhibición de la síntesis
de ácidos grasos y por medio de la promoción de la oxidación de
ácidos grasos.
\global\parskip0.930000\baselineskip
El fenofibrato está disponible en el mercado
como cápsulas Tricor^{TM}. Cada cápsula contiene 67 mg de
fenofibrato micronizado.
El clofibrato está disponible en el mercado como
cápsulas Atromid-S. Cada cápsula contiene 500 mg de
clofibrato. El clofibrato reduce los niveles elevados de lípidos en
suero reduciendo la fracción de lipoproteínas de muy baja densidad
ricas en triglicéridos. Puede reducirse el colesterol en suero.
Puede inhibir la liberación hepática de lipoproteínas
(particularmente VLDL) y potenciar la acción de lipoproteína lipasa.
La dosis diaria recomendada de clofibrato es 2 g, administrados en
dosis divididas.
El gemfibrozil está disponible en el mercado
como comprimidos Lopid. Cada comprimido contiene 600 mg de
gemfibrozil. El gemfibrozil es un agente regulador de lípidos que
reduce los triglicéridos en suero y el colesterol asociado a las
lipoproteínas de muy baja densidad, y aumenta el colesterol asociado
a las lipoproteínas de alta densidad. La dosis diaria recomendada
de gemfibrozil es 1200 mg, administrados en dos dosis divididas.
De acuerdo con la presente invención, el
agonista de PPAR\alpha usado es fenofibrato o un compuesto
seleccionado entre el grupo compuesto por uno de los siguientes o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: gemfibrozil, ácido
fenofíbrico, bezafibrato y ciprofibrato.
De acuerdo con la presente invención, el
agonista de PPAR\alpha preferido es fenofibrato, ácido fenofíbrico
o una sal farmacéuticamente aceptable de ácido fenofíbrico.
De acuerdo con la invención, la metformina puede
administrarse en forma de una de sus sales farmacéuticamente
aceptables tales como el clorhidrato, acetato, benzoato, citrato,
fumarato, embonato, clorofenoxiacetato, glicolato, palmoato,
aspartato, metanosulfonato, maleato, paraclorofenoxiisobutirato,
formiato, lactato, succinato, sulfato, tartrato,
ciclohexanocarboxilato, hexanoato, octanoato, decanoato,
hexadecanoato, octadecanoato, bencenosulfonato, trimetoxibenzoato,
paratoluenosulfonato, adamantanocarboxilato, glicoxilato, glutamato,
pirrolidonacarboxilato, naftalenosulfonato,
1-glucosafosfato, nitrato, sulfito, ditionato o
fosfato.
Entre estas sales, se prefieren más
particularmente el clorhidrato, fumarato, embonato y
clorofenoxiacetato.
Las sales farmacéuticamente aceptables de
metformina se obtienen de una manera conocida per se por la
acción de metformina sobre el ácido correspondiente.
En otra realización, la invención se refiere a
la fabricación de un medicamento para tratar la obesidad donde el
tratamiento comprende coadministrar una dosificación eficaz de un
agonista de PPAR\alpha y metformina, donde la dosificación eficaz
del agonista de PPAR\alpha está en el intervalo de 10 a 3000 mg al
día preferiblemente en el intervalo de 50 a 300 mg al día.
En otra realización, la invención se refiere a
la fabricación de un medicamento para tratar la obesidad, donde el
tratamiento comprende coadministrar una dosificación eficaz de un
agonista de PPAR\alpha y metformina, donde la dosificación eficaz
de metformina está en el intervalo de aproximadamente 10 a
aproximadamente 3000 mg al día, preferiblemente en el intervalo de
aproximadamente 100 a aproximadamente 1000 mg al día.
De acuerdo con una realización de la invención,
la cantidad de metformina o de su sal que se usa es de 1 a 20 veces
la masa del agonista de PPAR\alpha, preferiblemente de 1 a 5 veces
y mejor de 2 a 5 veces.
