ES2288681T3 - Derivados de 4-(4-heterociclilalcoxifenil)-1-(heterociclilcarbonil)piperidina y compuestos relacionados como antagonistas de h3 de histamina para el tratamiento de enfermedades neurologicas tales como alzheimer. - Google Patents

Derivados de 4-(4-heterociclilalcoxifenil)-1-(heterociclilcarbonil)piperidina y compuestos relacionados como antagonistas de h3 de histamina para el tratamiento de enfermedades neurologicas tales como alzheimer. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I): en la que: R1 representa -alquil C1-6-O-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-8, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -alquil C1-6-arilo, -alquil C1-6-heteroarilo, -alquil C1-6-heterociclilo, -aril-X-arilo, -aril-X-heteroarilo, -aril-X-heterociclilo, -heteroaril-X-arilo, -heteroaril-X-heteroarilo, -heteroaril-X-heterociclilo, -heterociclil-X-arilo, -heterociclil-X-heteroarilo o -heterociclil-X-heterociclilo, en la que dichos grupos alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R1 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan del grupo constituido por halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, oxo, haloalquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, haloalcoxilo C1-6, polihaloalcoxilo C1-6, alquilo C1-6, alcoxilo C1-6, alquiltio C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalquil C3-7-alcoxilo C1-6, alcanoílo C1-6, alcoxi C1-6-carbonilo, alquil C1-6-sulfonilo, alquil C1-6-sulfinilo, alquil C1-6-sulfoniloxi, alquil C1-6-sulfonilalquilo C1-6, alquil C1-6-sulfonamidoalquilo C1-6, alquil C1-6-amidoalquilo C1-6, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, ariloxi, arilsulfonamido, arilcarboxamido, aroílo, o un grupo NR15R16, -CONR15R16, -NR15COR16, -NR15SO2R16 o -SO2NR15R16, en el que R15 y R16 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 o forman juntos un anillo heterocíclico; X representa un enlace, O, CO, OCH2, CH2O o SO2; Z representa CO, CONR10 o SO2; R10 representa hidrógeno, alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-8, arilo, heterociclilo, heteroarilo; representa un enlace sencillo o doble; m y n representan independientemente 0, 1 ó 2; R2 representa hidrógeno, alquilo C1-6 o alcoxilo C1-6; R3 representa halógeno, alquilo C1-6, hidroxilo, alcoxilo C1-6, ciano, amino, -CO-alquilo C1-6, -SO2-alquilo C1-6 o trifluorometilo; R4 representa -(CH2)q-NR11R12 o un grupo de fórmula (i): en la que q representa 3 ó 4; -NR11R12 representa un grupo heterocíclico, opcionalmente sustituido con uno o más grupos R17; R13 representa alquilo C1-6; cicloalquilo C3-8, -alquil C1-6-alcoxilo C1-6, -alquil C1-6 -cicloalquilo C3-8; R14 y R17 representan independientemente halógeno, alquilo C1-6, haloalquilo, OH o alcoxilo C1-6; f es 0 ó 1; g es 1 ó 2; k es 0, 1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Derivados de 4-(4-heterociclilalcoxifenil)-1-(heterociclilcarbonil)piperidina y compuestos relacionados como antagonistas de H3 de histamina para el tratamiento de enfermedades neurológicas tales como alzheimer.
La presente invención se refiere a derivados de fenilpiperidinilo novedosos que tienen actividad farmacológica, a los procedimientos para su preparación, a las composiciones que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos.
El documento DE 4407139 (Dr. Karl Thomae GmbH) describe una serie de aminoalquil-fenil-azacicloalcanos que se reivindica que son útiles en el tratamiento de la hiperlipidemia, aterosclerosis, trastornos cutáneos, micosis y en la alimentación de las aves para la producción de huevos pobres en colesterol. El documento WO 02/76925 (Eli Lilly) describe una serie de compuestos que se reivindica que son antagonistas de H3 de histamina. El documento WO 02/12214 (Ortho McNeil Pharmaceutical Inc) describe una serie de ariloxialquilaminas sustituidas que se reivindica que son antagonistas de H3 de histamina.
El receptor H3 de histamina se expresa predominantemente en el sistema nervioso central (SNC) de mamíferos, con mínima expresión en tejidos periféricos excepto en algunos nervios simpáticos (Leurs et al., (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19, 177-183). La activación de los receptores H3 por histamina o agonistas selectivos dan como resultado la inhibición de la liberación de neurotransmisor de una variedad de poblaciones de nervios diferentes, incluyendo neuronas colinérgicas e histaminérgicas (Schlicker et al., (1994), Fundam. Clin. Pharmacol. 8, 128-137). Adicionalmente, estudios in vitro e in vivo han demostrado que los antagonistas de H3 pueden facilitar la liberación de neurotransmisores en zonas del cerebro tales como la corteza cerebral y el hipocampo, relevante para la cognición (Onodera et al., (1998), En: The Histamine H3 receptor, ed Leurs y Timmerman, págs. 255-267, Elsevier Science B.V.). Además, varios informes en la bibliografía han demostrado las propiedades mejoradoras de la cognición de antagonistas de H3 (por ejemplo, tioperamida, clobenpropit, ciproxifán y GT-2331) en modelos de roedores que incluyen la tarea de cinco elecciones, reconocimiento de objetos, laberinto en cruz elevado, adquisición de tareas nuevas y elusión pasiva (Giovanni et al., (1999), Behav. Brain Res. 104, 147-155). Estos datos sugieren que los antagonistas y/o agonistas inversos de H3 novedosos tales como las series actuales podrían ser útiles para el tratamiento de alteraciones cognitivas en enfermedades neurológicas tales como la enfermedad de Alzheimer y trastornos neurodegenerativos relacionados.
