ES2599802T3 - Sistema de administración transdérmica - Google Patents

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ES2599802T3
ES2599802T3 ES14171110.1T ES14171110T ES2599802T3 ES 2599802 T3 ES2599802 T3 ES 2599802T3 ES 14171110 T ES14171110 T ES 14171110T ES 2599802 T3 ES2599802 T3 ES 2599802T3
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Thomas Hille
Gabriel WAUER
Frank Seibertz
Shu-Lun Weinheimer
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LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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Abstract

Sistema terapéutico transdérmico para la administración transdérmica de buprenorfina, que comprende una estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina, que comprende A) una capa de refuerzo impermeable a la buprenorfina, y B) una capa de adhesivo sensible a la presión, contenedora de buprenorfina, sobre dicha capa de refuerzo impermeable a la buprenorfina, comprendiendo la capa adhesiva a) por lo menos un adhesivo sensible a la presión de base polimérica, basado en polisiloxanos o poliisobutilenos, b) una cantidad analgésicamente eficaz de base de buprenorfina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, c) una sustancia potenciadora de la viscosidad en una cantidad del 0,1% al 8% de dicha capa de adhesivo sensible a la presión, contenedora de buprenorfina, y d) un ácido carboxílico seleccionado del grupo compuesto por ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido levulínico y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente para que dicha cantidad analgésicamente eficaz de buprenorfina se solubilice en el mismo, con el fin de formar una mezcla que incluye dicha sustancia potenciadora de la viscosidad, y en donde la mezcla contenedora de ácido carboxílico, buprenorfina y sustancia potenciadora de la viscosidad forma depósitos dispersados en dicho adhesivo sensible a la presión, y en donde dicha capa de adhesivo sensible a la presión, contenedora de buprenorfina, es la capa en contacto con la piel.

Description

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DESCRIPCION
Sistema de administracion transdermica Campo tecnico de la invencion
[0001] La presente invencion se refiere a un sistema terapeutico transdermico (TTS) para la administracion transdermica de buprenorfina, y a procesos de fabricacion y usos del mismo, y a metodos correspondientes de tratamiento con dicho sistema.
Antecedentes de la invencion
[0002] El ingrediente activo (5R,6R,7R,9R,13S,14S) -17-ciclopropilmetil-7-[(S)-3,3- dimetil-2-hidroxibutan-2-il]-6-metoxi- 4,5- epoxi-6, 14-etanomorfinan-3-ol) de buprenorfina es un opiaceo parcialmente sintetico con una potencia elevada. Los pacientes con cancer se pueden tratar con dosis diarias de aproximadamente 1 mg. A pesar de su peso molecular bastante alto de 467,64 daltons, el mismo se usa actualmente para administracion transdermica. El producto comercial de TTS Norspan®, conocido tambien como BuTrans®, entrega buprenorfina a la piel en modo suficiente para tratar pacientes con dolor durante un periodo de tiempo de 7 dfas (aproximadamente 168 horas) y permite, por lo tanto, un uso del TTS durante un periodo de tiempo de 7 dfas y permite, en un regimen de dosificacion fijo, un cambio del TTS de una vez por semana. Esto resulta espedficamente beneficioso en terminos de comodidad y cumplimiento del paciente. Asf, se potencia la eficacia global del medicamento contra el dolor. No obstante, los periodos de administracion prolongados pueden provocar problemas con irritacion cutanea, lo cual, en combinacion con el tamano considerable (es decir, area de liberacion) del TTS, puede resultar problematico. Ademas, la gran cantidad de exceso de farmaco en el TTS necesaria para mantener una fuerza impulsora suficiente con el fin de mantener la administracion de farmaco apropiada durante el largo periodo de tiempo, es costosa y presenta el potencial de estar sujeta a un uso ilfcito.
[0003] Por lo tanto, es deseable reducir el tamano total (es decir, area de liberacion) del TTS, asf como la cantidad total de buprenorfina en el TTS antes de la administracion, y tambien la cantidad que queda en el TTS despues de un uso apropiado, es decir la cantidad residual. Asf, se reducen tanto la cantidad de farmaco disponible para un uso ilfcito (antes y despues del uso apropiado) como la cantidad a desechar despues del uso apropiado. La solicitud de patente US N° 2010/0119585 describe una cierta reduccion del tamano y de la cantidad de farmaco del TTS en comparacion con el producto de TTS comercial Transtec® aprobado para un regimen de administracion de hasta 4 dfas. Por lo tanto, es necesario sustituir el TTS despues de 4 dfas como muy tarde. Se recomienda cambiar el Transtec® dos veces por semana siempre el mismo dfa en horarios espedficos, por ejemplo, los lunes por la manana y los jueves por la tarde.
[0004] No obstante, por motivos de comodidad, es deseable mantener el modo de cambio de una vez por semana (regimen de dosificacion de 7 dfas) segun proporciona, por ejemplo, el producto comercial Norspan®, en lugar del modo de cambio de cada tres a cuatro dfas que proporciona, por ejemplo, Transtec®.
[0005] El mantenimiento de velocidades de liberacion suficientes durante un periodo de administracion de siete dfas constituye en particular un reto, ya que el sistema es particularmente sensible a la variabilidad en la liberacion del farmaco. La tolerancia para una administracion de farmaco mas alta en el comienzo del periodo de dosificacion (conocida tambien como "descarga inicial elevada del farmaco" (“drug burst")) es muy limitada, ya que la perdida de farmaco en el inicio conducira a una perdida de la fuerza impulsora posteriormente en el periodo de dosificacion, en particular despues de tres a cuatro dfas de administracion.
[0006] Por lo tanto, es necesario controlar suficientemente la descarga inicial elevada de farmaco en el inicio y la variabilidad de dichos sistemas.
Objetivos y sumario de la invencion
[0007] Un sistema de microreservorios que incluye depositos de buprenorfina y un acido carboxflico dispersado en una capa hidrofoba de adhesivo sensible a la presion proporciona velocidades de liberacion globales elevadas durante un periodo de administracion de 7 dfas permitiendo una reduccion del tamano y del contenido del farmaco en comparacion con el producto comercial Norspan®. No obstante, la fabricacion de varios lotes presenta una alta variabilidad en el rendimiento. Estos sistemas proporcionan un alto rendimiento, pero son bifasicos debido a los depositos dispersados (1. fase) en el adhesivo (2. fase). Sin pretender limitarse a teona alguna, se cree que el tamano y la distribucion de tamanos de los depositos influyen en la administracion del farmaco. Los depositos grandes liberan el farmaco demasiado rapidamente y proporcionan una descarga inicial elevada no deseada en el comienzo del periodo de dosificacion y un fallo del sistema despues de tres a cuatro dfas. Por lo tanto, existe una necesidad de controlar suficientemente el tamano y la distribucion de tamanos de los depositos.
[0008] Es un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invencion proporcionar un sistema terapeutico transdermico para la administracion transdermica de buprenorfina (por ejemplo, base de buprenorfina), que requiera una
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cantidad relativamente pequena de buprenorfina (por ejemplo, base de buprenorfina) contenida en el mismo y que proporcione una liberacion suficientemente reproducible de buprenorfina (por ejemplo, base de buprenorfina), en particular que proporcione una liberacion reproducible de buprenorfina (por ejemplo, base de buprenorfina) adecuada para proporcionar alivio del dolor durante aproximadamente 168 horas (correspondientes a 7 dfas o una semana).
[0009] Es un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invencion proporcionar un sistema terapeutico transdermico para la administracion transdermica de buprenorfina (por ejemplo, base de buprenorfina) que requiera un area de liberacion relativamente pequena y que proporcione una liberacion suficientemente reproducible de buprenorfina (por ejemplo, base de buprenorfina), en particular que proporcione una liberacion reproducible de buprenorfina (por ejemplo, base de buprenorfina) adecuada para proporcionar alivio del dolor durante aproximadamente 168 horas (correspondientes a 7 dfas o una semana).
[0010] Es un objetivo de ciertas realizaciones de la presente invencion proporcionar procesos de fabricacion fiables para los sistemas anteriores.
[0011] Estos y otros objetivos se alcanzan por medio de la presente invencion, que de acuerdo con un aspecto, se refiere a un sistema terapeutico transdermico para la administracion transdermica de buprenorfina (por ejemplo, base de buprenorfina), que comprende una estructura autoadhesiva de capas contenedora de buprenorfina (por ejemplo, base de buprenorfina) que comprende
A) una capa de refuerzo impermeable a la buprenorfina (por ejemplo, base de buprenorfina), y
B) una capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, (por ejemplo, base de buprenorfina) sobre dicha capa de refuerzo impermeable a la buprenorfina, comprendiendo la capa adhesiva
a) por lo menos un adhesivo sensible a la presion de base polimerica basado en polisiloxanos o poliisobutilenos,
b) una cantidad analgesicamente eficaz de base de buprenorfina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma,
c) una sustancia potenciadora de la viscosidad en una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 8% de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, y
d) un acido carboxflico seleccionado del grupo compuesto por acido oleico, acido linoleico, acido linolenico, acido levulmico y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente para que dicha cantidad analgesicamente eficaz de buprenorfina (por ejemplo base de buprenorfina) se solubilice en el mismo, con el fin de formar una mezcla que incluye dicha sustancia potenciadora de la viscosidad, y en donde la mezcla contenedora de acido carboxflico, buprenorfina y sustancia potenciadora de la viscosidad forma depositos dispersados en dicho adhesivo sensible a la presion, y
en donde preferentemente dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, es la capa en contacto con la piel.
[0012] De acuerdo con un aspecto espedfico la invencion se refiere a un sistema terapeutico transdermico para la administracion transdermica de base de buprenorfina, que comprende una estructura autoadhesiva de capas, contenedora de base de buprenorfina, que comprende
A) una capa de refuerzo impermeable a la base de buprenorfina, y
B) una capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de base de buprenorfina, sobre dicha capa de refuerzo impermeable a la base de buprenorfina, comprendiendo la capa adhesiva
a) por lo menos un adhesivo sensible a la presion basado en polisiloxano,
b) una cantidad analgesicamente eficaz de base de buprenorfina,
c) polivinilpirrolidona soluble en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 4% de la capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de base de buprenorfina, en donde la polivinilpirrolidona tiene un valor de K de por lo menos aproximadamente 80, y
d) acido levulmico, en una cantidad suficiente para que dicha cantidad analgesicamente eficaz de base de buprenorfina se solubilice en el mismo, con el fin de formar una mezcla que incluye dicha polivinilpirrolidona, y en donde la mezcla contenedora de acido levulmico, base de buprenorfina y polivinilpirrolidona forma depositos dispersados en dicho adhesivo sensible a la presion, y
en donde dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de base de buprenorfina, es la capa en contacto con la piel.
[0013] De acuerdo con un aspecto, la invencion se refiere a un conjunto de dos a cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes para la administracion transdermica de base de buprenorfina seleccionada de cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes, es decir, un primer, un segundo, un tercer, un cuarto y un quinto sistemas
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terapeuticos transdermicos, comprendiendo cada uno de los cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes una estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina que comprende
A) una capa de refuerzo impermeable a la base de buprenorfina, y
B) una capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de base de buprenorfina, sobre dicha capa de refuerzo impermeable a la base de buprenorfina, comprendiendo la capa adhesiva
a) por lo menos un adhesivo sensible a la presion basado en polisiloxanos,
b) una cantidad analgesicamente eficaz de base de buprenorfina,
c) polivinilpirrolidona soluble en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 4% de la capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de base de buprenorfina, en donde la polivinilpirrolidona tiene un valor de K de por lo menos aproximadamente 80, y
d) acido levulmico, en una cantidad suficiente para que dicha cantidad analgesicamente eficaz de base de buprenorfina se solubilice en el mismo, con el fin de formar una mezcla que incluye dicha polivinilpirrolidona, y en donde la mezcla contenedora de acido levulmico, base de buprenorfina y polivinilpirrolidona forma depositos dispersados en dicho adhesivo sensible a la presion, y
en donde,
el primer sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 1 cm2 a aproximadamente 4,8 cm2 y contiene desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg de base de buprenorfina; el segundo sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 3 cm2 a aproximadamente 9,5 cm2 y contiene desde aproximadamente 3,5 mg a aproximadamente 8 mg de base de buprenorfina; y
el tercer sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 6 cm2 a aproximadamente 19 cm2 y contiene desde aproximadamente 6,5 mg a aproximadamente 16 mg de base de buprenorfina; y
el cuarto sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 12 cm2 a aproximadamente 28,5 cm2 y contiene desde aproximadamente 11,5 mg a aproximadamente 24 mg de base de buprenorfina; y
el quinto sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 16 cm2 a aproximadamente 38 cm2 y contiene desde aproximadamente 15 mg a aproximadamente 32 mg de base de buprenorfina,
en donde los cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes tienen areas de liberacion y cantidades de buprenorfina crecientes desde el primer al quinto sistema terapeutico transdermico para su uso en un metodo de tratamiento del dolor aplicando uno de dichos sistemas terapeuticos transdermicos durante aproximadamente 168 horas en la piel de un paciente. El conjunto de dos a cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes de acuerdo con este parrafo se puede ampliar en uno o mas sistema(s) terapeutico(s) transdermico(s) adicionales que puede(n) proporcionar areas de liberacion y cantidades de buprenorfina menores, mayores o intermedias en comparacion con los cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes descritos anteriormente, preferentemente el conjunto de dos a cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes se amplfa con un sistema terapeutico transdermico adicional el cual proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 5 cm2 a aproximadamente 14 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 5,5 mg a aproximadamente 13 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, proporcionando un sistema terapeutico transdermico intermedio entre el segundo y el tercer sistemas terapeuticos transdermicos. De forma alternativa, uno de los sistemas terapeuticos transdermicos del conjunto de dos a cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes descritos anteriormente se puede sustituir por dicho sistema terapeutico transdermico adicional.
[0014] De acuerdo con un aspecto, la invencion se refiere a un conjunto de sistemas terapeuticos transdermicos que incluye por lo menos dos sistemas terapeuticos transdermicos seleccionados del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto sistemas terapeuticos transdermicos segun se ha descrito en los parrafos anteriores. De acuerdo con un aspecto espedfico, los por lo menos dos sistemas terapeuticos transdermicos se pueden seleccionar del primer, segundo, tercer, cuarto y quinto sistemas terapeuticos transdermicos segun lo descrito en los parrafos anteriores, y del sistema terapeutico transdermico adicional el cual proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 5 cm2 a aproximadamente 14 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 5,5 mg a aproximadamente 13 mg de base de buprenorfina.
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[0015] De acuerdo con un aspecto, la invencion se refiere a un sistema terapeutico transdermico para la administracion transdermica de buprenorfina, en donde hay presente buprenorfina en forma de base de buprenorfina y que proporciona una liberacion no acumulativa de base de buprenorfina segun se mide en una celula de difusion de Franz con piel humana dermatomizada de
2 |jg/cm2 3 4 5 a 10 jg/cm2 en las primeras 8 horas,
20 jg/cm2 a 80 jg/cm2 desde la hora 8 a la hora 24,
20 jg/cm2 a 80 jg/cm2 desde la hora 24 a la hora 32,
30 jg/cm2 a 120 jg/cm2 desde la hora 32 a la hora 48,
40 jg/cm2 a 150 jg/cm2 desde la hora 48 a la hora 72,
100 jg/cm2 a 300 jg/cm2 desde la hora 72 a la hora 144, y 30 jg/cm2 a 100 jg/cm2 desde la hora 144 a la hora 168, y
que comprende una estructura de capas autoadhesiva contenedora de base de buprenorfina, que comprende
A) una capa de refuerzo impermeable a la base de buprenorfina, y
B) una capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de base de buprenorfina, sobre dicha capa de refuerzo impermeable a la base de buprenorfina, comprendiendo la capa adhesiva
a) por lo menos un adhesivo sensible a la presion de base polimerica, basado en polisiloxanos o poliisobutilenos,
b) una cantidad analgesicamente eficaz de base de buprenorfina,
c) una sustancia potenciadora de la viscosidad en una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 8% de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, y
d) un acido carboxflico seleccionado del grupo compuesto por acido oleico, acido linoleico, acido linolenico, acido levulmico y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente para que dicha cantidad analgesicamente eficaz de base de buprenorfina se solubilice en el mismo, con el fin de formar una mezcla que incluye dicha sustancia potenciadora de la viscosidad, y en donde la mezcla contenedora de acido carboxflico, base de buprenorfina y sustancia potenciadora de la viscosidad forma depositos dispersados en dicho adhesivo sensible a la presion, y
en donde preferentemente dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de base de buprenorfina, es la capa en contacto con la piel, en particular para su uso en un metodo de tratamiento del dolor aplicando el sistema terapeutico transdermico durante aproximadamente 168 horas sobre la piel de un paciente.
[0016] La caractenstica de liberacion tambien se puede describir en terminos de una velocidad de permeacion no acumulativa, media, de la piel, de
0. 25.jg/cm2-h a 1,25 jg/cm2-h en las primeras 8 horas,
1.25 jg/cm2-h a 5,0 jg/cm2-h desde la hora 8 a la hora 24,
2.5 jg/cm2-h a 10 jg/cm2-h desde la hora 24 a la hora 32,
1.25 jg/cm2-h a 5,0 jg/cm2-h desde la hora 32 a la hora 48,
1.6 jg/cm2-h a 6,25 jg/cm2-h desde la hora 48 a la hora 72,
1,3 jg/cm2-h a 4,2 jg/cm2-h desde la hora 72 a la hora 144, y
1.25 jg/cm2-h a 4,2 jg/cm2-h desde la hora 144 a la hora 168.
[0017] De acuerdo con un aspecto espedfico la invencion se refiere a un metodo de fabricacion de un sistema terapeutico transdermico para la administracion transdermica de buprenorfina de acuerdo con la invencion, que comprende las etapas de
1. proporcionar una mezcla adhesiva contenedora de buprenorfina que comprende
a) base de buprenorfina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma
b) un acido carboxflico,
c) una sustancia potenciadora de la viscosidad,
d) un adhesivo sensible a la presion de base polimerica, y
e) disolvente
2. almacenar dicha mezcla entre 0 horas y 6 dfas
3. homogeneizar dicha mezcla adhesiva contenedora de buprenorfina a una homogeneizacion a, por ejemplo, una velocidad de por lo menos 1.000 rpm;
4. almacenar dicha mezcla homogeneizada entre 0 horas y 6 dfas
5. aplicar un recubrimiento de dicha mezcla adhesiva contenedora de buprenorfina sobre una pelfcula usando un aparato de recubrimiento por rodillos en una cantidad para proporcionar el peso seco deseado del recubrimiento,
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6. secar dicha mezcla adhesiva contenedora de buprenorfina y aplicada como recubrimiento, para proporcionar una capa adhesiva contenedora de buprenorfina con el peso seco de recubrimiento deseado,
7. laminar dicha capa adhesiva contenedora de buprenorfina con una capa de refuerzo para proporcionar una estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina,
8. opcionalmente troquelar los sistemas individuales a partir de la estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina, con el area de liberacion deseada, y
9. opcionalmente adherir a los sistemas individuales una estructura de capas autoadhesiva exenta de agente activo, que comprende tambien una capa de refuerzo y una capa de adhesivo sensible a la presion, exenta de agente activo, y que es mas grande que los sistemas individuales de la estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina,
preferentemente en donde en la etapa 1 la buprenorfina esta presente en forma de base de buprenorfina, el acido carboxflico es acido levulmico y la sustancia potenciadora de la viscosidad es polivinilpirrolidona y todos ellos se disuelven en un disolvente apropiado (por ejemplo etanol), y posteriormente se suspenden en un adhesivo sensible a la presion basado en polisiloxano en un disolvente apropiado (por ejemplo heptanos) para proporcionar la mezcla o solucion adhesiva contenedora de buprenorfina.
[0018] Disolventes utiles para disolver buprenorfina, acido carboxflico y la sustancia potenciadora de la viscosidad son alcoholes (por ejemplo etanol), acetona y metil etil cetona, prefiriendose etanol. El adhesivo sensible a la presion de base polimerica se puede disolver en heptanos, hexanos, tolueno, o etilacetato, preferentemente en heptano. El disolvente para la buprenorfina tiene preferentemente una capacidad solo limitada o nula de disolver el adhesivo sensible a la presion de base polimerica, y el disolvente para el adhesivo sensible a la presion de base polimerica tiene preferentemente una capacidad solo limitada o nula de disolver buprenorfina.
[0019] De acuerdo con un aspecto, la invencion se refiere al uso de polivinilpirrolidona en la fabricacion de un sistema terapeutico transdermico para la administracion transdermica de buprenorfina, incluyendo dicho sistema depositos de una mezcla que incluye base de buprenorfina y un acido carboxflico dispersado en un adhesivo sensible a la presion basado en polisiloxano para controlar el tamano de los depositos durante la fabricacion.
[0020] En el sentido de la presente invencion, la expresion "sistema terapeutico transdermico" (o TTS) se refiere a la unidad individual completa que se aplica a la piel de un paciente, y que comprende la estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina y opcionalmente una estructura adicional de capas, autoadhesiva, exenta de activo, mas grande, encima de la estructura autoadhesiva de capas contenedora de base de buprenorfina, proporcionando dicho TTS la administracion percutanea de la buprenorfina activa al paciente. Durante el almacenamiento, dicho TTS esta situado normalmente sobre una capa protectora re-separable de la cual se retira inmediatamente antes de la aplicacion a la superficie de la piel del paciente. Un TTS protegido de esta manera se puede almacenar en un blister o en una bolsa sellada lateralmente.
[0021] En el sentido de la presente invencion, la expresion "estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina" se refiere a la estructura contenedora de agente activo y que proporciona el area de liberacion del agente activo.
[0022] En el sentido de la presente invencion, "adhesivo sensible a la presion de base polimerica" se refiere a un adhesivo sensible a la presion que contiene de un 75% a un 100% de dicho polfmero sobre la base del peso seco del adhesivo sensible a la presion, por ejemplo, de un 75% a un 100% de polisiloxano. De acuerdo con ciertas realizaciones, el adhesivo sensible a la presion contiene de un 80% a un 100%, o de un 85% a un 100%, o de un 90% a un 100%, o de un 95% a un 100% del polfmero (por ejemplo, polisiloxano) sobre la base del peso seco del adhesivo sensible a la presion. Un adhesivo sensible a la presion es en particular un material que se adhiere con la presion de los dedos, es pegajoso permanentemente, ejerce una gran fuerza de sujecion y debena ser extrafble con respecto a una superficie lisa sin dejar residuos. Ejemplos de adhesivos sensibles a la presion utiles, basados en polisiloxano, que estan disponibles comercialmente incluyen la serie convencional Bio-PSA (series 7-4400, 7-4500 y 7-4600 series), la serie amino-compatible (endcapped) Bio-PSA (series 7-4100, 7-4200 y 7-4300) y la serie de Adhesivos Suaves para la Piel (7-9800) fabricadas por Dow Corning. Son adhesivos sensibles a la presion basados en polisiloxano, preferidos, adhesivos sensibles a la presion solvatados en heptano que incluyen BIO- PSA 7-4201, BIO-PSA 7-4301 y BIO-PSA 74501.
[0023] En el sentido de la presente invencion, la expresion "estructura adicional de capas autoadhesiva, exenta de agente activo, mas grande" se refiere a una estructura de capas autoadhesiva que esta exenta de agente activo y presenta un area mayor que la estructura contenedora de agente activo, y que proporciona un area adicional que se adhiere a la piel, pero ninguna area de liberacion del agente activo, y que potencia de esta manera las propiedades adhesivas generales del TTS.
[0024] En el sentido de la presente invencion, los terminos "capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina" y "capa matricial" tienen el mismo significado y se refieren a la capa que contiene el agente activo (la
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buprenorfina) en una estructura detipo matriz de activo en el adhesivo. La cantidad porcentual de ingredientes se refiere al contenido de solidos.
[0025] En el sentido de la presente invencion, la expresion "capa en contacto con la piel" se refiere a la parte del TTS que esta en contacto directo con la piel del paciente durante la administracion y esta situada en / es concurrente con la estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina. Los tamanos de la "capa en contacto con la piel" y la estructura autoadhesiva de capas contenedora de buprenorfina son concurrentes y se corresponden con el area de liberacion.
[0026] En el sentido de la presente invencion, el termino "deposito" tal como se usa en referencia a "depositos dispersados" se refiere a areas distinguibles, por ejemplo, visualmente distinguibles, dentro del adhesivo sensible a la presion. Dichos depositos son, por ejemplo, gotitas. Los depositos que son visualmente distinguibles se pueden identificar utilizando un microscopio.
[0027] En el sentido de la presente invencion, la expresion "sustancia potenciadora de la viscosidad" se refiere a una sustancia que cuando se adiciona a la mezcla de buprenorfina y acido carboxflico incrementa la viscosidad de la mezcla.
