ES2287740T3 - Inhibidores de fosfodiesterasa-5 para la profilaxis y/o terapia de la hipertension portal. - Google Patents
Inhibidores de fosfodiesterasa-5 para la profilaxis y/o terapia de la hipertension portal. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2287740T3 ES2287740T3 ES04739573T ES04739573T ES2287740T3 ES 2287740 T3 ES2287740 T3 ES 2287740T3 ES 04739573 T ES04739573 T ES 04739573T ES 04739573 T ES04739573 T ES 04739573T ES 2287740 T3 ES2287740 T3 ES 2287740T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- pde
- inhibitor
- portal
- substance
- liver
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/31—Somatostatins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Utilización de un inhibidor de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE 5) o de una composición que contiene un inhibidor de PDE 5, para la preparación de un medicamento para la profilaxis y/o terapia de la hipertensión portal.
Description
Inhibidores de fosfodiesterasa-5
para la profilaxis y/o terapia de la hipertensión portal.
El invento se refiere una nueva medicación para
la profilaxis y/o terapia en el caso de hipertensión portal (alta
presión en la zona de la vena porta), así como de enfermedades o,
respectivamente, complicaciones médicas estrechamente relacionadas
con ella.
La hipertensión portal (alta presión de la vena
porta, es decir alta presión en la zona de la vena porta) es la
causa, entre otras, de temidas hemorragias del tracto
gastro-intestinal superior. La mayoría de las veces
se trata de una hemorragia de las "varices esofágicas", es
decir varices que se forman en el conducto alimentario porque la
corriente sanguínea por el hígado está impedida y la sangre se busca
una corriente circulatoria periférica. Otra complicación
problemática de la hipertensión portal son las hemorragias de las
varices del fundus. Junto a ellas, se conocen otras graves
complicaciones de la hipertensión portal o que ponen en riesgo la
vida (encefalopatía hepática, síndrome hepato-renal,
síndrome hepato-pulmonar, ascitis, peritonitis
bacteriana espontánea, perturbaciones del metabolismo a causa de un
riego sanguíneo del hígado disminuido).
La complicación hemorrágica aguda se trata con
medicamentos (por ejemplo vasopresina y análogos, somatostatina y
análogos, antagonistas del receptor de
angiotensina-2) y/o o por procedimientos
endoscópicos (tamponamiento con globo, esclerización,
"banding" (ligamiento) de varices, terapia por inyección con
resinas acrílicas, TIPS (stent-shunt
portosistémico transyugular). La profilaxis primaria o,
respectivamente, secundaria tiene lugar convencionalmente por
terapia medicamentosa (\beta-bloqueantes no
cardioselectivos; nitratos), endoscópica (escleroterapia,
ligamiento de varices, TIPS) u operativa (operaciones de
"shunt" (desvío)). Por la profilaxis medicamentosa mediante
administración de \beta-bloqueantes o nitratos se
consigue una disminución de la presión de la vena porta por
disminución de la frecuencia cardíaca, de la resistencia periférica
de los vasos y de la presión sanguínea sistémica (véase
bibliografía S. Chung, J. Gastroenterol. Hepatol. 2002,
17:355-360; y G. Mc. Cormack y P.A. Mc Cormick,
Drugs 1999, 57:327-335).
Pero precisamente en el ejemplo de los nitratos
se pone de manifiesto el dilema de los principios activos que
actúan generalmente de forma vasodilatadora tal como se expone
claramente por G. García-Tsao: "Portal
hypertension". Current Opinion in Gastroenterology, 2003, 19,
págs. 250-258; y R. Wiest y R.J. Groszmann: "The
Paradox of Nitric Oxide in Cirrhosis and Portal Hypertension: Too
Much, Not Enough", Hepatology 35, nº 2, 2002, págs.
478-491: Una reducción de la resistencia periférica
de los vasos o, respectivamente, de la presión sanguínea sistémica
puede aumentar incluso la retención de sangre hacia el hígado y, con
ello, puede incluso empeorar la situación patológica.
Esto significa que incluso un probable
incremento general de la circulación sanguínea o, respectivamente,
de la vasodilatación, que se provoca por medio de un medicamento, no
significa automáticamente que este medicamento provoque un
incremento de la circulación sanguínea del hígado y/o tenga efecto
alguno contra la hipertensión portal. Los medicamentos establecidos
tales como los \beta-bloqueantes, vasopresina y
sus derivados, somatostatina y sus derivados disminuyen la presión
de la vena porta porque reprimen la afluencia arterial al hígado.
Sin embargo, por ello se empeora aún más el riego (portal) general
del hígado ya de por sí dañado. Por eso, desde hace muchos años se
buscan sustancias que, de forma más o menos selectiva, reduzcan la
presión de la vena porta. Se desea especialmente poder aplicar una
terapia por la cual se pueda incrementar el riego portal del
hígado, sin modificar con ello de manera decisiva la perfusión
arterial del hígado.
A los problemas de la terapia medicamentosa hay
que añadir, además, que la hipertensión portal es una manifestación
patológica de etiología muy compleja y de múltiples facetas y que no
se debe equiparar con el estado patológica y anatómicamente
definido de la cirrosis hepática. Diferente a la cirrosis hepática
como tal, la hipertensión portal puede ser una consecuencia de la
cirrosis hepática, pero también totalmente de otras causas, como se
indica en la siguiente exposición:
(I) Prehepática:
- Trombosis en la región de la arteria porta
- Fístulas arterio-venosas
- Cualquier enfermedad con un bazo claramente aumentado (riego sanguíneo del bazo incrementado)
\vskip1.000000\baselineskip
(II) Intrahepática:
- a)
- Presinusoidal:
- \quad
- Esquistosomiasis (bilharciosis)
- \quad
- Sarcoidosis y otras enfermedades granulomatosas
- \quad
- Cirrosis biliar primaria (aún antes de convertirse en una verdadera cirrosis)
- \quad
- Síndrome mieloproliferativo, por ejemplo leucemia mielosa crónica, osteomielofibrosis
- \quad
- Enfermedades sistémicas linfáticas
- \quad
- Colagenosis (por ejemplo lupus eritematoso sistémico, esclerodermia)
- \quad
- Fibrosis hepática congénita
- \quad
- Fibrosis hepáticas de otro origen
- \quad
- M. Osler (formaciones arterio-venosas defectuosas congénitas, entre otras también en el hígado)
- \quad
- "Hipertensión portal idiopática" (PH sin causa conocida)
\vskip1.000000\baselineskip
- b)
- Sinusoidal:
- \quad
- Cirrosis hepática
- \quad
- Hiperplasia regenerativa nodular
- \quad
- Daños hepáticos tóxicos
- \quad
- Hepatitis de transcurso grave
\vskip1.000000\baselineskip
- c)
- Postsinusoidal:
- \quad
- Cirrosis hepática
- \quad
- Daño hepático tóxico
- \quad
- Síndrome oclusivo de venas hepáticas (VOD = veno-occlusive disease)
- \quad
- Hiperplasia nodular regenerativa
- \quad
- Hepatitis de transcurso grave
\vskip1.000000\baselineskip
(III) Posthepáticas:
- \quad
- Insuficiencia cardiaca del lado derecho
- \quad
- Insuficiencia tricuspidal
- \quad
- Pericarditis constrictiva
- \quad
- Síndrome de Budd-Chiari (trombosis de las venas hepáticas)
- \quad
- Formaciones defectuosas de las venas hepáticas
- \quad
- Compresión de las venas hepáticas (por ejemplo por tumores)
\vskip1.000000\baselineskip
Los conceptos de profilaxis y terapia de la
hipertensión portal no presentan hasta el momento una suficiente
tasa de éxito. Ni las complicaciones hemorrágicas ni las otras
numerosas enfermedades o complicaciones médicas de la hipertensión
portal se pueden tratar terapéuticamente o prevenir hasta ahora
satisfactoriamente.
