ES2287613T3 - Granulado para la liberacion controlada de tamsulosina, que contiene alginato. - Google Patents

Granulado para la liberacion controlada de tamsulosina, que contiene alginato. Download PDF

Info

Publication number
ES2287613T3
ES2287613T3 ES04016523T ES04016523T ES2287613T3 ES 2287613 T3 ES2287613 T3 ES 2287613T3 ES 04016523 T ES04016523 T ES 04016523T ES 04016523 T ES04016523 T ES 04016523T ES 2287613 T3 ES2287613 T3 ES 2287613T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
tamsulosin
weight
copolymer
acid
substance
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04016523T
Other languages
English (en)
Inventor
Eszter Julianna Dr. Biro
Waltraud Dr. Bueb
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Siegfried Generics International AG
Original Assignee
Siegfried Generics International AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Siegfried Generics International AG filed Critical Siegfried Generics International AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2287613T3 publication Critical patent/ES2287613T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Granulado para la liberación controlada de tamsulosina, que contiene tamsulosina y una matriz de soporte, conteniendo la matriz de soporte a) de 2 a 25 % en peso de un alginato b) de 30 a 70 % en peso de una sustancia macromolecular escogida entre el conjunto que consiste en un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo 1:1, un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo 1:1 ó 1:2, un copolímero de metacrilato de aminoalquilo, un copolímero de acetato de vinilo y ácido crotónico, un poli(ftalato-acetato de vinilo), una mezcla de acetato de vinilo y etileno, un ftalato-acetato de celulosa, una hidroxipropil-metil-celulosa, una carboximetilcelulosa de sodio, carragenano, quitosana reticulada, un copoli(etileno y acetato de vinilo), un poli(ácido L-láctico), una goma de xantano y un poli(acetato de vinilo) o mezclas de éstos; y c) de 10 a 50 % en peso de una sustancia hidrófoba escogida entre el conjunto que consiste en behenato de glicerol, monoestearato de glicerilo, unacera, glicéridos mono-, bis- y trisustituidos y estearato de calcio, o mezclas de éstos.

Description

Granulado para la liberación controlada de tamsulosina, que contiene alginato.
El invento se refiere a un granulado para la liberación controlada de tamsulosina, que contiene una matriz de soporte y tamsulosina, así como a un procedimiento para la preparación del granulado.
La tamsulosina es el nombre trivial de la 5-[2-[[2-(2-etoxi-fenoxi)etil]amino]propil]-2-metoxi-benceno-sulfonamida de la fórmula (I):
1
En el documento de patente europea EP 34.432 y en el documento de patente de los EE.UU. 4.731.478 se describe la actividad farmacológica de la tamsulosina como agente bloqueante alfa-adrenérgico, que es eficaz en el caso del tratamiento de molestias cardiacas y de una hiperplasia benigna de la próstata.
El enantiómero R-tamsulosina se encuentra en el mercado en forma de la sal hidrocloruro en diferentes países para el tratamiento de los síntomas de la hiperplasia benigna de la próstata, tal como, por ejemplo, de trastornos del vaciado de la vejiga. El medicamento autorizado contiene 0,4 mg de hidrocloruro de tamsulosina y se administra por vía oral en forma de una cápsula. La cápsula entrega la tamsulosina al cuerpo de una manera controlada y se ha de ingerir una vez por día.
Se conocen numerosas formulaciones diferentes, que contienen tamsulosina.
El documento US 4.772.475 (documentos EP 194.838, EP 533.297) describe la liberación controlada de tamsulosina a partir de cápsulas que contienen una celulosa microcristalina y un agente para la liberación controlada de la tamsulosina.
En el documento de solicitud de patente internacional WO 03/039.530 se describe una tableta, en la que la tamsulosina se comprime en seco sin ninguna adición de disolventes.
En el documento WO 03/039.531 se describe una tableta, que contiene una matriz con tamsulosina dispersada en ella, estando revestida la matriz facultativamente de tal manera que se libera menos de un 60% de la tamsulosina durante 2 horas en unas condiciones, que simulan las del tracto gastrointestinal.
En el documento WO 03/009.831 se describe una tableta que se descompone rápidamente, a base de granulados con una liberación retardada de la sustancia activa.
En el documento EP 1.043.031 se describe una formulación de un gel que contiene medicamentos iónicos, tales como por ejemplo tamsulosina, y sustancias coadyuvantes cargadas con signo opuesto.
En el documento WO 01/78725 se describe un procedimiento para la preparación de gránulos comprimidos (conocidos como pellets) esféricos. En este caso, se mezclan un disolvente, la sustancia activa y por lo menos un material de soporte, no siendo aplicado por atomización el disolvente. La mezcla se agita, el disolvente se elimina y los gránulos comprimidos obtenidos de esta manera se secan.
El documento de modelo de utilidad alemán DE 202.19.293 U1 describe un gránulo comprimido con un núcleo y un revestimiento, conteniendo el núcleo tamsulosina, una celulosa microcristalina, un polímero acrílico y agua. El revestimiento contiene un polímero acrílico resistente a los ácidos.
