ES2288024T3 - Composiciones de hidrogel para la liberacion controlada en la administracion de factores de crecimiento. - Google Patents

Composiciones de hidrogel para la liberacion controlada en la administracion de factores de crecimiento. Download PDF

Info

Publication number
ES2288024T3
ES2288024T3 ES99946759T ES99946759T ES2288024T3 ES 2288024 T3 ES2288024 T3 ES 2288024T3 ES 99946759 T ES99946759 T ES 99946759T ES 99946759 T ES99946759 T ES 99946759T ES 2288024 T3 ES2288024 T3 ES 2288024T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
composition
growth factor
weight
water
physiologically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES99946759T
Other languages
English (en)
Inventor
Robert N. Jennings, Jr.
Bing Yang
Andrew A. Protter
Yu-Chang John Wang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Scios LLC
Original Assignee
Scios LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Scios LLC filed Critical Scios LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2288024T3 publication Critical patent/ES2288024T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1825—Fibroblast growth factor [FGF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1858—Platelet-derived growth factor [PDGF]
    • A61K38/1866—Vascular endothelial growth factor [VEGF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Una composición de un hidrogel para la administración con liberación controlada de un factor de crecimiento polipeptídico, el cual comprende: (a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un factor de crecimiento polipeptídico que contiene por lo menos una región de carga positiva; (b) un polímero aniónico, miscible en agua, fisio-lógicamente aceptable; (c) un agente polimérico para el control de la viscosidad, no iónico, miscible en agua, fisiológicamente aceptable; y (d) agua.

Description

Composiciones de hidrogel para la liberación controlada en la administración de factores de crecimiento.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a formulaciones para la administración de factores de crecimiento de liberación controlada. En versiones específicas, la invención se refiere a la administración de factores de crecimiento angiogénico de liberación controlada, para el tratamiento de tejido isquémico y/o para la curación de heridas.
Los factores de crecimiento polipeptídicos, regulan el crecimiento y proliferación de las células. Se han identificado y caracterizado un número de factores de crecimiento humano. Únicamente a título de ejemplo, estos incluyen el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF), el factor de crecimiento de fibroblastos ácido (aFGF), el factor de crecimiento de células endoteliales vasculares (VEGF), el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), factores de crecimiento similares a la insulina (IGF-I e IGF-II), el factor de crecimiento de nervios (NGF), el factor de crecimiento epidérmico (EGF) y el factor de crecimiento similar al EGF de formación de heparina (HBEGF). Debido a su capacidad para estimular el crecimiento y proliferación celular, los factores de crecimiento han sido empleados como agentes para la curación de heridas. Algunos factores de crecimiento tales como el bFGF y el VEGF tienen efectos angiogénicos potentes, es decir, estimulan el crecimiento de nuevos vasos capilares. Estos factores de crecimiento angiogénico han sido empleados para tratar condiciones asociadas con la isquemia, tales como la enfermedad de la arteria coronaria y la enfermedad vascular periférica. Tratando los tejidos isquémicos con un factor de crecimiento angiogénico, se generan nuevos vasos sanguíneos los cuales son capaces de formar un bypass en segmentos ocluidos de arterias, restableciendo con ello el flujo sanguíneo a los tejidos afectados (procedimiento llamado también "bio-bypass"). Los factores de crecimiento angiogénicos han sido también empleados para promover la curación de
heridas.
Yakche Hakhoechi 25(3), 177-188 (1995) (Chemical Abstracts:124:211858 describe una preparación tópica acuosa de EGF para el tratamiento de heridas abiertas y quemaduras, que contiene poloxámero 407 como una base de gel en solución salina y gelatina o arnastatina como inhibidor de proteasas.
La patente EP-A-0 312 208 describe formulaciones de gel de factores de crecimiento polipeptídicos, que contienen un polímero farmacéuticamente aceptable soluble en agua o hinchable en agua, que proporciona viscosidad dentro del margen de 1.000 a 12.000.000 cps a temperatura ambiente.
Una posibilidad importante en el empleo de los factores de crecimiento es el desarrollo de un vehículo de administración el cual proporcione el nivel apropiado de biodisponibilidad del fármaco en el área afectada para lograr el resultado clínico deseado. Así, la patente U.S. nº 5.457.093 describe el empleo de varios agentes para producir hidrogeles de relativamente alta viscosidad que contienen factores de crecimiento. Hemos descubierto sin embargo, que el empleo de un hidrogel conteniendo bFGF e hidroxietil-celulosa no surtía efecto en producir el resultado deseado en una prueba clínica humana dirigida a la curación tópica de heridas a pesar del hecho de que el bFGF es un potente agente angiogénico, y posee otras actividades biológicas que son deseables en un agente para la curación de heridas. Además descubrimos que el empleo de un hidrogel conteniendo bFGF y un copolímero de bloques polioxietileno-polioxipropileno (Pluronic) en un animal modelo de angiogénesis no surtía efecto en producir la respuesta angiogénica deseada.
Otro problema con el que nos hemos encontrado en la preparación de formulaciones de liberación controlada, de factores de crecimiento polipeptídicos, es que los excipientes empleados para impartir características de liberación controlada pueden dificultar la preparación de una dispersión homogénea del factor de crecimiento mediante simples técnicas de mezclado. Por ejemplo, se ha obtenido comercialmente una formulación tópica de PDGF, empleando más del 1% de carboximetilcelulosa. A tales concentraciones, la obtención de una dispersión homogénea del polipéptido es difícil.
Es un objeto de la invención el proporcionar una formulación para la liberación controlada de administración de factores de crecimiento polipeptídicos que libere el factor de crecimiento a una velocidad que promueva la angiogénesis y/o la curación de heridas.
Otro objeto de le invención es el de proporcionar métodos para la administración de factores de crecimiento a velocidades controladas capaces de promover la curación de heridas y/o la angiogénesis en un individuo en necesidad de dicho tratamiento.
Otro objeto de la invención es el de proporcionar formulaciones de liberación controlada de factores de crecimiento polipeptídicos que puedan ser preparadas como composiciones homogéneas mediante simples técnicas de mezclado.
Otros objetos de la invención resultarán aparentes a partir de la descripción que sigue.
