ES2288632T3 - Agonistas parciales y completos de los receptores a1 adenosina a1. - Google Patents

Agonistas parciales y completos de los receptores a1 adenosina a1. Download PDF

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Venkata Palle
Elfatih Elzein
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Abstract

Compuesto de Fórmula: Fórmula I en la que: R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R2 es hidrógeno, halo, trifluorometilo o ciano; R3 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o acilo opcionalmente sustituido; X es un enlace covalente o alquileno con 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por cicloalquilo; X1 es un enlace covalente o alquileno. Y es un enlace covalente o alquileno con 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidrógeno o cicloalquilo; y Z es -C=C-, -R6C=CR7-, o -CHR6CHR7-, en la que R6 y R7 en cada caso son hidrógeno o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono.

Description

Agonistas parciales y completos de los receptores A_{1} de adenosina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que son agonistas parciales o completos del receptor A_{1} de adenosina, y a su utilización para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de mamíferos para varias enfermedades, incluyendo las enfermedades cardiovasculares, en particular la arritmia y la prevención de la muerte súbita resultante de la arritmia, isquemia y de los trastornos del SNC incluyendo el dolor, la epilepsia y los vómitos. Los agonistas del receptor de la adenosina A_{1} son agentes antilipolíticos y son útiles para tratar trastornos metabólicos, incluyendo la diabetes y la obesidad. La invención se refiere asimismo a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.
Antecedentes
La adenosina es un nucleósido natural, que ejerce sus efectos biológicos interactuando con una familia de receptores de adenosina conocidos como A_{1}, A_{2a}, A_{2b} y A_{3}, que modulan en su totalidad importantes procesos fisiológicos. Por ejemplo, los receptores A_{2A} de adenosina modulan la vasodilatación coronaria, los receptores de A_{2B} han estado implicados en la activación de mastocitos, asma, vasodilatación, regulación del crecimiento celular, función intestinal y modulación de la neurosecreción (véase Adenosine A_{2B} Receptors as Therapeutic Targets, Drug Dev. Res. 45:198; Feoktistov et al., Trends Pharmacol. Sci. 19:148-153), y los receptores A_{3} de adenosina modulan los procesos de proliferación celular.
Los agonistas del receptor A_{1} de adenosina modulan los efectos cardioestimulantes de catecolamina (mediados mediante la inhibición de adenilato ciclasa) y ralentizan la frecuencia cardíaca (HR) y prolongan la propagación de impulsos a través del nódulo AV, que es debida en gran parte a la activación de I_{KAdo} (B. Lerman y L. Belardinelli, Circulation, Vol. 83 (1991), págs. 1499-1509 y J. C. Shryock y L. Belardinelli, The Am. J. Cardiology, Vol. 79 (1997), págs. 2-10). La estimulación del receptor A_{1} de adenosina acorta la duración y disminuye la amplitud de la acción potencial de las células del nódulo AV, y por consiguiente prolonga el periodo resistente al tratamiento de las células del nódulo AV. Por lo tanto, la estimulación de los receptores A_{1} proporciona un método de tratamiento de taquicardias supraventriculares, que incluye la terminación de las taquicardias nodulares reentrantes, y el control del ritmo ventricular durante la fibrilación y el aleteo auricular.
Las elevadas concentraciones de suero del ácido graso libre no esterificado (NEFA) son perjudiciales tanto para la función mecánica como para la eléctrica del corazón, y los agonistas del receptor A_{1} de adenosina son inhibidores potentes y eficaces de la lipólisis. De manera importante, debido a que los agonistas del receptor A_{1} de adenosina son más potentes en el tejido adiposo que en los tejidos cardíacos, disminuyen la lipólisis a concentraciones que no afectan la frecuencia cardíaca. Por lo tanto, los agonistas del receptor A_{1} de adenosina son útiles para tratar trastornos metabólicos tal como la diabetes mellitus no dependiente de insulina y la obesidad mediante su actividad antilipolítica. El efecto antilipolítico de los agonistas del receptor A_{1} de adenosina es también útil en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca congestiva. Además, los agonistas del receptor A_{1} de adenosina son protectores contra la cardioisquemia. Los agonistas del receptor A_{1} de adenosina son también útiles como productos quimioterapéuticos en el tratamiento de trastornos del SNC incluyendo la epilepsia (actividad anticonvulsionante) y la isquemia.
El documento WO 97/33591 da a conocer derivados de adenosina que se dice que tienen afinidad por subtipos de receptores de adenosina y que son útiles en el tratamiento de trastornos relativos a las citocinas tales como la diabetes de tipo I o de tipo II y el ictus.
Por consiguiente, un objetivo de la presente invención consiste en proporcionar compuestos que son potentes agonistas completos del receptor A_{1} de adenosina o agonistas parciales del receptor A_{1} de adenosina. Los compuestos preferidos de la invención son selectivos para el receptor A_{1} de adenosina, lo que minimiza los efectos secundarios no deseados relacionados con la estimulación o el antagonismo de los demás receptores de adenosina.
Sumario de la invención
Por consiguiente, en un primer aspecto, la invención se refiere a compuestos de Fórmula I:
1 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R^{1} es cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} es hidrógeno, halo, trifluorometilo o ciano;
R^{3} es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido,
R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno o acilo opcionalmente sustituido;
X es un enlace covalente o alquileno inferior opcionalmente sustituido por cicloalquilo;
X^{1} es un enlace covalente o alquileno.
Y es un enlace covalente o alquileno inferior opcionalmente sustituido por hidrógeno o cicloalquilo; y
Z es -C\equivC-, -R^{6}C=CR^{7}-, o -CHR^{6}CHR^{7}-, en la que R^{6} y R^{7} en cada caso son hidrógeno o alquilo inferior.
Un segundo aspecto de la invención se refiere a formulaciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Un tercer aspecto de la invención se refiere a la utilización de los compuestos de Fórmula I para la preparación de composiciones farmacéuticas destinadas al tratamiento de una enfermedad o afección en un mamífero que puede ser tratado eficazmente con un agonista del receptor A_{1} de adenosina parcial o completo selectivo. Dichas enfermedades y afecciones incluyen por lo menos una de entre las siguientes: taquicardia supraventricular, incluyendo la fibrilación auricular y aleteo auricular, isquemia, incluyendo la debida a la angina estable e inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, trastornos del SNC incluyendo la epilepsia y el ictus, trastornos metabólicos, tales como la obesidad y la diabetes, o las secuelas de la diabetes o de la insuficiencia cardíaca congestiva específicamente la hiperlipidemia, que es aliviada por el efecto antilipolítico de los agonistas A_{1} en adipocitos; y el tratamiento de náuseas (vómitos).
De los compuestos de Fórmula I, una clase preferida incluye los compuestos en los que Z es -C\equivC-, particularmente los compuestos en los que X, X^{1} e Y son enlaces covalentes. Un grupo preferido de esta clase incluye los compuestos en los que R^{1} es cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, y R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
Un subgrupo preferido incluye los compuestos de Fórmula I en los que R^{3} es arilo opcionalmente sustituido, especialmente fenilo opcionalmente sustituido. Son particularmente preferidos los compuestos en los que R^{1} es cicloalquilo, especialmente ciclopentilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido, especialmente tetrahidrofuran-3-ilo, y R^{3} es 2-fluorofenilo o 2-trifluorometilfenilo.
Otro subgrupo preferido incluye los compuestos de Fórmula I en los que R^{3} es arilo opcionalmente sustituido. Los compuestos particularmente preferidos comprendidos en este subgrupo son los compuestos en los que R^{1} es cicloalquilo, especialmente ciclopentilo, o heterociclilo opcionalmente sustituido, especialmente tetrahidrofuran-3-ilo. Los grupos R^{3} preferidos incluyen tienilo opcionalmente sustituido, especialmente 5-clorotien-2-ilo.
De los compuestos de Fórmula I, otra clase preferida incluye los compuestos en los que Z es -R^{6}C=CR^{7}-, particularmente los compuestos en los que R^{6} y R^{7} son hidrógeno y X, X^{1} e Y son enlaces covalentes. Un grupo preferido dentro de esta clase incluye los compuestos en los que R^{1} es cicloalquilo opcionalmente sustituido, y R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno. Un subgrupo preferido incluye los compuestos de Fórmula I en los que R^{3} es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido. Son particularmente preferidos los compuestos en los que R^{3} incluye fenilo opcionalmente sustituido, especialmente fenilo o 2-metilfenilo, o tienilo opcionalmente sustituido, especialmente 5-clorotien-2-ilo.
Definiciones y parámetros generales
Tal como se utiliza en la presente memoria, se pretende que las palabras y frases siguientes tengan los significados indicados a continuación, cuando el contexto en el que se utilizan se indique de otra manera.
El término "alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada de 1 a 20 átomos de carbono. Este término está ejemplificado por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-hexilo, n-decilo, tetradecilo y similares.
La expresión "alquilo sustituido" se refiere a:
1)
un grupo alquilo tal como el definido anteriormente, con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitados de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
2)
un grupo alquilo tal como el definido anteriormente que está interrumpido por 1 a 10 átomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y NR_{a}-, en la que R_{a} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo. A menos que esté obligado de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente más sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
3)
un grupo alquilo tal como el definido anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes tal como se definió anteriormente y está también interrumpido por 1 a 10 átomos o grupos tal como se definió anteriormente.
La expresión "alquilo inferior" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Esta expresión está ejemplificada por grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, n-hexilo y similares.
La expresión "alquilo inferior sustituido" se refiere a alquilo inferior tal como se definió anteriormente con 1 a 5 sustituyentes, por ejemplo 1, 2 ó 3 sustituyentes, definidos por alquilo sustituido o un grupo alquilo inferior tal como se definió anteriormente que está interrumpido por 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos tal como se definió para el alquilo sustituido, o un grupo alquilo inferior tal como se definió anteriormente que presenta ambos 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes definidos anteriormente y está también interrumpido por 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos tal como se definió anteriormente.
El término "alquileno" se refiere a un dirradical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada, preferentemente que tiene de 1 a 20 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 10 átomos de carbono, más preferentemente 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono. Éste término está ejemplificado por grupos tales como metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}CH_{2}-), isómeros de propileno (p. ej., -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH(CH_{3})CH_{2}-) y similares.
La expresión "alquileno inferior" se refiere a un dirradical de una cadena de hidrocarburo saturado ramificada o no ramificada, preferentemente de 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono.
La expresión "alquileno sustituido" se refiere a:
(1)
un grupo alquilo tal como el definido anteriormente, con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén limitados de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2; o
(2)
un grupo alquileno tal como el definido anteriormente que está interrumpido por 1 a 20 átomos seleccionados independientemente de entre oxígeno, azufre y NR_{a}-, en el que R_{a} se selecciona de entre hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, o grupos seleccionados de entre carbonilo, carboxiéster, carboxiamida y sulfonilo; o
(3)
un grupo alquileno tal como el definido anteriormente que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes tal como se definió anteriormente y está también interrumpido por 1 a 20 átomos como se definió anteriormente. Ejemplos de alquilenos sustituidos son clorometileno (-CH(Cl)-), aminoetileno (-CH(NH_{2})CH_{2}-), metilaminoetileno (-CH(NHMe)CH_{2}-), isómeros de 2-carboxipropileno (-CH_{2}CH(CO_{2}H)CH_{2}-), etoxietilo (-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-), etilmetilaminoetilo (-CH_{2}CH_{2}N(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-), 1-etoxi-2-(2-etoxi-etoxi)etano (-CH_{2}CH_{2}O-CH_{2}CH_{2}-OCH_{2}CH_{2}-OCH_{2}CH_{2}-) y similares.
El término "aralquilo" se refiere a un grupo arilo unido por enlace covalente a un grupo alquileno, en el que arilo y alquileno son como se definen en la presente memoria. "Aralquilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo arilo opcionalmente sustituido unido por enlace covalente a un grupo alquileno opcionalmente sustituido. Dichos grupos aralquilo están ejemplificados por bencilo, feniletilo, 3-(4-metoxifenilo)propilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere al grupo R-O-, en el que R es alquilo opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido, o R es un grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido; o cicloalquenilo opcionalmente sustituido, en el que alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo y cicloalquenilo son tal como se definen en la presente memoria. Los grupos alcoxi preferidos son alquil-O- y comprenden, a título de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, 1,2-dimetilbutoxi y similares.
El término "alquiltío" se refiere al grupo R-S-, en el que R es tal como se define para alcoxi.
El término "alquenilo" se refiere a un monorradical de un grupo hidrocarburo insaturado ramificado o no ramificado que tiene preferentemente de 2 a 20 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono, e incluso más preferentemente 2 a 6 átomos de carbono y que tiene 1 a 6, preferentemente 1, enlace doble (vinilo). Los grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo o vinil (-CH=CH_{2}), 1-propileno o alilo (-CH_{2}CH=CH_{2}), isopropileno (-C(CH_{3})=CH_{2}), biciclo[2.2.1]hepteno y similares. En el caso en que el alquenilo está unido al nitrógeno, el doble enlace no puede estar en alfa con respecto al nitrógeno.
La expresión "alquenilo inferior" se refiere a alquenilo tal como se definió anteriormente que tiene de 2 a 6 átomos de carbono.
La expresión "alquenilo sustituido" se refiere a un grupo alquenilo tal como el definido anteriormente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, y preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén obligados de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "alquinilo" se refiere a un monorradical de un hidrocarburo insaturado, que tiene preferentemente de 2 a 20 átomos de carbono, más preferentemente de 2 a 10 átomos de carbono e incluso más preferentemente 2 a 6 átomos de carbono y que tiene por lo menos 1 y preferentemente de 1 a 6 puntos de insaturación (triple enlace) de acetileno. Los grupos alquinilo preferidos comprenden etenilo, (-C\equivCH), propargilo o propinilo y similares. En el caso en que el alquinilo está unido al nitrógeno, el doble enlace no puede estar en alfa con respecto al nitrógeno.
La expresión "alquinilo sustituido" se refiere a un grupo alquinilo tal como el definido anteriormente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, y preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén obligados de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "aminocarbonilo" se refiere al grupo -C(O)NRR en el que cada R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo o en el que ambos grupos R se unen para formar un grupo heterocíclico (p. ej., morfolino). A menos que estén obligados de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además opcionalmente sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "éster" o "carboxiéster" se refiere al grupo -C(O)OR, en el que R es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo, que puede estar además opcionalmente sustituido por alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R_{a}, en el que R_{a} es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "acilamino" se refiere al grupo -NRC(O)R, en el que R es independientemente hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo. Todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente más sustituidos por alquilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "aciloxi" se refiere a los grupos -O(O)C-alquilo, -O(O)C-cicloalquilo, -O(O)C-arilo, -O(O)C-heteroarilo y -O(O)C-heterociclilo. A menos que estén obligados de otra manera por la definición, todos los sustituyentes pueden estar opcionalmente sustituidos además por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático de 6 a 20 átomos de carbono que tiene un solo anillo (p. ej., fenilo) o múltiples anillos (p. ej., bifenilo), o múltiples anillos condensados (fusionados) (p. ej., naftilo o antrilo). Los arilos preferidos incluyen fenilo, naftilo y similares.
A menos que estén obligados de otra manera por la definición del sustituyente arilo, dichos grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos por 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén obligados de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "ariloxi" se refiere al grupo aril-O- en el que el grupo arilo es tal como se definió anteriormente, e incluye grupos arilo opcionalmente sustituidos tal como se definieron también anteriormente. El término "ariltío" se refiere al grupo R-S-, en el que R es como se definió para el arilo.
El término "amino" se refiere al grupo -NH_{2}.
El término "amino sustituido" se refiere al grupo -NRR en el que cada R se selecciona independientemente de entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo con la condición de que ambos grupos R no sean hidrógeno, o un grupo -Y-Z, en el que Y es alquileno opcionalmente sustituido y Z es alquenilo, cicloalquenilo o alquinilo. A menos que estén obligados de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "carboxialquilo" se refiere a los grupos -C(O)O-alquilo, -C(O)O-cicloalquilo, en los que alquilo y cicloalquilo, son como se definen en esta memoria, y pueden estar además opcionalmente sustituidos por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano o -S(O)_{n}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "cicloalquilo" se refiere a los grupos alquilo cíclicos de 3 a 20 átomos de carbono que tienen un solo anillo cíclico o múltiples anillos condensados. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a título de ejemplo, estructuras de un solo anillo tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo y similares, o estructura de múltiples anillos tales como adamantilo y biciclo[2.2.1]heptano o grupos alquilo cícliclos a los que se fusiona un grupo arilo, por ejemplo indano y similares.