Por lo tanto, es objeto de la invención ampliar
y mejorar las posibilidades terapéuticas de la profilaxis primaria
y/o secundaria y/o de la terapia de la hipertensión portal y de las
enfermedades o, respectivamente complicaciones, asociadas o
emparentadas con ella.
Este problema se soluciona con la utilización
conforme a una de las reivindicaciones 1 a 3. Otro objeto de la
invención se indica en la reivindicación 5. Perfeccionamientos
preferidos de los objetivos conformes a la invención se definen en
las reivindicaciones subordinadas.
Con la presente invención se crea un punto de
partida bioquímico o, respectivamente, farmacológico totalmente
nuevo que abre mejores posibilidades terapéuticas para la profilaxis
y/o terapia de la hipertensión portal y de las enfermedades o,
respectivamente complicaciones, asociadas o emparentadas con ella.
Como base de este nuevo punto de partida y de las posibilidades
terapéuticas mejoradas se encontró sorprendentemente que los
inhibidores de la fosfodiesterasa 5 están en condiciones de reducir
claramente la presión de la vena porta, aumentar el diámetro de la
vena porta y aumentar significativamente el flujo de la vena
porta.
Los inhibidores que son específicos en relación
a la fosfodiesterasa 5 (PDE-5) (actualmente se
conocen en el ser humano 11 tipos de fosfodiesterasa) son en sí
conocidos, sin embargo para otras indicaciones que las de la
presente invención o, respectivamente, fueron examinadas en
diferente relación.
El sector de indicación más conocido es la
perturbación de la erección masculina (MED, impotencia) (véase
documento WO 94/28902 A), y el principio activo más conocido
desarrollado para este fin es el compuesto sildenafil (INN) (véase
artículo sinóptico sobre este y otros inhibidores de PDE 5 para este
fin U. Gresser y C.H. Gleiter en Eur. J. Med. Res. 2002,
435-446). Quinazolinas con actividad inhibidora de
cGMP-fósforodiesterasa se describen por ejemplo en
J. Med. Chem. 1993, 36:3765 y sig. y en J. Med. Chem. 1994, 37:2106
y sig.. El documento WO 02/060449 A describe una formulación
farmacéutica que contiene un inhibidor de PDE 5 combinado con
nitratos (prizolo[4,3-d]pirimidina y
nitrato o tienopirimidina y nitrato). La formulación farmacéutica se
describe para la preparación de un medicamento que supuestamente
podría ser posible para el tratamiento de una serie de enfermedades
diferentes: angina, hipertensión sanguínea, hipertensión pulmonar,
fallo cardiaco congestivo (CHF), enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC), cor pulmonale, insufiencia cardiaca del lado
derecho, arteriosclerosis, condiciones para una permeabilidad
reducida de los vasos cardíacos, enfermedades vasculares
periféricas, ataque de apoplejía, bronquitis, asma alérgico, asma
crónico, rinitis alérgica, glaucoma, síndrome de intestino
irritable, tumores, insuficiencia renal y cirrosis hepática. El
documento WO 02/062343 A2 describe una formulación farmacéutica que
contiene al menos un inhibidor de PDE 5 y, al menos, un antagonista
del receptor de endotelina, para la preparación de un medicamento
que fue propuesto para las mismas enfermedades que en el documento
WO 02/060449 A y, además, para fallos de erección y para el
tratamiento de enfermedades sexuales femeninas. El documento EP 1
097 711 A2 describe la utilización de determinados inhibidores de
PDF 5, por ejemplo sildenafil, para el tratamiento de la
hipertensión pulmonar. H.A. Ghofrani et al. (Pulmologie 56,
665-672 (2002) describen sildenafil para el
tratamiento de la hipertensión pulmonar y posiblemente también de
la insuficiencia cardíaca incipiente.
Además, N.García Jr. et al. informan en
Digestive Disease Week 2001, Abstract A-391, así
como I. Colle et al. en Digestive Disease Week 2003, Abstract
nº S1553, en los respectivos resúmenes, sobre ensayos experimentales
en animales en cuanto a efectos hemodinámicos sistémicos o,
respectivamente, esplácnicos o portales de sildenafil en la rata.
Se eligen en cada caso condiciones de ensayo muy artificiales,
administrando esta sustancia por vía i.v. o intraarterial (en la
arteria mesentérica superior) en dosis muy elevadas (0,1, 1 y 10
mg/kg de peso corporal en el caso de García et al., y
0,01-10 mg/kg de peso corporal en el caso de Colle
et al.). Se observó que en un espacio de tiempo muy corto
(claramente inferior a 5 minutos) disminuye la resistencia arterial
de los vasos; en lo referente a la presión
portal-venosa los datos de García et al. y
Colle et al. son contradictorios. Los experimentos
artificiales con animales apuntan a un efecto vasodilatador general,
no fisiológico, de poca duración, es decir
no-selectivo del sildenafil a continuación de la
administración intravasal en la rata.
Sin embargo, la particular eficacia de
inhibidores de PDE 5 solos o en combinación con otros principios
activos contra la hipertensión portal, especialmente en combinación
con sustancias represoras de la frecuencia cardiaca, de forma
alternativa a sustancias que actúan sobre el aporte sanguíneo
arterial al hígado, tales como \beta-bloqueantes
o vasopresina, análogos de vasopresina tal como terlipresina,
somatostatina o análogos de somatostatina tal como octreotida, para
la profilaxis primaria o secundaria y/o para la terapia en caso de
hipertensión portal, especialmente para el tratamiento de
complicaciones hemorrágicas, no se tiene en cuenta en los documentos
citados, ni las hipotéticas indicaciones de los citados documentos
sobre los resultados especiales encontrados conforme a la invención
acerca de una disminución significativa de la presión de la vena
porta y de un significativo incremento del flujo de la vena porta
permiten sacar conclusiones. Frente a los experimentos con animales
de Garcia et al. y Colle et al. se obtuvieron en el
ser humano conforme a la invención efectos cualitativa y
cuantitativamente diferentes.
La presente invención pone a disposición la
utilización de inhibidores de PDE 5 para la profilaxis primaria y
secundaria y/o para la terapia contra la hipertensión portal, así
como contra estados patológicos o riesgos que están asociados a la
hipertensión portal. Especialmente, estas son las enfermedades
siguientes: complicaciones hemorrágicas de la hipertensión portal,
especialmente en el caso de hemorragias de varices esofágicas,
varices del fundus y/o en el caso de gastropatía hipertensora
portal, también las enfermedades del síndrome
hepato-renal, síndrome
hepato-pulmonar, encefalopatía hepática, peritonitis
bacteriana espontánea y ascitis.