Resumen de la invención
De acuerdo con la presente invención, se proporciona una composición de un hidrogel para la administración de liberación controlada de un factor de crecimiento polipeptídico, el cual comprende:
(a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un factor de crecimiento polipeptídico que tiene por lo menos una región de carga positiva;
(b) un polímero aniónico miscible en agua fisiológicamente aceptable;
(c) un agente polimérico para el control de la viscosidad, no iónico, miscible en agua, fisiologicamente aceptable; y
(d) agua.
Hemos descubierto que el empleo de un polímero aniónico en combinación con un agente polimérico para el control de la viscosidad, no iónico, permite controlar independientemente las características de liberación del fármaco y las características físicas, p. ej., la viscosidad de la formulación. En particular, hemos descubierto que el polímero aniónico miscible en agua puede ser empleado para impartir una velocidad de liberación terapéuticamente eficaz cuando se emplea a bajas concentraciones. De preferencia, el polímero aniónico miscible en agua se selecciona entre la carboximetilcelulosa sódica y el poli(ácido acrílico). El poli(ácido acrílico) imparte una velocidad de liberación terapéuticamente eficaz cuando representa una concentración tan pequeña como 0,001% a 0,01% en peso de la composición de hidrogel total. A esta baja concentración, el poli(ácido acrílico) no contribuye significativamente a un aumento de la viscosidad de la formulación. Así se puede emplear el poli(ácido acrílico) para optimizar la velocidad de liberación del factor de crecimiento con el fin de obtener un efecto biológico deseado, mientras que se emplea el polímero no iónico fisiológicamente aceptable para obtener una viscosidad deseada para emplear en una aplicación particular. Mientras se puede producir un hidrogel altamente viscoso de acuerdo con la presente invención, hemos descubierto que la alta viscosidad no es necesaria con el fin de obtener un efecto biológico deseado en la curación de heridas o angiogénesis.
De acuerdo con la presente invención, un aspecto de la invención se refiere a una composición de hidrogel para la administración con liberación controlada del factor de crecimiento de fibroblastos básico, el cual comprende:
(a) una cantidad terapéuticamente efectiva del factor de crecimiento básico de fibroblastos;
(b) desde aproximadamente 0,001% hasta aproximadamente 0,1% en peso de polímero aniónico miscible en agua, fisiológicamente aceptable;
(c) desde aproximadamente 0,05% hasta aproximadamente 25% en peso de agente para el control de la viscosidad, polimérico, miscible en agua, no iónico; y
(d) agua.
En otro aspecto, la invención se refiere a un método para suministro con liberación controlada de un factor de crecimiento, el cual comprende la administración a un individuo en necesidad de tratamiento con dicho factor de crecimiento, de una composición hidrogel que comprende:
(a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un factor de crecimiento polipeptídico que tiene por lo menos una región de carga positiva;
(b) un polímero aniónico miscible en agua fisiológicamente aceptable;
(c) un agente polimérico para el control de la viscosidad, no iónico, miscible en agua, fisiológicamente aceptable; y
(d) agua.
Todavía en otro aspecto, la invención se refiere a un método para promover la curación de heridas, el cual comprende la administración a un individuo en necesidad de dicho tratamiento de una composición de hidrogel de liberación controlada, que comprende:
(a) una cantidad terapéuticamente efectiva del factor de crecimiento de fibroblastos básico;
(b) desde aproximadamente 0,001% a aproximadamente 0,1% en peso de un polímero aniónico, miscible en agua, fisiológicamente aceptable.
(c) desde aproximadamente 0,5% hasta aproximadamente 25% en peso de un agente polimérico para control de la viscosidad, miscible en agua, no iónico; y
(d) agua.
Todavía en otro aspecto, la invención se refiere a un método para producir un factor de crecimiento de liberación controlada, el cual comprende la dispersión en agua de:
(a) un agente polimérico para control de la viscosidad, no iónico, miscible en agua, fisiológicamente aceptable;
(b) una cantidad suficiente de un polímero aniónico, miscible en agua, fisiológicamente aceptable, para impartir la liberación controlada del factor de crecimiento de la composición; y
(c) una cantidad terapéuticamente efectiva del factor de crecimiento polipeptídico, que tiene por lo menos una región de carga positiva.
En un aspecto diferente, la invención se refiere a un método para el tratamiento de la isquemia mediante la administración a una región del tejido isquémico en un individuo que sufre de una condición caracterizada por la isquemia, de una composición de hidrogel de liberación controlada, que comprende:
(a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un factor polipeptídico angiogénico que tiene por lo menos una región de carga positiva, de preferencia seleccionado del grupo formado por el factor de crecimiento de fibroblastos básico y el factor de crecimiento de células endoteliales vasculares;
(b) un agente polimérico para el control de la viscosidad, aniónico, miscible en agua, fisiológicamente aceptable; y
(d) agua
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es una representación gráfica del efecto de la formulación de hidrogel de la invención que contiene bFGF sobre la acumulación de tejido de granulación en un modelo de curación de una herida en la oreja de un conejo isquémico.
La figura 2 es una representación gráfica del efecto de la formulación de hidrogel de la invención que contiene bFGF sobre la acumulación de tejido epitelial en un modelo de curación de una herida en la oreja de un conejo isquémico.
La figura 3 es una representación gráfica del efecto de una formulación de hidrogel de la invención que contiene bFGF sobre el hueco de tejido de granulación de una herida en la oreja de un conejo isquémico.
La figura 4 es una representación gráfica del efecto de una formulación de hidrogel de la invención que contiene bFGF sobre el hueco de tejido epitelial de una heridas en la oreja de un conejo isquémico.
La figura 5 ilustra la liberación del bFGF de las formulaciones de gel que contienen 0,4 mg/ml de bFGF. A: 10% de Pluronic® y 0,8% de CMC; B: 10% de Pluronic® y 0,001% de Carbopol; C: 10% de Pluronic®.
La figura 6 ilustra la liberación del bFGF de las formulaciones de gel que contienen 4,0 mg/ml de bFGF. A: 10% de Pluronic® y 0,8% de CMC; B: 10% de Pluronic® y 0,001% de Carbopol; C: 10% de Pluronic®.