En otra realización, el agonista de PPAR\alpha
y la metformina se administran simultáneamente o se
coadministran.
En otra realización, el agonista de PPAR\alpha
y la metformina se administran secuencialmente.
Como se usa en esta solicitud,
"coadministración" significa la administración de dos o más
compuestos al mismo paciente, dentro de un período de tiempo de
hasta 2 a 12 horas. Por ejemplo, la coadministración incluye (1) la
administración simultánea de un primer y segundo compuestos; (2) la
administración de un primer compuesto, seguido de la administración
de un segundo compuesto aproximadamente 2 horas después de la
administración del primer compuesto; y (3) la administración de un
primer compuesto, seguido de la administración de un segundo
compuesto aproximadamente 12 horas después de la administración del
primer compuesto. Como se describe en este documento, la presente
invención incluye la coadministración de un agonista de PPAR\alpha
y metformina a un paciente.
De acuerdo con la presente invención, una
formulación farmacéutica se define como la formulación del compuesto
activo con un material de encapsulación tal como un vehículo que
proporciona una cápsula en la que el componente activo, con o sin
otros vehículos, está rodeado por un vehículo, que de esta manera
está en asociación con el mismo. Esto incluye comprimidos, polvos,
cápsulas, píldoras, obleas y grajeas que pueden usarse como formas
de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral.
Una dosificación eficaz se define en la presente
invención como la cantidad de un compuesto que previene o mejora
condiciones o síntomas adversos de una o más enfermedades o
trastornos que se van a tratar. Con respecto al agonista de
PPAR\alpha y metformina, dosificación eficaz significa una dosis
farmacológica en el intervalo definido anteriormente. Con respecto
a los fibratos, el especialista en la técnica entenderá y apreciará
que la dosificación eficaz de un fibrato dado variará con la
potencia del fibrato.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones farmacéuticas del agonista de
PPAR\alpha y/o metformina pueden prepararse de acuerdo con
métodos conocidos. La vía de administración preferida del agonista
de PPAR\alpha y metformina es la administración a través de la
mucosa, más preferiblemente la administración oral.
Para preparar composiciones farmacéuticas que
contengan un agonista de PPAR\alpha y/o metformina, los vehículos
farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las
preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos,
píldoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables. Un
vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden
actuar como diluyentes, agentes aromatizantes, aglutinantes,
conservantes, agentes de disgregación de comprimidos o un material
de encapsulación.
En los polvos, el vehículo es un sólido
finamente dividido que está mezclado con el componente activo
finamente dividido. En los comprimidos, el componente activo se
mezcla con el vehículo que tiene las propiedades aglutinantes
necesarias en las proporciones adecuadas y se compacta en la forma y
tamaño deseados. Los polvos y comprimidos preferiblemente contienen
de un 5 o un 10 a un 70 por ciento del compuesto activo. Son
vehículos adecuados carbonato de magnesio, estearato de magnesio,
talco, azúcar, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto
de fusión, o manteca de cacao.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o
soluciones acuosas de propilenglicol. En el caso de las
preparaciones líquidas de inyección parenteral, pueden formularse
en solución, por ejemplo, en solución acuosa de
polietilenglicol.
Pueden prepararse soluciones acuosas adecuadas
para uso oral disolviendo el componente activo en agua y añadiendo
colorantes, aromatizantes, agentes estabilizantes y espesantes
adecuados, cuando se desee. Pueden obtenerse suspensiones acuosas
adecuadas para uso oral dispersando el componente activo finamente
dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales
o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y
otros agentes de suspensión bien conocidos.
También se incluyen preparaciones en forma
sólida que pretenden convertirse, poco antes del uso, en
preparaciones en forma líquida para la administración oral. Estas
formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo,
colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes
artificiales y naturales, dispersantes, espesantes y agentes
solubilizantes.
