ES2288319T3 - Uso de un inhibidor tnt-alfa para el tratamiento de la lesion de las raices nerviosas. - Google Patents
Uso de un inhibidor tnt-alfa para el tratamiento de la lesion de las raices nerviosas. Download PDFInfo
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Abstract
Uso de un inhibidor del TNF-a seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de: - tetraciclinas, - talidomida, - lazaroides, - pentoxifilinas, - receptores solubles de citoquina - anticuerpos monoclonales para el TNF-a, - amrinona, - pimobendan, - vesnarinona, - lactoferrina y - melatonina en forma de la base o de su sal de adición, en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la lesión de las raíces nerviosas o la lesión nerviosa inducida por el núcleo pulposo y ocasionada por la liberación de TNF-a y compuestos liberados por la liberación o la presencia de TNF-a a base de inhibir el TNF-a de disco espinal o para el alivio de los síntomas de la lesión de las raíces nerviosas.
Description
Uso de un inhibidor TNT-\alpha
para el tratamiento de la lesión de las raíces nerviosas.
La presente invención se refiere al uso de un
inhibidor del TNF-\alpha
(TNF-\alpha = Factor de Necrosis Tumoral alfa) en
la preparación de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de
la lesión de las raíces nerviosas o lesión nerviosa inducida por el
núcleo pulposo y ocasionada por la liberación de
TNF-\alpha y compuestos liberados por la
liberación o la presencia de TNF-\alpha a base de
inhibir el TNF-\alpha de disco espinal o para el
alivio de los síntomas de la lesión de las raíces nerviosas.
La herniación discal es un molesto trastorno que
puede ocasionar fuerte dolor y disfunción muscular, y con ello
pérdida de la capacidad para trabajar. Puede producirse una
herniación en cualquier disco de la espina dorsal, pero las más
comunes son las herniaciones en la espina lumbar y en la espina
cervical. Una herniación discal en la espina cervical puede inducir
dolor radiante y disfunción muscular en el brazo y una herniación
en la espina lumbar puede inducir dolor radiante y disfunción
muscular en la pierna. El dolor radiante en la pierna recibe en
general el nombre de "ciática". La herniación discal ocasionará
molestias de distintos grados, y el dolor puede durar uno o dos
meses, o en los casos graves hasta 6 meses. El dolor en el brazo o
en la pierna que puede producirse como resultado de una herniación
discal puede ser muy intenso puede por consiguiente afectar a toda
la calidad de vida del paciente individual durante el periodo de
enfermedad.
El documento
US-A-5.703.092 describe el uso de
compuestos del ácido hidroxámico y de ácidos carbocíclicos como
inhibidores de la metaloproteinasa y del TNF, y en particular en el
tratamiento de la artritis y otras enfermedades inflamatorias
afines. No se describe ni se insinúa el uso de estos compuestos para
el tratamiento de las lesiones de las raíces nerviosas.
El documento
US-A-4.925.833 describe el uso de
tetraciclinas para acrecentar la síntesis de la proteína ósea y
para el tratamiento de la osteoporosis.
El documento
US-A-4.666.897 describe la
inhibición de las enzimas colagenolíticas de mamífero mediante
tetraciclinas. La actividad colagenolítica se manifiesta en forma
de una excesiva resorción ósea, enfermedad periodontal, artritis
reumatoide, ulceración de la córnea o resorción del colágeno de la
piel o de otro tejido conectivo.
Ninguno de estos dos últimos documentos menciona
la lesión de las raíces nerviosas ni el tratamiento de la
misma.
SCHLUMPF, U.; JÖHR, M.: "Akuter
lumbaler Bandscheibenvorfall mit Wurzelkompression: Zur Indikation
der periduralen Steroidinjektion", SCHWEIZERISCHE RUNDSCHAU
FÜR MEDIZIN PRAXIS, HALLWAG, BERNA, CH, 18 febrero 1997,
vol. 86, Nº 8, páginas 282 a 295, describe la utilidad de
inyecciones de esteroides para el tratamiento del prolapso de disco
lumbar agudo con compresión de una raíz nerviosa.
SCHENK, S., REITER, R.: "Die
intrathekale Cortisontherapie bei lumbalen Discopathien",
ARCH. ORTHOP. UNFALL-CHIR, 18 junio
1976, vol. 85, Nº 1, páginas 21 a 31, describe la utilidad de
la cortisona para el tratamiento de las afecciones de los discos
lumbares.
OLMARKER, K. ET AL.: "Effects of
Methylprednisolone on Nucleus Pulposus-Induced Nerve
Root Injury", SPINE, 15 agosto 1994, vol. 19, Nº
16, páginas 1803-1808, describe los efectos de la
metilprednisolona administrada por vía intravenosa en la reducción
de la lesión de las raíces nerviosas.
SOMMER, C. ET AL.; "The effect
of thalidomide treatment on vascular pathology and hyperalgesia
caused by chronic constriction injury of rat nerve",
PAIN, enero 1998, vol. 74, Nº 1, páginas 83 a 91,
describe experimentos efectuados usando un modelo de lesión de
nervio ciático periférico.
La presente invención se refiere al uso de un
inhibidor del TNF-\alpha seleccionado de entre los
miembros del grupo que consta de:
- -
- tetraciclinas,
- -
- talidomida,
- -
- lazaroides,
- -
- pentoxifilinas,
- -
- receptores solubles de citoquina
- -
- anticuerpos monoclonales para el TNF-\alpha,
- -
- amrinona,
- -
- pimobendan,
- -
- vesnarinona,
- -
- lactoferrina y
- -
- melatonina
en forma de la base o de su sal de
adición, en la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento de la lesión de las raíces nerviosas o la lesión
nerviosa inducida por el núcleo pulposo y ocasionada por la
liberación de TNF-\alpha y compuestos liberados
por la liberación o la presencia de TNF-\alpha a
base de inhibir el TNF-\alpha de disco espinal o
para el alivio de los síntomas de la lesión de las raíces
nerviosas.