La presente invención proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
1
en la que R^{1} representa -alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -alquil C_{1-6}-arilo, -alquil C_{1-6}-heteroarilo, -alquil C_{1-6}-heterociclilo, -aril-X-arilo, -aril-X-heteroarilo, -aril-X-heterociclilo, -hetero-
aril-X-arilo, -heteroaril-X-heteroarilo, -heteroaril-X-heterociclilo, -heterociclil-X-arilo, -heterociclil-X-heteroarilo o
-heterociclil-X-heterociclilo,
en la que dichos grupos alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{1} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan del grupo constituido por halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, oxo, haloalquilo C_{1-6}, polihaloalquilo C_{1-6}, haloalcoxilo C_{1-6}, polihaloalcoxilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-7}-alcoxilo C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfoniloxi, alquil C_{1-6}-sulfonilalquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfonamidoalquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amidoalquilo C_{1-6}, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, ariloxi, arilsulfonamido, arilcarboxamido, aroílo, o un grupo NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16},
-NR^{15}COR^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{16} o -SO_{2}NR^{15}R^{16}, en el que R^{15} y R^{16} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} o forman juntos un anillo heterocíclico;
X representa un enlace, O, CO, OCH_{2}, CH_{2}O o SO_{2};
Z representa CO, CONR^{10} o SO_{2};
R^{10} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heterociclilo, heteroarilo;
representa un enlace sencillo o doble;
m y n representan independientemente 0, 1 ó 2;
\global\parskip0.980000\baselineskip
R^{2} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxilo C_{1-6};
R^{3} representa halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, alcoxilo C_{1-6}, ciano, amino, CO-alquilo C_{1-6}, SO_{2}-alquilo C_{1-6} o trifluorometilo;
R^{4} representa -(CH_{2})_{q}-NR^{11}R^{12} o un grupo de fórmula (i):
2
en la que q es 3 ó 4;
-NR^{11}R^{12} representa un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{17};
R^{13} representa alquilo C_{1-6}; cicloalquilo C_{3-8}, -alquil C_{1-6}-alcoxilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6}-cicloalquilo C_{3-8}; R^{14} y R^{17} representan independientemente halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo, OH o alcoxilo C_{1-6};
f es 0 ó 1;
g es 1 ó 2;
k es 0, 1 ó 2
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En un aspecto particular de la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) tal como se definió anteriormente en la que:
dichos grupos alquilo C_{1-6} de R^{1} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan del grupo constituido por halógeno, hidroxilo, ciano, haloalcoxilo C_{1-6}, polihaloalcoxilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-7} alcoxilo C_{1-6} o alcanoílo C_{1-6}; y
R^{3} representa halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, ciano, amino, -CO-alquilo C_{1-6}, -SO_{2}-alquilo C_{1-6} o trifluorometilo.
Los grupos alquilo, ya estén solos o como parte de otro grupo, pueden tener cadena lineal o ramificada y los grupos alcoxilo y alcanoílo deben interpretarse de forma similar. Se usa el término "halógeno" en el presente documento para describir, a menos que se indique lo contrario, un grupo seleccionado de flúor, cloro, bromo o yodo y se usa el término "polihalo" en el presente documento para referirse a un resto que contiene más de uno (por ejemplo, 2-5) de dichos átomos de halógeno.
El término "arilo" incluye anillos sencillos y condensados en los que al menos un anillo es aromático, por ejemplo, fenilo, naftilo y tetrahidronaftalenilo.
El término "heterociclilo" pretende significar un anillo alifático saturado o parcialmente insaturado monocíclico de 4-7 miembros o un anillo alifático saturado o parcialmente insaturado de 4-7 miembros condensado a un anillo de benceno que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno o azufre. Ejemplos adecuados de tales anillos monocíclicos incluyen pirrolidinilo, azetidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, diazepanilo y azepanilo. Ejemplos adecuados de anillos heterocíclicos benzocondensados incluyen indolinilo, isoindolinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o tetrahidroisoquinolinilo.
El término "heteroarilo" pretender significar un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros o un anillo aromático bicíclico de 8-10 miembros condensado que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos adecuados de tales anillos aromáticos monocíclicos incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo y piridilo. Ejemplos adecuados de tales anillos aromáticos condensados incluyen anillos aromáticos benzocondensados tales como quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, indolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo y similares.