[0028] En el sentido de la presente invencion, el valor de K se refiere a un valor calculado a partir de la viscosidad relativa de polivinilpirrolidona en agua de acuerdo con las monograffas para "Povidona" de la Ph.Eur. y la USP.
[0029] En el sentido de la presente invencion, la expresion "polivinilpirrolidona soluble" se refiere a polivinilpirrolidona que es soluble con mas del 10% en por lo menos etanol, preferentemente tambien en agua, dietilen glicol, metanol, n- propanol, 2-propanol, n-butanol, cloroformo, cloruro de metileno, 2-pirrolidona, macrogol 400, 1,2 propilen glicol, 1,4 butanodiol, glicerol, trietanolamina, acido propionico y acido acetico. Dicha polivinilpirrolidona soluble es suministrada por BASF como Kollidon 12 PF, Kollidon 17 PF, Kollidon 25, Kollidon 30 y Kollidon 90 F. Kollidon 90 F se usa en todos los ejemplos.
[0030] En el sentido de la presente invencion, el tamano de los depositos se refiere al diametro de los depositos segun se mide usando una imagen microscopica de la estructura de capas.
[0031] En el sentido de la presente invencion, la expresion "aparato de recubrimiento por rodillos" se refiere a un aparato de recubrimiento que proporciona un recubrimiento por el cual el flujo de fluido en un estrechamiento entre un par de rodillos rotatorios, controla tanto el grosor como la uniformidad de la pelfcula recubierta.
[0032] En el sentido de la presente invencion la "disolucion in-vitro" se determina usando un aparato de cilindro rotatorio de la Ph Eur/USP que utiliza 600 ml de solucion de cloruro de sodio al 0,9% desgasificada a 32° C y que se hace girar a 50 rpm. A las 0,5; 2; 8 (o 5) y 24 horas, se extrajeron muestras de 4 ml y las mismas se analizaron con un metodo de HPLC de fase reversa usando una fase movil de 55:45% v/v acetonitrilo:dihidrogeno fosfato de potasio 0,05 M (ajustado a pH 3,5) y deteccion UV a 220 nm.
[0033] En el sentido de la presente invencion, el parametro "velocidad de permeacion de la piel, acumulativa, media" se proporciona en |jg/cm2-h y se calcula a partir de la liberacion acumulativa segun se mide con experimentos in vitro llevados a cabo con la celula de difusion de Franz sobre el periodo de tiempo total de liberacion, por ejemplo, 168 horas, en jg/cm2 divididos por las horas correspondientes a dicho periodo de tiempo total de liberacion, por ejemplo, 168 horas, teniendo en cuenta un periodo de latencia de 24 horas.
[0034] En el sentido de la presente invencion, el parametro "velocidad de permeacion de la piel, no acumulativa, media" se proporciona en jg/cm2-h y se calcula a partir de la liberacion no acumulativa de un cierto intervalo de muestreo segun se mide en una celula de difusion de Franz en jg/cm2 divididos por las horas de dicho intervalo de muestreo.
[0035] En el sentido de la presente invencion, el parametro "liberacion acumulativa" se proporciona en jg/cm2 y se refiere a la cantidad total liberada durante el periodo de tiempo total de liberacion, por ejemplo, 168 horas, segun se mide en una celula de difusion de Franz. El valor es un valor medio de por lo menos 3 experimentos.
[0036] En el sentido de la presente invencion, el parametro "liberacion no acumulativa" se proporciona en jg/cm2 y se refiere a la cantidad liberada en un intervalo de muestreo en un cierto tiempo transcurrido dentro del periodo de tiempo total de liberacion, por ejemplo, hora 16 de liberacion se corresponde con un intervalo de muestreo de 8 horas desde la hora 8 a la hora 16 de liberacion dentro de las 168 horas del periodo de tiempo de liberacion total, segun se mide en una celula de difusion de Franz. El valor es un valor medio de por lo menos 3 experimentos.
[0037] En el sentido de la presente invencion, el parametro "velocidad de liberacion media" se refiere a la velocidad de liberacion media en jg/h durante el periodo de administracion (por ejemplo, 7 dfas) por el cual el agente activo permea a
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traves de la piel humana al sistema sangumeo y se basa en la AUC obtenida durante dicho periodo de administracion en un estudio clmico.
[0038] En el sentido de la presente invencion, el parametro "velocidad de liberacion media nominal" se refiere a una velocidad de liberacion media asignada, determinada por comparacion con el producto de referencia comercial BuTrans® que se aplica durante 7 dfas a la piel de los sujetos y cuyas velocidades de liberacion medias estan disponibles publicamente en el prospecto del envase. La velocidad de liberacion media nominal conocida correspondiente del area de liberacion de 25 cm2 del TTS de referencia BuTrans® que contiene 20 mg de buprenorfina es 20 |jg/h. La velocidad de liberacion media es proporcional al tamano del area de liberacion de un TTS y se puede usar para distinguir TTSs por la potencia de dosificacion. El TTS BuTrans® con la mitad de tamano (es decir 12,5 cm2 de area de liberacion) y que contiene 10 mg de buprenorfina, proporciona la velocidad de liberacion media nominal conocida de 10 jg/h. El TTS BuTrans® con un tamano de area de liberacion de 6,25 cm2 y que contiene 5 mg de buprenorfina proporciona la velocidad de liberacion media nominal conocida de 5 jg/h. Por consiguiente, se puede considerar que un TTS correspondiente con un tamano de area de liberacion de 50 cm2 y que contiene 40 mg de buprenorfina proporciona una velocidad de liberacion media nominal de 40 jg/h, y un TTS correspondiente con un tamano de area de liberacion de 37,5 cm2 y que contiene 30 mg de buprenorfina proporciona una velocidad de liberacion media nominal de 30 jg/h, y un TTS correspondiente con un tamano de area de liberacion de 18,75 cm2 y que contiene 15 mg de buprenorfina proporciona una velocidad de liberacion media nominal de 15 jg/h. Las velocidades de liberacion medias nominales se asignan a los TTS de acuerdo con la invencion comparando las velocidades de permeacion de la piel del TTS de referencia BuTrans® en celulas de difusion de Franz con las velocidades de permeacion de la piel de los TTS's de acuerdo con la invencion en celulas de difusion de Franz.
[0039] En el sentido de la presente invencion, el significado de "aplicando a la piel del dicho paciente durante aproximadamente 168 horas" se corresponde con "aplicando a la piel de dicho paciente durante aproximadamente 7 dfas o durante una semana" y se refiere a una modalidad de cambio o regimen de dosificacion de una vez a la semana. Asimismo, aproximadamente 96 horas se corresponde con 4 dfas, aproximadamente 120 horas se corresponde con 5 dfas y aproximadamente 144 horas se corresponde con 6 dfas. La expresion "aplicacion a la piel de un paciente durante un cierto periodo de tiempo" tiene el mismo significado que "administracion durante un cierto periodo de tiempo".
[0040] En el sentido de la presente invencion, el termino "paciente" se refiere a un sujeto que ha presentado una manifestacion clmica de un smtoma o smtomas particulares que sugieren la necesidad de tratamiento, que es tratado de forma preventiva o profilactica por una afeccion, o al que se la ha diagnosticado una afeccion a tratar.
[0041] Si no se indica lo contrario, "%" se refiere a % en peso.
[0042] En el sentido de la presente invencion, el termino "activo", "agente activo", y similares, asf como el termino "buprenorfina" se refiere a base de buprenorfina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. A no ser que se indique lo contrario, las cantidades de buprenorfina en el TTS se refieren a la cantidad de buprenorfina antes de la administracion del TTS. A las cantidades de buprenorfina en el TTS despues de la administracion se les hace referencia como cantidades residuales.
[0043] En el sentido de la presente invencion, los valores e intervalos que especifican el tamano del area de liberacion y la cantidad de buprenorfina contenida en el sistema terapeutico transdermico son valores medios de por lo menos 3 mediciones.
[0044] En el sentido de la presente invencion la expresion "parametros farmacocineticos" se refiere a parametros que describen la curva de plasma sangumeo, por ejemplo, Cmax, AUCt y AUCINF, obtenida en un estudio clmico, por ejemplo por una administracion monodosis del TTS del agente activo, por ejemplo el TTS de base de buprenorfina a sujetos humanos sanos. El rendimiento farmacocinetico de los TTSs de acuerdo con la invencion se puede deducir a partir del rendimiento de los sistemas de microreservorios que contienen buprenorfina dados a conocer en la solicitud internacional PCT/IB2012/002973, publicada como WO 2013/088254 (veanse, por ejemplo, las paginas 69 a 100 del documento PCT/IB2012/002973). Los parametros farmacocineticos de los sujetos individuales se resumen en el documento PCT/IB2012/002973, publicado como WO 2013/088254, usando medias aritmeticas y geometricas, por ejemplo una Cmax media, una AUCt media y una AUCINF media, y estadfsticos adicionales, tales como las desviaciones tfpicas y errores tfpicos respectivos, el valor mmimo, el valor maximo, y el valor central cuando la lista de valores esta ordenada (Mediana). En el contexto de la presente invencion, parametros farmacocineticos, por ejemplo, la Cmax media, la AUCt media y la AUCINF media se refieren a valores medios geometricos si no se indica lo contrario. No se puede excluir que los valores medios absolutos obtenidos para un cierto TTS en un estudio clmico vanen a un cierto nivel de un estudio a otro. Para permitir una comparacion de valores medios absolutos entre estudios, una formulacion de referencia, por ejemplo el producto de referencia comercial BuTrans® o, en el futuro, cualquier producto basado en la invencion, se puede usar como patron interno. Se puede usar una comparacion de la AUC por area de liberacion, por ejemplo, la AUCt media por area de liberacion del producto de referencia respectivo en los estudios primero y posterior, para obtener un factor de correccion con el fin de tener en cuenta diferencias de un estudio a otro. En el estudio clmico descrito en el documento PCT/IB2012/002973, publicado como WO 2013/088254, el producto de
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referencia comercial BuTrans® proporciona una AUCt por area de liberacion de 1.624,53 pg.h/ml-cm2. Se mostro en el mismo estudio que los sistemas de microreservorios que incluyen depositos de buprenorfina y un acido carbox^lico dispersado en una capa de adhesivo sensible a la presion, hidrofoba, proporciona un mejor rendimiento en terminos de la AUCt por area de liberacion en comparacion con el producto comercial BuTrans®, es decir, los Ejemplos 1 y 2 del documento PCT/IB2012/002973, publicado como WO 2013/088254, proporcionan una AUCt por area de liberacion de 2.690,49 pg.h/ml-cm2 y 2.746,86 pg.h/ml-cm2, respectivamente. Los sistemas de microreservorios proporcionan asf un rendimiento aproximadamente 1,7 veces mejor que el producto comercial BuTrans® en el mismo estudio.
[0045] Los estudios clmicos segun la presente invencion se refieren a estudios realizados en total conformidad con la Conferencia Internacional para la Armonizacion de Ensayos Clmicos (ICH) y todas las Buenas Practicas Clmicas (GCP) y regulaciones locales.
[0046] En el sentido de la presente invencion, la expresion "sujeto humano sano" se refiere a un sujeto hombre o mujer con un peso corporal que va de 55 kg a 100 kg y un mdice de masa corporal (BMI) que va de 18 a 29, y parametros fisiologicos normales, tales como, presion sangumea, etc. Los sujetos humanos sanos a efectos de la presente invencion se seleccionan segun criterios de inclusion y exclusion que se basan en y estan de acuerdo con las recomendaciones de la ICH.
[0047] En el sentido de la presente invencion, la expresion "poblacion de sujetos" se refiere a por lo menos diez sujetos humanos sanos individuales.
[0048] En el sentido de la presente invencion, la expresion "media geometrica" se refiere a la media de los datos transformados logantmicamente y retrotransformados a la escala original.
[0049] En el sentido de la presente invencion, la expresion "media aritmetica" se refiere a la suma de todos los valores de observacion dividida por el numero total de observaciones.
[0050] En el sentido de la presente invencion, el parametro "AUC" se corresponde con el area bajo la curva de concentracion plasmatica-tiempo. El valor de AUC es proporcional a la cantidad de agente activo absorbido en la circulacion sangumea en total, y es por tanto una medicion de la biodisponibilidad.
[0051] En el sentido de la presente invencion, el parametro "AUCt" se proporciona en pg.h/ml y se refiere al area bajo la curva de concentracion plasmatica-tiempo desde la hora 0 hasta la ultima concentracion plasmatica medible, y se calcula por el metodo trapezoidal lineal.
[0052] En el sentido de la presente invencion, el parametro "AUCt media por area de liberacion" se proporciona en pg.h/ml-cm2 y se calcula a partir de la media geometrica de la AUCt segun se determina para un cierto TTS en pg.h/ml, dividida por el area de liberacion de dicho TTS.
[0053] En el sentido de la presente invencion, el parametro "AUCINF" se proporciona en pg.h/ml y se refiere al area bajo la curva de concentracion plasmatica-tiempo extrapolada al infinito, y se calcula usando la formula:
CLast
AUCINF = AUCt + ------------------
LambdaZ
donde CLast es la ultima concentracion plasmatica medible y LambdaZ es la constante de velocidad aparente de la fase terminal.
[0054] En el sentido de la presente invencion, el parametro "Cmax" se proporciona en pg/ml y se refiere a la maxima concentracion plasmatica en sangre, observada, del agente activo.
[0055] En el sentido de la presente invencion, el parametro "tmax" se proporciona en h y se refiere al instante de tiempo en el cual se alcanza el valor de Cmax. En otras palabras, tmax es el instante de tiempo de la concentracion plasmatica observada maxima.
[0056] En el sentido de la presente invencion, el parametro "LambdaZ" se proporciona en 1/h y se refiere a la constante de velocidad aparente de la fase terminal, donde LambdaZ es la magnitud de la pendiente de la regresion lineal del perfil del logaritmo de la concentracion con respecto al tiempo durante la fase terminal.
[0057] En el sentido de la presente invencion, el parametro "t1/2Z" se proporciona en h y se refiere a la vida media aparente de la fase terminal y se determina comunmente como t1/2Z = (ln2)/LambdaZ.
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[0058] En el sentido de la presente invencion, la expresion "concentracion plasmatica media" se proporciona en pg/ml y es una media de las concentraciones plasmaticas individuales de agente activo, por ejemplo base de buprenorfina, en cada instante de tiempo.
[0059] En el sentido de la presente invencion, el termino "bioequivalente" se define de manera que se refiere a un TTS que proporciona valores de media geometrica de Cmax, AUCt, y AUCINF para buprenorfina, en donde los intervalos de confianza del 90% estimados para la relacion prueba/referencia se situan dentro del rango del 80,00% al 125,00%.
Breve descripcion de los dibujos
[0060]
La Fig. 1 representa una imagen microscopica de la capa matricial del Ejemplo Comparativo 1.
La Fig. 2A representa una imagen microscopica de la mezcla adhesiva contenedora de base de buprenorfina del Ejemplo Comparativo 2.
La Fig. 2B representa una imagen microscopica de la capa matricial del Ejemplo Comparativo 2.
La Fig. 3A representa una imagen microscopica de la mezcla adhesiva contenedora de base de buprenorfina del Ejemplo 3.
La Fig. 3B representa una imagen microscopica de la capa matricial del Ejemplo 3.
La Fig. 4A representa una imagen microscopica de la mezcla adhesiva contenedora de base de buprenorfina del Ejemplo 4.
La Fig. 4B representa una imagen microscopica de la capa matricial del Ejemplo 4.
La Fig. 5 representa la disolucion in-vitro media del Ejemplo Comparativo 1.
La Fig. 6 representa la disolucion in-vitro media del Ejemplo Comparativo 2.
La Fig. 7 representa la disolucion in-vitro media del Ejemplo 3.
La Fig. 8 representa la disolucion in-vitro media del Ejemplo 4.
La Fig. 9 representa las velocidades medias de permeacion de la piel, no acumulativa, para los Ejemplos Comparativos 1 y 2 y Norspan®.
La Fig. 10 representa las velocidades medias de permeacion de la piel no acumulativa para los Ejemplos 6, 7.1, 8 y BuTrans®.
La Fig. 11 representa las velocidades medias de permeacion de la piel no acumulativa para los Ejemplos 7.1, 7.2 y BuTrans®.
La Fig. 12 representa las velocidades medias de permeacion de la piel no acumulativa para los Ejemplos 7.2, 5.2 y BuTrans®.
La Fig. 13 representa la velocidad de permeacion de la piel, no acumulativa, media, de los sistemas terapeuticos transdermicos. El area de liberacion del sistema terapeutico transdermico segun el Ejemplo 5.2 es 14 cm2 y el area de liberacion para BuTrans® es 25 cm2. La cantidad de base de buprenorfina para el Ejemplo 5.2 es 12,6 mg y la cantidad de base de buprenorfina para BuTrans® es 20 mg.
Descripcion detallada
[0061] Un sistema de microreservorios que incluye depositos de buprenorfina y un acido carboxflico dispersado en una capa hidrofoba de adhesivo sensible a la presion proporciona velocidades de liberacion generales elevadas durante un periodo de administracion de siete dfas, permitiendo de esta forma una reduccion del tamano y contenido de farmaco del TTS en comparacion con el producto comercial Norspan®. Dichos sistemas se describen en la solicitud de patente paralela PCT/US2012/069242, que se corresponde con la PCT/IB2012/002973, publicada como WO 2013/088254, que se incorpora a la presente a tftulo de referencia. En particular, se hace referencia a los Ejemplos 1 a 4 del documento PCT/US2012/069242, correspondiente al PCT/IB2012/002973, publicado como WO 2013/088254. No obstante, la fabricacion de varios lotes presenta una alta variabilidad en el rendimiento. Estos sistemas proporcionan un alto rendimiento, pero son bifasicos debido a los depositos dispersados (1. fase) en el adhesivo (2. fase). Sin pretender limitarse a teona alguna, se cree que el tamano y la distribucion de tamanos de los depositos influyen en la administracion del farmaco. Los depositos grandes liberan el farmaco demasiado rapidamente y proporcionan una descarga inicial elevada no deseada en el comienzo del periodo de dosificacion y un fallo del sistema despues de tres a cuatro dfas. Existe, por lo tanto, una necesidad de controlar de forma suficiente el tamano y la distribucion de tamanos de los depositos.
[0062] La produccion de un producto transdermico comercial, segun se da a conocer en la presente, requiere un proceso de recubrimiento y secado continuo para formar la capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina. Dicho recubrimiento se logra generalmente con un aparato de recubrimiento por rodillos y un compartimiento de secado adjunto de dimensiones suficientes. La mezcla contenedora de buprenorfina a aplicar como recubrimiento se prepara habitualmente por lotes, y a continuacion se almacena durante algun tiempo hasta que el aparato de recubrimiento esta listo para aplicar la mezcla como recubrimiento. El tiempo entre la preparacion de la mezcla y la aplicacion de la mezcla como recubrimiento en una rutina de produccion normal puede ser casi cero, si despues del mezclado/homogeneizacion la masa se transfiere a la estacion de recubrimiento y se aplica como
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recubrimiento directamente, y el almacenamiento de la mezcla durante el tiempo correspondiente a un fallo del aparato de recubrimiento o un fin de semana u otros motivos de interrupcion del proceso de recubrimiento puede ser de hasta varios d^as, por ejemplo de cuatro a seis dfas. De esta forma, la mezcla debe ser suficientemente estable. Un sistema de microreservorios segun se describe en la presente incluye dos fases, a saber, los depositos y el adhesivo que rodea los depositos, las cuales pueden cambiar con el tiempo debido a la fusion de depositos individuales formando depositos mas grandes. De esta forma, debe dificultarse la fusion de los depositos durante el tiempo de almacenamiento entre el mezclado y el recubrimiento.
[0063] Adicionalmente, la fuerza de cizallamiento aplicada a la mezcla del recubrimiento durante el recubrimiento en un aparato de recubrimiento por rodillos es diferente y mas elevada que en una tecnica de recubrimiento a escala de laboratorio, como la correspondiente cuando se usa el aparato de recubrimiento Erichsen. No obstante, para produccion a escala comercial, se necesita un aparato de recubrimiento por rodillos para proporcionar la necesaria variacion a escala y la necesaria precision de recubrimiento. Sin embargo, la fuerza de cizallamiento en un aparato de recubrimiento por rodillos provoca una fusion adicional de los depositos. Asf, se debe dificultar la fusion de los depositos durante el proceso de recubrimiento que hace uso de un aparato de recubrimiento por rodillos.
Estructura del TTS
[0064] Segun cierta realizacion de la invencion el sistema terapeutico transdermico para la administracion transdermica de buprenorfina comprende una estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina que comprende
A) una capa de refuerzo impermeable a la buprenorfina, y
B) una capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, sobre dicha capa de refuerzo impermeable a la buprenorfina, comprendiendo la capa adhesiva
a) por lo menos un adhesivo sensible a la presion de base polimerica basado en polisiloxanos o poliisobutilenos,
b) una cantidad analgesicamente eficaz de base de buprenorfina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma,
c) una sustancia potenciadora de la viscosidad en una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 8% de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, y
d) un acido carboxflico seleccionado del grupo compuesto por acido oleico, acido linoleico, acido linolenico, acido levulmico y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente para que dicha cantidad analgesicamente eficaz de buprenorfina se solubilice en el mismo, con el fin de formar una mezcla que incluye dicha sustancia potenciadora de la viscosidad, y en donde la mezcla contenedora de acido carboxflico, buprenorfina y sustancia potenciadora de la viscosidad forma depositos dispersados en dicho adhesivo sensible a la presion, y
en donde preferentemente dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, es la capa en contacto con la piel.
[0065] Sin pretender limitarse a teona alguna, se cree que la sustancia potenciadora de la viscosidad aumenta la viscosidad de los depositos (fase interna) dentro de la solucion adhesiva (fase externa) durante la produccion y dentro de la matriz adhesiva (fase externa) durante el almacenamiento de la capa contenedora de buprenorfina, secada.
[0066] Las sustancias potenciadoras de la viscosidad utiles se pueden seleccionar del grupo compuesto por derivados de celulosa, tales como metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y celulosa microcristalina, acidos poliacnlicos de masa molecular elevada y/o sus sales y/o sus derivados, tales como, esteres, polivinilpirrolidona, en particular polivinilpirrolidona soluble, dioxido de silicio coloidal, alginato de sodio, tragacanto, goma xantana, bentonita, carragenano y goma guar. Una sustancia potenciadora de la viscosidad, preferida, es polivinilpirrolidona.
[0067] En ciertas realizaciones de la invencion la sustancia potenciadora de la viscosidad esta presente en una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 7%, o en una cantidad de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 5%, preferentemente en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 4%, mas preferentemente en una cantidad de aproximadamente 2% a aproximadamente 3% de la capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina.
[0068] Sin pretender limitarse a teona alguna, se cree que la polivinilpirrolidona que tiene un valor de K de por lo menos 5, por lo menos 10, por lo menos 15, por lo menos 20, por lo menos 50, o un valor de K de por lo menos 80 es en particular beneficiosa en el aumento de la viscosidad de los depositos (fase interna) dentro de la solucion adhesiva (fase externa) durante la produccion y dentro de la matriz adhesiva (fase externa) durante el almacenamiento de la capa contenedora de buprenorfina, secada. El aumento de viscosidad es beneficioso ya que de esta forma se dificulta que los depositos se fusionen durante el tiempo de almacenamiento entre el mezclado y el recubrimiento.
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[0069] En dertas realizaciones de la invencion, el sistema terapeutico transdermico para la administracion transdermica de buprenorfina comprende una estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina que comprende
A) una capa de refuerzo impermeable a la base de buprenorfina, y
B) una capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de base de buprenorfina, sobre dicha capa de refuerzo impermeable a la base de buprenorfina, comprendiendo la capa adhesiva
a) por lo menos un adhesivo sensible a la presion basado en polisiloxano,
b) una cantidad analgesicamente eficaz de base de buprenorfina,
c) polivinilpirrolidona soluble en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 4% de la capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de base de buprenorfina, en donde la polivinilpirrolidona tiene un valor de K de por lo menos aproximadamente 80, y
d) acido levulmico, en una cantidad suficiente para que dicha cantidad analgesicamente eficaz de base de buprenorfina se solubilice en el mismo, con el fin de formar una mezcla que incluye dicha polivinilpirrolidona, y en donde la mezcla contenedora de acido levulmico, base de buprenorfina y polivinilpirrolidona forma depositos dispersados en dicho adhesivo sensible a la presion, y
en donde dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, es la capa en contacto con la piel.