Descripción detallada de la invención
Las composiciones de la invención pueden emplearse para la administración de liberación controlada de un factor de crecimiento polipeptídico que tiene por lo menos una región de carga neta positiva. Con la expresión "por lo menos una región de carga neta positiva" se entiende que el factor de crecimiento polipeptídico tiene una carga total neta positiva o tiene por lo menos un dominio cargado positivamente que es capaz de interaccionar con el polímero aniónico de tal forma que se atenúe la liberación del factor de crecimiento a partir de la composición. Solamente a título de ejemplo, pueden mencionarse como factores de crecimiento adecuados para emplear en la composición de la invención, el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF, incluyendo pero sin limitarse a, las formas de los aminoácidos 155, 154 y 146), el factor de crecimiento de células endoteliales vasculares (VEGF, incluyendo pero sin limitarse a, las formas de los aminoácidos 189, 165, 145, 121 y 110), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), el factor de crecimiento epidérmico (EGF), y el factor de crecimiento similar al EGF de unión a la heparina (HB-EGF). Las secuencias de aminoácidos humanos son conocidas para todos estos factores de crecimiento. El VEGF y bFGF pertenecen a la clase de factores de crecimiento que tienen efectos angiogénicos, es decir, que promueven el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos capilares. El proceso de la angiogénesis es un importante componente de la curación de las heridas. Además, estos polipéptidos han sido empleados para tratar condiciones caracterizadas por la isquemia. La administración de un factor angiogénico a un tejido isquémico ocasiona la formación de nuevos capilares que pueden formar un bypass para puentear una arteria obstruida y restablecer el flujo de sangre al tejido afectado.
El factor de crecimiento polipeptídico se emplea en una cantidad terapéuticamente efectiva. La cantidad específica de factor de crecimiento empleado en la composición variará con el factor de crecimiento específico, la condición que se va a tratar y el régimen de dosificación. Los normalmente expertos en la técnica serán capaces de determinar la cantidad apropiada de factor de crecimiento para emplear en la composición. Generalmente, la cantidad puede variar desde aproximadamente 0,01% hasta aproximadamente 5% en peso de la composición.
La composición de la invención contiene también un polímero aniónico miscible en agua, fisiológicamente aceptable. Los polímeros adecuados incluyen a título de ejemplo, poli(ácido acrílico), carboximetilcelulosa sódica, ácido algínico y ácido hialurónico. El poli(ácido acrílico) y la carboximetilcelulosa sódica son los polímeros aniónicos preferidos, siendo el poli(ácido acrílico) el más preferido. El polímero aniónico empleado puede tener un peso molecular desde aproximadamente 5.000 Da hasta 5.000.000 Da.
Generalmente, el polímero aniónico miscible en agua puede ser empleado en una cantidad desde aproximadamente 0,001% hasta aproximadamente 1% basado en el peso total de la composición. La cantidad de polímero aniónico miscible en agua empleado en la composición puede variar en función, en parte, del polímero específico empleado. Dado que la densidad de carga del polímero aniónico es un factor determinante en la velocidad de liberación, los polímeros aniónicos que tienen una densidad de carga relativamente elevada (y en consecuencia una más fuerte interacción con el factor de crecimiento polipeptídico), pueden ser empleados a concentraciones más bajas en la formulación y proporcionan todavía un control efectivo sobre la velocidad de liberación. Por ejemplo, la carboximetilcelulosa sódica tiene una densidad de carga negativa más baja que el poli(ácido acrílico). En consecuencia, el poli(ácido acrílico) puede ser empleado eficazmente a concentraciones considerablemente más bajas que la carboximetilcelulosa sódica.
Cuando se emplea el poli(ácido acrílico) como polímero aniónico miscible en agua, es preferible emplear el poli(ácido acrílico) a concentraciones bajas; es decir, desde aproximadamente 0,001% hasta aproximadamente 0,1% en peso de la composición. Sorprendentemente, hemos descubierto que el poli(ácido acrílico) a estas bajas concentraciones es capaz de efectuar la liberación a una velocidad que promueve una respuesta biológica deseable. Se ha encontrado que concentraciones de poli(ácido acrílico) más elevadas, a saber, tan altas como aproximadamente 1,0%, las cuales causarán también una respuesta biológica positiva, van también asociadas con una respuesta inflamatoria. Además, a concentraciones más altas el poli(ácido acrílico) puede contribuir a la viscosidad de la composición.
Debido a su densidad de carga más baja, la carboximetilcelulosa sódica se emplea con preferencia a una concentración algo más alta, es decir, desde aproximadamente 0,1% hasta aproximadamente 1% basado sobre el peso total de la composición.
La composición de la invención contiene también un agente polimérico para el control de la viscosidad, no iónico, fisiológicamente aceptable. El agente polimérico para el control de la viscosidad, no iónico, puede tener un peso molecular de aproximadamente 5.000 Da hasta aproximadamente 15.000 Da.
Un agente polimérico para el control de la viscosidad no iónico, preferido, es un copolímero de bloques polioxietileno-polioxipropileno. Dichos copolímeros consisten en segmentos, o bloques, de unidades de óxido de etileno polimerizado, y segmentos, o bloques, de unidades de óxido de propileno polimerizado. Pueden adquirirse comercialmente en un margen de pesos moleculares adecuados para emplear en la composición de la invención. Por ejemplo, nosotros hemos empleado un copolímero de bloques del tipo A-B-A (óxido de polietileno-óxido de polipropileno-óxido de polietileno) con un peso molecular de aproximadamente 12.600, el cual puede adquirirse comercialmente con la marca registrada Pluronic® F-127. Dicho copolímero tiene la ventaja de que su viscosidad aumenta con la temperatura. En consecuencia, se puede preparar una composición de la invención que sea relativamente de fácil fluidez a temperatura ambiente, la cual se prepara fácilmente por mezclado, pero su viscosidad aumenta cuando se pone en contacto con
la temperatura del cuerpo humano, evitando con ello que la composición fluya fuera del área de aplicación deseado.