Además de esto, el empleo del inhibidor de PDE 5
o de una composición farmacéutica que contiene inhibidor de PDE 5
está indicado para la profilaxis y/o terapia contra afecciones o
estados patológicos, los cuales por una disminución de la presión
de la vena porta y/o por aumento del flujo de la vena porta pueden
ser atenuadas o prevenidas por ello. En este caso, entran en
consideración otras enfermedades o estados patológicos que se
pueden prevenir o mitigar o incluso curar por el riego mejorado del
hígado, que se consigue por reducción de la presión de la vena
porta y/o por incremento del flujo de la vena porta. En primera
línea, estas son enfermedades o, respectivamente, estados
patológicos que se caracterizan por perturbaciones del metabolismo
o de la circulación sanguínea en relación con el hígado, por ejemplo
perturbaciones de desintoxicación, degradación reducida o
perturbada de medicamentos, falsa degradación de sustancias,
aparición de una circulación periférica del hígado, debilidad de
las defensas, estancamiento de la sangre en el bazo y enfermedades
subsiguientes tales como leucocitopenia, trombocitopenia,
perturbación de la síntesis de factores de coagulación,
perturbaciones de la función cerebral y similares.
Pero el efecto de inhibidores de
PDE-5 sobre el incremento del riego sanguíneo portal
se puede aprovechar también en el caso de un hígado sano, el cual
por sustancias tóxicas endógenas o por consumo de medicamentos, de
drogas y/o de alcohol o por sustancias exógenas parecidas,
especialmente tóxicas, puede estar en peligro. Cuando se metaboliza
una sustancia en el hígado, lo cual es especialmente el caso en las
mencionadas sustancias aportadas de forma exógena, y también de
forma típica en otras clases de sustancias endógenas o exógenas, su
metabolismo se puede influir de forma preestablecida por un
incremento del riego sanguíneo del hígado, que resulta de la
afluencia incrementada desde la vena porta sin incremento de la
presión de la propia vena porta. De este modo, se puede potenciar
la degradación metabólica en el hígado de la sustancia endógena o
de la sustancia aportada de forma exógena.
La sustancia cuyo metabolismo se debe influir
se puede seleccionar del grupo que se compone de medicamentos,
drogas o sustancias tóxicas tales como alcohol etílico. La
influencia sobre el metabolismo de la sustancia comprende un
incremento del flujo de la vena porta y, por ello, ventajosamente un
incremento del riego sanguíneo del hígado. En el caso de la
utilización con la sustancia aportada de forma exógena, ésta se
puede ingerir simultáneamente con, después o especialmente antes de
la administración del inhibidor de PDE 5 o de una composición
farmacéutica que contenga el inhibidor de PDE 5.
Especialmente en el caso de ascitis es
particularmente adecuada una combinación de un inhibidor de PDE 5
con un diurético arbitrario, por ejemplo furosemida (ejemplo de un
diurético de asa) o espironolactona (un antagonista de
aldosterona), para potenciar el efecto profiláctico o curativo.
Las mediciones de presión de la vena porta,
diámetro de la vena porta y flujo de la vena porta se pueden
realizar con métodos conocidos, por ejemplo de modo no invasivo por
mediciones Doppler-sonográficas (véase por ejemplo
A. Albillos et al., J. Hepatol. 27, 496-504
(1997)), o invasivo por determinación del gradiente de presión
hepatovenoso (HVPG) (véase J.P. Tasu et al., Clin. Radiol.
57, 746-752 (2002) o de la presión de oclusión de
las venas hepáticas (WHVP = wedged hepatic vein pressure).
Como inhibidores de PDE 5 son adecuados para su
utilización conforme a la invención los inhibidores de PDE 5 en sí
conocidos a partir de los documentos anteriormente citados y, debido
a la especial selectividad para PDE 5 frente a otras
fosfodiesterasas, especialmente las siguientes sustancias:
sildenafil (INN), es decir 1-
{[3-(6,7-dihidro-1-metil-7-oxo-3-propil-1H-pirazolo-[4,3-d]pirimidin-5-il)-4-etoxifenil]sulfonil}-4-metil(3,4-metilendioxifenil)-12,12a-dihidro-6H-pirazino[1,2:1,2]-pirido[5,4-b]indol-1,4(2H,3H)-diona,
y vardenafil (véanse arriba estructuras U. Gresser y C.H. Gleiter).
A ellas pertenecen también las formas modificadas o análogas de
estas sustancias, conocidas por el experto en la materia, y a las
que se atribuye igualmente una inhibición de PDE 5.
Significativo para el sorprendente éxito de los
inhibidores de PDE 5 como principio activo, especialmente en las
indicaciones anteriormente descritas, podría ser la selectividad
sorprendentemente diferenciada del efecto sobre los vasos
relevantes en la hipertensión portal del ser humano, observada en el
marco de la presente invención: mientras que la resistencia vasal
de los vasos arteriales que alimentan el hígado permanece
inalterable o incluso aumenta (y, de forma correspondiente, el
riego arterial del hígado permanece igual o disminuye), el flujo
portal se incrementa significativamente. Puesto que especialmente el
riego fisiológico arterial y portal son complementarios, es decir
que el riego portal decrece, cuando el riego portal aumenta, y
viceversa - se supone que, en virtud de la complemetariedad, el
efecto selectivo en el punto diana se manifiesta en la sorprendente
efectividad.
Puesto que los efectos se complementan en cada
caso de forma favorable, conforme a la invención se puede realizar
preferentemente una combinación mediante la utilización, en una
formulación conjunta o en formulaciones separadas (medicación
combinada), del inhibidor de PDE 5 en combinación con otro principio
activo contra la hipertensión portal. El principio activo combinado
se puede elegir especialmente del grupo de vasopresina y sus
análogos tal como terlipresina, y somatostatina y sus análogos tal
como octreotida, para contribuir a un incremento sinergístico de la
resistencia vasal arterial y para restringir por ello el aporte
sanguíneo arterial al intestino e hígado (véase la
complementariedad fisiológica del riego sanguíneo del hígado,
anteriormente mencionado). Alternativamente, también se pueden
utilizar los principios activos que reprimen la frecuencia cardiaca,
especialmente los \beta-bloqueantes.
Una combinación del inhibidor de PDE 5 con
nitratos/nitratos orgánicos y/o sin antagonistas del receptor de
endotelina se puede suprimir según deseo e indicación, para que no
aparezcan efectos o riesgos contrarios, especialmente en el caso de
los nitratos/nitratos orgánicos anteriormente descrito.
El inhibidor de PDE 5 como principio activo
puede estar contenido junto con un soporte y/o agente(s) de
extensión y/o coadyuvante(s) farmacológicamente aceptables
en formulaciones adecuadas para su administración a pacientes
humanos. El principio activo o la composición puede presentar una
consistencia sólida, semisólida, tipo gel o tipo hidrogel, líquida
o una consistencia análoga y tener la forma de, por ejemplo, una
solución, una suspensión, un polvo, un comprimido, una píldora, una
cápsula, una formulación de liberación retardada y similares. Las
composiciones contienen de manera adecuada una cantidad
terapéuticamente eficaz del inhibidor de PDE 5 junto con una
cantidad adecuada de un soporte o vehículo, para disponer la forma
a la administración adaptada al paciente.