El documento WO 2004/056.354 describe una composición farmacéutica con unas propiedades de entrega controlada, que contiene tamsulosina. La composición es un gránulo comprimido con un núcleo y un revestimiento que rodea a este núcleo.
El documento US 4.772.475 describe una composición farmacéutica con unas propiedades de entrega controlada, que contiene un producto de granulación, que se obtiene añadiendo un reactivo de entrega con unas propiedades controladoras a una mezcla de la sustancia fisiológicamente activa y de una sustancia que conforma una unidad, siendo granulada la mezcla resultante.
El documento WO 2004/040.064 (D4) describe un gránulo comprimido, que se había preparado mediante disolución de tamsulosina en un polímero hidrófilo, siendo la mezcla resultante de esta manera reunida con un disolvente, a fin de formar una combinación con una resistencia mecánica suficiente, de tal manera que ésta se pueda extrudir para formar un hilo, mediando una subsiguiente fusión de estos hilos para formar un gránulo comprimido.
Los documentos WO 96/26717 (D5) y WO 99/39698 (D6) describen unas composiciones con propiedades de entrega controlada, que contienen un alginato, un polímero, un polímero independiente del valor del pH y una sustancia activa.
La misión del presente invento consiste en poner a disposición una forma de administración alternativa así como un procedimiento para su preparación, debiendo tener la forma de administración una distribución uniforme de la sustancia activa y un perfil de liberación controlada.
El problema planteado por esta misión se resuelve mediante un granulado de acuerdo con la reivindicación 1 y el procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12. Otras formas de realización preferidas son objeto de las reivindicaciones dependientes.
El granulado contiene tamsulosina y una matriz de soporte. La matriz de soporte contiene de 2 a 25% en peso de un alginato, de 30 a 70% en peso de una sustancia macromolecular y de 10 a 50% en peso de una sustancia hidrófoba. La combinación de estos componentes como una matriz de soporte hace posible una liberación de tamsulosina, dependiente del tiempo y del pH, y, por consiguiente, un perfil óptimo de liberación in vivo. Mediante la elección de la matriz de soporte, el granulado conforme al invento tiene una distribución homogénea de la sustancia activa, incluso cuando la sustancia activa está contenida en unas cantidades solamente pequeñas.
La tamsulosina contenida en el granulado conforme al invento es usualmente el enantiómero R de tamsulosina, pero también sería posible el enantiómero S o una mezcla de ambos en diferentes relaciones. La tamsulosina puede estar contenida como una base libre o como una sal en el granulado. Sales posibles son hidrocloruro de tamsulosina, besilato de tamsulosina, acetato de tamsulosina, maleato de tamsulosina, tartrato de tamsulosina y citrato de tamsulosina. La sal hidrocloruro está contenida preferiblemente en el granulado conforme al invento.
La cantidad de la tamsulosina contenida en el granulado conforme al invento es relativamente muy baja, por lo general más baja que 10 mg, de manera preferida está comprendida entre 0,1 y 1,2 mg y de manera especialmente preferida entre 0,2 y 0,8 mg, referida a la sustancia activa empleada. En una forma de realización preferida, el granulado conforme al invento contiene 0,4 mg de hidrocloruro de tamsulosina.
El alginato contenido en la matriz de soporte del granulado conforme al invento se escoge entre el conjunto que consiste en un alginato de sodio y un alginato de propilenglicol. Un alginato de sodio es una mezcla de ácidos poliurónicos, que se compone de ácido D-manurónico y ácido D-gulurónico. La relación entre el ácido D-manurónico y el ácido D-gulurónico puede ser diversa e influye sobre la propiedad de gel de la matriz de soporte así como sobre la porosidad del gel. Preferiblemente, la proporción relativa del ácido D-manurónico es de 58 a 62% en peso y la proporción relativa del ácido D-gulurónico es de 38 a 42% en peso. En el estómago, el alginato de sodio hidratado es transformado en una capa porosa insoluble. En el intestino, es decir a un pH mayor que 5,5, esta capa porosa insoluble se transforma en una capa viscosa soluble. Si el granulado conforme al invento contiene un alginato de propilenglicol, éste tendrá entonces una estabilidad manifiestamente buena en condiciones ácidas. A un pH más alto, es decir en el intestino, los grupos de propilenglicol son separados por hidrólisis.
La sustancia macromolecular se escoge entre el conjunto que consiste en un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo 1:1, copolímeros de ácido metacrílico y metacrilato de metilo 1:1 ó 1:2, copolímeros de metacrilato de aminoalquilo, copolímeros de acetato de vinilo y ácido crotónico, un poli(ftalato-acetato de vinilo), etileno y acetato de vinilo, un ftalato-acetato de celulosa, una hidroxipropil-metil-celulosa, una carboximetilcelulosa de sodio, carragenano, quitosana reticulada, un poli(etileno y acetato de vinilo), un poli(ácido L-láctico), una goma de xantano y un poli(acetato de vinilo), o mezclas de estos. Preferiblemente está contenido en el granulado conforme al invento un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, puesto que éste confiere al granulado una buena resistencia mecánica. El copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo es conocido bajo el nombre comercial Eudragit L-100-55. Asimismo se prefieren un poli(acetato de vinilo), que conduce a una matriz de soporte muy coherente, y un poli(ftalato-acetato de vinilo), que conduce a una muy buena liberación dependiente del pH de la tamsulosina.