La cantidad de agente polimérico para control de la viscosidad empleado, puede variar considerablemente en función de la viscosidad deseada para la aplicación particular. Hemos encontrado que la obtención de una liberación satisfactoriamente controlada del factor de crecimiento no depende de la viscosidad de la composición (aunque el aumento de viscosidad puede disminuir la velocidad de liberación). La composición de la invención puede oscilar desde líquidos de libre fluidez hasta geles viscosos a temperatura ambiente. El agente polimérico para control de la viscosidad puede representar desde aproximadamente 0,5% hasta aproximadamente 25% en peso de la composición total, de preferencia 5 a 20%. Para algunas aplicaciones, tales como para la curación tópica de heridas, puede desearse una viscosidad relativamente alta con el fin de prevenir la migración del factor de crecimiento del área de tratamiento. Para dichas aplicaciones se emplearía una suficiente cantidad de polímero no iónico para controlar la viscosidad polimérica, de tal manera que la composición permanezca en el lugar de la aplicación.
Las composiciones de la invención pueden también contener otros excipientes y aditivos farmacéuticos convencionales en las cantidades efectivas habituales. Estos pueden incluir por ejemplo, conservantes, agentes anti-microbianos, agentes tampón, agentes para tonicidad, surfactantes, antioxidantes, agentes quelantes y estabilizadores de proteínas (p. ej., azúcares).
Las formulaciones de la invención pueden obtenerse por mezclado de los ingredientes. Ventajosamente, un gel de stock puede producirse mezclando el agente polimérico para control de la viscosidad, no iónico, a la concentración deseada, mediante un simple mezclado. El polímero aniónico se disuelve a continuación en la solución del gel de stock y una solución acuosa del factor de crecimiento se disuelve a continuación en el gel y/o el gel puede emplearse para reconstituir un polvo liofilizado que contiene el factor de crecimiento.
Las composiciones de la invención son útiles para promover la curación de heridas en un individuo p. ej., un ser humano o un mamífero. Las heridas que pueden ser tratadas con las composiciones de la invención incluyen cualesquiera heridas causadas por una lesión accidental, trauma quirúrgico o procesos de enfermedades. Estos incluyen heridas cutáneas tales como quemaduras, heridas incisivas, heridas del lugar de donación de transplantes de piel, úlceras, incluyendo llagas por presión, úlceras de estasis venoso y úlceras diabéticas, heridas oftálmicas tales como las úlceras corneales, queratotomías radiales, transplante de córnea, epiqueratofaquia y otras heridas oftálmicas inducidas quirúrgicamente; y heridas internas tales como heridas quirúrgicas internas y úlceras.
La aplicación de la composición al lugar de la herida puede efectuarse de muy diferentes maneras, en función del tipo de herida y la consistencia de la composición. En el caso de una composición relativamente viscosa, la composición puede aplicarse en forma de una pomada o un ungüento. En el caso de una composición de más libre fluidez, la composición puede aplicarse también mediante inyección o en forma de gotas, p. ej., gotas para los ojos. La composición puede también emplearse para impregnar un material para vestir, en el caso de una aplicación tópica, o un material de implante, de preferencia, un material de implante biodegradable, en el caso de aplicación para la curación de heridas internas. La composición puede suministrarse en una aplicación única o en aplicaciones múltiples cuando es necesario suministrar una dosis terapéutica determinada por la respuesta de la curación de la herida.
Pueden emplearse composiciones de la invención, que contienen factores de crecimiento angiogénico, p. ej., bFGF ó VEGF, para tratar condiciones caracterizadas por la isquemia, con el fin de restablecer el flujo sanguíneo del área afectada. Estas condiciones incluyen la enfermedad de la arteria coronaria y la enfermedad vascular periférica. La composición se aplica al tejido afectado, por ejemplo, por inyección en el área deseada o mediante el empleo de un implante, en una única o múltiple aplicación según sea necesario para lograr una dosis terapéutica, determinada por la respuesta angiogénica.
Ejemplos
En los ejemplos siguientes, la carboximetilcelulosa (CMC) empleada fue de un peso molecular de 70.000 Da. El poli(ácido acrílico) fue de un peso molecular de 3.000.000 Da (adquirido con el nombre registrado de Carbopol®). El copolímero de bloques polioxietileno-polioxipropileno empleado como copolímero del tipo A-B-A (polioxietileno-polioxipropileno-polioxietileno) con un peso molecular de 12.600 (adquirido con el nombre registrado de Pluronic® 127). El factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) empleado fue un factor de crecimiento de fibroblastos humanos básico obtenido recombinantemente, el producto de expresión de un gen que codifica la forma de 155 aminoácidos de la proteína.
Ejemplo 1 Preparación de la formulación en un gel 1. Preparación de la solución de stock al 11,25%, de polioxietileno-polioxietileno
En un matraz volumétrico de 250 ml, se disolvieron 28,125 g de polioxietileno-polioxipropileno, en 20 mM de tampón de citrato con 1 mM de EDTA (pH 6,0). La solución se mezcló mediante agitación y se colocó en un refrigerador a 4ºC hasta que el polímero se disolvió completamente.
2. Preparación de una solución de CMC al 0,9% y un gel de stock de polioxietileno-polioxipropileno al 11,25%.
En una botella de vidrio, se disolvieron 0,9 g de carboximetilcelulosa sódica en 100 ml de solución al 11,25% del gel de stock de polioxietileno-polioxipropileno, preparado como se describe más arriba. La solución se mezcló mediante agitación y se colocó en un refrigerador a 4ºC.
3. Preparación de la solución al 0,001% de poli(ácido acrílico) y 11,25% del gel de stock de polioxietileno-polioxipropileno
En una botella de vidrio, se disolvió 1 mg de poli(ácido acrílico) en 100 ml de solución al 11,25% del gel de stock de polioxietileno-polioxipropileno preparado como se describe más arriba. La solución se mezcló mediante agitación y se colocó en un refrigerador a 4ºC.
4. Preparación de una formulación de 4,0 mg/ml de gel de bFGF, en 10% de polioxietileno-polioxipropileno, y 0,8% de carboximetilcelulosa sódica
Un vial de bFGF liofilizado (7,2 mg/vial) se reconstituyó con 1,6 ml (1,8 ml de volumen total) de solución del gel de stock (0,9% de CMC y 11,25% de polioxietileno-polioxipropileno) para dar una formulación de gel con 4,0 mg/ml de bFGF, 10% de polioxietileno-polioxipropileno, y 0,8% de CMC. La formulación se mezcló mediante agitación hasta que el polvo se disolvió completamente.