Preferiblemente, R^{1} representa:
- arilo (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo 1 ó 2) grupos halógeno (por ejemplo, 4-flúor), haloalquilo C_{1-6} (por ejemplo, trifluorometilo), ciano o SO_{2}Me;
\global\parskip1.000000\baselineskip
- aril-X-heterociclilo (por ejemplo, -fenil-CO-pirrolidin-1-ilo);
- heteroarilo (por ejemplo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, pirazinilo o quinoxalinilo) opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo 1 ó 2) grupos haloalquilo C_{1-6}(por ejemplo, trifluorometilo) o ciano;
- heterociclilo (por ejemplo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, piperidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, azetidin-1-ilo o tiomorfolinilo) opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo 1 ó 2) grupos oxo; o
- alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6} (por ejemplo, -(CH_{2})_{2}OCH_{3}).
Más preferiblemente, R^{1} representa -heterociclilo (por ejemplo, tetrahidropiranilo) o -arilo (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con un grupo ciano (por ejemplo, 4-cianofenilo).
También más preferiblemente, R^{1} representa -heteroarilo (por ejemplo, piridin-3-ilo) opcionalmente sustituido con un grupo ciano (por ejemplo, 2-cianopiridin-3-ilo) o haloalquilo C_{1-6} (por ejemplo, 2-trifluorometilpiridin-3-ilo).
Lo más preferiblemente, R^{1} representa -arilo (por ejemplo, fenilo) opcionalmente sustituido con un grupo ciano (por ejemplo, 4-cianofenilo).
Preferiblemente, tanto X como Z representan CO.
Preferiblemente, \overline{- - - \ -} representa un enlace sencillo.
Preferiblemente, tanto m como n representan 0.
Cuando R^{4} representa -(CH_{2})_{q}-NR^{11}R^{12}, preferiblemente q representa 3 ó 4 y -NR^{11}R^{12} representa un grupo heterocíclico (por ejemplo, piperidinilo o pirrolidinilo) opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1 ó 2) grupos R^{17}.
Cuando R^{4} representa -(CH_{2})_{q}-NR^{11}R^{12}, más preferiblemente q representa 3 y -NR^{11}R^{12} representa un grupo heterocíclico (por ejemplo, piperidinilo o pirrolidinilo) opcionalmente sustituido con uno o más (por ejemplo, 1 ó 2) grupos R^{17}.
Preferiblemente, R^{17} representa alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo).
Cuando R^{4} representa un grupo de fórmula (i), preferiblemente tanto f como k representan 0, g representa 2 y R^{13} representa alquilo C_{1-6} (por ejemplo, i-propilo) o cicloalquilo C_{3-8} (por ejemplo, ciclobutilo). Preferiblemente, R^{4} representa -(CH_{2})_{q}-NR^{11}R^{12} en el que q representa 3 y -NR^{11}R^{12} representa N-piperidinilo o N-pirrolidinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo) o R^{4} representa un grupo de fórmula (i) en la que tanto f como k representan 0, g representa 2 y R^{13} representa alquilo C_{1-6} (por ejemplo, i-propilo) o cicloalquilo C_{3-8} (por ejemplo, ciclobutilo).
Más preferiblemente, R^{4} representa un grupo de fórmula (i) en la que tanto f como k representan 0, g representa 2 y R^{13} representa alquilo C_{1-6} (por ejemplo, i-propilo).
Los compuestos preferidos según la invención incluyen los ejemplos E1-E56 tal como se muestran a continuación, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos más preferidos según la invención incluyen:
5-{[4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-2-piridincarbonitrilo; y
5-{[4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-2-(trifluorometil)piridina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un compuesto más preferido según la invención es:
4-{[4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}benzonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de fórmula (1) pueden formar sales de adición de ácido con ácidos, tales como ácidos farmacéuticamente aceptables convencionales, por ejemplo, maleico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, sulfato, cítrico, láctico, mandélico, tartárico y metansulfónico.
Determinados compuestos de fórmula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas. Se entenderá que la invención abarca todos los isómeros geométricos y ópticos de estos compuestos y las mezclas de los mismos incluyendo racematos. Los tautómeros también forman un aspecto de la invención.
La presente invención también proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento que comprende:
(a) preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Z representa CO que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
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o un derivado opcionalmente activado o protegido del mismo, en la que \overline{- - - \ -}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m y n son tal como se definieron anteriormente, con un compuesto de fórmula R^{1}-CO-L^{1}, en la que R^{1} es tal como se definió anteriormente y L^{1} representa un grupo saliente adecuado tal como un átomo de halógeno adecuado o un grupo hidroxilo; o
(b) preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Z representa SO_{2} que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) tal como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula R^{1}-SO_{2}-L^{2}, en la que R^{1} es tal como se definió anteriormente y L^{2} representa un grupo saliente adecuado, tal como un átomo de halógeno adecuado (por ejemplo, cloro); o
(c) preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Z representa CONH que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) tal como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula R^{1}-N=C=O, en la que R^{1} es tal como se definió anteriormente; o
(d) preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Z representa CONR^{10} que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) tal como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula R^{1}R^{10}N-L^{3}, en la que R^{1} y R^{10} son tal como se definieron anteriormente y L^{3} representa hidrógeno o COCl; o
(e) desproteger un compuesto de fórmula (I) o convertir grupos que están protegidos; y opcionalmente tras esto
(f) interconvertir en otros compuestos de fórmula (I).