La expresión "cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo que tiene 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, y preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén obligados de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2.
El término "halógeno"o "halo" se refiere a flúor, bromo, cloro y yodo.
El término "acilo" indica un grupo -C(O)R, en el que R es hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático (es decir, insaturado) que comprende 1 a 15 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre oxígeno, nitrógeno y azufre dentro de por lo menos un anillo.
A menos que estén obligados de otra manera por la definición del sustituyente heteroarilo, dichos grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5 sustituyentes, preferentemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén obligados de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R,
en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. Dichos grupos heteroarilo pueden presentar un único anillo (p. ej., piridilo o furilo) o múltiples anillos condensados (p. ej., indolizinilo, benzotiazol o benzotienilo). Ejemplos de heterocíclicos y heteroarilos con nitrógeno incluyen, pero no se limitan a, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinnolina, pteridina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina y similares así como los compuestos heteroarilo que contienen N-alcoxi-nitrógeno.
El término "heteroariloxi" se refiere al grupo heteroarilo-O-.
El término "heterociclilo" se refiere a un grupo monorradical saturado o parcialmente insaturado que presenta un único anillo o múltiples anillos condensados, que tiene de 1 a 40 átomos de carbono y de 1 a 10 heteroátomos, preferentemente 1 a 4 heteroátomos, seleccionados de entre nitrógeno, azufre, fósforo y/o oxígeno en el anillo.
A menos que estén limitados de otra manera por la definición del sustituyente heterocíclico, dichos grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 5, y preferentemente 1,2 ó 3 sustituyentes, seleccionados de entre el grupo constituido por alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, acilo, acilamino, aciloxi, amino, aminocarbonilo, alcoxicarbonilamino, azido, ciano, halógeno, hidroxi, ceto, tiocarbonilo, carboxi, carboxialquilo, ariltío, heteroariltío, heterocicliltío, tiol, alquiltío, arilo, ariloxi, heteroarilo, aminosulfonilo, aminocarbonilamino, heteroariloxi, heterociclilo, heterociclooxi, hidroxiamino, alcoxiamino, nitro, -SO-alquilo, -SO-arilo, -SO-heteroarilo, -SO_{2}-alquilo, -SO_{2}-arilo y -SO_{2}-heteroarilo. A menos que estén obligados de otro modo por la definición, todos los sustituyentes pueden estar además sustituidos por 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de entre alquilo, carboxi, carboxialquilo, aminocarbonilo, hidroxi, alcoxi, halógeno, CF_{3}, amino, amino sustituido, ciano y -S(O)_{n}R, en la que R es alquilo, arilo o heteroarilo y n es 0, 1 ó 2. Los grupos heterocíclicos pueden presentar un solo anillo o múltiples anillos condensados. Los heterocíclicos preferidos incluyen tetrahidrofuranilo, morfolino, piperidinilo y similares.
El término "tiol" se refiere al grupo -SH.
La expresión "alquiltío sustituido" se refiere al grupo -S-alquilo sustituido.
El término "heteroalquiltiol" se refiere al grupo -S-heteroarilo en el que el grupo heteroarilo es tal como se definió anteriormente, incluyendo los grupos heteroarilo opcionalmente sustituidos tal como se definieron asimismo anteriormente.
El término "sulfóxido" se refiere al grupo -S(O)R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo. "Sulfóxido sustituido" se refiere al grupo -S(O)R, en el que R es alquilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, tal como se definió anteriormente.
El término "sulfona" se refiere al grupo -S(O)_{2}R, en el que R es alquilo, arilo o heteroarilo. "Sulfona sustituida" se refiere al grupo -S(O)_{2}R, en el que R es alquilo sustituido, arilo sustituido o heteroarilo sustituido, tal como se definió anteriormente.
El término "ceto" se refiere al grupo -C(O)-. El término "tiocarbonilo" se refiere a un grupo -C(S)-. El término "carboxi" se refiere a un grupo -C(O)-OH.
"Opcional" u "opcionalmente" significa que el caso o la circunstancia descritos a continuación pueden darse o no y que la descripción incluye casos en los que dichos episodio o circunstancia se dan y casos en los que no.
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La expresión "compuesto de Fórmula I" pretende comprender los compuestos de la invención dados a conocer y los polimorfismos de los mismos, las sales farmacéuticamente aceptables, los ésteres farmacéuticamente aceptables y los profármacos de dichos compuestos. Además, los compuestos de la invención pueden presentar uno o más centros asimétricos, y pueden ser producidos como una mezcla racémica o como enantiómeros individuales o diastereoisómeros. El número de estereoisómeros presentes en cualquier compuesto dado de Fórmula I depende del número de centros asimétricos presentes (existen 2^{n} estereoisómeros posibles, donde n es el número de centros asimétricos). Cada uno de los estereoisómeros puede obtenerse resolviendo una mezcla racémica o no racémica de un producto intermedio en alguna etapa apropiada de la síntesis, o por resolución del compuesto de Fórmula I por métodos convencionales. Cada uno de los estereoisómeros (incluyendo cada uno de los enantiómeros y diastereoisómeros) así como las mezclas racémicas y no racémicas de estereoisómeros están comprendidos dentro del alcance de la presente invención, todos las cuales se pretende que estén representados por las estructuras de la presente memoria a menos que se indique específicamente de otro modo.
"Isómeros" son compuestos diferentes que presentan la misma fórmula molecular.
"Estereoisómeros" son isómeros que se diferencian únicamente por la manera en la que están dispuestos los átomos en el espacio.
"Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes no superponibles en el espejo entre sí. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es una mezcla "racémica". El término "(\pm)" se utiliza para designar una mezcla racémica cuando resulte adecuado.
"Diastereoisómeros" son estereoisómeros que presentan por lo menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes en el espejo entre sí.
La estereoquímica absoluta se especifica según el sistema Cahn-Ingold-Prelog R-S. Cuando el compuesto es un enantiómero puro la estereoquímica en cada carbono quiral puede estar especificada por R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta es desconocida se denominan (+) o (-) dependiendo de la dirección (dextro- o levorrotatoria) en la que rotan el plano de la luz polarizada a la longitud de onda de la línea D del sodio.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de un compuesto de Fórmula I que es suficiente para efectuar el tratamiento, tal como se define a continuación, cuando se administra a un mamífero que necesita dicho tratamiento. La cantidad terapéuticamente eficaz variará dependiendo del paciente y del estado patológico que se está tratando, del peso y de la edad del paciente, de la gravedad del estado patológico, de la forma de administración y similares, los cuales pueden ser determinados fácilmente por cualquier experto en la materia.
El término "tratamiento" o "tratar" significa cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, incluyendo:
(i)
evitar la enfermedad, es decir, dar lugar a que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad;
(ii)
inhibir la enfermedad, esto es, interrumpir el desarrollo de los síntomas clínicos; y/o
(iii)
aliviar la enfermedad, esto es, producir la regresión de los síntomas clínicos.
En muchos casos, los compuestos de la presente invención son capaces de formar sales ácidas y/o básicas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a éstos. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades de los compuestos de Fórmula I, y que no son indeseables biológicamente o de otra manera. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales procedentes de bases inorgánicas, incluyen a título de ejemplo solamente, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales procedentes de bases orgánicas incluyen, pero no están limitadas a, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquilaminas, dialquilaminas, trialquilaminas, alquilaminas sustituidas, aminas di(alquil sustituidas), aminas tri(alquil sustituidas), alquenilaminas, dialquenilaminas, trialquenilaminas, alquenilaminas sustituidas, aminas di(alquenil sustituidas), aminas tri(alquenil sustituidas), cicloalquilaminas, di(cicloalquil)-aminas, tri(cicloalquil)aminas, cicloalquilaminas sustituidas, cicloalquilaminas disustituidas, cicloalquilaminas trisustituidas, cicloalquenilaminas, di(cicloalquenil)aminas, tri(cicloalquenil)aminas, cicloalquenilaminas sustituidas, cicloalquenilaminas disustituidas, cicloalquenilaminas trisustituidas, arilaminas, diarilaminas, triarilaminas, heteroarilaminas, diheteroarilaminas, triheteroarilaminas, aminas heterocíclicas, aminas diheterocíclicas, aminas triheterocíclicas, mezclas de di- y tri-aminas en las que por lo menos dos de los sustituyentes en la amina son diferentes y se seleccionan de entre el grupo constituido por alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, arilo, heteroarilo, heterocíclico y similares. También están incluidas las aminas en las que dos o tres sustituyentes, junto con el nitrógeno de amino, forman un grupo heterocíclico o heteroarilo.
Ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, únicamente a título de ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(isopropil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, trometamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, procaína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, N-alquilglucaminas, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares.
Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales procedentes de ácidos inorgánicos incluyen las del ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales procedentes de ácidos orgánicos incluyen las del ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido p-toluen-sulfónico, ácido salicílico y similares.
Tal como se utiliza en la presente memoria, "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye alguno y la totalidad de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antimicóticos, agentes isotónicos y retardadores de absorción y similares. La utilización de dichos medios y agentes para las sustancias farmacéuticamente activas es bien conocida en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su utilización en las composiciones terapéuticas. Los ingredientes activos complementarios pueden también incorporarse a las composiciones.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "agonista" se refiere a la capacidad de un compuesto para interactuar con un receptor y provocar un efecto fisiológico máximo (es decir, activar o estimular el receptor). Este efecto es conocido como eficacia intrínseca. Muchos agonistas completos del receptor A_{1} de adenosina son conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo N^{6}-ciclopentiladenosina (CPA o CCPA). Algunos agonistas A_{1} de adenosina se denominan "agonistas parciales" porque interactúan con los receptores A_{1} de adenosina pero producen una respuesta inferior a la máxima cuando se comparan con un agonista tal como CPA.
La eficacia intrínseca de un compuesto es su efecto diferenciador en un tejido seleccionado. De este modo, un compuesto puede ser un agonista completo en un tejido dado pero un agonista parcial en otros. Los compuestos identificados por esta invención presentan afinidades terapéuticamente útiles para el receptor A_{1} de adenosina pero tienen una gama de eficacias intrínsecas desde agonista completo a agonista parcial. Esto es, algunos compuestos pueden no tener ningún efecto con respecto a un sistema efector dado en un tipo de célula dado, pero ser un agonista completo en otro tipo de célula y/o sistema efector. Un agonista parcial dirigido a una diana seleccionada es probable que produzca efectos secundarios menores que un agonista completo, porque será menos probable que produzca desensibilización de un receptor A_{1} (R. B. Clark, B. J. Knoll, R. Barber TiPS, Vol. 20 (1999) págs. 279-286) y que produzca efectos secundarios. La administración a largo plazo de un agonista completo (R-N6-fenilisopropiladenosina, R-PIA) durante 7 días condujo a una desensibilización del receptor A_{1} desde el punto de vista de la respuesta dromotrópica en cobayas (nota: se observó una disminución en el número de receptores - D. M. Dennis, J. C. Shryock, L. Belardinelli JPET, Vol. 272 (1995) págs. 1024-1035). Se ha demostrado que el efecto inhibidor producido por el agonista A_{1} en la producción de AMPc por adenilato ciclasa en adipocitos también desensibiliza en el tratamiento crónico con un agonista A_{1} (W. J. Parsons y G. L. J. Biol. Chem. Vol. 262 (1987) págs. 841-847).
Nomenclatura
La denominación y numeración de los compuestos de la invención se ilustra con un compuesto representativo de Fórmula I en la que R^{1} es ciclopentilo, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es 2-fluorofenilo, R^{4} y R^{5} son ambos hidrógeno, X, X^{1} e Y son enlaces covalentes, y Z es -C\equivC-:
2
que se denomina: (4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-[2-(2-fluorofenil)etinil]-oxolano-3,4-diol, o alternativamente puede denominarse: (4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)-9H-purin-9-il]-5-[2-(2-fluorofenil)etinil]tetrahidrofuran-3,4-diol.
Parámetros de la reacción de síntesis
Las expresiones "disolvente", "disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" significan un disolvente inerte en las condiciones de reacción que se describen junto con las mismas [incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano ("THF"), dimetilformamida ("DMF"), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), éter dietílico, metanol, piridina y similares]. A menos que se especifique lo contrario, los disolventes utilizados en las reacciones de la presente invención son disolventes orgánicos inertes.
El término "c.s." significa añadir una cantidad suficiente para conseguir una función indicada, p. ej., llevar una solución al volumen deseado (es decir, al 100%).
Síntesis de los compuestos de Fórmula I
Con el fin de ilustrar la síntesis de los compuestos de la presente invención, en los apartados siguientes se hace referencia asimismo a los compuestos de Fórmula I en la que R^{3} es hidrógeno aunque en los compuestos de la presente invención R^{3} no puede ser hidrógeno.
Los compuestos de Fórmula I en los que R^{3} es hidrógeno, X^{1} e Y son enlaces covalentes, y Z es -C\equivC- se preparan partiendo de un compuesto de fórmula (1) como se muestra en el Esquema I de Reacción.
Esquema de reacción I
3
4
Etapa 1 Preparación de la Fórmula (2)
Los compuestos de partida de Fórmula (1) están disponibles en el mercado (por ejemplo, el compuesto de fórmula (1) en el que R^{2} es hidrógeno está disponible en Aldrich, Milwaukee), o se preparan por los medios bien conocidos por los expertos en la materia. El compuesto de fórmula (2) se prepara convencionalmente a partir del compuesto de fórmula (1) por reacción con 2,2-dimetoxipropano en un disolvente inerte, preferentemente N,N-dimetilformamida, en presencia de una cantidad catalítica de un catalizador ácido, preferentemente ácido p-toluensulfónico, a una temperatura comprendida aproximadamente entre 40 y 90ºC, preferentemente aproximadamente 70ºC, durante aproximadamente 24 a 72 horas, preferentemente aproximadamente 48 horas. Cuando la reacción es sustancialmente completa, el producto de fórmula (2) se aísla por medios convencionales, por ejemplo eliminación del disolvente a presión reducida y purificación del residuo por cromatografía.
Etapa 2 Preparación de la Fórmula (3)
El grupo 6-cloro se desplaza desde el compuesto de fórmula (2) por reacción con un compuesto de fórmula R^{1}XNH_{2}, en la que X es tal como se definió anteriormente, en presencia de una base, por ejemplo trietilamina. La reacción se realiza en un disolvente protónico inerte, por ejemplo etanol, a una temperatura de aproximadamente la de reflujo, durante aproximadamente 14 a 48 horas, preferentemente aproximadamente 16 horas. Cuando la reacción está sustancialmente terminada, el producto de fórmula (3) se aísla por medios convencionales, por ejemplo por eliminación del disolvente a presión reducida, seguida de cristalización del residuo en un disolvente adecuado.
Obsérvese que las etapas 1 y 2 pueden realizarse en orden inverso.
Etapa 3 Preparación de la Fórmula (4)
El compuesto hidroximetilo de fórmula (3) se oxida a un aldehído de fórmula (4) utilizando una modificación de la oxidación de Moffat. En general, al compuesto de fórmula (3) se añade una mezcla de 1,3-diciclohexilcarbodiimida DCC, sulfóxido de dimetilo y piridina. La reacción inicial se realiza a una temperatura entre aproximadamente-5ºC y aproximadamente 10ºC, preferentemente aproximadamente 0ºC, y a continuación a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 6 a 48 horas, preferentemente aproximadamente 18 horas. Cuando la reacción está sustancialmente terminada, se aísla el aldehído de fórmula 4 por métodos convencionales, por ejemplo dividiendo el producto entre acetato de etilo y agua y eliminando el disolvente a presión reducida. El producto se utiliza en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 4 Preparación de la Fórmula (5)
El grupo 4'-aldehído se convierte en un grupo etinilo por reacción con bromuro de bromometiltrifenilfosfonio en presencia de una base fuerte, preferentemente t-butóxido de potasio. La reacción se realiza en un disolvente inerte, preferentemente tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente -80ºC, que permite a la mezcla de reacción calentarse gradualmente a temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 1-3 días. Cuando la reacción está sustancialmente completa, el producto de fórmula (5) se aísla por métodos convencionales, por ejemplo por eliminación del disolvente a presión reducida, seguido de reparto entre un disolvente tal como acetato de etilo y agua, eliminando el disolvente a presión reducida. El residuo puede purificarse más a continuación por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto 4'-etinilo de fórmula (5).
