ES2287695T3 - Granisetron transdermico. - Google Patents

Abstract

Un parche adhesivo adecuado para la administración transdérmica de granisetrón en donde el adhesivo es un adhesivo acrílico que contiene mitades hidroxilo no ácidas, una cantidad fisiológicamente efectiva de granisetrón a ser cargada en el adhesivo.

Description

Granisetrón transdérmico.

La presente invención se refiere a parches transdérmicos que comprenden granisetrón, a usos de los mismos y a métodos para su preparación.

Las náuseas y los vómitos son frecuentemente los síntomas más debilitantes y desalentadores de las medicaciones administradas a pacientes de cáncer. Los efectos secundarios de la emesis no son sólo desagradables debido a su condición, per se, sino que pueden conducir a deshidratación seria e incluso a malnutrición.

Los pacientes en regímenes de fármacos anti-cáncer que tienen un alto potencial emetigénico asociado (por ej. cisplatino, estreptozotocina, carmustina, procarbacina, mecloretamina y dactinomicina) están particularmente afectados y, por consiguiente, se ven particularmente beneficiados por la administración agresiva, concomitante de fármacos antieméticos para contener las náuseas y los vómitos intratables. Otro grupo de pacientes que se benefician de dichos regímenes de tratamientos son aquellos que sufren de náuseas y vómitos post-operatorios.

Se piensa que la quimioterapia citotóxica libera serotonina de ciertas células del intestino delgado. La liberación de serotonina estimula los nervios aferentes vagales a través de los receptores 5-HT_{3} (5-hidroxitriptamina_{3}), estimulando de este modo el reflejo del vómito. De acuerdo con ello, se asume que los fármacos antagonistas del receptor 5-HT_{3}, tales como ondansetrón, granisetrón y tropisetrón, ejercen sus efectos por el bloqueo de la serotonina, tanto de forma periférica, en los terminales del nervio vagal, como centralmente, en la zona del disparador del quicio-receptor.

Los antieméticos antagonistas del receptor 5-HT_{3} son actualmente administrados de forma intravenosa, oral, o rectal. La administración intravenosa puede ser llevada a cabo sólo bajo supervisión médica, y causa un significativo malestar al paciente, tal como enrojecimiento y quemazón, en el sitio de la inyección. Los problemas se ven agravados en medicina pediátrica, debido a la aversión de los niños a las agujas, y siempre hay preocupaciones respecto al daño que produce el clavar las agujas. La administración oral tiene desventajas asociadas con su frecuencia (de hasta cuatro veces al día), así como por las cuestiones resultantes de la utilización de un vía de liberación en un paciente que sufre náuseas y vómitos severos y en los pacientes que sufren de cáncer de cabeza y garganta que a menudo no pueden tragar de forma adecuada. La naturaleza pulsátil de la liberación oral también puede causar problemas resultantes de desviaciones de la ventana terapéutica (a menudo responsable de efectos secundarios). La liberación rectal sortea, sólo en una cierta extensión, la naturaleza pulsátil de la liberación oral y no es la aproximación de la liberación de fármaco más conveniente, ni más ampliamente aceptable.

Por lo tanto, hay una necesidad de un sistema de liberación no oral del fármaco capaz de mantener niveles en plasma constantes de los agentes antieméticos durante periodos de tiempo extendidos. Efectivamente, hay otras indicaciones para antagonistas del receptor 5-HT_{3} que no pueden ser actualmente totalmente explotadas, y que beneficiarían una liberación más controlada que la actualmente disponible.

Los receptores 5-HT_{3} están localizados ante todo en neuronas periféricas y centrales, y parecen estar implicados en las despolarización de las neuronas periféricas, dolor, y la emesis refleja. De este modo, otras indicaciones incluyen prurito (Porzio y col.), migraña, ansiedad, y trastornos del conocimiento y sicóticos, y de forma más específica, el tratamiento o la prevención de la depresión, esquizofrenia, psicosis en depresión postnatal, dolor fibromiálgico, síndrome de colon irritable, alcoholismo, respiración perturbadora del sueño obstructiva, mareos, pérdida de la función del conocimiento, incontinencia urinaria, disquinesia, lupus eritematoso sistémico, prurito inducido por fármacos, síndrome de la fatiga crónica (CFS - The, y col., 2003), eyaculación precoz, y trastornos de la comida, tales como la bulimia.

La liberación transdérmica de fármacos a través de la piel es un método reconocido para mantener niveles en plasma relativamente estables de agentes terapéuticos mientras también se sortea el dolor, las molestias y los inconvenientes de la liberación intravenosa, oral y rectal del fármaco. Por ello, la terapia post-quimioterapia y post-operativa transdérmica antiemética tiene el potencial de facilitar el sufrimiento de pacientes que no sólo experimentan náuseas y vómitos, resultantes de su terapia principal, sino que también sufren del significativo malestar asociado con su condición médica per se.

Se han llevado a cabo varios intentos de proporcionar una administración transdérmica de antagonistas de los receptores 5-HT_{3} que sea exitosa. Sin embargo, la mayoría de las publicaciones de patentes sobre la cuestión simplemente incluyen la opción de la liberación transdérmica, como una opción entre otras muchas, de una posible vía de administración.

De forma similar, varias publicaciones de patentes relativas a dispositivos específicos transdérmicos o iontoforéticos citan el ondansetrón, entre otros, para la posible inclusión en estos dispositivos. La patente US-A-5.372.819 (Minnesota Mining and Manufacturing Company) cita, entre un gran número de otros compuestos de numerosas clases, la metoclopramida y el ondansetrón como antieméticos para la inclusión en un parche transdérmico. Sin embargo, no hay ejemplos específicos de ninguno de los fármacos citados que demuestre el potencial terapéutico del dispositivo, ni que dirija las cuestiones relativas a la liberación transdérmica de estos compuestos. De un modo similar, la patente WO 94/07468 (Cygnus Inc.) cita el granisetrón y el ondansetrón como antieméticos de ejemplo en una lista menos extensiva de compuestos para su inclusión en otro dispositivo transdérmico.

