ES2288376B1 - Procedimiento para la obtencion de intermedios utiles en la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la obtención de intermedios
útiles en la obtención de un compuesto farmacéuticamente
activo.
La invención proporciona un procedimiento para
la obtención del intermedio (II), útil en la fabricación de
Valsartán y de un medicamento destinado al tratamiento de la
hipertensión arterial o insuficiencia cardiaca.
El procedimiento comprende a) Iminación del
grupo aldehído del compuesto (VII) por sales de la
L-valina (IV) con bases orgánicas o inorgánicas y un
disolvente polar o agua, donde X significa halógeno o un grupo
-OSO_{2}R, siendo R: CF_{3}, tolilo, metilo o F, para dar un
compuesto tipo imina (VIII), donde B^{+} es la forma protonada de
una base orgánica o un catión alcalino; b) Reducción del grupo
imina del compuesto (VIII) seguido de acidificación, para dar el
compuesto (VI); y c) N-Acilación del compuesto (VI)
con cloruro de valerilo para dar (II). Las etapas a) y b) pueden
realizarse en una reacción "one pot".
Description
Procedimiento para la obtención de intermedios
útiles en la obtención de un compuesto farmacéuticamente activo.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la obtención de intermedios útiles en la
obtención de un compuesto farmacéuticamente activo para la
fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la
hipertensión arterial o insuficiencia cardiaca.
En particular, la presente invención se refiere
a un procedimiento para la obtención de intermedios útiles en la
síntesis de Valsartan.
La patente española ES 2084801T (equivalente a
la patente europea EP 443983) describe compuestos acilo, entre los
que se encuentra el Valsartan de fórmula (I):
Dicha patente española describe la obtención de
Valsartan por transformación de un sustituyente del fenilo (Z_{1})
en tetrazol, donde Z_{1} es un grupo transformable en tetrazol.
Los ejemplos de dicha patente describen el caso concreto donde
Z_{1} es un grupo ciano o un anillo de tetrazol protegido. Seguido
de la desprotección final del grupo ácido carboxílico, donde R es
preferentemente metilo o bencilo y, si es el caso, del grupo
protector del anillo de tetrazol, de preferencia un grupo
tritilo.
Esta patente deja aspectos susceptibles de
mejora como son la utilización de azida en los últimos pasos de
síntesis con riesgo de explosiones en el caso de usar azida sódica
o problemas medioambientales en el caso de usar la azida de
tributilestaño.
Otro aspecto negativo, es el uso de grupos
protectores voluminosos tanto del anillo de tetrazol (grupo tritilo)
como del ácido carboxílico de la mitad valina (grupo bencilo), que
aumentan muy considerablemente el peso molecular del último
intermedio de síntesis para posteriormente verse éste
dramáticamente disminuido en la hidrólisis final para dar Valsartan
resultando un proceso de baja eficiencia atómica. Esto crea además
una cantidad considerable de residuos y aumenta el número de pasos
de síntesis del proceso.
Por otro lado, en las patentes DE4313747,
DE4407488, US5596006, EP594022 y WO9609301 se describe la síntesis
de sartanes mediante la formación del sistema bifenilico
reaccionando un haluro de arilo con el ácido
2-1H-tetrazol-5-il)fenilborónico
en presencia de un catalizador de paladio.
La solicitud de patente europea EP1533305
describe un método de obtención de Valsartan mediante una reacción
de aminación reductiva de un aldehido bifenílico con
L-valina protegida con un grupo bencílico que es
necesario eliminar. El grupo tetrazol se forma en la penúltima
etapa de la síntesis.
La solicitud de patente internacional
WO2004/026847 describe un proceso similar en el que tiene lugar la
aminación reductiva de un aldehido bifenílico en el que el grupo
tetrazol se encuentra previamente formado y protegido, con
L-Valina protegida en la función ácido
carboxílico.
Sigue siendo pues necesario un procedimiento de
obtención de Valsartan, seguro, ecológico y con elevados
rendimientos y pocos pasos de síntesis a partir de productos de
partida simples y comercialmente asequibles. Adicionalmente, dicho
procedimiento debe poder aplicarse a escala industrial y evitar
racemización y la consiguiente separación de enantiómeros.