La sustancia hidrófoba, contenida asimismo en el granulado conforme al invento, se escoge entre el conjunto que consiste en behenato de glicerol, monoestearato de glicerilo, una cera, glicéridos mono-, bis- y trisustituidos y estearato de calcio, o mezclas de éstos. En este contexto se prefiere el behenato de glicerol. El behenato de glicerol es una mezcla de glicéridos de ácidos grasos, predominantemente de ácido behénico. Hay diferentes behenatos de glicerol, tales como, por ejemplo, el éster 1,2,3-propanotriílico y Compritol® 888 ato, que se compone de mono-, di- y triglicéridos, predominando la proporción de los diglicéridos. El behenato de glicerol sirve como agente de retardación, de tal manera
que se efectúa de una manera retardada la liberación de la tamsulosina desde el granulado conforme al invento.
El granulado conforme al invento está contenido preferiblemente en una cápsula de gelatina dura, que se disuelve en la región del estómago. La sustancia activa es liberada en pequeñas cantidades en la región del estómago, pero en particular en la región del intestino.
En una forma de realización preferida, el granulado conforme al invento contiene adicionalmente un agente aglutinante escogido entre el conjunto que consiste en una maltodextrina, una poli(vinil-pirrolidona), un almidón pregelatinizado y un almidón-glicolato de sodio. Se prefiere en particular una maltodextrina, que es un malto-oligosacárido, que se prepara mediante una hidrólisis parcial de un almidón. Ella es un agente aglutinante natural, soluble en agua fría y tiene una mojabilidad excelente. El agente aglutinante tiene preferiblemente una concentración de 2 a 25% en peso, de manera especialmente preferida de 12 a 18% en peso.
En una forma de realización adicional, el granulado conforme al invento contiene adicionalmente un agente tensioactivo, escogido entre el conjunto que consiste en un laurilsulfato de sodio, un Poloxamer, un poli(estearato de oxietileno) y derivados de poli(oxietileno) y aceite de ricino, tales como, por ejemplo, Polyoxyl 40 aceite de ricino hidrogenado. Puesto que el hidrocloruro de tamsulosina es una sustancia activa que se disuelve solamente mal en agua, con el fin de mejorar la solubilidad se puede añadir un agente tensioactivo (activo superficialmente). Se prefiere especialmente un laurilsulfato de sodio. Este agente tensioactivo aniónico aumenta la solubilidad de la tamsulosina de una manera significativa y puede acompañar a la liberación de tamsulosina en el intestino a través de la estructura más o menos destruida del granulado. El agente tensioactivo tiene preferiblemente una concentración de 0,5 a 10% en peso, de manera especialmente preferida de 1 a 4% en peso.
En una forma de realización adicional, el granulado conforme al invento contiene un plastificante escogido entre el conjunto que consiste en Macrogol 6000, Polysorbat 80, citrato de trietilo, acetil-citrato de trietilo, citrato de tributilo, propilenglicol, ftalato de dietilo, triacetina, acetil-citrato de tributilo y sebacato de dibutilo. La presencia de un plastificante reduce la temperatura de formación de películas así como la temperatura de transición vítrea del copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo o respectivamente del poli(acetato de vinilo). Se prefieren especialmente en este caso el Macrogol 6000 y el Polysorbat 80. El Makrogol es un polímero de condensación de óxido de etileno y agua. El número 6.000 representa el peso molecular medio. El Polysorbat 80 resulta en el caso de la esterificación de sorbitol y de sus anhídridos con ácido oleico y de una subsiguiente reacción con óxido de etileno. Cada mol de sorbitol o respectivamente de su anhídrido contiene aproximadamente 20 moles de óxido de etileno. El Polysorbat 80 tiene adicionalmente un efecto estabilizador de las dispersiones. El plastificante tiene preferiblemente una concentración de 0,5 a 5% en peso, de manera especialmente preferida de 0,5 a 2% en peso.
Al granulado conforme al invento se le pueden añadir otras sustancias coadyuvantes adicionales. tales como un agente de ajuste del pH, un agente antiespumante y/o un agente de deslizamiento.
Un posible agente de ajuste del pH es, por ejemplo, hidróxido de sodio. El pH del líquido de granulación se ajusta en este caso preferiblemente a un pH de aproximadamente 5, añadiéndose pequeñas cantidades de hidróxido de sodio o de otra base conocida para un experto en la especialidad. De esta manera se neutralizan parcialmente los grupos de ácidos carboxílicos de la sustancia macromolecular y se mejora con ello la redispersabilidad de ésta.
La adición de un agente antiespumante simplifica el procedimiento de granulación. Un ejemplo de éste es el Simethicon, que reduce la tensión superficial. Preferiblemente, el agente antiespumante se emplea en unas cantidades de 1 a 100 ppm.