[0070] Segun ciertas realizaciones de la invencion, el TTS comprende, ademas de la estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina, fijada al mismo, una estructura de capas autoadhesiva exenta de agente activo, mas grande, por ejemplo, un adhesivo periferico o adhesivo superpuesto, para potenciar las propiedades adhesivas del sistema terapeutico transdermico global. Dicha estructura de capas autoadhesiva exenta de agente activo tambien comprende una capa de refuerzo. En ciertas realizaciones, esta capa adicional es de color beis. La capa de adhesivo sensible a la presion, exenta de agente activo, de adhesivo sensible a la presion de base polimerica se basa, por ejemplo, en poliacrilatos o polisiloxanos. El area de dicha segunda estructura de capas autoadhesiva exenta de agente activo se suma al tamano general del TTS, pero no se suma al area de liberacion. El adhesivo sensible a la presion en las estructuras de capas autoadhesivas, contenedora de agente activo y exenta de agente activo pueden ser iguales o diferentes. Si el adhesivo de la capa autoadhesiva exenta de agente activo es diferente al de la capa que contiene buprenorfina, entonces se pueden usar adhesivos sensibles a la presion seleccionados del grupo de adhesivos sensibles a la presion basados en poliacrilatos o basados en poliisobutilenos, y se prefieren los adhesivos sensibles a la presion basados en poliacrilato, en particular adhesivos sensibles a la presion basados en un polfmero de acrilato- acetato de vinilo, por ejemplo, tal como los disponibles en Henkel bajo el nombre comercial Duro Tak®, por ejemplo, Duro Tak® 387 2051. Dichos adhesivos sensibles a la presion se proporcionan en una solucion organica de acetato de etilo y heptano. Dichos adhesivos sensibles a la presion proporcionan un pelado a 180° y a 20 minutos de por lo menos aproximadamente 20 N/25mm, y a 24 minutos de por lo menos aproximadamente 25 N/25cm, y, a una semana, de por lo menos aproximadamente 30 N/25mm y una pegajosidad de bucle de por lo menos 15 N/25mm2, o de por lo menos 20 N/25mm2, o de por lo menos 22 N/25mm2.
Agente activo
[0071] EL TTS segun la invencion comprende una cantidad analgesicamente eficaz de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. Las sales farmaceuticamente aceptables se pueden seleccionar de aquellas conocidas en la tecnica, tales como las sales clorhidrato, sulfato, fosfato, tartrato, maleinato, oxalato, acetato y lactato. Segun una realizacion preferida de la invencion el agente activo esta incluido en forma de base de buprenorfina. No obstante, el termino base de buprenorfina no excluye interacciones, incluyendo la complejacion entre la base de buprenorfina y otros ingredientes de la capa contenedora de buprenorfina, por ejemplo, el acido levulmico.
[0072] Una cantidad analgesicamente eficaz puede variar desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 50 mg, en particular desde aproximadamente 2 mg a aproximadamente 30 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable, o desde aproximadamente 2 mg a aproximadamente 25 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. Segun ciertas realizaciones, el TTS contiene, en concordancia con cinco dosificaciones diferentes, desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg, o desde aproximadamente 3,5 mg a aproximadamente 8 mg, o desde aproximadamente 6,5 mg a aproximadamente 16 mg, o desde aproximadamente 11,5 mg a aproximadamente 24 mg, o desde aproximadamente 15 mg a aproximadamente 32 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, o el TTS contiene, en concordancia con cinco dosificaciones diferentes, desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4,5 mg, o aproximadamente 3 mg, o desde aproximadamente 4 mg a aproximadamente 9 mg, o aproximadamente 6 mg, o desde aproximadamente 8 mg a aproximadamente 14 mg, o aproximadamente 12 mg, o desde aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg, o aproximadamente 18 mg o desde aproximadamente 20 mg a aproximadamente 28 mg, o aproximadamente 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. Sistemas terapeuticos transdermicos que contienen cantidades menores o mayores, por ejemplo, desde aproximadamente 5,5 mg a aproximadamente 13 mg de
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base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, proporcionan otras dosificaciones.
Adhesivo sensible a la presion
[0073] Los adhesivos sensibles a la presion usados para la presente invencion son adhesivos sensibles a la presion de base polimerica. Dichos adhesivos sensibles a la presion de base polimerica se basan en polisiloxanos o poliisobutilenos. Para la presente invencion se prefieren adhesivos sensibles a la presion basados en polisiloxanos. A diferencia de otros adhesivos sensibles a la presion organicos, dichos adhesivos de polisiloxanos no necesitan aditivos como antioxidantes, estabilizantes, plastificantes, catalizadores u otros ingredientes potencialmente extrafoles. Estos adhesivos sensibles a la presion proporcionan la pegajosidad adecuada para una union rapida a varios tipos de piel, incluyendo piel humeda, caractensticas de adhesividad y cohesion adecuadas, adhesividad duradera a la piel de hasta 7 dfas, un alto grado de flexibilidad, una permeabilidad a la humedad, y compatibilidad con muchos activos y sustratos peliculares. Es posible proporcionarlos con suficiente resistencia frente a las aminas y, por lo tanto, una estabilidad mejorada en presencia de aminas. Dichos adhesivos sensibles a la presion se basan en un concepto de resina en polfmero en donde, mediante una reaccion de condensacion, con una resina de sflice, de polidimetilsiloxano bloqueado en los extremos con silanol, se prepara un polisiloxano en el cual, con vistas a la estabilidad frente a las aminas, la funcionalidad de silanol residual se termina adicionalmente con grupos trimetilsiloxi. El contenido de dimeticonol contribuye al componente viscoso del comportamiento visco-elastico, y tiene impacto en las propiedades de humectacion y de capacidad de esparcimiento del adhesivo. La resina actua como agente de pegajosidad y de refuerzo, y participa en el componente elastico. El equilibrio correcto entre dimeticonol y resina proporciona las propiedades de adhesividad correctas.
[0074] La fuerza de adherencia de los polisiloxanos puede ser suficiente para el contacto con la piel deseado. En ciertas realizaciones de la invencion se incorpora un agente plastificante o de pegajosidad a la formulacion para mejorar las caractensticas de adhesividad de la capa de adhesivo sensible a la presion. En un caso individual, puede ser ventajoso mejorar la adhesividad mediante la adicion de pequenas cantidades de agentes de pegajosidad, tales como politerpenos, derivados de colofonia, o aceites de silicona. En realizaciones preferidas, el agente de pegajosidad es un aceite de silicona (por ejemplo, 360 Medical Fluid, disponible en Dow Corning Corporation, Midland, Mich.).
[0075] Los adhesivos sensibles a la presion se suministran y usan en disolventes como heptano, acetato de etilo o fluidos de silicona volatiles. Para la presente invencion se prefiere el heptano. El contenido de solidos esta habitualmente entre el 60 y el 80 %.
[0076] Los adhesivos preferidos sensibles a la presion y basados en polisiloxanos, de acuerdo con la invencion, se caracterizan por una viscosidad en solucion a 25°C y 60 % de contenido de solidos en heptano, de mas de aproximadamente 150 mPa s, o desde aproximadamente 200 mPa s a aproximadamente 700 mPa s, en particular desde aproximadamente 350 mPa s a aproximadamente 600 mPa s, mas preferentemente desde aproximadamente 480 mPa s a aproximadamente 550 mPa s, o con la mayor preferencia de aproximadamente 500 mPa s o de forma alternativa desde aproximadamente 400 mPa s a aproximadamente 480 mPa s, o con la mayor preferencia de aproximadamente 450 mPa s. Los mismos tambien se pueden caracterizar por una viscosidad compleja a 0,01 rad/s a 30°C de menos de aproximadamente 1x1011 mPa s (1x109 poises), o desde aproximadamente 1x107 a aproximadamente 9x1010 mPa s (de aproximadamente 1x105 a aproximadamente 9x108 poises), o mas preferentemente desde aproximadamente 1x107 a aproximadamente 1x109 mPa s (desde aproximadamente 1x105 a aproximadamente 1x107 poises), o de la forma mas preferente aproximadamente 5x108 mPa s (5x106 poises), o de forma alternativa mas preferentemente desde aproximadamente 2x109 a aproximadamente 9x1010 mPa s (de aproximadamente 2x107 a aproximadamente 9x108 poises), o con la mayor preferencia aproximadamente 1x1010 mPa s (1x108 poises).
[0077] Los adhesivos sensibles a la presion basados en polisiloxanos, adecuados, se pueden obtener a partir de los Adhesivos de Silicona Estandar (Standard Silicone Adhesives) BIO-PSA de Dow Corning®. Se prefieren los Adhesivos de Silicona BIO-PSA 7 4301 y BIO-PSA 7 4201. De acuerdo con ciertas realizaciones, se prefiere el BIO-PSA 7 4301, y de acuerdo con ciertas realizaciones alternativas se prefiere el BIO-PSA 7 4201. Para evitar una fluencia en fno excesiva, se prefiere el BIO-PSA 7 4201. El BIO-PSA 4201 tiene una viscosidad en solucion a 25°C y un contenido de solidos de aproximadamente 60% en heptano, de 450 mPa s, y una viscosidad compleja a 0,01 rad/s a 30°C, de 1x1010 mPa s (1x108 poises). El BIO-PSA 4301 tiene una viscosidad en solucion a 25°C y un contenido de solidos de aproximadamente 60% en heptano, de 500 mPa s, y una viscosidad compleja a 0,01 rad/s a 30°C, de 5x108 mPa s (5x106 poises).
[0078] La capa de adhesivo sensible a la presion del TTS de la invencion puede comprender adicionalmente, ademas de los ingredientes antes mencionados a), b), c) y d), (es decir el adhesivo sensible a la presion de base polimerica, la buprenorfina, la sustancia potenciadora de la viscosidad/ la polivinilpirrolidona y el acido carboxflico seleccionado del grupo de acido oleico, acido linoleico, acido linolenico y acido levulmico segun se describe en la presente), otros diversos excipientes o aditivos, seleccionados, por ejemplo, del grupo de solubilizantes, sustancias de cargas, agentes
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de pegajosidad, sustancias que influyen en las propiedades barrera del estrato corneo en el sentido de aumentar la permeabilidad del agente activo, reguladores del pH, y conservantes.
[0079] Las sustancias que influyen en las propiedades barrera del estrato corneo en el sentido de aumentar la permeabilidad del agente activo son conocidas por los profesionales cualificados, y la sustancia apropiada para los agentes activos respectivos se debe encontrar - si fuera necesario - por medio de estudios de la permeacion. Algunos ejemplos son alcoholes polihfdricos tales como dipropilen glicol, propilen glicol, y polietilen glicol; aceites tales como aceite de oliva, escualeno, y lanolina; eteres grasos tales como eter cetflico y eter oleflico; esteres de acidos grasos tales como miristato de isopropilo; urea y derivados de urea tales como alantoma; disolventes polares tales como dimetildecilfosfoxido, metiloctilsulfoxido, dimetilaurilamina, dodecilpirrolidona, isosorbitol, dimetilacetonida, dimetilsulfoxido, decilmetilsulfoxido, y dimetilformamida; acido salidlico; aminoacidos; nicotinato de bencilo; y surfactantes alifaticos de peso molecular superior tal como sales lauril sulfato. Otros agentes incluyen acidos oleico y linoleico, acido ascorbico, pantenol, hidroxitolueno butilado, tocoferol, acetato de tocoferilo, linoleato de tocoferilo, oleato de propilo, y palmitato de isopropilo. El TTS de la invencion puede comprender adicionalmente segun ciertas realizaciones (en las que la capa de adhesivo sensible a la presion comprende a) el adhesivo sensible a la presion de base polimerica, b) la buprenorfina, c) la sustancia potenciadora de la viscosidad/la polivinilpirrolidona y d) acido levulmico o acido linolenico o mezclas de ambos como acido carboxflico segun se describe en la presente) acidos oleico y linoleico como sustancias que influyen en las propiedades barrera del estrato corneo en el sentido de aumentar la permeabilidad del agente activo.
[0080] Dichas sustancias, segun se ha descrito en el parrafo anterior, se pueden incluir en un TTS y pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso. No obstante, en una realizacion preferida de la presente invencion, dichas sustancias adicionales no son necesarias. Segun una realizacion de la invencion, el TTS no comprende sustancias adicionales tales como las mencionadas en el parrafo anterior.
[0081] Ademas del acido carboxflico seleccionado de acido oleico, acido linoleico, acido linolenico, acido levulmico, la solubilidad del farmaco se puede alterar ademas por medio de la adicion opcional de un agente que aumente la solubilidad del farmaco o inhiba la cristalizacion del farmaco en la composicion transdermica, tal como copolfmero de acetato de vinilo/vinilpirrolidona y derivados de celulosa.
[0082] Se pueden usar sustancias de carga tales como geles de sflice, dioxido de titanio y oxido de cinc conjuntamente con el polfmero para influir de la manera deseada en ciertos parametros ffsicos, tales como la cohesion y la fuerza de union.
[0083] Se pueden adicionar otro u otros anti-oxidantes. El anti-oxidante se puede seleccionar del grupo compuesto por tocoferol, esteres del mismo, por ejemplo, acetato de a-tocoferol, palmitato de ascorbilo, acido ascorbico, butilhidroxitolueno, butil-hidroxianisol o galato de propilo, preferentemente palmitato de ascorbilo. El antioxidante puede estar presente convenientemente en una cantidad de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 0,5%, por ejemplo 0,05 a 0,30, por ejemplo 0,18% o 0,2% de la capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina.
Estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina
[0084] De acuerdo con la invencion, la estructura autoadhesiva de capas contenedora de base de buprenorfina comprende una capa de refuerzo impermeable a la buprenorfina, y una capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, aplicada sobre la misma como recubrimiento. En una realizacion preferida, la estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina esta compuesta por estos dos elementos.
[0085] La capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, se puede aplicar como recubrimiento a cualquier peso seco, pero preferentemente se aplica como recubrimiento a un peso seco de mas de aproximadamente 6 mg/cm2 (aproximadamente 60 g/m2), o de mas de aproximadamente 8 mg/cm2 (aproximadamente 80 g/m2), o va desde aproximadamente 6 mg/cm2 (aproximadamente 60 g/m2) a aproximadamente 14 mg/cm2 (aproximadamente 140 g/m2), o desde aproximadamente 8 mg/cm2 (aproximadamente 80 g/m2) a aproximadamente 14 mg/cm2 (aproximadamente 140 g/m2). Espedficamente, el peso seco es mas de aproximadamente 10 mg/cm2 (aproximadamente 100 g/m2), o va desde aproximadamente 10 mg/cm2 (aproximadamente 100 g/m2) a aproximadamente 13 mg/cm2 (aproximadamente 130 g/m2), o va desde aproximadamente 11,5 mg/cm2 (aproximadamente 115 g/m2) a aproximadamente 12,5 mg/cm2 (aproximadamente 125 g/m2), o es de manera espedfica aproximadamente 12 mg/cm2 (aproximadamente 120 g/m2).
[0086] La capa seca de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, preferentemente contiene base de
buprenorfina, pero puede contener una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable. Segun la invencion, la capa seca de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, contiene preferentemente mas de 5%, o mas de aproximadamente 6%, o mas de aproximadamente 7%, o mas de aproximadamente 8%, o mas de aproximadamente 9%, o desde aproximadamente 6% a aproximadamente 20%, o desde aproximadamente 7% a
aproximadamente 20%, o desde aproximadamente 8% a aproximadamente 20%, o desde aproximadamente 9% a
aproximadamente 20%, o desde aproximadamente 6% a aproximadamente 15%, o desde aproximadamente 7% a
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aproximadamente 15%, o desde aproximadamente 8 a aproximadamente 15%, o desde aproximadamente 9 a aproximadamente 15% de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable sobre la base del peso seco total de la capa seca de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina. En una realizacion espedfica, la capa seca de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina contiene aproximadamente un 10% de base de buprenorfina.
[0087] Preferentemente, el TTS contiene en la capa de adhesivo sensible a la presion mas de aproximadamente 0,55 mg/cm2, o mas de aproximadamente 0,6 mg/cm2, o mas de aproximadamente 0,7 mg/cm2, o mas de aproximadamente 0,8 mg/cm2, o mas de aproximadamente 0,9 mg/cm2, o mas de aproximadamente 1 mg/cm2, o mas de aproximadamente 1,1 mg/cm2, de base de buprenorfina, o desde aproximadamente 0,55 mg/cm2 a aproximadamente 2 mg/cm2, o desde aproximadamente 0,6 mg/cm2 a aproximadamente 2 mg/cm2, o desde aproximadamente 0,7 mg/cm2 a aproximadamente 2 mg/cm2, o desde aproximadamente 0,8 mg/cm2 a aproximadamente 2 mg/cm2, o desde aproximadamente 0,9 mg/cm2 a aproximadamente 2 mg/cm2, o desde aproximadamente 1 mg/cm2 a aproximadamente 2 mg/cm2, o desde aproximadamente 1,1 mg/cm2 a aproximadamente 2 mg/cm2 de base de buprenorfina, o contiene aproximadamente 1,2 mg/cm2 de base de buprenorfina. El TTS tambien puede contener cantidades equimolares de sales farmaceuticamente aceptables.
[0088] Para proporcionar la velocidad de administracion deseada de buprenorfina, hay presente un acido carboxflico. El acido carboxflico se puede seleccionar del grupo compuesto por acido oleico, acido linoleico, acido linolenico, acido levulmico y mezclas de los mismos, en donde se prefiere el acido levulmico. De forma alternativa o adicional, puede haber presente una sustancia seleccionada del grupo compuesto por alcoholes y esteres. La buprenorfina se encuentra mezclada con, por ejemplo, disuelta en, el acido carboxflico, por ejemplo, el acido levulmico, y esta mezcla, por ejemplo, solucion, esta dispersada en forma de depositos pequenos, por ejemplo, gotitas, en la capa matricial. La buprenorfina, con sus propiedades fisicoqmmicas conocidas, a saber, su poca solubilidad, su punto de fusion comparativamente alto de 216° C, y su alto peso molecular, tiende facilmente a la cristalizacion. Por este motivo, se usa un solubilizante con por lo menos un grupo acido (de forma alternativa con un grupo alcoholico o ester) para evitar que la buprenorfina cristalice durante el almacenamiento de la forma farmaceutica. La buprenorfina y el acido levulmico tienen una solubilidad extremadamente baja en polisiloxanos. Como consecuencia de ello, es posible solubilizar buprenorfina en acido levulmico y dispersar esta mezcla en forma de depositos pequenos (por ejemplo, gotitas) en una capa matricial preparada sobre la base de polisiloxanos, segun se ha descrito en la presente.
[0089] El acido levulmico es moderadamente soluble en los disolventes organicos de los adhesivos. Consecuentemente, la mezcla lfquida de buprenorfina y acido levulmico se puede dispersar en la solucion del adhesivo, manteniendose la dispersion despues de extraer el disolvente. En una capa matricial de este tipo, la solubilidad de la buprenorfina depende virtualmente solo de la cantidad del acido levulmico.
[0090] La cantidad de la mezcla dispersada de buprenorfina, por ejemplo, base de buprenorfina, y el acido carboxflico, por ejemplo, acido levulmico, puede ser de hasta aproximadamente 40% en peso, prefiriendose que no supere aproximadamente 25% o aproximadamente 20% en peso y va desde aproximadamente 15% a aproximadamente 25%, o desde aproximadamente 15% a aproximadamente 20%, o desde aproximadamente 17% a aproximadamente 20%. El tamano del propio deposito, por ejemplo, la gotita (diametro), preferentemente no debena superar aproximadamente 150 pm, o va desde aproximadamente 1 a aproximadamente 150 pm, preferentemente desde aproximadamente 1 a aproximadamente 50 pm, o desde aproximadamente 5 a aproximadamente 50 pm, o desde aproximadamente 1 a aproximadamente 25 pm o desde aproximadamente 5 a aproximadamente 25 pm. El tamano preferido depende, ademas, del grosor de la capa matricial.
[0091] Puesto que el acido carboxflico, por ejemplo, el acido levulmico, puede absorberse asimismo a traves de la piel, la cantidad en el TTS se reduce a medida que transcurre el tiempo de aplicacion, y deriva en una reduccion de la solubilidad de la buprenorfina. Como resultado, la disminucion en la actividad termodinamica de la buprenorfina debido al agotamiento se ve compensada por la reduccion de la solubilidad del farmaco en los depositos de buprenorfina/acido levulmico.
[0092] Segun la invencion la capa seca de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, contiene mas de aproximadamente 5%, o mas de aproximadamente 6%, o mas de aproximadamente 7%, o mas de aproximadamente 8%, o mas de aproximadamente 9%, o desde aproximadamente 6% a aproximadamente 20%, o desde aproximadamente 7% a aproximadamente 20%, o desde aproximadamente 8 a aproximadamente 20%, o desde aproximadamente 9 a aproximadamente 20%, o desde aproximadamente 5 % a aproximadamente 15%, o desde aproximadamente 6 % a aproximadamente 15%, o desde aproximadamente 6 % a aproximadamente 9%, o desde aproximadamente 9 % a aproximadamente 15% de acido carboxflico, por ejemplo, acido levulmico, sobre la base del peso seco total de la capa seca de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina. En una realizacion espedfica la capa seca de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, contiene desde aproximadamente 6% a aproximadamente 11% de acido levulmico, o desde aproximadamente 6 % a aproximadamente 9% o desde aproximadamente 9% a aproximadamente 15% de acido levulmico, o aproximadamente 7% de acido levulmico o aproximadamente 10% de acido levulmico. Segun una realizacion espedfica la capa de adhesivo sensible a
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la presion contiene la misma cantidad en porcentaje de acido levulmico y base de buprenorfina o cantidades equimolares de sales farmaceuticamente aceptables. Segun otra realizacion espedfica, la capa de adhesivo sensible a la presion contiene una cantidad porcentual de acido levulmico inferior a la cantidad porcentual de base de buprenorfina contenida o cantidades equimolares de sales farmaceuticamente aceptables.
[0093] Segun una realizacion espedfica, la capa de adhesivo sensible a la presion contiene mas de aproximadamente 9% a aproximadamente 15% de base de buprenorfina y desde aproximadamente 6% a aproximadamente 9% de acido levulmico o desde mas de aproximadamente 9% a aproximadamente 15% de base de buprenorfina, y desde aproximadamente 9% a aproximadamente 15% de acido levulmico sobre la base del peso seco total.
[0094] Segun una cierta realizacion, la capa de adhesivo sensible a la presion se aplica como recubrimiento a un peso seco desde aproximadamente 11 mg/cm2 a aproximadamente 14 mg/cm2, o desde aproximadamente 11,5 mg/cm2 a aproximadamente 12,5 mg/cm2, o es aproximadamente 12 mg/cm2, y la capa de adhesivo sensible a la presion, seca, contiene desde aproximadamente 7% a aproximadamente 13% o desde aproximadamente 8 % a aproximadamente 12 %, o desde aproximadamente 9 % a aproximadamente 11% o aproximadamente 10% de base de buprenorfina y desde aproximadamente 6 % a aproximadamente 8%, o aproximadamente 7% de acido levulmico. En una realizacion espedfica la capa seca de adhesivo sensible a la presion tiene un peso seco de aproximadamente 12 mg/cm2 y contiene aproximadamente 7% de acido levulmico y aproximadamente 10% de base de buprenorfina.
[0095] Segun cierta realizacion alternativa, la capa de adhesivo sensible a la presion se aplica como recubrimiento a un peso seco desde aproximadamente 10 mg/cm2 a aproximadamente 14 mg/cm2, o desde aproximadamente 11,5 mg/cm2 a aproximadamente 12,5 mg/cm2, o es aproximadamente 12 mg/cm2, y la capa seca de adhesivo sensible a la presion contiene desde aproximadamente 7 % a aproximadamente 13% o desde aproximadamente 8 % a aproximadamente 12 %, o desde aproximadamente 9 % a aproximadamente 11% o aproximadamente 10% de base de buprenorfina y desde aproximadamente 8 a aproximadamente 12 % o aproximadamente 10% de acido levulmico. En una realizacion espedfica, la capa seca de adhesivo sensible a la presion tiene un peso seco de aproximadamente 12 mg/cm2, y contiene aproximadamente 10% de acido levulmico y aproximadamente 10% de base de buprenorfina.
