ES2619711T3 - Procedimiento para la preparación de ácidos y ésteres aminoaril- y aminoheteroarilborónicos - Google Patents

Procedimiento para la preparación de ácidos y ésteres aminoaril- y aminoheteroarilborónicos Download PDF

Info

Publication number
ES2619711T3
ES2619711T3 ES14720164.4T ES14720164T ES2619711T3 ES 2619711 T3 ES2619711 T3 ES 2619711T3 ES 14720164 T ES14720164 T ES 14720164T ES 2619711 T3 ES2619711 T3 ES 2619711T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
aminoaryl
alkyl
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES14720164.4T
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Nonnenmacher
Torsten BUSCH
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Archimica SpA
Original Assignee
Euticals SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Euticals SpA filed Critical Euticals SpA
Application granted granted Critical
Publication of ES2619711T3 publication Critical patent/ES2619711T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Procedimiento para la preparación de ácidos aminoaril o aminoheteroarilborónicos y ésteres de los mismos de fórmula (I) **Fórmula** en donde representa un grupo arilo o heteroarilo; R2 se selecciona de H, Cl, F, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3; R se selecciona de H, alquilo C1-C2 o, tomado junto con el otro R, forma un anillo de fórmula **Fórmula** en donde R7 es H o alquilo C1-C3 procedimiento que comprende una reacción de condensación entre un derivado dialquil cetal de fórmula (V) **Fórmula** en donde R1 es un alquilo C1-C2; R5 y R6 son arilo; y un compuesto bromo aminoarilo o bromo aminoheteroarilo de fórmula (II) **Fórmula** en donde y R2 son como se han definido anteriormente, para dar el correspondiente derivado bromo imino de fórmula (III) **Fórmula** en donde , R2, R5 y R6 son como se han definido anteriormente.