Mediante la presencia de un agente de deslizamiento, tal como por ejemplo sílice anhidra coloidal, se puede aumentar la capacidad para fluir del granulado. El agente de deslizamiento tiene preferiblemente una concentración de 0,1 a 2% en peso.
El granulado conforme al invento puede contener líquidos tales como agua y disolventes así como mezclas de ellos. Posibles líquidos son etanol, mezclas de etanol y agua, etanol/agua, alcohol isopropílico, mezclas de alcohol isopropílico y agua, alcohol isopropílico/agua, n-butanol, acetona, mezclas de acetona y agua, acetona/agua, y mezclas de acetona y alcohol isopropílico. Las relaciones de mezcladura adecuadas son conocidas para un experto en la especialidad.
En una forma de realización especialmente preferida, el granulado conforme al invento contiene de 0,15 a 0,35% en peso de tamsulosina, de 6 a 8% en peso de un alginato de sodio, de 55 a 65% en peso de un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo 1:1, de 12 a 18% en peso de un behenato de glicerol, de 12 a 18% en peso de maltodextrina y de 0 a 10% en peso de sustancias coadyuvantes. Se supone que al realizarse la liberación de tamsulosina, este granulado es atravesado por un líquido y es hidratado. Esto tiene como consecuencia un hinchamiento del alginato, después de lo cual la tamsulosina disuelta puede difundirse lentamente a través de la capa de gel resultante y la capa de alginato se descompone en el tracto intestinal. El behenato de glicerilo hidrófobo decelera el atravesamiento por el líquido en la capa de gel. Un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo forma parcialmente sobre y entre los granulados una película polimérica, que decelera la liberación de tamsulosina en un entorno de carácter ácido. Mediante la presencia del copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo, el granulado conforme al invento adquiere una buena resistencia mecánica y controla la difusión de la tamsulosina en el caso de su liberación. El perfil de liberación de este granulado es excelente.
El granulado conforme al invento se prepara utilizando una técnica clásica de granulación por medio de un mezclador rápido (mezclador de alta cizalladura en inglés High Shear). En este caso, se preparan una mezcla de polvos y un líquido de granulación en dos etapas parciales. La mezcla de polvos contiene el alginato, una parte de la sustancia macromolecular, la sustancia hidrófoba y facultativamente un agente aglutinante. Estos componentes se mezclan hasta que se haya obtenido una mezcla homogénea de polvos.
El líquido de granulación se prepara añadiendo la parte restante de la sustancia macromolecular y la tamsulosina al agua o al disolvente. El líquido se agita durante tanto tiempo hasta que se obtenga una solución homogénea. En una forma de realización preferida, el agua o el disolvente se calienta y en una primera etapa se añade un plastificante y se mezcla. La solución que contiene el plastificante se enfría a continuación. Mediante la presencia del plastificante se aumentan la flexibilidad del líquido de granulación y la eficiencia del revestimiento. En un recipiente separado se añaden por lo menos un agente tensioactivo, la tamsulosina y facultativamente un agente antiespumante y/o un agente de deslizamiento y se mezclan asimismo, hasta que resulte una solución homogénea. A esta solución se le añade la parte restante de la sustancia macromolecular y se continúa agitando. A esta mezcla se le añade finalmente con lentitud la solución que contiene el plastificante y facultativamente todavía un agente de ajuste del pH, de tal manera que se forme un líquido de granulación homogéneo.
El líquido de granulación homogéneo se añade rápidamente mediando agitación enérgica a la mezcla homogénea de polvos. La agitación enérgica es esencial, a fin de poder asegurar que la sustancia activa se distribuya bien y que el tamaño de partículas sea casi homogéneo. Esto es importante debido a la pequeña concentración de la sustancia activa tamsulosina, puesto que de esta manera se puede asegurar que cada cápsula tenga la misma concentración de sustancia activa. Alternativamente, se puede aplicar por atomización el líquido de granulación. Cuando las partículas pequeñas se atomizan con un líquido de granulación que tiene una viscosidad mediana o baja, se distribuye óptimamente la tamsulosina en el granulado, de tal manera que la concentración de la sustancia activa es uniforme.
A continuación, el granulado se seca. Esto se puede efectuar, por ejemplo, en una estufa de desecación con o sin un vacío, en una estufa de desecación con aire circulante, en un granulador de un solo recipiente o en una instalación de capa fluidizada. El granulado seco se trata a continuación con un molino de martillos o se tamiza mediante un tamiz vibratorio o rotatorio, a fin de obtener de esta manera una distribución fina de partículas. Se obtuvieron con el molino de martillos unos resultados especialmente buenos y una distribución estrecha de partículas.
Las Figuras mencionadas en los siguientes Ejemplos muestran:
La Figura 1: una curva de la liberación de tamsulosina desde el granulado de acuerdo con los Ejemplos 1 hasta 5,
La Figura 2: una curva de la liberación de tamsulosina desde el granulado de acuerdo con el Ejemplo 6,
La Figura 3: una curva de la liberación de tamsulosina desde el granulado de acuerdo con los Ejemplos 6 hasta 11,
La Figura 4 una curva de la liberación de tamsulosina desde el granulado de acuerdo con el Ejemplo 12,
La Figura 5: una curva de la liberación de tamsulosina desde el granulado de acuerdo con el Ejemplo 13.