Cuando L^{1} representa un átomo de halógeno, el procedimiento (a) comprende normalmente el uso de una base adecuada, tal como trietilamina en un disolvente apropiado tal como diclorometano. Cuando L^{1} representa un grupo hidroxilo, el procedimiento (a) comprende normalmente el uso de un reactivo de acoplamiento, tal como 1,3-diciclohexilcarbodiimida y 1-hidroxibenzotriazol en un disolvente apropiado tal como diclorometano.
El procedimiento (b) comprende normalmente el uso de una base, tal como trietilamina en un disolvente apropiado tal como diclorometano.
El procedimiento (c) se lleva a cabo normalmente en un disolvente tal como diclorometano.
Cuando L^{3} representa hidrógeno, el procedimiento (d) comprende normalmente hacer reaccionar el compuesto de fórmula (II) secuencialmente con fosgeno en un disolvente adecuado tal como tolueno seguido del compuesto de fórmula R^{1}R^{10}N-H en un disolvente adecuado tal como diclorometano.
Cuando L^{3} representa COCl, el procedimiento (d) comprende normalmente el uso de una base, tal como trietilamina en un disolvente apropiado tal como diclorometano.
En el procedimiento (e), pueden encontrarse ejemplos de grupos protectores y los medios para su eliminación en T. W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (J. Wiley y Sons, 1991). Los grupos protectores de amina adecuados incluyen sulfonilo (por ejemplo, tosilo), acilo (por ejemplo, acetilo, 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo) y arilalquilo (por ejemplo, bencilo), que pueden retirarse mediante hidrólisis (por ejemplo, usando una adición tal como ácido clorhídrico) o mediante reducción (por ejemplo, hidrogenolisis de un grupo bencilo o eliminación reductora de un grupo 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo usando cinc en ácido acético) según sea apropiado. Otros grupos protectores de amina adecuados incluyen trifluoroacetilo (-COCF_{3}) que puede eliminarse mediante hidrólisis catalizada por una base o un grupo bencilo unido a una resina en fase sólida, tal como un grupo 2,6-dimetoxibencilo unido a una resina de Merrifield (ligador Ellman), que puede retirarse mediante hidrólisis catalizada por ácido, por ejemplo, ácido trifluoroacético.
El procedimiento (f) puede realizarse usando procedimientos de interconversión convencionales tales como epimerización, oxidación, reducción, alquilación, sustitución aromática nucleófila o electrófila, hidrólisis de ésteres o formación de enlaces amida. Los ejemplos de reacciones de acoplamiento mediadas por metales de transición útiles como procedimientos de interconversión incluyen los siguientes: reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio entre electrófilos orgánicos, tales como haluros de arilo, y reactivos organometálicos, por ejemplo, ácidos bóricos (reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki); aminación catalizada por paladio y reacciones de amidación entre electrófilos orgánicos, tales como haluros de arilo, y nucleófilos, tales como aminas y amidas; reacciones de amidación catalizadas por cobre entre electrófilos orgánicos (tales como haluros arílicos), y nucleófilos orgánicos tales como amidas, y reacciones de acoplamiento mediadas por cobre entre fenoles y ácidos bóricos.
Los compuestos de fórmula (II) en la que \overline{- - - \ -} representa un enlace sencillo y R^{4} representa -(CH_{2})_{q}-NR^{11}R^{12} pueden prepararse según el siguiente procedimiento:
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en el que R^{2}, R^{3}, R^{4}, m y n son tal como se definieron anteriormente, L^{4} representa un átomo de halógeno (por ejemplo, yodo), L^{5} representa un grupo saliente adecuado tal como un átomo de halógeno adecuado (por ejemplo, bromo), o un grupo hidroxilo; y P^{1} representa hidrógeno o un grupo protector adecuado, tal como t-butoxicarbonilo.
Cuando L^{5} representa un átomo de halógeno (por ejemplo, bromo o cloro), la etapa (i) puede realizarse usando una base adecuada, tal como carbonato de potasio en un disolvente apropiado, tal como 2-butanona, opcionalmente en presencia de un reactivo de transferencia, tal como yoduro de potasio, a una temperatura adecuada tal como sometiendo a reflujo.
Cuando L^{5} representa un grupo hidroxilo, la etapa (i) puede realizarse usando una fosfina tal como trifenilfosfina en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, seguido de la adición de un azadicarboxilato tal como azaodicarboxilato de dietilo a una temperatura adecuada tal como temperatura ambiente.
La etapa (ii) puede realizarse tratando un compuesto de fórmula (IV) con un reactivo organometálico tal como butil-litio en condiciones adecuadas para el intercambio metal-halógeno seguido de tratamiento con un compuesto de fórmula (V).
La etapa (iii) puede realizarse en condiciones ácidas, por ejemplo, usando ácido trifluoroacético en diclorometano. Como alternativa, las etapas (iii) y la etapa (iv) pueden realizarse a la vez usando un silano, tal como trietilsilano, en presencia de un ácido, por ejemplo, ácido trifluoroacético.
La etapa (iv) puede realizarse en condiciones de hidrogenación catalizada por un metal de transición, por ejemplo, a una presión de 0,34 MPa de hidrógeno empleando un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbón, en un disolvente adecuado, tal como etanol.
La etapa (v) puede realizarse según los procedimientos explicados en el procedimiento (e).