Description

Procedimiento para la preparación de ácidos y ésteres aminoaril-y aminoheteroarilborónicos
5 La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de ácidos aminoaril-y aminoheteroarilborónicos y ésteres de los mismos de fórmula (I) en altos rendimientos
10 empezando de un derivado dialquil cetal de fórmula (V)
Antecedentes de la invención
15 Los derivados de ácido borónico se usan mucho en síntesis orgánica para la formación de enlaces carbono-carbono. En el acoplamiento de Suzuki, un haluro de arilo y un éster borato de arilo o vinilo o ácido borónico se acoplan usando Pd(PPh3)4 (N. Miyaura, T. Yanagi y A. Suzuki Synth. Commun. 1981, 11, 513). Los triflatos de alquilo también son compañeros de acoplamiento eficaces (T. Ohe, N. Miyaura y A. Suzuki J. Org. Chem. 1993, 58, 2201).
20 Los derivados de ácido borónico se han usado durante la síntesis de productos naturales (P. Rocca et al. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 7919), síntesis de materiales (J.P. Sauvage et al. Tetrahedron Lett. 1993, 34, 5125), polimerización de poli(arileno) (T.I Wallow et al. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 7411) y preparación de cristales líquidos de oligoareno (J.W. Goodby et al. J. Mater. Chem. 1993, 3, 821). Una característica importante de este tipo
25 de química es que los ácidos borónicos, en general, son compuestos relativamente no tóxicos y estables al aire y la humedad.
Los ácidos aril, heteroarilborónicos orgánicos y sus derivados se pueden obtener por diferentes rutas sintéticas: acoplamiento cruzado de bis(pinacolato)diboro (B2pin2) con haluros de arilo y haluros de vinilo (reacción de 30 borilación de Miyaura) o por conversión de compuestos de arillitio o arilmagnesio con un éster trialquílico de ácido borónico seguido por hidrólisis ácida (T. Leermann, F.R. Leroux, F. Colobert Org. Lett. 2011, 13, 4479-4481).
Sin embargo, los enfoques sintéticos descritos anteriormente para la preparación de ácidos aril y heteroarilborónicos orgánicos presenta algunas limitaciones, principalmente ligadas a la presencia de algunos grupos funcionales que
35 no son compatibles con las condiciones de reacción empleadas. Por ejemplo, la presencia de un grupo amino puede interferir con la formación del compuesto organometálico. Por tanto, se aplicaron varias estrategias de síntesis para la preparación de ácidos y ésteres aminoaril-y aminoheteroarilborónicos usando diferentes grupos protectores de amino.
40 La solicitud de patente en EE UU 2008/269523A1 describe la posibilidad para proteger sustratos bromo aminoarilo y bromo aminoheteroarilo como derivados imino con benzofenona.
Alternativamente, el documento CN102367260A describe la posibilidad de usar derivados de t-butiloxicarbonilo (derivados de t-BOC) de compuestos bromo aminoheteroarilo.
45 Además, el grupo amino también se puede proteger como derivado N,N-dibencilo, que es un grupo funcional que se puede eliminar por hidrogenación catalítica (véase el documento US7196219B2) o como derivado N,N-trimetilsililo, que es inestable a la humedad (Tetrahedron Lett. 2003, 44(42), 7719-7722).
50 Desafortunadamente, el aumento a escala de estos enfoques sintéticos anteriormente mencionados tiene algunas desventajas importantes, ya que, al trabajar en la escala de kilogramos, no ha sido nunca posible obtener los rendimientos globales descritos del documento US2008/269523A1 (es decir, el 38-66%), sino solo rendimientos considerablemente menores (aproximadamente el 2-10%) en tiempos de reacción muy largos (varios días) para obtener una conversión mayor del 90%.
El principal problema relacionado con la falta de reproducibilidad de lo que se describe en el documento US2008/269523A1 se debe a la formación de los derivados imino; de hecho, la reacción entre benzofenona y el derivado aminoarilo o aminoheretoarilo descritos en los ejemplos 1-10 de la solicitud de patente anterior se produce con rendimientos muy bajos.
5 Se han considerado otros parámetros para resolver este problema, tal como la presencia de agua, el catalizador empleado y el solvente. En particular, se sabe que la presencia de agua es crítica para la preparación de derivados imino, ya que puede influir negativamente en el equilibrio de la reacción.
10 Los tiempos de reacción más largos a escala mayor también pueden explicar los rendimientos menores/variables porque la aplicación de condiciones de reacción rigurosas durante largos periodos de tiempo puede claramente producir degradación.
Aunque la razón para este comportamiento inesperado no está completamente clara, se requería mejorar el método 15 descrito en el documento US2008/269523A1 para llegar a una velocidad de reacción razonable a mayor escala (kg o tm) sin sacrificar los beneficios del método descrito.
El documento DE1002007020401 A1 en la página 4 divulga un procedimiento de tres pasos para producir ácidos aminoaril/heteroarilborónicos a partir de arilaminas sustituidas con halo con protección intermedia del grupo amino 20 como imina.
En Harry Heaney et al. (Synlett (1988) no. 6, páginas 640-642) se divulga la aplicabilidad general de diarilcarbonildimetil-cetales para formar en condiciones catalíticas moderadas, los correspondientes compuestos diarilmetilenimino.
25 El documento WO2010/100127 divulga procedimientos para hacer ácidos arilborónicos sustituidos con amino tratando arilbromuros sustituidos con amino con ésteres de ácido diborónico con catálisis con Pd.
Lee Bun Yeoul et al (Journal of the American Chemical Society, publicación ACS, EE UU (2005) vol. 127, no. 9, 30 páginas 3031-3037 divulga un procedimiento de dos pasos para convertir orto, orto-dialquil-p-bromo-anilinas con Si(OR)4 y benzofenona a p-difenilmetileniminobenzobromuros.
Por último, se sabe que carbonato de di-tert-butilo, el reactivo protector descrito en el documento CN102367260A, es muy tóxico (letal si se inhala), inflamable e inestable a la humedad, lo que lo hace particularmente inadecuado 35 para uso industrial.
Por tanto, es deseable proporcionar un procedimiento mejorado para preparar ácidos aminoaril-y aminoheteroarilborónicos en rendimientos altos a gran escala, que haga uso de reactivos no tóxicos y fáciles de manejar.
Descripción
Se ha encontrado ahora sorprendentemente un nuevo enfoque sintético para la preparación de derivados imino de compuestos bromo aminoarilo o bromo aminoheteroarilo, que produce los correspondientes ácidos y ésteres 45 borónicos en altos rendimientos.
El procedimiento de la presente invención se divulga en el siguiente esquema.
Un objeto de la presente invención es, por tanto, un procedimiento para la preparación de ácidos aminoaril-y aminoheteroarilborónicos y ésteres de los mismos de fórmula (I),
en donde
representa un grupo arilo o heteroarilo; R2 se selecciona de H, Cl, F, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3; preferiblemente R2 es H.
R se selecciona de H, alquilo C1-C2 o, tomado junto con el otro R, forma un anillo de fórmula 15 donde R7 es H o alquilo C1-C3