Ejemplos Investigación de la liberación de tamsulosina Procedimiento de ensayo
El ensayo de la liberación se llevó a cabo mediante el método del cesto rotatorio (en inglés "rotating basket method") a una velocidad de rotación de 50 rpm. En el caso del procedimiento se simularon las condiciones reinantes en el tracto gastrointestinal, siendo modificados los medios después de un cierto período de tiempo, a fin de simular el gradiente de pH. 450 ml del Medio 1 se dejaron reposar durante una hora, y a continuación se añadieron 150 ml del Medio 2.
Medio 1:
HCl 0,1 N
Medio 2:
tampón USP 0,05 M de pH 6,8
\quad
6,8 g de KH_{2}PO_{4}
\quad
22,4 ml de NaOH 0,2 M
\quad
se completó hasta 200 ml con agua
Equipo y condiciones de análisis
Equipo de Ph. Eur. [Farmacopea Europea] (edición actual (2004), equipo de cesto rotatorio).
Procedimiento: Primeramente se añaden las cápsulas a 450 ml de HCl 0,1 N durante 1 hora. Luego se añaden 150 ml de la solución de un tampón de fosfato de sodio, que había sido equilibrada a 37ºC, a fin de obtener de esta manera una solución de tampón con un pH de 6,8. Antes del comienzo del ensayo de liberación, se mezclan 450 ml de HCl 0,1 N y 150 ml de un tampón de fosfato de sodio y se mide el pH de esta solución. Si fuese necesario, se adaptó el pH del tampón de fosfato de sodio, a fin de obtener un pH de la solución de 6,8 \pm 0,05.
Volumen:
450 ml (primera hora) -> 600 ml
Medio 1:
100 ml de ácido clorhídrico 1 N se diluyeron con agua a 1.000 ml.
Medio 2:
450 ml de HCl 0,1 N + 150 ml de tampón fosfato de sodio
Tampón fosfato de sodio:
91 g de Na_{3}PO_{4} + 12 H_{2}O se disuelven en agua y se diluyen hasta 1.000 ml con agua.
Velocidad de agitación:
50 rpm
Temperatura:
37ºC \pm 0,5ºC
Tiempo de las muestras:
después de 0,5, 1, 2, 3, 4, 5 y 6 horas se sacaron aproximadamente 2 ml de cada solución de ensayo y se determinó la cantidad de tamsulosina disuelta mediante el método de HPLC indicado más adelante.
\vskip1.000000\baselineskip
Método de HPLC para la determinación de la tamsulosina liberada Preparación de la solución de referencia
Solución original de referencia:
20 a 24 mg de la sustancia de referencia tamsulosina HCl se pesaron exactamente y se añadieron a un cilindro de medición aforado con un volumen de 100 ml y se diluyeron al correspondiente volumen con ácido clorhídrico 0,1 N. El cilindro de medición aforado se colocó a la temperatura ambiente en un baño de ultrasonidos, hasta que la tamsulosina HCl se hubiese disuelto totalmente.
Solución de referencia 1:
10,0 ml de la solución original de referencia se añadieron a un cilindro de medición aforado con un volumen de 200 ml y se diluyeron al volumen con ácido clorhídrico 0,1 N. 20,0 ml de la solución obtenida de esta manera se añadieron a un cilindro de medición aforado con un volumen de 250 ml y se diluyó al volumen con ácido clorhídrico 0,1 N. (Concentración de tamsulosina HCl 0,88 \mug/ml).
Solución de referencia 2:
10,0 ml de la solución original de referencia se añadieron a un cilindro de medición aforado con un volumen de 200 ml y se diluyeron al volumen con el Medio 2. 15,0 ml de la solución obtenida de esta manera se añadieron a un cilindro de medición aforado con un volumen de 250 ml y se diluyó a este volumen con el Medio 2. (Concentración de tamsulosina HCl 0,66 \mug/ml).
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de idoneidad del sistema para el análisis de la liberación
El ensayo de idoneidad para el sistema se llevó a cabo antes de que se hubiera llevado a cabo el ensayo de liberación con HPLC de las cápsulas de tamsulosina de 0,4 mg.
Procedimiento: La solución de referencia 1 se inyecta 5 veces y se registra el período de tiempo de retención en forma de una banda. El patrón relativo calculado - se calcula la desviación (RSD = desviación típica de la media) de las bandas de tamsulosina. El final de la banda (en inglés "tailing") se determina en el caso de la banda de la 5^{a} inyección.
Especificación:
RSD \leq 2,0%
\quad
final de la banda \leq 1,5
Condiciones de HPLC:
Columna:
Nucleosil 100-5 C-18 AB, 125 x 3 mm, tamaño de partículas 5 \mum.
Disolvente:
780 ml de un tampón, 220 ml de acetonitrilo
Tampón:
se añade H_{3}PO_{4} a KH_{2}P_{4} 0,05 M hasta que el pH sea de 3,0 + 0,05.