Estas formulaciones pueden contener, por
ejemplo, solas o en combinación: aditivos farmacológicamente
adecuados tales como almidón, celulosa y derivados de celulosa,
glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, gel de sílice, carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato
de glicerol, talco, cloruro de sodio, leche desnatada desecada,
glicerina, propileno, glicol, agua, etanol u otro alcohol y
análogos; líquidos estériles tales como agua, soluciones salinas y
soluciones acuosas de dextrosa y glicerol, y/o aceites, incluidos
aceites de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético tales
como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de
sésamo y análogos. La forma de administración puede ser una forma de
administración típica, por ejemplo oral, parenteral, especialmente
para inyección, un sistema transdermal, nasal o para inhalación.
Para hemorragias agudas entran especialmente en consideración
inyecciones intravenosas (i.v.) de un inhibidor de PDE 5 y,
preferentemente, en combinación con un principio activo que reprima
la frecuencia cardiaca y, de forma alternativa, el aporte de sangre
arterial al hígado, tales como por ejemplo
\beta-bloqueantes, alternativamente con
vasopresina o somatostatina o, respectivamente, sus
derivados.
derivados.
Para su administración, el inhibidor de PDE 5 y
eventualmente el principio activo de combinación citado está
contenido de forma adecuada en una de las composiciones,
formulaciones o disposiciones anteriormente citadas, y ciertamente
en una cantidad eficaz para el ser humano para la profilaxis o
terapia de las enfermedades o estados patológicos anteriormente
citados. Por ejemplo, una cantidad adecuada, referida a la cantidad
total, es en cada caso al menos de 0,0001% en peso, normalmente
0,01 a 20% en peso, preferentemente 0,01 a 10% en peso. Como dosis
es adecuada una cantidad de principio activo de al menos 0,0001
mg/kg, por ejemplo en un intervalo de 0,0001 a 1000 mg/kg,
preferentemente 0,01 a 100 mg/kg y, especialmente, 0,1 a 20 mg/kg de
peso corporal del paciente tratado, administrándose la dosis
individual en cada caso una o varias veces al día o semanalmente y,
en el caso de formulaciones de liberación retardada o lenta,
eventualmente aún menos, de forma local o sistémica tal como se ha
descrito.
Se ha puesto de manifiesto que los efectos del
inibidor de PDE 5 pueden ser diferentes según el tipo de
administración y la dosis. Sorprendentemente se observó un efecto
especialmente selectivo del inhibidor de PSE 5 sobre la
hipertensión portal, cuando el inhibidor de PDE 5 o,
respectivamente, la composición farmacológica que contiene el
inhibidor de PDE 5 se administraba por vía oral y, especialmente,
cuando la dosis era baja a moderada, por ejemplo en el caso de una
dosis del inhibidor de PDE 5 administrada desde 0,01 a 10 y
especialmente 0,1 a 1,5 mg de inhibidor de PDE 5 por kg de peso
corporal. Como comparación: una concentración en suero máxima del
inhibidor de PDE 5 alcanzada después de esta administración oral se
sitúa claramente por debajo de la concentración en suero de este
inhibidor de PDE 5 que se alcanza después de la inyección o infusión
(i.v., i.a., o i.m.) del inhibidor de PDE 5 con una concentración
de 0,01 mg/kg de peso corporal. Se puede suponer que el efecto
particularmente efectivo del inhibidor de PDE 5 en el caso de la
administración oral de la dosis descrita se basa en un efecto
"First Pass" por el
hígado.
hígado.
Si a pesar de ello se tiene en consideración una
inyección como forma de administración, entonces, preferentemente,
la concentración de la dosis se debería elegir de forma
correspondientemente baja, por ejemplo de 0,01 mg/kg de peso
corporal.
Por consiguiente, en general la dosis por toma
se sitúa ventajosamente en un intervalo en el cual se garantiza con
seguridad un efecto selectivo sobre los vasos diana (determinable,
por ejemplo, por aumento del flujo sanguíneo portal y simultánea
permanencia o incremento de la resistencia) (definido como
Risistivity Index R), por ejemplo menos de 1,5 (más preferido,
menos de 1,0) mg/kg de peso corporal en el caso de administración
oral, menos de 0,01 (más preferido menos de 0,005) mg/kg de peso
corporal en el caso de inyección o inhalación, y menos de 0,005
(más preferido, menos de 0,001) mg/kg de peso corporal por minuto en
el caso de infusiones.
En cuanto a los principios activos combinados o
de la sustancia de la medicación de combinación o preparación
aportada exógenamente, a degradar metabólicamente, el experto en la
materia, en función del caso a medicar y de lo requerido, puede
elegir en cada caso las formas de administración, las composiciones
y las cantidades a administrar que sean habituales para los
principios activos combinados o para las sustancias aportadas de
forma exógena. Independientemente de la forma de administración del
PDE 5 entran por tanto en consideración los soportes, agentes de
extensión, coadyuvantes, etc. adecuados, farmacológicamente
aceptables y las formulaciones adaptadas a para los principios
activos eventualmente combinados de la medicación de combinación o
preparación.
La preparación de un medicamento o,
respectivamente de una medicación de combinación, así como la
administración medicinal para la profilaxis y/o terapia se
desprenden sin más para el experto en la materia a partir de la
descripción anterior.
La particular eficacia de los inhibidores de PDE
5 para los especiales sectores de indicación, anteriormente
citados, resulta como sigue:
En un estudio piloto se determinó parcialmente
un claro incremento del diámetro de la vena porta y de la vena del
bazo. La velocidad máxima del flujo sanguíneo en la vena porta y en
la vena del bazo sólo se redujo escasamente. La resistencia del
riego sanguíneo arterial del hígado no presentaba apenas
modificación alguna, o incluso aumentó. Frente a esto, el flujo de
la vena porta a través del hígado aumentó claramente (por ejemplo
parcialmente en más del 30%).
Por la reducción de la presión y el fomento del
flujo en la circulación de la vena porta se puede prevenir, por lo
tanto, la formación de colaterales entre el sistema de la vena porta
y el sistema vascular venoso y, por consiguiente, la formación de
varices esofágicas y/o varices del fundus o, respectivamente, por
una disminución de la presión de la vena porta por administración
de inhibidores de PDE 5 se puede evitar la aparición de una
hemorragia o de una hemorragia recidiva. Por la rápida respuesta
fisiológica y la provocación del efecto "disminución de la
presión de la vena porta" poco después o inmediatamente tras la
toma del inhibidor de PDE 5 también es posible una terapia de la
complicación hemorrágica aguda.
Esta enfermedad representa un empeoramiento de
la función renal con un fallo de regulación, aunque el propio riñón
esté intacto. La terapia convencional, es decir el aporte de
volumen, administración de albúmina o de terlipresina no es
satisfactoria.