Dicho procedimiento comprende una reacción condensación entre un derivado dialquil cetal de fórmula (V)
en donde R1 es un alquilo C1-C2; R5 y R6 son arilo; 25 y un compuesto bromo aminoarilo o bromo aminoheteroarilo de fórmula (II)
en donde
y R2 son como se han definido anteriormente, para dar el correspondiente derivado bromo imino de fórmula (III)
en donde , R 2, R5 y R6 son como se han definido anteriormente.
10 Como se usa en el presente documento, el término “alquilo C1-C3” significa grupos alquilo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 3 átomos de carbono e incluye n-e isopropilo, etilo y metilo.
El término “alquilo C1-C2” significa grupos alquilo que tienen de 1 a 2 átomos de carbono e incluye etilo y metilo.
15 El término “arilo” según la presente invención se refiere a sistemas de anillos mono-y policarbocíclicos aromáticos, en donde los anillos carbocíclicos individuales en los sistemas de polianillo pueden estar fusionados o unidos entre sí a través de un enlace sencillo. Los grupos arilo adecuados incluyen, pero no están limitados a, fenilo, naftilo y bifenilo.
20 El término “heteroarilo” según la presente invención se refiere a un anillo monocíclico de 4 a 8 miembros, que consiste en átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados de N, O y S. Los grupos heteroarilo adecuados incluyen, pero no están limitados a, piridina, piracina, imidazol, pirazol, pirano, triazol.
25 El derivado dialquil cetal de fórmula (V) se puede obtener según métodos bien conocidos en la técnica, tal como, por ejemplo, el método descrito en Greene T.W. et al. Protecting groups in Organic synthesis, Wiley, Tercera Edición.
Típicamente, los derivados dialquil cetal se obtienen haciendo reaccionar una cetona de fórmula R5R6C=O con un ortoformiato de trialquilo de fórmula HC(OR1)3, opcionalmente en presencia de un catalizador ácido, en donde R1, R5 30 y R6 son como se han definido anteriormente.
Según una forma de realización de la presente invención, una cetona, preferiblemente benzofenona en una concentración comprendida entre 1,5 mol/l y 3,5 mol/l, preferiblemente de aproximadamente 2,5 mol/l se hace reaccionar con un ortoformiato de trialquilo, preferiblemente ortoformiato de trimetilo u ortoformiato de trietilo en una
35 proporción molar comprendida entre 1,0 y 2,0 con respecto a dicha cetona, preferiblemente en una proporción molar de 1,5 con respecto a dicha cetona, opcionalmente en presencia de un catalizador ácido. Se puede usar cualquier compuesto ácido que conozca el experto en la materia como catalizador ácido. Los ejemplos de catalizadores ácidos son ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácidos sulfónicos, tal como ácido para-toluenosulfónico monohidrato, sal férrica del ácido para-toluenosulfónico, o una resina de intercambio iónico ácida tal como Serolit Red H+.
40 Un catalizador ácido preferido según la presente invención es ácido para-toluenosulfónico monohidrato.
Según el procedimiento de la presente invención, esta reacción se puede realizar en un disolvente orgánico, preferiblemente un disolvente alcohólico de fórmula R1-OH o en una mezcla de disolventes, a una temperatura 45 comprendida entre 40ºC y 150ºC, preferiblemente a temperatura de reflujo, durante un periodo de tiempo comprendido entre 1 y 5 h.
La mezcla de disolventes usada en la reacción mencionada anteriormente es preferiblemente una mezcla de un disolvente alcohólico, más preferiblemente un alcohol de fórmula R1-OH, en donde R1 es como se ha definido
anteriormente, y un disolvente orgánico tal como hidrocarburos lineales, cíclicos o ramificados, (poli)éteres o ésteres lineales o cíclicos, preferiblemente tolueno, 1,4-dioxano, éter dimetílico de dietilenglicol o xilenos.
Según una forma de realización aún más preferida de la presente invención, esta reacción de protección tiene lugar 5 en una mezcla de un disolvente alcohólico de fórmula R1-OH y tolueno, en una proporción de volumen comprendida entre 3 y 2.
El derivado dialquil cetal de fórmula (V) de la presente invención se puede aislar o se puede usar directamente en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. Preferiblemente, dicho derivado no se aísla y después de la
10 eliminación por destilación de material de partida potencialmente sin reaccionar y dicho disolvente alcohólico, dicho derivado dialquil cetal se condensa directamente con el compuesto bromo aminoarilo o bromo aminoheteroarilo de fórmula (II).
Según la presente invención, la proporción molar entre dicha cetona y dicho compuesto bromo aminoarilo o bromo 15 aminoheteroarilo de fórmula (II) está comprendida entre 0,75 y 2, preferiblemente entre 1 y 1,25.
Según una forma de realización de la presente invención, la reacción de condensación se realiza en un disolvente orgánico, preferiblemente un disolvente aprótico seleccionado de tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, tolueno, 1,4-dioxano, hexano, ciclohexano, heptano y/o mezclas de los mismos, a una temperatura comprendida entre 70ºC y
20 140ºC, preferiblemente a 100-120ºC.
Según una forma de realización más preferida de la presente invención, dicha reacción de condensación se realiza en tolueno, aún más preferiblemente durante un periodo de tiempo comprendido entre 6 y 24 h, seguido por eliminación parcial mediante destilación de un volumen comprendido entre el 30% y el 40% del volumen total de la
25 mezcla de reacción.
El residuo así obtenido se puede aislar usando técnicas de purificación que conocen bien los expertos en la materia, tal como precipitación, cristalización y similares. Preferiblemente, el derivado imino de fórmula (III) se aísla por cristalización en un disolvente alcohólico o un disolvente hidrocarbonado alifático, más preferiblemente en un alcanol
30 C1-C4 o heptanos, hexano o metilciclohexano, aún más preferiblemente metanol o heptano.
Estas nuevas condiciones experimentales permiten obtener el derivado imino de fórmula (III) en alto rendimiento, haciendo posible de esta manera superar los problemas de aumento a escala del procedimiento y baja velocidad de conversión previamente discutidos.
35 Otro objeto de la presente invención es el uso de un derivado dialquil cetal de fórmula (V) como intermedio en el procedimiento de preparación de ácidos y ésteres aminoaril-y aminoheteroarilborónicos.
Aún otro objeto de la presente invención es el procedimiento para la preparación de ácidos aminoaril-y
40 aminoheteroarilborónicos y ésteres de los mismos de fórmula (I), que comprende además la metalación del derivado bromo imino de fórmula (III) y la conversión con un compuesto de fórmula B(OR’)3, en donde R’ es un alquilo C1-C3 para dar el derivado de ácido borónico correspondiente de fórmula (IV)
en donde , R 2, R5 y R6 son como se han definido anteriormente.