En la solicitud de patente ES200400949,
incorporada en su totalidad como referencia, se describe un
procedimiento para la síntesis del Valsartan que comprende la
reacción del intermedio (II) con un ácido borónico de fórmula (III)
para dar lugar a la formación del Valsartan (I):
La preparación del intermedio (II), de acuerdo
con la solicitud de patente ES200400949, comprende: a) alquilación
de la L-Valina (IV) con un haluro de fórmula (V)
para dar un compuesto de fórmula (VI) seguido de b) acilación con
cloruro de valerilo.
Esquema
I
En la etapa de alquilación es necesario proteger
el ácido carboxílico en forma de silil éster para evitar la
formación del éster bencílico. También de forma inevitable, se
forma el compuesto de dialquilación en el nitrógeno de la
L-valina en proporciones variables y de difícil
eliminación.
Por otro lado, en la etapa de acilación del
intermedio (VI) las condiciones de reacción son críticas,
debiéndose utilizar un rango restringido de parámetros de reacción
para evitar una racemización parcial del compuesto (II) que
implicaría purificaciones adicionales.
Este procedimiento presenta algunos
inconvenientes que dificultan su aplicación a escala industrial y
que son susceptibles de mejora con el fin de reducir costes,
residuos generados y mejorar el rendimiento de la síntesis, así
como la utilización de reactivos de más fácil manejo.
Un primer aspecto de la presente invención es
proporcionar un procedimiento industrialmente viable para la
obtención del intermedio de síntesis (II), útil en la preparación
de Valsartán, que permita su obtención con elevados rendimientos y
sin racemización.
Un segundo aspecto de la invención es
proporcionar un procedimiento para la obtención del intermedio de
síntesis (II) con pocos pasos de síntesis.
Por el término "work up" se entiende el
trabajo posterior de aislamiento y/o purificación que se lleva a
cabo una vez finalizada la reacción. Se trata de, por ejemplo,
extracciones o precipitaciones en un medio acuoso.
Por el término "one pot" se entiende una
serie de reacciones consecutivas que se llevan a cabo sin aislar
los respectivos intermedios.
La presente invención tiene por objeto
proporcionar un nuevo procedimiento para la obtención del
intermedio de fórmula (II), que permita su obtención con buenos
rendimientos, sin racemización, libre de impurezas y que no
presente aspectos problemáticos de seguridad, ni
medioambientales.
Ventajosamente, con el procedimiento según el
primer y segundo aspecto de la invención se proporciona el
intermedio de fórmula (II) libre de impurezas, a diferencia de los
procedimientos descritos en el estado de la técnica previo a la
presente solicitud.
El procedimiento para la obtención del
intermedio de fórmula (II), de acuerdo con el primer aspecto de la
invención, se caracteriza por el hecho de que comprende las
siguientes etapas:
a) Iminación del grupo aldehído de un compuesto
de fórmula (VII) por sales de la L-valina (IV) con
bases orgánicas o inorgánicas y un disolvente polar o agua:
donde:
X significa halógeno o un grupo -OSO_{2}R,
donde R es CF_{3}, tolilo, metilo o F;
para dar un compuesto tipo imina o base de
Schiff de fórmula (VIII):
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donde:
X tiene el significado definido anteriormente y
B^{+} es la forma protonada de una base orgánica o un catión
alcalino.
b) Reducción del grupo imina del compuesto de
fórmula (VIII) seguido de acidificación, para dar el compuesto de
fórmula (VI):
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c) N-Acilación del compuesto de
fórmula (VI) con cloruro de valerilo para dar el compuesto de
fórmula (II):
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Ventajosamente, el procedimiento según la
invención no utiliza grupos protectores del grupo ácido carboxílico
de la mitad valina en la preparación del intermedio de síntesis
(VI). Esto favorece lo que se entiende por eficiencia atómica del
proceso, es decir, la proporción de átomos de los respectivos
reactivos de partida que se incorporan en el producto deseado es
óptima y eso se traduce en una disminución considerable del nivel
de residuos a tratar.
En el Esquema II que sigue se muestra la
secuencia completa de etapas:
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(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
II
De acuerdo con la etapa a), según el primer
aspecto de la invención, se obtiene el intermedio de fórmula
(VIII):
donde X significa halógeno o un
grupo -OSO_{2}R, donde R es CF_{3}, tolilo, metilo o F, y
B^{+} es la forma protonada de una base orgánica o un catión
alcalino, mediante una reacción de iminación de un benzaldehido
sustituido en la posición para (VII), con sales de la
L-valina con bases orgánicas o
inorgánicas.