Duración del análisis:
5 minutos
Volumen de inyección:
50 \mul
Temperatura de la columna:
40ºC
Flujo:
1,0 ml/min
Detección por UV:
señal: 225,4 nm,
\quad
referencia: 550, 100 nm
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 1 hasta 5
El granulado se preparó utilizando una técnica clásica de granulación con un granulador de alta cizalladura.
La mezcla de polvos contenía una matriz de soporte, que a su vez contenía alginato de sodio, behenato de glicerol y un poli(ftalato-acetato de vinilo) y el agente aglutinante maltodextrina.
El líquido de granulación era una dispersión acuosa que contenía un poli(ftalato-acetato de vinilo), tamsulosina disuelta y el agente tensioactivo laurilsulfato de sodio y un Poloxamer, hubiéndose podido haber empleado también otros agentes tensioactivos distintos que servían como agentes solubilizantes.
Durante la amasadura en húmedo, el líquido de granulación formaba granulados mediante una aglomeración de las partículas en polvo. Después de la desecación de los granulados, se tamizaron éstos con un tamiz vibratorio. Los granulados secos se cargaron a continuación en las cápsulas de gelatina dura.
La liberación de la tamsulosina se puede controlar dentro de un amplio intervalo (véase la Figura 1), siendo modificadas las cantidades de los componentes individuales en la matriz de soporte. Por lo tanto, se investigaron conjuntamente los granulados, en los que se había hecho variar la cantidad de los componentes individuales. La Tabla 1 muestra la composición de los granulados.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1 Ejemplos 1-5
2
Ejemplo 6
Se aplicó el mismo procedimiento que en el caso de los Ejemplos 1 hasta 5. En este caso, se utilizó la composición indicada en la Tabla 2, columna 2. El poli(ftalato-acetato de vinilo) se reemplazó por un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1). Mediante la adición del plastificante, la dispersión del copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1) adquirió la flexibilidad necesaria. El Macrogol 6000 se escogió como plastificante. El agente tensioactivo Poloxamer 407 se reemplazó por Polysorbat 80 debido a su efecto estabilizador de las dispersiones. Esto quiere decir que se mejora la homogeneidad del líquido de granulación.
Adicionalmente, se utilizó una solución de hidróxido de sodio a fin de adaptar el pH de la dispersión polimérica. El perfil de liberación se ha reproducido en la Figura 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 hasta 11
Se llevó a cabo el mismo procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 6 mediando utilización de las composiciones de granulados que se muestran abajo en la Tabla 2. El orden de sucesión de la adición de las sustancias constituyentes y la composición del líquido de granulación se modificaron, sin que en la composición cuantitativa del granulado se hubiese modificado algo esencialmente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7
La proporción de Eudragit se redujo a un 15% en el líquido de granulación (anteriormente era de 20%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8
El líquido de granulación se preparó sin Eudragit, Polysorbat ni hidróxido de sodio.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9
El polvo de alginato de sodio se añadió después de la humectación de la mezcla de polvos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 10
Menos cantidad de agua en el líquido de granulación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11
El líquido de granulación se preparó sin Eudragit, Polysorbat, hidróxido de sodio ni Macrogol.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 2
3
Como se ha mostrado en la Figura 3, una cantidad más pequeña de Eudragit y/o de agua conduce a su vez a menos regiones con película en el granulado, lo que conduce a una liberación más rápida en comparación con el perfil de liberación del Ejemplo 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12
Aplicando el mismo procedimiento de preparación que en el Ejemplo 6, mediando utilización de la composición mostrada en la Tabla 3, se preparó un granulado que contenía tamsulosina (véase la Figura 4).
La distribución de la tamsulosina se mejoró mediante la modificación de las etapas de tamizado después de la desecación. El tamiz vibratorio se reemplazó por un molino de martillos. A fin de aumentar la capacidad para fluir del granulado, se añadió sílice anhidra coloidal como agente de deslizamiento y se mezcló con los granulados secados y tamizados.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 3
4 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13
Aplicando el mismo procedimiento de preparación que en el Ejemplo 6, mediando utilización de la composición de acuerdo con la Tabla 4, se prepararon granulados de tamsulosina y éstos se prepararon adicionalmente con una película polimérica de un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo 1:1 mediante un procedimiento en capa fluidizada. El perfil de liberación se ha reproducido en la Figura 5.
TABLA 4
5

Claims (13)

1. Granulado para la liberación controlada de tamsulosina, que contiene tamsulosina y una matriz de soporte, conteniendo la matriz de soporte
a)
de 2 a 25% en peso de un alginato
b)
de 30 a 70% en peso de una sustancia macromolecular escogida entre el conjunto que consiste en un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo 1:1, un copolímero de ácido metacrílico y metacrilato de metilo 1:1 ó 1:2, un copolímero de metacrilato de aminoalquilo, un copolímero de acetato de vinilo y ácido crotónico, un poli(ftalato-acetato de vinilo), una mezcla de acetato de vinilo y etileno, un ftalato-acetato de celulosa, una hidroxipropil-metil-celulosa, una carboximetilcelulosa de sodio, carragenano, quitosana reticulada, un copoli(etileno y acetato de vinilo), un poli(ácido L-láctico), una goma de xantano y un poli(acetato de vinilo) o mezclas de éstos; y
c)
de 10 a 50% en peso de una sustancia hidrófoba escogida entre el conjunto que consiste en behenato de glicerol, monoestearato de glicerilo, una cera, glicéridos mono-, bis- y trisustituidos y estearato de calcio, o mezclas de éstos.