Se ha demostrado ahora sorprendentemente que es
posible poder tratar lesiones de las raíces nerviosas, o al menos
aliviar los síntomas de las lesiones de las raíces nerviosas, usando
una composición farmacéutica que comprenda una cantidad
terapéuticamente activa de un inhibidor del
TNF-\alpha seleccionado de entre los miembros del
grupo que consta de tetraciclinas, talidomida, lazaroides,
pentoxifilina, receptores solubles de citoquina, anticuerpos
monoclonales para el TNF-\alpha, amrinona,
pimobendan, vesnarinona y melatonina en forma de bases o sales de
adición.
La cantidad terapéuticamente eficaz es una
dosificación de las que usan normalmente cuando se usan tales
compuestos para otros usos terapéuticos. Muchos de estos fármacos
son fármacos registrados comercialmente conocidos.
Compuestos que poseen esta actividad, incluyendo
también entre los mismos algunos compuestos que no pertenecen a la
presente invención, son tetraciclinas tales como tetraciclina,
doxiciclina, limeciclina, oxitetraciclina, minociclina y
tetraciclinas modificadas químicamente, dedimetilaminotetraciclina,
compuestos de ácido hidroxámico, ácidos carbocíclicos y derivados,
talidomida, lazaroides, pentoxifilina, naftopiranos, receptores
solubles de citoquina, anticuerpos monoclonales para el
TNF-\alpha, amrinona, pimobendan, vesnarinona,
inhibidores de la fosfodiesterasa III, lactoferrina y análogos
derivados de la lactoferrina, melatonina, norfloxacina, ofloxacina,
ciprofloxacina, gatifloxacina, perfloxacina, lomefloxacina y
temafloxacina. Éstos pueden estar presentes en forma de bases o en
forma de sales de adición, según cuál sea la forma que posea el
mejor efecto farmacéutico y las mejores propiedades para ser puesta
en forma de una composición farmacéutica adecuada.
Además, el componente activo comprende una
sustancia que inhibe a un compuesto liberado por la liberación de
TNF-\alpha, tal como interferón gamma,
interleuquina-1 y óxido de nitrógeno (NO) en forma
de base o de sales de adición.
Los efectos de la doxiciclina, los receptores
solubles de citoquina y los anticuerpos-citoquina
monoclonales han sido estudiados, y se exponen a continuación los
métodos usados y los resultados obtenidos.
Ejemplo
Los efectos del núcleo pulposo y de varios
tratamientos para bloquear la actividad del
TNF-\alpha fueron evaluados en un procedimiento
experimental usando inmunohistoquímica y registros de la velocidad
de conducción nerviosa.
Un meta-análisis de los efectos
observados inducidos por el núcleo pulposo revela que estos efectos
pueden estar relacionados una citoquina específica que es el Factor
de Necrosis Tumoral alfa (TNF(\alpha)).
Valorar la presencia de TNF(\alpha) en
células de núcleo pulposo de cerdo y ver si el bloqueo del
TNF(\alpha) también bloquea la reducción de la velocidad
de conducción en las raíces nerviosas inducida por el núcleo
pulposo.
Serie 1: Células de núcleo pulposo cultivadas
fueron coloreadas inmunohistológicamente con un anticuerpo
monoclonal para TNF(\alpha).
Serie 2: Núcleo pulposo fue recolectado de los
discos lumbares y aplicado autólogamente a la cauda equina
sacrococcígea en 13 cerdos. Cuatro cerdos recibieron 100 mg de
doxiciclina por vía intravenosa, en 5 cerdos se aplicó localmente
en el núcleo pulposo un anticuerpo monoclonal bloqueador para el
TNF-\alpha, y 4 cerdos quedaron sin tratar y
constituyeron el control. Tres días después de la aplicación se
determinó en la zona de aplicación mediante estimulación eléctrica
local la velocidad de conducción en las raíces nerviosas.
Serie 3: En trece cerdos se aplicó núcleo
pulposo autólogo a su cauda equina sacrococcígea análogamente a lo
que se hizo en la serie 2. Cinco cerdos (con un peso corporal de 25
kg) recibieron Remicade^{R} (infliximab) 100 mg i.v.
preoperatoriamente, y 8 cerdos recibieron Enbrel^{R} (etanercept)
12,5 mg s.c. preoperatoriamente y adicionalmente 12,5 mg s.c. tres
días después de la operación. Siete días después de la aplicación de
núcleo pulposo se determinó la velocidad de conducción en las
raíces nerviosas en la zona de aplicación mediante estimulación
eléctrica local según la serie 2.
Serie 1: Se comprobó que estaba presente en las
células de núcleo pulposo TNF-\alpha.
Serie 2: El anticuerpo selectivo para el
TNF-\alpha limitó la reducción de la velocidad de
conducción nerviosa, si bien no de manera estadísticamente
significante con respecto a la serie de control. Sin embargo, el
tratamiento con doxiciclina bloqueó significantemente la reducción
de la velocidad de conducción inducida por el núcleo pulposo.
Serie 3: Ambos fármacos (el infliximab y el
etanercept) bloquearon eficazmente la lesión nerviosa inducida por
el núcleo pulposo, y tras el tratamiento con ambos de estos dos
fármacos se hallaron unas velocidades de conducción nerviosa medias
normales.
Por primera vez una sustancia específica, y
concretamente el Factor de Necrosis Tumoral alfa, ha sido vinculada
a los efectos inducidos por el núcleo pulposo en las raíces
nerviosas tras la aplicación local. A pesar de que los efectos de
esta sustancia pueden ser sinérgicos con los de otras sustancias
similares, los datos del presente estudio pueden ser de
significante importancia para la continuada comprensión de la
actividad biológica del núcleo pulposo, y pueden también tener un
potencial de uso para futuras estrategias de tratamiento de la
ciática.