Etapa 5 Preparación de la Fórmula I
El compuesto de acetonida protegido de fórmula (5) se convierte a continuación en un compuesto de Fórmula I en la que Y es un enlace covalente, Z es -C\equivC- y R^{3} es hidrógeno por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico, por ejemplo ácido acético. La reacción se realiza en una mezcla del ácido y agua, aproximadamente entre 50 y 100ºC, con preferencia aproximadamente entre 80 y 90ºC, durante aproximadamente 10 a 48 horas, con preferencia aproximadamente 16 horas. Cuando la reacción está sustancialmente terminada, el producto de Fórmula I se aísla por métodos convencionales, por ejemplo por eliminación del disolvente a presión reducida, seguido de cromatografía del residuo en gel de sílice.
Preparación alternativa de un compuesto de Fórmula I
Los compuestos de Fórmula I en la que R^{3} es hidrógeno, X^{1} e Y son enlaces covalentes y Z es -C\equivC- pueden prepararse alternativamente partiendo de un compuesto de fórmula (1) como se muestra en el Esquema de Reacción IA. Este método de síntesis se prefiere cuando existe sustitución en el grupo R^{1}, por ejemplo un sustituyente hidroxi.
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Esquema de reacción IA
5
La etapa 1 se realiza como se muestra en el Esquema de Reacción I.
Etapa 2 Preparación de la Fórmula (4a)
El compuesto hidroximetilo de fórmula (2) se oxida a un aldehído de fórmula (4a) utilizando una modificación de la oxidación de Moffat. En general, al compuesto de fórmula (2) se añade una mezcla de DCC, sulfóxido de dimetilo y piridina. La reacción inicial se realiza a una temperatura entre aproximadamente -5ºC y aproximadamente 10ºC, preferentemente aproximadamente a 0ºC, y a continuación a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 6 a 48 horas, preferentemente aproximadamente 18 horas. Cuando la reacción está sustancialmente terminada, se aísla el aldehído de fórmula (4a) por métodos convencionales, por ejemplo dividiendo el producto entre acetato de etilo y agua y eliminando el disolvente a presión reducida. El producto se utiliza en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 3 Preparación de la Fórmula (5a)
El grupo 4'-aldehído se convierte en un grupo etinilo por reacción con bromuro de bromometiltrifenilfosfonio en presencia de una base fuerte, preferentemente t-butóxido de potasio. La reacción se realiza en un disolvente inerte, preferentemente tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente -80ºC, que permite a la mezcla de reacción calentarse gradualmente a temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 1 a 3 días. Cuando la reacción está sustancialmente terminada, el producto de fórmula (5a) se aísla por métodos convencionales.
Etapa 4 Preparación de la Fórmula (5)
El grupo 6-cloro se desplaza desde el compuesto de fórmula (5a) por reacción con un compuesto de fórmula R^{1}XNH_{2}, en la que X es tal como se definió anteriormente, en presencia de una base, por ejemplo trietilamina. La reacción se realiza en un disolvente protónico inerte, por ejemplo etanol, a una temperatura de aproximadamente la de reflujo, durante aproximadamente 14 a 48 horas, preferentemente aproximadamente 16 horas. Cuando la reacción está sustancialmente terminada, el producto de fórmula (5) se aísla por medios convencionales.
Etapa 5 Preparación de la Fórmula I
El compuesto de fórmula (5) se convierte a continuación en un compuesto de Fórmula I como se muestra en el Esquema de Reacción I anteriormente.
Preparación de un compuesto de Fórmula I en la que R^{3} no es hidrógeno
La preparación de un compuesto de Fórmula I en la que R^{3} no es hidrógeno, X^{1} es un enlace covalente, Y es como se definió anteriormente y Z es -C\equivC- se muestra en el Esquema de Reacción II.
Esquema de reacción II
6
Etapa 1 Preparación de la Fórmula (6)
El compuesto 4'-etinilo de fórmula (5) se convierte en un compuesto de fórmula (6) por reacción con un compuesto de fórmula R^{3}Y-LG, en la que LG es un grupo saliente, preferentemente un halógeno, por ejemplo yodo o bromo. La reacción se realiza en presencia de cantidades catalíticas de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) y yoduro de cobre (II) más una amina terciaria, por ejemplo trietilamina, en un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos. Cuando la reacción está sustancialmente terminada, el producto de fórmula (6) se aísla por métodos convencionales, por ejemplo por eliminación del disolvente a presión reducida, seguido de cromatografía de preparación en gel de sílice para proporcionar el compuesto de etinilo sustituido en 4' de fórmula (6).
Etapa 2 Preparación de la Fórmula I
El compuesto de fórmula (6) se desprotege a continuación de la misma manera mostrada anteriormente en el Esquema de Reacción 1 por tratamiento con un ácido, preferentemente un ácido orgánico, por ejemplo ácido acético, para proporcionar un compuesto de Fórmula I.
Preparación alternativa de un compuesto de Fórmula I en la que R^{3} no es hidrógeno
Alternativamente, un compuesto de Fórmula I en la que R^{3} no es hidrógeno, X^{1} es un enlace covalente, Y es tal como se definió anteriormente, y Z es -C\equivC- puede prepararse directamente a partir de un compuesto de Fórmula I en la que R^{3} es hidrógeno como se muestra en el Esquema de Reacción IIA.
Esquema de reacción IIA
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7 
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Etapa 1
El compuesto 4'-etinilo de Fórmula I se convierte en un compuesto de Fórmula I en la que R^{3} no es hidrógeno por reacción con un compuesto de fórmula R^{3}Y-LG, en la que LG es un grupo saliente, preferentemente un halógeno, por ejemplo yodo o bromo. La reacción se realiza en presencia de cantidades catalíticas de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) y yoduro de cobre (I) más una amina terciaria, por ejemplo trietilamina, en un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente durante aproximadamente 15 minutos. Cuando la reacción está sustancialmente terminada, el producto de Fórmula I en la que R^{3} no es hidrógeno se aísla por métodos convencionales, por ejemplo por eliminación del disolvente a presión reducida, seguido de cromatografía de preparación en gel de sílice para proporcionar el compuesto de etinilo sustituido en 4' de Fórmula I.
Preparación de un compuesto de Fórmula I en la que Z es -CH=CH-
La preparación de un compuesto de Fórmula I en la que X^{1} es un enlace covalente y Z es -CH=CH- se presenta en el Esquema de Reacción III.
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Esquema de reacción III
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8 
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Etapa 1 Preparación de la Fórmula (7)
El grupo 4'-aldehído se convierte en un grupo etenilo utilizando la reacción de Wittig, mediante reacción de un compuesto de fórmula (4), cuya preparación se mostró anteriormente, con R^{3}Y-CH_{2}P(Ph)_{3}Br (en la que Ph es fenilo), en presencia de una base, por ejemplo hidróxido sódico acuoso. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente, durante un periodo de aproximadamente 1 a 10 horas. Cuando la reacción está sustancialmente terminada, el producto de fórmula (7) se aísla por métodos convencionales, por ejemplo por eliminación del disolvente a presión reducida, seguido de reparto entre un disolvente tal como acetato de etilo y agua, eliminando el disolvente a presión reducida. El residuo puede purificarse más por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto 4'-etenilo de fórmula (7).
Etapa 2 Preparación de un compuesto de Fórmula I en la que Z es -CH=CH-
El compuesto de fórmula (7) se desprotege a continuación de la misma manera mostrada anteriormente en el Esquema de Reacción 1 por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico, por ejemplo ácido acético, para proporcionar un compuesto de Fórmula I.
Preparación de un compuesto de Fórmula I en la que Z es -CH_{2}CH_{2}-
La preparación de un compuesto de Fórmula I en la que X^{1} es un enlace covalente y Z es -CH_{2}CH_{2}- se presenta en el Esquema de Reacción IV.
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Esquema de reacción IV
9
Un compuesto de Fórmula I en el que Z es -CH_{2}CH_{2}- se prepara a partir de un compuesto de Fórmula I en la que Z es -CH=CH- (o, alternativamente, puede utilizarse un compuesto de Fórmula I en la que Z es -C\equivC-). En general, el compuesto de Fórmula I en la que Z es -CH=CH- se disuelve en un disolvente inerte y se agita con un catalizador, por ejemplo hidróxido de paladio, y un reactivo de transferencia de hidrogenación catalítica tal como ciclohexano. La reacción se realiza en un disolvente inerte, por ejemplo etanol, a aproximadamente temperatura ambiente, durante un periodo de aproximadamente 10 a 48 horas. Cuando la reacción está sustancialmente terminada, el producto de Fórmula I se aísla por métodos convencionales, por ejemplo por eliminación del disolvente a presión reducida, seguida de cromatografía, para proporcionar un compuesto de Fórmula I en la que Z es -CH_{2}CH_{2}-.
Preparación de la Fórmula I en la que R^{3} es hidrógeno y X^{1} es -CH_{2}-
Los compuestos de Fórmula I en la que R^{3} es hidrógeno, Y es un enlace covalente, X^{1} es -CH_{2}- y Z es -C\equivC- pueden prepararse partiendo de un compuesto de fórmula (4), como se muestra en el Esquema de Reacción V.
Esquema de reacción V
10
Etapa 1 Preparación de la Fórmula (8)
Se hace reaccionar hexametildisilazano N-sodio con cloruro de benciloximetiltrifenilfosfonio (fórmula 4a) a una temperatura de aproximadamente -80ºC, durante aproximadamente 1 hora. El compuesto de fórmula (4), preparado como se muestra en el Esquema de Reacción I, o por métodos bien conocidos por los expertos en la materia, se disuelve en un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, y se añade a la mezcla de reacción, que se deja elevar la temperatura a aproximadamente la temperatura ambiente, y se agita de 4 a 24 horas, preferentemente 8 horas. Cuando la reacción está sustancialmente terminada, el producto se aísla y se purifica convencionalmente, por ejemplo por cristalización del residuo.
Etapa 2a Preparación de la Fórmula (9)
El compuesto de fórmula (9) se prepara convencionalmente a partir del compuesto de la fórmula (8) por hidrogenación en presencia de un catalizador, por ejemplo Pd/C. Cuando la reacción está sustancialmente terminada, se aísla el producto de fórmula (9) por métodos convencionales y se utiliza sin purificación adicional.
Etapa 2b Preparación de la Fórmula (10)
El compuesto de fórmula (9) se desprotege por hidrogenación en presencia de un catalizador, por ejemplo hidróxido de paladio, y un reactivo de transferencia de hidrogenación catalítica, tal como ciclohexano. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo etanol, a aproximadamente la temperatura ambiente, durante un periodo de aproximadamente 2 a 7 días, preferentemente 5 días, a aproximadamente 75 a 100ºC, con preferencia aproximadamente a 80ºC. Cuando la reacción está sustancialmente terminada, el producto de fórmula (10) se aísla por métodos convencionales, por ejemplo por eliminación del disolvente por filtración, seguido de purificación por cromatografía en gel de sílice, para proporcionar el compuesto de fórmula (10).
Etapa 3 Preparación de la Fórmula (11)
El compuesto hidroximetilo de fórmula (10) se oxida a un aldehído de fórmula (11) utilizando una modificación de la Oxidación de Moffat. En general, al compuesto de fórmula (10) se hace reaccionar con una mezcla de diciclohexilcarbodiimida, sulfóxido de dimetilo y piridina. La reacción inicial se realiza a una temperatura entre aproximadamente -5ºC y aproximadamente 10ºC, preferentemente aproximadamente a 0ºC, y a continuación a aproximadamente temperatura ambiente durante aproximadamente 6 a 48 horas, con preferencia aproximadamente 18 horas. Cuando la reacción está sustancialmente terminada, se aísla el aldehído de fórmula (11) por métodos convencionales. El producto se utiliza por ejemplo en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa 4 Preparación de la Fórmula (12)
El grupo 5'-aldehído se convierte en un grupo etinilo por reacción con bromuro de bromometiltrifenilfosfonio en presencia de una base fuerte, preferentemente t-butóxido de potasio. La reacción se realiza en un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, a una temperatura de aproximadamente -80ºC, que permite a la mezcla de reacción calentarse gradualmente a temperatura ambiente durante un periodo de aproximadamente 1 a 3 días. Cuando la reacción está sustancialmente terminada, el producto de fórmula (12) se aísla por métodos convencionales, por ejemplo por cromatografía en gel de sílice, para proporcionar el compuesto 5'-etinilo de fórmula (12).
Etapa 5 Preparación de la Fórmula I
El compuesto de acetonida protegido de fórmula (12) se convierte a continuación en un compuesto de Fórmula I en la que Y es un enlace covalente, Z es -C\equivC- y R^{3} es hidrógeno por tratamiento con un ácido, por ejemplo un ácido orgánico, por ejemplo ácido acético. La reacción se realiza en una mezcla del ácido y agua, aproximadamente entre 50 y 100ºC, preferentemente aproximadamente entre 80 y 90ºC, durante aproximadamente 10 a 48 horas, preferentemente aproximadamente 16 horas. Cuando la reacción está sustancialmente terminada, el producto de Fórmula I se aísla y se purifica por métodos convencionales, por ejemplo por cromatografía del residuo en gel de sílice.
Preparación de los compuestos de Fórmula I en la que X^{1} es -(CH_{2})_{2}-
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Los compuestos de Fórmula (I) en la que X^{1} es -(CH_{2})_{2}- se obtienen como se muestra en el Esquema de Reacción V pero sustituyendo el compuesto de Fórmula (4a) por un compuesto de Fórmula (4b).
12
Síntesis de los compuestos (4a) y (4b)
Cloro(fenilmetoxi)etano y trifenilfosfina se hacen reaccionar en un disolvente inerte, por ejemplo benceno, y se mantienen en condiciones de reflujo durante la noche. Cuando la reacción está sustancialmente terminada, el producto de fórmula (4a) se aísla convencionalmente.
Asimismo, sustituyendo el cloro(fenilmetoxi)metano por cloro(fenilmetoxi)etano, se prepara un compuesto de fórmula (4b).
Los compuestos de Fórmula I en la que X^{1} es -(CH_{2})_{2}- y R^{3} es hidrógeno se convierten en los compuestos de Fórmula I en la que X^{1} es -(CH_{2})_{2}- y R^{3} es otro distinto de hidrógeno como se muestra en el Esquema de Reacción II anterior.
Utilidad, experimentación y administración Utilidad general
Los compuestos de Fórmula I son eficaces en el tratamiento de enfermedades conocidas por responder a la administración de un agonista parcial o completo de un receptor A_{1} de adenosina. Dichas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, trastornos agudos y crónicos del ritmo cardíaco, especialmente las enfermedades caracterizadas por una frecuencia cardíaca rápida, en las que la frecuencia está dirigida por anomalías en los tejidos sinoauricular, auricular y nodular AV. Dichos trastornos incluyen, pero no se limitan a, fibrilación auricular, taquicardia supraventricular y aleteo auricular, insuficiencia cardíaca congestiva y muerte súbita resultante de arritmia, diabetes mellitus no dependiente de insulina, hiperglucemia, epilepsia (actividad anticonvulsionante) y cardio- y neuroprotección.