La L-Valina se mezcla con el
benzaldehido 4-sustituido (VII) en presencia de una
base orgánica o inorgánica en proporción equimolar respecto la
L-Valina y un disolvente polar o agua a una
temperatura comprendida entre 0ºC y la temperatura de ebullición del
disolvente, preferentemente entre 10ºC y 35ºC.
Se puede utilizar una base orgánica tipo amina
sustituida, por ejemplo trietilamina, trialquilamina,
diisopropiletilamina (DIPEA) o un aloóxido o hidróxido metálico para
formar una sal de la L-Valina con un metal
alcalino.
La sal de un metal alcalino de la
L-Valina se puede preparar in situ en el
medio de reacción, mediante la adición de bases como pueden ser
hidróxidos, alcoxilatos, por ejemplo hidróxido sódico, hidróxido de
potasio, metilato sódico, etilato sódico en una solución en metanol
y opcionalmente agua. La sal sódica también puede prepararse
independientemente por adición de un metal en estado elemental, por
ejemplo sodio metálico, a una solución de L-Valina
en un disolvente polar en ausencia de agua como por ejemplo metanol
anhidro.
El disolvente de la reacción puede seleccionarse
entre agua o un disolvente polar prótico. Preferiblemente, el
disolvente polar prótico es un alcohol como, por ejemplo, metanol,
etanol, 2-propanol. Todavía más preferiblemente,
metanol.
Alternativamente, para favorecer la formación
del compuesto imina de fórmula (VIII), se pueden utilizar métodos
para eliminar el agua del medio, como puede ser la utilización de
tamices moleculares o destilación azeotrópica, en cuyo caso se
utilizará un disolvente polar durante la reacción para la obtención
de (VIII).
Por evaporación del disolvente es posible aislar
la imina o base de Schiff (VIII).
A continuación, de acuerdo con la etapa b) según
el primer aspecto de la invención, el intermedio (VIII) es sometido
a condiciones reductoras para la obtención del compuesto (VI).
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Preferentemente, la reacción tiene lugar en
medio alcohólico utilizando borohidruros como agente reductor, como
borohidruro de sodio, borohidruro de litio, borohidruro de calcio,
cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico.
Como alternativa, la reducción también puede
realizarse mediante hidrogenación catalítica en presencia
de hidrógeno y de un catalizador metálico a
presión atmosférica o por transferencia de hidrógeno en presencia
de un catalizador metálico y un dador de hidrógeno como por ejemplo
ácido fórmico, 2-propanol, etanol, etc. Como
catalizador metálico puede usarse NiRaney o un catalizador de
paladio, platino, rodio o rutenio, preferentemente de paladio.
Preferentemente, la reducción se realiza con
borohidruro sódico. En estas condiciones de reducción del enlace
imina, sorprendentemente, se evita la racemización del centro
quiral presente en la molécula. Esta es una ventaja adicional sobre
los métodos que implican la utilización de grupos protectores del
grupo carboxílico, puesto que las condiciones de desprotección
pueden llevar a la racemización.
Este procedimiento tiene la ventaja que no
requiere protección del grupo carboxilo de la
L-Valina. La reacción de aminación reductiva tiene
la ventaja adicional que se evita la formación del producto de
dialquilación.
Seguidamente, y de acuerdo con la etapa c) el
compuesto (VI) obtenido se hace reaccionar con cloruro de valerilo
para obtener el intermedio (II):
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donde X significa halógeno o un
grupo -OSO_{2}R, donde R es CF_{3}, tolilo, metilo o
F.
\newpage
Esta etapa c) del procedimiento está
caracterizada por el hecho de que consiste en la
N-acilación, sin protección del ácido carboxílico
del compuesto de fórmula (VI), con cloruro de valerilo:
en presencia de un disolvente
orgánico aprótico y una base orgánica o inorgánica y a una
temperatura comprendida entre -20 y 40ºC, para dar el compuesto de
fórmula
(II):
Preferiblemente, dicho disolvente orgánico
aprótico se selecciona entre tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano
(DME) y acetonitrilo. Todavía más preferiblemente es
tetrahidrofurano (THF).
Preferiblemente, se seleccionará una base
orgánica entre un compuesto heterocíclico que contenga uno o más
átomos de nitrógeno. Preferiblemente, dicho compuesto heterocíclico
con por lo menos un átomo de nitrógeno se selecciona entre piridina
o piridinas sustituidas con uno o más grupos metilo como por
ejemplo, colidinas o lutidinas; o imidazol o imidazol sustituido
con un grupo metilo como por ejemplo,
2-metilimidazol o 4-metilimidazol.