2. Granulado de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la sustancia macromolecular es un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo.
3. Granulado de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, en el que la sustancia hidrófoba es un behenato de glicerol.
4. Granulado de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, que contiene un agente aglutinante escogido entre el conjunto que consiste en maltodextrina, una poli(vinil-pirrolidona), un almidón pregelatinizado y un almidón-glicolato de sodio o mezclas de estos.
5. Granulado de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, que contiene un agente tensioactivo escogido entre el conjunto que consiste en un laurilsulfato de sodio, un Poloxamer, un poli(estearato de oxietileno) y derivados de poli(oxietileno) y aceite de ricino, o mezclas de estos.
6. Granulado de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, que contiene un plastificante escogido entre el conjunto que consiste en polímeros de condensación de óxido de etileno y agua, ésteres de sorbitol con ácido oleico y sus anhídridos hechos reaccionar con óxido de etileno, citrato de trietilo, acetil-citrato de trietilo, citrato de tributilo, propilenglicol, ftalatos de dietilo, triacetina, acetil-citrato de tributilo y sebacato de dibutilo o mezclas de
éstos.
7. Granulado de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, que contiene un agente de ajuste del valor del pH, un agente antiespumante y/o un agente de deslizamiento.
8. Granulado de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, que contiene agua o un disolvente o mezclas de éstos, siendo seleccionado el disolvente entre el conjunto que consiste en etanol, alcohol isopropílico y acetona.
9. Granulado de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes, que contiene
de 0,15 a 0,35% en peso
de tamsulosina
de 6 a 8% en peso
de alginato de sodio
de 55 a 65% en peso
de un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo 1:1
de 12 a 18% en peso
de behenato de glicerol
de 12 a 18% en peso
de maltodextrina
de 0 a 10% en peso
de sustancias coadyuvantes
10. Cápsula de gelatina dura, que contiene el granulado de acuerdo con una de las reivindicaciones precedentes.
11. Procedimiento para la preparación de un granulado de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, que contiene tamsulosina, en el que
se mezclan el alginato de sodio, una primera parte de la sustancia macromolecular y la sustancia hidrófoba, obteniéndose una mezcla homogénea de polvos,
se mezclan agua o un disolvente, una segunda parte de la sustancia macromolecular y la tamsulosina, obteniéndose un líquido homogéneo de granulación, y
el líquido de granulación se añade mediando agitación enérgica a la mezcla homogénea de polvos y el granulado obtenido se seca.
12. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la mezcla homogénea de polvos se obtiene mezclando el alginato de sodio, una primera parte de la sustancia macromolecular, la sustancia hidrófoba y un aglutinante.
13. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el líquido de granulación se obtiene
calentando agua o el disolvente, añadiendo a esto un plastificante, mezclando y enfriando la solución obtenida, que contiene el plastificante,
mezclando la tamsulosina y por lo menos un agente tensioactivo y añadiendo a esta mezcla la segunda parte de la sustancia macromolecular y mezclando, y
añadiendo la mezcla obtenida de esta manera a la solución que contiene el plastificante.
ES04016523T 2004-07-14 2004-07-14 Granulado para la liberacion controlada de tamsulosina, que contiene alginato. Expired - Lifetime ES2287613T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04016523A EP1618873B1 (de) 2004-07-14 2004-07-14 Granulat zur kontrollierten Freisetzung von Tamsulosin, enthaltend Alginat

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2287613T3 true ES2287613T3 (es) 2007-12-16

Family

ID=34925746

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04016523T Expired - Lifetime ES2287613T3 (es) 2004-07-14 2004-07-14 Granulado para la liberacion controlada de tamsulosina, que contiene alginato.