Los agonistas de A_{1}, como resultado de su acción inhibidora sobre la generación de AMP cíclica, presentan efectos antilipolíticos en los adipocitos que conducen a una liberación reducida de ácidos grasos no esterificados (NEFA) (E. A. van Schaick et al. J. Pharmacokinetics and Biopharmaceutics, Vol. 25 (1997) pág. 673-694 y P. Strong Clinical Science Vol. 84 (1993) págs. 663-669). La diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) se caracteriza por una resistencia a la insulina que produce hiperglucemia. Los factores que contribuyen a la hiperglucemia observada son la falta de absorción normal de glucosa y activación de la glucógeno sintasa (GS) del músculo esquelético. Se ha demostrado que concentraciones elevadas de NEFA inhiben la absorción de la glucosa estimulada por la insulina y la síntesis del glucógeno (D. Thiebaud et al. Metab. Clin. Exp. Vol. 31 (1982) pág. 1128-1136 y G. Boden et al. J. Clin. Invest. Vol. 93 (1994) págs. 2438-2446). La hipótesis de un ciclo ácido graso glucosa fue propuesta por P. J. Randle en 1963 (P. J. Randle et al. Lancet (1963) págs. 785-789). De este modo, limitando el aporte de ácidos grasos a los tejidos periféricos se favorece la utilización de carbohidratos (P. Strong et al. Clinical Science Vol. 84 (1993) págs. 663-669).
Se ha estudiado la utilidad de un agonista de A_{1} en los trastornos nerviosos centrales (L. J. S. Knutsen y T. F. Murray en Purinergic Approaches in Experimental Therapeutics, Eds. K. A. Jacobson y M. F. Jarvis (1997) Wiley-Liss, N. Y., pág. 423-470). En resumen, basándose en modelos experimentales de epilepsia, se ha demostrado que un agonista de A_{2A}:A_{1} mezclado, metrifudil, es un potente anticonvulsionante contra los ataques producidos por el agonista inverso benzodiazepina, 6,7-dimetoxi-4-etil-beta-carbolina-3-carboxilato de metilo (DMCM, H. Klitgaard Eur. J. Pharmacol. (1993) Vol. 224 págs. 221-228). En otros estudios que utilizan CGS 21680, agonista de A_{2A}, se concluyó que la actividad anticonvulsionante era atribuida a la activación del receptor de A_{1} (G. Zhang et al. Eur. J. Pharmacol. Vol. 255 (1994) págs. 239-243). Además, se ha demostrado que los agonistas selectivos de adenosina A_{1} presentan actividad anticonvulsionante en el modelo DMCM (L. J. S. Knutsen en Adenosine and Adenne Nucleotides: From Molecular Biology to Integrative Physiology; eds. L. Belardinelli y A. Pelleg, Kluwer: Boston, 1995, págs. 479-487). Una segunda área donde un agonista de adenosina A_{1} tiene utilidad es en modelos animales de isquemia prosencefálica según demostró Knutsen et al. (J. Med. Chem. Vol. 42 (1999) págs. 3463-3477). La utilidad en la neuroprotección se cree que en parte es debida a la inhibición de la liberación de aminoácidos excitadores (ibídem).
Experimentación
La experimentación de la actividad se realiza tal como se describe en las patentes y las citas de la bibliográficas citadas anteriormente y en los ejemplos a continuación, y mediante procedimientos evidentes para un experto en la materia.
Composiciones farmacéuticas
Los compuestos de Fórmula I se administran normalmente en forma de composiciones farmacéuticas. La presente invención proporciona por lo tanto composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, uno o más compuestos de Fórmula I, o una sal o éster farmacéuticamente aceptables de la misma, y uno o más excipientes, vehículos farmacéuticamente aceptables incluyendo los diluyentes sólidos inertes y cargas, diluyentes, incluyendo la solución acuosa esterilizada y varios disolventes orgánicos, potenciadores de permeación, solubilizantes y adyuvantes. Los compuestos de Fórmula I pueden administrarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. Dichas composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica (véase, p. ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, PA 17ª ed. (1985) y "Modern Pharmaceutics", Marcel Dekker, Inc. 3ª ed. (G.S. Banker y C.T. Rhodes, eds.).
Administración
Los compuestos de Fórmula I se pueden administrar ya sea en una sola o múltiples dosis por cualquiera de los modos de administración aceptados de agentes que presentan utilidades similares, por ejemplo tal como se describe en las patentes y solicitudes de patente incorporadas como referencia, incluyendo las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica, por inyección intra-arterial, por vía intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, bucal, tópica, como inhalador o mediante un dispositivo impregnado o recubierto tal como, por ejemplo, una endoprótesis o un polímero cilíndrico insertado en la arteria.
Un modo de administración es el parenteral, particularmente por inyección. Las formas en las que las nuevas composiciones de la presente invención se pueden incorporar para su administración por inyección incluyen suspensiones acuosas o en aceite o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semillas de algodón o aceite de cacahuete, así como elixires, manitol, dextrosa o una solución acuosa esterilizada y vehículos farmacéuticos similares. Las soluciones acuosas en solución salina se utilizan también convencionalmente para inyectables, pero son menos preferidas en el contexto de la presente invención. Se pueden utilizar asimismo etanol, glicerol, propilenglicol, polietilenglicol líquido y similares (y mezclas adecuadas de los mismos), derivados de ciclodextrina y aceites vegetales. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante la utilización de un recubrimiento, tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante la utilización de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos puede llevarse a cabo mediante varios agentes antibacterianos y antimicóticos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares.
Las soluciones inyectables esterilizadas se preparan incorporando el compuesto de Fórmula I en la cantidad requerida al disolvente apropiado con varios otros ingredientes como se mencionó anteriormente, tal como se requiere, seguido de esterilización por filtración. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando varios ingredientes activos esterilizados en un vehículo esterilizado que contiene el medio básico de dispersión y los demás ingredientes requeridos entre los mencionados anteriormente. En el caso de los polvos esterilizados para la preparación de soluciones inyectables esterilizadas, los métodos de preparación preferidos son las técnicas de secado al vacío y de liofilización que proporcionan un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado a partir de una solución filtrada esterilizada previamente de éste.
La administración oral es otra vía de administración de los compuestos de Fórmula I. La administración puede ser mediante cápsulas o comprimidos con recubrimiento entérico o similares. En la preparación las composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos un compuesto de Fórmula I, el ingrediente activo se diluye normalmente mediante un excipiente y/o se confina dentro de dicho vehículo que puede estar en forma de cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve de diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido (como anteriormente), que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. De esta manera, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, bolsitas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (en forma sólida o en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables esterilizadas y polvos envasados esterilizados.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados comprenden lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma de acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua esterilizada, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden comprender además: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservantes tales como benzoato de metilo y polipropilhidroxi-benzoato; agentes edulcorantes y agentes potenciadores de sabor.
Las composiciones de la invención se pueden formular con el fin de proporcionar una liberación rápida, mantenida o retardada del ingrediente activo tras la administración al paciente empleando procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de administración de fármacos de liberación controlada para administración oral comprenden sistemas con bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos de polímero o formulaciones con matriz de fármaco-polímero. Ejemplos de sistemas de liberación controlada se proporcionan en las patentes US nº 3.845.770; nº 4.326.525; nº 4.902.514 y nº 5.616.345. Otra formulación para utilización en los procedimientos de la presente invención utiliza dispositivos de administración transdérmica ("parches"). Dichos parches transdérmicos se pueden utilizar para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos de la presente invención en cantidades controladas. La construcción y utilización de parches transdérmicos para la administración de agentes farmacéuticos es bien conocida en la técnica. Véase, p. ej., las patentes US nº 5.023.252, nº 4.992.445 y nº 5.001.139. Dichos parches pueden prepararse para administración continua, pulsátil o bajo demanda de los agentes farmacéuticos.
Las composiciones se formulan preferentemente en forma de dosificación unitaria. La expresión "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente individuales adecuadas como dosis unitarias para pacientes humanos y otros mamíferos, que contienen cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculado para producir el efecto terapéutico deseado, junto con un excipiente farmacéuticamente adecuado (por ejemplo, un comprimido, cápsula, ampolla). Los compuestos de Fórmula I son eficaces en un amplio intervalo de dosificación y generalmente se administran en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Para administración oral, cada unidad de dosificación contiene preferentemente de 10 mg a 2 g de un compuesto de Fórmula I, más preferentemente de 10 a 700 mg y para administración parenteral, preferentemente de 10 a 700 mg de un compuesto de Fórmula I, más preferentemente aproximadamente de 50 a 200 mg. Debe entenderse, sin embargo, que la cantidad del compuesto de Fórmula I administrada de hecho será determinada por un médico, a la luz de las circunstancias pertinentes, incluyendo la enfermedad que debe tratarse, la vía de administración seleccionada, el compuesto real administrado y su actividad relativa, la edad, peso y respuesta de cada paciente, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
Para la preparación de composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un excipiente para formar una composición sólida de preformulación que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Al referirse a estas composiciones de preformulación como homogéneas, significa que el ingrediente activo está dispersado igualmente en toda la composición de modo que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.
Los comprimidos o píldoras de la presente invención pueden estar recubiertos o si no compuestas para proporcionar una forma de dosificación que proporciona la ventaja de la acción prolongada, o para protegerla de las condiciones ácidas del estómago. Por ejemplo, el comprimido o píldora pueden comprender un componente de dosificación interna y de dosificación externa, estando esta última en forma de una envoltura sobre la anterior. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite al componente interno pasar íntegro al duodeno o retardar la liberación. Se puede utilizar una variedad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con dichos materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las composiciones para inhalación o inspiración incluyen soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables o mezclas de los mismos y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados tal como los descritos supra. Las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para su efecto local o general. Las composiciones en disolventes preferentemente farmacéuticamente aceptables se pueden nebulizar mediante la utilización de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser inhaladas directamente del dispositivo de nebulización o el dispositivo de nebulización puede estar unido a una máscara facial o a una máquina de respiración con presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo se pueden administrar, preferentemente por vía oral o nasal, desde los dispositivos que administran la formulación de manera apropiada.
Para demostrar las formas de realización preferidas de la invención se incluyen los ejemplos siguientes. Los expertos en la materia deberían valorar que las técnicas dadas a conocer en los ejemplos que siguen representan las técnicas descubiertas por el inventor que funcionan bien en la puesta en práctica de la invención, y de este modo se puede considerar que constituyen modos preferidos para su puesta en práctica.
Ejemplo 1 Preparación de un compuesto de Fórmula (3) A. Preparación de un compuesto de Fórmula (3) en la que R^{1} es ciclopentilo, R^{2} es hidrógeno y X es un enlace covalente
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A una solución de (2S,1R,4R,5R)-2-hidroximetil-5-(6-cloropurin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diol acetonida, el compuesto de fórmula (2) en la que R^{2} es hidrógeno (4,98 g, 15 mmoles) en etanol (80 ml) se añadió ciclopentilamina (0,6 ml, 30 mmoles), y trietilamina (6,27 ml, 45 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. El disolvente se eliminó a continuación a presión reducida, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y ácido cítrico al 10% en agua, seguido de agua. Se eliminó el acetato de etilo de la capa orgánica, para dar {(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol, un compuesto de fórmula (3).
B. Preparación de los compuestos de Fórmula (3), variando X, R^{1} y R^{2}
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 1A anterior, pero sustituyendo ciclopentilamina por otras aminas de fórmula R^{1}XNH_{2}, se preparó el compuesto siguiente de fórmula (3): {(1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxa-4-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]biciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol.
C. Preparación de los compuestos de Fórmula (3), variando X, R^{1} y R^{2}
Asimismo, siguiendo el procedimiento 1A anterior, pero sustituyendo ciclopentilamina por otras aminas de fórmula R^{1}XNH_{2}, se preparan los siguientes compuestos de fórmula (3):
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol;
{(1R,2R,4R,5R)-4-[2-trifluorometil-6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo-[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol;
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(ciclobutilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol;
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(ciclohexilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol;
{(1R,2R,4R,5R)-4-[2-fluoro-6-(ciclohexilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}metan-1-ol;
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(ciclohexilmetilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol;
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(3-fluorociclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}metan-1-ol;
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(4-trifluorometilciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo-[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol;
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(3-metoxiciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}metan-1-ol;
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(fenilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol;
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(bencilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol;
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(4-fluorofenilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol;
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(piridin-3-ilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol;
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(tiazol-2-ilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol;
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(tetrahidropiran-3-ilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo-[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol;
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(tetrahidropiran-3-ilmetilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol; y
{(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(5-fluorotetrahidropiran-3-ilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol.
D. Preparación de los compuestos de Fórmula (3), variando X, R^{1} y R^{2}
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 1A anterior, pero sustituyendo ciclopentilamina por otras aminas de fórmula R^{1}XNH_{2}, se preparan otros compuestos de fórmula (3).
Ejemplo 2 Preparación de un compuesto de Fórmula (4) A. Preparación de un compuesto de Fórmula (4) en la que R^{1} es ciclopentilo, R^{2} es hidrógeno y X es un enlace covalente
14
Una mezcla de {(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol (0,94 g, 25 mmoles), sulfóxido de dimetilo (7 ml), diciclohexilcarbodiimida (1,55 g) y piridina (0,2 ml) se agitó a 0ºC durante unos pocos minutos, y a continuación se añadió ácido trifluoroacético (0,1 ml). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Se dividió a continuación la mezcla entre acetato de etilo y agua y se lavó con agua. Se eliminó el disolvente de la capa orgánica a presión reducida, y se obtuvo el producto, (2S,1R,4R,5R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]octano-2-carbaldehído, compuesto de fórmula (4).
B. Preparación de los compuestos de Fórmula (4), variando R^{1}
Asimismo, siguiendo el procedimiento 2A anterior, pero sustituyendo {(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol con {(1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxa-4-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]biciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol, se preparó el compuesto siguiente de fórmula (4):
(2S,1R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxa-4-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]biciclo[3.3.0]octano-2-carboxialdehído.
C. Preparación de los compuestos de Fórmula (4), variando X, R^{1} y R^{2}
Asimismo, siguiendo el procedimiento 2A anterior, pero sustituyendo {(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol por otras aminas de fórmula (3), se preparan los siguientes compuestos de fórmula (4):
(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxaldehído;
(1R,2R,4R,5R)-4-[2-trifluorometil-6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo-[3.3.0]octano-2-carboxaldehído;
(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(ciclobutilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxaldehído;
(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(ciclohexilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxaldehído;
(1R,2R,4R,5R)-4-[2-fluoro-6-(ciclohexilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-octano-2-carboxaldehído;
(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(ciclohexilmetilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxaldehído;
(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(3-fluorociclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-octano-2-carboxaldehído;
(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(4-trifluorometilciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo-[3.3.0]octano-2-carboxaldehído;
(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(3-metoxiciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-octano-2-carboxaldehído;
(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(fenilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxaldehído;
(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(bencilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxaldehído;
(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(4-fluorofenilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxaldehído;
(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(piridin-3-ilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxaldehído;
(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(tiazol-2-ilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxaldehído;
(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(tetrahidropiran-3-ilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo-[3.3.0]-octano-2-carboxaldehído;
(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(tetrahidropiran-3-ilmetilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo-[3.3.0]octano-2-carboxaldehído; y
(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(5-fluorotetrahidropiran-3-ilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0] octano-2-carboxaldehído.
D. Preparación de los compuestos de Fórmula (3), variando X, R^{1} y R^{2}
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 2A anterior, pero sustituyendo {(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol por otros compuestos de fórmula (3), se preparan otros compuestos de fórmula (4).
Ejemplo 3 Preparación de un compuesto de Fórmula (5) A. Preparación de un compuesto de Fórmula (5) en la que R^{1} es ciclopentilo y R^{2} es hidrógeno 
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15
A una suspensión de t-butóxido de potasio (0,84 g, 7,5 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) a -78ºC se añadió bromometiltrifenilfosfonio (1,64 g, 3,75 mmoles) en pequeñas porciones, y la mezcla se agitó durante 2 horas. A esta mezcla se añadió una solución de (2S,1R,4R,5R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxialdehído (0,932 g, 2,5 mmoles) en tetrahidrofurano (20 ml), y la mezcla se agitó durante 2 horas a -78ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar a continuación a temperatura ambiente y se agitó durante 6 días, a continuación se enfrió con cloruro amónico acuoso, y se dividió entre agua y acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, y se eliminó el disolvente del filtrado a presión reducida, para dar [9-((1R,2S,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentil-amina, compuesto de fórmula (5).
B. Preparación de los compuestos de Fórmula (5), variando R^{1}
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 3A anterior, pero sustituyendo (2S,1R,4R,5R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]octano-2-carboxialdehído con (1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxa-4-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]biciclo[3.3.0]-octano-2-carboxaldehído, se preparó el siguiente compuesto de fórmula (5): [9-((1R,2S,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]oxolan-3-ilamina.