Todavía más preferiblemente, se utilizará
2-metilimidazol.
La reacción de la etapa c) tiene lugar en
presencia de 1 ó 2 equivalentes de agua respecto la cantidad de
producto de partida (VI). Ventajosamente, la presencia de agua en
dicha reacción evita la racemización del carbono asimétrico.
Ventajosamente, dicha
N-acilación se lleva a cabo a una temperatura
comprendida entre -10 y 10ºC.
De acuerdo con el segundo aspecto de la
invención, se proporciona un procedimiento para la obtención del
intermedio de síntesis (II) con pocos pasos de síntesis, donde la
obtención del compuesto de fórmula (VI) puede realizarse mediante
una reacción "one pot" a partir de los productos de partida
(VII) y (IV) sin necesidad de aislar el compuesto imina (VIII).
Con el procedimiento según el segundo aspecto de
la invención se consigue llegar al compuesto de fórmula (II) con
buenos rendimientos y en dos pasos de reacción puesto que se lleva
a cabo la reacción "one pot" según la condiciones detalladas
en las etapas a) y b) para obtener el compuesto de fórmula (VI) a
partir de materias primas simples y comercialmente asequibles.
Finalmente, el producto obtenido según el primer
o segundo aspecto de la invención puede purificarse por métodos
convencionales, como recristalización en un único solvente o en una
mezcla de un solvente y un antisolvente, por ejemplo etanol/agua,
acetato de etilo/hexano, diclorometano/heptano, acetato de
isopropilo/metilciclohexano.
Sorprendente e inesperadamente, la invención
proporciona, según un primer y segundo aspecto, un procedimiento
para la obtención del intermedio de fórmula (II) sin racemización,
a partir de un compuesto de fórmula (VI) que no requiere de la
protección del ácido carboxílico.
Ventajosamente, se obtiene el compuesto de
fórmula (VI) con una pureza óptica del
99,5-100%.
El procedimiento descrito según el primer y el
segundo aspecto de la invención permite obtener calidades muy
buenas de Valsartan y, por lo tanto, se simplifica enormemente el
proceso de purificación posterior de dicho principio activo.
El procedimiento para la obtención de Valsartán,
de fórmula (I), mediante acoplamiento del intermedio de formula
(VI), en la presente invención referenciado como intermedio de
fórmula (II), con el ácido borónico de fórmula (VII) es objeto de
la solicitud de patente ES200400949:
En dicha solicitud se obtiene Valsartán con buen
rendimiento químico y elevada pureza óptica, mediante un
procedimiento de aplicación a escala industrial y partiendo de
productos simples y comercialmente asequibles a través de
intermedios de síntesis que no requieren la protección del anillo
tetrazólico ni del ácido carboxílico de la mitad
L-valina, ni el uso de azida sódica o azida de
tributilesano con la consiguiente mejora en seguridad del proceso y
respeto medioambiental.
A continuación se incluyen unos ejemplos en los
que a título no limitativo de la invención se representan
realizaciones preferidas de los distintos aspectos de la misma.
A una mezcla formada por 11,7 g (100 mmol) de
L-Valina, 100 mL de metanol y 21 mL (110 mmol) de
una solución metanólica de metóxido sódico al 30%, se le añade 16,7
g (90 mmol) de 4-bromobenzaldehído y se agita
durante 1 h. La mezcla se enfría a -10ºC y se añade en porciones
1,9 g (200 mmol) de NaBH_{4} evitando que la temperatura pase de
0ºC. Después de 90 minutos de reacción se añaden lentamente 100 mL
de H_{2}O, 20 mL de tolueno y HCl 3N hasta pH=5. El sólido
obtenido se filtra y se lava con H_{2}O para obtener 23,7 g (92%)
de
N-(4-bromobencil)-L-valina.
DSC min. = 256,6ºC
[\alpha]= 17,6º
La pureza enantiomérica se determina por HPLC
quiral dando e.e=100%
IR (KBr, cm^{-1}): 2962, 1606, 1447, 1388,
1208, 1013, 872, 793.
RMN 1H (DMSO 60ºC), \delta (ppm): 0,91 (d,
6H, -CH(CH3)2); 1,7-1,9 (m, 1H,
-CH(CH3)2); 2,84 (d, 1H, -CHCO2H); 3,7 (dd, 2H,
Ar-CH2-); 7,3 (d, 2H, ArH); 7,5 (d, 2H, ArH).