La preparación farmacéutica preferiblemente está
en forma de dosificación unitaria. En esta forma, la preparación se
subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de
los componentes activos. La forma de dosificación unitaria puede
ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades
discretas de preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos
empaquetados en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación
unitaria puede ser una cápsula, comprimido, oblea o una grajea, o
puede ser el número apropiado de cualquiera de éstos en forma
envasada.
La preparación farmacéutica de la invención
también puede ser un kit que comprende dos composiciones separadas,
comprendiendo la primera el agonista de PPAR\alpha y comprendiendo
la segunda metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma.
Como se muestra en los ejemplos, el solicitante
descubrió que, inesperadamente, puede usarse una combinación de
agonista de PPAR\alpha y metformina para el tratamiento de la
obesidad.
La invención se ilustra adicionalmente por medio
de los siguientes ejemplos, que son una ilustración de algunas
características preferidas de la invención.
Se diseñaron estudios para evaluar los efectos
de fenofibrato, un agonista de PPAR\alpha, y metformina como una
terapia combinada, sobre el peso corporal en ratas Zucker.
Se distribuyeron aleatoriamente ratas Zucker
homocigotas macho de 9 a 11 semanas de edad y sus controles
delgados, en grupos de 8, basándose en el peso corporal y los
niveles plasmáticos de insulina en ayunas.
Los grupos experimentales fueron:
- \bullet
- Ratas delgadas no tratadas;
- \bullet
- Ratas obesas, tratadas con el vehículo p.o., dos veces al día;
- \bullet
- Ratas obesas, tratadas con fenofibrato, 30 mg/kg, p.o. una vez al día.
- \bullet
- Ratas obesas, tratadas con metformina, 150 mg/kg, p.o., dos veces al día;
- \bullet
- Ratas obesas, tratadas con fenofibrato, 30 mg/kg p.o., una vez al día y metformina, 150 mg/kg, p.o. dos veces al día.
El peso corporal se registró todos los días
durante treinta días.
Los resultados se resumen en la Tabla 1
\vskip1.000000\baselineskip
Como se muestra en este ejemplo, el aumento de
peso corporal se reduce significativamente cuando las ratas
Zucker se tratan con fenofibrato y metformina. Esta disminución en el aumento de peso corporal es superior cuando las ratas Zucker se tratan tanto con fenofibrato como con metformina en comparación a cuando se tratan con fenofibrato o metformina solos. Se muestran diferencias estadísticamente significativas entre la combinación de metformina y fenofibrato y el grupo tratado con vehículo en el aumento de peso corporal (parámetros estadísticos: análisis de covarianza global seguido de ensayo de Dunnett p< 0,05).
Zucker se tratan con fenofibrato y metformina. Esta disminución en el aumento de peso corporal es superior cuando las ratas Zucker se tratan tanto con fenofibrato como con metformina en comparación a cuando se tratan con fenofibrato o metformina solos. Se muestran diferencias estadísticamente significativas entre la combinación de metformina y fenofibrato y el grupo tratado con vehículo en el aumento de peso corporal (parámetros estadísticos: análisis de covarianza global seguido de ensayo de Dunnett p< 0,05).
Además, en comparación con el aumento de peso
corporal en ratas Zucker tratadas con la combinación de fenofibrato
y metformina con la monoterapia de fenofibrato y metformina, el
resultado no es una mera adición de los efectos del fenofibrato y
la metformina solos, sino un efecto sinérgico.