C. Preparación de los compuestos de Fórmula (4), variando X, R^{1} y R^{2}
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 3A anterior, pero sustituyendo {(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol por otros compuestos de fórmula (3), se preparan los siguientes compuestos de fórmula (4):
[9-{(1R,2S,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]ciclopentilmetilamina;
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-2-trifluorometil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]ciclopentilamina;
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]ciclobutilamina;
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]ciclohexil-amina;
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]-2-fluoro-ciclo-hexilamina;
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]ciclohexilmetil-amina;
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]-3-fluorociclo-pentilamina;
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]-4-trifluoro-metilciclopentilamina;
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]-3-metoxiciclo-pentilamina;
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]fenilamina;
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]bencilamina;
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]-4-fluorofenil-amina;
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]piridin-3-ilamina;
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]tiazol-2-ilamina;
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]tetrahidropiran-3-ilamina;
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]tetrahidropiran-3-ilmetilamina; y
[9-{(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]-5-fluorotetra-hidropiran-3-ilamina.
D. Preparación de los compuestos de Fórmula (5), variando X, R^{1} y R^{2}
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 3A anterior, pero sustituyendo {(1R,2R,4R,5R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}metan-1-ol por otros compuestos de fórmula (4), se preparan otros compuestos de fórmula (5).
Ejemplo 4 Preparación de un compuesto de Fórmula I A. Preparación de un compuesto de Fórmula I en la que R^{1} es ciclopentilo, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, X, X^{1} e Y son enlaces covalentes y Z es -C\equivC-
16
Se disolvió una solución de [9-((1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina (0,28 g) en 20 ml de una mezcla de ácido acético:agua (80:20) y se agitó durante la noche a 75ºC. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo por TLC de preparación, eluyendo con metanol:cloruro de metileno (1:8), para dar (4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol, compuesto de Fórmula I.
B. Preparación de un compuesto de Fórmula I en la que R^{1} es tetrahidrofurano-3-il, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, X, X^{1} e Y son enlaces covalentes y Z es -C\equivC-
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 4A anterior, pero sustituyendo [9-((1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina con por ejemplo [9-((1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]oxolan-3-ilamina, se preparan los compuestos de Fórmula I siguientes:
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilmetilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[2-trifluorometil-6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclobutilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclohexilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[2-fluoro-6-(ciclohexilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclohexilmetilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(3-fluorociclopentilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(4-trifluorometilciclopentilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(3-metoxiciclopentilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(fenilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(bencilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(4-fluorofenilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(piridin-3-ilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(tiazol-2-ilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(tetrahidropiran-3-ilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(tetrahidropiran-3-ilmetilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol; y
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(5-fluorotetrahidropiran-3-ilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol.
C. Preparación de los compuestos de Fórmula I, variando X, R^{1} y R^{2}
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 4A anterior, pero sustituyendo {(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]ciclopentilamina por otros compuestos de fórmula (5), se preparan otros compuestos de Fórmula I.
Ejemplo 5 Preparación de un compuesto de Fórmula (6) A. Preparación de un compuesto de Fórmula (6) en la que R^{1} es ciclopentilo, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es 2-trifluorometilfenil, Y es un enlace covalente y Z es -C\equivC- 
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17 
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A una solución de [9-((1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina (40 mg, 0,12 mmoles), compuesto de fórmula (5), en tetrahidrofurano (4 ml) bajo nitrógeno se añadieron cantidades catalíticas (3 mg) de diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) y yoduro de cobre (II), seguido de 1-yodo-2-trifluorometilbenceno (0,25 ml, 0,3 mmoles). Se añadió a continuación trietilamina (0,4 ml), y se agitó la mezcla durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo por TLC de preparación, eluyendo con metanol:cloruro de metileno (6,5:1), para dar [9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-(trifluorometil)-fenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina, compuesto de fórmula (6).
B. Preparación de un compuesto de Fórmula (6) en la que R^{1} es ciclopentilo o tetrahidrofuran-3-ilo, R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, X, X^{1} e Y son enlaces covalentes y Z es -C\equivC-, variando R^{3}
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 5A anterior, pero sustituyendo [9-((1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina con los compuestos apropiados de fórmula (5), se prepararon los compuestos siguientes de fórmula (6):
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-(trifluorometil)-fenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]oxolan-3-ilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]oxolan-3-ilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-clorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]oxolan-3-ilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[tien-2-il]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]oxolan-3-ilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-clorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]cilopentilamina; y
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-(2-(2-tienil)etinil)-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina.
C. Preparación de un compuesto de Fórmula (6), variando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X, X^{1} e Y y Z es -C\equivC-
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 5A anterior, pero sustituyendo opcionalmente [9-((1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina por otros compuestos de fórmula (5), y sustituyendo opcionalmente 1-yodo-2-trifluorometilbenceno con otros compuestos de fórmula R^{3}Y-LG, en la que LG es un grupo saliente, se preparan los compuestos de Fórmula I siguientes:
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-metilfenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-feniletinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[5-clorotien-2-il]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[4-metilisoxazol-3-il]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[3,5-dimetilisoxazol-4-il]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[ciclopentil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorociclohexil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[piperidin-2-il]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[4-metilpiperazin-1-il]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[piridin-2-il]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[6-fluoropiridin-2-il]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[tiazol-2-il]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[pirimidin-2-il]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilmetilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-2-trifluorometil-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilmetilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclobutilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclohexilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il](2-fluorociclohexil)amina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclohexilmetilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]-3-fluorociclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]-4-trifluorometilciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]-3-metoxiciclopentilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]fenilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il](4-fluorofenil)amina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]bencilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]piridin-3-ilamina;
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-fluorofenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]tiazol-2-ilamina; y
[9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[tien-2-il]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]-5-fluorooxolan-3-ilamina.
D. Preparación de los compuestos de Fórmula I, variando X, R^{1} y R^{2}
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 5A anterior, pero sustituyendo [9-(1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]ciclopentilamina por otros compuestos de fórmula (5), y opcionalmente sustituyendo 1-yodo-2-trifluorometilbenceno por otros compuestos de fórmula R^{3}Y-LG, en la que LG es un grupo saliente, se preparan otros compuestos de Fórmula I.
Ejemplo 6 Preparación de un compuesto de Fórmula I A. Preparación de un compuesto de Fórmula I en la que R^{1} es ciclopentilo, R^{2}, R^{4} y R^{5} es hidrógeno, R^{3} es 2-trifluorometilfenil, X, X^{1} e Y son enlaces covalentes y Z es -C\equivC-
18
a) A una solución de (4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol (40 mg, 0,12 mmoles), en tetrahidrofurano (4 ml) bajo nitrógeno se añadieron cantidades catalíticas (3 mg) de (4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol (II) y yoduro de cobre (I), seguido de 1-yodo-2-trifluorometilbenceno (0,042 ml). Se añadió a continuación trietilamina (0,4 ml), y se agitó la mezcla durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo por TLC de preparación, eluyendo con metanol:cloruro de metileno (6,5:1), para dar (4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-(trifluorometil)-fenil]etinil}oxolano-3,4-diol, compuesto de Fórmula I.
b) Alternativamente, el grupo protector acetonida se eliminó de la [9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-(trifluorometil)-fenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentil-amina, compuesto de fórmula (6), de la misma manera que la mostrada en el Ejemplo 4 para proporcionar (4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-(trifluorometil)fenil]etinil}-oxolano-3,4-diol, un compuesto de Fórmula I.
B. Preparación de un compuesto de Fórmula I en la que R^{1} es ciclopentilo o tetrahidrofuran-3-ilo, R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, X, X^{1} e Y son enlaces covalentes y Z es -C\equivC-, variando R^{3}
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 6A(a) anteriormente, pero sustituyendo opcionalmente (4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol con otros compuestos de Fórmula I en la que R^{3} es hidrógeno, y sustituyendo opcionalmente 1-yodo-2-trifluorometilbenceno por otros compuestos de fórmula R^{3}Y-LG, en la que LG es un grupo saliente, o:
Siguiendo el procedimiento de 6A(b) anterior, pero sustituyendo [9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-(trifluorometil)-fenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina con otros compuestos de fórmula (6); se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula I:
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]-etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(oxalan-3-ilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-(trifluorometil)fenil]-etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(oxalan-3-ilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(oxalan-3-ilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-clorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(oxalan-3-ilamino)purin-9-il]-5-{2-[tien-2-il]etinil}oxolano-3,4-diol; y
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[tien-2-il]-etinil}oxolano-3,4-diol.
C. Preparación de un compuesto de Fórmula (6), variando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X, X^{1} e Y y Z es -C\equivC-
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 6A(a) anteriormente, pero sustituyendo opcionalmente (4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol con otros compuestos de Fórmula I en la que R^{3} es hidrógeno, y sustituyendo opcionalmente 1-yodo-2-trifluorometilbenceno por otros compuestos de fórmula R^{3}Y-LG, en la que LG es un grupo saliente, o:
Siguiendo el procedimiento de 6A(b) anterior, pero sustituyendo [9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-(trifluorometil)-fenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentil-amina con otros compuestos de fórmula (6); se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula I:
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[fenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[clorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[metilfenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[5-clorotien-2-il]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[4-metilisoxazol-3-il]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[2,5-dimetilisoxazol-4-il]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[ciclopentil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorociclohexil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[piperidin-2-il]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[4-metilpiperazin-1-il]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[piridin-2-il]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[6-fluoropiridin-2-il]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[tiazol-2-il]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[pirimidin-2-il]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclobutilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclohexilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofeniletinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(2-fluorociclohexilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclohexilmetilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(3-fluorociclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(4-trifluorometilciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]etinil}-oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(3-metoxiciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(fenilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(fluoropentilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(bencilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(piridin-3-ilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(tiazol-2-ilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(oxolan-3-ilmetilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol; y
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(5-fluoroxolan-3-ilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]etinil}oxolano-3,4-diol.
D. Preparación de un compuesto de Fórmula I, variando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X, X^{1} e Y y Z es -C\equivC-
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 6A anterior, pero sustituyendo [9-((1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-4-{2-[2-(trifluorometil)-fenil]etinil}-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il]ciclopentilamina con otros compuestos de fórmula (6), se prepararon otros compuestos de Fórmula I.
Ejemplo 7 Preparación de un compuesto de Fórmula (7) A. Preparación de un compuesto de Fórmula (7) en la que R^{1} es tetrahidrofuran-3-il, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es 4-fluorofenil, X e Y son enlaces covalentes y Z es -C=C-
19 
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A una solución de (2S,1R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxa-4-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]biciclo[3.3.0]oxtano-2-carbaldehído, compuesto de fórmula (4) (200 mg), en cloruro de metileno (5 ml) se añadió bromuro de (4-fluorofenil)trifenilfosfonio (459 mg, 1 mmoles), seguido de adición gota a gota de una solución acuosa de hidróxido de sodio al 50%. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó durante 2 horas, a continuación se lavó con agua. Se separó la capa orgánica, se secó y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en capa fina de preparación, eluyendo con acetato de etilo para dar (9-{4-[2-(4-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il)oxolan-3-ilamina puro, compuesto de fórmula (7).
B. Preparación de un compuesto de Fórmula (7) en la que R^{1} es ciclopentilo o tetrahidrofuran-3-ilo, R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, X, X^{1} e Y son enlaces covalentes y Z es -CH=CH-, variando R^{3}
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 7A anterior, pero sustituyendo opcionalmente (2S,1R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxa-4-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]biciclo[3.3.0]octano-2-carbaldehído por otros compuestos de fórmula (4), y sustituyendo opcionalmente el bromuro de (4-fluorofenil)trifenilfosfonio por otros compuestos de fórmula R^{3}YCH_{2}P(Ph)_{3}Br, se prepararon los siguientes compuestos de fórmula (7):
(9-{4-[2-(5-clorotien-2-il)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il)ciclopentilamina;
(9-{4-[2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il)ciclopentilamina;
(9-{4-[2-(4-metilisoxazol-3-il)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il)ciclopentilamina;
(9-{4-[2-(2-metilfenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il)ciclopentilamina; y
(9-{4-[2-(fenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il)ciclopentilamina.
C. Preparación de un compuesto de Fórmula (7), variando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X, X^{1} e Y y Z es -CH=CH-
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 7A anterior, pero sustituyendo opcionalmente (2S,1R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxa-4-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]biciclo[3.3.0]octano-2-carbaldehído por otros compuestos de fórmula (4), y sustituyendo opcionalmente el bromuro de (4-fluorofenil)trifenilfosfonio por otros compuestos de fórmula R^{3}YCH_{2}P(PH)_{3}Br, se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula I:
(9-{4-[2-(2-metilfenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina;
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina;
(9-{4-[2-(fenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina;
(9-{4-[2-(ciclopentil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina;
(9-{4-[2-(2-fluorociclohexil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina;
(9-{4-[2-(piperidin-2-il)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina;
(9-{4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina;
(9-{4-[2-(piridin-2-il)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina;
(9-{4-[2-(6-fluoropiridin-2-il)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina;
(9-{4-[2-(tiazol-2-il)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina;
(9-{4-[2-(pirimidin-2-il)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina;
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilmetilamina;
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-2-trifluorometil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilmetilamina;
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}purin-6-il)ciclobutilmetilamina;
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}purin-6-il)ciclohexilamina;
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}purin-6-il)(2-fluorociclohexilamina);
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}purin-6-il)ciclohexilmetilamina;
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}purin-6-il)(3-fluorociclopentilamina);
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}purin-6-il)(4-trifluorometilciclopentilamina);
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}purin-6-il)(3-metoxiciclopentilamina);
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}purin-6-il)fenilamina;
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}purin-6-il)(4-fluorofenilamina);
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}purin-6-il)bencilamina;
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}purin-6-il)piridin-3-ilamina;
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}purin-6-il)tiazol-2-ilamina; y
(9-{4-[2-(2-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}purin-6-il)(5-fluorooxolan-3-ilamina).
D. Preparación de un compuesto de Fórmula (7), variando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X, X^{1} e Y y Z es -CH=CH-
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 7A anterior, pero sustituyendo opcionalmente (2S,1R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxa-4-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]biciclo[3.3.0]octano-2-carbaldehído por otros compuestos de fórmula (4), y sustituyendo opcionalmente el bromuro de (4-fluorofenil)trifenilfosfonio por otros compuestos de fórmula R^{3}YCH_{2}P(PH)_{3}Br, se preparan otros compuestos de Fórmula I.
Ejemplo 8 Preparación de un compuesto de Fórmula I A. Preparación de un compuesto de Fórmula I en la que R^{1} es tetrahidrofuran-3-ilo, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es 4-fluorofenilo, X e Y son enlaces covalentes y Z es -CH=CH-
20
Se eliminó a continuación el grupo protector acetonida de la (9-{4-[(1E)-2-(4-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)oxolan-3-ilamina, compuesto de fórmula (7) de la misma manera que se muestra en el Ejemplo 4 para proporcionar 5-[2-(4-fluorofenil)vinil]-2-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol, un compuesto de Fórmula I.
B. Preparación de un compuesto de Fórmula I en la que R^{1} es ciclopentilo o tetrahidrofuran-3-ilo, R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, X, X^{1} e Y son enlaces covalentes y Z es -CH=CH-, variando R^{3}
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 8A anterior, pero sustituyendo (9-{4-[(1E)-2-(4-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il)oxolan-3-ilamina con otros compuestos de fórmula (7), se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula I:
5-[(1E)-2-(metoxicarbonil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
5-[(1E)-2-(2-metilfenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
5-[2-(5-clorotien-2-il)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
5-[2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
5-[2-(4-metilisoxazol-3-il)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
5-[2-(2-metilfenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol; y
5-[2-(fenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol.