Los derivados bromo imino de fórmula (III) se pueden convertir en los correspondientes ácidos aminoaril y aminoheteroarilbrorónicos y ésteres de los mismos usando métodos convencionales descritos en la bibliografía 50 (véase, por ejemplo, documento US2008/2369523; documento US7196219B2; Brown H.C., Cole T.E. Organometallics 1983, 2, 1316-1319; Seaman W. et al. J.Am.Chem.Soc. 1931, 53, 711-723).
Según el procedimiento de la presente invención, el derivado bromo imino de fórmula (III) se disuelve en un disolvente orgánico aprótico seleccionado de hidrocarburos saturados o insaturados, tal como hexano, heptano, 55 ciclohexano, tolueno, éteres lineales o cíclicos tal como tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico, éter diisopropílico y/o mezclas de los mismos.
Un disolvente preferido es un éter lineal o cíclico, más preferiblemente es tetrahidrofurano o metiltetrahidrofurano opcionalmente en mezcla con un hidrocarburo saturado o insaturado.
Se pueden obtener condiciones adecuadas para el intercambio halógeno-metal usando compuestos de organolitio, preferiblemente compuesto de alquil litio, más preferiblemente n-butil litio o n-hexil litio a una temperatura comprendida entre -50ºC y -100ºC.
Dicho compuesto de alquil litio preferiblemente se usa en una concentración comprendida entre 1,5 mol/l y 3,5 mol/l, preferiblemente en una concentración de aproximadamente 2,5 mol/l.
La mezcla de reacción se deja reaccionar a dicha temperatura durante un tiempo comprendido entre 15 minutos y 4 horas, preferiblemente entre 30 minutos y 1 hora.
Cuando se alcanza la conversión completa, se añade un compuesto de fórmula B(OR’)3, en donde R’ es un alquilo C1-C6, preferiblemente metilo, etilo o isopropilo, más preferiblemente isopropilo, a la mezcla de reacción en una proporción molar comprendida entre 1,0 y 1,5, con respecto al derivado bromo imino de fórmula (III).
Según una forma de realización preferida de la presente invención, durante dicha adición, la temperatura se mantiene entre -50ºC y -100ºC durante un periodo de tiempo comprendido entre 0,5 y 1,5 horas, dando el correspondiente ácido borónico de fórmula (IV).
En una forma de realización alternativa la mezcla de reacción que contiene el compuesto III se puede mezclar con un compuesto de fórmula B(OR’)3 antes de la adición del reactivo de litio. Tras la adición del reactivo de litio de 50ºC a -100ºC el ácido borónico de fórmula IV se genera directamente en la mezcla de reacción.
Preferiblemente dicho compuesto de fórmula (IV) no se aísla y se somete posteriormente a tratamiento ácido, para desproteger el grupo imino y para obtener el correspondiente ácido aminoaril o aminoheteroarilobrónico de fórmula
(Ia), en el que R3 y R4 son ambos hidrógeno, y y R2, son como se han definido anteriormente.
Según una forma de realización preferida, dicho tratamiento ácido tiene lugar a una temperatura comprendida entre 50ºC y 30ºC, usando un ácido mineral tal como ácido clorhídrico o sulfúrico.
El compuesto (Ia) se puede aislar como base libre o en una forma salificada dependiendo del pH de la mezcla de reacción, preferiblemente en una forma salificada, más preferiblemente en forma de una sal de sulfato de hidrógeno
o cloruro de hidrógeno.
Se tiene que señalar que cuando se aísla en compuesto (Ia) o las correspondientes sales de adición del mismo también es posible recuperar la cetona de partida de fórmula R5R6C=O, como subproducto de la reacción descrita anteriormente, lo que representa una ventaja adicional del procedimiento de la presente invención.
Si se desea, el derivado de ácido borónico de fórmula (Ia) se puede convertir directamente de la mezcla de reacción en el correspondiente éster de fórmula (I), por esterificación con un alcohol de fórmula R-OH, en donde R es como se ha definido anteriormente.
Típicamente, el éster borónico de fórmula (I) se prepara por reacción del ácido borónico de fórmula (Ia), con un alcohol de fórmula R-OH, preferiblemente pinacol, 1,2-etanodiol, y 1,4-butanodiol a un pH comprendido entre 7,0 y 8,5.
Dicho alcohol preferiblemente se usa en una proporción molar comprendida entre 0,8 y 1,5, con respecto al derivado bromo imino de fórmula (III).
Según una forma de realización preferida de la presente invención, dicho ácido borónico de fórmula (Ia) se disuelve en un sistema acuoso/orgánico bifásico, en el que dicho disolvente orgánico se selecciona de tolueno, xilenos, hidrocarburos C5-C10 lineales o ramificados, éteres y/o mezclas de los mismos, preferiblemente es tolueno.
La proporción de volumen entre dicho disolvente acuoso y dicho disolvente orgánico preferiblemente está comprendida entre 0,5 y 1,5, más preferiblemente aproximadamente 1.
El éster del ácido aminoaril-o aminoheteroarilborónico se puede aislar por técnicas de purificación convencionales, tal como precipitación, cristalización y similares, preferiblemente se aísla por cristalización en un disolvente apolar. 5 Los ejemplos de disolventes apolares adecuados son hidrocarburos saturados o insaturados, tal como hexano, heptano, ciclohexano, tolueno, preferiblemente heptano. Los siguientes ejemplos se pretenden para ilustrar, pero en modo alguno limitar el ámbito de la invención. 10 Ejemplos Ejemplo A
15 Preparación del éster pinacol del ácido 3-aminofenilborónico
Paso 1 – Preparación de 3-bromo-N-(difenilmetilen)-bencenamina (compuesto 4) por reacción con bezofenona dimetil cetal preparado “in situ” a partir de benzofenona y ortoformiato de trimetilo
20 Formación del cetal:
100 kg de benzofenona (550 moles) se convierten al respectivo dimetil cetal por tratamiento con 1,5 equivalentes molares de ortoformiato de trimetilo en una mezcla a reflujo de tolueno y metanol (1:3, 5 l/kg de benzofenona) con 25 catálisis ácida (ácido p-toluenosulfónico monohidrato al 5% molar). Cuando se completa la reacción, los disolventes y el reactivo de acceso se eliminan por destilación y se sustituyen por tolueno. A la mezcla resultante, se añade 1 equivalente molar de bromoanilina. La mezcla se somete a reflujo y se concentra parcialmente hasta que la conversión es completa (de 12 a 18 horas). Los sólidos formados se eliminan por filtración y posteriormente se sigue la destilación hasta que la mayor parte de los volátiles se elimina. A la solución/fusión concentrada resultante se
30 añade un volumen igual de metanol y se inicia la cristalización del producto por enfriamiento. La suspensión resultante se agita durante 30 min a 10ºC y posteriormente el sólido formado se recoge por filtración. El sólido se lava con metanol (0,5 l/kg de benzofenona) y se seca al vacío a un peso constante a 25ºC. Se obtienen 158 kg del compuesto 4 (470 moles; rendimiento del 86% molar sobre benzofenona).
35 Paso 2 – Preparación de ácido 3-aminofenilborónico (compuesto 5) a partir de 3-bromo-N-(difenilmetilen)bencenamina (compuesto 3)