[0096] De acuerdo con lo anterior, el TTS contiene mas de aproximadamente 0,55 mg/cm2, o mas de aproximadamente 0,6 mg/cm2, o mas de aproximadamente 0,7 mg/cm2, o mas de aproximadamente 0,8 mg/cm2, o mas de aproximadamente 0,9 mg/cm2, o mas de aproximadamente 1 mg/cm2, o mas de aproximadamente 1,1 mg/cm2 de base de buprenorfina o desde aproximadamente 0,6 mg/cm2 a aproximadamente 2 mg/cm2, o desde aproximadamente 0,7 mg/cm2 a aproximadamente 2 mg/cm2, o desde aproximadamente 0,8 mg/cm2 a aproximadamente 2 mg/cm2, o desde aproximadamente 0,9 mg/cm2 a aproximadamente 2 mg/cm2, o desde aproximadamente 1 mg/cm2 a aproximadamente 2 mg/cm2, o desde aproximadamente 1,1 mg/cm2 a aproximadamente 2 mg/cm2 de base de buprenorfina o contiene aproximadamente 1,2 mg/cm2 de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. En ciertas realizaciones, se prefiere la base de buprenorfina. Segun una realizacion espedfica, la capa de adhesivo sensible a la presion contiene la misma cantidad de acido levulmico y base de buprenorfina. Segun otra realizacion espedfica, la capa de adhesivo sensible a la presion contiene menos acido levulmico que base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
[0097] Segun cierta realizacion de la invencion, los adhesivos sensibles a la presion en la capa contenedora de buprenorfina y en la capa exenta de agente activo son diferentes, y el adhesivo en la capa exenta de agente activo es un adhesivo sensible a la presion basado en poliacrilatos. Segun ciertas otras realizaciones, el adhesivo en la capa que contiene agente activo y en la capa exenta de agente activo es el mismo, y es un adhesivo sensible a la presion basado en polisiloxano, resistente a aminas. Segun ciertas realizaciones, el polisiloxano es un producto de la reaccion de condensacion, con una resina de sflice, de polidimetilsiloxano bloqueado en los extremos con silanol y la funcionalidad de silanol residual terminada con grupos trimetilsiloxi, y se caracteriza por una viscosidad en solucion a 25°C y un contenido de solidos de aproximadamente 60% en heptanos, de aproximadamente 500 mPa s o de aproximadamente 450 mPa s. Segun ciertas realizaciones, la capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, se aplica como recubrimiento a un peso seco de aproximadamente 12 mg/cm2 y contiene aproximadamente 10% de base de buprenorfina y aproximadamente 10% de acido levulmico.
[0098] Segun ciertas realizaciones, el area de liberacion va desde aproximadamente 1 cm2 a aproximadamente 38 cm2, o es menos de 25 cm2, o menos de 22 cm2, o va desde aproximadamente 1,5 a aproximadamente 25 cm2, o desde aproximadamente 1,5 a aproximadamente 22 cm2, o desde aproximadamente 1,5 a aproximadamente 20 cm2, o es aproximadamente 3 cm2, o aproximadamente 6 cm2, o aproximadamente 10 cm2, o aproximadamente 15 cm2 o aproximadamente 20 cm2.
[0099] Segun ciertas realizaciones, el TTS contiene desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 32 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, o desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 28 mg, o desde aproximadamente 2 mg a aproximadamente 25 mg, o desde aproximadamente 2 mg a aproximadamente 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal
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farmaceuticamente aceptable de la misma. Considerando las cinco potencias de dosificacion crecientes diferentes, el TTS en casos espedficos contiene preferentemente
a) desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg, o desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4,5 mg, preferentemente desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3,5 mg, o desde aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg, mas preferentemente desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg, o desde aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 4 mg, o aproximadamente 3 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, o
b) desde aproximadamente 3,5 mg a aproximadamente 8 mg, o desde aproximadamente 4 mg a aproximadamente 9 mg, preferentemente desde aproximadamente 3,5 mg a aproximadamente 7 mg, o desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 8 mg, mas preferentemente desde aproximadamente 3,5 mg a aproximadamente 6 mg, o desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7 mg, o aproximadamente 6 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, o
c) desde aproximadamente 6,5 mg a aproximadamente 16 mg, o desde aproximadamente 8 mg a aproximadamente 14 mg, preferentemente desde aproximadamente 6,5 mg a aproximadamente 14 mg, o desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 14 mg, mas preferentemente desde aproximadamente 6,5 mg a aproximadamente 11 mg, o desde aproximadamente 11 mg a aproximadamente 13 mg, o aproximadamente 12 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, o
d) desde aproximadamente 11,5 mg a aproximadamente 24 mg, o desde aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg, preferentemente desde aproximadamente 11,5 mg a aproximadamente 21 mg, o desde aproximadamente 16 mg a aproximadamente 19 mg, mas preferentemente desde aproximadamente 11,5 mg a aproximadamente 14 mg, o desde aproximadamente 17 mg a aproximadamente 19 mg, o aproximadamente 18 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, o
e) desde aproximadamente 15 mg a aproximadamente 32 mg, o desde aproximadamente 20 mg a aproximadamente 28 mg, preferentemente desde aproximadamente 15 mg a aproximadamente 28 mg, o desde aproximadamente 21 mg a aproximadamente 26 mg, mas preferentemente desde aproximadamente 15 mg a aproximadamente 24 mg, o desde aproximadamente 22 mg a aproximadamente 25 mg, o aproximadamente 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
De manera correspondiente, el area de liberacion va desde aproximadamente 1 cm2 a aproximadamente 38 cm2, o desde 1,5 cm2 a aproximadamente 24 cm2, o va desde 1,5 cm2 a aproximadamente 22 cm2, o va desde 1,5 cm2 a aproximadamente 20 cm2 y con respecto a las cinco potencias de dosificacion preferidas espedficas a) a e)
a) va desde aproximadamente 1 cm2 a aproximadamente 4,8 cm2, o desde aproximadamente 1,5 cm2 a aproximadamente 5,5 cm2, preferentemente desde aproximadamente 1 cm2 a aproximadamente 4,5 cm2, o desde aproximadamente 2 cm2 a aproximadamente 4 cm2, mas preferentemente desde aproximadamente 2,5 cm2 a aproximadamente 4 cm2, o desde aproximadamente 2 cm2 a aproximadamente 3 cm2, o es aproximadamente 2,5
cm2, o
b) va desde aproximadamente 3 cm2 a aproximadamente 9,5 cm2, o desde aproximadamente 3 cm2 a aproximadamente 9 cm2, preferentemente desde aproximadamente 3 cm2 a aproximadamente 9 cm2, o desde aproximadamente 4,5 cm2 a aproximadamente 7,5 cm2, mas preferentemente desde aproximadamente 5 cm2 a aproximadamente 8 cm2, o desde aproximadamente 4,5 cm2 a aproximadamente 6 cm2, o es aproximadamente 5
cm2, o
c) va desde aproximadamente 6 cm2 a aproximadamente 19 cm2, o desde aproximadamente 6 cm2 a aproximadamente 14 cm2, preferentemente desde aproximadamente 6 cm2 a aproximadamente 18 cm2, o desde aproximadamente 8 cm2 a aproximadamente 12 cm2, mas preferentemente desde aproximadamente 10 cm2 a aproximadamente 16 cm2, o desde aproximadamente 9 cm2 a aproximadamente 11 cm2, o es aproximadamente 10
cm2, o
d) va desde aproximadamente 12 cm2 a aproximadamente 28,5 cm2, o desde aproximadamente 13 cm2 a aproximadamente 17 cm2 preferentemente desde aproximadamente 12 cm2 a aproximadamente 27 cm2, o desde aproximadamente 13 cm2 a aproximadamente 16 cm2, mas preferentemente desde aproximadamente 17 cm2 a aproximadamente 23 cm2, o desde aproximadamente 14 cm2 a aproximadamente 16 cm2, o es aproximadamente 15
cm2, o
e) va desde aproximadamente 16 cm2 a aproximadamente 38 cm2, o desde aproximadamente 16 cm2 a aproximadamente 24 cm2, preferentemente o desde aproximadamente 16 cm2 a aproximadamente 35 cm2, o desde aproximadamente 17 cm2 a aproximadamente 22 cm2, mas preferentemente desde aproximadamente 23,5 cm2 a aproximadamente 32 cm2, o desde aproximadamente 18 cm2 a aproximadamente 21 cm2, o es aproximadamente 20 cm2.
[0100] Un TTS adicional que proporciona una potencia de dosificacion entre las potencias b) y c) contiene desde aproximadamente 5,5 mg a aproximadamente 13 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y el area de liberacion va desde aproximadamente 5 cm2 a aproximadamente 14 cm2, preferentemente desde aproximadamente 5 cm2 a aproximadamente 13,5 cm2.
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En dichas realizaciones, la capa seca de adhesivo sensible a la presion preferentemente comprende un adhesivo sensible a la presion basado en polisiloxanos y tiene preferentemente un peso seco de aproximadamente 6 mg/cm2, 7,5 mg/cm2, 8 mg/cm2, 9 mg/cm2, 10,5 mg/cm2, o 12 mg/cm2 y contiene 10% de base de buprenorfina.
[0101] Segun ciertas realizaciones preferidas, el TTS contiene con respecto a las cinco potencias de dosificacion a) a e) las siguientes cantidades de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y proporciona los siguientes intervalos correspondientes de areas de liberacion: a)
a)
de aprox. 1 cm2 a aprox. 4,8 cm2 de aprox. 1 cm2 a aprox. 4,5 cm2 de aprox. 2,5 cm2 a aprox. 4 cm2
de aprox. 1 mg a aprox. 4 mg
X X X
de aprox. 1 mg a aprox. 3,5 mg
X X X
de aprox. 1 mg a aprox. 3 mg
X X X
b)
b)
de aprox. 3 cm2 a aprox. 9,5 cm2 de aprox. 3 cm2 a aprox. 9 cm2 de aprox. 5 cm2 a aprox. 8 cm2
de aprox. 3,5 mg a aprox. 8 mg
X X X
de aprox. 3,5 mg a aprox. 7 mg
X X X
de aprox. 3,5 mg a aprox. 6 mg
X X X
c)
c)
de aprox. 6 cm2 a aprox. 19 cm2 de aprox. 6 cm2 a aprox. 18 cm2 de aprox. 10 cm2 a aprox. 16 cm2
de aprox. 6,5 mg a aprox. 16 mg
X X X
de aprox. 6,5 mg a aprox. 14 mg
X X X
de aprox. 6,5 mg a aprox. 11 mg
X X X
d)
d)
de aprox. 12 cm2 a aprox. 28,5 cm2 de aprox. 12 cm2 a aprox. 27 cm2 de aprox. 17 cm2 a aprox. 23 cm2
de aprox. 11,5 mg a aprox. 24 mg
X X X
de aprox. 11,5 mg a aprox. 21 mg
X X X
de aprox. 11,5 mg a aprox. 14 mg
X X X
e)
de aprox. 16 cm2 a aprox. 38 cm2 de aprox. 16 cm2 a aprox. 35 cm2 de aprox. 23,5 cm2 a aprox. 32 cm2
de aprox. 15 mg a aprox. 32 mg
X X X
de aprox. 15 mg a aprox. 28 mg
X X X
de aprox. 15 mg a aprox. 24 mg
X X X
El TTS adicional que proporciona la potencia de dosificacion entre las potencias b) y c) proporciona desde aproximadamente 5,5 mg a aproximadamente 13 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y el area de liberacion va desde aproximadamente 5 cm2 a aproximadamente 14 cm2, o
desde aproximadamente 5,5 mg a aproximadamente 13 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y el area de liberacion va desde aproximadamente 5 cm2 a aproximadamente 13,5 cm2.
Conjunto de sistemas terapeuticos transdermicos
[0102] Para el tratamiento del dolor, es necesario titular el paciente con la dosis individual de buprenorfina para controlar de forma adecuada el dolor. Para satisfacer los requisitos individuales, se proporcionan cinco potencias de dosificacion diferentes de acuerdo con la invencion.
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[0103] Segun un aspecto, la invencion se refiere a un conjunto de dos (primer y segundo, o segundo y tercer, o tercer y cuarto, o cuarto y quinto TTS, o cualquier otra combinacion de dos de las cinco potencias de dosificacion diferentes), tres (primer a tercer, o segundo a cuarto, o tercer a quinto TTS, o cualquier otra combinacion de tres de las cinco potencias de dosificacion diferentes), cuatro (primer a cuarto o segundo a quinto TTS, o cualquier otra combinacion de cuatro de las cinco potencias de dosificacion diferentes) o cinco (primer a quinto TTS) sistemas terapeuticos transdermicos diferentes de acuerdo con la invencion, en donde: el primer sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 1 cm2 a aproximadamente 4,8 cm2, o desde aproximadamente 1,5 cm2 a aproximadamente 5,5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg, o desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4,5 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; y
el segundo sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 3 cm2 a aproximadamente 9,5 cm2, o desde aproximadamente 3 cm2 a aproximadamente 9 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 3,5 mg a aproximadamente 8 mg, o desde aproximadamente 4 mg a aproximadamente 9 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; y
el tercer sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 6 cm2 a aproximadamente 19 cm2, o desde aproximadamente 6 cm2 a aproximadamente 14 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 6,5 mg a aproximadamente 16 mg, o desde aproximadamente 8 mg a aproximadamente 14 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; y
el cuarto sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 12 cm2 a aproximadamente 28,5 cm2, o desde aproximadamente 13 cm2 a aproximadamente 17 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 11,5 mg a aproximadamente 24 mg, o desde aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; y
el quinto sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 16 cm2 a aproximadamente 38 cm2, o desde aproximadamente 16 cm2 a aproximadamente 24 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 15 mg a aproximadamente 32 mg, o desde aproximadamente 20 mg a aproximadamente 28 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. El conjunto de dos a cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes de acuerdo con este parrafo se puede ampliar en otro u otros sistema(s) terapeutico(s) transdermico(s) que puede(n) proporcionar areas de liberacion y cantidades de buprenorfina menores, mayores o intermedias en comparacion con los cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes descritos anteriormente, preferentemente el conjunto de dos a cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes se amplfa con un sistema terapeutico transdermico adicional que proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 5 cm2 a aproximadamente 14 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 5,5 mg a aproximadamente 13 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, proporcionando un sistema terapeutico transdermico intermedio entre el segundo y el tercer sistemas terapeuticos transdermicos. De forma alternativa, uno de los sistemas terapeuticos transdermicos del conjunto de dos a cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes se puede sustituir por dicho sistema terapeutico transdermico adicional.
[0104] La invencion tambien se refiere a un conjunto de sistemas terapeuticos transdermicos, en donde:
el primer sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 1 cm2 a aproximadamente 4,5 cm2, o desde aproximadamente 2 cm2 a aproximadamente 4 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg, o desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3,5 mg, o desde aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; y
el segundo sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 3 cm2 a aproximadamente 9 cm2, o desde aproximadamente 4,5 cm2 a aproximadamente 7,5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 3,5 mg a aproximadamente 8 mg, o desde aproximadamente 3,5 mg a aproximadamente 7 mg, o desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 8 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; y
el tercer sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 6 cm2 a aproximadamente 18 cm2, o desde aproximadamente 8 cm2 a aproximadamente 12 cm2 y contiene una cantidad de
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dicha buprenorfina desde aproximadamente 6, 5 mg a aproximadamente 16 mg, o desde aproximadamente 6,5 mg a aproximadamente 14 mg, o desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 14 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; y
el cuarto sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 12 cm2 a aproximadamente 27 cm2, o desde aproximadamente 13 cm2 a aproximadamente 16 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 11,5 mg a aproximadamente 21 mg, o desde aproximadamente 11,5 mg a aproximadamente 24 mg, o desde aproximadamente 16 mg a aproximadamente 19 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; y
el quinto sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 16 cm2 a aproximadamente 35 cm2, o desde aproximadamente 17 cm2 a aproximadamente 22 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 15 mg a aproximadamente 32 mg, o desde aproximadamente 15 mg a aproximadamente 28 mg, o desde aproximadamente 21 mg a aproximadamente 26 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. El conjunto de dos a cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes de acuerdo con este parrafo se puede ampliar en otro u otros sistema(s) terapeutico(s) transdermico(s) que puede(n) proporcionar areas de liberacion y cantidades de buprenorfina menores, mayores o intermedias en comparacion con los cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes descritos anteriormente, preferentemente el conjunto de dos a cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes se amplfa con un sistema terapeutico transdermico adicional que proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 5 cm2 a aproximadamente 13,5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 5,5 mg a aproximadamente 13 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, proporcionando un sistema terapeutico transdermico intermedio entre el segundo y el tercer sistemas terapeuticos transdermicos. De forma alternativa, uno de los sistemas terapeuticos transdermicos del conjunto de dos a cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes se puede sustituir por dicho sistema terapeutico transdermico adicional.
[0105] La invencion tambien se refiere a un conjunto de sistemas terapeuticos transdermicos diferentes, en donde:
el primer sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 2,5 cm2 a aproximadamente 4 cm2, o desde aproximadamente 2 cm2 a aproximadamente 3 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg, o desde aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; y
el segundo sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 5 cm2 a aproximadamente 8 cm2, o desde aproximadamente 4,5 cm2 a aproximadamente 6 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 3,5 mg a aproximadamente 6 mg, o desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; y
el tercer sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 10 cm2 a aproximadamente 16 cm2, o desde aproximadamente 9 cm2 a aproximadamente 11 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 6,5 mg a aproximadamente 11 mg, o desde aproximadamente 11 mg a aproximadamente 13 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; y
el cuarto sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 17 cm2 a aproximadamente 23 cm2, o desde aproximadamente 14 cm2 a aproximadamente 16 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 11,5 mg a aproximadamente 14 mg, o desde aproximadamente 17 mg a aproximadamente 19 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; y
el quinto sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 23,5 cm2 a aproximadamente 32 cm2, o desde aproximadamente 18 cm2 a aproximadamente 21 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 15 mg a aproximadamente 24 mg, o desde aproximadamente 22 mg a aproximadamente 25 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. El conjunto de dos a cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes de acuerdo con este parrafo se puede ampliar en uno o mas sistema(s) terapeutico(s) transdermico(s) adicional(es) que pueden proporcionar areas de liberacion y cantidades de buprenorfina menores, mayores o intermedias en comparacion con los cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes descritos anteriormente, preferentemente el conjunto de dos a cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes se amplfa en un sistema terapeutico transdermico
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adicional que proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 5 cm2 a aproximadamente 13,5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 5,5 mg a aproximadamente 13 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, proporcionando un sistema terapeutico transdermico intermedio entre el segundo y el tercer sistemas terapeuticos transdermicos. De forma alternativa, uno de los sistemas terapeuticos transdermicos del conjunto de dos a cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes se puede sustituir por dicho sistema terapeutico transdermico adicional.
[0106] En un aspecto adicional de la invencion se proporciona un sistema terapeutico transdermico seleccionado de un conjunto de sistemas terapeuticos transdermicos segun se ha descrito en los parrafos anteriores, en donde la buprenorfina esta presente en forma de base de buprenorfina y en donde
el primer sistema terapeutico transdermico cuando se somete a prueba en un estudio clmico comparativo es bioequivalente a un producto de referencia que tiene un area de liberacion de aproximadamente 6,25 cm2 y que proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 5 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion,
el segundo sistema terapeutico transdermico cuando se somete a prueba en un estudio clmico comparativo es bioequivalente a un producto de referencia que tiene un area de liberacion de aproximadamente 12,5 cm2 y que proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 10 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion,
el tercer sistema terapeutico transdermico cuando se somete a prueba en un estudio clmico comparativo es bioequivalente a un producto de referencia que tiene un area de liberacion de aproximadamente 25 cm2 y que proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 20 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion,
el cuarto sistema terapeutico transdermico cuando se somete a prueba en un estudio clmico comparativo es bioequivalente a un producto de referencia que tiene un area de liberacion de aproximadamente 37,5 cm2 y que proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 30 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion,
el quinto sistema terapeutico transdermico cuando se somete a prueba en un estudio clmico comparativo es bioequivalente a un producto de referencia que tiene un area de liberacion de aproximadamente 50 cm2 y que proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 40 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion,
el sistema terapeutico transdermico adicional cuando se somete a prueba en un estudio clmico comparativo es bioequivalente a un producto de referencia que tiene un area de liberacion de aproximadamente 18,75 cm2 y que proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 15 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion,
en donde el producto de referencia se prepara por medio de las siguientes etapas:
1. mezclar 1.139 g de una solucion de poliacrilato al 47,83 % de un copolfmero de acrilato auto-reticulado de acrilato
de 2-etilhexilo, acetato de vinilo, acido acnlico (disolvente: acetato de
etilo:heptanos:isopropanol:tolueno:acetilacetonato en la relacion de 37:26:26:4:1), 100 g de acido levulmico, 150 g de oleato de olefio, 100 g de polivinilpirrolidona, 150 g de etanol, 200 g de acetato de etilo, y 100 g de base de buprenorfina para proporcionar una mezcla;
2. agitar la mezcla de la etapa 1 durante aproximadamente 2 horas y controlar la disolucion de todos los solidos visualmente mientras se controla la perdida por evaporacion volviendo a pesar y reponiendo la posible perdida de disolvente con acetato de etilo;
3. aplicar posteriormente la mezcla sobre una pelmula de poliester transparente de manera tal que la masa por unidad de area de la capa adhesiva seca alcance aproximadamente 80 g/m2 en donde la pelmula de poliester se hace extrafble por medio de siliconizacion y actua como capa protectora;
4. extraer los disolventes de la mezcla aplicada sobre una pelmula de poliester transparente en la etapa 3, mediante secado con aire calentado el cual se conduce sobre un carril humedo dando como resultado la evaporacion de los disolventes, pero tambien la fusion del acido levulmico y la cubricion de la pelmula adhesiva con una hoja de poliester;
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5. troquelar el area de liberacion de 6,25 cm , 12,5 cm , 18,75 cm , 25 cm , 37,5 cm y 50 cm , respectivamente, por
medio de herramientas de corte adecuadas, y eliminar los bordes que quedan entre los sistemas individuales.
[0107] De acuerdo con un aspecto, la invencion se refiere a un sistema terapeutico transdermico descrito como primer sistema terapeutico transdermico en los parrafos anteriores, en donde la buprenorfina esta presente en forma de base de buprenorfina y el cual cuando se somete a prueba en un estudio clmico comparativo, es bioequivalente al producto comercial BuTrans®, tambien conocido como Norspan®, que tiene un area de liberacion de 6,25 cm2.
[0108] De acuerdo con un aspecto, la invencion se refiere a un sistema terapeutico transdermico descrito como segundo sistema terapeutico transdermico en los parrafos anteriores, en donde la buprenorfina esta presente en forma de base de buprenorfina y el cual, cuando se somete a prueba en un estudio clmico comparativo, es bioequivalente al producto comercial BuTrans®, tambien conocido como Norspan®, que tiene un area de liberacion de 12,5 cm2.
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[0109] De acuerdo con un aspecto, la invencion se refiere a un sistema terapeutico transdermico descrito como tercer
sistema terapeutico transdermico en los parrafos anteriores, en donde la buprenorfina esta presente en forma de base
de buprenorfina y el cual, cuando se somete a prueba en un estudio clmico comparativo, es bioequivalente al producto
comercial BuTrans®, tambien conocido como Norspan®, que tiene un area de liberacion de 25 cm2.
[0110] El sistema terapeutico transdermico reivindicado se puede seleccionar de:
un primer sistema terapeutico transdermico que proporciona un tamano del area de liberacion que va desde aproximadamente 1 cm2 a aproximadamente 4,8 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde 1 mg a aproximadamente 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y que proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 5 pg/h y/o que proporciona una AUCt media de mas de 7.000 pg.h/ml, preferentemente mas de 8.000 pg.h/ml, o de mas de 7.000 pg.h/ml a aproximadamente 16.000 pg.h/ml, o de mas de 8.000 pg.h/ml a aproximadamente 16.000 pg.h/ml durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos;
un segundo sistema terapeutico transdermico que proporciona un tamano del area de liberacion que va desde aproximadamente 3 cm2 a aproximadamente 9,5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 3,5 mg a aproximadamente 8 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y que proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 10 pg/h y/o que proporciona una AUct media de mas de 14.000 pg.h/ml, preferentemente de mas de 16.000 pg.h/ml, o de mas de 14.000 pg.h/ml a aproximadamente 32.000 pg.h/ml, o de mas de 16.000 pg.h/ml a aproximadamente 32.000 pg.h/ml durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una
administracion monodosis a una poblacion de sujetos; y
un tercer sistema terapeutico transdermico que proporciona un tamano del area de liberacion que va desde aproximadamente 6 cm2 a aproximadamente 19 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 6,5 mg a aproximadamente 16 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y que proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 20 pg/h y/o que proporciona una AUct media de mas de 28.000 pg.h/ml, preferentemente de mas de 32.000 pg.h/ml, o de mas de 28.000 pg.h/ml a aproximadamente 64.000 pg.h/ml, o de mas de 32.000 pg.h/ml a aproximadamente 64.000 pg.h/ml durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una
administracion monodosis a una poblacion de sujetos; y
un cuarto sistema terapeutico transdermico que proporciona un tamano del area de liberacion que va desde aproximadamente 12 cm2 a aproximadamente 28,5 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 11,5 mg a aproximadamente 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y que proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 30 pg/h y/o que proporciona una AUct media de mas de 42.000 pg.h/ml, preferentemente de mas de 48.000 pg.h/ml, o de mas de 42.000 pg.h/ml a aproximadamente 96.000 pg.h/ml, o de mas de 48.000 pg.h/ml a aproximadamente 96.000 pg.h/ml durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos; y
un quinto sistema terapeutico transdermico que proporciona un tamano del area de liberacion que va desde aproximadamente 16 cm2 a aproximadamente 38 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde
aproximadamente 15 mg a aproximadamente 32 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal
farmaceuticamente aceptable de la misma y que proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 40 pg/h y/o que proporciona una AUct media de mas de 62.000 pg.h/ml, preferentemente de mas de 64.000 pg.h/ml, o de mas de 62.000 pg.h/ml a aproximadamente 128.000 pg.h/ml, o de mas de 64.000 pg.h/ml a aproximadamente 128.000 pg.h/ml durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos; y
un sistema terapeutico transdermico adicional que proporciona un tamano del area de liberacion que va desde aproximadamente 5 cm2 a aproximadamente 14 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 5,5 mg a aproximadamente 13 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y que proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 15 pg/h y/o que proporciona una AUct media de mas de 22.000 pg.h/ml, preferentemente de mas de 24.000 pg.h/ml, o de mas de 22.000 pg.h/ml a aproximadamente 48.000 pg.h/ml, o de mas de 24.000 pg.h/ml a aproximadamente 48.000 pg.h/ml durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos.