Tras haber venido siendo anteriormente
considerado como simplemente un componente tisular biológicamente
inactivo que comprime la raíz del nervio espinal en la herniación
discal, recientemente se ha descubierto que el núcleo pulposo es
altamente activo, induciendo cambios tanto estructurales como
funcionales en las raíces nerviosas adyacentes al ser aplicado
epiduralmente (24, 37, 38, 41, 42). Se ha establecido con ello que
el núcleo pulposo autólogo puede inducir cambios axonales y una
característica lesión mielínica (24, 38, 41, 42), permeabilidad
vascular incrementada (9, 44) y coagulación intravascular (24, 36),
y que la estructura o las sustancias ligadas a la membrana de las
células de núcleo pulposo son responsables de estos efectos (24,
37). Se ha descubierto asimismo que los efectos son eficazmente
bloqueados por la metil-prednisolona y la
ciclosporina A (2, 38). Al observar críticamente estos datos, se
constata que hay al menos una citoquina que está relacionada con
estos efectos, la cual es concretamente el Factor de Necrosis
Tumoral alfa (TNF-\alpha). Para valorar si el
TNF-\alpha puede estar implicado en la lesión de
las raíces nerviosas inducida por el núcleo pulposo, fue valorada
la presencia de TNF-\alpha en células de núcleo
pulposo y se estudió si los efectos inducidos por el núcleo pulposo
podían ser bloqueados por la doxiciclina, un receptor soluble del
TNF y un anticuerpo-TNF monoclonal selectivo,
siendo los dos últimos administrados ambos localmente en el núcleo
pulposo y sistémicamente.
Serie
1
Fueron obtenidos de un cerdo usado para otras
finalidades núcleos pulposos (NP) de un total de 13 discos lumbares
y torácicos. El NP fue lavado una vez en medio F12 de Ham (Gibco
BRL, Paisley, Escocia) y fue luego centrifugado y puesto en
suspensión en 5 ml de solución de colagenasa en medio F12 de Ham
(0,8 mg/ml, Sigma Chemical Co., St Louis, MO, EE.UU.) por espacio
de 40 minutos a 37ºC en frascos de cultivo tisular de 25 cm^{2}.
Los pellets de células de NP separados fueron puestos en suspensión
en medio DMEM/F12 1:1 (Gibco BRL, Paisley, Escocia) suplementado
con un 1% de L-glutamina 200 mM (Gibco BRL, Paisley,
Escocia), 50 \mug/ml de sulfato de gentamicina (Gibco BRL,
Paisley, Escocia) y un 10% de suero de ternero fetal (FCS) (Gibco
BRL, Paisley, Escocia). Las células fueron cultivadas a 37ºC y en
un 5% de CO_{2} en aire por espacio de 3-4 semanas
y luego fueron cultivadas directamente sobre portaobjetos de vidrio
tratados para el cultivo tisular (Becton Dickinson & Co
Labware, Franklin Lakes, NJ, EE.UU.). Tras haber estado 5 días sobre
los portaobjetos de vidrio, las células fueron fijadas in
situ mediante acetona por espacio de 10 minutos. Tras haber
bloqueado los antígenos irrelevantes mediante aplicación de un 3%
de H_{2}O_{2} (Sigma Chemical Co., St Louis, MO, EE.UU.) por
espacio de 30 minutos y Suero Equino (ImmunoPure ABC, conjunto de
materiales y utensilios de coloración con IgG de
ratón-peroxidasa Nº 32028, Pierce, Rockford, IL)
por espacio de 20 minutos, el anticuerpo primario (anticuerpo
purificado monoclonal
anti-TNF-\alpha de cerdo, Endogen,
Cambridge, MA, EE.UU.) fue aplicado durante la noche a +40ºC,
diluido en una proporción de 1:10, 1:20 y 1:40. Para control fue
aplicada de la misma manera BSA (albúmina de suero bovino, Intergen
Co, Nueva York, EE.UU.) puesta en suspensión en PBS (salina
tamponada con fosfato, Merck, Darmstadt, Alemania). Al día
siguiente las células fueron lavadas con un 1% de BSA en PBS y el
anticuerpo secundario (ImmunoPure ABC, conjunto de materiales y
utensilios de coloración con IgG de ratón-peroxidasa
Nº 32028, Pierce, Rockford, IL) fue aplicado por espacio de 30
minutos. Para acelerar esta reacción, las células fueron expuestas
a complejo Avidina-Biotina por espacio de otros 30
minutos (ImmunoPure ABC, conjunto de materiales y utensilios de
coloración con IgG de ratón-peroxidasa Nº 32028,
Pierce, Rockford, IL). Las células fueron luego expuestas a 20 mg
de DAB (tetrahidrocloruro de 3,3-diaminobencidina Nº
D-5905, Sigma Chemical Co., St Louis, MO, EE.UU.) y
0,033 ml de H_{2}O_{2} al 3% en 10 ml de salina por espacio de
10 minutos. Las células fueron lavadas en PBS, deshidratadas en una
serie de etanol, montadas y examinadas por microscopía de luz por
un observador no condicionado con respecto a la presencia de una
coloración parda indicativa de la presencia de
TNF-\alpha.
Serie
2
Trece cerdos (con un peso corporal de
25-30 kg) recibieron una inyección intramuscular de
20 mg/kg de peso corporal de Ketalar^{R} (cetamina 50 mg/ml,
Parke-Davis, Morris Plains, New Jersey) y una
inyección intravenosa de 4 mg/kg de peso corporal de Hypnodil^{R}
(metomidato cloruro 50 mg/ml, AB Leo, Helsingborg, Suecia) y 0,1
mg/kg de peso corporal de Stresnil^{R} (azaperon 2 mg/ml, Janssen
Pharmaceutica, Beerse, Bélgica). La anestesia fue mantenida
mediante adicionales inyecciones intravenosas de 2 mg/kg de peso
corporal de Hypnodil^{R} y 0,05 mg/kg de peso corporal de
Stresnil^{R}. Los cerdos también recibieron una inyección
intravenosa de 0,1 mg/kg de Stesolid Novum^{R} (Diazepam, Demux,
Helsingborg, Suecia) tras la cirugía.