Se carga 3-bromo-N-(difenilmetilen)-bencenamina (80,0 g; 0,24 moles) en un reactor criogénico junto con 1,4 eq de borato de triisopropilo y se disuelve en tetrahidrofurano. La solución resultante se enfría a -80ºC en una atmósfera 40 inerte y se añaden 1,35 eq de n-butillitio como una solución en n-hexano manteniendo la temperatura interna. Cuando se alcanza la conversión completa, la mezcla de reacción se añade a una mezcla de ácido sulfúrico diluido (1 M) y tolueno. Las fases se separan para obtener una solución acuosa de sal de sulfato de hidrógeno de ácido 3aminofenilborónico (rendimiento del ensayo: 85%) (*punto 1). El ácido 3-aminofenilborónico (compuesto 5) se puede obtener por precipitación a la temperatura de 0-5ºC a partir de soluciones acuosas 0,5 M a pH 7,2 (corrección del pH
con NaOH acuoso al 33%). Después de la filtración y secado al vacío a 40ºC durante 8 horas se obtuvieron 21,7 g del compuesto 5 (0,16 moles; rendimiento del 66% molar).
Paso 3 – Preparación de éster pinacolato del ácido 3-aminofenilborónico (2-(3-bromofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,25 dioxaborolano; compuesto 6) a partir de la solución de la sal de sulfato de hidrógeno del ácido 3-aminofenilborónico del ejemplo 2
Se añadió 1 V de tolueno a 300 g de solución de la sal de sulfato de hidrógeno del ácido 3-aminofenilborónico (obtenida en el *punto 1 del ejemplo previo y que contiene aproximadamente 202 mmoles de producto) y, con 10 agitación, el valor de pH de esta mezcla se corrigió a un valor de pH final de 8,0 con NaOH al 33%. Se añadió 1 eq de pinacol y la mezcla de reacción obtenida se mantuvo con agitación a temperatura ambiente hasta que la conversión se completó. La fase orgánica se separó y evaporó al vacío hasta un residuo. Se añadió 1 V de heptano y la papilla obtenida se mantuvo con agitación a 20-25ºC durante 1 hora para dar un precipitado que se recuperó por filtración y se secó al vacío (200 mmHg) a 40ºC durante 8 horas para dar 36,5 g del compuesto 6 (169 mmoles;
15 rendimiento del 84%).
Rendimiento molar global a partir de benzofenona (sin aislamiento del compuesto intermedio 5): 61%.
Ejemplos B-G
20 Usando las mismas condiciones experimentales detalladas en el ejemplo A (pasos 1-3) se prepararon también los compuestos detallados en los ejemplos B-H. Los rendimientos obtenidos se recogen en la tabla 1.
Tabla 1. Rendimiento en % molar de los ejemplos A-G
Ejemplo
Paso 1 Paso 2* Paso 3
A
86 66 84
B
82 60 80
C
80 59 78
D
89 65 75
E
75 62 50
F
85 65 73
G
78 62 75
25 * Nota: rendimiento sobre el compuesto aislado Ejemplo B
Preparación del éster pinacol del ácido 4-aminofenilborónico Ejemplo C
Preparación del éster pinacol del ácido 2-aminofenilborónico Ejemplo D
Preparación del éster pinacol del ácido 3-amino, 4-clorofenilborónico Ejemplo E
Preparación del éster pinacol del ácido 4-amino, 3-metilfenilborónico Ejemplo F
Preparación del éster pinacol del ácido 6-amino, 3-piridinilborónico Ejemplo G
Preparación del éster pinacol del ácido 4-amino, 3-metoxifenilborónico Tabla 2. Propiedades químico-físicas de los compuestos 1-6
Número de compuesto
Peso molecular/espectro de masa DSC (pico) o tf RMN/IR
1
Peso molecular: 336,23 Espectro de masa (m/z): 335, 337 na na
2
Peso molecular: 136,94 Espectro de masa técnica ESI/DPI de ionización positiva (m/z): 138 (100%), 137 (23%), 139 (7%) na na
3
Peso molecular: 219,09 Espectro de masa (m/z): 219, 218 na na
4
Peso molecular: 336,23 Espectro de masa (m/z): 335, 337 70ºC 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ = 6,60 (dq, 1H, 3JHH = 7,8 Hz, 4JHH = 1,7 Hz), 6,91 (t, 1H, 3JHH = 1,7 Hz), 6,97 (t, 1H, 3JHH = 7,6 Hz), 7,04 (dq, 3JHH = 7,8 Hz, 4JHH = 1,7 Hz), 7,09-7,11 (m, 2H), 7,26-7,30 (m, 3H), 7,38-7,41 (m, 2H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,72-7,74 (m, 2H). IR (cm-1): 3466 (w), 3370 (w), 3060 (w), 1656 (m), 1613 (m), 1587 (s), 1561 (s), 1490 (m), 1480 (m), 1465 ] (s), 1412 (w), 1316 (s), 1294 (s), 1279 (s), 1220 (m), 1143 (m), 1066 (m), 1026 (w), 960 (m), 942 (w), 920 8m), 887 (w), 856 (s), 847 (m), 810 (w), 781 (s), 768 (s), 723 (m), 704 (a), 691 (s), 677 (s), 651 (s), 638 (m), 613 (w)
5
Peso molecular: 136,94 Espectro de masa técnica ESI/DPI de ionización positiva (m/z): 138 (100%), 137 (23%), 139 (7%) 131+163ºC 1H-RMN (400 MHz, dmso-d6 + D20); δ = 6,63 (m, 1H), 6,98 (m, 3H), NH2, B(OH)2 no observado debido a intercambio to H-D; IR (cm-1): 3332 (w), 3220 (w), 3033 (w), 1615 (m), 1602 (m), 1580 (s), 1498 (w), 1443 (m), 1390 (s), 1327 (s), 1295 (s), 1243 (s), 1220 (m), 1143 (m), 1066 (m), 1164 (s), 1105 (m), 1069 (m), 1018 (m), 994 (m), 891 (m), 793 (s), 751 (s), 706 (s)
6
Peso molecular: 219,09 Espectro de masa (m/z): 94-96ºC 1H-RMN (400 MHz, CDCl3); δ = 1,33 (s, 12H), 3,62 (s, 2H), 6,77-6,80 (m, 1H), 7,13-7,22 (m, 3H).
219, 218
IR (cm-1): 3464 (s), 3374 (s), 3232 (w), 2987 (s), 1627 (s), 1601 (m), 1578 (s), 1493 (w), 1441 (s), 1392 (m), 1357 (s),1320 (s), 1263 (s), 1211 (w), 1220 (m), 1143 (m), 1066 (m), 1169 (m), 1110 (w), 1076 (s), 991 (w), 965 (m), 906 (m), 851 (s), 792 (s), 705 (s)
Tabla 3. Propiedades químico-físicas de los compuestos 7-12
7
Peso molecular: 336,23 Espectro de masa técnica ESI/DPI de ionización positiva (m/z): 339 (20%), 338 (100%), 337 (21%), 336 (99%) 70,9ºC 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 6,70 (d, 1H, 7,7 Hz), 6,85 (dt, 1H, 7,7 Hz), 7,12 (t, 1H, 8,3 Hz), 7,20 (d, 2H, 7,3 Hz), 7,25-7,40 (m, 3H), 7,40-7,50 (m, 3H), 7,507,60 (m, 1H), 7,90 (d, 2H, 7,7 Hz), IR (cm-1): 3052 (w), 3025 (w), 1615 (s), 1596 (m), 1576 (s), 1490 (m), 1459 (m), 1447 (m), 1429 (m), 1317 (s), 1293 (s), 1223 (s), 1178 (m), 1145 (m), 1113 (m), 1073 (w), 1044 (m), 1024 (s), 1002 (m), 957 (m), 935 (w), 916 (w), 829 (m), 786 (s), 770 (s) , 760 (s), 694 (s) , 675 (s), 667 (s)
8
Peso molecular: 136,94 Espectro de masa técnica ESI/DPI, ionización positiva (m/z): 138 (100%), 137 (22%), 139 (9%) 102,1ºC 1H-NMR (500 MHz, CDCl3); δ = 6,95 (t, 1H, 7,3 Hz), 7,09 (d, 1H, 8,1 Hz), 7,38 (dt, 1H, 7,2 Hz), 7,71 (d, 1H, 7,4 Hz); IR (cm-1): 3487 (m), 3380 (m), 2976 (m), 2936 (w), 1625 (m), 1605 (s), 1567 (m), 1488 (m), 1454 (s), 1327 (m), 1373 (m), 1351 (s), 1310 (s), 1290 (m), 1268 (m), 1245 (s), 1206 (m), 1161 (m), 1135 (s), 1106 (m), 1086 (s), 1055 (m), 1028 (m), 959 (m), 863 (m), 846 (s),828 (m), 758 (s), 670 (s), 654 (s)
9
Peso molecular: 219,09 Espectro de masa (m/z): 219, 218 na na
10
Peso molecular: 370,67 100ºC 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 6,93 (s, 1H), 7,08 (dd,
Espectro de masa
1H, 8,4 Hz), 7,12 (d, 1H, 8,4 Hz), 7,20 (d, 2H, 6,9 Hz),
técnica ESI/DPI de
7,28-7,42 (m, 3H), 7,50 (t, 2H, 7,8 Hz), 7,57 (t, 1H, 7,2
ionización positiva (m/z):
Hz), 7,86 (d, 2H, 7,9 Hz),
372,5 (100%), 373,5
IR (cm-1): 3063 (w), 1671 (w), 1623 (s), 1595 (w), 1570
(28%), 374,2 (19%)
(s), 1550 (w), 1520 (w), 1486 (w), 1459 (w), 1442 (m),
1415 (w), 1372 (w), 1318 (w), 1298 (w), 1279 (w), 1240
(w), 1224 (w), 1180 (w), 1147 (w), 1131 (w), 1073 (s),
1052 (s), 1029 (w), 999 (w), 953 (s), 919 (m), 870 (m),
861 (s), 800 (s), 789 (m), 771 (m), 738 (m), 725 (w),
695 (vs), 675 (s), 652 (s), 615 (w)
11
Peso molecular: 171,39 Espectro de masa técnica ESI/DPI de ionización positiva (m/z): 172 (100%), 174 (20%) na na