La solicitud de patente japonesa no.8-34731 describe preparaciones percutáneas de granisetrón, utilizando dichas formas de formulación como cremas, linimentos, lociones, geles, esparadrapos y parches. Estas formulaciones comprenden un vehículo y un potenciador de la penetración, que puede ser seleccionado entre alcoholes, ácidos grasos, ésteres de los mismos, y otros. Los Ejemplos de esta publicación utilizan la piel del ratón sin pelo para establecer el flujo más probable en humanos. A pesar de que la piel de estos animales tiene una permeabilidad aproximadamente 10 veces mayor que la piel de los humanos, todavía fue necesario utilizar un parche de 100 cm^{2}. Un objeto de la presente invención es la reducción del tamaño del parche de modo necesario para conseguir niveles antieméticos del fármaco en el plasma sanguíneo.

El ondansetrón es un antagonista 5HT_{3} ampliamente utilizado. Debido a la naturaleza sistémica del efecto antiemético, se requieren niveles terapéuticos de ondansetrón en plasma relativamente altos para conseguir eficacia. Por ello, la liberación transdérmica exitosa de una cantidad terapéuticamente efectiva de ondansetrón requiere que el dispositivo transdérmico proporcione un flujo relativamente alto del fármaco a través de la piel. Dichos flujos elevados sólo pueden ser mantenidos durante un periodo de tiempo clínicamente relevante si la carga del fármaco en el parche es suficientemente alta como para asegurar que la depleción del fármaco no reduce la velocidad de liberación con el tiempo, es decir, se mantiene el flujo elevado.

La carga elevada de fármaco en los parches transdérmicos se consigue generalmente mediante el uso de los llamados "parches de reserva". Los parches de reserva contienen soluciones de fármaco que permiten mayores cargas de las que normalmente se consiguen en la tecnología de parches de matriz alternativa. Estas cargas de fármaco elevadas se consiguen con el uso de volúmenes relativamente altos de disolventes, tales como etanol o propilen glicol, que a menudo son irritantes para la piel. Por virtud del volumen de sus contenidos, los parches de reserva son normalmente físicamente y visualmente voluminosos y, una vez aplicados, no se encuentran al mismo nivel que la superficie de la piel. Dichos atributos los hacen cosméticamente inaceptables para muchos pacientes.

Además, la adherencia de los parches de reserva a la piel puede ser inferior a la óptima, ya que el adhesivo sólo se posiciona alrededor de la periferia del parche, lo cual se pretende que permita al fármaco penetrar desde la reserva central a través de una membrana de control de la velocidad en contacto con la piel.

Por vía del contraste, los parches de matriz tienen la capacidad de adherirse a la piel de un modo más efectivo, debido al hecho de que el área del adhesivo en contacto con la piel es coterminal con el área total, efectiva del parche, con lo que también se asegura una interfase máxima segura entre el parche y la piel. Esto tiene implicaciones para la utilización efectiva de la piel como una vía de liberación del fármaco, así como un aseguramiento simple de que el parche permanece en su sitio.

Sin embargo, la verdadera naturaleza del parche de matriz establece un límite en la cantidad de material activo que puede ser cargado por el parche, cuando la reserva del fármaco se proporciona mediante la matriz adhesiva, más que de forma separada. Los parches de matriz simplemente no son adecuados para fármacos que precisan ser administrados en cantidades elevadas, tales como el ondansetrón, ya que no pueden contener suficiente fármaco. Por ejemplo, la solicitud de patente WO 00/47208 (Sam Yang Corporation) y la solicitud de patente EP-A-1.064.939 (Novartis Pharma AG) describen parches de reserva de ondansetrón transdérmico, mientras que la solicitud de patente WO 00/47208 excluye de forma específica los parches de matriz sobre la base de que la carga de fármaco que se puede obtener es insuficiente.

La solicitud de patente WO 01/74338 describe una preparación farmacéutica de lerisetrón en la forma de un sistema terapéutico transdérmico (TTS) que comprende una capa de almacenamiento, conectado al mismo al menos un adhesivo sensible a la presión de capa única, estando basada la reserva de la sustancia activa lerisetrón en un adhesivo(s) de silicona sensible a la presión, y una capa protectora eliminable.

La solicitud de patente WO 98/53815, de 3M, describe composiciones que comprenden tropisetrón o granisetrón en adhesivos acrílicos, y que son adecuados para la administración transdérmica. Sin embargo, los adhesivos que contienen mitades nucleofílicas, tales como hidroxilo, han demostrado ser inadecuados, ya que se ha demostrado que el tropisetrón es inestable en su presencia. Los autores especulan que su inestabilidad puede ser causada por reticulación incrementada entre el adhesivo que también puede implicar la unión del fármaco al polímero, y que la naturaleza básica de los fármacos puede catalizar este proceso. Dichas reacciones pueden implicar la producción de productos
de degradación del fármaco indeseables y puede esperarse que cualquier unión fármaco/polímero reduzca el flujo.

La solicitud de patente WO 00/47208 hace referencia a los parches de reserva que, además, requieren componentes que potencien la solubilidad para disolver el fármaco. En STN Chemical Abstracts, vol 20, no. 124, del 13 de Mayo de 1996 se requiere el uso de potenciadores de penetración en la piel. La solicitud de patente WO 98/37111 no se refiere al granisetrón ni a ningún otro antagonista 5HT_{3}. La patente US 6.312.715 B1 se refiere a un dispositivo transdérmico que contiene microesferas, mientras que la patente US 6.440.435 B1 muestra un parche de resera que contiene aceite del árbol del té como un potenciador.