Conforme a la invención, por utilización de
inhibidores de PDE 5 se incrementa el flujo sanguíneo a través del
hígado, de modo que cabe esperar que sangre de la vena porta sea
llevada a la circulación sistémica y, con ello, se pueda esperar
una mejora del síndrome hepato-renal.
Esta enfermedad está asociada con una
hipertensión portal y una infraalimentación arterial con oxígeno.
Los síntomas son disnea y disminución de la capacidad de
rendimiento. Aparecen aquí uniones en cortociruido entre las ramas
de las arterias pulmonares y las venas pulmonares. Por ello, la
sangre pobre en oxígeno en parte no se enriquece de nuevo con
oxígeno en el pulmón.
Por disminución conforme a la invención de la
presión de la vena porta y, por consiguiente, el efecto positivo
sobre la hipertensión portal cabe esperar también aquí una mejora
del síndrome hepato-pulmonar.
Esta enfermedad es igualmente un estado
patológico asociado con la hipertensión portal con daños o
enfermedades cerebrales no inflamatorias. Por el riego portal
disminuido la sangre procedente del tracto
gastro-intestinal se desintoxica menos en el
hígado, especialmente cuando al mismo tiempo existe una circulación
colateral. También aquí se espera un claro efecto positivo, puesto
que debido a una clara mejora del riego hepático fluye menos sangre
alrededor del hígado y, así, la sangre puede ser desintoxicada
mejor.
De forma correspondiente, hay una serie de
enfermedades o estados patológicos que se pueden prevenir, o mitigar
o incluso curar por un mejor riego del hígado. Puesto que la causa
de estas enfermedades la forman precisamente el fallo circulatorio
o fallo metabólico del hígado, que corre paralelo con la
hipertensión portal, o, respectivamente, la circulación periférica
formada alrededor del hígado. Por consiguiente, a estas otras
enfermedades o estados patológicos, pertenecen por ejemplo fallos
de desintoxicación, una degradación de medicamentos disminuida o
perturbada, falsa degradación de sustancias, aparición de una
circulación periférica alrededor del hígado, debilidad de las
defensas, fallos de síntesis de los factores de coagulación, fallos
de la función cerebral, retención de la sangre en el bazo y
subsiguientes enfermedades tales como leucocitopenia,
trombocitopenia, etc.
Por consiguiente, por el descenso de la presión
de la vena porta y/o por incremento del flujo de la vena porta
podrá ser mejorado, conforme a lo esperado, el estado de estas o
parecidas enfermedades.
Cuando como consecuencia del incremento de flujo
de la vena porta corre ventajosamente paralela a ella un incremento
del riego sanguíneo del hígado, cabe esperar que también en el caso
del hígado normal, sano, se influya el metabolismo de una sustancia
metabolizada en el hígado. A las sustancias cuyo metabolismo se
influye de esta manera pertenecen las sustancias endógenas tóxicas
y, especialmente, las sustancias aportadas de forma exógena tales
como medicamentos, drogas o sustancias tóxicas tales como alcohol
etílico. Por ello, se pueden mitigar o eliminar los efectos
negativos de estas sustancias sobre el organismo. Además, de esta
manera, en el caso de una medicación combinada del inhibidor de PDE
5 con otra sustancia terapéutica, se puede influir de forma
prestablecida la cinética farmacológica de esta sustancia
terapéutica combinada.
Estas otras medicaciones o preparaciones de
combinación amplían, por consiguiente, de forma ventajosa, los
conceptos de terapia de enfermedades totalmente diferentes, las
cuales se relacionan en cada caso con la sustancia terapéutica
combinada y, ciertamente, independientemente de la presencia o el
peligro potencial de una hipertensión portal.
Por reducción de la presión en el sistema de la
vena porta mejorará el estado de la ascitis conforme a lo
esperado.
A continuación, la invención se explica con más
detalle a través de ejemplos representativos, mediante la
utilización de un inhibidor de PDE 5 como ejemplo.
1ª serie de
ejemplos
En diez personas de ensayo voluntarias se midió
por la mañana, antes del desayuno, los valores de base del riego
hepático mediante habituales métodos de ultrasonidos o,
respectivamente, de ultrasonidos-Doppler. Después
se administró a cada voluntario 100 mg de sildenafil por vía oral.
Por término medio, 90 minutos después de la toma de este principio
activo se repitieron las mediciones.
Los parámetros de medición y los resultados se
han recopilado en la siguiente tabla.
Los resultados muestran un escaso descenso de la
presión sanguínea arterial y un claro incremento del diámetro de la
vena porta y de la vena del bazo. Las velocidades máximas de flujo
sanguíneo en la vena porta, respectivamente en la vena del bazo,
prácticamente no disminuyeron, tampoco variaron apenas los valores
de la resistencia de los vasos arteriales arteria hepática común y
tronco celíaco. Por el contrario, el flujo sanguíneo de la vena
porta aumentó en un 32,5%. A partir de esto, se puede deducir una
reducción de la presión de la vena porta en el caso de la toma de
una cantidad eficaz de un inhibidor representativo de la
fosfodiesterasa 5.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
2ª serie de
ejemplos
En otro estudio se sometió a 16 voluntarios sano
y a 15 pacientes con hipertensión portal (causa: cirrosis hepática
en estadio Child A) al siguiente tratamiento:
En los voluntarios y en los pacientes se midió,
en ayunas (10 horas de carencia de alimentos) primero la frecuencia
de pulso y presión sanguínea en estado postrado, a continuación los
parámetros de la hemodinámica hepática por sonografía dúplex.
La presión de la vena porta se deduce de los
valores obtenidos por aplicación del aparato Siemens Elegra con un
escaner sectorial de 3,5 MHZ (K. Haag et al., Am. J.
Roentgenol 1999; 172: 631-635). Cada medición se
llevó a cabo un total de tres veces. Se utilizó el valor medio del
total de las tres mediciones. Las mediciones se llevaron a cabo en
posición semiincorporada.
En las mediciones de los flujos y del volumen de
flujo, el ángulo de incidencia sónica se situaba por debajo de 60º.
El nivel de corte se eligió fundamentalmente de tal manera que el
vaso aparece en su transcurso longitudinal.
Se dispusieron previamente los siguientes puntos
de medición y mediciones:
Representación en el transcurso del ligamento
hepatoduodenal, en el nivel de corte de la confluencia venosa hasta
la distribución en el tronco principal derecho e izquierdo de la
vena porta.
Mediciones del calibre de la vena porta.
Mediciones de flujo en la vena porta, así como
en sus troncos intrahepáticos principales.
La determinación del volumen de flujo en la vena
porta, vena esplénica y vena mesentérica tuvo lugar por sonografía
dúplex, proporcionadas por las opciones del aparato, y por cálculo
con ayuda de la fórmula : Flujo = \pi*
d^{2/4} * V_{max}/2 ^{\text{*} 60}, indicándose d en cm y V_{max} en cm/s.
d^{2/4} * V_{max}/2 ^{\text{*} 60}, indicándose d en cm y V_{max} en cm/s.
Representación en sección transversal en el
epigastrio medio, medición de calibre y flujo.
Representación a lo largo de su transcurso desde
la confluencia venosa, medición de calibre y flujo.