Fue recolectado núcleo pulposo del 5º disco
lumbar por medio de un acceso retroperitoneal (42). Aproximadamente
40 mg del núcleo pulposo fueron aplicados a la cauda equina
sacrococcígea por medio de una incisión en la línea media y
laminectomía de la primera vértebra coccígea. Cuatro cerdos no
recibieron tratamiento alguno (sin tratamiento). Otros cuatro
cerdos recibieron una infusión intravenosa de 100 mg de doxiciclina
(Vibramycino, Pfizer Inc., Nueva York, EE.UU.) en 100 ml de salina
a lo largo de un periodo de tiempo de 1 hora. En 5 cerdos, el
núcleo pulposo fue mezclado con 100 ml de una suspensión de 1,11
mg/ml del anticuerpo
anti-TNF-\alpha que se usó en la
serie 1, antes de la aplicación.
A los tres días después de la aplicación, los
cerdos fueron reanestesiados mediante una inyección intramuscular
de 20 mg/kg de peso corporal de Ketalar^{R} y una inyección
intravenosa de 35 mg/kg de peso corporal de Pentothal^{R}
(tiopental sódico, Abbott lab, Chicago, IL). Los cerdos fueron
ventilados con un respirador. La anestesia fue mantenida mediante
una inyección en forma de bolo intravenoso de 100 mg/kg de peso
corporal de Chloralose
(\alpha)-D(+)-gluco-cloralosa
(Merck, Darmstadt, Alemania) y mediante un suministro continuo de
30 mg/kg/hora de Chloralose. Fue llevada a cabo una laminectomía
desde la 4ª vértebra sacral hasta la 3ª vértebra coccígea. Las
raíces nerviosas fueron cubiertas con Spongostane^{R} (Ferrosan,
Dinamarca). La temperatura del tejido local fue supervisada
continuamente y mantenida al nivel de 37,5-38,0ºC
por medio de una lámpara calentadora.
La cauda equina fue estimulada mediante dos
electrodos de aguja de platino subdérmica E2 (Grass Instrument Co.,
Quincy, MA) que estaban conectados a un estimulador Grass SD9 (Grass
Instrument Co., Quincy, MA) y fueron puestos poco a poco e
intermitentemente sobre la cauda equina primero a 10 mm en la
dirección craneal y luego a 10 mm en la dirección caudal con
respecto a la zona expuesta. Para asegurar que fuesen registrados
tan sólo los impulsos de las fibras nerviosas expuestas, fue
cortada la raíz nerviosa que salía del conducto espinal entre los
dos sitios de estimulación. Fue registrado un EMG (EMG =
electromiograma) mediante dos electrodos de aguja de platino
subdérmica que fueron colocados en los músculos paraespinales en la
cola a una distancia de aproximadamente 10 mm. Este procedimiento
es reproducible y representa una medición funcional de las fibras
nerviosas motoras de las raíces nerviosas de la cauda equina. El EMG
fue visualizado usando un ordenador Macintosh IIci provisto del
soporte lógico informático Superscope y convertidor MacAdios II AID
(GW Instruments, Sommerville, MA) junto con un preamplificador
Grass P18 (Grass Instrument Co., Quincy, MA). Fue determinada la
distancia de separación entre los primeros picos del EMG de los dos
registros, y se midió con calibres la distancia de separación entre
los dos sitios de estimulación en la cauda equina. Así pudo
calcularse a partir de estas dos mediciones la velocidad de
conducción nerviosa entre los dos sitios de estimulación.
La persona que llevó a cabo los análisis
neurofisiológicos desconocía el protocolo experimental para cada
animal individual, y tras haber sido finalizado todo el estudio los
datos fueron dispuestos en los tres grupos experimentales, y las
diferencias estadísticas entre los grupos fueron valoradas mediante
la prueba t de Student. El protocolo experimental para este
experimento fue aprobado por el comité local de la ética de
investigación con animales.
Serie
3
En trece cerdos se aplicó núcleo pulposo
autólogo a su cauda equina sacrococcígea de manera similar a lo que
se hizo en el caso de la serie 2. Cinco cerdos (de un peso corporal
de 25 kg) recibieron el anticuerpo monoclonal humano/murino
Remicade^{R} (infliximab, Immunex Corporation, Seattle, WA 98101,
EE.UU.) 100 mg i.v. preoperatoriamente, y 8 cerdos recibieron
Enbrel^{R} (etanercept, Centocor B.V., Leiden, Países Bajos) 12,5
mg s.c. preoperatoriamente y adicionalmente 12,5 mg s.c. a los tres
días después de la operación. A los siete días de la aplicación del
núcleo pulposo se determinó la velocidad de conducción en las raíces
nerviosas en la zona de aplicación mediante estimulación eléctrica
local según la serie 2. Para cegar el estudio la evaluación
neurofisiológica fue llevada a cabo paralelamente a otro estudio y
la persona que llevaba a cabo los análisis no sabía de qué estudio
era ni a qué tratamiento había sido sometido cada animal específico.
En la serie 3 no fueron incluidos animales no tratados debido al
preexistente conocimiento de la velocidad de conducción nerviosa a
los siete días de la aplicación de núcleo pulposo o de grasa
(control). La diferencia estadística entre los grupos que
recibieron infliximab, etanercept, núcleo pulposo sin tratamiento
(control positivo de datos anteriores) y aplicación de grasa
retroperitoneal (control negativo de datos anteriores) fue valorada
usando ANOVA (ANOVA = análisis de varianza) y PLSD de Fisher (=
prueba de la diferencia mínima significante protegida de Fisher) al
5%.