12
Peso molecular: 253,53 Espectro de masa técnica ESI/DPI de ionización positiva (m/z): 253 (26%), 254 (100%), 255 (21%), 256 (33%) 68ºC 1H-NMR (400 MHz, dmso-d6) δ = 1,23 (s, 12H), 5,29 (s, 2H), 6,78 (dd, 1H, 3JHH = 7,9 Hz, 4JHH = 1,4 Hz), 7,12-7,14 (m, 2H) IR (cm-1): 3442 (), 3350 (m), 2990 (w), 2977 (w), 1627 (w), 1592 (w), 1570 (m), 1492 (w), 1471 (w), 1414 (s), 1391 (m), 1356 (vs), 1323 (m), 1294 (w), 1284 (w), 1273 (w), 1251 (m), 1214 (w), 1164 (w), 1142 (s), 1089 (vs), 1033 (w), 1005 (w), 964 (m), 924 (w), 892 (w), 853 (s), 827 (w), 807 (m), 764 (w), 722 (m), 692 (w), 679 (s), 666 (m)
Tabla 4. Propiedades químico-físicas de los compuestos 13-17
13
Peso molecular: 350,25 Espectro de masa 156-158ºC 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 2,15 (s, 3H), 6,28 (d, 1H, 3JHH = 8,3 Hz), 7,00 (dd, 1H, 3JHH = 8,3 Hz,
técnica ESI/DPI de ionización positiva (m/z): 350 (99,7%), 351,3 (24%), 252 (100%), 353 (22%)
4JHH = 2,2 Hz), 7,05-7,07 (m, 2H), 7,20-7,21 (m, 1H), 7,23-7,29 (m, 3H), 7,38-7,42 (m, 2H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,75-7,77 (m, 2H); IR (cm-1): 3026 (w), 1692 (w), 1613 (m), 1595 (w), 1570 (m), 1469 (w), 1473 (m), 1444 (w), 1390 (w), 1315 (m), 1304 (w), 1294 (w), 1283 (w), 1269 (w), 1228 (m),
1186 (w), 1149 (w), 1119 (m), 1076 (w), 1029 (w), 1000 (w), 972 (w), 958 (w), 945 (w), 931 (w), 917 (w), 868 (m), 826 (s), 787 (s), 762 (m), 738 (m), 701 (s), 692 (s), 677 (m), 662 (s), 621 (w)
14
Peso molecular: 150,97 Espectro de masa técnica ESI/DPI de ionización positiva (m/z): 151 (100%), 152 (15%) na na
15
Peso molecular: 233,11 96-98ºC 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 1,35 (s, 12H), 2,35 (s,
Espectro de masa
3H), 7,00 (d, 1H, 7,7 Hz), 7,59 (d, 1H, 7,7 Hz), 7,61 (s,
técnica ESI/DPI de
1H);
ionización positiva (m/z):
IR (cm-1): 3480 (w), 3456 (w), 3372 (w), 2978 (m),
233,5 (24%), 234,4
2927 (w), 1622 (s), 1604 (w), 1571 (m), 1469 (w), 1458
(100%), 235,4 (13%)
(w), 1408 (m), 1387 (m), 1379 (m), 1350 (s), 1324 (s),
1302 (s), 1288 (m), 1267 (s), 1210 (w), 1197 (m), 1134
(s), 1109 (w), 1035 (w), 1003 (m), 986 (m), 962 (s), 906
(m), 912 (m), 851 (s), 824 (s), 738 (m), 686 (m), 667 (s)
16
Peso molecular: 337,31 Espectro de masa técnica ESI/DPI de ionización positiva (m/z): 337,4 (100%), 338,4 (20%), 339,3 (99,5%), 340,3 (20%) 117-120ºC 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 6,56 (d, 1H, 8,6 Hz), 7,32-7,42 (m, 4H), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,50-7,56 (m, 2H), 7,56-7,70 (m, 2H), 7,85 (d, 1H, 7,5 Hz), 8,40 (d, 1H, 2,0 Hz); IR (cm-1): 3054 (w), 3041 (w), 1629 (s), 1595 (w), 1567 (s), 1546 (m), 1489 (w), 1447 (s), 1397 (w), 1354 (m), 1318 (s), 1291 (s), 1279 (s), 1242 (s), 1221 (m), 1177 (w), 1550 (m), 1124 (s), 1093 (m), 1075 (m), 1027 (w), 1002 (s), 960 (s), 913 (m), 941 (m), 914 (m), 830 (s), 784 (s), 775 (s), 753 (s), 720 (w), 700 (s), 672 (s)
17
Peso molecular: 137,93 Espectro de masa técnica ESI/DPI de ionización positiva (m/z): 139 (100%), 138 (20%), 140 (5%) na na
Tabla 5. Propiedades químico-físicas de los compuestos 18-21
Número de compuesto
Peso molecular/espectro de masa DSC (pico) o tf RMN/IR
18
Peso molecular: 220,08 Espectro de masa (m/z): 220, 219 na na
19
Peso molecular: 366,25 Espectro de masa técnica ESI/DPI de ionización positiva (m/z): 366,3 (100%), 367,3 (22%), 368,3 (99,9%), 369,3 (21%) 76,1ºC 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 3,60 (s, 3H), 6,89 (d, 1H, 1,8 Hz), 6,96 (d, 1H, 7,7 Hz), 7,19 (d, 2H, 7,1 Hz), 7,25-7,35 (m, 3H), 7,35-7,45 (m, 1H), 7,48 (t, 2H, 7,5 Hz), 7,58 (t, 1H, 7,3 Hz), 7,85 (d, 2H, 7,3 Hz); IR (cm-1) 3487 (m), 3381 (m), 2995 (w), 2977 (w), 1623 (in), 1606 (s), 1567 (m), 1487 (m), 1455 (s), 1448 (s), 1389 (s), 1352 (s), 1315 (s), 1292 (m), 1244 (s), 1209 (m), 1177 (w), 1160 (w), 1136 (s), 1120 (m), 1107 (m), 1085 (m), 1056 (s), 1028 (m), 1018 (s), 1001 (s), 958 (m), 928 (s), 911 (s), 861 (m), 851 (m), 829 (s), 813 (s), 796 (s), 781 (s), 759 (m), 742 (s), 710 (s), 688 (m), 671 (m), 655 (m)
20
Peso molecular: 166,97 Espectro de masa (m/z): 167, 166, 168 na na
21
Peso molecular: 249,11 Espectro de masa técnica ESI/DPI de ionización positiva (m/z): 249,6 (24%), 250,4 (100%), 251,4 (14,7%) 106,6ºC 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ = 1,18 (s, 12H), 3,96 (s, 3H), 6,85 (d, 1H, 7,7 Hz), 7,25 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, 7,7 Hz); 1R (cm-1): 3469 (s), 3366 (s), 3200 (s), 3060 (s), 2999 (s), 2977 (s), 2965 (s), 2940 (s), 1618 (m), 1593 (s), 1575 (s), 1525 (s), 1476 (s), 1464 (s), 1449 (s), 1418 (m), 1394 (s), 1376 (m), 1342 (m), 1302 (m), 1270 (m), 1219 (m), 1178 (s), 1171 (s), 1140 (m), 1108 (s), 1090 (m), 1063 (s), 1031 (m), 1012 (s), 964 (m), 932 (s), 903
(m), 883 (s), 854 (m), 823 (m), 799 (s), 762 (s), 739 (s), 700 (s), 682 (m), 673 (m)
Ejemplo comparativo: preparación del éster pinacol del ácido 3-aminofenilborónico según el ejemplo 1 del documento US2008/0269523A1
5 Una mezcla de 38 kg (221 moles) de 3-bromoanilina, 40 kg (221 moles) de benzofenona y 2,1 kg (0,05 eq) de ácido p-toluenosulfónico monohidrato en 120 kg de tolueno se somete a reflujo durante 150 h a reflujo, por lo cual se elimina agua azeotrópicamente. La sustancia sólida finalmente obtenida se filtra, el filtrado se libera de tolueno por destilación. El residuo se lleva a cristalización mediante la adición lenta de metanol en frío. Los cristales se aspiran, se lavan con tolueno y se secan al vacío. El sólido así preparado es la amina protegida benzhidriliden-(3-bromo
10 fenil)-amina. Rendimiento: 37,5 kg (113 moles, 51%).
Se disuelven 472 g (1,4 moles) de benzhidriliden-(3-bromo-fenil)-amina en 3,47 kg de THF anhidro y se enfría a 78ºC. A esta temperatura se añaden lentamente 420 g (1,54 moles) de solución de n-butillitio 2,5 M en hexano. La mezcla se agita continuamente durante 60 min y después se enfría a -85ºC. Se añaden lentamente 176 g (1,67 15 moles) de borato de trimetilo. La mezcla se agita de nuevo durante 60 min, después de deja calentar hasta -10ºC y después se echa en una solución preparada de 229 g de ácido sulfúrico al 96% en 3,14 kg de agua cubierta con una capa de 1,18 kg de tolueno. La mezcla se agita durante una hora. Después de completar la separación de fases, la fase acuosa se cubre con una capa de 4,72 kg de tolueno fresco y se añaden 199,4 g (1,69 moles) de pinacol. Añadiendo 1,30 kg de solución de hidróxido de sodio al 10% se ajusta un valor de pH de aproximadamente 8,5. La
20 mezcla se agita intensamente durante 12 horas, después la separación de fases tiene lugar otra vez. De la fase orgánica se elimina la mayor parte del disolvente a 100-150 mbar. El residuo se enfría a -5ºC. La sustancia sólida obtenida de esta manera se aspira, se lava y se seca al vacío. Por tanto, se obtienen cristales incoloros del éster de pinacol del ácido 3-aminofenilborónico. Rendimiento: 210 g (0,95 moles, 69%). Rendimiento global: 35%.