C. Preparación de un compuesto de Fórmula I variando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X, X^{1} e Y, y Z es -CH=CH-
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 8A anterior, pero sustituyendo (9-{4-[(1E)-2-(4-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il)oxolan-3-ilamina con otros compuestos de fórmula (7), se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula I:
5-[2-(2-metilfenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(fenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(ciclopentil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-fluorociclohexil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-piperidin-2-il)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-piridin-2-il)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(6-fluoropiridin-2-il)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-tiazol-2-il)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(pirimidin-2-il)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilmetilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclobutilmetilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclohexilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(2-fluorociclohexilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(2-fluorociclohexilmetilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(3-fluorociclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(4-trifluorometilciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(3-metoxiciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(fenilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(bencilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(piridin-3-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
5-[2-(2-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(tiazol-2-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol, y
5-[2-(2-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(5-fluorooxolan-3-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol.
D. Preparación de un compuesto de Fórmula I variando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X, X^{1} e Y, y Z es -CH=CH-
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 8A anterior, pero sustituyendo (9-{4-[(1E)-2-(4-fluorofenil)vinil](1R,2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il)oxolan-3-ilamina con otros compuestos de fórmula (7), se prepararon los compuestos de Fórmula I siguientes.
Ejemplo 9 Preparación de un compuesto de Fórmula I A. Preparación de un compuesto de Fórmula I en la que R^{1} es tetrahidrofuran-3-ilo, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es 4-fluorofenilo, X e Y son enlaces covalentes y Z es -CH_{2}-CH_{2}-
21
A una solución de 5-[2-(4-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol (40 mg) en etanol (5 ml) y ciclohexano (2 ml) se añadió hidróxido de paladio (50 mg) y se agitó la mezcla durante 24 horas. Se filtró el catalizador y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en capa fina de preparación, para proporcionar el (4S,2R,3R,5R)-5-[2-(4-fluorofenil)etil]2-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol, compuesto de Fórmula I.
B. Preparación de un compuesto de Fórmula I en la que R^{1} es ciclopentilo o tetrahidrofuran-3-ilo, R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, X, X^{1} e Y son enlaces covalentes y Z es -CH_{2}-CH_{2}-, variando R^{3}
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 9A anterior, pero sustituyendo 5-[2-(4-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol por otros compuestos de Fórmula I en la que Z es -CH=CH-, se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula I:
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(metoxicarbonil)etil]-2-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(metoxifenil)etil]-2-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-feniletil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)etil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol; y
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(5-clorotien-2-il)etil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol.
C. Preparación de un compuesto de Fórmula I variando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X, X^{1} e Y, y Z es -CH_{2}-CH_{2}-
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 9A anterior, pero sustituyendo 5-[2-(4-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol por otros compuestos de Fórmula I en la que Z es -CH=CH-, se preparan los siguientes compuestos de Fórmula I:
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(4-metilisoxazol-3-il)etil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-metilfenil)etil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-metilfenil)etil]-2-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(fenil)etil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(ciclopentil)etil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-fluorociclohexil)etil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-piperidin-2-il)etil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-piridin-2-il)etil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(6-fluoropiridin-2-il)etil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-tiazol-2-il)etil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(pirimidin-2-il)etil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[6-(ciclobutilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[6-(ciclohexilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[6-(2-fluorociclohexilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[6-(2-fluorociclohexilmetilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[6-(3-fluorociclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[6-(4-trifluorometilciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[6-(3-metoxiciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[6-(fenilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[6-(bencilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[6-(piridin-3-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol,
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[6-(tiazol-2-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol, y
(4S,2R,3R,5R)-5-[2-(2-fluorofenil)etil]-2-[6-(5-fluorooxolan-3-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol.
D. Preparación de un compuesto de Fórmula I variando R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, X, X^{1} e Y, y Z es -CH_{2}-CH_{2}-
Asimismo, siguiendo el procedimiento de 9A anterior, pero sustituyendo 5-[2-(4-fluorofenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol por otros compuestos de Fórmula I en la que Z es -CH=CH-, se preparan otros compuestos de Fórmula I.
Ejemplo 10 Preparación de un compuesto de Fórmula (8) en la que R^{1} es ciclopentilo y R^{2} es hidrógeno
22
A una solución agitada de cloruro de benciloximetiltrifenil fosfonio (7,71 g, 18,40 mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml) se añadió gota a gota N-hexametildisilazano de sodio (1 M en THF, 17,50 ml) y la mezcla se agitó a -78ºC durante 1 hora. A continuación el {(2S,1R,4R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}formaldehído, compuesto de fórmula (4) (3,73 g, 10 mmoles), se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y se añadió lentamente. La mezcla se llevó lentamente a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche, se enfrió con H_{2}O (60 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 \times 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 \times 50 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron a presión reducida. La cromatografía en columna dio (9-{4-[2-(fenilmetoxi)vinil](2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentil-amina, compuesto de fórmula (8).
Ejemplo 11 Preparación de un compuesto de Fórmula (9) en la que R^{1} es ciclopentilo y R^{2} es hidrógeno
23
Una mezcla de 9-{4-[(1E)-2-(fenilmetoxi)vinil](2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo-[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina, un compuesto de fórmula (8) (1,90 g, 3,98 mmoles) y una cantidad catalítica de Pd/C en metanol (30 ml) se agitó bajo hidrógeno a 4,7 kg/cm^{2} (67 psi) durante la noche. El Pd/C se filtró a través de celite y se lavó con metanol. El filtrado se concentró y el residuo, (9-{4-[(1E)-2-(fenilmetoxi)etil](2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxa-biciclo[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina, compuesto de fórmula (9), se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 12 Preparación de un compuesto de Fórmula (10) en la que R^{1} es ciclopentilo y R^{2} es hidrógeno
24
Una mezcla de 9-{4-[(1E)-2-(fenilmetoxi)etil](2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo-[3.3.0]oct-2-il}purin-6-il)ciclopentilamina, compuesto de fórmula (9) y Pd(OH)_{2} en ciclohexano (45 ml) y etanol (30 ml) se agitó a 80ºC durante 5 días. La mezcla se filtró a través de celite y se lavó con etanol. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el 2-{(1R,2R,4R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}etan-1-ol, compuesto de fórmula (10).
Ejemplo 13 Preparación de un compuesto de Fórmula (11) en la que R^{1} es ciclopentilo y R^{2} es hidrógeno
25
A una solución enfriada con hielo de 2-{(1R,2R,4R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}etan-1-ol, un compuesto de Fórmula (10) (0,90 g, 2,31 mmoles), diciclohexilcarbodiimida (1,43 g, 6,93 mmoles) y piridina (0,19 ml, 2,31 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (16 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,09 ml, 1,15 mmoles) lentamente. La mezcla resultante se agitó bajo N_{2} a temperatura ambiente durante la noche. La N,N'-diciclohexilurea se filtró y se lavó con acetato de etilo (60 ml). El filtrado se lavó con agua (3 \times 40 ml), se seco sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró a presión reducida. El residuo, 2-{(1R,2R,4R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il}etan-1-ona, compuesto de Fórmula (11) se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo 14 Preparación de un compuesto de Fórmula (12) en la que R^{1} es ciclopentilo y R^{2} es hidrógeno
26
A una solución agitada de terc-butóxido de potasio (0,78 g, 6,93 mmoles) en tetrahidrofurano (45 ml) se añadió bromuro de (bromometil)trifenilfosfonio (1,51 g, 3,27 mmoles) en pequeñas porciones a -78ºC. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 2 horas. 2-{(1R,2R,4R)-4-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il}etan-1-ona, compuesto de Fórmula (11) (0,89 g, 2,31 mmoles) disuelto en THF (15 ml) se le añadió lentamente y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de N_{2} a -78ºC durante 3 horas, se llevó a temperatura ambiente lentamente y se agitó durante 4 días. La mezcla de reacción se enfrió con solución acuosa de NH_{4}Cl saturada (15 ml) y se diluyó con H_{2}O (60 ml), y a continuación se extrajo con EtOAc (3 \times 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O (2 \times 50 ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron a presión reducida, para proporcionar {9-[4-((2E)-3-bromoprop-2-enil)(2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]-oct-2-il]purin-6-il}ciclopentilamina, que se aisló por cromatografía en columna.
A una solución agitada de {9-[4-((2E)-3-bromoprop-2-enil)(2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il]purin-6-il}ciclopentilamina (0,40 g, 0,86 mmoles) en tetrahidrofurano (25 ml) se añadió terc-butóxido de potasio (0,78 g, 6,93 mmoles) en pequeñas porciones a -78ºC. La mezcla resultante se agitó a -78ºC durante 30 minutos, a continuación se llevó a temperatura ambiente lentamente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió con solución acuosa saturada de cloruro amónico (5 ml) y se diluyó con H_{2}O (30 ml), a continuación se extrajo con EtOAc (30 \times 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 \times 30 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se evaporó el filtrado a presión reducida, para proporcionar [9-((2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxa-4-propiedad-2-inilbiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina, compuesto de fórmula (12), que se aisló por cromatografía en columna.
Ejemplo 15 Preparación de un compuesto de Fórmula I Preparación de un compuesto de Fórmula I en la que R^{1} es ciclopentilo, R^{2} y R^{3} son hidrógeno, X e Y son enlaces covalentes, X^{1} es -CH_{2}- y Z es -C\equivC-
27
La [9-((2R,4R,5R)-7,7-dimetil-3,6,8-trioxa-4-propiedad-2-inilbiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentilamina, compuesto de fórmula (12), se agitó en solución acuosa de ácido acético al 80% (20 ml) a 80ºC en un tubo sellado durante 2 días. Se eliminó el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo por cromatografía en capa fina de preparación, para dar (4S,2R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-prop-2-iniloxolano-3,4-diol, compuesto de Fórmula I.
Ejemplo 16 Preparación de un compuesto de Fórmula I A. Preparación de un compuesto de Fórmula I en la que R^{1} es ciclopentilo, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es 2-fluorofenil, X e Y son enlaces covalentes, X^{1} es -CH_{2}- y Z es -C\equivC-
28
A una solución agitada de (4S,2R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-prop-2-iniloxolano-3,4-diol (0,017 g, 0,05 mmoles) y 1-fluoro-2-yodobenceno (0,02 ml, 0,13 mmoles) en THF (3,50 ml) bajo una atmósfera de N_{2} se le añadió una cantidad catalítica de diclorobis(trifenilfosfina) paladio (II) y yoduro de cobre (I). Se añadió a continuación Et_{3}N (0,20 ml). La mezcla resultante se agitó bajo N_{2} a 75ºC durante 2 días. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en capa fina de preparación para dar (4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-[3-(2-fluorofenil)prop-2-inil]oxolano-3,4-diol, compuesto de Fórmula I.
B. Preparación de un compuesto de Fórmula I en la que R^{1} es ciclopentilo, R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno, X y X^{1} son enlaces covalentes, Y es -CH_{2}- y Z es -C\equivC-, variando R^{3}
Asimismo, siguiendo los procedimientos de los Ejemplos 10 a 16 anteriores, se prepararon los siguientes compuestos de Fórmula I en la que X^{1} es -CH_{2}- y Z es -C\equivC-:
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorofenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol; y
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-(trifluorometil)fenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol.
C. Preparación de un compuesto de Fórmula I variando R^{1}, R^{2}, R^{3},R^{4}, R^{5}, X y X^{1} e Y es -CH_{2}- y Z es -C\equivC-
Asimismo, siguiendo los procedimientos de los Ejemplos 10 a 16 anteriores, se preparan los siguientes compuestos de Fórmula I en la que X^{1} es -CH_{2}- y Z es -C\equivC-:
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[4-metilisoxazol-3-il]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-metilfenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorofenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorofenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[fenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[ciclopentil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorociclohexil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[piperidin-2-il]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[4-metilpiperazin-1-il]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[piridin-2-il]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[6-fluoropiridin-2-il]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[tiazol-2-il]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[pirimidin-2-il]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilmetilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorofenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclobutilmetilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorofenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclohexilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorofenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(2-fluorociclohexilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorofenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(2-fluorociclohexilmetilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorofenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(3-fluorociclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorofenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(4-trifluorometilciclopentilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorofenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(fenilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorofenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(bencilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorofenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(piridin-3-ilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorofenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol;
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(tiazol-2-ilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorofenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol; y
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(5-fluorooxolan-3-ilamino)purin-9-il]-5-{3-[2-fluorofenil]prop-2-inil}oxolano-3,4-diol.
D. Preparación de un compuesto de Fórmula I variando R^{1}, R^{2}, R^{3},R^{4}, R^{5}, X y X^{1} e Y es -CH_{2}- y Z es -C\equivC-
Asimismo, siguiendo los procedimientos de los Ejemplos 10 a 16 anteriores, se preparan otros compuestos de Fórmula I en la que X^{1} es -CH_{2}- y Z es -C\equivC-.
Ejemplo 17 Preparación de un compuesto de Fórmula I A. Preparación de un compuesto de Fórmula I en la que R^{1} es ciclopentilo, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es hidrógeno, X, X^{1} e Y son enlaces covalentes, X^{1} es -CH_{2}- y Z es -C\equivC-
29
1)
A una suspensión de t-butóxido de potasio (0,84 g, 7,5 mmoles) en tetrahidrofurano (5 ml) a -78ºC se le añadió bromometiltrifenilfosfonio (1,64 g, 3,75 mmoles) en pequeñas porciones, y se agitó la mezcla durante 2 horas. A esta mezcla se le añadió una solución de (2S,1R,4R,5R)-4-[6-cloropurin-9-il]-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]octano-2-carbaldehído (1 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas a -78ºC. La mezcla de reacción se dejó a continuación calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas, a continuación se enfrió con cloruro amónico acuoso, y se dividió entre agua y acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se eliminó el disolvente del filtrado a presión reducida, para proporcionar (1R,5R,6R,8R)-6-(6-cloropurin-9-il)-8-etinil-3,3-dimetil-2,4,7-trioxabiciclo[3.3.0]octano.
2)
A una solución de (1R,5R,6R,8R)-6-(6-cloropurin-9-il)-8-etinil-3,3-dimetil-2,4,7-trioxabiciclo[3.3.0]octano (50 mg) y trans 2-aminociclopentanol (0,04 g) en etanol se le añadió trietilamina (0,12 ml) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 32 horas. El disolvente se eliminó a continuación a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo, se lavó con ácido nítrico diluido, seguido de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se eliminó el disolvente del filtrado a presión reducida, para proporcionar 2-[9-((1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentan-1-ol.
3)
En un tubo sellado, 2-[9-((1R,2R,4R,5R)-4-etinil-7,7-dimetil-3,6,8-trioxabiciclo[3.3.0]oct-2-il)purin-6-il]ciclopentan-1-ol se agitó en 10 ml de ácido acético al 80%/agua durante la noche. Se eliminó a continuación el disolvente a presión reducida, y se purificó el residuo por cromatografía en capa fina de preparación, eluyendo con metanol al 10%, cloruro de metileno, para proporcionar (4S,2R,3R,5R)-5-etinil-2-{6-[(2-hidroxiciclopentil)amino]purin-9-il}oxolano-3,4-diol.
Todos los compuestos de Fórmula I se caracterizaron por espectros rmn y espectros de masas. Por ejemplo:
\vskip1.000000\baselineskip
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-etiniloxolano-3,4-diol:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,54-1,79 (m, 6H), 2,06-2,13 (m, 2H), 3,47 (s, 1H), 4,45-4,58 (m, 2H), 4,71 (s, 1H), 4,94 (s, 1H), 6,01 (d, 1H, J = 5,09 Hz), 6,38 (s, 1H, NH), 8,03 (s, 1H), 8,26 (s, 1H). MH^{+} 317.
\vskip1.000000\baselineskip
(4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-[2-(2-fluorofenil)etinil]oxolano-3,4-diol:
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) 1,51-1,77 (m, 6H), 2,08-2,14 (m, 2H), 4,03 (s, 1H, OH), 4,56 (s, 1H, OH), 4,61 (d, 1H, J = 4,30 Hz), 4,78-4,81 (m, 1H), 5,21 (s, 1H), 5,94 (d, 1H, J = 6,65 Hz), 6,07 (d, 1H, J = 5,48 Hz), 6,56 (s, 1H, NH), 7,01-7,07 (m, 2H), 7,26-7,35 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,28 (s, 1H) MH^{+} 412.
Ejemplo 18
Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes:
100
Los ingredientes anteriores se mezclan y se rellenan en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo 19
Se prepara una fórmula de comprimido utilizando los ingredientes siguientes:
101
Los componentes se mezclan y se compactan para formar de comprimidos.