Claims (18)
1. Uso de:
metformina;
un agonista de PPAR\alpha, que es fenofibrato
o un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por uno de los
siguiente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
gemfibrozil, ácido fenofíbrico, bezafibrato y ciprofibrato; y
un vehículo farmacéuticamente aceptable,
en la fabricación de una
formulación farmacéutica para el tratamiento de la
obesidad.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1,
donde el agonista de PPAR\alpha es fenofibrato, ácido fenofíbrico
o una sal farmacéuticamente aceptable de ácido fenofíbrico.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o
la reivindicación 2, donde la metformina se usa en forma de una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, seleccionadas entre el grupo
compuesto por el clorhidrato, acetato, benzoato, citrato, fumarato,
embonato, clorofenoxiacetato, glicolato, palmoato, aspartato,
metanosulfonato, maleato, paraclorofenoxiisobutirato, formiato,
lactato, succinato, sulfato, tartrato, ciclohexanocarboxilato,
hexanoato, octanoato, decanoato, hexadecanoato, octadecanoato,
bencenosulfonato, trimetoxibenzoato, paratoluenosulfonato,
adamantanocarboxilato, glicoxilato, glutamato,
pirrolidonacarboxilato, naftalenosulfonato,
1-glucosafosfato, nitrato, sulfito, ditionato y
fosfato.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3,
donde la metformina se usa en forma de su sal clorhidrato, fumarato,
embonato o clorofenoxiacetato.
5. El uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4, donde el agonista de PPAR\alpha y la
metformina se administran simultáneamente.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5,
donde la formulación farmacéutica es una preparación en forma
sólida que contiene metformina y el agonista de PPAR\alpha en una
forma de dosificación unitaria, donde la preparación en forma
sólida se selecciona entre el grupo compuesto por: polvos,
comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas, grajeas, supositorios y
gránulos dispersables.
7. El uso de acuerdo con la reivindicación 6,
donde la forma de dosificación unitaria es una cápsula, comprimido,
oblea o grajea.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 6 o
la reivindicación 7, donde la preparación en forma sólida consta de
metformina, el agonista de PPAR\alpha y un vehículo sólido
compuesto por una o más sustancias que actúan como diluyentes,
agentes aromatizantes, aglutinantes, conservantes, agentes de
disgregación de comprimidos o materiales de encapsulación.
9. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 6 a 8, donde la preparación en forma sólida
comprende metformina y el agonista de PPAR\alpha, además de
carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar,
pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión o
manteca de caco.
10. El uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones de 1 a 4, donde el agonista de PPAR\alpha y la
metformina se administran secuencialmente.
11. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, donde la dosificación eficaz del agonista
de PPAR\alpha está en el intervalo de 10 a 3000 mg al día, y la
dosificación eficaz de metformina está en el intervalo de 10 a 3000
mg al día.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11,
donde la dosificación eficaz del agonista de PPAR\alpha está en
el intervalo de 50 a 300 mg al día, y la dosificación eficaz de
metformina está en el intervalo de 100 a 1000 mg al día.
13. El uso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, donde la cantidad de metformina o de su
sal que se usa es de 1 a 20 veces la masa del agonista de
PPAR\alpha.
14. El uso de acuerdo con la reivindicación 13,
donde la cantidad de metformina o de su sal que se usa es de 1 a 5
veces la masa del agonista de PPAR\alpha.
15. El uso de acuerdo con la reivindicación 14,
donde la cantidad de metformina o de su sal que se usa es de 2 a 5
veces la masa del agonista de PPAR\alpha.
16. Uso de:
metformina;
un agonista de PPAR\alpha, que es fenofibrato
o un compuesto seleccionado entre el grupo compuesto por uno de los
siguientes o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
gemfibrozil, ácido fenofíbrico, bezafibrato y ciprofibrato; en la
fabricación de un kit para el tratamiento de la obesidad,
comprendiendo el kit dos composiciones separadas, comprendiendo la
primera el agonista de PPAR\alpha y comprendiendo la segunda
metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16,
donde el agonista de PPAR\alpha es fenofibrato, ácido fenofíbrico
o una sal farmacéuticamente aceptable de ácido fenofíbrico.
18. El uso de acuerdo con la reivindicación 16,
donde la dosificación eficaz del agonista de PPAR\alpha está en
el intervalo de 50 a 300 mg al día, y la dosificación eficaz de
metformina está en el intervalo de 100 a 1000 mg al día.
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