Sin embargo, ahora hemos encontrado que, aunque que los adhesivos comprenden grupos electronegativos, tales como grupos COOH, no pueden ser utilizados en la fabricación de parches transdérmicos efectivos, adhesivos que comprenden grupos hidroxilo son significativamente mejores que loa adhesivos no nucleofílicos, electroneutrales, y que dichos adhesivos potencian, por ejemplo, de forma sustancial el flujo de granisetrón.

De este modo, en un primer aspecto, la presente invención proporciona un parche adhesivo adecuado para la administración transdérmica de granisetrón, en donde el adhesivo es un adhesivo acrílico que contiene mitades hidroxilo no ácidas, cargándose una cantidad fisiológicamente efectiva de granisetrón en el adhesivo. Dichos parches, en donde el ingrediente activo es contenido con el adhesivo, son conocidos como parches de matriz.

Los parches de la presente invención tienen preferiblemente granisetrón (clorhidrato de N-endo-9-metil-9-azabiciclo[3,3,1]non-3-il-metilindazol-3-carboxamida) o una mezcla de granisetrón y ramosetrón (clorhidrato de [(R)-5-[(1-metil-3-indolil)carbonil]-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzimidazol])como ingrediente activo, aunque las mezclas son menos preferidas. Se apreciará que todas las referencias aquí al granisetrón incluyen referencias a mezclas de granisetrón y ramosetrón, a no ser que se especifique o aparente de otra manera.

Se prefiere que las mitades hidroxilo no ácidas, o los grupos OH tal como se refieren en la presente invención, sean proporcionadas por el simple expediente de incorporación de los monómeros apropiados durante la fabricación del polímero adhesivo. Los monómeros adecuados pueden incluir los acrilatos y metacrilatos sustituidos de cualquier modo que se desee. Los acrilatos particularmente preferidos son los acrilatos de hidroximetilo, hidroxietilo e hidroxipropilo, especialmente el acrilato de hidroxietilo (HEA). Los metacrilatos preferidos son los metacrilatos de hidroximetilo y de hidroxietilo.

Los grupos hidroxilo de los adhesivos de la presente invención no están preferiblemente asociados con ninguna otra mitad polar, o parte de ningún otro grupo. En particular, se prefiere que el grupo OH no sea parte de ningún COOH, NCOH y grupos similares. Aunque pueden tolerarse niveles mínimos de dichos grupos, se prefiere que los adhesivos de la presente invención tengan niveles sustancialmente no detectables de dichos grupos.

Los adhesivos de la presente invención son preferiblemente sensibles a la presión. Los adhesivos acrílicos sensibles a la presión se preparan generalmente con una cantidad sustancial de un monómero acrilato primario que, en la mayoría de los adhesivos acrílicos comerciales, está limitado al acrilato de 2-etilhexilo o al acrilato de butilo. Pueden ser adecuados otros monómeros siempre que tengan una temperatura de transición del vidrio (T_{g}) suficientemente baja.

También se utilizan de forma común los monómeros modificados, y pueden ser seleccionados entre virtualmente cualquier monómero de vinilo. Los comonómeros modificados pueden ser seleccionados entre aquellos que tienen un efecto modificante en el añadido, tal como el acetato de vinilo y el estireno en los poliacrilatos, y la vinil pirrolidona y el acrilonitrilo en los polimetacrilatos, para los comonómeros que contienen grupos funcionales, que pueden incluir aquellos mencionados anteriormente en el caso en que se desee incorporar un grupo OH.

Los niveles típicos de monómero primario están comprendidos entre el 50 y el 90% en peso, pero hasta el 98%, y el monómero modificante, tal como el acetato de vinilo, el estireno o el metacrilonitrilo, está presente de forma típica en una cantidad de aproximadamente entre el 10 y el 40% peso/peso. La funcionalidad, o el hidroxilo, del comonómero está preferiblemente presente en una cantidad comprendida entre el 0,5 y el 20% peso/peso, preferiblemente entre el 3 y el 10% peso/peso por peso de los monómeros totales. A medida que se incrementa la funcionalidad del monómero, los niveles de los otros constituyentes se reducen pro rata. De forma adicional, el adhesivo puede contener monómeros reticulados tales como glicidilmetacrilato a niveles comprendidos entre 0,05 y 1% en peso, en lugar de una cantidad equivalente del monómero primario.

Los parches de adhesivo de la presente invención son efectivos sin tener que incorporar ningún plastificante o potenciador de la penetración, tal como el miristato de isopropilo (IPM). Esto es ventajoso, ya que reduce el número de constituyentes, y excluye una posible fuente de irritación, así como excluye una sustancia que reduce la cohesión del adhesivo. Los potenciadores de penetración son generalmente requeridos en parches transdérmicos. Sin embargo, en los parches de la presente invención, la presencia de residuos polares tiene un efecto sorprendente en el flujo transdérmico, incrementando la penetración hasta un nivel en el que sustancialmente toda la carga pueda ser dispensada en un periodo de 24 horas, en el caso en que se desee.

Efectivamente, normalmente se esperaría que cualquier forma de interacción química con el adhesivo sólo obstaculizase el flujo y la penetración transdérmica por liberación retardante. En los Ejemplos que se acompañan, demostramos que la presencia de grupos hidroxilo en el adhesivo presente facilita de forma sustancial la liberación, en comparación con la liberación a partir de adhesivos directamente comparables sin grupos polares. Es particularmente sorprendente que los niveles de liberación iniciales son varios órdenes de magnitud mayores que a partir de los adhesivos no nucleofílicos, y permiten que los parches transdérmicos hechos con un adhesivo de la invención sean utilizados en circunstancias que requieren niveles efectivos de granisetrón en una cuestión de horas.