Serie
1
Ejemplos del aspecto de microcospía de luz de
los portaobjetos de vidrio coloreados. En las secciones en las que
se usó BSA en PBS como "anticuerpo primario" (control) no se
observó coloración, lo cual aseguraba que no había marcación ni
visualización de antígenos irrelevantes. Cuando fue aplicado el
anticuerpo anti-TNF-\alpha con
una dilución de 1:40 hubo tan sólo una débil coloración. Sin
embargo, la coloración aumentaba al disminuir las diluciones del
anticuerpo. La coloración se veía en el soma de las células, y no
era posible distinguir entre si el TNF-\alpha
estaba situado en el citoplasma o si lo estaba en la superficie de
las células fijado
\hbox{a la membrana celular, o si se daban
ambas situaciones.}
Serie
2
La aplicación de núcleo pulposo no modificado y
sin tratamiento alguno indujo una reducción de la velocidad de
conducción nerviosa similar a la de anteriores estudios (Tabla 1),
mientras que el tratamiento con doxiciclina bloqueó completamente
esta reducción (p < 0,01 de la prueba t de Student). La
aplicación local de anticuerpo
anti-TNF-\alpha también indujo un
bloqueo parcial de esta reducción, a pesar de no ser el mismo tan
completo como el que fue obtenido con la doxiciclina y de que el
mismo no era estadísticamente significante con respecto a la serie
en la que no se efectuó tratamiento.
Serie
3
El tratamiento con ambos fármacos parecía
impedir la reducción de las velocidades de conducción en las raíces
nerviosas inducida por el núcleo pulposo puesto que la velocidad de
conducción nerviosa medía de estos dos grupos de tratamiento era
cercana a la conducción media de la serie en la que se efectuó
aplicación de grasa según un estudio anterior (Tabla 2). Para ambos
fármacos se vio una diferencia estadísticamente significante con
respecto a la aplicación de núcleo pulposo pero sin tratamiento
alguno.
| Tratamiento | n | NCV(m/seg.+SD) |
| Anti-TNF-\alpha local | 5 | 64\pm28 |
| Doxiciclina | 4 | 76\pm9 |
| Sin tratamiento | 4 | 46\pm12 |
| NCV = velocidad de conducción nerviosa | ||
| SD = desviación estándar |
\vskip1.000000\baselineskip
| Tratamiento | n | NCV(m/seg.+SD) |
| Grasa* | 5 | 76\pm11 |
| Embrel^{R} | 8 | 78\pm14 |
| Remicade^{R} | 5 | 79\pm15 |
| Sin tratamiento* | 5 | 45\pm19 |
| *Datos incluidos de la ref. Nº 42, Olmarker et al., 1993 |
Los datos del presente estudio demostraron que
puede encontrarse TNF-\alpha en las células de
núcleo pulposo del cerdo. Si el TNF-\alpha era
bloqueado mediante un anticuerpo monoclonal selectivo aplicado
localmente, se veía parcialmente bloqueada la reducción de la
velocidad de conducción en las raíces nerviosas inducida por el
núcleo pulposo, si bien ello no era estadísticamente significante en
comparación con la serie que fue llevada a cabo con animales no
tratados. Sin embargo, si se usaban tratamientos sistémicos con
doxiciclina, infliximab y etanercept para inhibir el
TNF-\alpha, se impedía significante la reducción
de la velocidad de conducción nerviosa.
En los últimos años se ha verificado que la
aplicación local de núcleo pulposo autólogo puede lesionar las
raíces nerviosas adyacentes. Así, ha llegado a quedar de manifiesto
que la lesión de la raíz nerviosa que se ve en la herniación discal
puede no estar solamente basada en una deformación mecánica de la
raíz nerviosa, sino que puede también ser inducida por desconocidos
"efectos bioquímicos" relacionados con la presencia epidural
de núcleo pulposo herniado. A pesar de que este nuevo campo de
investigación ha generado muchos estudios experimentales, no son
plenamente conocidos los mecanismos y las sustancias que
intervienen. Se ha visto que la aplicación local de núcleo pulposo
autólogo puede inducir lesión axonal (24, 37, 38,
40-42), una característica lesión de la vaina
mielínica (24, 38, 40-42), un incremento local de la
permeabilidad vascular (9, 36, 44), coagulaciones intravasculares,
reducción del flujo sanguíneo intraneural (43) y leucotaxis (36). Se
ha visto que los efectos relacionados con el núcleo pulposo pueden
ser bloqueados eficazmente por la metilprednisolona (38) y la
ciclosporina A (2), y algo menos eficazmente por la indometacina
(3) y la lidocaína (69). Se ha comprendido además que los efectos
son mediados por las células de núcleo pulposo (37), y en particular
por sustancias o estructuras unidas a las membranas celulares (25).
Al considerar críticamente estos datos, resulta evidente que al
menos una citoquina específica podría estar relacionada con estos
efectos observados, y concretamente el Factor de Necrosis Tumoral
alfa (TNF-\alpha). El TNF-\alpha
puede inducir lesión nerviosa (29, 31, 45, 50, 66) que
principalmente se ve como una lesión mielínica característica que se
parece mucho a la lesión mielínica inducida por el núcleo pulposo
(29, 47, 51, 54, 62, 64, 66, 70). El TNF-\alpha
puede también inducir un incremento de la permeabilidad vascular
(47, 66) e iniciar la coagulación (22, 34, 63). Además, el
TNF-\alpha puede ser bloqueado por esteroides (4,
8, 21, 61, 68) y por la ciclosporina A (11, 55, 67, 68). Sin
embargo, el efecto de bloqueo ejercido en el
TNF-\alpha no es tan pronunciado cuando es
ejercido por NSAID (NSAID = agentes antiinflamatorios no
esteroideos) (14, 17, 20) y es muy bajo o el opuesto cuando es
producido por la lidocaína (5, 32, 46, 60). Se observó
recientemente que la aplicación local de núcleo pulposo puede
inducir un comportamiento algético en las ratas, y en particular
hiperalgesia térmica (23, 40). También se ha descubierto que el
TNF-\alpha está relacionado con tales cambios
algéticos de la conducta (12, 35, 56, 66) y también con las
neuropatías en general (30, 54, 56, 57). Sin embargo, no hay
estudios que hayan valorado la posible presencia de
TNF-\alpha en las células del núcleo pulposo.