Representación en sección transversal en el
epigastrio medio, medición pocos centímetros por debajo de la
bifurcación, determinación del índice Pourcelot (Ri =
(V_{max[sistólica]} - (V_{max[diastólica]} /
V_{max[sistólica]}).
En la vena hepática común se documentó
especialmente la dirección de flujo a continuación de una estenosis
relevante del tronco (aquí se presentaría un cambio de sentido del
flujo).
Los participantes del estudio recibieron en cada
caso 10 mg de vardenafil por vía oral. Transcurrida una hora se
midió la presión sanguínea y la frecuencia del pulso en estado
postrado, se extrajeron 10 ml de suero para el control del espejo
del vandenafil y se realizó una nueva medición de la hemodinámica
hepática por sonografía dúplex (como en la medición inicial
anteriormente indicada). Tras una latencia de al menos 24 horas
después de la ingestión del medicamento tuvo lugar una exploración
final para la medición de la hemodinámica hepática después de
finalizar el efecto del vardenafil.
Los resultados de las mediciones hemodinámicas
antes del (V), 1 h después de la administración oral (N) y en la
exploración final (A) se muestran en las figuras 1 a 3. El diámetro
de la vena porta aumenta un poco en los pacientes (Fig. 1). En el
caso de las voluntarios normales permanece igual. Debido al
inhibidor de PDE 5, el flujo portal aumenta sorprendentemente de
form significativa en el caso de las voluntarios y aún más
claramente en el caso de los pacientes (Fig.2), mientras que no se
refuerza la circulación arterial del hígado (Fig. 3); se aprecia
incluso una subida de los valores Ri para la arteria hepática y el
tronco celíaco. Por el contrario, los valores de Ri de la arteria
mesentérica superior permanecen sin influencia.
La Fig. 4 muestra un ejemplo de una medición
continua en el caso de un paciente individual (causa de la
hipertensión portal: cirrosis hepática) después de la
administración oral de 10 mg de vardenafil. De forma parecida a
prácticamente todos los demás pacientes, el incremento de la
velocidad de flujo en la vena porta (cm/s) y sobre todo del flujo
de la vena porta (l/min) ya se puede determinar claramente al cabo
de aproximadamente 15 min. El efecto parece que se acusa al máximo
al cabo de 20-30 min y, además, se mantiene también
durante al menos una hora.
Conforme al estudio descrito en la 2ª serie de
ejemplos, los efectos de la administración oral de vardenafil se
llevaron a cabo en dos pacientes, los cuales presentaban una
circulación patológica colateral o, respectivamente, periférica,
atribuible a una cirrosis hepática. En este caso, antes y después de
la administración única oral de 10 mg de vardenafil se midió el
flujo en la circulación periférica portosistémica de manera
doppler-sonográfica: una vez en el caso de una
paciente de V. coronaria ventricular y varices esofágicas, otra vez
con una paciente de V. umbilical abierta de nuevo.
Como resultado se encontró que todo el flujo en
la vena porta se incrementaba, mientras que el flujo en la vena
coronaria ventricular o, respectivamente, en la vena umbilical se
reducía en aproximadamente 30%.
Con este ejemplo se pone de manifiesto el efecto
extraordinariamente beneficioso de que por el incremento del flujo
portal en el caso de una afluencia arterial invariable, podía
disminuir la presión portal y, por consiguiente, se podía reprimir
la circulación periférica. Por reducción del flujo debido a la
circulación periférica disminuye el riego de hemorragias varicosas,
así como de otras complicaciones, enfermedades o, respectivamente,
estados patológicos asociados a la existencia de la circulación
periférica.
En un paciente con cirrosis hepática debida a
una hepatitis C crónica se midió de forma invasiva la presión
oclusiva de las venas hepáticas, la cual puede ser equiparada con la
presión de la vena porta. Para ello, bajo control por rayos X se
introdujo a través de la vena yugular interna un catéter de globo en
una pequeña vena hepática. Cuando la punta del catéter se encuentra
libre en el lumen de la pequeña vena se puede medir entonces la
presión libre de las venas hepáticas. Cuando se hincha el globo (el
diámetro de esta pequeña vena hepática es de pocos mm) se forma una
estructura en la punta del catéter, la cual corresponde a la presión
de la vena porta. En el caso del paciente examinado, la presión de
la vena porta, antes de la administración oral de un medicamento se
encontraba en 31 mm Hg. Ya al cabo de 10 minutos después de la
administración de 10 mg de vardenafil se manifestó una tendencia a
bajar, y 25 minutos después de la ingestión de la sustancia se
encontraba en 26 mm Hg.
Con ello, por medición directa de la presión se
confirmó que las conclusiones a partir de las mediciones indirectas
de la hemodinámica del hígado son ciertas: por inhibidores de PDE 5
en el caso de pacientes con hipertensión portal se disminuye la
presión de la vena porta.
Claims (12)
1. Utilización de un inhibidor de la
fosfodiesterasa tipo 5 (PDE 5) o de una composición que contiene un
inhibidor de PDE 5, para la preparación de un medicamento para la
profilaxis y/o terapia de la hipertensión portal.
2. Utilización de un inhibidor de la
fosfodiesterasa tipo 5 (PDE 5) o de una composición que contiene un
inhibidor de PDE 5, para la preparación de un medicamento para la
profilaxis y/o terapia frente a una o varias de las siguientes
enfermedades o, respectivamente complicaciones: complicaciones
hemorrágicas de la hipertensión portal, síndrome
hepato-renal, síndrome
hepato-pulmonar, encefalopatía hepática, peritonitis
bacteriana espontánea y ascitis.
3. Utilización de un inhibidor de PDE 5 o de una
composición que contiene un inhibidor de PDE 5, para la preparación
de un medicamento para la profilaxis y/o terapia frente a
enfermedades o estados patológicos las cuales por reducción de la
presión de la vena porta y/o por incremento de flujo de la vena
porta pueden ser mitigadas o prevenidas por ello.
4. Utilización conforme a una de las
reivindicaciones 1 a 3 frente a hemorragias de varices esofágicas
y/o de varices del fundus.
5. Utilización de un inhibidor de PDE 5 o de una
composición que contiene un inhibidor de PDE 5, para la preparación
de un medicamento para influir sobre el metabolismo de una
sustancia, comprendiendo la influencia a un incremento de flujo de
la vena porta y, por ello, un incremento del riego hepático.
6. Utilización conforme a la reivindicación 5,
comprendiendo la influencia una degradación metabólica reforzada en
el hígado de la sustancia aportada de forma exógena.
7. Utilización conforme a la reivindicación 5 o
6, de modo que la sustancia es una sustancia aportada de forma
exógena, la cual se ha de ingerir simultáneamente con, después o
especialmente antes de la utilización del inhibidor de PDE 5 o de
la composición farmacéutica que contiene el inhibidor de PDE 5, y/o
que la sustancia exógena se selecciona del grupo constituido por
medicamentos, drogas o sustancias tóxicas tales como alcohol
etílico.
8. Utilización conforme a una de las
reivindicaciones 1 a 7, seleccionándose el inhibidor de PDE 5 del
grupo constituido por sildenafil, tadalafil y vardenafil.
9. Utilización conforme a una de las
reivindicaciones precedentes para la profilaxis y/o terapia del ser
humano.