5. Preparación de una formulación de 0,4 mg/ml de gel de bFGF, en 10% de polioxietileno-polioxipropileno, y 0,8% de CMC
Un vial de bFGF liofilizado (7,2 mg/vial) se reconstituyó con 1,8 ml (2,0 ml del volumen total) de agua. Se añadió un ml de la solución de bFGF reconstituida a 8,0 ml de la solución de gel de stock (0,9% de CMC y 11,25% de polioxietileno-polioxipropileno) para dar una formulación de gel con 0,4 mg/ml de bFGF, 10% de polioxietileno-polioxipropileno y 0,8% de CMC. La formulación de gel se mezcló mediante agitación hasta que el polvo se disolvió completamente.
6. Preparación de 4,0 mg/ml de gel de bFGF en 10% de polioxietileno-polioxipropileno, y 0,01% de poli(ácido acrílico)
El procedimiento de preparación fue el mismo de la preparación de la formulación de 4,0 mg/ml de gel de bFGF, en 10% de polioxietileno-polioxipropileno y 0,8% de CMC, excepto que la formulación del gel de stock fue de 0,01% de poli(ácido acrílico) y 11,25% de polioxietileno-polioxipropileno.
7. Preparación de 0,4 mg/ml de gel de bFGF en 10% de polioxietileno-polioxipropileno y 0,01% de poli(ácido acrílico)
El procedimiento de preparación fue el mismo de la preparación de la formulación de 0,4 mg/ml de gel de bFGF, en 10% de polioxietileno-polioxipropileno y 0,8% de CMC, excepto que la formulación del gel de stock fue de 0,01% de poli (ácido acrílico) y 11,25% de polioxietileno-polioxipropileno.
Empleando los procedimientos descritos en este ejemplo 1, se pueden preparar formulaciones de la invención que contienen cantidades varias de factor de crecimiento, polímero aniónico miscible en agua, y polímero no iónico miscible en agua.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Promoción de la angiogénesis
Ratas Sprague-Dawley machos y hembras (225-425 g de peso corporal) se anestesiaron brevemente por inhalación de isoflurano. El área abdominal se afeitó y limpió con etanol al 70%. Empleando una aguja de 18 ó 25 galgas, se inyectaron formulaciones de gel que contenían dosis varias de bFGF, producido mediante procedimientos como se han descrito en el ejemplo 1, así como formulaciones de gel de control que no contenían ningún bFGF, subcutáneamente a lo largo de la línea central del área abdominal. Los animales se espabilaron y se movieron casi inmediatamente después de que la inhalación de isoflurano se interrumpió.
Cinco días después de la inyección, los animales fueron sacrificados mediante inhalación de dióxido de carbono o una sobredosis de fenobarbital. Se registró el peso corporal y la piel abdominal se cortó ligeramente y se replegó para exponer el músculo abdominal. Se estimó la angiogénesis del tejido que rodeaba inmediatamente el lugar de la inyección, así como la presencia o ausencia de inflamación. El sistema de puntuación fue el siguiente:
++++
angiogénesis substancial
+++
angiogénesis moderada
++
ligera angiogénesis
+
muy ligera angiogénesis
-
ninguna angiogénesis
I
inflamación
\newpage
Los resultados de las pruebas de angiogénesis a los 5 días están expuestos en la tabla que sigue a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Resultado de la angiogénesis de formulaciones de gel de bFGF (prueba de 5 días)
100
Ejemplo 3 Promoción de la curación de heridas
El Dr. Thomas Mustoe (División de Cirugía Plástica y Departamentos de Cirugía y Patología, Escuela Médica de la Universidad del Noroeste, Chicago), ha demostrado que la isquemia de la oreja del conejo, inducida por el seccionamiento transversal quirúrgico de dos de las tres principales arterias de la oreja, da por resultado una difícil curación del grueso completo de las heridas de la piel (Ahn y Mustoe, Ann Plast Surg 24:17-23 (1990)). Al entablillarse la herida por el cartílago subyacente intacto de la oreja, tiene lugar el cierre de la herida mediante una infiltración celular y no mediante una contracción física. Los estudios publicados han demostrado que el bFGF administrado en solución salina a dosis hasta 30 \mug/herida es ineficaz en la estimulación de la acumulación de tejido de granulación o tejido epitelial en estas heridas (Wu et al., Growth Factors 12:29-35 (1995)). Los efectos del bFGF administrado en una formulación de gel de liberación mantenida, se comprobaron en este modelo.
Se ensayaron dos formas de dosificación del bFGF (0,4 mg/ml y 4,0 mg/ml) formuladas con 10% de polioxietileno-polioxipropileno (Pluronic® 127) más 0,001% de ácido poliacrílico, con controles placebo (formulaciones sin bFGF), como ensayo ciego. Cada forma de dosificación se aplicó a 10 \mul por herida (4 y 40 \mug de bFGF /herida). Las muestras del ensayo se aplicaron una vez el mismo día en que se hizo la herida. Un dictamen histológico, efectuado después de 7 días de recuperación incluyó la cuantificación del tejido de granulación y la acumulación de tejido epitelial (Wu et al., 1995). Se produjo una significativa acumulación de tejido de granulación (representado en la figura 1), y de tejido epitelial (representado en la figura 2), en el área de la herida en respuesta al bFGF. Además, el tamaño de la herida, medida en términos del hueco de tejido de granulación (representado en la figura 3) y el hueco de tejido epitelial (representado en la figura 4) se redujo de una manera estadísticamente significativa mediante el tratamiento con bFGF empleando la formulación de la invención. Los valores de P indicados en la figura 1-4 fueron el resultado de dos tests-t desaparejados, de dos colas. Un estudio previo demostró que las dosis de bFGF hasta 30 \mug/herida formuladas en solución salina fueron ineficaces en este modelo.