Los compuestos de fórmula (II) en la que \overline{- - - \ -} representa un enlace doble pueden prepararse de una manera idéntica al procedimiento descrito anteriormente con la omisión de la etapa (iv).
Los compuestos de fórmula (II) en la que R^{4} representa un grupo de fórmula (i) pueden prepararse de una manera idéntica al procedimiento descrito anteriormente excepto que el átomo de nitrógeno de la fórmula (i) puede protegerse opcionalmente por un grupo protector adecuado tal como Boc, antes de la etapa (i). Por tanto la etapa (i) estará seguida de una reacción de desprotección tal como se describió en el procedimiento (e) seguida de la introducción de un grupo R^{13} mediante, por ejemplo, aminación reductora con acetona en presencia de un borohidruro tal como triacetoxiborohidruro de sodio y opcionalmente un ácido tal como ácido acético en un disolvente adecuado tal como diclorometano, seguido de las etapas de (ii)-(v).
Los compuestos de fórmula (III) y (V) o se conocen o bien pueden prepararse según procedimientos conocidos.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen afinidad por y son antagonistas y/o agonistas inversos del receptor H3 de histamina y se cree que tienen un posible uso en el tratamiento de enfermedades neurológicas incluyendo la enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con la edad, alteración cognitiva leve, deficiencia cognitiva, epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, accidente cerebrovascular y trastornos del sueño incluyendo narcolepsia; trastornos psiquiátricos incluyendo esquizofrenia (particularmente deficiencia cognitiva de esquizofrenia), trastorno de déficit de atención e hiperactividad, depresión y adicción; y otras enfermedades incluyendo obesidad, asma, rinitis alérgica, congestión nasal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales.
Por tanto, la invención también proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como una sustancia terapéutica en el tratamiento o profilaxis de los trastornos anteriores, en particular alteraciones cognitivas en enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer y trastornos neurodegenerativos relacionados.
Así, los compuestos de la invención pueden usarse en un procedimiento de tratamiento o profilaxis de los trastornos anteriores, en mamíferos incluyendo seres humanos, que comprende la administración a los pacientes de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de los trastornos anteriores.
Cuando se usan en un tratamiento, normalmente se formulan los compuestos de fórmula (I) en una composición farmacéutica convencional. Tales composiciones pueden prepararse usando procedimientos convencionales.
Así, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de los trastornos anteriores que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) pueden usarse en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo antagonistas de H1 de histamina o medicamentos que se reivindica que son útiles como tratamientos o de modificación o bien sintomáticos de la enfermedad de Alzheimer. Los ejemplos adecuados de otros agentes terapéuticos de este tipo pueden ser agentes conocidos por modificar la transmisión colinérgica tales como antagonistas de 5-HT_{e}, agonistas muscarínicos M1, antagonistas muscarínicos M2 o inhibidores de la acetilcolinesterasa. Cuando se usan los compuestos en combinación con otros agentes terapéuticos, pueden administrarse los compuestos consecutiva o bien simultáneamente mediante cualquier vía conveniente.
La invención proporciona así, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un agente o agentes terapéuticos adiciona-
les.
Las combinaciones a las que se hace referencia anteriormente pueden presentarse convenientemente para su uso en la forma de una formulación farmacéutica y así, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación tal como se definió anteriormente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable o excipiente comprenden un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones pueden administrarse consecutiva o bien simultáneamente en formulaciones farmacéuticas por separado o combinadas.
Cuando se usa un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado de la enfermedad, la dosis de cada compuesto puede diferir de cuando se usa el compuesto sólo. Las dosis apropiadas se apreciarán fácilmente por los expertos en la técnica.
Una composición farmacéutica de la invención, que puede prepararse mediante mezclado, de forma adecuada a temperatura ambiente y presión atmosférica, se adapta normalmente para su administración oral, parenteral o rectal y, como tal, puede estar en la forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas, polvos reconstituibles, disoluciones o suspensiones inyectables o en infusión o supositorios. Se prefieren generalmente las composiciones que pueden administrarse por vía oral.
Los comprimidos y cápsulas para la administración oral pueden estar en forma farmacéutica unitaria, y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes de unión, cargas, lubricantes de la fabricación de comprimidos, disgregantes y agentes humectantes aceptables. Los comprimidos pueden estar revestidos según procedimientos muy conocidos en la práctica farmacéutica normal.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, una suspensión acuosa o aceitosa, disoluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o puede estar en la forma de un producto seco para su reconstitución con agua u otros vehículos adecuados antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), conservantes, y, si se desea, aromas o colorantes convencionales.
Para la administración parenteral, se preparan formas farmacéuticas unitarias líquidas utilizando un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y la concentración usada, puede estar o suspendido o bien disuelto en el vehículo. Al preparar las disoluciones, el compuesto puede disolverse para su inyección y esterilizar por filtración antes de cargarlos en viales o ampollas adecuados y sellar. Ventajosamente, se disuelven los adyuvantes tales como agentes tamponantes, conservantes y anestésicos locales en el vehículo. Para potenciar la estabilidad, la composición puede congelarse tras cargar el vial y retirar el agua a vacío. Las suspensiones parenterales se preparan de la misma manera sustancialmente, excepto que se suspende el compuesto en el vehículo en vez de disolverse, y no puede lograrse la esterilización por filtración. El compuesto puede esterilizarse por exposición a óxido de etileno antes de su suspensión en un vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un agente humectante o tensioactivo en la composición para facilitar la distribución homogénea del compuesto.