Los parches de la presente invención también tienen la capacidad de dispensar el granisetrón en una forma sustancialmente desigual, pero de un modo ideal para el tratamiento de la emesis inducida químicamente. Dicha emesis puede ser dividida en aguda y retardada, resultando la emesis aguda de la quimioterapia y de los altos niveles de fármaco anti-neoplástico, y siendo la forma retardada de una respuesta a largo plazo. La reacción aguda precisa niveles mayores de antiemético durante un periodo de aproximadamente 12 horas desde la administración, mientras que la forma retardada necesita un menor nivel durante los días subsiguientes. Los parches de la presente invención pueden ser utilizados para proporcionar este tipo de régimen y, en el caso en que se utilicen de forma individual, generalmente tendirán a proporcionar dicho régimen.

Será apreciado que el término "parche" alcanza a cualquier construcción adhesiva adecuada para ser adherida y para dispensar granisetrón a la piel, y que generalmente comprende una capa de almacenamiento con adhesivo en un lado, cantidades fisiológicamente efectivas del granisetrón cargado, o cargable, en el adhesivo. La construcción puede ser en forma de una tira flexible que puede ser cortada en partes, por ejemplo.

En la quimioterapia de dosis única, los antagonistas 5HT_{3} son comúnmente utilizados para la prevención de náuseas y vómitos agudos asociados con la administración de la quimioterapia emetogénica. Aunque la eficacia de estos agentes en el escenario agudo es clara, no lo es la dosis más apropiada y la relación entre la eficacia y los niveles en plasma. Los estudios publicados demuestran claramente la eficacia de los antagonistas 5HT_{3} (administrados con dexametasona) en la emesis retardada (Guillem y col., 1998; Friedman y col., 2000) pero de nuevo no dirige la cuestión de la respuesta de la dosis.

A pesar de la falta de información respecto a su relevancia terapéutica, los perfiles en plasma son todavía un marcador útil para demostrar la bioequivalencia cuando se cambia la forma de dosis. La mayoría de las formas de dosis (inyecciones, comprimidos y jarabes orales) de los antagonistas 5HT_{3} dan lugar a perfiles en plasma típicos de la liberación del fármaco pulsátil, es decir, valores de T_{max} bajos y valores de C_{max} relativamente altos seguidos por descensos de los niveles en plasma de forma concomitante con la vida media del fármaco.

El régimen más común de granisetrón en quimioterapia es una dosis inicial de 1 o 2 mg antes del tratamiento para la prevención de la emesis aguda, seguido por una dosis diaria de 2 mg durante de 3 a 5 días en combinación con dexametasona, para la prevención de la emesis retardada. Las dosis diarias dos veces al día de forma continua de 1 mg en los pacientes con cáncer (Physicians Desk Reference, 2001) proporciona unos niveles en plasma máximos promedio de 6 ng/ml y un valor de eliminación de 0,52 L/hr/kg. Para un paciente de 60 kg estos datos indican que un flujo de aproximadamente 190 \mug/h a partir de un parche transdérmico sería suficiente para mantener niveles en plasma de 6 ng/ml. Sin embargo, no se requiere el mantenimiento de los niveles en plasma a estos valores de C_{max} para la eficacia en la emesis retardada (Cupissol y col., 1993) y no se conoce el nivel de plasma terapéutico requerido mínimo en la emesis aguda.

El nivel de plasma terapéutico mínimo requerido para el uso eficaz de cualquier fármaco es calculado idealmente por valoración, en los estudios de infusión IV prolongados acoplados a la respuesta clínica en pacientes. La infusión IV continua de granisetrón a una velocidad de sólo 40 \mug/h ha sido observada (Kalaycio y col., 1998) para aliviar la tmesis retardada en pacientes con cáncer, sugiriendo que el mantenimiento de un nivel en plasma más bajo (de aproximadamente 1,5 ng/ml) puede ser más apropiado en este respecto.

La principal limitación de un parche en este escenario es el retraso en conseguir niveles en plasma adecuados para su eficacia. Mientras que los valores de T_{max} asociados con el granisetrón oral son aproximadamente de 2 horas, los asociados con su administración son generalmente más largos. Los niveles asociados con los parches de la presente invención pueden ya empezar a mostrar eficacia a aproximadamente las 2 horas, de modo que los parches de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de la emesis aguda.

En general, los parches de la invención son aplicados de forma preferible al paciente entre las 2 y las 48 horas antes del tratamiento, siendo más preferido un periodo de entre 6 y 24 horas. Los buenos resultados se observan cuando el parche es aplicado entre 12 y 16 horas antes del tratamiento, por ejemplo.

En el contexto de náuseas y vómitos, será bien apreciado que los parches de la invención sean adecuados para le tratamiento de cualquier forma de náuseas y emesis asociada con la activación de los receptores 5-HT_{3}. Dichas condiciones están generalmente asociadas con la terapia del cáncer, incluyendo radioterapia, terapia multi-día, terapia fraccionada, y terapia del cáncer terminal, cada una de las cuales se contempla de forma individual por la presente invención. Otras formas de terapia del cáncer son también contempladas por la invención, incluyendo las que se ejemplifican en la misma.

Cuando se desee proporcionar un alto nivel continuo de granisetrón, entonces los parches pueden ser aplicados dos veces al día, por ejemplo, o tan a menudo como sea indicado por el médico experto.

Los niveles de granisetrón pueden ser de hasta aproximadamente un 10% en peso, aunque en DuroTak 387-2287, un adhesivo proporcionado por la Nacional Starch, un 8% peso/peso es generalmente mayor que lo que se prefiere, ya que puede producirse cristalización. De este modo, en los adhesivos preferidos de la invención, los niveles de granisetrón están por debajo del 8% peso/peso. Se prefiere proporcionar niveles de granisetrón por encima del 4% peso/peso, y preferiblemente por encima del 5% peso/peso. Se prefiere de forma particular proporcionar niveles de entre el 6% y el 7,7% peso/peso. En los adhesivos preferidos, no se observó cristalización en los parches que contenían hasta un 7,7% después de un mes. La concentración de granisetrón en el parche está comprendida entre el 6 y el 8%, pero está sujeta a consideraciones tales como la edad y el peso del paciente, así como al estado físico y a otros tratamientos o terapias concomitantes, pudiendo determinarse fácilmente los niveles adecuados de granisetrón por el médico experto. Un nivel preferido es actualmente un 6% peso/peso.