De manera análoga al ejemplo 1 y partiendo de
11,7 g (100 mmol) de L-valina, 21 mL (110 mmol) de
solución metanólica de metóxido sódico al 30%, 12,7 g (90 mmol) de
4-clorobenzaldehído y 1,9 (200 mmol) de H_{2}O, se
obtienen 17,8 g (82%) de
N-(4-clorobencil)-L-valina.
DSC min. = 241,8ºC
[\alpha]= 20,1º
IR (KBr, cm^{-1}): 2960, 1599, 1485, 1444,
1351, 1287, 1209, 1091, 1017, 834.
RMN 1H (DMSO 60ºC), \delta (ppm): 0,91 (d, 6H,
-CH(CH3)2); 1,7-1,9 (m, 1H,
-CH(CH3)2); 2,84 (d, 1H, -CHCO2H); 3,7 (dd, 2H,
Ar-CH2-); 7,4 (s, 4H, ArH).
De manera análoga al ejemplo 1 y partiendo de
454 mg (3,87 mmol) de L-Valina, 1 mL (5,39 mmol) de
solución metanólica de metóxido sódico al 30%, 1 g (4,31 mmol) de
4-iodobenzaldehído y 83 g (8,8 mmol) de H_{2}O,
se obtiene 1 g (70%) de
N-(4-iodobencil)-L-valina.
DSC min. = 264,2ºC
[\delta]= 13,3º
IR (KBr, cm^{-1}): 2952, 1610, 1485, 1446,
1348, 1284, 1206, 1006, 824, 789.
RMN 1H (DMSO 60ºC), \delta (ppm): 0,93 (d, 6H,
-CH(CH3)2); 1,7-1,9 (m, 1H,
-CH(CH3)2); 2,81 (d, 1H, -CHCO2H); 3,7 (dd, 2H,
Ar-CH2-); 7,2 (d, 2H, ArH); 7,7 (d, 2H, ArH).
De manera análoga al ejemplo 1 y partiendo de
8,5 g (72,5 mmol) de L-Valina, 16 mL (86,3 mmol) de
solución metanólica de metóxido sódico al 30%, 20 g (72,5 mmol) de
4-tosilbenzaldehído y 1,4 g (148 mmol) de H_{2}O,
se obtienen 20 g (73%) de
N-(4-toluen-4-sulfonil)-bencil)-L-valina.
DSC min. = 219,5ºC
[\alpha]= 12,3º
IR (KBr, cm^{-1}): 2957, 1606, 1443, 1373,
1090, 1017, 867, 746, 698.
RMN 1H (DMSO 60ºC), \delta (ppm): 0,91 (d, 6H,
-CH(CH3)2); 1,7-1,9 (m, 1H,
-CH(CH3)2); 2,5 (s, 3H,
H3C-Ar-SO2-); 2,82 (d, 1H,
-CHCO2H); 3,7 (dd, 2H, Ar-CH2-); 7,3 (d, 2H, ArH);
7,5 (d, 2H, ArH); 7,0 (d, 2H, O2SArH-CH3); 7,7 (d,
2H, O2SArH-CH3).
Una mezcla formada por 11,4 g (40 mmol) de
N-(4-bromobencil)-L-valina
y 60 mL de THE se enfría a -5ºC y se le añade 2,8 mL (50 mmol) de
HAcO; 7,6 mL (64 mmol) de cloruro de valerilo y una disolución de
4,9 g (60 mmol) de 2-metilimidazol en 30 mL de THE
y 1,4 mL (80 mmol) de H_{2}O. La mezcla de reacción se agita 30
minutos a temperatura ambiente, se le añade 10 mL de metanol, se
agita 15 minutos y se le añade 40 mL de H_{2}O. Se separan las
fases y la fase orgánica se evapora a sequedad y el sólido
obtenido se recristaliza de una mezcla de EtOH:H_{2}O/1:1.
DSC min. = 134,3ºC
[\alpha]= -68º
La pureza enantiomérica se determina por HPLC
quiral dando e.e=100%
IR (KBr, cm^{-1}): 2957, 1720, 1591, 1472,
1247, 1012, 786.