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20090130200A1 (es)
EP (1) EP1618873B1 (es)
AT (1) ATE363894T1 (es)
AU (1) AU2005261958A1 (es)
CA (1) CA2570153A1 (es)
DE (1) DE502004004032D1 (es)
DK (1) DK1618873T3 (es)
ES (1) ES2287613T3 (es)
NO (1) NO20070559L (es)
PL (1) PL1618873T3 (es)
PT (1) PT1618873E (es)
SI (1) SI1618873T1 (es)
TW (1) TW200613007A (es)
WO (1) WO2006005512A1 (es)
ZA (1) ZA200700216B (es)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20052461A1 (it) * 2005-12-22 2007-06-23 Univ Degli Studi Milano Sistemi microparticellari per la somministrazione orale di sostanze biologicamente attive
US20080113030A1 (en) * 2006-11-09 2008-05-15 Ching-Fen Hsiao Sustained release tamsulosin formulations
DE102007009242A1 (de) 2007-02-22 2008-09-18 Evonik Röhm Gmbh Pellets mit magensaftresistenter Wirkstoff-Matix
EP2949319A1 (en) 2014-05-26 2015-12-02 Galenicum Health S.L. Pharmaceutical compositions comprising an active agent
WO2017160106A2 (ko) * 2016-03-16 2017-09-21 한미약품 주식회사 두타스테라이드 및 탐수로신 함유 경질 캡슐 복합제 및 그 제조방법
CA3023106A1 (en) * 2016-05-04 2017-11-09 Aspen Park Pharmaceuticals, Inc. Delayed release oral tamsulosin hydrochloride
EP3473244A1 (en) 2017-10-20 2019-04-24 Veru Inc. Controlled release oral tamsulosin hydrochloride
EP3473245A1 (en) 2017-10-20 2019-04-24 Veru Inc. Controlled release oral tamsulosin hydrochloride
CN115300506A (zh) * 2022-08-11 2022-11-08 南京红地生物科技有限公司 含有坦索罗辛和米拉贝隆的复方制剂及其制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4772475A (en) * 1985-03-08 1988-09-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation
US5695781A (en) * 1995-03-01 1997-12-09 Hallmark Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulation containing three different types of polymers
US6251430B1 (en) * 1998-02-04 2001-06-26 Guohua Zhang Water insoluble polymer based sustained release formulation
JP4019374B2 (ja) * 2001-07-27 2007-12-12 アステラス製薬株式会社 口腔内速崩壊錠用徐放性微粒子含有組成物およびその製造法
US7018658B2 (en) * 2002-11-14 2006-03-28 Synthon Bv Pharmaceutical pellets comprising tamsulosin
KR100510270B1 (ko) * 2002-11-29 2005-08-26 센츄론(주) 펠렛타이저를 이용한 서방성 제제의 제조방법
IN192381B (es) * 2002-12-20 2004-04-10 Ranbaxy Lab

Also Published As

Publication number Publication date
EP1618873A1 (de) 2006-01-25
ATE363894T1 (de) 2007-06-15
NO20070559L (no) 2007-01-30
PL1618873T3 (pl) 2008-01-31
WO2006005512A1 (en) 2006-01-19
TW200613007A (en) 2006-05-01
PT1618873E (pt) 2007-09-04
US20090130200A1 (en) 2009-05-21
CA2570153A1 (en) 2006-01-19
DK1618873T3 (da) 2007-10-08
ZA200700216B (en) 2008-05-28
SI1618873T1 (sl) 2007-10-31
DE502004004032D1 (de) 2007-07-19
EP1618873B1 (de) 2007-06-06
AU2005261958A1 (en) 2006-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI741106B (zh) 葡萄糖激酶活化劑的口服製劑及其製備方法
CA2700426C (en) Compositions comprising lipophilic active compounds and method for their preparation
JP4789806B2 (ja) パントプラゾール多粒子処方
WO2012006959A1 (zh) 一种控释制剂
PT2316430E (pt) Composições farmacêuticas de libertação controlada compreendendo um éster de ácido fumárico
JP2000136149A (ja) 医薬用放出制御マトリックス
PT1492511E (pt) Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s)
PT85353B (pt) Processo de preparacao de composicoes farmaceuticas de libertacao controlada e de matriz a base de alcool alifatico e resina acrilica
WO1991006281A1 (fr) Preparation gastrique
CN103228277A (zh) 难溶性药物的溶解性改善制剂
JP5479909B2 (ja) 新規製剤
ES2560240T5 (es) Sistema de suministro pulsátil controlado por pH, métodos para la preparación y uso del mismo
ES2287613T3 (es) Granulado para la liberacion controlada de tamsulosina, que contiene alginato.
Essa et al. Smart liquids for oral controlled drug release: An overview of alginate and non-alginate based systems
ES2561940T3 (es) Composición para administración oral de hidrocloruro de tamsulosina y formulación granulada de liberación controlada que comprende la misma
AU2005226927B2 (en) Gastroresistant pharmaceutical dosage form comprising N-(2-(2-phthalimidoethoxy)-acetyl)-L-alanyl-D-glutamic acid (LK-423)
JP5778184B2 (ja) 上皮増殖因子の経口投与可能薬学的ペレット
ES2321908T3 (es) Preparaciones farmaceuticas de liberacion prolongada independientemente del ph.
RU2440104C2 (ru) Композиция покрытия, содержащая крахмал
CN101125134B (zh) 盐酸坦洛新缓释胶囊及其制备方法
CN103860464B (zh) 一种抗过敏药物缓释混悬剂及其制备方法
Sah et al. Microsphere overview
ES2847648T3 (es) Procedimiento para la preparación de una forma de dosificación oral de múltiples unidades de liberación modificada de succinato de doxilamina y clorhidrato de piridoxina
Pahwa et al. Recent advances in colon drug delivery technology
JP4840793B2 (ja) 撥水性成分を配合することを特徴とする難水溶性薬物の腸溶顆粒製剤