Se prefiere generalmente evitar la cristalización de granisetrón en los parches de la presente invención, debido a consideraciones de coste. Sin embargo, la cristalización proporciona fácilmente una reserva de fármaco, que puede disolverse en el parche, de donde puede ser dispensado al paciente, una vez que el parche haya sido agotado, al menos parcialmente, a partir de los niveles iniciales de granisetrón. Cuando se pretende que un parche libere, por ejemplo, rápidamente de forma inmediata, entonces la cristalización no proporciona ninguna ventaja, y se añade a los costes de producción.

También será apreciado que el tamaño del parche puede ser cualquiera que sea adecuado. En general, los parches de hasta aproximadamente 100 cm^{2}, o mayores, son adecuados para liberar cantidades efectivas de granisetrón al paciente. Si se desea un tamaño de este tipo, entonces esto puede conseguirse mediante el uso de un parche, que puede tener cualquier forma deseada, tal como redondo o cuadrado y que puede estar perforado, por ejemplo, o pueden utilizarse dos o más parches. También será apreciado que el tratamiento puede empezar con uno o más parches para el área deseada total, y que los niveles de granisetrón pueden entonces ser mantenidos por la aplicación regular de parches más pequeños a intervalos fácilmente determinados por el médico experto, por ejemplo.

En general, a una carga de aproximadamente el 6% peso/peso de granisetrón, se ha encontrado que el tamaño de parche adecuado está comprendido entre 10 y 100 cm^{2}, más preferiblemente entre 15 y 50 cm^{2}, conteniendo un parche de aproximadamente 40 cm^{2} los niveles en plasma equivalentes de un comprimido conteniendo 1 mg de granisetrón. Será bien apreciado que los parches pueden ser proporcionados en tamaños variados, o pueden ser cortados a diferentes tamaños, y que el tamaño y la carga son fácilmente determinados por el médico experto y determinarán ampliamente los niveles en plasma deseados.

También es una ventaja de la presente invención que el flujo del parche sea tan grande que parches pequeños sean fácilmente utilizados para un efecto sustancial, y que parches mayores, tales como los descritos en la solicitud de patente WO 98/53815, no son generalmente necesarios, a no ser que se requieran flujos muy largos, por ejemplo.

Los grupos polares en las cadenas de polímeros de adhesivos tienen el beneficio añadido de incrementar la adhesión a la piel. La inclusión de dichos grupos también incrementa las opciones de formulación en tanto en cuanto permite que se consiga la reticulación de los adhesivos en el caso en que sea necesario, con lo que se mejora la cohesión de la matriz adhesiva en términos de estabilidad en tres dimensiones.

Será bien apreciado que los parches de la presente invención pueden comprender componentes diferentes del adhesivo y el granisetrón. Almacenamientos adecuados, por ejemplo, se describen en la presente memoria a continuación. Pueden tomar cualquier forma adecuada, y pueden estar en la forma de películas o materiales, por ejemplo. Las películas pueden ser seleccionadas capacidad de respiración y/o sus propiedades oclusivas. Es posible utilizar películas metalizadas, pero se prefiere generalmente utilizar plásticos, tales como tereftalato de polietileno (PET). Los materiales pueden ser seleccionados entre tejidos y no tejidos, proporcionando generalmente los no tejidos un mayor grado de flexibilidad. Dichos materiales son generalmente altamente porosos, y se prefiere que estén impregnados con una sustancia a prueba del fármaco y, opcionalmente, una sustancia a prueba de agua, tal como son bien conocidas en el estado de la técnica.

El adhesivo se proporciona de forma general como una capa, que es preferiblemente laminada directamente en el almacenamiento, aunque el almacenamiento en sí mismo puede ser multilaminar. El adhesivo es adecuado para adherirse directamente a la mayoría de los almacenamientos, pero puede ser necesario, o deseable, en algunos casos, proporcionar además medios para que el adhesivo esté asegurado en el almacenamiento, tal como por una capa de reticulación.

Aunque generalmente no se prefiere o no es necesario incorporar otros ingredientes en los adhesivos de la presente invención, será bien apreciado el que puedan añadirse formulantes extras en el caso en que sea deseable y que ciertas formulaciones o condiciones puedan beneficiarse de otros ingredientes. Por ejemplo, la adición de aceites vegetales puede ser utilizada para potenciar de forma adicional la liberación temprana, incluyendo ejemplos adecuados aceite de coco y aceite de cacahuete. También pueden incluirse otros ingredientes tales como ablandadores y adhesivos, pero generalmente se prefiere minimizar dichos ingredientes.

Los parches de la presente invención también son útiles en el tratamiento de la emesis asociada con la quimioterapia fraccionada. Los regímenes de terapia fraccionada implican la administración de quimioterapia en días sucesivos a velocidades diarias reducidas, con lo que se pretende reducir los efectos secundarios e incrementar la eficacia. Desafortunadamente, los efectos secundarios asociados con la quimioterapia fraccionada incluyen todavía náuseas y vómitos sustanciales y por consiguiente, los antagonistas 5HT_{3}, incluyendo el granisetrón, también son utilizados en estos regímenes de tratamiento. La quimioterapia fraccionada se administra normalmente durante un periodo de cinco días (aunque este periodo puede variar) y los síntomas asociados de náuseas y vómitos son prevenidos con las dosis diarias de anti-eméticos - en el caso de granisetrón ésta es generalmente de 2 mg por día. Por lo tanto, el modelo de administración es similar al de la prevención de tmesis aguda y retardada asociada con la quimioterapia de dosis única. Los parches para la protección frente a las náuseas y los vómitos asociados con la quimioterapia fraccionada pueden ser construidos de forma adecuada para liberar consistentemente niveles mayores de fármaco que en el caso del tratamiento de la quimioterapia de dosis única, y esto se consigue de forma fácil mediante la manipulación del área del parche y la dosis de carga.