Claims (21)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la preparación de ácidos aminoaril o aminoheteroarilborónicos y ésteres de los mismos de fórmula (I)
    en donde
    representa un grupo arilo o heteroarilo; R2 se selecciona de H, Cl, F, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3;
    R se selecciona de H, alquilo C1-C2 o, tomado junto con el otro R, forma un anillo de fórmula en donde R7 es H o alquilo C1-C3
    procedimiento que comprende una reacción de condensación entre un derivado dialquil cetal de fórmula (V)
    en donde R1 es un alquilo C1-C2; R5 y R6 son arilo; 25 y un compuesto bromo aminoarilo o bromo aminoheteroarilo de fórmula (II)
    en donde
    y R2 son como se han definido anteriormente, para dar el correspondiente derivado bromo imino de fórmula (III)
    en donde , R 2, R5 y R6 son como se han definido anteriormente.
  2. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado en que dicho grupo arilo se selecciona de fenilo, bifenilo o naftilo, preferiblemente fenilo.
    5 3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado en que dicho grupo heteroarilo se selecciona de piridinilo o piracinilo, preferiblemente piridinilo.
  3. 4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizado en que R2 se selecciona de H, Cl,
    F, alquilo C1-C3 y alcoxi C1-C3. 10
  4. 5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado en que dicho derivado dialquil cetal de fórmula (V) se obtiene por reacción de una cetona de fórmula R5R6C=O con un ortoformiato de trialquilo de fórmula CH(OR1)3, opcionalmente en presencia de un catalizador ácido.
    15 6. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado en que dicha cetona es benzofenona.
  5. 7. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado en que dicho ortoformiato de trialquilo es ortoformiato de trimetilo u ortoformiato de trietilo.
    20 8. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado en que dicha cetona se usa en una concentración comprendida entre 1,5 mol/l y 3,5 mol/l, preferiblemente de aproximadamente 2,5 mol/l.
  6. 9. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado en que dicho ortoformiato de trialquilo se usa en una
    proporción molar comprendida entre 0,5 y 3, con respecto a la cetona de fórmula R5R6C=O, preferiblemente 25 en una proporción molar de aproximadamente 1,5 con respecto a la cetona de fórmula R5R6C=O.
  7. 10. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado en que dicho catalizador ácido se selecciona de ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácidos sulfónicos, tal como ácido para-toluenosulfónico monohidrato, sal férrica del ácido para-toluenosulfónico, o una resina de intercambio iónico ácida tal como Serolit Red H+, preferiblemente
    30 ácido para-toluenosulfónico monohidrato.
  8. 11. Procedimiento según la reivindicación 5, caracterizado en que dicha cetona de fórmula R5R6C=O se hace reaccionar con un ortoformiato de trialquilo de fórmula CH(OR1)3 en un disolvente alcohólico de fórmula R1-OH, y opcionalmente en presencia de un disolvente orgánico aprótico adicional.
  9. 12. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado en que dicha reacción se realiza en una mezcla de un disolvente alcohólico de fórmula R1-OH con tolueno.
  10. 13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 11-12, caracterizado en que la proporción en 40 volumen entre dicho disolvente alcohólico y dicho tolueno está comprendida entre 3 y 2.
  11. 14. Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado en que dicha reacción se realiza a una temperatura comprendida entre 40ºC y 150ºC, preferiblemente a temperatura de reflujo.
    45 15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado en que la proporción molar entre dicha cetona de fórmula R5R6C=O y dicho compuesto bromo aminoarilo o bromo aminoheteroarilo de fórmula
    (II) está comprendida entre 0,75 y 2, preferiblemente entre 1 y 1,25.
  12. 16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizado en que dicha reacción de
    50 condensación entre un derivado dialquil cetal de fórmula (V) y un compuesto bromo aminoarilo o bromo aminoheteroarilo de fórmula (II) tiene lugar en un disolvente orgánico, preferiblemente un disolvente aprótico seleccionado de tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, tolueno, 1,4-dioxano, éter dimetílico de dietilenglicol, hexano, ciclohexano, heptano y/o mezclas de los mismos, más preferiblemente en tolueno.
    55 17. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizado en que dicha reacción de condensación se realiza a una temperatura comprendida entre 70ºC y 140ºC, preferiblemente de 100 a 120ºC.
  13. 18. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1-17, que comprende además la metalación del 60 derivado bromo imino de fórmula (III) y conversión con un compuesto de fórmula B(OR’)3,
    para dar el correspondiente derivado de ácido borónico de fórmula (IV)
    en donde , R 2, R5 y R6 son como se han definido anteriormente, y R’ es un alquilo C1-C6.
    5 19. Procedimiento según la reivindicación 18, caracterizado en que dicha reacción de metalación tiene lugar en presencia de un compuesto de organolitio en un disolvente orgánico aprótico seleccionado de hidrocarburos saturados o insaturados, tal como hexano, heptano, ciclohexano, tolueno, éteres lineales o cíclicos, tal como tetrahidrofurano, metiltetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico, éter diisopropílico, y/o mezclas de los mismos, preferiblemente en éteres lineales o cíclicos, más preferiblemente en tetrahidrofurano o en
    10 metiltetrahidrofurano.
  14. 20. Procedimiento según la reivindicación 19, caracterizado en que dicho compuesto de organolitio es un alquil litio, preferiblemente es n-butil litio o n-hexil litio.
    15 21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 19-20, caracterizado en que dicho compuesto de organolitio se usa a una concentración comprendida entre 0,5 mol/l y 2,5 mol/l, preferiblemente a una concentración de aproximadamente 2,5 mol/l.
  15. 22. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 18-21, caracterizado en que dicho compuesto de 20 fórmula B(OR’)3 es borato de trimetilo, trietilo o triisopropilo, preferiblemente es borato de triisopropilo.
  16. 23. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 18-22, caracterizado en que dicho compuesto de fórmula B(OR’)3 se usa en una proporción molar comprendida entre 1,0 y 1,5, con respecto al derivado bromo imino de fórmula (III).
  17. 24. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 18-23, caracterizado en que dicho compuesto de fórmula B(OR’)3 se deja reaccionar durante un periodo de tiempo comprendido entre 10 minutos y 3 horas, preferiblemente entre 0,5 y 1,5 horas, a una temperatura comprendida entre -50ºC y -100ºC.
    30 25. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 18-24, caracterizado en que dicho compuesto de fórmula (IV) no se aísla y se acidifica para dar el ácido aminoaril o aminoheteroarilborónico de fórmula (Ia) o una sal del mismo
    en donde
    y R2, son como se han definido anteriormente.
    35
  18. 26.
    Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 18-25, que comprende además la esterificación del
    ácido aminoaril o aminoheteroarilborónico de fórmula (Ia) o como una sal de adición del mismo con un alcohol
    de fórmula R-OH, en donde R es como se ha definido anteriormente,
    40
    para dar el éster borónico de fórmula (I)
  19. 27. Procedimiento según la reivindicación 26, caracterizado en que dicha esterificación tiene lugar en un sistema acuoso/orgánico bifásico.
  20. 28. Procedimiento según la reivindicación 27, caracterizado en que dicho disolvente orgánico se selecciona de tolueno, xilenos, hidrocarburos C5-C10 lineales o ramificados, éteres o mezclas de los mismos, preferiblemente es tolueno.
    5 29. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 27-28, caracterizado en que la proporción en volumen entre dicho disolvente acuoso y dicho orgánico está comprendida entre 0,5 y 1,5, preferiblemente es aproximadamente 1.
  21. 30. Uso de un derivado dialquil cetal de fórmula (V) como intermedio en el procedimiento de preparación de 10 ácidos y ésteres aminoaril y aminoheteroarilborónicos de fórmula (I).
ES14720164.4T 2013-05-06 2014-04-30 Procedimiento para la preparación de ácidos y ésteres aminoaril- y aminoheteroarilborónicos Active ES2619711T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13425068 2013-05-06
EP20130425068 EP2801577A1 (en) 2013-05-06 2013-05-06 Process for the preparation of aminoaryl- and aminoheteroaryl boronic acids and esters
PCT/EP2014/058873 WO2014180735A1 (en) 2013-05-06 2014-04-30 Process for the preparation of aminoaryl- and aminoheteroaryl boronic acids and esters