10. Utilización conforme a una de las
reivindicaciones precedentes, administrándose el inhibidor de PDE 5
o la composición farmacéutica que contiene el inhibidor de PDE 5 por
vía oral.
11. Utilización conforme a la reivindicación 10,
siendo la dosis individual del inhibidor de PDE 5 en el caso de
administración oral de 0,01 a 10, especialmente 0,1 a 1,5 mg de
inhibidor de PDE 5 por kg de peso corporal.
12. Utilización conforme a una de las
reivindicaciones 1 a 11 en combinación con una sustancia que se
selecciona del grupo de los \beta-bloqueantes,
vasopresina y sus análogos y somatostatina y sus análogos.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10325813A DE10325813B4 (de) | 2003-06-06 | 2003-06-06 | Prophylaxe und/oder Therapie bei der portalen Hypertonie |
| DE10325813 | 2003-06-06 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2287740T3 true ES2287740T3 (es) | 2007-12-16 |
Family
ID=33494881
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES04739573T Expired - Lifetime ES2287740T3 (es) | 2003-06-06 | 2004-06-03 | Inhibidores de fosfodiesterasa-5 para la profilaxis y/o terapia de la hipertension portal. |
| ES06025229T Expired - Lifetime ES2374085T3 (es) | 2003-06-06 | 2004-06-03 | Medicación de combinación con un inhibidor de pde-5. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06025229T Expired - Lifetime ES2374085T3 (es) | 2003-06-06 | 2004-06-03 | Medicación de combinación con un inhibidor de pde-5. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9278097B2 (es) |
| EP (2) | EP1635838B1 (es) |
| JP (3) | JP4557970B2 (es) |
| KR (2) | KR101176110B1 (es) |
| CN (1) | CN1871010B (es) |
| AT (2) | ATE361074T1 (es) |
| CY (2) | CY1107707T1 (es) |
| DE (2) | DE10325813B4 (es) |
| DK (2) | DK1923073T3 (es) |
| ES (2) | ES2287740T3 (es) |
| PL (2) | PL1923073T3 (es) |
| PT (2) | PT1635838E (es) |
| SI (2) | SI1923073T1 (es) |
| WO (1) | WO2004108062A2 (es) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2002314044B2 (en) * | 2001-05-09 | 2006-09-21 | Bayer Healthcare Ag | Novel use of 2-phenyl-substituted imidazotriazinones |
| DE10232113A1 (de) * | 2002-07-16 | 2004-01-29 | Bayer Ag | Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat enthaltende Arzneimittel |
| DE102004023069A1 (de) * | 2004-05-11 | 2005-12-08 | Bayer Healthcare Ag | Neue Darreichungsformen des PDE 5-Inhibitors Vardenafil |
| DE102004038328A1 (de) * | 2004-08-06 | 2006-03-16 | Bayer Healthcare Ag | Neue Verwendungen von 2-Phenyl-substituierten Imidazotriazinon-Derivaten |
| DE102005001989A1 (de) * | 2005-01-15 | 2006-07-20 | Bayer Healthcare Ag | Intravenöse Formulierungen von PDE-Inhibitoren |
| DE102005009240A1 (de) | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften |
| DE102005009241A1 (de) * | 2005-03-01 | 2006-09-07 | Bayer Healthcare Ag | Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit |
| EP1888074B1 (en) | 2005-06-10 | 2011-12-21 | Dong-A Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for the prevention and treatment of liver diseases containing pyrazolopyrimidine derivative |
| CA2623657A1 (en) * | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Bayer Healthcare Ag | Pde inhibitors and combinations thereof for the treatment of urological disorders |
| US8512258B2 (en) * | 2005-11-11 | 2013-08-20 | Exalenz Bioscience Ltd. | Breath test device and method |
| JP2010532319A (ja) * | 2007-06-13 | 2010-10-07 | バイエル・シェーリング・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | 聴覚障害の処置用のｐｄｅ阻害剤 |
| WO2014088326A1 (ko) | 2012-12-04 | 2014-06-12 | 주식회사 아리바이오 | 포스포디에스테라제 타입 5 저해제를 포함하는 신경세포의 아폽토시스 억제용 조성물 |
| WO2015089105A1 (en) | 2013-12-09 | 2015-06-18 | Respira Therapeutics, Inc. | Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto |
| US11576609B2 (en) | 2017-06-30 | 2023-02-14 | Georgia State University Research Foundation, Inc. | Noninvasive methods for detecting liver fibrosis |
| CA3023014C (en) * | 2017-11-06 | 2023-09-26 | Stalicla Sa | Pharmaceutical composition for treatment of autism |
| CN110811593A (zh) * | 2019-11-07 | 2020-02-21 | 天津中医药大学第二附属医院 | 一种高血压中医证型采取肝血流动力学特点的判别方法 |
| KR20240117491A (ko) | 2023-01-25 | 2024-08-01 | 주식회사 아리바이오 | 포스포디에스테라제 타입 ５ 저해제를 유효성분으로 포함하는 외상 후 스트레스 장애의 예방 또는 치료용 조성물 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2882843B2 (ja) | 1990-03-28 | 1999-04-12 | 日本化薬株式会社 | 門脈圧亢進症改善剤 |
| GB9301192D0 (en) | 1993-06-09 | 1993-06-09 | Trott Francis W | Flower shaped mechanised table |
| US5973011A (en) * | 1994-03-30 | 1999-10-26 | Isis Pharma Gmbh | Pharmaceutical preparations and medicaments for the prevention and treatment of endothelial dysfunction |
| DE19961302A1 (de) * | 1999-12-18 | 2001-06-21 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von Imidazo(1,5-a)-pyrido(3,2-e)-pyrazinonen als duale Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 und der Phosphodiesterase 3 zur Therapie der Herzinsuffizienz, von pulmonaler Hypertonie und Gefäßerkrankungen, die mit einer Minderdurchblutung einhergehen |
| KR20010101603A (ko) | 1999-01-20 | 2001-11-14 | 노왈드 | 이미다조[1,5-ａ]-피리도[3,2-ｅ]-피라지논의 약제로서의용도 |
| AU3210500A (en) * | 1999-01-22 | 2000-08-07 | Selectus Pharmaceuticals, Inc. | Controlling heart rate or blood pressure in patients co-medicated with phosphodiesterase inhibitors for treatment of impotence |
| US6087362A (en) * | 1999-03-16 | 2000-07-11 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Apomorphine and sildenafil composition |
| US20010003120A1 (en) * | 1999-05-14 | 2001-06-07 | M. D. Robert Hines | Method for treating erectile dysfunction |
| FR2796945B1 (fr) * | 1999-07-30 | 2002-06-28 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux derives d'hydantoines, de thiohydantoines, de pyrimidinediones et de thioxopyrimidinones, leurs procedes de preparation et leur application a titre de medicaments |
| IL152925A (en) * | 1999-10-21 | 2010-04-15 | Pfizer | Pharmaceutical preparations for the treatment of neurological disease containing an inhibitor of ring guanizine '3', 5 '- monophosphate phosphodiesterase 5 and one of gabapentin or pregabalin |
| TW200400821A (en) | 1999-11-02 | 2004-01-16 | Pfizer | Pharmaceutical composition (II) useful for treating or preventing pulmonary hypertension in a patient |