La composición puede contener desde el 0,1% hasta el 99% en peso, preferiblemente desde el 10% hasta el 60% en peso, del material activo, dependiendo del procedimiento de administración. La dosis del compuesto usado en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente variará de la manera habitual con la gravedad de los trastornos, el peso del paciente, y otros factores similares. Sin embargo, como una guía general las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a 1000 mg, más adecuadamente de 1,0 a 200 mg, y tales dosis unitarias pueden administrarse más de una vez al día, por ejemplo dos o tres veces al día. Tal tratamiento puede prolongarse durante varias semanas o meses.
Las siguientes descripciones y ejemplos ilustran la preparación de compuestos de la invención.
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Descripción 1
1-(Fenilmetil)-4-(4-{[3-(1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-4-piperidinol (D1)
Se trató una disolución de 1-(3-[(4-yodofenil)oxi]propil)piperidina (WO 02/12214) (1,0 g, 2,9 mmol) en THF (5 ml) a -70ºC con n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 2 ml, 3,2 mmol). Tras agitar a -70ºC durante 30 minutos se añadió 1-(fenilmetil)- 4-piperidinona (548 mg, 2,9 mmol) gota a gota y se agitó la mezcla durante 1 hora. Se añadió una disolución saturada de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío proporcionando un residuo que se purificó usando cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de amoniaco 0,880:etanol:diclorometano (0,5:4,5:95) dando el compuesto del título (550 mg, 47%); EM (ES+), m/e 409 [M+H]^{+}.
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Descripción 2
1-(Fenilmetil)-4-(4-{[3-(1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (D2)
A una disolución de 1-(fenilmetil)-4-(4-{[3-(1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-4-piperidinol (D1) (450 mg, 1,1 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,68 ml, 8,8 mmol) y tamices moleculares 4A en polvo. Tras agitar a temperatura ambiente durante 2 horas se filtró la suspensión y se evaporó el filtrado a vacío. Se disolvió el residuo en diclorometano y se agitó con una disolución acuosa de hidróxido de sodio durante 10 minutos. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío dando el compuesto del título (365 mg, 85%); EM (ES+), m/e 391 [M+H]^{+}.
Descripción 3
1-(3-{[4-(4-piperidinil) fenil]oxi}propil)piperidina (D3)
Una disolución de 1-(fenilmetil)-4-(4-{[3-(1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (D2) (450 mg, 1,15 mmol) en metanol (40 ml) que contenía paladio sobre carbón (pasta al 10%, 200 mg) se hidrogenó a 0,34 MPa a temperatura ambiente durante 18 horas. Se filtró la mezcla con ayuda de un filtro y se evaporó el filtrado a vacío dando el compuesto del título (330 mg, 95%); EM (ES+), m/e 303 [M+H]^{+}.
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Descripción 4
4-[(4-Yodofenil)oxi]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D4)
Se añadió azodicarboxilato de di-terc-butilo (57 g; 250 mmol) poco a poco a una mezcla en agitación de 4-yodofenol (50 g; 230 mmol), trifenilfosfina (65,6 g; 250 mmol) y 4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (50 g; 250 mmol) en tetrahidrofurano seco y se enfrió hasta 0ºC. Se agitó la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 3 días. Se eliminó el disolvente por filtración y se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con una mezcla de n-hexano y acetato de etilo (9:1). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se evaporaron dando el compuesto del título como un sólido blanco cristalino (63,4 g, 63%), EM (ES+), m/e 404 [M+H]^{+}.
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Descripción 5
4-[4-[(1-{[1(1,1-Dimetiletil)oxi]carbonil}-4-piperidinil)oxi]fenil}-4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de fenilmetilo (D5)
Se trató una disolución de 4-[(4-yodofenil)oxi]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (10 g; 24,8 mM) (D4) en THF (100 ml) a -70ºC con n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 23 ml, 36,8 mmol). Tras agitar a -70ºC durante 30 minutos se añadió gota a gota una disolución de éster bencílico del ácido 4-oxo-piperidin-1-carboxílico (8,7 g, 36,8 mmol) en THF y se agitó la mezcla durante 18 horas. Se añadió una disolución saturada de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío proporcionando un residuo que se purificó usando cromatografía en gel de sílice eluyendo con una
mezcla de hexano y acetato de etilo (1:1) dando el compuesto del título (7,38 g, 56%); EM (ES+), m/e 511 [M+H]^{+}.
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Descripción 6
4-[4-(4-Piperidiniloxi)fenil]-3,6-dihidro-1(2H)-piridincarboxilato de fenilmetilo (D6)
Se añadió ácido trifluoroacético (12 ml) a una disolución en agitación de 4-{4-[(1-{[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}-4-piperidinil)oxi]fenil}-4-hidroxi-1-piperidinacarboxilato de fenilmetilo (7,38 g; 14,5 mmol) (D5) en diclorometano (12 ml) y se agitó la mezcla durante 60 minutos. Se eliminó el disolvente por evaporación y se filtró el residuo a través de una columna de SCX eluyendo con metanol seguido por una disolución de amoniaco 0,880 al 10% en metanol eluyendo el producto (4,9 g; 87%). EM (ES+), m/e 393 [M+H]^{+}.