Ejemplo 20
Se prepara una formulación de inhalador en polvo seco que contiene los siguientes componentes:
102
El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y la mezcla se añade a un dispositivo de inhalación de polvo seco.
Ejemplo 21
Se preparan comprimidos, que contienen cada uno 30 mg de ingrediente activo de la forma siguiente:
103
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan a través de un tamiz nº 20 mesh US y se mezclan a fondo. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, que se pasan a continuación a través de un tamiz de 16 mesh US Los gránulos producidos de este modo se secan entre 50ºC y 60ºC y se pasan a través de un tamiz de 16 mesh US El almidón de carboximetil de sodio, estearato de magnesio y talco, pasados previamente a través de un tamiz nº 30 mesh US, se añaden a continuación a los gránulos que, tras el mezclado, se compactan en una máquina de comprimidos para proporcionar comprimidos de un peso individual de 120 mg.
Ejemplo 22
Se preparan supositorios, que contienen cada uno 25 mg de ingrediente activo de la forma siguiente:
104
El ingrediente activo se pasa a través de un tamiz nº 60 mesh US y se pone en suspensión en los glicéridos de ácido graso saturado previamente mezclados utilizando el calor mínimo necesario. La mezcla se vierte a continuación en un molde de supositorio de 2,0 g de capacidad nominal y se deja enfriar.
Ejemplo 23
Se preparan suspensiones, que contiene cada una 50 mg de ingrediente activo por dosis de 5,0 ml de la forma siguiente:
105
Se mezclan el ingrediente activo, la sacarosa y la goma xantana, se pasan a través de un tamiz nº 10 mesh US y se mezclan a continuación con una solución preparada previamente de microcelulosa cristalina y carboximetilcelulosa de sodio en agua. El benzoato de sodio, la esencia y el colorante se diluyen con algo de agua y se añaden con agitación. Se añade a continuación agua suficiente para producir el volumen requerido.
Ejemplo 24
Una formulación subcutánea se puede preparar de la forma siguiente:
106
Ejemplo 25
Se prepara una preparación inyectable que presenta la siguiente composición:
107
Ejemplo 26
Se prepara una preparación tópica que presenta la composición siguiente:
108
Todos los ingredientes anteriores, excepto el agua, se combinan y se calientan a 60ºC en agitación. Se añade a continuación una cantidad suficiente de agua a 60ºC con fuerte agitación para emulsionar los ingredientes y a continuación se añade agua en c.s. hasta 100 g.
Ejemplo 27 Composición de liberación lenta
109
Las formulaciones de liberación lenta de la presente invención se preparan de la forma siguiente: se mezclan íntimamente (mezclado en seco) el compuesto y el aglutinante dependiente del pH y algunos excipientes opcionales. La mezcla combinada en seco se granula a continuación en presencia de una solución acuosa de una base fuerte que se atomiza en el polvo mezclado. El granulado se seca, se tamiza, se mezcla con lubricantes opcionales (tales como talco o estearato de magnesio), y se compacta en comprimidos. Las soluciones acuosas preferidas de las bases fuertes son las soluciones de los hidróxidos de metales alcalinos tales como el hidróxido de sodio o de potasio, preferentemente el hidróxido de sodio, en agua (conteniendo opcionalmente hasta el 25% de disolventes miscibles en agua tales como los alcoholes inferiores).
Los comprimidos resultantes se pueden recubrir con un agente formador de película opcional, para identificación, fines de enmascaramiento del sabor y para mejorar la facilidad de deglución. El agente formador de película estará presente normalmente en una cantidad comprendida entre 2% y 4% del peso del comprimido. Los agentes formadores de película adecuados son bien conocidos en la técnica y comprenden hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros catiónicos de metacrilato (copolímeros de metacrilato de dimetilaminoetilo/metacrilato de metil-butilo - Eudragit® E - Röhm. Pharma) y similares. Estos agentes formadores de película pueden contener opcionalmente colorantes, plastificantes y otros ingredientes complementarios.
Los comprimidos compactados preferentemente tienen una dureza suficiente para resistir una compresión de 8 Kp. El tamaño del comprimido dependerá principalmente de la cantidad de compuesto en el comprimido. Los comprimidos incluirán desde 300 hasta 1.100 mg de compuesto base libre. Por ejemplo, los comprimidos incluirán cantidades de compuesto base libre comprendidas entre 400 y 600 mg, 650 y 850 mg y 900 y 1.100 mg.
Con el fin de influir en la velocidad de disolución, se controla el periodo de tiempo durante el cual se mezcla en húmedo el compuesto que contiene el polvo. Preferentemente la duración total de la mezcla de polvo, es decir, el tiempo durante el cual el polvo se expone a la solución de hidróxido de sodio, estará comprendida entre 1 y 10 minutos y preferentemente entre 2 y 5 minutos. Tras la granulación, se eliminan las partículas del granulador y se colocan en un secador de lecho fluido para el secado aproximadamente a 60ºC.
Ejemplo 28 Materiales
Los antagonistas A_{1} de adenosina 8-ciclopentil-1,3-dipropilxantina (CPX) y 8-ciclopentil-1,3-dimetilxantina (CPT), los agonistas A_{1} de adenosina N_{6}-ciclopentiladenosina (CPA), 2-cloro-N_{6}-ciclopentiladenosina (CCPA) y N_{6}-ciclohexiladenosina (CHA), el inhibidor de adenosina desaminasa eritro-9-(2-hidroxi-3-nonil)adenina (EHNA), el inhibidor de adenosina cinasa yodotubercidina y forscolina se adquirieron en Research Biochemicals (Natick, MA). La {[(5-{6-[(3R)oxolan-3-il]amino}purin-9-il)(3S,2R,4R)-3,4-di-hidroxioxolan-2-il]-metoxi}-N-metilcarboxamida, peso molecular 394,38, es un derivado del agonista completo CVT-510 del receptor A_{1} de adenosina selectivo. La adenosina se adquirió en Sigma Chemical (St. Louis, MO). El radioligando 8-ciclopentil-1,3-dipropil-[2,3-^{3}H(N)]xantina ([^{3}H]CPX) se adquirió en New England Nuclear (Boston, MA). Las soluciones madre concentradas (10-100 mM) de CVT-2759, CPX, CPT, CPA, CCPA, CHA y forscolina se disolvieron en sulfóxido de dimetilo, se almacenaron como alícuotas a -80ºC y se diluyeron en solución salina fisiológica durante la utilización en experimentos. El contenido final de sulfóxido de dimetilo en solución salina durante los experimentos no fue superior al 0,1%. Se disolvieron adenosina y EHNA en solución salina inmediatamente antes de su utilización.
Ensayos de unión - células DDT_{1} Cultivo celular
Se cultivan células DDT (estirpe celular vas deferens de músculo liso de hamster) como monocapas en placas de Petri utilizando medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contiene 2,5 g ml^{-1} de anfotericina B, 100 U ml^{-1} de penicilina G, 0,1 mg ml^{-1} de sulfato de estreptomicina y 5% de suero bovino fetal en una atmósfera humidificada de 95% de aire y 5% de CO_{2}. Se subcultivan las células dos veces a la semana mediante dispersión en solución salina equilibrada de Hank (HBSS) sin cationes divalentes y que contiene EDTA 1 mM. Se sembraron a continuación las células en un medio de cultivo a una densidad de 1,2 x 10^{5} células por placa y se realizaron los experimentos 4 días después a aproximadamente una preconfluencia al día.
Preparaciones de membrana
Se lavaron dos veces las capas de células con HBSS (2 \times 10 ml), se retiran de la placa raspando con la ayuda de una espátula de caucho en 5 ml de tampón Tris-HCl 50 mM pH 7,4 a 4ºC y se homogeneiza la suspensión durante 10 s. Se centrifugó el homogeneizado a 27.000 \times g durante 10 min., se volvió a poner en suspensión en tampón y se centrifugó otra vez tal como se describió anteriormente. El contenido en proteína se determinó con un kit de análisis de proteínas Biorad (Richmond, CA) utilizando albúmina de suero bovino como patrón. Esta suspensión de membranas se almacenó en sulfóxido de dimetilo (DMSO) en tampón HE (HEPES 10 mM, EDTA 1 \muM a pH 7,4) y se almacenó en nitrógeno líquido a -80ºC.
Análisis de unión competitiva
Se analizaron los compuestos de Fórmula I para determinar su afinidad por los puntos del receptor A_{1} de adenosina en las membranas de las células DDT. En resumen, se incubaron 50 a 70 \mug de proteínas de la membrana en una mezcla que contiene 2 U/ml de adenosina desaminasa, GTP-\gammaS 10 mM en tampón HE 5 mM que contenía MgCl_{2} 5 mM en tubos de vidrio, las soluciones madre de los compuestos de la invención se diluyeron en serie (10^{-10} M a 10^{-4} M) en tampón HE o tampón HE solo (referencia para determinar la unión no específica) y se añadieron a la mezcla de incubación. Por último, se añadió ciclopentiladenosina tritiada (^{3}H-CPA) hasta una concentración final de 1,5 nM. Después de la incubación a 23ºC durante 90 minutos, se interrumpió la reacción por filtración en un recogedor de células Brandel MR24 y lavado con tampón Tris-EDTA enfriado en hielo (tres veces, volumen aproximado 10 ml/lavado) sobre filtros Whatman GF/B (preimpregnados durante 1 h en polietilenimina al 0,3% para reducir la unión no específica). Los filtros se transfirieron a viales de centelleo y se añadieron 5 ml de Scintisafe (VWR, Brisbane, CA). Se determinó la cantidad de radioactividad retenida en los filtros por espectrometría líquida de centelleo. Las determinaciones de proteínas se realizaron por el método de Bradford (1976. Anal. Biochem. 72:248) utilizando albúmina de suero bovino como patrón.
En este análisis se demostró que los compuestos de Fórmula I eran agonistas del receptor A_{1} de adenosina.
Ejemplo 29 Análisis de la unión [^{35}S]GTP\gammaS
Se determinó la capacidad de los agonistas para activar proteínas G utilizando GTP radiomarcado ([^{35}S]GTP\gammaS). En resumen, se colocaron proteínas de la membrana (30 a 50 \mug/tubo de ensayo) en tubos de vidrio que contenían tampón Tris-HCl 50 mM pH 7,4, MgCl_{2} 5 mM, NaCl 100 mM, ditiotreitol 1 mM, 0,2 unidades ml^{-1} de adenosina desaminasa, BSA al 0,5%, EDTA 1 mM, GDP 10 mM y [^{35}S]GTP\gammaS 0,3 nM. Se añadieron a tubos por separado concentraciones variables de los compuestos de la invención (agonistas del receptor A_{1} de adenosina supuesto), un agonista completo del receptor A_{1} de adenosina conocido N-ciclopentiladenosina (CPA o CCPA) o un tubo de referencia que contenía GTP\gammaS 10 \muM pero no agonista (para determinar la unión no específica). Se incubaron los tubos de ensayo durante 90 minutos a 37ºC. Se evaluó la unión estimulada por el agonista determinando la diferencia entre la unión total en presencia de supuestos agonistas y la unión de referencia determinada en ausencia de CPA. Los resultados se expresaron como porcentaje de estimulación de los supuestos agonistas en comparación con el agonista completo CPA después de sustraer la unión no específica.
En este análisis se demostró que los compuestos de Fórmula I eran agonistas del receptor A_{1} de adenosina.
Ejemplo 30 Corazones perfundidos aislados de cobayas
Se anestesian cobayas (Hartley) de ambos sexos que pesan de 300 a 350 g con metoxiflurano y se sacrificaron por decapitación. Se abre por corte el tórax, y se extrae rápidamente el corazón y se enjuaga en solución de Krebs-Henseleit (K-H) modificada enfriada con hielo. Los contenidos de la solución K-H modificada son (en mM) 117,9 de NaCl, 4,8 de KCl, 2,5 de CaCl_{2}, 1,18 de MgSO_{2}, 1,2 de KH_{2}PO_{4}, 0,5 de Na_{2}, EDTA, 0,14 de ácido ascórbico, 5,5 de dextrosa, 2,0 de ácido pirúvico (sal sódica) y 25 de NaHCO_{3}. La solución de K-H se gasea continuamente con 95% de O_{2}-5% de CO_{2} y se ajusta el pH a un valor de 7,4. Para perfundir el corazón por el método de Langendorff, se coloca la aorta transeccionada en una cánula de vidrio y se asegura mediante una ligadura. La perfusión retrógrada de la aorta se inicia inmediatamente a un caudal constante de 10 ml/min con solución K-H modificada calentada a 36,0 \pm 0,5ºC. Se utiliza una boca lateral en la cánula para conectar la línea de perfusión a un transductor de presión Gould para la medición de la presión de perfusión coronaria. La presión de perfusión coronaria se registró continuamente en una cinta de registro (Gould RS3400, Cleveland, OH) en cada experimento. Se calcula la conductancia coronaria (en ml\cdotmin^{-1}\cdotmm Hg^{-1}) como la relación del caudal coronario (10 ml/min) a la presión de perfusión (en mm Hg). Para facilitar la salida del fluido del ventrículo izquierdo, las aletas de la válvula mitral se recortan con tijeras finas manejadas por muelle. Cuando resulte adecuado, los corazones se estimulan a un ritmo constante utilizando electrodos externos. Una vez terminada la disección y la instrumentación, se controla continuamente el intervalo del estímulo a la rama de His (S-H) y la presión de perfusión coronaria, permitiéndose a cada corazón equilibrarse durante 20 a 40 min antes de la administración del fármaco. Las intervenciones experimentales están siempre precedidas y seguidas por mediciones de control. Los criterios para la exclusión de los corazones del estudio son 1) una presión de perfusión coronaria <50 mm Hg, 2) ausencia de una presión de perfusión coronaria estable durante el periodo de equilibrado y 3) incapacidad para estimular un corazón a ritmo constante durante un experimento.
Para la estimulación eléctrica de los corazones, se coloca un electrodo bipolar recubierto con Teflón en la pared del tabique intrauricular. Se extraen partes de los tejidos de las aurículas izquierda y derecha, incluyendo la zona del nódulo sinoauricular, tanto para disminuir la frecuencia cardíaca espontánea como para exponer el tabique auricular para la colocación del electrodo. Los corazones se estimulan eléctricamente a una frecuencia fija de 3,2 Hz. Se proporcionan estímulos mediante un generador de intervalos (modelo 1830, WPI, Sarasota, FL) y se administran mediante una unidad de aislamiento del estímulo (modelo 1880, WPI) como pulsaciones de onda cuadrada de 3 ms de duración y por lo menos dos veces la intensidad umbral.
Intervalo S-H. Se utiliza la prolongación del intervalo S-H como medida del efecto dromótropo negativo de los agonistas A_{1} de adenosina en la conducción del nódulo AV. Se registra el electrograma de la rama de His con un electrodo unipolar colocado en el lado derecho del tabique interauricular adyacente a la unión AV. La señal se desplaza continuamente en tiempo real en una pantalla de osciloscopio a una velocidad de barrido de 10 ms/cm. La duración del tiempo desde el primer aparato de estimulación hasta la máxima desviación hacia arriba de la señal de la rama de His se utiliza como intervalo S-H.
Se equilibran los corazones hasta que el intervalo S-H y CPP permanezcan constantes. El compuesto de ensayo se utiliza para la línea perfundida a una concentración final de 0,3, 3, 10 y en algunos corazones hasta 30 \muM. Si el bloque AV de segundo grado se produce a cualquier concentración antes de 30 \muM, el compuesto de la prueba se retira para reposo farmacológico. Después del reposo farmacológico del primer compuesto de ensayo, no pudo utilizarse un segundo compuesto de ensayo en el mismo corazón a menos que el intervalo S-H y CPP retornen a la referencia o el intervalo S-H se prolongue menos de 2 ms en comparación con la referencia. Pueden utilizarse hasta tres compuestos en el mismo corazón.
En este ensayo se demuestran la capacidad de los compuestos de Fórmula I para retardar la conducción del nódulo AV.
Ejemplo 31 Estudios contra vómitos
En todos los experimentos se utilizan hurones macho adultos, intervalo de peso corporal de 1 a 1,5 kg. Se provocan vómitos por irradiación con rayos X, morfina y cisplatino.