Para valorar si el TNF-\alpha
podría estar relacionado con la reducción de la velocidad de
conducción en las raíces nerviosas observada e inducida por el
núcleo pulposo era necesario analizar primeramente si había
TNF-\alpha en las células de núcleo pulposo. Los
datos demostraron claramente que en estas células estaba presente
TNF-\alpha. El TNF-\alpha es
producido como precursor (pro-TNF) que está fijado a
la membrana y es activado por despegue de la membrana celular por
una metalo-endopeptidasa dependiente de cinc (encima
de conversión del TNF-\alpha, TACE) (6, 15, 16,
48, 49). Esto puede por consiguiente concordar con los hallazgos
experimentales en los que la aplicación de las meras membranas
celulares de células de núcleo pulposo autólogo indujo reducción de
la velocidad de conducción nerviosa, lo cual indicaba que los
efectos eran mediados por sustancias fijadas a la membrana. En
segundo lugar, los efectos del TNF-\alpha tenían
que ser bloqueados de manera controlada. Entonces elegimos
primeramente añadir el mismo anticuerpo selectivo que fue usado para
la inmunohistoquímica en la serie 1, del que también se sabe que
bloquea los efectos del TNF-\alpha, al núcleo
pulposo antes de la aplicación. También elegimos tratar los cerdos
con doxiciclina, de la que se sabe que bloquea al
TNF-\alpha (26, 27, 33, 52, 53). Sin embargo,
debido al bajo pH de la preparación de doxiciclina se eligió tratar
a los cerdos mediante inyección intravenosa en lugar de mediante
adición local al núcleo pulposo puesto que se ha descubierto que el
núcleo pulposo a un bajo pH potencia los efectos del núcleo pulposo
(38, 39).
Fueron también incluidos en el estudio dos
fármacos recientemente desarrollados para la inhibición específica
del TNF-\alpha. El infliximab es un anticuerpo
monoclonal quimérico que se compone de regiones humanas constantes
y murinas variables y se fija específicamente al
TNF-\alpha humano. Contrariamente a lo que se hizo
en el caso del anticuerpo monoclonal que fue usado en la serie 2
para el periodo de observación de 3 días, el infliximab no fue
administrado localmente en el núcleo pulposo autotrasplantado, sino
que en lugar de ello fue administrado sistémicamente en una dosis
clínicamente recomendada (de 4 mg/kg). El etanercept es una proteína
de fusión dimérica que consta de la parte Fc de la IgG humana. El
fármaco fue administrado en una dosificación equiparable a la dosis
recomendada para uso pediátrico (0,5 mg/kg, dos veces a la
semana).
Los datos relativos a la velocidad de conducción
nerviosa demostraron que la reducción era completamente bloqueada
por el tratamiento sistémico y que las velocidades de conducción
nerviosa en estas series eran cercanas a la velocidad de conducción
tras la aplicación de una sustancia de control (grasa
retroperitoneal) de un estudio anterior (42). La aplicación del
anticuerpo anti-TNF-\alpha al
núcleo pulposo también impidió parcialmente la reducción de la
velocidad de conducción nerviosa, si bien no lo hizo de manera tan
pronunciada como la doxiciclina, y la velocidad en esta serie no
era estadísticamente distinta de la velocidad en la serie que se
efectuó con animales no tratados, debido a la amplia desviación de
los datos.
El hecho de que el tratamiento local con
anticuerpo anti-TNF-\alpha
bloquease tan sólo parcialmente la reducción de la velocidad de
conducción nerviosa inducida por el núcleo pulposo y la alta
desviación estándar de los datos podrían probablemente tener al
menos tres explicaciones distintas. Primeramente, al observar los
datos específicos dentro de este grupo se comprobó que la velocidad
de conducción nerviosa era baja en 2 animales (con una media de
37,5 m/seg.) y alta en 3 animales (con una media de 81,3 m/seg.).
Hay por consiguiente 2 grupos de datos claramente distintos dentro
de la serie de tratamiento con
anti-TNF-\alpha. Esto explicará
la alta desviación estándar y podría implicar que el efecto de
bloqueo fue suficiente en 3 animales e insuficiente en 2 animales.
La falta de efectos en estos animales podría deberse simplemente al
hecho de que no fuese suficiente la cantidad de anticuerpos en
relación con las moléculas de TNF-\alpha, y si se
hubiese usado una dosis más alta del anticuerpo, los efectos del
TNF-\alpha habrían sido así bloqueados incluso en
estos animales. Un escenario de este tipo podría entonces
teóricamente implicar que el TNF-\alpha en
solitario es responsable de los observados efectos inducidos por el
núcleo pulposo, y que esto no pudo ser verificado experimentalmente
debido al hecho de ser demasiado baja la cantidad de anticuerpo.