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Descripción 7
4-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-3,6-dihidro-1(2H)-piridincarboxilato de fenilmetilo (D7)
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (5,3 g; 25,2 mmol) poco a poco a una mezcla en agitación de 4-[4-(4-piperidiniloxi)fenil]-3,6-dihidro-1(2H)-piridincarboxilato de fenilmetilo (4,94 g; 12,6 mmol) (D6), acetona (5 ml; 63 mmol) y ácido acético glacial (1 ml) en diclorometano (60 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agitó la mezcla con una disolución acuosa de hidróxido de sodio durante 10 minutos. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío dando el compuesto del título (5,11 g, 93%); EM (ES+), m/e 435 [M+H]^{+}.
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Descripción 8
1-(1-Metiletil)-4-{[4-(4-piperidinil)fenil]oxi}piperidina (D8)
Una disolución de 4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-3,6-dihidro-1(2H)-piridincarboxilato de fenilmetilo (5,11 g, 11,8 mmol) (D7) en etanol (75 ml) que contenía paladio sobre carbón (pasta al 10%, 1 g) se hidrogenó a 0,34 MPa a temperatura ambiente durante 18 horas. Se filtró la mezcla con ayuda de un filtro y se evaporó el filtrado a vacío dando el compuesto del título (3,51 g, 98%); EM (ES+), m/e 303 [M+H]^{+}.
Descripción 9
4-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-3,6-dihidro-1(2H)- piridincarboxilato de fenilmetilo (D9)
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (2,13 g; 10,05 mmol) poco a poco a una mezcla en agitación de 4-[4-(4-piperidiniloxi)fenil]-3,6-dihidro-1(2H)-piridincarboxilato de fenilmetilo (1,97 g; 5,03 mmol) (D6), ciclobutanona (0,8 ml; 10,05 mmol) y 4 tamices moleculares en diclorometano (50 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agitó la mezcla con una disolución acuosa de hidróxido de sodio durante 10 minutos. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío dando el compuesto del título (1,95 g, 87%); EM (ES+), m/e 447 [M+H]^{+}.
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Descripción 10
1-Ciclobutil-4-{[4-(4-piperidinil)fenil]oxi}piperidina (D10)
Una disolución de 4-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-3,6-dihidro-1(2H)-piridincarboxilato de fenilmetilo (1,95 g, 4,37 mmol) (D9) en etanol (40 ml) que contenía paladio sobre carbón (pasta al 10%, 0,4 g) se hidrogenó a 0,34 MPa a temperatura ambiente durante 18 horas. Se filtró la mezcla con ayuda de un filtro y se evaporó el filtrado a vacío dando el compuesto del título (1,34 g, 96%); EM (ES+), m/e 315 [M+H]^{+}.
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Descripción 11
4-Hidroxi-4-(4-{[3-(1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D11)
Se trató una disolución de 1-{3-[(4-yodofenil)oxi]propil}piperidina (WO 02/12214) (10 g; 29 mmol) en THF (50 ml) a -70ºC con n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 21,8 ml, 34,8 mmol). Tras agitar a -70ºC durante 30 minutos se añadió gota a gota una disolución de 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (6,36 g, 31,9 mmol) en THF (15 ml) y se agitó la mezcla durante 2 horas. Se añadió una disolución saturada de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío proporcionando un residuo que se purificó usando cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de disolución de amoniaco 0,88-metanol-DCM 1-9-90 dando el compuesto del título (5,2 g, 45%); EM (ES+), m/e 419 [M+H]^{+}.
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Descripción 12
4-(4-{[3-(1-Piperidinil)propil]oxi}fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (D12)
Se añadió ácido trifluoroacético (6 ml) a una disolución en agitación de 4-hidroxi-4-(4-{[3-(1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (3,9 g; 9,3 mmol) (D11) en diclorometano (6 ml) y se agitó la mezcla durante 60 minutos. Se eliminó el disolvente por evaporación y se filtró el residuo a través de una columna de SCX eluyendo con metanol seguido por una disolución de amoniaco 0,880 al 10% en metanol eluyendo el producto (2,1 g; 77%), EM (ES+), m/e 301 [M+H]^{+}.
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Descripción 13
4-[(4-Yodofenil)oxi]piperidina (D13)
Se añadió ácido trifluoroacético (10 ml) a una disolución en agitación de 4-[(4-yodofenil)oxi]-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (10 g; 24,8 mmol) (D4) en diclorometano (10 ml) y se agitó la mezcla durante 60 minutos. Se eliminó el disolvente por evaporación y se basificó el residuo usando una disolución de hidróxido de sodio 2 M. Se extrajo esta mezcla con acetato de etilo (x3) y se combinaron los extractos. Éstos se secaron usando sulfato de sodio y se eliminó el disolvente por evaporación proporcionando el producto (6,63 g, 88%), EM (ES+), m/e 304 [M+H]^{+}.