Ejemplo 4 Liberación in vitro del bFGF
Se evaluó la liberación in vitro del bFGF a partir de varias formulaciones de gel, empleando células de difusión Franz (modelo FDC40015FG, Crown Bioscientific, Inc., NJ) a 32ºC. Cada célula consta de una cámara dadora y otra receptora. Se montó una membrana hidrofílica (Nucleopore Track-Etch Membrane, Corning Separation División, nº 110609) entre las cámaras dadora y receptora. La membrana se escogió de manera que permitiera que el bFGF pasara dentro de la cámara de recepción, pero que no permitiera el paso de cantidades significativas de Pluronic®, Carbopol®, ó CMC sódica. Las formulaciones de gel se colocaron en la cámara dadora y una solución tampón (100 g/ml de heparina en HBS-tampón EP [certificado BIA, Biacore AB, Uppsala, Suecia, conteniendo 0,01 M de HEPES a pH 7,4, 0,15 M de NaCl, 3 mM de EDTA y 0,05% de polisorbato 20]) se colocó en la cámara receptora. Se retiraron muestras de la cámara receptora en distintos tiempos y se determinaron las concentraciones de bFGF empleando un aparato BiaCore 2000 (Biacore AB, Uppsala, Suecia). A continuación se calculó la cantidad liberada acumulada y el tanto por ciento liberado acumulado, y los resultados se expusieron en las figuras 5 y 6 respectivamente.

Claims (22)

1. Una composición de un hidrogel para la administración con liberación controlada de un factor de crecimiento polipeptídico, el cual comprende:
(a) una cantidad terapéuticamente efectiva de un factor de crecimiento polipeptídico que contiene por lo menos una región de carga positiva;
(b) un polímero aniónico, miscible en agua, fisiológicamente aceptable;
(c) un agente polimérico para el control de la viscosidad, no iónico, miscible en agua, fisiológicamente aceptable; y
(d) agua.
2. Una composición como se reivindica en la reivindicación 1, en donde dicho factor de crecimiento se selecciona entre el factor de crecimiento de fibroblastos básico, factor de crecimiento derivado de plaquetas, factor de crecimiento epidérmico, factor de crecimiento de células endoteliales vasculares y factor de crecimiento similar al EGF de unión a la heparina.
3. Una composición como se ha reivindicado en la reivindicación 2, en donde dicho factor de crecimiento es el factor de crecimiento de fibroblastos básico.
4. Una composición como se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho polímero aniónico miscible en agua, se selecciona entre la carboximetilcelulosa sódica y el poli(ácido acrílico).
5. Una composición como se ha reivindicado en la reivindicación 4, en donde dicho polímero aniónico miscible en agua es el poli(ácido acrílico).
6. Una composición como se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho agente polimérico para el control de la viscosidad, no iónico, miscible en agua, es un copolímero de bloques polioxietileno-polioxipropileno que tiene un peso molecular de 5.000 Da a 15.000 Da.
7. Una composición como se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho polímero aniónico está presente en una cantidad de 0,001% a 1,0% en peso de dicha composición.
8. Una composición como se ha reivindicado en la reivindicación 5, en donde dicho poli(ácido acrílico) está presente en una cantidad de 0,001% a 0,1% en peso de dicha composición.
9. Una composición como se ha reivindicado en la reivindicación 5, en donde dicho poli(ácido acrílico) está presente en una cantidad de 0,001% en peso de dicha composición.
10. Una composición como se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde dicho agente polimérico para control de la viscosidad, no iónico, está presente en una cantidad de 0,5% a 25% en peso de dicha composición.
11. La composición de hidrogel de la reivindicación 1, en donde el factor de crecimiento polipeptídico es el factor de crecimiento de fibroblastos básico, el polímero aniónico está presente en un margen desde aproximadamente 0,001% hasta aproximadamente 0,1% en peso, y el agente polimérico para control de la viscosidad, no iónico, miscible en agua, fisiológicamente aceptable, está presente en un margen desde aproximadamente 0,5% hasta aproximadamente el 25% en peso.
12. Empleo de un factor de crecimiento polipeptídico angiogénico que contiene por lo menos una región de carga positiva, un polímero aniónico miscible en agua fisiológicamente aceptable, un agente polimérico para control de la viscosidad, no iónico, miscible en agua, fisiológicamente aceptable, y agua para la preparación de una composición de hidrogel de liberación controlada para el tratamiento de un individuo que sufre de isquemia.
13. El empleo de la reivindicación 12, en donde dicho agente polimérico para el control de la viscosidad, no iónico, es un copolímero de bloques polioxietileno-polioxipropileno, con un peso molecular desde 5.000 Da hasta 15.000 Da.
14. El empleo de la reivindicación 12, en donde el polímero aniónico está presente en una cantidad de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 0,1% en peso de la composición.
15. El empleo de la reivindicación 12, en donde la composición de hidrogel se administra mediante inyección de liberación controlada.
16. El empleo de la reivindicación 12, en donde la composición de hidrogel se administra tópicamente.
17. El empleo según se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, en donde el medicamento proporciona una liberación controlada del factor de crecimiento.
18. El empleo según se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, en donde dicho factor de crecimiento es un factor de crecimiento polipeptídico angiogénico.
19. El empleo según la reivindicación 18, en donde dicho factor de crecimiento polipeptídico angiogénico se selecciona entre el factor de crecimiento de fibroblastos básico y el factor de crecimiento de células endoteliales vasculares.
20. El empleo según se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 19, en donde dicho polímero aniónico está presente en una cantidad desde aproximadamente 0,001% hasta aproximadamente 0,1% en peso de dicha composición.
21. El empleo según se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, en donde la condición isquémica que se está tratando, es una enfermedad vascular periférica.
22. El empleo según se ha reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 18 a 20, en donde la condición isquémica que se está tratando, es la enfermedad arterial coronaria.
ES99946759T 1998-09-04 1999-09-03 Composiciones de hidrogel para la liberacion controlada en la administracion de factores de crecimiento. Expired - Lifetime ES2288024T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9916898P 1998-09-04 1998-09-04
US99168P 1998-09-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2288024T3 true ES2288024T3 (es) 2007-12-16

Family

ID=22273280

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES99946759T Expired - Lifetime ES2288024T3 (es) 1998-09-04 1999-09-03 Composiciones de hidrogel para la liberacion controlada en la administracion de factores de crecimiento.