[0111] El sistema terapeutico transdermico reivindicado se puede seleccionar de:
un primer sistema terapeutico transdermico que proporciona un tamano del area de liberacion que va desde aproximadamente 1 cm2 a aproximadamente 4,5 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde 1 mg a aproximadamente 4 mg, o desde 1 mg a aproximadamente 3,5 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y que proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 5 pg/h y/o que proporciona una AUct media de mas de 7.000 pg.h/ml,
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preferentemente mas de 8.000 pg.h/ml, o de mas de 7.000 pg.h/ml a aproximadamente 16.000 pg.h/ml, o de mas de
8.000 pg.h/ml a aproximadamente 16.000 pg.h/ml durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos;
un segundo sistema terapeutico transdermico que proporciona un tamano del area de liberacion que va desde aproximadamente 3 cm2 a aproximadamente 9 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde
aproximadamente 3,5 mg a aproximadamente 8 mg, o desde aproximadamente 3,5 mg a aproximadamente 7 mg de
base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y que proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 10 pg/h y/o que proporciona una AUCt media de mas de 14.000 pg.h/ml, preferentemente de mas de 16.000 pg.h/ml, o de mas de 14.000 pg.h/ml a aproximadamente 32.000 pg.h/ml, o de mas de 16.000 pg.h/ml a aproximadamente 32.000 pg.h/ml durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos; y
un tercer sistema terapeutico transdermico que proporciona un tamano del area de liberacion que va desde aproximadamente 6 cm2 a aproximadamente 18 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde
aproximadamente 6, 5 mg a aproximadamente 16 mg, o desde aproximadamente 6,5 mg a aproximadamente 14 mg
de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, y que proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 20 pg/h y/o que proporciona una AUct media de mas de 28.000 pg.h/ml, preferentemente de mas de 32.000 pg.h/ml, o de mas de 28.000 pg.h/ml a aproximadamente 64.000 pg.h/ml, o de mas de 32.000 pg.h/ml a aproximadamente 64.000 pg.h/ml durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos; y
un cuarto sistema terapeutico transdermico que proporciona un tamano del area de liberacion que va desde
aproximadamente 12 cm2 a aproximadamente 27 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde
aproximadamente 11,5 mg a aproximadamente 24 mg, o desde aproximadamente 11,5 mg a aproximadamente 21 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y que proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 30 pg/h y/o que proporciona una AUct media de mas de 42.000 pg.h/ml, preferentemente de mas de 48.000 pg.h/ml, o de mas de 42.000 pg.h/ml a aproximadamente 96.000 pg.h/ml, o de mas de 48.000 pg.h/ml a aproximadamente 96.000 pg.h/ml durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos; y
un quinto sistema terapeutico transdermico que proporciona un tamano del area de liberacion que va desde
aproximadamente 16 cm2 a aproximadamente 35 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde
aproximadamente 15 mg a aproximadamente 32 mg, o desde aproximadamente 15 mg a aproximadamente 28 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y que proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 40 pg/h y/o que proporciona una AUct media de mas de 62.000 pg.h/ml, preferentemente de mas de 64.000 pg.h/ml, o de mas de 62.000 pg.h/ml a aproximadamente 128.000 pg.h/ml, o de mas de 64.000 pg.h/ml a aproximadamente 128.000 pg.h/ml durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos; y
un sistema terapeutico transdermico adicional que proporciona un tamano del area de liberacion que va desde aproximadamente 5 cm2 a aproximadamente 13,5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 5,5 mg a aproximadamente 13 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 15 pg/h y/o que proporciona una AUCt media de mas de 22.000 pg.h/ml, preferentemente de mas de 24.000 pg.h/ml, o de mas de 22.000 pg.h/ml a aproximadamente 48.000 pg.h/ml, o de mas de 24.000 pg.h/ml a aproximadamente 48.000 pg.h/ml durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos.
[0112] El sistema terapeutico transdermico reivindicado se puede seleccionar de:
un primer sistema terapeutico transdermico que proporciona un tamano del area de liberacion que va desde aproximadamente 2,5 cm2 a aproximadamente 4 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde 1 mg a aproximadamente 3 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y que proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 5 pg/h y/o que proporciona una AUCt media de mas de 7.000 pg.h/ml, preferentemente mas de 8.000 pg.h/ml, o de mas de
7.000 pg.h/ml a aproximadamente 16.000 pg.h/ml, o de mas de 8.000 pg.h/ml a aproximadamente 16.000 pg.h/ml durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos;
un segundo sistema terapeutico transdermico que proporciona un tamano del area de liberacion que va desde aproximadamente 5 cm2 a aproximadamente 8 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 3,5 mg a aproximadamente 6 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y que proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 10 pg/h y/o que proporciona una AUct media de mas de 14.000 pg.h/ml, preferentemente de mas de 16.000 pg.h/ml, o de mas de 14.000 pg.h/ml a aproximadamente 32.000 pg.h/ml, o de mas de 16.000 pg.h/ml a
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aproximadamente 32.000 pg.h/ml durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos; y
un tercer sistema terapeutico transdermico que proporciona un tamano del area de liberacion que va desde aproximadamente 10 cm2 a aproximadamente 16 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 6,5 mg a aproximadamente 11 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y que proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 20 pg/h y/o que proporciona una AUCt media de mas de 28.000 pg.h/ml, preferentemente de mas de 32.000 pg.h/ml, o de mas de 28.000 pg.h/ml a aproximadamente 64.000 pg.h/ml, o de mas de 32.000 pg.h/ml a aproximadamente 64.000 pg.h/ml durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos; y
un cuarto sistema terapeutico transdermico que proporciona un tamano del area de liberacion que va desde aproximadamente 17 cm2 a aproximadamente 23 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 11,5 mg a aproximadamente 14 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y que proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 30 pg/h y/o que proporciona una AUct media de mas de 42.000 pg.h/ml, preferentemente de mas de 48.000 pg.h/ml, o de mas de 42.000 pg.h/ml a aproximadamente 96.000 pg.h/ml, o de mas de 48.000 pg.h/ml a aproximadamente 96.000 pg.h/ml durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos; y
un quinto sistema terapeutico transdermico que proporciona un tamano del area de liberacion que va desde aproximadamente 23,5 cm2 a aproximadamente 32 cm2 y que contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 15 mg a aproximadamente 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y que proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 40 pg/h y/o que proporciona una AUct media de mas de 62.000 pg.h/ml, preferentemente de mas de 64.000 pg.h/ml, o de mas de 62.000 pg.h/ml a aproximadamente 128.000 pg.h/ml, o de mas de 64.000 pg.h/ml a aproximadamente 128.000 pg.h/ml durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos; y
un sistema terapeutico transdermico adicional que proporciona un tamano del area de liberacion que va desde aproximadamente 5 cm2 a aproximadamente 13,5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 5,5 mg a aproximadamente 13 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y que proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 15 pg/h y/o que proporciona una AUct media de mas de 22.000 pg.h/ml, preferentemente de mas de 24.000 pg.h/ml, o de mas de 22.000 pg.h/ml a aproximadamente 48.000 pg.h/ml, o de mas de 24.000 pg.h/ml a aproximadamente 48.000 pg.h/ml durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos.
Caracteristica de liberacion
[0113] De acuerdo con la invencion, el TTS se caracteriza ademas por la velocidad de permeacion de la piel, determinada por experimentos in vitro llevados a cabo con la celula de difusion de Franz (por ejemplo, una celula de difusion de Franz de 9 ml), usando piel humana de espesor parcial. Se puede usar piel proveniente de cirugfa estetica (seno femenino, fecha de nacimiento 1989). Se usa un dermatomo para preparar piel a un grosor de 800 pm, con una epidermis intacta, de acuerdo con las Directrices de OECD (adoptadas el 13 de Abril de 2004). Debido a lo prolongado de la prueba (168 horas) se usa piel de 800 pm en vez de la piel recomendada de 200 a 400 pm. El medio receptor usado es una solucion de tampon fosfato de pH 5,5 con azida salina al 0,1% como agente antibacteriano a una temperatura de 32 ± 1°. Se troquelan formulaciones de ejemplo con un area de 1,163 cm2 a partir de laminados, y en los presentes ejemplos, se somete a prueba cada una de ellas con respecto a muestras de 1,163 cm2 del producto comercial Norspan®. Se miden las concentraciones de buprenorfina en el medio receptor de la celula de Franz.
[0114] El TTS segun la invencion proporciona una velocidad de permeacion de la piel, acumulativa, media, de mas de aproximadamente 1,3 pg/cm2-h, o mas de aproximadamente 1,5 pg/cm2-h o mas de aproximadamente 1,7 pg/cm2-h durante una prueba de 168 horas, o de mas de aproximadamente 2 pg/cm2-h durante una prueba de 168 horas, o de mas de aproximadamente 2,5 pg/cm2-h durante una prueba de 168 horas, o de mas de 2,7 pg/cm2-h durante una prueba de 168 horas, o de mas de aproximadamente 3 pg/cm2-h durante una prueba de 168 horas, o desde aproximadamente 1,3 pg/cm2-h a aproximadamente 4 pg/cm2-h, o desde aproximadamente 1,7 pg/cm2-h a aproximadamente 4 pg/cm2-h o desde aproximadamente 2 pg/cm2-h a aproximadamente 4 pg/cm2-h, o desde aproximadamente 2,5 pg/cm2-h a aproximadamente 4 pg/cm2-h, o desde aproximadamente 2,7 pg/cm2-h a aproximadamente 4 pg/cm2-h, o desde aproximadamente 3 pg/cm2-h a aproximadamente 4 pg/cm2-h, durante una prueba de 168 horas. El producto comercial BuTrans® proporciona una velocidad de permeacion de la piel, acumulativa, media, de aproximadamente 1,7 pg/cm2-h durante una prueba de 168 horas en dicha prueba.
[0115] Segun ciertas realizaciones, el TTS proporciona una liberacion acumulativa segun se mide en una celula de difusion de Franz, tal como se ha mencionado anteriormente, de aproximadamente 220 pg/cm2 a aproximadamente 640 pg/cm2 durante un periodo de tiempo de 168 horas, o de aproximadamente 400 pg/cm2 a aproximadamente 640 pg/cm2, o de aproximadamente 450 pg/cm2 a aproximadamente 640 pg/cm2, o de aproximadamente 500 pg/cm2 a
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aproximadamente 640 pg/cm2, o de aproximadamente 600 pg/cm2 a aproximadamente 640 pg/cm2 durante un periodo de tiempo de 168 horas. El producto comercial BuTrans® proporciona una liberacion acumulativa de aproximadamente 250,7 pg/cm2 en dicha prueba. Tal como puede observarse a partir de la Figura 13, se miden velocidades de permeacion de la piel comparables usando el TTS BuTrans® de 25 cm2 que incluye 20 mg de base de buprenorfina y un TTS de un ejemplo de acuerdo con la invencion con un area de 14 cm2 y que incluye 12,6 mg de base de buprenorfina. Esto se corresponde con aproximadamente una reduccion de tamano del 44% en el area de liberacion y una reduccion de aproximadamente el 50% en la cantidad de base de buprenorfina usada.
[0116] Segun ciertas realizaciones, el TTS proporciona una liberacion no acumulativa de base de buprenorfina, segun se mide en una celula de difusion de Franz, de
2 pg/cm2 a 10 pg/cm2 en las primeras 8 horas,
20 pg/cm2 a 80 pg/cm2 desde la hora 8 a la hora 24,
20 pg/cm2 a 80 pg/cm2 desde la hora 24 a la hora 32,
30 pg/cm2 a 120 pg/cm2 desde la hora 32 a la hora 48,
40 pg/cm2 a 150 pg/cm2 desde la hora 48 a la hora 72,
100 pg/cm2 a 300 pg/cm2 desde la hora 72 a la hora 144, y 30 pg/cm2 a 100 pg/cm2 desde la hora 144 a la hora 168.
[0117] Segun ciertas realizaciones, el TTS proporciona una liberacion no acumulativa de base de buprenorfina, segun se mide en una celula de difusion de Franz, de
2 pg/cm2 a 6 pg/cm2 en las primeras 8horas,
25 pg/cm2 a 60 pg/cm2 desde la hora 8 a la hora 24,
25 pg/cm2 a 60 pg/cm2 desde la hora 24 a la hora 32,
40 pg/cm2 a 100 pg/cm2 desde la hora 32 a la hora 48,
50 pg/cm2 a 140 pg/cm2 desde la hora 48 a la hora 72,
100 pg/cm2 a 280 pg/cm2 desde la hora 72 a la hora 144, y 30 pg/cm2 a 100 pg/cm2 desde la hora 144 a la hora 168.
[0118] Segun ciertas realizaciones, el TTS proporciona una liberacion no acumulativa de base de buprenorfina, segun se mide en una celula de difusion de Franz, de
3 pg/cm2 a 6 pg/cm2 en las primeras 8horas,
30 pg/cm2 a 50 pg/cm2 desde la hora 8 a la hora 24,
30 pg/cm2 a 50 pg/cm2 desde la hora 24 a la hora 32,
60 pg/cm2 a 90 pg/cm2 desde la hora 32 a la hora 48,
100 pg/cm2 a 130 pg/cm2 desde la hora 48 a la hora 72,
200 pg/cm2 a 280 pg/cm2 desde la hora 72 a la hora 144, y 60 pg/cm2 a 100 pg/cm2 desde la hora 144 a la hora 168.
[0119] El producto comercial BuTrans® proporciona una liberacion no acumulativa de base de buprenorfina, segun se mide en una celula de difusion de Franz en la misma configuracion, de
2,1 pg/cm2 en las primeras 8horas,
25, 2 pg/cm2 desde la hora 8 a la hora 24,
19.4 pg/cm2 desde la hora 24 a la hora 32,
34,3 pg/cm2 desde la hora 32 a la hora 48,
48,2 pg/cm2 desde la hora 48 a la hora 72,
92,7 pg/cm2 desde la hora 72 a la hora 144, y
28.5 pg/cm2 desde la hora 144 a la hora 168.
Uso medico
[0120] Segun un aspecto, el sistema terapeutico transdermico de acuerdo con la invencion y segun se ha descrito anteriormente de forma detallada, esta destinado a usarse en un metodo de tratamiento del dolor. Este Metodo comprende en particular la aplicacion del TTS durante aproximadamente 168 horas (correspondientes a 7 dfas o una semana) sobre la piel de un paciente. Segun otros de los metodos mencionados de acuerdo con la invencion el TTS se puede aplicar durante mas de aproximadamente 96 horas que se corresponden con mas de 4 dfas, o aproximadamente 120 horas que se corresponden con 5 dfas y aproximadamente 144 horas que se corresponden con 6 dfas. Se prefiere la aplicacion durante aproximadamente 168 horas.
[0121] Segun un aspecto de este uso, la invencion se refiere a un metodo de tratamiento en el que se usa un conjunto de cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes que se corresponden con diferentes potencias de dosificacion y
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que se corresponden con diferentes velocidades de liberacion medias nominales y/o velocidades de liberacion medias, durante aproximadamente 168 horas de administracion, en donde:
el primer sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 1,5 cm2 a aproximadamente 5,5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4,5 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media de buprenorfina que va desde aproximadamente 2,5 a aproximadamente 7,5 pg/h o desde aproximadamente 4 a aproximadamente 6 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 5 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion; y
el segundo sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 3 cm2 a aproximadamente 9 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 4 mg a aproximadamente 9 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media de buprenorfina que va desde aproximadamente 8 a aproximadamente 12 pg/h o desde aproximadamente 9 a aproximadamente 11 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 10 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion; y
el tercer sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 6 cm2 a aproximadamente 14 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 8 mg a aproximadamente 14 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media de buprenorfina que va desde aproximadamente 15 a aproximadamente 25 pg/h o desde aproximadamente 17 a aproximadamente 22 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 20 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion; y
el cuarto sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 13 cm2 a aproximadamente 17 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 15 mg a
aproximadamente 20 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente
aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media de buprenorfina que va desde
aproximadamente 26 a aproximadamente 35 pg/h o desde aproximadamente 27 a aproximadamente 32 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 30 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion; y
el quinto sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 16 cm2 a aproximadamente 24 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 20 mg a
aproximadamente 28 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente
aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media de buprenorfina que va desde
aproximadamente 36 a aproximadamente 45 pg/h o desde aproximadamente 38 a aproximadamente 42 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 40 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion.
[0122] La invencion tambien se refiere a un conjunto de sistemas terapeuticos transdermicos segun la reivindicacion 1, en donde:
el primer sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 2 cm2 a aproximadamente 4 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 2 mg a aproximadamente 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media de buprenorfina que va desde aproximadamente 2,5 a aproximadamente 7,5 pg/h o desde aproximadamente 4 a aproximadamente 6 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 5 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion; y
el segundo sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 4,5 cm2 a aproximadamente 7,5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 8 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media de buprenorfina que va desde aproximadamente 8 a aproximadamente 12 pg/h o desde aproximadamente 9 a aproximadamente 11 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 10 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion; y
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el tercer sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 8 cm2 a aproximadamente 12 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 14 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media de buprenorfina que va desde aproximadamente 15 a aproximadamente 25 pg/h o desde aproximadamente 17 a aproximadamente 22 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 20 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion; y
el cuarto sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 13 cm2 a aproximadamente 16 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 16 mg a
aproximadamente 19 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente
aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media de buprenorfina que va desde
aproximadamente 26 a aproximadamente 35 pg/h o desde aproximadamente 27 a aproximadamente 32 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 30 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion; y
el quinto sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 17 cm2 a aproximadamente 22 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 21 mg a
aproximadamente 26 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente
aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media de buprenorfina que va desde
aproximadamente 36 a aproximadamente 45 pg/h o desde aproximadamente 38 a aproximadamente 42 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 40 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion.
[0123] La invencion tambien se refiere a un conjunto de sistemas terapeuticos transdermicos diferentes, segun la
reivindicacion 1, en donde:
el primer sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 2 cm2 a aproximadamente 3 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 2,5 mg a aproximadamente 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media de buprenorfina que va desde aproximadamente 2,5 a aproximadamente 7,5 pg/h o desde aproximadamente 4 a aproximadamente 6 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 5 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion; y
el segundo sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 4,5 cm2 a aproximadamente 6 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 7 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media de buprenorfina que va desde aproximadamente 8 a aproximadamente 12 pg/h o desde aproximadamente 9 a aproximadamente 11 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 10 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion; y
el tercer sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 9 cm2 a aproximadamente 11 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 11 mg a aproximadamente 13 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media de buprenorfina que va desde aproximadamente 15 a aproximadamente 25 pg/h o desde aproximadamente 17 a aproximadamente 22 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 20 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion; y
el cuarto sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 14 cm2 a aproximadamente 16 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 17 mg a
aproximadamente 19 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente
aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media de buprenorfina que va desde
aproximadamente 26 a aproximadamente 35 pg/h o desde aproximadamente 27 a aproximadamente 32 pg/h, o aproximadamente 30 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion; y
el quinto sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 18 cm2 a aproximadamente 21 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 22 mg a
aproximadamente 25 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente
aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media de buprenorfina que va desde
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aproximadamente 36 a aproximadamente 45 pg/h o desde aproximadamente 38 a aproximadamente 42 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 40 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion.
[0124] Segun un aspecto de este uso, la invencion se refiere a un metodo de tratamiento del dolor en un paciente en donde dicho paciente se trata con un TTS seleccionado apropiadamente de un conjunto de dos (primer y segundo, o segundo y tercer, o tercer y cuarto, o cuarto y quinto TTS, o cualquier otra combinacion de dos de las cinco potencias de dosificacion diferentes), tres (primer a tercer, o segundo a cuarto, o tercer a quinto TTS, o cualquier otra combinacion de tres de las cinco potencias de dosificacion diferentes), cuatro (primer a cuarto o segundo a quinto TTS, o cualquier otra combinacion de cuatro de las cinco potencias de dosificacion diferentes) o cinco (primer a quinto TTS) sistemas terapeuticos transdermicos diferentes correspondientes a diferentes potencias de dosificacion y correspondientes a diferentes velocidades de liberacion medias nominales y/o velocidades de liberacion medias, durante aproximadamente 168 horas de administracion, en donde:
el primer sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 1 cm2 a aproximadamente 4,8 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media de buprenorfina de por lo menos aproximadamente 2 pg/h, o de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 7,5 pg/h o desde aproximadamente 4 a aproximadamente 6 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 5 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion; y
el segundo sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 3 cm2 a aproximadamente 9,5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 3,5 mg a aproximadamente 8 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media de buprenorfina de por lo menos aproximadamente 6 pg/h, o de aproximadamente 8 a aproximadamente 12 pg/h o desde aproximadamente 9 a aproximadamente 11 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 10 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion; y
el tercer sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 6 cm2 a aproximadamente 19 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 6,5 mg a aproximadamente 16 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media de buprenorfina de por lo menos aproximadamente 11 pg/h, o de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 pg/h o por lo menos aproximadamente 16 pg/h, o desde aproximadamente 17 a aproximadamente 22 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 20 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion; y
el cuarto sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 12 cm2 a aproximadamente 28,5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 11,5 mg a aproximadamente 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media de buprenorfina de por lo menos aproximadamente 21 pg/h, o de aproximadamente 26 a aproximadamente 35 pg/h o desde aproximadamente 27 a aproximadamente 32 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 30 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion; y
el quinto sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 16 cm2 a aproximadamente 38 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 15 mg a aproximadamente 32 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media de buprenorfina de por lo menos aproximadamente 31 pg/h, o de aproximadamente 36 a aproximadamente 45 pg/h o desde aproximadamente 38 a aproximadamente 42 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 40 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion. El conjunto de dos a cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes de acuerdo con este parrafo se puede ampliar con un sistema terapeutico transdermico adicional que proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 5 cm2 a aproximadamente 14 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 5,5 mg a aproximadamente 13 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media de buprenorfina de por lo menos aproximadamente 11 pg/h, o de aproximadamente 12 a aproximadamente 18 pg/h o desde aproximadamente 13,5 a aproximadamente 16,5 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 15 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion. De forma alternativa, uno de los
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sistemas terapeuticos transdermicos del conjunto de dos a cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes se puede sustituir por dicho sistema terapeutico transdermico.
[0125] La invencion tambien se refiere a un conjunto de sistemas terapeuticos transdermicos segun la reivindicacion 1,
en donde:
el primer sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 1 cm2 a aproximadamente 4,5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg, o desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3, 5 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media de buprenorfina de por lo menos aproximadamente 2 pg/h, o de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 7,5 pg/h o desde aproximadamente 4 a aproximadamente 6 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 5 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion; y
el segundo sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 3 cm2 a aproximadamente 9 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 3,5 mg a aproximadamente 8 mg, o desde aproximadamente 3, 5 mg a aproximadamente 7 mg de base de buprenorfina o
una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y proporciona una velocidad de
liberacion media de buprenorfina de por lo menos aproximadamente 6 pg/h, o de aproximadamente 8 a aproximadamente 12 pg/h o desde aproximadamente 9 a aproximadamente 11 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 10 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion; y
el tercer sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 6 cm2 a aproximadamente 18 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 6,5 mg a aproximadamente 16 mg, o desde aproximadamente 6,5 mg a aproximadamente 14 mg de base de buprenorfina o
una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y proporciona una velocidad de
liberacion media de buprenorfina de por lo menos aproximadamente 11 pg/h, o de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 pg/h o por lo menos aproximadamente 16 pg/h, desde aproximadamente 17 a aproximadamente 22 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 20 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion; y
el cuarto sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 12 cm2 a aproximadamente 27 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 11,5 mg a aproximadamente 24 mg, o desde aproximadamente 11,5 mg a aproximadamente 21 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media de buprenorfina de por lo menos aproximadamente 21 pg/h, o de aproximadamente 26 a aproximadamente 35 pg/h o desde aproximadamente 27 a aproximadamente 32 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 30 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion; y
el quinto sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 16 cm2 a aproximadamente 35 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 15 mg a aproximadamente 32 mg, o desde aproximadamente 15 mg a aproximadamente 28 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media de buprenorfina de por lo menos aproximadamente 31 pg/h, o de aproximadamente 36 a aproximadamente 45 pg/h o desde aproximadamente 38 a aproximadamente 42 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 40 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion. El conjunto de dos a cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes de acuerdo con este parrafo se puede ampliar en un sistema terapeutico transdermico adicional que proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 5 cm2 a aproximadamente 13,5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 5,5 mg a aproximadamente 13 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media de buprenorfina de por lo menos aproximadamente 11 pg/h, o de aproximadamente 12 a aproximadamente 18 pg/h o desde aproximadamente 13,5 a aproximadamente 16,5 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 15 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion. De forma alternativa, uno de los sistemas terapeuticos transdermicos del conjunto de dos a cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes se puede sustituir por dicho sistema terapeutico transdermico. De forma alternativa, uno de los sistemas terapeuticos transdermicos del conjunto de dos a cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes se puede sustituir por dicho sistema terapeutico transdermico.