RMN 1H (CDCl_{3}), \delta (ppm) :
0,8-1,1 (m, 9H, -CH(CH3)2 + -CH2CH3);
1,2-1,5 (m, 2H, -CH2CH3); 1,5-1,8
(m, 2H, -CH2CH2CH3); 2,4 (t, 2H, -CH2CO-); 2,5-2,7
(m, 1H, -CH(CH3)2); 3,8 (d, 1H, -CHCO2H); 4,6 (dd,
2H, Ar-CH2-); 7,1 (d, 2H, ArH) ; 7,5 (d, 2H,
ArH).
De una forma análoga al ejemplo 5 y partiendo de
15 g (62 mmol) de
N-(4-clorobencil)-L-valina,
12 mL (99 mmol) de cloruro de valerilo y 7,7 g (93 mmol) de
2-metilimidazol, se obtienen 15,7 g (77%) de
N-(4-clorobencil)-N-valeril-L-valina.
El sólido se recristaliza de una mezcla de EtOH:H_{2}O/1:1.
DSC min. = 128,1ºC
[\alpha]= -77,9º
IR (KBr, cm^{-1}): 2957, 1714, 1588, 1471,
1403, 1246, 1095, 792.
RMN 1H (CDCl_{3}), \delta (ppm) :
0,8-1,1 (m, 9H, -CH(CH3)2 + -CH2CH3);
1,2-1,5 (m, 2H, -CH2CH3); 1,5-1,8
(m, 2H, -CH2CH2CH3); 2,4 (t, 2H, -CH2CO-); 2,5-2,7
(m, 1H, -CH(CH3)2); 3,8 (d, iH, -CHCO2H); 4,6 (dd,
2H, Ar-CH2-); 7,1 (d, 2H, ArH); 7,3 (d, 2H,
ArH).
De una forma análoga al ejemplo 5 y partiendo de
800 mg (2,40 mmol) de
N-(4-iodobencil)-L-valina,
0,47 mL (3,84 mmol) de cloruro de valerilo y 296 mg (3,60 mmol) de
2-metilimidazol se obtienen 635 mg (64%) de
N-(4-iodobencil)-N-valeril-L-valina.
El sólido se recristaliza de una mezcla de EtOH:H_{2}O/1:1.
DSC min. = 129,5ºC
[\alpha]= -52,9º
IR (KBr, cm^{-1}): 2957, 1719, 1588, 1469,
1403, 1247, 1173, 1105, 1003, 966, 847, 783.
RMN 1H (CDCl_{3}), \delta (ppm) :
0,8-1,1 (m, 9H, -CH(CH3)2 + -CH2CH3);
1,2-1,5 (m, 2H, -CH2CH3); 1,5-1,8
(m, 2H, -CH2CH2CH3); 2,4 (t, 2H, -CH2CO-); 2,5-2,7
(m, 1H, -CH(CH3)2); 3,8 (d, 1H, -CHCO2H); 4,6 (dd,
2H, Ar-CH2-); 7,0 (d, 2H, ArH); 7,7 (d, 2H,
ArH).
De una forma análoga al ejemplo 5 y partiendo de
12 g (32 mmol) de
N-(4-tosilbencil)-L-valina,
6,2 mL (51 mmol) de cloruro de valerilo y 3,95 g (48 mmol) de
2-metilimidazol se obtienen 11 g (75%) de
N-(4-toluen-4-sulfonil)-bencil)-N-valeril-L-valina.
El sólido se recristaliza de una mezcla de
n-Heptano: EtAcO/10:1.
DSC min. = 98,1ºC
[\alpha]= -57,1º
IR (KBr, cm^{-1}): 2957, 1714, 1575, 1469,
1362, 1249, 1173, 1092, 862, 748, 688, 660.
RMN 1H (CDCl_{3}), \delta (ppm):
0,8-1,1 (m, 9H, -CH(CH3)2 + -CH2CH3);
1,2-1,5 (m, 2H, -CH2CH3); 1,5-1,8
(m, 2H, -CH2CH2CH3); 2,3 (t, 2H, -CH2CO-); 2,4 (s, 3H, SO2ArCH3);
2,6 (m, 1H, -CH(CH3)2); 3,7 (d, 1H, -CHCO2H); 4,6 (dd,
2H, Ar-CH2-); 7,1 (d, 2H, ArH); 7,3 (d, 2H, ArH);
7,0 (d, 2H, O2SArH-CH3); 7,7 (d, 2H,
O2SArH-CH3).