Los parches de la invención también pueden ser utilizados en el tratamiento y en la profilaxis de las náuseas y los vómitos post-operativos (PONV). Será bien apreciado que, cuando se utiliza en la presente invención, el tratamiento incluye la profilaxis, en el caso en que sea apropiado. Las PONV constituyen una experiencia frecuente y desagradable para los pacientes que sufren cirugía. En promedio, entre el 20 y el 30 por cien de los sujetos de cirugía sufren de síntomas de PONV, dependiendo de factores del sujeto individual, del tipo y de la duración de la anestesia y del tipo de cirugía. Las PONV pueden dar lugar a deshidratación, desequilibrios de electrolitos, prolongación de la estancia en la habitación de recuperación, admisiones en el hospital no anticipadas y pérdida de trabajo. Debido a que el tratamiento de quimioterapia induce náuseas y vómitos, la adición de dexametasona al régimen mejora la eficacia del régimen.

Los regímenes usuales para prevenir las náuseas y los vómitos post-operativos son las administraciones únicas de antagonistas 5HT_{3}, inmediatamente pre- o post la cirugía. Dichas dosis pueden ser sustituidas por un parche transdérmico aplicado antes de la cirugía, a la vista de los recientes avances en la comprensión de posibles reducciones de la dosis requerida de granisetrón para la prevención de náuseas y vómitos post-operativos. En un estudio, los datos clínicos sugirieron que el granisetrón era efectivo en la prevención de las náuseas y vómitos post-operativos a dosis tan bajas como de 0,1 mg, siendo dichas dosis fácilmente dispensables por los parches de la invención.

Otras indicaciones son las indicadas anteriormente, e incluyen: prurito, el tratamiento y la profilaxis de la fibromialgia y dolor asociado a la misma, migraña, ansiedad, trastornos del conocimiento y sicóticos, depresión, esquizofrenia, psicosis en depresión postnatal, síndrome de colon irritable, alcoholismo, respiración perturbadora del sueño obstructiva, mareos, pérdida de la función del conocimiento tal como en la enfermedad de Alzheimer, incontinencia urinaria, disquinesia, lupus eritematoso sistémico, prurito inducido por fármacos, eyaculación precoz, trastornos de la comida, trastorno compulsivo obsesivo, trastornos de motilidad gástrica, síndrome de fatiga crónica, dispepsia y dependencia de la cocaína.

La presente invención se ilustra además por los siguientes Ejemplos, no limitativos, y por las Figuras que los acompañan, en donde:

La Figura 1 representa la penetración en la piel de murino in vitro (\mug/cm^{2}) de granisetrón a partir de formulaciones al 3% de granisetrón en varios adhesivos;

La Figura 2 muestra la penetración en la piel de murino in vitro de granisetrón a partir de formulaciones de diferente funcionalidad del polímero adhesivo;

La Figura 3 muestra la penetración en la piel de humano in vitro de granisetrón a partir de un adhesivo preferido;

La Figura 4 muestra la penetración en la piel de humano in vitro experimental y modelada de granisetrón a partir de un adhesivo preferido;

La Figura 5 muestra los perfiles en plasma simulados de granisetrón a partir de un parche de 10 cm^{2} en comparación con los perfiles en plasma experimentales en un estado fijo; y

La Figura 6 muestra el nivel en plasma promedio de granisetrón después de la aplicación de un parche único de 15 cm^{2} a voluntarios humanos.

Ejemplo 1

Para examinar la posibilidad de incorporar granisetrón en adhesivos que contienen monómeros nucleofílicos, se formuló el fármaco en cuatro diferentes adhesivo de la Nacional Starch. Tal como se lista en la tabla 1, uno de estos adhesivos contenía polímeros sin ninguna funcionalidad, dos polímeros contenidos con funcionalidad ácida y los cuatro con funcionalidad de hidroxilo.

TABLA 1

1

Acompañando a la Figura 1 se representa la penetración en la piel de murino in vitro (\mug/cm^{2}) de granisetrón a partir de formulaciones de granisetrón al 3% en los adhesivos listados en la Tabla 1. Cada una de estas formulaciones se produjeron a un peso de recubrimiento de 85 g/m^{2} para dar una carga de fármaco de aproximadamente 260 \mug/cm^{2}. No se observó cristalización en ninguno de los dispositivos fabricados.

La Tabla 2 muestra los niveles de penetración de varias formulaciones a varios intervalos de tiempo, y muestra que los niveles de flujo de DT 2287 fueron 30 x veces mayores que los obtenidos con el DT 4098 no nucleofílico y electroneutro. El motivo para la convergencia a niveles mayores es debido al agotamiento del fármaco del adhesivo en el DT 2287.

TABLA 2

2

La penetración a partir de los adhesivos que contenían mitades ácidas fue mucho menor que la obtenida a partir de adhesivos sin ninguna funcionalidad.

La Tabla 3 muestra los mismos datos que en la Tabla 2, pero tratados de modo que muestren el flujo promedio.

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TABLA 3

3

La Tabla 4 muestra los mismos datos, pero tratados de modo que muestren el flujo absoluto, que es tomado como el gradiente en el punto de tiempo seleccionado, y muestra además la superioridad de los parches de la invención durante las seis horas iniciales. Es esperable que los parches con una carga sustancialmente mayor liberen dosis mayores durante más tiempo.