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La invencion tambien se refiere a un conjunto de sistemas terapeuticos transdermicos, diferentes, segun la reivindicacion 1, en donde: el primer sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 2,5 cm2 a aproximadamente 4 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media de buprenorfina de por lo menos aproximadamente 2 pg/h, o de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 7,5 pg/h o desde aproximadamente 4 a aproximadamente 6 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 5 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion; y el segundo sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 5 cm2 a aproximadamente 8 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 3,5 mg a aproximadamente 6 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media de buprenorfina de por lo menos aproximadamente 6 pg/h, o de aproximadamente 8 a aproximadamente 12 pg/h o desde aproximadamente 9 a aproximadamente 11 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 10 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion; y el tercer sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 10 cm2 a aproximadamente 16 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 6,5 mg a aproximadamente 11 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media de buprenorfina de por lo menos aproximadamente 11 pg/h, o de aproximadamente 15 a aproximadamente 25 pg/h o desde aproximadamente 17 a aproximadamente 22 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 20 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion; y el cuarto sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 17 cm2 a aproximadamente 23 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 11,5 mg a aproximadamente 14 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media de buprenorfina de por lo menos aproximadamente 21 pg/h, o de aproximadamente 26 a aproximadamente 35 pg/h o desde aproximadamente 27 a aproximadamente 32 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 30 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion; y el quinto sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 23,5 cm2 a aproximadamente 32 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 15 mg a aproximadamente 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma y proporciona una velocidad de liberacion media de buprenorfina de por lo menos aproximadamente 31 pg/h, o de aproximadamente 36 a aproximadamente 45 pg/h o desde aproximadamente 38 a aproximadamente 42 pg/h, y/o proporciona una velocidad de liberacion media nominal de buprenorfina de aproximadamente 40 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion.
[0126] Segun un aspecto de este uso, la invencion se refiere a un metodo de tratamiento del dolor en un paciente, en donde un paciente se trata con un TTS seleccionado apropiadamente de un conjunto de sistemas terapeuticos transdermicos diferentes segun se ha descrito en los parrafos anteriores, en donde:
el primer sistema terapeutico transdermico proporciona una AUCt media de mas de 7.000 pg.h/ml, preferentemente mas de 8.000 pg.h/ml, o de mas de 7.000 pg.h/ml a aproximadamente 16.000 pg.h/ml, o de mas de 8.000 pg.h/ml a aproximadamente 16.000 pg.h/ml durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos; y
el segundo sistema terapeutico transdermico proporciona una AUCt media de mas de 14.000 pg.h/ml, preferentemente de mas de 16.000 pg.h/ml, o de mas de 14.000 pg.h/ml a aproximadamente 32.000 pg.h/ml, o de mas de 16.000 pg.h/ml a aproximadamente 32.000 pg.h/ml durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos; y
el tercer sistema terapeutico transdermico proporciona una AUCt media de mas de 28.000 pg.h/ml, preferentemente de mas de 32.000 pg.h/ml, o de mas de 28.000 pg.h/ml a aproximadamente 64.000 pg.h/ml, o de mas de 32.000 pg.h/ml a aproximadamente 64.000 pg.h/ml durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos; y
el cuarto sistema terapeutico transdermico proporciona una AUCt media de mas de 42.000 pg.h/ml, preferentemente de mas de 48.000 pg.h/ml, o de mas de 42.000 pg.h/ml a aproximadamente 96.000 pg.h/ml, o de mas de 48.000 pg.h/ml a aproximadamente 96.000 pg.h/ml durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos; y
el quinto sistema terapeutico transdermico proporciona una AUCt media de mas de 62.000 pg.h/ml, preferentemente de mas de 64.000 pg.h/ml, o de mas de 62.000 pg.h/ml a aproximadamente 128.000 pg.h/ml, o de mas de 64.000 pg.h/ml a aproximadamente 128.000 pg.h/ml durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos; y
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el sistema terapeutico transdermico adicional proporciona una AUCt media de mas de 22.000 pg.h/ml, preferentemente de mas de 24.000 pg.h/ml, o de mas de 22.000 pg.h/ml a aproximadamente 48.000 pg.h/ml, o de mas de 24.000 pg.h/ml a aproximadamente 48.000 pg.h/ml durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos.
[0127] Segun un aspecto de este uso, la invencion se refiere a un metodo de tratamiento descrito en los parrafos anteriores, en donde el sistema terapeutico transdermico proporciona una AUCt media por area de liberacion de mas de 1.700 pg.h/ml-cm2, o de mas de 1.900 pg.h/ml-cm2, o de mas de 2.300 pg.h/ml-cm2 durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos o proporciona una AUCt media por area de liberacion de mas de 1.700 pg.h/ml-cm2 a aproximadamente 5.000 pg.h/ml-cm2, o de mas de 1.900 pg.h/ml-cm2 a aproximadamente 5.000 pg.h/ml-cm2, o de mas de 2.300 pg.h/ml-cm2 a aproximadamente 5.000 pg.h/ml- cm2 durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos.
[0128] Segun un aspecto de este uso, la invencion se refiere a un metodo de tratamiento descrito en los parrafos anteriores, en donde el sistema terapeutico transdermico proporciona una media aritmetica de tmax de aproximadamente 60 h a aproximadamente 120 h, preferentemente de aproximadamente 66 h a menos de 108 h, o de aproximadamente 72 h a aproximadamente 96 h despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos.
Metodo de fabricacion
[0129] De acuerdo con un aspecto adicional, la invencion se refiere a un metodo de fabricacion de un sistema terapeutico transdermico para la administracion transdermica de buprenorfina, que comprende las etapas de
1. proporcionar una mezcla adhesiva contenedora de buprenorfina, que comprende
a) base de buprenorfina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma
b) un acido carboxflico (por ejemplo, acido levulmico),
c) un agente potenciador de la viscosidad (por ejemplo polivinilpirrolidona)
c) un adhesivo sensible a la presion de base polimerica, basado en polisiloxanos o poliisobutilenos, y
d) disolvente (por ejemplo, heptano y etanol)
2. almacenar dicha mezcla entre 0 horas y 6 dfas
3. homogeneizar dicha mezcla adhesiva contenedora de buprenorfina a una velocidad de homogeneizacion de por ejemplo por lo menos 1.000 rpm (por ejemplo con un BECOMIX RW 30 Ex);
4. almacenar dicha mezcla homogeneizada entre 0 horas y 6 dfas,
5. aplicar un recubrimiento de dicha mezcla adhesiva contenedora de buprenorfina, homogeneizada, sobre una pelmula (por ejemplo, pelmula de tereftalato de polietileno) en una cantidad para proporcionar el peso seco deseado usando un aparato de recubrimiento por rodillos en una cantidad para proporcionar el peso seco de recubrimiento deseado,
6. secar dicha mezcla adhesiva contenedora de buprenorfina, aplicada como recubrimiento, para proporcionar una capa adhesiva contenedora de buprenorfina con el peso seco de recubrimiento deseado,
7. laminar dicha capa adhesiva contenedora de buprenorfina con una capa de refuerzo (por ejemplo, Scotchpak 1220 de 3M) para proporcionar una estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina,
8. troquelar opcionalmente los sistemas individuales a partir de la estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina con el area de liberacion deseada, y
9. adherir opcionalmente a los sistemas individuales una estructura de capas autoadhesiva exenta de activo que comprende tambien una capa de refuerzo y una capa de adhesivo sensible a la presion, exenta de agente activo, y la cual es mas grande que los sistemas individuales de estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina.
[0130] En la etapa 1 de dicho metodo de fabricacion se usan preferentemente base de buprenorfina, acido levulmico y polivinilpirrolidona, y los mismos se disuelven en etanol y posteriormente se suspenden en un adhesivo sensible a la presion de base polimerica basados en polisiloxanos, en heptano, para proporcionar la mezcla o emulsion adhesiva contenedora de buprenorfina.
[0131] La homogeneizacion proporciona mezclas homogeneas y ayuda a proporcionar una distribucion de tamanos de los depositos mas estrecha. En combinacion con una sustancia potenciadora de la viscosidad en los depositos, el tamano y la distribucion de tamanos de los depositos se mantienen durante el tiempo entre la homogeneizacion y el recubrimiento y durante el recubrimiento. En particular el proceso es adecuado para una escala de produccion comercial.
[0132] Se pueden aplicar velocidades de homogeneizacion de, por ejemplo, por lo menos 1.000 rpm con un homogeneizador, por ejemplo, con un homogeneizador de rotor-estator (por ejemplo BECOMIX RW 30 Ex). En ciertas
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realizaciones de la invencion, la velocidad de homogeneizacion es de aproximadamente 1.500 rpm a aproximadamente 3.800 rpm, o de aproximadamente 1.500 rpm a aproximadamente 3.000 rpm. La velocidad de homogeneizacion preferida es aproximadamente 2.000 rpm.
Ejemplos
[0133] La presente invencion se describira a continuacion mas detalladamente en referencia a los ejemplos adjuntos. No obstante, debe entenderse que la siguiente descripcion es unicamente ilustrativa y no se debe considerar en modo alguno como una limitacion de la invencion.
Ejemplo comparativo 1
[0134] La composicion de la mezcla adhesiva contenedora de base de buprenorfina se resume en la siguiente Tabla 1.
Tabla 1
Ingrediente (Nombre comercial)
Cant/unidad (g)
Base de buprenorfina
7,00
Acido levulmico
4,90
Palmitato de ascorbilo
0,175
Etanol
3,80
Adhesivo de polisiloxano en n-heptano Contenido de solidos del 73% en peso (BIO-PSA 74201 de Dow Coming Healthcare)
79,57
n-heptano
4,56
Total
100,01
[0135] En un recipiente adecuado, se disolvieron 7,00 g de buprenorfina en 4,90 g de acido levulmico, 3,80 g de etanol y 0,175 g de palmitato de ascorbilo agitando hasta que la buprenorfina se disolvio completamente formando la solucion de buprenorfina. Se adicionaron 79,57 g de un adhesivo de polisiloxano en forma de una solucion en n-heptano con un contenido de solidos del 73% en peso y 4,56g de heptano. La mezcla se agito para proporcionar 100,01 g de una mezcla adhesiva contenedora de buprenorfina con un 7% de buprenorfina, con un contenido de solidos del 70% (mezcla adhesiva contenedora de base de buprenorfina).
[0136] La mezcla adhesiva contenedora de base de buprenorfina se aplico como recubrimiento antes de 24 h despues de que la mezcla contenedora de buprenorfina se completase sobre una pelmula de tereftalato de polietileno (por ejemplo Scotchpak de 3M) usando un aparato de recubrimiento Erichsen y el disolvente se extrajo por secado a aproximadamente 50°C durante aprox. 8 minutos.
[0137] El grosor del recubrimiento se selecciono de tal manera que la extraccion de los disolventes da como resultado un peso de recubrimiento de la capa matricial de aprox. 120 g/m2. Esto da como resultado el 10 % en peso de base de buprenorfina, y el 7 % en peso de acido levulmico en esta capa matricial. La pelmula secada se lamino con la capa de refuerzo (por ejemplo, una hoja de tereftalato de polietileno (PET) de 19 pm) para proporcionar la estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina.
[0138] Se tomaron imagenes microscopicas de la capa matricial usando un microscopio Nikon S/N 237789. La Figura 1 muestra una imagen microscopica de la capa matricial del Ejemplo 1.
Ejemplo comparativo 2
[0139] La composicion de la mezcla adhesiva contenedora de base de buprenorfina se resume en la siguiente Tabla 2.
Tabla 2
Ingrediente (Nombre comercial)
Cant/unidad (g)
Base de buprenorfina
1,890
Acido levulmico
1,323
Etanol
0,945
Adhesivo de polisiloxano en n-heptano Contenido de solidos del 73% en peso (BIO-PSA 7-4201 de Dow Coming Healthcare)
21,489
n-heptano
1,353
Total
27
[0140] En un recipiente de acero inoxidable, se disolvieron 1,890 kg de buprenorfina en 1,323 kg de acido levulmico y 0,945 kg de etanol agitando hasta que la buprenorfina se disolvio completamente. Se adicionaron con movimiento de
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agitacion, 21,489 kg de un adhesivo de polisiloxano en forma de una solucion en n-heptano con un contenido de solidos del 73% en peso y 1,353 kg de heptano. La mezcla se agito para proporcionar 27 kg de una mezcla adhesiva contenedora de buprenorfina con un 7% de buprenorfina, con un contenido de solidos del 70% (mezcla adhesiva contenedora de base de buprenorfina).
[0141] Antes de 24 horas la mezcla adhesiva contenedora de base de buprenorfina se aplico como recubrimiento sobre una pelmula de tereftalato de polietileno (por ejemplo, Scotchpak de 3M) usando un aparato de recubrimiento por rodillos de una planta piloto que incluye un tunel de secado, varias secciones de secado, y una estacion de desenrollado y laminado. Se extrajo el disolvente mediante secado a aproximadamente 30-50°C. La capa matricial permanecio en el tunel de secado durante aproximadamente 8 minutos. El grosor del recubrimiento se selecciono de tal manera que la extraccion de los disolventes da como resultado un peso de recubrimiento de la capa matricial de 120 g/m2. Esto da como resultado el 10 % en peso de base de buprenorfina y el 7% en peso de acido levulmico en esta capa matricial. La pelmula secada se lamino con la capa de refuerzo (por ejemplo: una hoja de tereftalato de polietileno (PET) de 19 pm) para proporcionar la estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina.
[0142] Los sistemas individuales (TTS) se troquelaron a continuacion a partir de la estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina.
[0143] En realizaciones espedficas, un TTS segun se ha descrito anteriormente puede estar provisto de una capa autoadhesiva adicional con un area superficial mayor, preferentemente con esquinas redondeadas, que comprende una capa matricial de adhesivo sensible a la presion, la cual esta exenta de ingrediente activo y tiene una capa de refuerzo preferentemente de color beis (cinta de sobre-recubrimiento (overtape)). Esto es ventajoso cuando el TTS, sobre la base de solo sus propiedades ffsicas, no se adhiere suficientemente a la piel y/o cuando la capa matricial contenedora de buprenorfina, con el fin de evitar el derroche de la misma, tiene esquinas pronunciadas (formas cuadradas o rectangulares). La cinta de sobre-recubrimiento que incluye el TTS a continuacion se troquela solamente troquelando la cinta de sobre-recubrimiento y se sella en bolsas del material de envasado primario.
[0144] Se tomaron imagenes microscopicas de la mezcla adhesiva contenedora de base de buprenorfina y de la capa matricial usando un microscopio Nikon S/N 237789. La Figura 2A muestra una imagen microscopica de la mezcla adhesiva contenedora de base de buprenorfina del Ejemplo Comparativo 2 y la Figura 2B muestra una imagen microscopica de la capa matricial del Ejemplo Comparativo 2.
Ejemplo 3
[0145] La composicion de la mezcla adhesiva contenedora de base de buprenorfina se resume en la siguiente Tabla 3.
Tabla 3
Ingrediente (Nombre comercial)
Cant/unidad (g)
Base de buprenorfina
7,44
Acido levulmico
5,24
Palmitato de ascorbilo
0,14
Polivinilpirrolidona (PVP)
1,88
Etanol
10,77
Adhesivo de polisiloxano en n-heptano Contenido de solidos del 73% en peso (BIO-PSA 7-4201 de Dow Coming Healthcare)
82,47
n-heptano
1,73
Total
109,67
[0146] En un recipiente adecuado, se disolvieron 37,86 g de polivinilpirrolidona y 113,57 g de etanol para formar una pre-solucion al 25% de PVP. La cantidad preestablecida de la pre-solucion de PVP, acido levulmico y palmitato de ascorbilo se suspendieron con movimiento de agitacion y despues de ello se adiciono la parte restante de etanol y la Buprenorfina para formar una solucion contenedora de buprenorfina agitando hasta que se forma una solucion. Se adicionaron 82,50 g de un adhesivo de polisiloxano en forma de una solucion en n-heptano con un contenido de solidos de 73% en peso y 1,74 g de heptano. La mezcla se agito para proporcionar 109,67 g de una mezcla adhesiva contenedora de buprenorfina con 6,8% de buprenorfina, con un contenido de solidos de 68% (mezcla adhesiva contenedora de base de buprenorfina).
[0147] La mezcla adhesiva contenedora de base de buprenorfina se aplico como recubrimiento antes de 24 h despues de que la mezcla contenedora de buprenorfina se completase sobre una pelmula de tereftalato de polietileno (por ejemplo Scotchpak de 3M) usando un aparato de recubrimiento Erichsen y el disolvente se extrajo por secado en una primera etapa a temperatura ambiente durante aproximadamente 10 minutos, seguido por una segunda etapa de secado a aproximadamente 60°C durante aprox. 10 minutos.
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[0148] El grosor del recubrimiento se selecciono de tal manera que la extraccion de los disolventes da como resultado un peso de recubrimiento de la capa matricial de aprox. 120 g/m2. Esto da como resultado el 10 % en peso de base de buprenorfina, el 7 % en peso de acido levulmico y el 2,5 % en peso de polivinilpirrolidona en esta capa matricial. La pelmula secada se lamino con la capa de refuerzo (por ejemplo, una hoja de tereftalato de polietileno (PET) de 19 pm) para proporcionar la estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina.
[0149] Se tomaron imagenes microscopicas de la mezcla adhesiva contenedora de base de buprenorfina y la capa matricial usando un microscopio Nikon S/N 237789. La Figura 3 muestra una imagen microscopica de la capa matricial del Ejemplo 3. La Figura 3A muestra una imagen microscopica de la mezcla adhesiva contenedora de base de buprenorfina del Ejemplo 3 y la Figura 3B muestra una imagen microscopica de la capa matricial del Ejemplo 3.
Ejemplo 4
[0150] La composicion de la mezcla adhesiva contenedora de base de buprenorfina se resume en la siguiente Tabla 4.
Tabla 4
Ingrediente (Nombre comercial)
Cant/unidad (g)
Base de buprenorfina
1,368
Acido levulmico
0,958
Polivinilpirrolidona (PVP)
0,342
Palmitato de ascorbilo
0,027
Etanol
1,938
Adhesivo de polisiloxano en n-heptano Contenido de solidos del 73% en peso (BIO-PSA 7-4201 de Dow Coming Healthcare)
15,048
n-heptano
0,319
Total
20
[0151] En un recipiente de 10 L, se disolvieron 1,00 kg de polivinilpirrolidona y 3,00 g de etanol para formar una pre- solucion al 25% de PVP. En un recipiente de homogeneizacion/mezclado: mezclador Becomix Lab RW 30 Ex, se suspendieron con movimiento de agitacion 1,368 kg de pre-solucion de PVP, 0,958 kg de acido levulmico, 0,027 kg de Palmitato de ascorbilo y la parte principal de 0,912 kg de Etanol. La cantidad preestablecida de buprenorfina se peso y adiciono al recipiente de homogeneizacion/mezclado seguido por un enjuague del recipiente de pesaje usado para buprenorfina con la parte restante de Etanol. La mezcla se mantuvo bajo agitacion durante por lo menos 1h hasta que se formo una solucion contenedora de buprenorfina. Se adicionaron 15,048kg de un adhesivo de polisiloxano en forma de una solucion en n-heptano con un contenido de solidos de 73% en peso y 0,319 kg de n-heptano al recipiente de mezclado/homogeneizacion. La mezcla se agito durante por lo menos 2h hasta que se formo una mezcla adhesiva contenedora de buprenorfina con 6,8% de buprenorfina, con un contenido de solidos de 68% (mezcla adhesiva contenedora de base de buprenorfina).
[0152] Antes de 24 horas la mezcla adhesiva contenedora de base de buprenorfina se aplico como recubrimiento sobre una pelmula de tereftalato de polietileno (por ejemplo Scotchpak de 3M) usando un aparato de recubrimiento por rodillos de una planta piloto, que incluye un tunel de secado, varias secciones de secado, y una estacion de desenrollado y laminado. El disolvente se extrajo por secado a aproximadamente 30-50°C. La capa matricial se quedo en el tunel de secado durante aprox. 8 minutos. El grosor del recubrimiento se selecciono de tal manera que la extraccion de los disolventes da como resultado un peso de recubrimiento de la capa matricial de 120 g/m2. Esto da como resultado el 10 % en peso de base de buprenorfina y el 7 % en peso de acido levulmico y el 2,5 % en peso de polivinilpirrolidona en esta capa matricial. La pelmula secada se lamino con la capa de refuerzo (por ejemplo, una hoja de tereftalato de polietileno (PET) de 19 pm) para proporcionar la estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina.
[0153] Los sistemas individuales (TTS) a continuacion se troquelaron a partir de la estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina.
[0154] En realizaciones espedficas un TTS segun se ha descrito anteriormente puede estar provisto de una capa autoadhesiva adicional con un area superficial mayor, preferentemente con esquinas redondeadas, que comprende una capa matricial de adhesivo sensible a la presion la cual esta exenta de ingrediente activo y tiene una capa de refuerzo preferentemente de color beis (cinta de sobre-recubrimiento). Esto es ventajoso cuando el TTS, solo sobre la base de sus propiedades ffsicas, no se adhiere suficientemente a la piel y/o cuando la capa matricial contenedora de buprenorfina, con el fin de evitar el derroche de la misma, tiene esquinas pronunciadas (formas cuadradas o rectangulares).
[0155] La cinta de sobre-recubrimiento superior que incluye el TTS a continuacion se troquela solamente troquelando la cinta de sobre-recubrimiento y se sellan en bolsas del material de envasado primario.
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[0156] Se tomaron imagenes microscopicas de la mezcla adhesiva contenedora de base de buprenorfina y de la capa matricial usando un microscopio Nikon S/N 237789. La Figura 4A muestra una imagen microscopica de la mezcla adhesiva contenedora de base de buprenorfina del Ejemplo 4 y la Figura 4B muestra una imagen microscopica de la capa matricial del Ejemplo 4.
Ejemplo 5
[0157] La composicion de la mezcla adhesiva contenedora de base de buprenorfina y el proceso de fabricacion fueron tal como se ha descrito para el Ejemplo 4. Despues de la etapa de mezclado que forma una mezcla contenedora de buprenorfina, la mezcla adhesiva contenedora de base de buprenorfina se homogeneizo adicionalmente a una velocidad de homogeneizacion de 2.000 rpm - 2.500 rpm antes de su aplicacion como recubrimiento sobre una pelmula de tereftalato de polietileno (por ejemplo Scotchpak de 3M).
[0158] En el Ejemplo 5, se prepararon pelmulas con dos pesos de recubrimiento diferentes de la capa matricial:
Tabla 5
Ejemplo 5
Peso de recubrimiento de la capa matricial [g/m2]
Ejemplo 5.1
120
Ejemplo 5.2
90
Ejemplo 6
[0159] La composicion de la mezcla adhesiva contenedora de base de buprenorfina se resume en la siguiente Tabla 6.