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2619711T3 true ES2619711T3 (es) 2017-06-26

Family

ID=48669834

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES14720164.4T Active ES2619711T3 (es) 2013-05-06 2014-04-30 Procedimiento para la preparación de ácidos y ésteres aminoaril- y aminoheteroarilborónicos

Country Status (8)

Country Link
US (2) US9738663B2 (es)
EP (2) EP2801577A1 (es)
JP (1) JP2016517897A (es)
CN (1) CN105246901B (es)
AR (1) AR096208A1 (es)
ES (1) ES2619711T3 (es)
RU (1) RU2015151217A (es)
WO (1) WO2014180735A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20180012853A (ko) 2015-06-16 2018-02-06 지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드 피페리딘 유도체 및 이의 제조 방법 및 약학적 용도
AU2018318854B2 (en) * 2017-08-14 2021-04-08 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. Boronic hydrate inhibitors

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10322843A1 (de) 2003-05-19 2004-12-16 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Anilinboronsäuren und ihren Derivaten
EP1988095B1 (de) 2007-04-27 2016-01-27 Euticals GmbH Verfarhen zur Herstellung von Aminoaryl- bzw. heteroarylboronsaeuren und ihren Derivaten
DE102007020401A1 (de) * 2007-04-27 2008-11-06 Archimica Gmbh Verfahren zur Herstellung von Aminoaryl- bzw. heteroarylboronsäuren und ihren Derivaten
WO2010100127A1 (en) * 2009-03-04 2010-09-10 Novartis Ag Disubstituted imidazole derivatives as modulators of raf kinase
CN102387260B (zh) 2011-10-20 2014-03-12 中兴通讯股份有限公司 掉话率确定方法及系统
CN102367260A (zh) 2011-12-12 2012-03-07 南京药石药物研发有限公司 2-氨基嘧啶-5-硼酸的合成方法
CN103524542A (zh) 2012-09-17 2014-01-22 天津雅特生物科技有限公司 一种氨基苯硼酸频哪醇酯的制备方法
CN103044471A (zh) * 2012-12-20 2013-04-17 大连联化化学有限公司 制备4-氨基苯硼酸盐酸盐的方法
JP6456925B2 (ja) * 2013-05-06 2019-01-23 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ボロン酸中間体の調製のための方法

Also Published As

Publication number Publication date
US10196406B2 (en) 2019-02-05
US9738663B2 (en) 2017-08-22
WO2014180735A1 (en) 2014-11-13
CN105246901B (zh) 2018-04-10
EP2801577A1 (en) 2014-11-12
JP2016517897A (ja) 2016-06-20
US20170305937A1 (en) 2017-10-26
US20160075723A1 (en) 2016-03-17
AR096208A1 (es) 2015-12-16
EP2994473A1 (en) 2016-03-16
EP2994473B1 (en) 2016-12-21
CN105246901A (zh) 2016-01-13
RU2015151217A (ru) 2017-06-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2011322115A1 (en) Intermediate compounds and process for the preparation of Fingolimod
JP5567139B2 (ja) 芳香族ボロン酸エステル化合物の調製方法
Schnürch et al. A facile and green synthetic route to boronic acid esters utilizing mechanochemistry
CN102432523B (zh) 一种3-羟基-3-芳基吲哚-2-酮衍生物的合成方法
US10196406B2 (en) Process for the preparation of aminoaryl- and aminoheteroaryl boronic acids and esters
US20090253918A1 (en) Novel intermediate for glyt1 inhibitor
US10570089B2 (en) Process for preparing aminothiol ester compounds and salts thereof
CN106946648B (zh) 芴类化合物及芴类化合物的制造方法
CN101967075A (zh) 一种利用3-芳基-2,3-二溴丙酸合成端炔化合物的方法
CN106117204B (zh) 雷迪帕韦中间体(1R,3S,4S)‑2‑Boc‑2‑氮杂双环[2.2.1]戊烷‑3‑羧酸的制备方法
JP5448572B2 (ja) アセチル化合物、該アセチル化合物の製造方法、および該アセチル化合物を使用したナフトール化合物の製造方法
ES2288376B1 (es) Procedimiento para la obtencion de intermedios utiles en la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
CA2910541C (en) Process for the preparation of boronic acid intermediates
KR20080019609A (ko) 치환된 아졸의 제조 방법
WO2008155334A2 (en) Improved process of amide formation
JP5476549B2 (ja) ２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］フラン誘導体の製造方法、及びそれに用いられる新規化合物
JP4475901B2 (ja) ３−アセチルチオフェン類の製造方法
JP5981747B2 (ja) アザディールス−アルダー反応用触媒、それを用いたテトラヒドロピリジン化合物の製造方法
Li et al. Novel cyclization of dimeric dianions of anils or aldehydes with triphosgene: A safe and efficient synthesis of substituted imidazolidin‐2‐ones and 4, 5‐diaryl‐1, 3‐dioxolan‐2‐ones
WO2002024618A1 (en) Process for preparation of 3,5-bisalkylphenols
JPH0581587B2 (es)
JP2003137882A (ja) ２，３−ジメチルチオフェンの製造方法
JPWO2001070680A1 (ja) ４−ブロモチオアニソールの製造方法
WO1987003278A2 (en) Synthetic routes to cyclopentanecarboxylic acid derivatives
JP2010248159A (ja) ナフトピラン誘導体の製造方法