Claims (20)
1. Procedimiento para la obtención del
intermedio de síntesis de fórmula (II), caracterizado por el
hecho de que comprende:
a) Iminación del grupo aldehído de un compuesto
de fórmula (VII) por sales de la L-valina (IV) con
bases orgánicas o inorgánicas y un disolvente polar o agua:
donde:
X significa halógeno o un grupo -OSO_{2}R,
donde R es CF_{3}, tolilo, metilo o F;
para dar un compuesto tipo imina o base de
Schiff de fórmula (VIII):
donde:
X tiene el significado definido anteriormente y
B^{+} es la forma protonada de una base orgánica o un catión
alcalino.
b) Reducción del grupo imina del compuesto de
fórmula (VIII) seguido de acidificación, para dar el compuesto de
fórmula (VI):
(c) N-Acilación del compuesto de
fórmula (VI) con cloruro de valerilo para dar el compuesto de
fórmula (II):
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicha base orgánica o
inorgánica está en proporción equimolar respecto a la
L-valina.
3. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que en dicha etapa a) dicha
base orgánica se selecciona entre un compuesto tipo amina
substituida para formar una sal de la L-Valina con
un catión amonio; un alcóxido o hidróxido metálico para formar una
sal de la L-Valina con un metal alcalino.
4. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicha etapa a) de
iminación se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0ºC y
la temperatura de ebullición del disolvente.
5. Procedimiento según la reivindicación
caracterizado por el hecho de que dicha temperatura está
comprendida entre 10ºC y 35ºC.
6. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que dicho disolvente se
selecciona entre un disolvente polar prótico.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado por el hecho de que dicho disolvente es un
alcohol.
8. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que en la etapa b) la reacción
de reducción tiene lugar en medio alcohólico utilizando un
borohidruro como agente reductor.
9. Procedimiento según la reivindicación 8,
caracterizado por el hecho de que dicho borohidruro se
selecciona entre borohidruro de sodio, borohidruro de litio,
borohidruro de calcio, cianoborohidruro sódico o
triacetoxiborohidruro sódico.
10. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que en la etapa b) la reacción
de reducción se lleva a cabo mediante hidrogenación catalítica en
presencia de hidrógeno y de un catalizador metálico a presión
atmosférica o mediante transferencia de hidrógeno en presencia de
un catalizador metálico y un dador de hidrógeno.
11. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado por el hecho de que dicho catalizador metálico
se selecciona entre NiRaney o un catalizador de paladio, platino,
rodio o rutenio, preferentemente paladio.
12. Procedimiento según la reivindicación 10,
caracterizado por el hecho de que dicho dador de hidrógeno
se selecciona entre ácido fórmico, 2-propanol o
etanol.
13. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que en la etapa c) de N-
Acilación tiene lugar en presencia de un disolvente orgánico
aprótico y una base orgánica o inorgánica, a una temperatura
comprendida entre -20ºC y 40ºC para dar el compuesto de fórmula
(II).
14. Procedimiento según la reivindicación 13,
caracterizado por el hecho de que se lleva a cabo a una
temperatura comprendida entre -10 y 10ºC.
15. Procedimiento según la reivindicación 13,
caracterizado por el hecho de que dicho disolvente orgánico
aprótico se selecciona entre tetrahidrofurano (THF), dimetoxietano
(DME) acetonitrilo.
16. Procedimiento según la reivindicación 15,
caracterizado por el hecho de que dicho disolvente es
tetrahidrofurano (THF) .
17. Procedimiento según la reivindicación 13,
caracterizado por el hecho de que dicha base orgánica se
selecciona entre un compuesto heterocíclico que contenga uno o más
átomos de nitrógeno.
18. Procedimiento según la reivindicación 17,
caracterizado por el hecho de que dicho compuesto
heterocíclico con por lo menos un átomo de nitrógeno se selecciona
entre piridina o piridinas sustituidas como colidinas o lutidinas; o
imidazol o imidazol sustituidos como
2-metilimidazol o
4-metilimidazol.
19. Procedimiento según la reivindicación 13,
caracterizado por el hecho de que dicha reacción de
N-Acilación tiene lugar en presencia de 1 ó 2
equivalentes de agua respecto la cantidad de producto de partida
(VI).
20. Procedimiento para la obtención del
intermedio de síntesis de fórmula (II), según la reivindicación 1,
caracterizado por el hecho de que las etapas a) y b) se
llevan a cabo en una reacción "one pot".
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