Tabla 6
Ingrediente (Nombre comercial)
Cant/unidad (g)
Base de buprenorfina
1,432
Acido levulmico
1,002
Polivinilpirrolidona
0,179
Palmitato de ascorbilo
0,029
Etanol
1,014
Adhesivo de polisiloxano en n-heptano Contenido de solidos del 73% en peso (BIO-PSA 7-4201 de Dow Coming Healthcare)
15,997
n-heptano
0,346
Total
20
[0160] En un recipiente de 10 L, se disolvieron 1,00 kg de polivinilpirrolidona y 3,00 g de etanol para formar una pre- solucion al 25% de PVP. En un recipiente de homogeneizacion/mezclado: mezclador Becomix Lab RW 30 Ex, se suspendieron con movimiento de agitacion 0,716 kg de pre-solucion de PVP, 1,002 kg de acido levulmico, 0,029 kg de palmitato de ascorbilo y la parte principal de 0,478 kg de etanol. La cantidad preestablecida de buprenorfina se peso y adiciono al recipiente de homogeneizacion/mezclado seguido por un enjuague del recipiente de pesaje usado para la buprenorfina con la parte restante de Etanol. La mezcla se mantuvo bajo agitacion durante por lo menos 1 h hasta que se formo una solucion contenedora de buprenorfina. Se adicionaron 15,997 kg de un adhesivo de polisiloxano en forma de una solucion en n-heptano con un contenido de solidos de 73% en peso y 0,346 kg de n-heptano al recipiente de mezclado/homogeneizacion. La mezcla se agito durante por lo menos 2h hasta la formacion de una mezcla adhesiva contenedora de buprenorfina con un 7,2% de buprenorfina, con un contenido de solidos de 72% (mezcla adhesiva contenedora de base de buprenorfina).
[0161] Antes de 24 horas la mezcla adhesiva contenedora de base de buprenorfina se aplico como recubrimiento sobre una pelmula de tereftalato de polietileno (por ejemplo, Scotchpak de 3M) usando un aparato de recubrimiento por rodillos de una planta piloto, que incluye un tunel de secado, varias secciones de secado, y una estacion de desenrollado y laminado. El disolvente se extrajo por secado a aproximadamente 30-50°C. La capa matricial permanecio en el tunel de secado aprox. 8 minutos. El grosor del recubrimiento se selecciono de tal manera que la extraccion de los disolventes da como resultado un peso de recubrimiento espedfico de 120 g/m2.
[0162] Esto da como resultado el 10 % en peso de base de buprenorfina, 7 % en peso de acido levulmico y 1,25 % en peso de polivinilpirrolidona en esta capa matricial. La pelmula secada se lamino con la capa de refuerzo (por ejemplo, una hoja de tereftalato de polietileno (PET) de 19 pm) para proporcionar la estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina.
[0163] Los sistemas individuales (TTS) a continuacion se troquelaron a partir de la estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina. En realizaciones espedficas, un TTS segun se ha descrito anteriormente puede estar
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provisto de una capa autoadhesiva adicional con un area superficial mayor, preferentemente con esquinas redondeadas, que comprende una capa matricial adhesiva sensible a la presion, la cual esta exenta de ingredientes activos y tiene una capa de refuerzo preferentemente de color piel. Esto es ventajoso cuando el TTS, solo sobre la base de sus propiedades ffsicas, no se adhiere suficientemente a la piel y/o cuando la capa matricial contenedora de buprenorfina, con el fin de evitar el derroche de la misma, tiene esquinas pronunciadas (formas cuadradas o rectangulares).
[0164] La cinta de sobre-recubrimiento superior que incluye el TTS a continuacion se troquela solamente troquelando la cinta de sobre-recubrimiento y se sella en bolsas del material de envasado primario.
Ejemplo 7
[0165] La composicion de la mezcla adhesiva contenedora de base de buprenorfina y el proceso de fabricacion fueron tal como se ha descrito para el Ejemplo 6. Despues de la etapa de mezclado que forma la mezcla contenedora de buprenorfina, la mezcla adhesiva contenedora de base de buprenorfina se homogeneizo adicionalmente a una velocidad de homogeneizacion de 2.000 rpm - 2.500 rpm antes de aplicarla como recubrimiento sobre una pelfcula de tereftalato de polietileno (por ejemplo, Scotchpak de 3M).
[0166] En el ejemplo 7, se prepararon pelfculas con dos pesos de recubrimiento diferentes de la capa matricial:
Tabla 7
Ejemplo 7
Peso de recubrimiento de la capa matricial [g/m2]
Ejemplo 7.1
120
Ejemplo 7.2
90
Ejemplo 8
[0167] La composicion de la mezcla adhesiva contenedora de base de buprenorfina y el proceso de fabricacion fueron tal como se ha descrito para el Ejemplo 6. Despues de la etapa de mezclado que forma la mezcla contenedora de buprenorfina, la mezcla adhesiva contenedora de base de buprenorfina se homogeneizo adicionalmente a una velocidad de homogeneizacion de 3.500 rpm - 4.000 rpm antes de aplicarla como recubrimiento sobre una pelfcula de tereftalato de polietileno (por ejemplo Scotchpak de 3M).
Ejemplo 9
[0168] En el ejemplo 9, se determino la disolucion in-vitro de los Ejemplos comparativos 1 y 2, y los Ejemplos 3 y 4 usando el aparato de cilindro rotatorio de la Ph Eur/LTSP. La parte posterior del TTS se fija al elemento de cilindro usando cinta adhesiva de doble cara. Despues de retirar el revestimiento desprendible de proteccion, el cilindro se hace descender al medio de disolucion (600 ml, cloruro de sodio desgasificado al 0,9% a 32°C) y se hace girar a 50 rpm. A 0,5; 2; 8 (o 5) y 24 horas, se extraen muestras de 4 ml y las mismas se analizan con un metodo de HPLC de fase reversa usando una fase movil de 55:45% v/v acetonitrilo:dihidrogeno fosfato de potasio 0,05 M (ajustado a un pH 3,5) y deteccion UV a 220 nm. Los resultados se muestran en la Tabla 8 y las Figuras 5 a 8.
Tabla 8
Disolucion in vitro [%] (SD)
Tiempo transcurrido (h)
Ejemplo Comparativo 1 n=6 Ejemplo Comparativo 2 n=6 Ejemplo 3 n= 6 Ejemplo 4 n=3
0
0
0
0
0
0,5
15 51 8 6
(0,5) (13,3) (0,5) (0)
2
22 59 14 12
(1,0) (13,5) (0,8) (0)
5
29 22
(1,2) (1,1)
8
- 24 (2,4)
24
51 95 52 44
_________(10_________ _________(88_________ _____(16_____ ___(13___
Ejemplo 10
[0169] En el ejemplo 10, se determinaron las velocidades de permeacion de la piel in-vitro de los Ejemplos comparativos 1 y 2 y Norspan® por medio de experimentos in vitro de acuerdo con las Directrices de OECD (adoptadas el l3 de Abril de 2004) llevados a cabo con una celula de difusion de Franz de 9 ml. Se uso piel humana de grosor parcial proveniente de cirugfa estetica (seno humano, fecha de nacimiento 1987). Se uso un dermatomo para preparar piel a un grosor de
800 pm, con una epidermis intacta para todos los Ejemplos comparativos 1 y 2 y el producto comercial Norspan®. Se troquelaron piezas con un area de 1,163 cm2 de los Ejemplos Comparativos 1 y 2, y los mismos se sometieron a prueba, cada uno de ellos, con respecto a piezas troqueladas del producto comercial Norspan®. Se midieron las concentraciones de buprenorfina en el medio receptor de la celula de Franz (solucion de tampon fosfato pH 5,5 con 5 azida salina al 0,1% como agente antibacteriano) a una temperatura de 32 ± 1°C. Los resultados se muestran en las Tablas 9.1 a 9.4 y en la Figura 9.
10
Tabla 9.1
Liberacion no acumulativa [pg/cm2] n = 3 (SD)
Tiempo transcurrido (h)
Ejemplo Comparativo 1 Ejemplo Comparativo 2 Norspan®
0
0
0
0
8
1,29 0,48 0,75
(1,71) (0,23) (0,10)
24
19,85 10,75 7,05
(17,70) (2,90) (5,31)
32
16,32 11,27 7,63
(11,50) (2,56) (0,68)
48
35,88 31,67 15,63
(18,39) (5,81) (1,70)
72
58,22 69,03 23,73
(17,37) (9,19) (2,05)
144
155,33 154,67 56,80
(15,27) (6,41) (3,723)
168
50,88 33,28 18,67
(2,60) ________(337________ ___(13___
Tabla 9.2
Velocidad de permeacion media no acumulativa de la piel [pg/cm2-h] n =
3 (SD)
Tiempo transcurrido (h)
Ejemplo Comparativo 1 Ejemplo Comparativo 2 Norspan®
0
0
0
0
8
0,16 0,06 0,09
(0,21) (0,03) (0,01)
24
1,24 0,67 0,44
(1,11) (0,18) (0,33)
32
2,04 1,41 0,95
(1,44) (0,32) (0,08)
48
2,24 1,98 0,98
(1,15) (0,36) (0,11)
72
2,43 2,88 0,99
(0,72) (0,38) (0,09)
144
2,16 2,15 0,79
(0,21) (0,09) (0,05)
168
2,12 1,39 0,78
(0,11) (0,14) (0,05)
Tabla 9.3
Liberacion acumulativa despues de 168 horas de liberacion [pg/cm2] n = 3 (SD)
Ejemplo Comparativo 1
Ejemplo Comparativo 2 Norspan®
337,83
311,17 130,33
(82,62)
(14,25) (14,05)
Tabla 9.4
Velocidad de permeacion acumulativa media de la piel durante 168 h teniendo en cuenta un
tiempo de latencia de 24 h [pg/cm2
-h]
Ejemplo Comparativo 1
Ejemplo Comparativo 2 Norspan®
2,3
2,2 0,9
15
Ejemplo 11
[0170] En el ejemplo 11, se determinaron las velocidades de permeacion de la piel in vitro de los Ejemplos 5 a 8 y BuTrans® por medio de experimentos in vitro de acuerdo con las Directrices de OECD (adoptadas el 13 de Abril de 20 2004) llevados a cabo con una celula de difusion de Franz de 9 ml. Se uso piel humana de grosor parcial proveniente de
cirug^a estetica (muestra femenina de la region abdominal, fecha de nacimiento 1983). Se uso un dermatomo para preparar piel a un grosor de 800 pm, con una epidermis intacta para todos los ejemplos 5 a 8 y el producto comercial BuTrans®. Se troquelaron piezas con un area de 1,163 cm2 de los ejemplos 5 a 8, y cada una de ellas se sometio a prueba con respecto a piezas troqueladas del producto comercial BuTrans®. Se midieron las concentraciones de 5 buprenorfina en el medio receptor de la celula de Franz (solucion de tampon fosfato a un pH 5,5 con azida salina al 0,1% como agente antibacteriano) a una temperatura de 32 ± 1°C. Los resultados se muestran en las Tablas 10.1 a 10.7 y las Figuras 10 a 13.
Tabla 10.1
Liberacion no acumulativa [pg/cm2] n = 3 (SD)
Tiempo transcurrido (h)
Ejemplo 6.1 Ejemplo 7.1 Ejemplo 8.1 BuTrans®
0
0
0
0
0
8
1,9 4,4 3,5 2,1
(0,2) (1,3) (0,6) (0,8)
24
26,0 45,0 33,5 25,2
(3,4) (6,3) (2,1) (6,8)
32
22,9 34,0 27,1 19,4
(3,5) (1,6) (1,3) (3,7)
48
47,8 61,4 51,6 34,3
(4,6) (1,1) (2,3) (4,2)
72
78,4 88,3 79,6 48,2
(4,6) (2,6) (4,9) (2,8)
144
193,3 203,3 192,3 92,7
(13,1) (9,9) (11,0) (3,3)
168
69,8 75,7 68,0 28,5
______(02______ _____(24.)_____ ____(16)____ ____(07)____
Tabla 10.2
Liberacion no acumulativa [pg/cm2] n = 3 (SD)
Tiempo transcurrido (h)
Ejemplo 7.2 Ejemplo 5.2 BuTrans®
0
0
0
0
8
2,5 2,8 2,1
(0,7) (0,8) (0,8)
24
30,1 35,6 25,2
(4,8) (4,6) (6,8)
32
27,2 30,4 19,4
(3,0) (3,9) (3,7)
48
56,2 62,7 34,3
(3,3) (9,1) (4,2)
72
89,0 96,9 48,2
(0,9) (12,3) (2,8)
144
203,7 216,3 92,7
(12,0) (15,6) (3,3)
168
66,6 70,5 28,5
______(85______ _____(57_____ ____(07____
Tabla 10.3
Velocidad de permeacion no acumulativa media de la piel [pg/cm2-h] n
= 3 (SD)
Tiempo transcurrido (h)
Ejemplo 6.1 Ejemplo 7.1 Ejemplo 8.1 BuTrans®
0
0
0
0
0
8
0,2 0,5 0,4 0,3
(0,0) (0,2) (0,1) (0,1)
24
1,6 2,8 2,1 1,6
(0,2) (0,4) (0,1) (0,4)
32
2,9 4,2 3,4 2,4
(0,4) (0,2) (0,2) (0,5)
48
3,0 3,8 3,2 2,1
(0,3) (0,1) (0,1) (0,3)
72
3,3 3,7 3,3 2,0
(0,3) (0,1) (0,2) (0,1)
144
2,7 2,8 2,7 1,3
____(02____ ____(01____ ____(02____ ___(00___
Velocidad de permeacion no acumulativa media de la piel [pg/cm2-h] n
= 3 (SD)
Tiempo transcurrido (h)
Ejemplo 6.1 Ejemplo 7.1 Ejemplo 8.1 BuTrans®
168
2,9 3,2 2,8 1,2
____(04____ ____(01____ ____(01____ ___(00___
Tabla 10.4
Velocidad de permeacion no acumulativa media de la piel [pg/cm2-
h] n = 3 (SD)
Tiempo transcurrido (h)
Ejemplo 7.2 Ejemplo 5.2 BuTrans®
0
0
0
0
8
0,3 0,4 0,3
(0,1) (0,1) (0,1)
24
1,9 2,2 1,6
(0,3) (0,3) (0,4)
32
3,4 3,8 2,4
(0,4) (0,5) (0,5)
48
3,5 3,9 2,1
(0,2) (0,6) (0,3)
72
3,7 4,0 2,0
(0,0) (0,5) (0,1)
144
2,8 3,0 1,3
(0,2) (0,2) (0,0)
168
2,8 2,9 1,2
_______(04_______ ______(02______ ____(00____
Tabla 10.5
Velocidad de permeacion media no acumulativa de la piel [pg/cm2-h] n = 3 (SD
y por area de liberacion [pg/h]
Tiempo transcurrido (h)
Intervalo de muestreo (h) Area de liberacion (cm2) Ejemplo 5.2 Area de liberacion del BuTrans® (25 cm2)
0
0
0
0
8
8
0,4 (0,1) 0,3 (0,1)
10 3,5 6,7
14 4,9 6,7
24
16 2,2 (0,3) 1,6 (0,4)
10 22,2 39,4
14 31,1 39,4
32
8 3,8 (0,5) 2,4 (0,5)
10 38,0 60,7
14 53,1 60,7
48
16 3,9 (0,6) 2,1 (0,3)
10 39,2 53,6
14 54,8 53,6
72
24 4,0 (0,5) 2,0 (0,1)
10 40,4 50,2
14 56,5 50,2
144
72 3,0 (0,2) 1,3 (0,0)
10 30,0 32,3
14 42,1 32,3
168
24 2,9 (0,2) 1,2 (0,0)
10 29,4 29,7
14 41,1 29,7
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Tabla 10.6
Liberacion acumulativa despues de 168 horas de liberacion [pg/cm2] n = 3 (SD)
Ejemplo 5.2
BuTrans®
515,3
250,7
(44,1)
_____________(171)_____________
Tabla 10.7
Velocidad de permeacion acumulativa media de la piel durante 168 h teniendo en cuenta un
tiempo de latencia de 24 h [pg/cm2
-h]
Ejemplo 5.2
BuTrans®
3,6
1,7
[0171] La invencion se refiere en particular a los siguientes puntos adicionales:
1. Sistema terapeutico transdermico para la administracion transdermica de buprenorfina, que comprende una estructura autoadhesiva de capas contenedora de buprenorfina que comprende
A) una capa de refuerzo impermeable a la buprenorfina, y
B) una capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, sobre dicha capa de refuerzo impermeable a la buprenorfina, comprendiendo la capa adhesiva
a) por lo menos un adhesivo sensible a la presion de base polimerica basado en polisiloxanos o poliisobutilenos,
b) una cantidad analgesicamente eficaz de base de buprenorfina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma,
c) una sustancia potenciadora de la viscosidad en una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 8% de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, y
d) un acido carboxflico seleccionado del grupo compuesto por acido oleico, acido linoleico, acido linolenico, acido levulmico y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente para que dicha cantidad analgesicamente eficaz de buprenorfina se solubilice en el mismo, con el fin de formar una mezcla que incluye dicha sustancia potenciadora de la viscosidad, y en donde la mezcla contenedora de acido carboxflico, buprenorfina y sustancia potenciadora de la viscosidad forma depositos dispersados en dicho adhesivo sensible a la presion, y
en donde dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, es la capa en contacto con la piel.
2. Sistema terapeutico transdermico segun el punto 1, en donde dicha buprenorfina esta presente en forma de base de buprenorfina y/o en donde dicho acido carboxflico es acido levulmico.
3. Sistema terapeutico transdermico segun el punto 1 o 2, en donde dicha buprenorfina esta presente en forma de base de buprenorfina, dicho acido carboxflico es acido levulmico y el adhesivo sensible a la presion, de base polimerica, esta basado en polisiloxanos.
4. Sistema terapeutico transdermico segun uno cualquiera de los puntos 1 a 3, en donde dicha sustancia potenciadora de la viscosidad esta presente en una cantidad de entre aproximadamente el 0,1% y aproximadamente el 7%.
5. Sistema terapeutico transdermico segun el punto 4, en donde dicha sustancia potenciadora de la viscosidad esta presente en una cantidad de entre aproximadamente el 0,5% y aproximadamente el 5%.
6. Sistema terapeutico transdermico segun el punto 4, en donde dicha sustancia potenciadora de la viscosidad esta presente en una cantidad de entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 4%.
7. Sistema terapeutico transdermico segun el punto 4, en donde dicha sustancia potenciadora de la viscosidad esta presente en una cantidad de entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 3%.
8. Sistema terapeutico transdermico segun uno cualquiera de los puntos 1, y 2 a 7, en el que dicha sustancia potenciadora de la viscosidad se selecciona del grupo compuesto por derivados de celulosa, tales como metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina, acidos poliacnlicos de masa molecular elevada y/o sus sales y/o sus derivados, tales como esteres, polivinilpirrolidona, dioxido de silicio coloidal, alginato de sodio, tragacanto, goma xantana, bentonita, carragenano y goma guar.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
9. Sistema terapeutico transdermico segun uno cualquiera de los puntos 1 a 8, en donde dicha buprenorfina esta presente en forma de base de buprenorfina, dicho acido carbox^lico es acido levulmico, dicho adhesivo sensible a la presion, de base polimerica, esta basado en polisiloxanos y que incluye polivinilpirrolidona soluble, en una cantidad de entre aproximadamente el 1% y aproximadamente el 4%.
10. Sistema terapeutico transdermico segun uno cualquiera de los puntos 1 a 9, de manera que la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapeutico transdermico va desde
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, o
aproximadamente 3,5 mg a aproximadamente 8 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, o
aproximadamente 6,5 mg a aproximadamente 16 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, o
aproximadamente 11,5 mg a aproximadamente 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, o
aproximadamente 15 mg a aproximadamente 32 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
11. Sistema terapeutico transdermico segun uno cualquiera de los puntos 1 a 10, de manera que el tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion va desde
aproximadamente 1 cm2 a aproximadamente 4,8 cm2, o aproximadamente 3 cm2 a aproximadamente 9,5 cm2, o aproximadamente 6 cm2 a aproximadamente 19 cm2, o aproximadamente 12 cm2 a aproximadamente 28,5 cm2, o aproximadamente 16 cm2 a aproximadamente 38 cm2.
12. Sistema terapeutico transdermico segun uno cualquiera de los puntos 1 a 9, de manera que el tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion va desde aproximadamente 1 cm2 a aproximadamente 4,8 cm2 y la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapeutico transdermico va desde
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
13. Sistema terapeutico transdermico segun el punto 12, proporcionando dicho sistema terapeutico transdermico una AUCt media de mas de 7.000 pg.h/ml durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos y/o
en donde el sistema terapeutico transdermico proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 5 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion y/o
en donde hay presente buprenorfina en forma de base de buprenorfina, y en donde el sistema terapeutico transdermico, cuando se somete a prueba en un estudio clmico comparativo, es bioequivalente al producto comercial BuTrans® que tiene un area de liberacion de 6,25 cm2.
14. Sistema terapeutico transdermico segun uno cualquiera de los puntos 1 a 9, de manera que el tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion va desde aproximadamente 3 cm2 a aproximadamente 9,5 cm2, y la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapeutico transdermico va desde aproximadamente 3,5 mg a aproximadamente 8 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
15. Sistema terapeutico transdermico segun el punto 14, proporcionando dicho sistema terapeutico transdermico una AUCt media de mas de 14.000 pg.h/ml durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos y/o
en donde el sistema terapeutico transdermico proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 10 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion y/o
en donde hay presente buprenorfina en forma de base de buprenorfina y en donde el sistema terapeutico transdermico, cuando se somete a prueba en un estudio clmico comparativo, es bioequivalente al producto comercial BuTrans® que tiene un area de liberacion de 12,5 cm2.
16. Sistema terapeutico transdermico segun uno cualquiera de los puntos 1 a 15, de manera que el tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion va desde aproximadamente 6 cm2 a aproximadamente 19 cm2 y la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapeutico transdermico va desde
aproximadamente 6,5 mg a aproximadamente 16 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
17. Sistema terapeutico transdermico segun el punto 16, proporcionando dicho sistema terapeutico transdermico una AUCt media de mas de 28.000 pg.h/ml durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos y/o
en donde el sistema terapeutico transdermico proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 20 p/h durante aproximadamente 168 horas de administracion y/o
en donde hay presente buprenorfina en forma de base de buprenorfina y en donde el sistema terapeutico transdermico, cuando se somete a prueba en un estudio clmico comparativo, es bioequivalente al producto comercial BuTrans® que tiene un area de liberacion de 25 cm2.
18. Sistema terapeutico transdermico segun uno cualquiera de los puntos 1 a 9, de manera que el tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion va desde aproximadamente 12 cm2 a aproximadamente 28,5 cm2, y la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapeutico transdermico va desde
aproximadamente 11,5 mg a aproximadamente 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
19. Sistema terapeutico transdermico segun el punto 18, proporcionando dicho sistema terapeutico transdermico una AUCt media de mas de 42.000 pg.h/ml durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos y/o
en donde el sistema terapeutico transdermico proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 30 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion.
20. Sistema terapeutico transdermico segun uno cualquiera de los puntos 1 a 9, de manera que el tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion va desde aproximadamente 16 cm2 a aproximadamente 38 cm2 y la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapeutico transdermico va desde
aproximadamente 15 mg a aproximadamente 32 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
21. Sistema terapeutico transdermico segun el punto 20, proporcionando dicho sistema terapeutico transdermico una AUCt media de mas de 62.000 pg.h/ml durante aproximadamente 168 horas de administracion despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos y/o
en donde el sistema terapeutico transdermico proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 40 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion.
22. Sistema terapeutico transdermico segun uno cualquiera de los puntos 1 a 21, proporcionando dicho sistema terapeutico transdermico una media aritmetica de tmax de aproximadamente 60 h a aproximadamente 120 h despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos.
23. Sistema terapeutico transdermico segun uno cualquiera de los puntos 1 a 22, proporcionando dicho sistema terapeutico transdermico una AUCt media por area de liberacion, de mas de 1.700 pg.h/ml-cm2 durante aproximadamente 168 horas de administracion, despues de una administracion monodosis a una poblacion de sujetos.
24. Sistema terapeutico transdermico segun uno cualquiera de los puntos 1 a 23, de manera que dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, contiene mas de 0,55 mg/cm2 de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
25. Sistema terapeutico transdermico segun uno cualquiera de los puntos 1 a 24, de manera que dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, contiene mas de un 5% de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
26. Sistema terapeutico transdermico segun uno cualquiera de los puntos 1 a 25, estando recubierta la capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, a un peso seco de mas de 6 mg/cm2.
27. Sistema terapeutico transdermico segun uno cualquiera de los puntos 1 a 26, en donde el acido carboxflico es acido levulmico, de manera que dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, contiene menos cantidades porcentuales de acido levulmico que cantidades porcentuales de buprenorfina, basandose en la cantidad porcentual de base de buprenorfina.
28. Sistema terapeutico transdermico segun uno cualquiera de los puntos 1 a 27, en donde el acido carboxflico es acido levulmico, de manera que dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, contiene mas de un 5% de acido levulmico.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
29. Sistema terapeutico transdermico segun uno cualquiera de los puntos 1 a 28, estando fijada dicha estructura de capas auto-adhesiva, contenedora de buprenorfina, a una segunda estructura de capas auto-adhesiva, exenta de agente activo, y de mayor tamano, para potenciar las propiedades adhesivas del sistema terapeutico transdermico global.