| DE10004858A1 (de) | 2000-02-03 | 2001-08-16 | Schering Ag | Verwendung von Proteinkinase-Inhibitor-alpha |
| US20020103117A1 (en) * | 2000-02-03 | 2002-08-01 | Ralph Knoell | Use of protein kinase-inhibitor-alpha |
| US6476037B1 (en) * | 2000-03-23 | 2002-11-05 | The Regents Of The University Of California | L-arginine and phosphodiesterase (PDE) inhibitor synergism |
| EP1313478A2 (en) | 2000-08-30 | 2003-05-28 | Lilly Icos LLC | Method for treatment of migraine using pde5 inhibitors |
| US20020028764A1 (en) * | 2000-09-04 | 2002-03-07 | Aarhus Amt. | Treatment of acute and chronic liver disease |
| JP2002201128A (ja) | 2000-10-25 | 2002-07-16 | Takeda Chem Ind Ltd | 門脈圧亢進症予防・治療剤 |
| AU2002210925A1 (en) * | 2000-10-25 | 2002-05-06 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Preventives/remedies for portal hypertension |
| WO2002060449A2 (de) * | 2001-01-31 | 2002-08-08 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische formulierung enthaltend pyrazolo[4,3-d]pyrimidine und nitrate oder thienopyrimidine und nitrate |
| CZ20032350A3 (en) | 2001-02-02 | 2004-03-17 | Merck Patent Gmbh | PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING PYRAZOLO 4,3-d PYRIMIDINES AND ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS OR THIENOPYRIMIDINES AND ENDOTHELIN RECEPTOR ANTAGONISTS |
| EP1355651A2 (en) * | 2001-02-02 | 2003-10-29 | Pfizer Limited | Treatment of diabetes mellitus using vardenafil |
| US6338862B1 (en) * | 2001-03-26 | 2002-01-15 | Sarfaraz K Niazi | Composition and method of use in treating sexual dysfunction using cGMP-specific phosphodiesterase type 5 inhibitors |
| AU2002305845B2 (en) * | 2001-06-08 | 2006-03-30 | Ipsen Pharma S.A.S. | Somatostatin-dopamine chimeric analogs |
| LV12979B (en) | 2001-09-07 | 2003-05-20 | Ivars Kalvins | Pharmaceutical composition |
-
2003
- 2003-06-06 DE DE10325813A patent/DE10325813B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-06-03 ES ES04739573T patent/ES2287740T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-03 SI SI200431750T patent/SI1923073T1/sl unknown
- 2004-06-03 CN CN2004800225122A patent/CN1871010B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-03 PT PT04739573T patent/PT1635838E/pt unknown
- 2004-06-03 PT PT06025229T patent/PT1923073E/pt unknown
- 2004-06-03 DK DK06025229.3T patent/DK1923073T3/da active
- 2004-06-03 ES ES06025229T patent/ES2374085T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-03 AT AT04739573T patent/ATE361074T1/de active
- 2004-06-03 US US10/559,694 patent/US9278097B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-03 SI SI200430378T patent/SI1635838T1/sl unknown
- 2004-06-03 DK DK04739573T patent/DK1635838T3/da active
- 2004-06-03 PL PL06025229T patent/PL1923073T3/pl unknown
- 2004-06-03 PL PL04739573T patent/PL1635838T3/pl unknown
- 2004-06-03 DE DE502004003694T patent/DE502004003694D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-03 KR KR1020057023300A patent/KR101176110B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-03 EP EP04739573A patent/EP1635838B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-03 AT AT06025229T patent/ATE525074T1/de active
- 2004-06-03 KR KR1020117030506A patent/KR101233828B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-03 WO PCT/EP2004/006014 patent/WO2004108062A2/de not_active Ceased
- 2004-06-03 EP EP06025229A patent/EP1923073B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-06-03 JP JP2006508268A patent/JP4557970B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-08-01 CY CY20071101024T patent/CY1107707T1/el unknown
-
2009
- 2009-07-24 JP JP2009172766A patent/JP5757677B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-05-12 JP JP2010109855A patent/JP5631053B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-10-07 CY CY20111100960T patent/CY1111918T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5631053B2 (ja) | 門脈圧亢進症の予防及び／又は治療 | |
| ES2215618T3 (es) | Compuestos de piridoxina en el tratamiento de patologias cardiovasculares. | |
| JP2024009140A (ja) | Ｔｒｐｖ２受容体アゴニストを用いる拡張期心機能不全の治療 | |
| US7834056B2 (en) | Pharmaceutical composition for gout | |
| ES2251095T3 (es) | Agentes terapeuticos para complicaciones diabeticas. | |
| BR112020013733A2 (pt) | composições e métodos para tratar doenças metabólicas | |
| KR20120089623A (ko) | 정맥내 투여용 이부프로펜을 이용한 환자의 치료 | |
| ES2250749T3 (es) | Uso de una composicion combinada que comprende propionil l-carnitina y otros farmacos para el tratamiento de la disfuncion erectil. | |
| WILKINS et al. | Essential hypertension: Laboratory studies in human beings with drugs recently introduced | |
| ES2247060T3 (es) | Producto que comprende un inhibidor de la transduccion de las señales de las proteinas g heterotrimericas en asociacion con un agente antihipertensor para una utilizacion terapeutica en el tratamiento de la hipertension arterial. | |
| Goethe | Liver cirrhosis with ascites: pathogenesis of resistance to diuretics and long-term efficacy and safety of torasemide | |
| Chan et al. | the role of pharmaco‐therapy for acute variceal haemorrhage in the era of endoscopic haemostasis | |
| JPH03505447A (ja) | アミオダロンと、ニトロ誘導体、特にイソソルビト二硝酸と、必要に応じてさらにβ―遮断薬とを含む心臓保護効果のある医薬組成物 | |
| US11154561B2 (en) | Preventative or therapeutic agent for pulmonary hypertension including crude drug component | |
| US11413273B2 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for pulmonary hypertension comprising unsaturated 5-membered heterocycle-containing compound | |
| Wang et al. | Intravenous infusion of CXL-1020, a novel nitroxyl (HNO) donor, improves left ventricular systolic and diastolic function in dogs with advanced heart failure | |
| JP2889374B2 (ja) | ソマトスタチン活性ポリペプチドを活性成分とする医薬組成物 | |
| JPH01501708A (ja) | アミノ酸の経鼻投与 | |
| Nader et al. | Pharmacologic prevention of rebleeding | |
| JPS62111925A (ja) | 麻酔覚醒時の鎮痛鎮静剤 | |
| RAKKAH | EFFECTS OF SILDENAFIL CITRATE (VIAGRA) ON NORMOTENSIVE RAT HEMODYNAMICS | |
| JP2010222347A (ja) | Ｐｄｅ５阻害剤及びカルニチンを含有する医薬組成物 | |
| HK1174264B (en) | Treatment of portal hypertension and restoration of liver function using l-ornithine phenylacetate | |
| NO882017L (no) | Fremgangsmaate og substratblanding for behandling av atherosclerose. |