TABLA 4

5

Se observó un grado sorprendentemente alto de penetración del granisetrón a partir del adhesivo conteniendo grupos hidroxilo (Figura 1). El flujo a partir de esta formulación fue suficientemente alto como para agotar el dispositivo de granisetrón después de solo 24 horas (tal como se indicó por el aplanamiento de la curva de penetración para la formulación de DT 2287 en la Figura 1). Este agotamiento completo indica que es muy improbable que se produzca cualquier interacción duradera entre el fármaco y su adhesivo. En la Figura 2 se representa el agotamiento relativo, en términos de %, de las formulaciones examinadas durante un periodo de 24 horas, que muestra la penetración en la piel de murino in vitro (% de la dosis aplicada) de granisetrón a partir de formulaciones de diferente funcionalidad de polímero adhesivo, y muestra claramente la eficiencia sorprendente de la formulación de DT 2287.

Ejemplo 2

Se investigó la estabilidad del fármaco en la mejor formulación del Ejemplo 1.

En la Tabla 5 se muestran los datos de estabilidad para los parches formulados en DT 2287 y almacenados a tres temperaturas durante seis semanas. No se observó disminución en el contenido de granisetrón de los parches indicando que, incluso bajo condiciones aceleradas a 40ºC, el fármaco es estable en estos dispositivos.

TABLA 5 Estabilidad de los parches de granisetrón

6

La Figura 3 muestra la penetración en la piel humana in vitro de granisetrón a partir del adhesivo DT 387-2287
(n = 4), y representa los usos de una formulación de granisetrón al 8% recubierta a un peso de 110 g/m^{2}. Esto equivale a una carga de granisetrón de aproximadamente 880 \mug/cm^{2}. Después de 96 horas la penetración total alcanzó aproximadamente 600 \mug/cm^{2} que equivale a aproximadamente el 70% de la carga del parche. Aunque la penetración se plana después de 96 horas, se asume que el parche continuaría liberando fármaco durante otras 24 horas.

La Figura 4 es una representación del gradiente de la Figura 1 frente al tiempo, es decir, una representación del flujo frente al tiempo. La Figura 4 muestra la penetración en la piel humana in vitro experimental y modelada del granisetrón a partir del adhesivo DT 2287 (\mug/cm^{2}/hr). Este perfil de flujo se modeló y utilizó como una entrada para un modelo farmacocinética simple (basado en los datos de PK de los pacientes) para predecir la representación in vivo de un parche de 10 cm^{2} tal como se muestra en la Figura 5.

La Figura 5 muestra los perfiles en plasma de granisetrón a partir de un parche de 10 cm^{2} en comparación con el perfil en plasma es un estado fijo después de la administración oral repetida de 1 mg de granisetrón en los pacientes.

Los datos en la Figura 3 son indicativos de que la formulación liberará el fármaco durante varios días y es adecuada para un periodo de cinco días, que es el periodo para el que frecuentemente se prescribe el granisetrón. La Figura 3 también muestra el efecto predecible de la aplicación del parche transdérmico a diferentes tiempos, es decir, antes de la quimioterapia, y demuestra cómo dicho dispositivo puede ser utilizado en la práctica para proteger contra la emesis aguda y retardada así como para la emesis asociada con la quimioterapia fraccionada.

Ejemplo 3 Liberación Sostenida de Granisetrón, in vivo, en el Hombre Preparación de parches

Se fabricaron parches de granisetrón a partir de una solución de recubrimiento preparada del modo siguiente:

1.

Se determinó el contenido sólido del DT 387-2287 y el adhesivo diluido con acetato de etilo hasta el menor límite de especificación del 49%. A continuación la solución fue mezclada con un agitador durante 15 minutos.

2.

Se disolvió el granisetrón base en dimetilacetamida (DMA) hasta que se obtuvo una solución clara (aproximadamente 67 mg/ml).

3.

Se mezcló la solución de adhesivo obtenida a partir de 1 anterior con la solución de granisetrón obtenida en 2.

El objetivo del procedimiento de recubrimiento fue obtener un laminado con un peso del área de 110 g/m^{2}, un bajo nivel de disolventes residuales y para limitar la cantidad de degradación del fármaco durante el secado del laminado.

Se recubrió la solución de recubrimiento en la capa de liberación (FL2000 100 \mum) para conseguir un peso del área de 110 g/m^{2}. Esta fue subsiguientemente laminada con la hoja de almacenamiento Hostaphan MN 15 MED. La fabricación y la estabilidad de la solución de recubrimiento no presentaron ningún problema. Las soluciones del activo y de placebo fueron fácilmente recubiertas consiguiendo el peso del área requerida de 110 g/m^{2}. Se obtuvieron buenos resultados, recubriendo a 90ºC con una velocidad de recubrimiento de 0,1 m/min. se perforaron los parches (15 cm^{2}) a partir del laminado y se envasaron en bolsas de aluminio. Cada parche de 15 cm^{2} contenía un 6% peso/peso de granisetrón en el adhesivo (una carga total de aproximadamente 10 mg por parche o 660 \mug/cm^{2}).

Se llevó a cabo un estudio de fase I en voluntarios humanos para valorar la biodisponibilidad sistémica del granisetrón a partir del parche junto con la tolerancia local y sistémica del dispositivo. Se aplicaron los parches a los abdómenes de los voluntarios durante un periodo de 5 días (120 horas) y se tomaron muestras de sangre durante el periodo de aplicación. Los resultados se muestran en la Tabla 6 y en la Figura 6, mostrando el nivel en plasma promedio del granisetrón después de la aplicación de un único parche de 15 cm^{2} en voluntarios humanos (n = 11).

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TABLA 6

8

Los datos en la Fig. 6 son los niveles en plasma de granisetrón obtenidos tomando muestras de los voluntarios.

El estudio demostró la biodisponibilidad sostenida de granisetrón vía un parche transdérmico de 15 cm^{2}. El parche demostró un bajo potencial de irritación dérmico y una aceptable adhesividad. El parche de granisetrón fue seguro y bien tolerado en todos los sujetos, tanto localmente como sistémicamente.