En segundo lugar, es también sabido que
tetraciclinas tales como la doxiciclina y la minociclina pueden
bloquear a las de una serie de citoquinas y otras sustancias. Por
ejemplo, las mismas pueden bloquear a la IL-1 (1,
28, 58), al IFN\gamma (27), a la NO-sintetasa 1 y
a las metaloproteinasas (1, 53, 58). Particularmente se sabe de la
IL-1 y del IFN\gamma que actúan sinérgicamente con
el TNF-\alpha, y se sabe de los mismos que son
más o menos neurotóxicos (7, 10, 13, 18, 19, 56, 59). Estas
sustancias son también bloqueadas por los esteroides y la
ciclosporina A, lo cual está perfectamente en correspondencia con
las anteriores observaciones de la lesión de las raíces nerviosas
inducida por el núcleo pulposo, que han demostrado que los efectos
inducidos por el núcleo pulposo pueden ser bloqueados por estas
sustancias (8, 67). Puede por consiguiente también considerarse la
posibilidad de que un bloqueo selectivo del
TNF-\alpha pueda no ser suficiente para bloquear
completamente los efectos en la función nerviosa inducidos por el
núcleo pulposo, y que es asimismo necesario un simultáneo bloqueo
de otras sustancias sinérgicas. Así, este escenario por otro lado
implica que el TNF-\alpha no es el único
responsable de los efectos inducidos por el núcleo pulposo, y que
pueden ser necesarias otras sustancias sinérgicas que son también
bloqueadas por la doxiciclina.
La tercera explicación podría ser la de que la
cantidad de TNF que está presente en el núcleo pulposo podría ser
perfectamente suficiente para iniciar la cascada patofisiológica que
tiene lugar localmente en la raíz nerviosa y comprende una
incrementada permeabilidad vascular y agregación y reclutamiento de
leucocitos sistémicos. Sin embargo, son estos leucocitos los que
tienen el mayor contenido de TNF-\alpha, y puede
ser que sea necesario un tratamiento sistémico en una dosis
suficiente para bloquear la contribución de estos leucocitos y para
con ello también bloquear los eventos que conducen a la lesión
nerviosa.
El TNF-\alpha puede tener
varios efectos patofisiológicos. Puede tener efectos directos en
tejidos tales como el tejido nervioso y los vasos sanguíneos, puede
hacer que otras células produzcan otras sustancias patogénicas, y
puede provocar la liberación de más TNF-\alpha
tanto por parte de células inflamatorias como por parte de células
de Schwann localmente en el tejido nervioso (65). Hay por
consiguiente razones para creer que incluso unas pequeñas
cantidades de TNF-\alpha pueden ser suficientes
para iniciar estos procesos y que hay un reclutamiento local de
células productoras de citoquina y un subsiguiente incremento de la
producción y liberación de otras citoquinas así como de
TNF-\alpha. Por consiguiente, puede ser que el
TNF-\alpha actúe como la "llave de
encendido" de los procesos patofisiológicos y desempeñe un
importante papel en la iniciación de la cascada patofisiológica que
está detrás de la lesión nerviosa inducida por el núcleo pulposo.
Sin embargo, la principal contribución del
TNF-\alpha puede derivarse de los leucocitos
reclutados, agregados y quizá incluso extravasados, y puede ser que
un exitoso bloqueo farmacológico pueda lograrse tan sólo mediante
tratamiento sistémico.
En conclusión, a pesar de que a la luz del
procedimiento experimental no puede entenderse plenamente el papel
que exactamente desempeña el TNF-\alpha, podemos
llegar a la conclusión de que por primera vez una sustancia
específica (el TNF-\alpha) ha sido vinculada con
la lesión de las raíces nerviosas inducida por el núcleo pulposo.
Esta nueva información puede ser de mucha importancia para la
continuada comprensión de la lesión nerviosa inducida por el núcleo
pulposo, además de plantear la cuestión del potencial uso clínico
futuro de la interferencia farmacológica con el
TNF-\alpha y las sustancias afines, para el
tratamiento de la ciática.
Por consiguiente fue verificada
inmunohistoquímicamente la presencia de TNF-\alpha
en células de núcleo pulposo de cerdo. El bloqueo del
TNF-\alpha mediante un anticuerpo monoclonal
aplicado localmente limitó parcialmente la reducción de la
velocidad de conducción en las raíces nerviosas inducida por el
núcleo pulposo, mientras que el tratamiento intravenoso con
doxiciclina, infliximab y etanercept bloqueó significante esta
reducción. Estos datos por primera vez vinculan a una sustancia
específica, y concretamente al TNF-\alpha, a la
lesión nerviosa inducida por el núcleo
pulposo.
pulposo.
Se ha comprobado que la aminoguanidina inhibe la
liberación de óxido de nitrógeno (NO) en las lesiones de las raíces
nerviosas inhibiendo la óxido de nitrógeno sintetasa inducible, y la
aminoguanidina es por consiguiente un compuesto que inhibe a un
compuesto liberado por la liberación de
TNF-\alpha.
Los compuestos de la invención pueden ser
administrados en las de una variedad de formas de dosificación,
como p. ej. oralmente, en forma de tabletas, cápsulas, tabletas con
recubrimiento pelicular o de azúcar o soluciones líquidas;
rectalmente en forma de supositorios; por vía parenteral, como p.
ej. por vía intramuscular o bien mediante infusión o inyección
intravenosa. El régimen terapéutico para los distintos síndromes
clínicos debe ser adaptado al tipo de patología que se considere,
como es habitual, así como a la ruta de administración, a la forma
en que se administre el compuesto y a la edad, al peso y al estado
del sujeto de que se trate.
La ruta oral es empleada en general para todos
los estados que requieran tales compuestos. En casos de emergencia
se da preferencia a la inyección intravenosa. Con estas finalidades,
los compuestos de la invención pueden ser administrados oralmente a
dosis que van desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 1500
mg/día. Naturalmente, estos regímenes de dosificación pueden ser
ajustados para lograr la óptima respuesta terapéutica.
La naturaleza de la composición farmacéutica que
contenga los compuestos de la invención en asociación con vehículos
o diluyentes farmacéuticamente aceptables naturalmente dependerá de
la deseada ruta de administración. La composición puede hacerse de
la manera convencional con los ingredientes habituales. Por ejemplo,
los compuestos de la invención pueden ser administrados en forma de
soluciones o suspensiones acuosas o aceitosas, tabletas, píldoras,
cápsulas de gelatina (duras o blandas), jarabes, gotas o
supositorios.