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6331309B1 (es)
EP (1) EP1107791B8 (es)
JP (2) JP2002524425A (es)
AT (1) ATE363292T1 (es)
AU (1) AU758178B2 (es)
CA (1) CA2341410C (es)
CY (1) CY1107704T1 (es)
DE (1) DE69936212T2 (es)
DK (1) DK1107791T3 (es)
ES (1) ES2288024T3 (es)
IL (2) IL141688A0 (es)
PT (1) PT1107791E (es)
WO (1) WO2000013710A2 (es)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69929323T2 (de) * 1999-04-22 2006-09-07 Eidgenössische Technische Hochschule (ETH) Kontrollierte abgabe der wachstumsfaktoren von heparin enthaltenden matrizen
US20020013261A1 (en) * 2000-05-18 2002-01-31 Robert Pawliuk Methods and compositions for promoting angiogenesis using polyethylene glycol (PEG) polymers
AR034517A1 (es) * 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
US6818613B2 (en) 2001-11-07 2004-11-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Aqueous sustained-release formulations of proteins
WO2003054146A2 (en) 2001-11-14 2003-07-03 Northwestern University Self-assembly and mineralization of peptide-amphiphile nanofibers
US8608661B1 (en) 2001-11-30 2013-12-17 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method for intravascular delivery of a treatment agent beyond a blood vessel wall
JP2003238439A (ja) * 2002-02-13 2003-08-27 Yasuhiko Tabata 虚血治療剤
AU2003215280A1 (en) 2002-02-15 2003-09-09 Northwestern University Self-assembly of peptide-amphiphile nanofibers under physiological conditions
AU2003222668A1 (en) * 2002-04-25 2003-11-10 Rapidheal, Inc. Growth factor delivery system for the healing of wounds and the prevention of inflammation and disease
US20030203032A1 (en) * 2002-04-25 2003-10-30 Schultz Clyde L. Growth factor delivery system for the healing of wounds and the prevention of inflammation and disease
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
US7361368B2 (en) 2002-06-28 2008-04-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Device and method for combining a treatment agent and a gel
US7534761B1 (en) 2002-08-21 2009-05-19 North Western University Charged peptide-amphiphile solutions and self-assembled peptide nanofiber networks formed therefrom
JP2004115413A (ja) * 2002-09-25 2004-04-15 Yasuhiko Tabata 冠状動脈狭窄または閉塞治療用徐放性製剤
US7554021B2 (en) 2002-11-12 2009-06-30 Northwestern University Composition and method for self-assembly and mineralization of peptide amphiphiles
AU2003298647A1 (en) 2002-11-14 2004-06-15 Claussen, Randal, C. Synthesis and self-assembly of abc triblock bola peptide
AU2004210853A1 (en) 2003-02-11 2004-08-26 Northwestern University Methods and materials for nanocrystalline surface coatings and attachment of peptide amphiphile nanofibers thereon
US9216106B2 (en) 2003-04-09 2015-12-22 Directcontact Llc Device and method for the delivery of drugs for the treatment of posterior segment disease
US20050074497A1 (en) * 2003-04-09 2005-04-07 Schultz Clyde L. Hydrogels used to deliver medicaments to the eye for the treatment of posterior segment diseases
US20050255144A1 (en) * 2003-04-09 2005-11-17 Directcontact Llc Methods and articles for the delivery of medicaments to the eye for the treatment of posterior segment diseases
US8821473B2 (en) 2003-04-15 2014-09-02 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods and compositions to treat myocardial conditions
US7641643B2 (en) 2003-04-15 2010-01-05 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods and compositions to treat myocardial conditions
US8038991B1 (en) 2003-04-15 2011-10-18 Abbott Cardiovascular Systems Inc. High-viscosity hyaluronic acid compositions to treat myocardial conditions
KR20070004561A (ko) 2003-12-05 2007-01-09 노오쓰웨스턴 유니버시티 분지형 펩티드 친양매성 화합물들, 그들의 관련된 에피토프화합물들 및 자가조립된 구조들
ES2380340T3 (es) 2003-12-05 2012-05-10 Northwestern University Anfífilos peptídicos auto-ensamblantes y métodos relacionados para la administración de factores de crecimiento
JP2008521489A (ja) * 2004-11-24 2008-06-26 テラカイン コーポレイション 眼球内薬物送達のための移植物
KR20070108555A (ko) 2005-03-04 2007-11-12 노오쓰웨스턴 유니버시티 혈관신생 헤파린 결합 펩티드 양친매성 화합물
US9539410B2 (en) 2005-04-19 2017-01-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods and compositions for treating post-cardial infarction damage
US8828433B2 (en) 2005-04-19 2014-09-09 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Hydrogel bioscaffoldings and biomedical device coatings
US20080125745A1 (en) 2005-04-19 2008-05-29 Shubhayu Basu Methods and compositions for treating post-cardial infarction damage
US7732190B2 (en) 2006-07-31 2010-06-08 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Modified two-component gelation systems, methods of use and methods of manufacture
US9242005B1 (en) 2006-08-21 2016-01-26 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Pro-healing agent formulation compositions, methods and treatments
US8741326B2 (en) 2006-11-17 2014-06-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Modified two-component gelation systems, methods of use and methods of manufacture
US9005672B2 (en) 2006-11-17 2015-04-14 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods of modifying myocardial infarction expansion
US8192760B2 (en) 2006-12-04 2012-06-05 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Methods and compositions for treating tissue using silk proteins
US8076295B2 (en) 2007-04-17 2011-12-13 Nanotope, Inc. Peptide amphiphiles having improved solubility and methods of using same
KR101449785B1 (ko) 2008-04-21 2014-10-14 오토노미, 인코포레이티드 귀 질환 및 병태를 치료하기 위한 귀 조제물
US11969501B2 (en) 2008-04-21 2024-04-30 Dompé Farmaceutici S.P.A. Auris formulations for treating otic diseases and conditions
US8496957B2 (en) 2008-07-21 2013-07-30 Otonomy, Inc Controlled release auris sensory cell modulator compositions and methods for the treatment of otic disorders
US9248159B2 (en) 2008-10-14 2016-02-02 Robert Stanley Berman MRSA bactericidal topical gel
KR101101321B1 (ko) * 2008-11-03 2012-01-02 주식회사 엠씨티티 상처 치유를 위한 하이드로 겔 형태의 세포전달용 비히클 및 그 제조방법
KR101163171B1 (ko) * 2009-01-20 2012-07-19 (주)케어젠 노긴?유래 펩타이드 및 그의 용도
MX2011010780A (es) 2009-04-13 2011-10-28 Univ Northwestern Andamios novedosos basados en peptido para la regeneracion de cartilagos y metodos para su uso.