Tomando los datos in vivo del estudio en voluntarios humanos utilizando un parche de 15 cm^{2}, y tomando en consideración un análisis farmacocinética y la comparación con el conocido C_{max} (3,6 ng/ml) en voluntarios humanos, después de una administración única de un comprimido de granisetrón de 1 mg (Physicians Desk Reference, entrada por Kytril), se concluyó que un parche ligeramente mayor, en la región de 40 cm^{2}, liberaría niveles apropiados de granisetrón para una eficacia óptima. Un parche de esta área es fácilmente aceptable. Se entenderá que el tamaño del parche puede ser determinado de acuerdo con los requerimientos del paciente y la experiencia del médico, y que pueden utilizarse tanto parche más pequeños como más grandes de los 40 cm^{2}, en el caso en que se desee.

Referencias

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Claims (32)

1. Un parche adhesivo adecuado para la administración transdérmica de granisetrón en donde el adhesivo es un adhesivo acrílico que contiene mitades hidroxilo no ácidas, una cantidad fisiológicamente efectiva de granisetrón a ser cargada en el adhesivo.

2. Un parche de acuerdo con la reivindicación 1, en donde las mitades hidroxilo no ácidas son proporcionadas por comonómeros seleccionados de forma adecuada.

3. Un parche de acuerdo con la reivindicación 2, en donde los comonómeros seleccionados son seleccionados entre acrilatos y metacrilatos sustituidos.

4. Un parche de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el acrilato está seleccionado entre los acrilatos de hidroximetilo, hidroxietilo e hidroxipropilo.

5. Un parche de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el metacrilato está seleccionado entre los metacrilatos de hidroximetilo y de hidroxietilo.

6. Un parche de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones, que es sensible a la presión.

7. Un parche de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones, que contiene una cantidad mayor de un monómero de acrilato primario.

8. Un parche de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el monómero de acrilato primario es el acrilato de 2-etilhexilo o el acrilato de butilo.

9. Un parche de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones, adaptado para proporcionar una cantidad farmacológicamente activa de granisetrón después de aproximadamente 2 horas.

10. Un parche de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones, que comprende hasta aproximadamente un 10% en peso de granisetrón.

11. Un parche de acuerdo con la reivindicación 10, que tiene menos del 8% peso/peso de granisetrón.

12. un parche de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones, que tiene un nivel de granisetrón por encima del 4% peso/peso.

13. Un parche de acuerdo con la reivindicación 10, que tiene un nivel de entre el 6% y el 7,7% peso/peso de granisetrón.

14. Un parche de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones, en donde no se observa cristalización después de un mes de almacenamiento a temperatura y presión ambientes.

15. Un parche de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones, para el tratamiento o la profilaxis de la tmesis inducida químicamente.

16. Un parche de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la tmesis es aguda.

17. Un parche de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la tmesis es retrasada.

18. Un parche de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para el tratamiento o la profilaxis de la tmesis asociada con la quimioterapia fraccionada.

19. Un parche de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para el tratamiento o la profilaxis de las náuseas y vómitos postoperativos.

20. Un parche de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para el tratamiento o la profilaxis de las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia.

21. Un parche de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para el tratamiento o la profilaxis de las náuseas y vómitos asociados con la radioterapia.

22. Un parche de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para el tratamiento o la profilaxis de las náuseas y vómitos asociados con la terapia del cáncer fraccionada.

23. Un parche de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, para el tratamiento o la profilaxis de un estado seleccionado entre: prurito, fibromialgia y dolor asociado a la misma, migraña, ansiedad, trastornos del conocimiento y sicóticos, depresión, esquizofrenia, psicosis en depresión postnatal, síndrome de colon irritable, alcoholismo, respiración perturbadora del sueño obstructiva, mareos, pérdida de la función del conocimiento tal como en la enfermedad de Alzheimer, incontinencia urinaria, disquinesia, lupus eritematoso sistémico, prurito inducido por fármacos, eyaculación precoz, trastornos de la comida, trastornos compulsivo obsesivo, trastornos de motilidad gástrica, síndrome de fatiga crónica, dispepsia y dependencia de la cocaína.

24. Un parche de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones, en donde el adhesivo está cargado con entre 3 y 12% peso/peso de granisetrón.

25. Un parche de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el adhesivo está cargado con entre 4 y 10% peso/peso de granisetrón.

26. Un parche de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el adhesivo está cargado con entre un 5 y un 8% peso/peso de granisetrón.

27. Un parche de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones, que no incorpora ningún plastificante ni intensificador de la impregnación.

28. Un parche de acuerdo con cualquiera de las anteriores reivindicaciones, en donde, a una carga adhesiva del 6% peso/peso de granisetrón, el adhesivo tiene un área de superficie comprendido entre 10 y 100 cm^{2}.

29. Un parche de acuerdo con la reivindicación 27, en donde el adhesivo tiene un área de superficie de entre 15 y 50 cm^{2}.

30. El uso de granisetrón en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la emesis asociada con la actividad del receptor 5-HT_{3}, en donde el medicamento es un parche adhesivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 y 24-29 para aplicación a la piel del paciente.

31. El uso de granisetrón en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia, en donde el medicamento es un parche adhesivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22 y 24-29 para aplicación a la piel del paciente.

32. El uso de granisetrón en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de un estado seleccionado entre: prurito, fibromialgia y dolor asociado a la misma, migraña, ansiedad, trastornos del conocimiento y sicóticos, depresión, esquizofrenia, psicosis en depresión postnatal, síndrome de colon irritable, alcoholismo, respiración perturbadora del sueño obstructiva, mareos, pérdida de la función del conocimiento tal como en la enfermedad de Alzheimer, incontinencia urinaria, disquinesia, lupus eritematoso sistémico, prurito inducido por fármacos, eyaculación precoz, trastornos de la comida, trastornos compulsivo obsesivo, trastornos de motilidad gástrica, síndrome de fatiga crónica, dispepsia y dependencia de la cocaína, en donde el medicamento es un parche adhesivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15 y 23-29 para aplicación a la piel del paciente.