Así, para administración oral las composiciones
farmacéuticas que contienen los compuestos de la invención son
preferiblemente tabletas, píldoras o cápsulas de gelatina que
contienen la sustancia activa junto con diluyentes tales como
lactosa, dextrosa, sucrosa, manitol, sorbitol y celulosa;
lubricantes como p. ej. sílice, talco, ácido esteárico, estearato
de magnesio o estearato cálcico, y/o polietilenglicoles; o bien las
mismas pueden también contener aglutinantes tales como almidones,
gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, goma arábiga,
tragacanto y polivinilpirrolidona; agentes desagregantes tales como
almidones, ácido algínico, alginatos, glicolato de almidón sódico y
celulosa microcristalina; agentes efervescentes tales como
carbonatos y ácidos; colorantes; edulcorantes; agentes mojantes
tales como lecitina, polisorbatos y laurilsulfatos; y en general
sustancias atóxicas y farmacéuticamente inertes de las que se usan
en la confección de composiciones farmacéuticas. Dichas
composiciones farmacéuticas pueden ser fabricadas de maneras
conocidas, como p. ej. por medio de procesos de mezcla,
granulación, formación de tabletas, recubrimiento con azúcar o
recubrimiento pelicular. Dado el caso pueden seleccionarse
compuestos formadores de película para lograr una liberación en el
sitio correcto en el tracto intestinal con respecto a la absorción y
al máximo efecto. Así, pueden usarse sustancias formadoras de
película dependientes del pH para permitir la absorción en los
intestinos como tales, siendo normalmente usados distintos ftalatos
o derivados de ácido acrílico/ácido metacrílico y polímeros.
Las dispersiones líquidas para administración
oral pueden ser p. ej. jarabes, emulsiones y suspensiones.
Los jarabes pueden contener como vehículo p. ej.
sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
Las suspensiones y emulsiones pueden contener
como vehículo p. ej. una goma natural tal como goma arábiga, goma
de xantano, agar, alginato sódico, pectina, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa y alcohol polivinílico.
Las suspensiones o soluciones para inyecciones
intramusculares pueden contener junto con el compuesto activo un
vehículo farmacéuticamente aceptable tal como p. ej. agua estéril,
aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, como p. ej.
propilenglicol, y si se desea, una adecuada cantidad de hidrocloruro
de lidocaína. Pueden añadirse asimismo adyuvantes para desencadenar
el efecto de la inyección.
Las soluciones para inyección o infusión
intravenosa pueden contener como vehículo p. ej. agua estéril o
preferiblemente una solución salina isotónica estéril, así como
adyuvantes de los que se usan en el campo de la inyección de
compuestos activos.
Los supositorios pueden contener junto con el
compuesto activo un vehículo farmacéuticamente aceptable como p.
ej. mantequilla de cacao, polietilenglicol, un agente
superficiactivo de éster de ácido graso y polietilensorbitano o
lecitina.
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Claims (15)
-
\global\parskip0.940000\baselineskip
1. Uso de un inhibidor del TNF-\alpha seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de:- -
- tetraciclinas,
- -
- talidomida,
- -
- lazaroides,
- -
- pentoxifilinas,
- -
- receptores solubles de citoquina
- -
- anticuerpos monoclonales para el TNF-\alpha,
- -
- amrinona,
- -
- pimobendan,
- -
- vesnarinona,
- -
- lactoferrina y
- -
- melatonina
en forma de la base o de su sal de adición, en la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la lesión de las raíces nerviosas o la lesión nerviosa inducida por el núcleo pulposo y ocasionada por la liberación de TNF-\alpha y compuestos liberados por la liberación o la presencia de TNF-\alpha a base de inhibir el TNF-\alpha de disco espinal o para el alivio de los síntomas de la lesión de las raíces nerviosas. - 2. Uso según la reivindicación 1, en el que el inhibidor del TNF-\alpha es el receptor soluble de citoquina etanercept.
- 3. Uso según la reivindicación 1, en el que el inhibidor del TNF-\alpha es el anticuerpo monoclonal infliximab.
- 4. Uso según la reivindicación 1, en el que el inhibidor del TNF-\alpha es seleccionado de entre tetraciclinas seleccionadas de entre los miembros del grupo que consta de tetraciclina, doxiciclina, limeciclina, oxitetraciclina y minociclina, en forma de bases o sales de adición.
- 5. Uso según la reivindicación 4, en el que el inhibidor del TNF-\alpha es doxiciclina.
- 6. Uso según la reivindicación 1, en el que el inhibidor del TNF-\alpha es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de talidomida, lazaroides, pentoxifilina, amrinona, pimobendan, vesnarinona y melatonina en forma de bases o sales de adición.
- 7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que dicha lesión de las raíces nerviosas es inducida por una herniación discal.
- 8. Uso según la reivindicación 7, en el que dicha herniación discal redunda en dolor y disfunción muscular.
- 9. Uso según la reivindicación 7, en el que dicha lesión de las raíces nerviosas es inducida por herniación discal en la espina lumbar.
- 10. Uso según la reivindicación 7, en el que dicha lesión de las raíces nerviosas es inducida por herniación discal en la espina cervical.
- 11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 7-10, en el que dicha herniación discal redunda en dolor en el brazo o la pierna.
- 12. Uso según la reivindicación 9, en el que dicha herniación discal redunda en dolor radiante y disfunción muscular en la pierna.
- 13. Uso según la reivindicación 10, en el que dicha herniación discal redunda en dolor radiante y disfunción muscular en el brazo.
- 14. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que dicha lesión de las raíces nerviosas es inducida por el núcleo pulposo.
- 15. Uso según cualquiera de las reivindicaciones 7-14, en el que dicha lesión de las raíces nerviosas es ciática.
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