Irradiación con rayos X
Se pesan los hurones el día antes del experimento. El día del experimento cada hurón recibe 2 Gy (200 Rad) de irradiación con rayos X de peso corporal, administrada durante un periodo de 5 minutos. Se administran agonistas del receptor A_{1} o agonistas parciales por vía subcutánea inmediatamente después de la irradiación con rayos X (es decir, aproximadamente 25 minutos antes del comienzo de los vómitos). Al investigar los efectos del agonista del receptor de A_{1}, DPCPX, sobre el agonista parcial ambos compuestos se administran simultáneamente inmediatamente después de la irradiación con rayos X, o se administró DPCPX como pretratamiento de 15 minutos. En todos los casos, los hurones se observan durante 2 horas después de la irradiación con rayos X, y se registran el tiempo y el número de náuseas y vómitos.
Morfina
Se pesan los hurones el día antes del experimento. Se administra por vía subcutánea agonista del receptor A_{1} de adenosina 15 minutos antes de la dosis subcutánea de morfina de 0,5 mg kg^{-1}. (Los vómitos comienzan normalmente 5 minutos después de la administración de morfina). Los hurones son observados durante 2 horas después de la dosis de morfina y se registran el tiempo y el número de náuseas y vómitos.
Cisplatino
Se pesan los hurones y se miden para el cálculo del área superficial corporal el día antes del experimento. El día del experimento cada hurón recibe una dosis intraperitoneal de cisplatino (200 mg m^{-2}). Se administra por vía subcutánea agonista del receptor de A_{1} de adenosina inmediatamente después del primer episodio de vómitos (aproximadamente 1,5 horas después de la administración de cisplatino). Se observan los hurones durante 7 horas después del primer episodio de vómitos y se registran el tiempo y el número de náuseas y vómitos.
Los compuestos de Fórmula I demuestran capacidad para controlar los vómitos en este ensayo.
Determinación de propiedades antilipolíticas
Animales. Se adquirieron ratas Sprague-Dawley macho (380 a 420 g) en Simonsen Laboratorios (Gilroy, CA). Todos los animales recibieron atenciones humanas según las directrices publicadas en The Principles of Laboratory Animal Care formuladas por la National Society for Medical Research y la Guide for the Care and Use of Laboratory Animals preparada por el Institute of Laboratory Animal Resources y publicada por el National Institute of Health (publicación 86-23 del NIH, revisada en 1996).
Aislamiento de adipocitos del epidídimo de rata. Se aislaron adipocitos de las almohadillas de grasa del epidídimo de ratas como se describió anteriormente (Rodbell, 1964). En resumen, se anestesiaron las ratas utilizando metoxifluorano y se sacrificaron por extracción de sangre. Se extrajo el tejido graso del epidídimo y se colocó en una solución de Krebs modificada (KRH) que contenía NaCl (100 mM), KCl (4,7 mM), CaCl_{2} (2,5 mM), NaHCO_{2} (3,6 mM), MgSO_{4} (1,19 mM), KH_{2}PO_{4} (1,18 mM), dextrosa (5 mM), ácido pirúvico (5 mM), ácido ascórbico (1 mM) y HEPES (5 mM), pH 7,4. Los vasos sanguíneos visibles se diseccionaron y se escindieron, y se redujo el tejido adiposo. Se digirió el tejido reducido con 25 ml de solución KRH reciente que contenía colagenasa de tipo I (1 mg/ml), BSA exento de ácido graso [1% (p/vol)] y ácido nicotínico (2 \muM para inhibir la lipólisis) durante 40 a 60 minutos a 37ºC con agitación suave continua. Se filtró la suspensión celular a través de una malla de nilón (210 \muM) para eliminar los fragmentos de tejido no digeridos. Se lavó el filtrado celular tres veces utilizando solución KRH que contenía BSA exento de ácidos grasos al 1% a 37ºC. La suspensión de adipocitos final se diluyó en solución KRH reciente con BSA exento de ácido graso al 1% para su utilización en experimentos con AMPc, o se utilizó para preparar membranas para ensayos de unión de radioligando.
Análisis de AMPc en adipocitos de rata aislados. Alícuotas (100 \mul, 45.000 a 90.000 células) de la suspensión de adipocitos recién preparada se colocaron en pocillos de placas de cultivo celular de 24 pocillos que contenían 0,4 ml de solución KRH que contiene BSA exento de ácidos grasos (1%), ácido ascórbico (1 mM), rolipram (10 \muM), cilostamida (1 \muM), adenosina desaminasa (2 U/ml) y agonista(s) del receptor A_{1} de adenosina apropiado(s). Una alícuota de 0,5 ml de solución KRH que contenía isoproterenol 60 nM se añadió a cada pocillo, y las incubaciones procedieron durante 4 min en un baño con agitador orbital mantenido a 37ºC. Los análisis se concluyeron mediante la adición de 200 \mul de HCl 300 mM a cada pocillo para lisar las células. Se determinó la concentración de AMPc en el lisado final utilizando kits de AMPc colorimétricos directos (Assay Designs, Inc., Ann. Arbor, MI).
Preparación de membranas de adipocitos y ensayos de unión por competición. Se añadieron adipocitos recién aislados a una solución fría que contenía sacarosa (0,25 M), EDTA (1 mM) y Tris-HCl (10 mM, pH 7,4) y se homogeneizaron con 10 emboladas utilizando un triturador de tejido accionado a motor. Se enfrió el homogeneizado en hielo y se descartó la capa de grasa. El homogeneizado se centrifugó a continuación a 500 g durante 10 min. a 4ºC. Se eliminó el sobrenadante bajo la capa de grasa, se volvió a poner en suspensión en tampón reciente y se homogeneizó una segunda vez con seis emboladas utilizando el triturador de tejido. Se recogieron las membranas celulares por centrifugación del homogeneizado a 15.000 g durante 15 min. Se volvió a poner en suspensión el sedimento de membranas final en una solución que contenía sacarosa (0,25 M), fluoruro de fenilmetilsulfonilo (0,1 mM), leupeptina (5 \mug/ml), aprotinina (5 g/ml), adenosina desaminasa (2 U/ml) y tampón Tris-HCl (10 mM), pH 7,4. Se congeló la suspensión de membranas y se almacenó en nitrógeno líquido. Para los ensayos de unión competitiva, se descongelaron las suspensiones de membranas y se incubaron durante 2 horas a temperatura ambiente en tampón Tris-HCl (50 mM) que contenía ADA (1 U/ml), guanosina-5-(imido)trifosfato (100 M) y [^{3}H]CPX (1-3 nM) y concentraciones progresivamente mayores del agente de competición. Al final de la incubación se separó radioligando libre del radioligando unido a la membrana por filtración a través de filtros de fibra de vidrio GF/C (Whatman, Maidstone, UK) utilizando un recolector de tejido (Brandel, Inc., Gaithersburg, MD). Se cuantificó la radioactividad mediante recuento por centelleo líquido. Se definió la unión no específica de [^{3}H]CPX como la unión de [^{3}H]CPX en presencia de N-6-ciclopentilteofilina 10 \muM. Se realizaron determinaciones por triplicado para cada concentración de compuestos no marcados.
Efectos de los compuestos de Fórmula I sobre el ritmo cardíaco y concentración de NEFA en el suero en ratas despiertas
Se midió la frecuencia cardíaca de ratas dotadas de instrumentos durante un largo periodo de tiempo con transmisores telemétricos. Para la implantación del transmisor, se realizó una laparotomía en la línea media en ratas anestesiadas y se suturó a la pared abdominal un transmisor para registrar el ECG. Los dos conductores electrocardiográficos se pasaron a través de la pared, se pasaron por vía subcutánea (uno por el hombro izquierdo, y el otro por el muslo derecho) y se aseguraron en el sitio con suturas. Se midieron las frecuencias cardíacas de ratas despiertas utilizando un Dataquest ART Gold System (Data Sciences Internacional, St. Paul, MN). Se registró la actividad eléctrica cardíaca durante periodos de 10-s y se utilizó para calcular la frecuencia cardíaca en pulsaciones por minuto. Después del registro de una frecuencia cardíaca de referencia, el vehículo (DMSO al 0,9% en solución salina, 0,5 ml) se inyectó un compuesto de Fórmula I en la cavidad intraperitoneal de cada rata, y se controló la frecuencia cardíaca a intervalos durante 3 horas más.
Se determinaron los efectos de un compuesto de Fórmula I sobre el ritmo cardíaco y la concentración por reducción de NEFA en grupos separados de ratas para evitar los efectos de la manipulación de los animales y la toma de muestras en frecuencia cardíaca. Tres días antes de un experimento, se implantó un catéter (0,025 mm de diámetro externo) en la arteria carótida común izquierda de cada rata utilizando condiciones asépticas y técnica de esterilización. El catéter se pasó por debajo de la piel hasta la superficie dorsal. Después de la recuperación de la anestesia, se colocaron las ratas en jaulas metabólicas para facilitar la manipulación y la toma de muestras de sangre. Se extrajeron muestras de sangre (0,2 ml) y en varios puntos de tiempo después de la inyección i.p. de un compuesto de Fórmula I o un vehículo (DMSO en solución salina). Se administró un volumen de 0,4 ml de citrato sódico al 1% en solución salina después de la retirada de cada muestra de sangre para sustituir el volumen de sangre e impedir la coagulación en el catéter de la arteria carótida. Se extrajo suero de cada muestra después de la centrifugación de la sangre coagulada. Las muestras de suero se almacenaron a -80ºC hasta el análisis. Se determinó la concentración de NEFA en el suero utilizando un kit para análisis colorimétrico enzimático (Wako Chemicals, Richmond, VA).
Se estudiaron las propiedades antilipolíticas de los compuestos de Fórmula I en ratas con concentraciones de NEFA estimuladas con catecolaminas en ratas con sondas permanentes (descritas anteriormente). Se administró norepinefrina ya sea por infusión i.v. en la vena yugular a razón de 3 \mug/kg/min durante 30 minutos o por inyección i.p. (60 \mug/kg). Se administró un compuesto de Fórmula I por inyección i.p. bien antes o después de la norepinefrina para determinar si el compuesto de Fórmula I podría evitar o invertir el aumento en las concentraciones de NEFA producido por la norepinefrina.
En este análisis se demostraron las propiedades antilipolíticas de los compuestos de Fórmula I. Por ejemplo, la administración oral de (4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]-etinil}oxolano-3,4-diol a una concentración de dosis de 1 mg/kg proporcionó una reducción inicial del 40% del ácido graso libre no esterificado (NEFA) que se mantuvo durante 1 hora, tras cuyo periodo las concentraciones de NEFA en el plasma volvieron a las normales en 2 horas. La administración oral de (4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]-etinil}oxolano-3,4-diol a una concentración de dosis de 2,5 mg/kg proporcionó una reducción inicial del 60% del ácido graso libre no esterificado (NEFA) que se mantuvo durante 90 minutos, tras cuyo periodo las concentraciones de NEFA en el plasma volvieron a las normales en 4 horas.
A las concentraciones de dosis de 1 mg/kg, 2,5 mg/kg y 5 mg/kg, no se observó ningún efecto sobre la frecuencia cardíaca.

Claims (29)

1. Compuesto de Fórmula:
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30
en la que:
R^{1} es cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R^{2} es hidrógeno, halo, trifluorometilo o ciano;
R^{3} es cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido,
R^{4} y R^{5} son independientemente hidrógeno o acilo opcionalmente sustituido;
X es un enlace covalente o alquileno con 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por cicloalquilo;
X^{1} es un enlace covalente o alquileno.
Y es un enlace covalente o alquileno con 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidrógeno o cicloalquilo; y
Z es -C\equivC-, -R^{6}C=CR^{7}-, o -CHR^{6}CHR^{7}-, en la que R^{6} y R^{7} en cada caso son hidrógeno o alquilo con 1 a 6 átomos de carbono.
2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Z es -C\equivC-.
3. Compuesto según la reivindicación 2, en el que X, X^{1} e Y son enlaces covalentes.
4. Compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{1} es cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
5. Compuesto según la reivindicación 4, en el que R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
6. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{3} es arilo opcionalmente sustituido.
7. Compuesto según la reivindicación 6, en el que R^{1} es ciclopentilo opcionalmente sustituido o tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido y R^{3} es fenilo opcionalmente sustituido.
8. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R^{1} es ciclopentilo y R^{3} es 2-fluorofenilo, a saber (4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-[2-(2-fluorofenil)-etinil]oxolano-3,4-diol.
9. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R^{1} es ciclopentilo y R^{3} es 2-trifluorometilfenilo, a saber (4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-trifluoro-metil)fenil]etinil}oxolano-3,4-diol.
10. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R^{1} es tetrahidrofuran-3-ilo y R^{3} es 2-fluorofenilo, a saber (4S,2R,3R,5R)-2-[6-(oxalano-3-ilamino)purin-9-il]-5-{2-[2-fluorofenil]-etinil}oxolano-3,4-diol.
11. Compuesto según la reivindicación 7, en el que R^{1} es tetrahidrofuran-3-ilo y R^{3} es 2-trifluorometilfenilo, a saber (4S,2R,3R,5R)-2-[6-(oxolan-3-ilamino)purin-9-il]-5-{2-(2-trifluoro-metil)fenil]etinil}oxolano-3,4-diol.
12. Compuesto según la reivindicación 5, en el que R^{3} es heteroarilo opcionalmente sustituido.
13. Compuesto según la reivindicación 12, en el que R^{1} es ciclopentilo opcionalmente sustituido o tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido y R^{3} es tienilo opcionalmente sustituido.
14. Compuesto según la reivindicación 13, en el que R^{1} es ciclopentilo o tetrahidrofuran-3-ilo y R^{3} es tien-2-ilo.
15. Compuesto según la reivindicación 1, en el que Z es -R^{6}C=CR^{7}, en el que R^{6} y R^{7} son ambos hidrógeno.
16. Compuesto según la reivindicación 15, en el que X, X^{1} e Y son enlaces covalentes.
17. Compuesto según la reivindicación 16, en el que R^{1} es cicloalquilo opcionalmente sustituido.
18. Compuesto según la reivindicación 17, en el que R^{2}, R^{4} y R^{5} son hidrógeno.
19. Compuesto según la reivindicación 18, en el que R^{3} es arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido.
20. Compuesto según la reivindicación 19, en el que R^{1} es ciclopentilo y R^{3} es 5-clorotien-2-ilo, 4-metilisoxazol-3-ilo o 3,5-dimetilisoxazol-4-ilo.
21. Compuesto según la reivindicación 19, en el que R^{1} es ciclopentilo y R^{3} es 2-metilfenilo, a saber 5-[2-(2-metilfenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol.
22. Compuesto según la reivindicación 19, en el que R^{1} es ciclopentilo y R^{3} es fenilo, a saber 5-[2-(fenil)vinil](4S,2R,3R,5R)-2-[6-(ciclopentilamino)purin-9-il]oxolano-3,4-diol.
23. Utilización de un compuesto según la reivindicación 1, para la preparación de una composición farmacéutica destinada a tratar una enfermedad en un mamífero que puede tratarse por administración de un agonista del receptor A_{1} de adenosina.
24. Utilización según la reivindicación 23, en la que la enfermedad se selecciona de entre la fibrilación auricular, la taquicardia supraventricular y el aleteo auricular, la insuficiencia cardíaca congestiva, la epilepsia, el ictus, la diabetes, la obesidad, la isquemia, la angina estable, la angina inestable, el trasplante cardíaco y el infarto de miocardio.
25. Utilización según la reivindicación 24, en la que la enfermedad se selecciona de entre la fibrilación auricular, la taquicardia supraventricular y el aleteo auricular.
26. Utilización según la reivindicación 23, en la que el compuesto según la reivindicación 1 tiene un efecto antilipolítico.
27. Utilización según la reivindicación 26, en la que dicho efecto antilipolítico trata enfermedades relacionadas con los trastornos metabólicos.
28. Utilización según la reivindicación 27, en la que el trastorno metabólico es la hiperlipidemia, la diabetes mellitus no dependiente de insulina o la obesidad.
29. Composición farmacéutica que comprende por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.
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