30. Sistema terapeutico transdermico segun el punto 29, comprendiendo dicha segunda estructura de capas auto- adhesiva, exenta de activo, una capa de refuerzo y una capa de adhesivo sensible a la presion, exenta de agente activo, de adhesivo sensible a la presion basado en poliacrilatos o polisiloxanos.
31. Sistema terapeutico transdermico segun uno cualquiera de los puntos 1 a 30, en donde hay presente buprenorfina en forma de base de buprenorfina y que proporciona una velocidad de permeacion acumulativa, media, de la piel, medida en una celula de difusion de Franz con piel humana dermatomizada, de mas de 1,3 |jg/cm2-h durante una prueba de 168 horas y/o que proporciona una liberacion acumulativa de base de buprenorfina, segun se mide en una celula de difusion de Franz con piel humana dermatomizada, de entre 220 jg/cm2 y 640 jg/cm2 durante un periodo de tiempo de 168 horas.
32. Sistema terapeutico transdermico segun uno cualquiera de los puntos 1 a 31, en donde hay presente buprenorfina en forma de base de buprenorfina y que proporciona una liberacion no acumulativa de base de buprenorfina, segun se mide en una celula de difusion de Franz con piel humana dermatomizada, de
2 jg/cm2 a 10 jg/cm2 en las primeras 8 horas,
20 jg/cm2 a 80 jg/cm2 desde la hora 8 a la hora 24,
20 jg/cm2 a 80 jg/cm2 desde la hora 24 a la hora 32,
30 jg/cm2 a 120 jg/cm2 desde la hora 32 a la hora 48,
40 jg/cm2 a 150 jg/cm2 desde la hora 48 a la hora 72,
100 jg/cm2 a 300 jg/cm2 desde la hora 72 a la hora 144, y 30 jg/cm2 a 100 jg/cm2 desde la hora 144 a la hora 168.
33. Conjunto de dos a cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes, cada uno de ellos segun uno cualquiera de los puntos 1 a 32, en donde
el primer sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 1 cm2 a aproximadamente 4,8 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma;
el segundo sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 3 cm2 a aproximadamente 9,5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 3,5 mg a aproximadamente 8 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; y
el tercer sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 6 cm2 a aproximadamente 19 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 6,5 mg a aproximadamente 16 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; y
el cuarto sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 12 cm2 a aproximadamente 28,5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 11,5 mg a aproximadamente 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; y
el quinto sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 16 cm2 a aproximadamente 38 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde aproximadamente 15 mg a aproximadamente 32 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
34. Sistema terapeutico transdermico seleccionado de un conjunto segun el punto 33, en donde hay buprenorfina presente en forma de base de buprenorfina y en donde el primer sistema terapeutico transdermico, cuando se somete a prueba en un estudio clmico comparativo, es bioequivalente a un producto de referencia que tiene un area de liberacion de aproximadamente 6,25 cm2 y que proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 5 jg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion,
el segundo sistema terapeutico transdermico cuando se somete a prueba en un estudio clmico comparativo es bioequivalente a un producto de referencia que tiene un area de liberacion de aproximadamente 12,5 cm2 y que
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proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 10 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion,
el tercer sistema terapeutico transdermico cuando se somete a prueba en un estudio clmico comparativo es bioequivalente a un producto de referencia que tiene un area de liberacion de aproximadamente 25 cm2 y que proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 20 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion,
el cuarto sistema terapeutico transdermico cuando se somete a prueba en un estudio clmico comparativo es bioequivalente a un producto de referencia que tiene un area de liberacion de aproximadamente 37,5 cm2 y que proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 30 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion,
el quinto sistema terapeutico transdermico cuando se somete a prueba en un estudio clmico comparativo es bioequivalente a un producto de referencia que tiene un area de liberacion de aproximadamente 50 cm2 y que proporciona una velocidad de liberacion media nominal de aproximadamente 40 pg/h durante aproximadamente 168 horas de administracion,
en donde el producto de referencia se prepara por medio de las siguientes etapas:
1. mezclar 1.139 g de una solucion de poliacrilato al 47,83 % de un copolfmero de acrilato auto-reticulado de
acrilato de 2-etilhexilo, acetato de vinilo, acido acnlico (disolvente: acetato de
etilo:heptanos:isopropanol:tolueno:acetilacetonato en la relacion de 37:26:26:4:1), 100 g de acido levulmico, 150 g de oleato de oleflo, 100 g de polivinilpirrolidona, 150 g de etanol, 200 g de acetato de etilo, y 100 g de base de buprenorfina para proporcionar una mezcla;
2. agitar la mezcla de la etapa 1 durante aproximadamente 2 horas y controlar la disolucion de todos los solidos visualmente mientras se controla la perdida por evaporacion volviendo a pesar y reponiendo la posible perdida de disolvente con acetato de etilo;
3. aplicar posteriormente la mezcla sobre una pelmula de poliester transparente de manera tal que la masa por unidad de area de la capa adhesiva seca alcance aproximadamente 80 g/m2, en donde la pelmula de poliester se hace extrafble por medio de siliconizacion y actua como capa protectora;
4. extraer los disolventes de la mezcla aplicada sobre una pelmula de poliester transparente en la etapa 3, mediante secado con aire calentado el cual se conduce sobre un carril humedo dando como resultado la evaporacion de los disolventes, pero tambien la fusion del acido levulmico y la cubricion de la pelmula adhesiva con una hoja de poliester;
J 1 2 2 2 2 2
5. troquelar el area de liberacion de 6,25 cm ; 12,5 cm ; 25 cm ; 37,5 cm y 50 cm , respectivamente, por medio
de herramientas de corte adecuadas, y eliminar los bordes que quedan entre los sistemas individuales.
35. Sistema terapeutico transdermico que comprende buprenorfina para la administracion transdermica de buprenorfina, en donde hay presente buprenorfina en forma de base de buprenorfina y que proporciona una liberacion no acumulativa de base de buprenorfina, segun se mide en una celula de difusion de Franz con piel humana dermatomizada, de
2 pg/cm2 a 10 pg/cm2 en las primeras 8 horas,
20 pg/cm2 a 80 pg/cm2 desde la hora 8 a la hora 24,
20 pg/cm2 a 80 pg/cm2 desde la hora 24 a la hora 32,
30 pg/cm2 a 120 pg/cm2 desde la hora 32 a la hora 48,
40 pg/cm2 a 150 pg/cm2 desde la hora 48 a la hora 72,
100 pg/cm2 a 300 pg/cm2 desde la hora 72 a la hora 144, y 30 pg/cm2 a 100 pg/cm2 desde la hora 144 a la hora 168, y
que comprende una estructura de capas autoadhesiva contenedora de base de buprenorfina, que comprende
A) una capa de refuerzo impermeable a la base de buprenorfina, y
B) una capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de base de buprenorfina, sobre dicha capa de refuerzo impermeable a la base de buprenorfina, comprendiendo la capa adhesiva
a) por lo menos un adhesivo sensible a la presion de base polimerica, basado en polisiloxanos o poliisobutilenos,
b) una cantidad analgesicamente eficaz de base de buprenorfina,
c) una sustancia potenciadora de la viscosidad en una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 8% de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, y
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d) un acido carbox^lico seleccionado del grupo compuesto por acido oleico, acido linoleico, acido linolenico, acido levulmico y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente para que dicha cantidad analgesicamente eficaz de base de buprenorfina se solubilice en el mismo, con el fin de formar una mezcla que incluye dicha sustancia potenciadora de la viscosidad, y en donde la mezcla contenedora de acido carboxflico, base de buprenorfina y sustancia potenciadora de la viscosidad forma depositos dispersados en dicho adhesivo sensible a la presion, y
en donde dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de base de buprenorfina, es la capa en contacto con la piel.
36. Sistema terapeutico transdermico segun uno cualquiera de los puntos 1 a 35, en donde la capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de base de buprenorfina, comprende un anti-oxidante seleccionado del grupo compuesto por palmitato de ascorbilo, tocoferol y esteres del mismo, acido ascorbico, butilihidroxitolueno, butilihidroxianisol o galato de propilo.
37. Sistema terapeutico transdermico segun el punto 36, en donde el anti-oxidante es palmitato de ascorbilo y esta presente en una cantidad de entre aproximadamente el 0,01 y aproximadamente el 0,5% de la capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina.
38. Sistema terapeutico transdermico segun uno cualquiera de los puntos 1 a 37, para ser usado en un metodo de tratamiento del dolor.
39. Sistema terapeutico transdermico segun uno cualquiera de los puntos 1 a 37, para ser usado en un metodo de tratamiento del dolor aplicando un sistema terapeutico transdermico durante mas de 96 horas sobre la piel de un paciente.
40. Sistema terapeutico transdermico segun uno cualquiera de los puntos 1 a 37, para ser usado en un metodo de tratamiento del dolor aplicando un sistema terapeutico transdermico durante aproximadamente 168 horas sobre la piel de un paciente.
41. Uso de polivinilpirrolidona en la fabricacion de un sistema terapeutico transdermico para la administracion transdermica de buprenorfina, que incluye depositos dispersados de una mezcla que incluye base de buprenorfina y un acido carboxflico en un adhesivo sensible a la presion basado en polisiloxano, para controlar el tamano de los depositos durante la fabricacion.
42. Metodo de fabricacion de un sistema terapeutico transdermico para la administracion transdermica de buprenorfina de acuerdo con uno cualquiera de los puntos 1 a 37, que comprende las etapas de
1. proporcionar una mezcla adhesiva contenedora de buprenorfina que comprende
a) base de buprenorfina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma
b) un acido carboxflico,
c) una sustancia potenciadora de la viscosidad,
d) un adhesivo sensible a la presion de base polimerica, y
e) disolvente
2. almacenar dicha mezcla entre 0 horas y 6 dfas
3. homogeneizar dicha mezcla adhesiva contenedora de buprenorfina;
4. almacenar dicha mezcla homogeneizada entre 0 horas y 6 dfas
5. aplicar un recubrimiento de dicha mezcla adhesiva contenedora de buprenorfina sobre una pelmula usando un aparato de recubrimiento por rodillos en una cantidad para proporcionar el peso seco deseado del recubrimiento,
6. secar dicha mezcla adhesiva contenedora de buprenorfina y aplicada como recubrimiento, para proporcionar una capa adhesiva contenedora de buprenorfina con el peso seco de recubrimiento deseado,
7. laminar dicha capa adhesiva contenedora de buprenorfina con una capa de refuerzo para proporcionar una estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina,
8. opcionalmente troquelar los sistemas individuales a partir de la estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina, con el area de liberacion deseada, y
9. opcionalmente adherir a los sistemas individuales una estructura de capas autoadhesiva exenta de activo, que comprende tambien una capa de refuerzo y una capa de adhesivo sensible a la presion, exenta de agente activo, y que es mas grande que los sistemas individuales de la estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina.
43. Metodo segun el punto 42, en donde en la etapa 1 hay presencia de buprenorfina en forma de base de buprenorfina, el acido carboxflico es acido levulmico y la sustancia potenciadora de la viscosidad es
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polivinilpirrolidona, y se disuelven en etanol y se suspenden posteriormente en un adhesivo sensible a la presion de base polimerica basado en polisiloxanos, en heptano para proporcionar la mezcla o emulsion adhesiva contenedora de buprenorfina.
44. Sistema terapeutico transdermico para la administracion de buprenorfina, que comprende una estructura autoadhesiva de capas, contenedora de buprenorfina, que comprende
A) una capa de refuerzo impermeable a la buprenorfina, y
B) una capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, sobre dicha capa de refuerzo impermeable a la buprenorfina, comprendiendo la capa adhesiva
a) por lo menos un adhesivo sensible a la presion de base polimerica basado en polisiloxanos o poliisobutilenos,
b) una cantidad analgesicamente eficaz de base de buprenorfina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma,
c) una sustancia potenciadora de la viscosidad en una cantidad de aproximadamente 0,1% a aproximadamente 8% de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, y
d) un acido carboxflico seleccionado del grupo compuesto por acido oleico, acido linoleico, acido linolenico, acido levulmico y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente para que dicha cantidad analgesicamente eficaz de buprenorfina se solubilice en el mismo, con el fin de formar una mezcla que incluye dicha sustancia potenciadora de la viscosidad, y en donde la mezcla contenedora de acido carboxflico, buprenorfina y sustancia potenciadora de la viscosidad forma depositos dispersados en dicho adhesivo sensible a la presion, y
en donde dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, es la capa en contacto con la piel, para su uso en un metodo de tratamiento del dolor aplicando dicho sistema terapeutico transdermico durante aproximadamente 168 horas sobre la piel de un paciente.
45. Sistema terapeutico transdermico para la administracion transdermica de base de buprenorfina, que comprende una estructura autoadhesiva de capas, contenedora de base de buprenorfina, que comprende
A) una capa de refuerzo impermeable a la base de buprenorfina, y
B) una capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de base de buprenorfina, sobre dicha capa de refuerzo impermeable a la base de buprenorfina, comprendiendo la capa adhesiva
a) por lo menos un adhesivo sensible a la presion basado en polisiloxano,
b) una cantidad analgesicamente eficaz de base de buprenorfina,
c) polivinilpirrolidona soluble en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 4% de la capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de base de buprenorfina, en donde la polivinilpirrolidona tiene un valor de K de por lo menos aproximadamente 80, y
d) acido levulmico, en una cantidad suficiente para que dicha cantidad analgesicamente eficaz de base de buprenorfina se solubilice en el mismo, con el fin de formar una mezcla que incluye dicha polivinilpirrolidona, y en donde la mezcla contenedora de acido levulmico, base de buprenorfina y polivinilpirrolidona forma depositos dispersados en dicho adhesivo sensible a la presion, y
en donde dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de base de buprenorfina, es la capa en contacto con la piel.
46. Sistema terapeutico transdermico para la administracion transdermica de base de buprenorfina, que comprende una estructura autoadhesiva de capas, contenedora de base de buprenorfina, que comprende
A) una capa de refuerzo impermeable a la base de buprenorfina, y
B) una capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de base de buprenorfina, sobre dicha capa de refuerzo impermeable a la base de buprenorfina, comprendiendo la capa adhesiva
a) por lo menos un adhesivo sensible a la presion basado en polisiloxano,
b) una cantidad analgesicamente eficaz de base de buprenorfina,
c) polivinilpirrolidona soluble en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 4% de la capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de base de buprenorfina, en donde la polivinilpirrolidona tiene un valor de K de por lo menos aproximadamente 80, y
d) acido levulmico, en una cantidad suficiente para que dicha cantidad analgesicamente eficaz de base de buprenorfina se solubilice en el mismo, con el fin de formar una mezcla que incluye dicha polivinilpirrolidona, y en donde la mezcla contenedora de acido levulmico, base de buprenorfina y polivinilpirrolidona forma depositos dispersados en dicho adhesivo sensible a la presion, y
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en donde dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de base de buprenorfina, es la capa en contacto con la piel, para su uso en un metodo de tratamiento del dolor aplicando dicho sistema terapeutico transdermico durante aproximadamente 168 horas sobre la piel de un paciente.
47. Conjunto de dos a cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes para la administracion transdermica de base de buprenorfina seleccionada de cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes, es decir, un primer, un segundo, un tercer, un cuarto y un quinto sistemas terapeuticos transdermicos, comprendiendo cada uno de los cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes una estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina, que comprende
A) una capa de refuerzo impermeable a la base de buprenorfina, y
B) una capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de base de buprenorfina, sobre dicha capa de refuerzo impermeable a la base de buprenorfina, comprendiendo la capa adhesiva
a) por lo menos un adhesivo sensible a la presion basado en polisiloxanos,
b) una cantidad analgesicamente eficaz de base de buprenorfina,
c) polivinilpirrolidona soluble en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 4% de la capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de base de buprenorfina, en donde la polivinilpirrolidona tiene un valor de K de por lo menos aproximadamente 80, y
d) acido levulmico, en una cantidad suficiente para que dicha cantidad analgesicamente eficaz de base de buprenorfina se solubilice en el mismo, con el fin de formar una mezcla que incluye dicha polivinilpirrolidona, y en donde la mezcla contenedora de acido levulmico, base de buprenorfina y polivinilpirrolidona forma depositos dispersados en dicho adhesivo sensible a la presion, y
en donde,
el primer sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 1 cm2 a aproximadamente 4,8 cm2 y contiene desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg de base de buprenorfina;
el segundo sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 3 cm2 a aproximadamente 9,5 cm2 y contiene desde aproximadamente 3,5 mg a aproximadamente 8 mg de base de buprenorfina; y
el tercer sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 6 cm2 a aproximadamente 19 cm2 y contiene desde aproximadamente 6,5 mg a aproximadamente 16 mg de base de buprenorfina; y
el cuarto sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 12 cm2 a aproximadamente 28,5 cm2 y contiene desde aproximadamente 11,5 mg a aproximadamente 24 mg de base de buprenorfina; y
el quinto sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion que va desde aproximadamente 16 cm2 a aproximadamente 38 cm2 y contiene desde aproximadamente 15 mg a aproximadamente 32 mg de base de buprenorfina,
en donde los cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes tienen areas de liberacion y cantidades de buprenorfina crecientes desde el primer al quinto sistema terapeutico transdermico para su uso en un metodo de tratamiento del dolor aplicando uno de dichos sistemas terapeuticos transdermicos durante aproximadamente 168 horas sobre la piel de un paciente.

Claims (26)

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    REIVINDICACIONES
    1. Sistema terapeutico transdermico para la administracion transdermica de buprenorfina, que comprende una estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina, que comprende
    A) una capa de refuerzo impermeable a la buprenorfina, y
    B) una capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, sobre dicha capa de refuerzo impermeable a la buprenorfina, comprendiendo la capa adhesiva
    a) por lo menos un adhesivo sensible a la presion de base polimerica, basado en polisiloxanos o poliisobutilenos,
    b) una cantidad analgesicamente eficaz de base de buprenorfina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma,
    c) una sustancia potenciadora de la viscosidad en una cantidad del 0,1% al 8% de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, y
    d) un acido carboxflico seleccionado del grupo compuesto por acido oleico, acido linoleico, acido linolenico, acido levulmico y mezclas de los mismos, en una cantidad suficiente para que dicha cantidad analgesicamente eficaz de buprenorfina se solubilice en el mismo, con el fin de formar una mezcla que incluye dicha sustancia potenciadora de la viscosidad, y en donde la mezcla contenedora de acido carboxflico, buprenorfina y sustancia potenciadora de la viscosidad forma depositos dispersados en dicho adhesivo sensible a la presion, y
    en donde dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, es la capa en contacto con la piel.
  2. 2. Sistema terapeutico transdermico segun la reivindicacion 1, en donde dicha buprenorfina esta presente en forma de base de buprenorfina y/o en donde dicho acido carboxflico es acido levulmico.
  3. 3. Sistema terapeutico transdermico segun la reivindicacion 1 o 2, en donde dicha buprenorfina esta presente en forma de base de buprenorfina, dicho acido carboxflico es acido levulmico y el adhesivo sensible a la presion, de base polimerica, esta basado en polisiloxanos.
  4. 4. Sistema terapeutico transdermico segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde dicha sustancia potenciadora de la viscosidad esta presente en una cantidad del 0,1% al 7%, o del 0,5% al 5%, o del 1% al 4%, o del 2% al 3%.
  5. 5. Sistema terapeutico transdermico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1a 4, en donde dicha sustancia potenciadora de la viscosidad se selecciona del grupo compuesto por derivados de celulosa, tales como metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina, acidos poliacnlicos de masa molecular elevada y/o sus sales y/o sus derivados, tales como esteres, polivinilpirrolidona, dioxido de silicio coloidal, alginato de sodio, tragacanto, goma xantana, bentonita, carragenano y goma guar.
  6. 6. Sistema terapeutico transdermico segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde dicha buprenorfina esta presente en forma de base de buprenorfina, dicho acido carboxflico es acido levulmico, dicho adhesivo sensible a la presion de base polimerica, esta basado en polisiloxanos y que incluye polivinilpirrolidona soluble en una cantidad del 1% al 4%.
  7. 7. Sistema terapeutico transdermico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, tal que la cantidad de dicha buprenorfina contenida en el sistema terapeutico transdermico va desde 1
    1 mg a 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, o
  8. 3.5 mg a 8 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, o
  9. 6.5 mg a 16 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, u
  10. 11.5 mg a 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, o
    15 mg a 32 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
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  11. 8. Sistema terapeutico transdermico segun una cualquiera de las reivindicaciones 1a 7, tal que el tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion va desde
    1 cm2 3 4 a 4,8 cm2, o 3 cm2 a 9,5 cm2, o 6 cm2 a 19 cm2, o 12 cm2 a 28,5 cm2, o 16 cm2 a 38 cm2.
  12. 9. Conjunto de dos a cinco sistemas terapeuticos transdermicos diferentes, cada uno de ellos de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde
    el primer sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion, que va desde 1 cm2 a 4,8 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde 1 mg a 4 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma;
    el segundo sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion, que va desde 3 cm2 a 9,5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde 3,5 mg a 8 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; y
    el tercer sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion, que va desde 6 cm2 a 19 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde 6,5 mg a 16 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; y
    el cuarto sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion, que va desde 12 cm2 a 28,5 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde 11,5 mg a 24 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma; y
    el quinto sistema terapeutico transdermico proporciona un tamano de dicha capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina, que proporciona el area de liberacion, que va desde 16 cm2 a 38 cm2 y contiene una cantidad de dicha buprenorfina desde 15 mg a 32 mg de base de buprenorfina o una cantidad equimolar de una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
  13. 10. Sistema terapeutico transdermico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde la capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de base de buprenorfina, comprende un antioxidante seleccionado del grupo compuesto por palmitato de ascorbilo, tocoferol y esteres del mismo, acido ascorbico, butilhidroxitolueno, butilhidroxianisol o galato de propilo.
  14. 11. Sistema terapeutico transdermico de acuerdo con la reivindicacion 10, en donde el antioxidante es palmitato de ascorbilo y esta presente en una cantidad del 0,01 al 0,5% de la capa de adhesivo sensible a la presion, contenedora de buprenorfina.
  15. 12. Sistema terapeutico transdermico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso en un metodo de tratamiento del dolor aplicando un sistema terapeutico transdermico durante mas de 96 horas sobre la piel de un paciente, o durante 168 horas sobre la piel de un paciente.
  16. 13. Uso de polivinilpirrolidona en la fabricacion de un sistema terapeutico transdermico para la administracion transdermica de buprenorfina, que incluye depositos dispersados de una mezcla que incluye base de buprenorfina y un acido carboxflico en un adhesivo sensible a la presion basado en polisiloxano, para controlar el tamano de los depositos durante la fabricacion.
  17. 14. Metodo de fabricacion de un sistema terapeutico transdermico para la administracion transdermica de buprenorfina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende las etapas de
    1. proporcionar una mezcla adhesiva contenedora de buprenorfina, que comprende
    a) base de buprenorfina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma
    b) un acido carboxflico,
    c) una sustancia potenciadora de la viscosidad,
    d) un adhesivo sensible a la presion de base polimerica, y
    e) disolvente
  18. 2. almacenar dicha mezcla entre 0 horas y 6 dfas
  19. 3. homogeneizar dicha mezcla adhesiva contenedora de buprenorfina;
  20. 4. almacenar dicha mezcla homogeneizada entre 0 horas y 6 dfas
    10
    15
  21. 5. aplicar un recubrimiento de dicha mezcla adhesiva contenedora de buprenorfina sobre una peKcula usando un aparato de recubrimiento por rodillos en una cantidad para proporcionar el peso seco de recubrimiento deseado,
  22. 6. secar dicha mezcla adhesiva contenedora de buprenorfina, aplicada como recubrimiento, para proporcionar una capa adhesiva contenedora de buprenorfina con el peso seco de recubrimiento deseado,
  23. 7. laminar dicha capa adhesiva contenedora de buprenorfina con una capa de refuerzo para proporcionar una estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina,
  24. 8. opcionalmente troquelar los sistemas individuales a partir de la estructura autoadhesiva de capas contenedora de base de buprenorfina con el area de liberacion deseada, y
  25. 9. opcionalmente adherir a los sistemas individuales una estructura de capas autoadhesiva exenta de activo que comprende tambien una capa de refuerzo y una capa de adhesivo sensible a la presion, exenta de agente activo, y la cual es mas grande que los sistemas individuales de la estructura de capas autoadhesiva contenedora de buprenorfina.
  26. 15. Metodo de acuerdo con la reivindicacion 14, en donde en la etapa 1 hay presente buprenorfina en forma de base de buprenorfina, el acido carboxflico es acido levulmico y la sustancia potenciadora de la viscosidad es polivinilpirrolidona, y todo ellos se disuelven en etanol y se suspenden posteriormente en un adhesivo sensible a la presion de base polimerica basado en polisiloxano, en heptano, para proporcionar la mezcla o emulsion adhesiva contenedora de buprenorfina.
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