EP2970422B1 (en) 2013-03-15 2018-04-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Il-22 polypeptides and il-22 fc fusion proteins and methods of use
EP3079668A1 (en) 2013-12-09 2016-10-19 Durect Corporation Pharmaceutically active agent complexes, polymer complexes, and compositions and methods involving the same
JP2018528967A (ja) * 2015-09-22 2018-10-04 ミラゲン セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｍｉｒ−１９調節物質およびその使用
GB2562920B (en) * 2015-12-04 2021-06-30 Harvard College Devices, methods, and compositions for restricting cell position and stabilizing cells in culture systems
JP7349995B2 (ja) 2018-01-26 2023-09-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド ＩＬ－２２ Ｆｃ融合タンパク質及び使用方法
EP3743088B1 (en) 2018-01-26 2022-10-12 F. Hoffmann-La Roche AG Il-22 fc compositions and methods of use
KR20200123118A (ko) 2018-02-21 2020-10-28 제넨테크, 인크. IL-22 Fc 융합 단백질로 치료를 위한 투약

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4100271A (en) 1976-02-26 1978-07-11 Cooper Laboratories, Inc. Clear, water-miscible, liquid pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body temperature for drug delivery to mucous membranes
US5457093A (en) 1987-09-18 1995-10-10 Ethicon, Inc. Gel formulations containing growth factors
US5705485A (en) * 1987-09-18 1998-01-06 Ethicon, Inc. Gel formulations containing growth factors
NZ226171A (en) * 1987-09-18 1990-06-26 Ethicon Inc Gel formulation containing polypeptide growth factor
US5100668A (en) * 1988-06-14 1992-03-31 Massachusetts Institute Of Technology Controlled release systems containing heparin and growth factors
US5013769A (en) * 1988-08-22 1991-05-07 Medipro Sciences Limited Method of making a hydrogel-forming wound dressing or skin coating material
US5470829A (en) 1988-11-17 1995-11-28 Prisell; Per Pharmaceutical preparation
FR2644066B1 (fr) * 1989-03-09 1994-05-13 Therapeutiques Substitutives Compositions stabilisees comprenant des fgfs, leur procede d'obtention et leurs applications therapeutiques, chirurgicales et cosmetologiques
US5271943A (en) * 1989-10-27 1993-12-21 Scott Health Care Wound gel compositions containing sodium chloride and method of using them
US5591709A (en) * 1991-08-30 1997-01-07 Life Medical Sciences, Inc. Compositions and methods for treating wounds
EP0551626A1 (en) * 1991-12-19 1993-07-21 LEK, tovarna farmacevtskih in kemicnih izdelkov, d.d. Thermoreversible gel as a liquid pharmaceutical carrier for a galenic formulation
US5952006A (en) * 1995-09-29 1999-09-14 L.A.M. Pharmaceuticals, Llc Drug preparations for treating impotency
FR2740678B1 (fr) * 1995-11-06 1999-05-14 Oreal Utilisation en cosmetique d'une composition solide ayant une matrice gelifiee et compositions cosmetiques ou dermatologiques mises en oeuvre
AU725084B2 (en) * 1996-08-16 2000-10-05 Mcw Research Foundation, Inc. Bone morphogenetic protein and fibroblast growth factor compositions and methods for the induction of cardiogenesis
US6103266A (en) * 1998-04-22 2000-08-15 Tapolsky; Gilles H. Pharmaceutical gel preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues

Also Published As

Publication number Publication date
JP2002524425A (ja) 2002-08-06
WO2000013710A2 (en) 2000-03-16
CY1107704T1 (el) 2013-04-18
DE69936212T2 (de) 2008-01-24
EP1107791B1 (en) 2007-05-30
JP2011021045A (ja) 2011-02-03
AU758178B2 (en) 2003-03-20
ATE363292T1 (de) 2007-06-15
CA2341410A1 (en) 2000-03-16
WO2000013710A3 (en) 2000-06-02
IL141688A0 (en) 2002-03-10
JP5576772B2 (ja) 2014-08-20
AU5909599A (en) 2000-03-27
IL141688A (en) 2006-07-05
CA2341410C (en) 2007-11-20
EP1107791A2 (en) 2001-06-20
US6331309B1 (en) 2001-12-18
EP1107791B8 (en) 2007-11-07
DK1107791T3 (da) 2007-09-03
PT1107791E (pt) 2007-07-06
DE69936212D1 (de) 2007-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2288024T3 (es) Composiciones de hidrogel para la liberacion controlada en la administracion de factores de crecimiento.
US9101586B2 (en) Topical application and formulation of erythropoietin for skin wound healing
Bhatnagar et al. Delivery systems for platelet derived growth factors in wound healing: A review of recent developments and global patent landscape
CN104994886B (zh) 病毒灭活的生物混合物
M. Caramella et al. New therapeutic platforms for the treatment of epithelial and cutaneous lesions
ES2658402T3 (es) Nanopartículas lipídicas para la cicatrización de heridas
CN104826094A (zh) 包含增效比例的干扰素γ和α的稳定的制剂
Han Growth factor therapy
WO2019241985A1 (zh) 一种水凝胶、含其的药物组合物及其应用
AU2020100021A4 (en) Hydrogel, pharmaceutical composition comprising same, and application thereof
KR20040093489A (ko) 염기성 선유 아세포 증식 인자 함유 치과용 점조 제제
JP3572092B2 (ja) 線維芽細胞成長因子含有フィルム製剤
ES2632164T3 (es) Aplicación tópica de eritropoyetina para uso en el tratamiento de lesiones de la córnea
EP2737895A1 (en) Microparticles with EGF, method of preparation and use
CN119868194B (zh) 一种具有高渗透性的多肽组合创伤治愈制剂
CN121081602B (zh) SjP40蛋白的应用、促进皮肤组织修复的组合物及其制备方法、药物制剂
IL303383A (en) Compositions and methods for treating wounds