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Descripción 14
4-[(4-Yodofenil)oxi]-1-(1-metiletil)piperidina (D14)
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (9,3 g; 44 mmol) poco a poco a una mezcla en agitación de 4-[(4-yodofenil)oxi]piperidina (6,6 g; 21 mmol) (D13) y acetona (8 ml; 63 mmol) en diclorometano (60 ml) y ácido acético glacial (1 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agitó la mezcla con una disolución acuosa de hidróxido de sodio durante 10 minutos. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío dando el compuesto del título (7,2 g, 96%); EM (ES+), m/e 346 [M+H]^{+}.
Descripción 15
4-Hidroxi-4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D15)
Se trató una disolución de 4-[(4-yodofenil)oxi]-1-(1-metiletil)piperidina (7,2 g; 20,9 mmol) (D14) en THF (100 ml) a -70ºC con n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 12,6 ml, 31,4 mmol). Tras agitar a -70ºC durante 30 minutos se añadió gota a gota una disolución de 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (6,25 g, 31,4 mmol) en THF (25 ml) y se agitó la mezcla durante 18 horas. Se añadió una disolución saturada de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío proporcionando un residuo que se purificó usando cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de disolución acuosa de amoniaco 0,88-metanol-DCM 1-9-90 dando el compuesto del título (2,9 g, 33%); EM (ES+), m/e 419 [M+H]^{+}.
Descripción 16
4-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (D16)
Se añadió ácido trifluoroacético (6 ml) a una disolución en agitación de 4-hidroxi-4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (2,9 g; 6,9 mmol) (D15) en diclorometano (6 ml) y se agitó la mezcla durante 30 minutos. Se eliminó el disolvente por evaporación y se filtró el residuo a través de una columna de SCX eluyendo con metanol seguido por una disolución de amoniaco 0,880 al 10% en metanol eluyendo el producto (2,0 g; 97%). EM (ES+), m/e 301 [M+H]^{+}.
Descripción 17
1-[(3-Cloropropil)oxi]-4-yodobenceno (D17)
Una mezcla de 4-yodofenol (10 g; 45,5 mmol), 1-bromo-3-cloropropano (9 g; 56,8 mmol) y carbonato de potasio (12,6 g; 91 mmol) en 2-butanona (150 ml) se calentó a reflujo durante 3 días. Se eliminó el sólido por filtración y se eliminó el disolvente por evaporación. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con n-pentano - acetato de etilo 20-1 dando el producto como un aceite incoloro (13,0 g; 96%), EM (ES+), m/e 296 & 298 [M+H]^{+}.
Descripción 18
(2R)-1-{3-[(4-Yodofenil)oxi]propil}-2-metilpirrolidina (D18)
Una mezcla de 1-[(3-cloropropil)oxi]-4-yodobenceno (13 g; 43,8 mmol) (D17), (2R)-2-metilpirrolidina (2,63 g; 15,8 mmol), carbonato de potasio (6,6 g; 43,8 mmol) y yoduro de potasio (7,9 g; 43,8 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. Se eliminó el sólido por filtración y se eliminó el disolvente por evaporación. Se vertió el residuo en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron los extractos, se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron. Se purificó este residuo por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con diclorometano - amoniaco 2 M en metanol 20-1 dando el producto como un sólido amarillo (2,41 g; 44%), EM (ES+), m/e 346
[M+H]^{+}.
Descripción 19
4-Hidroxi-4-[4-({3-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]propil}oxi)fenil-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D19)
Se trató una disolución de (2R)-1-{3-[(4-yodofenil)oxi]propil}-2-metilpirrolidina (2,4 g; 6,95 mmol) (D18) en THF (40 ml) a -70ºC con n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 3,5 ml, 8,69 mmol). Tras agitar a -70ºC durante 30 minutos se añadió gota a gota una disolución de 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,73 g, 8,69 mmol) en THF (10 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió una disolución saturada de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío proporcionando un residuo que se purificó usando cromatografía en gel de sílice eluyendo con diclorometano - amoniaco 2 M en metanol 20-1 dando el compuesto del título (0,75 g, 26%); EM (ES+), m/e 419 [M+H]^{+}.
Descripción 20
4-[4-({3-[(2R)-2-Metil-1-pirrolidinil]propil}oxi)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina (D20)
Se agitó una disolución de 4-hidroxi-4-[4-({3-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]propil}oxi)fenil-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (0,75 g; 1,8 mmol) (D19) en una mezcla de diclorometano (10 ml) y ácido trifluoroacético (10 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el disolvente por evaporación dando el producto como su sal de ditrifluoroacetato (1,22 g), EM (ES+), m/e 301 [M+H]^{+}.
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Descripción 21
4-[4-({3-[(2R)-2-Metil-1-pirrolidinil]propil}oxi)fenil]piperidina (D21)
Una disolución de 4-[4-({3-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]propil}oxi)fenil]-1,2,3,6-tetrahidropiridina (1,95 g, 4,49 mmol) (D20) en etanol (20 ml) que contenía paladio sobre carbón (pasta al 10%, 0,4 g) se hidrogenó a 0,34 MPa a temperatura ambiente durante 18 horas. Se filtró la mezcla con ayuda de un filtro y se evaporó el filtrado a vacío dando el compuesto del título como su sal de ditrifluoroacetato (1,05 g); EM (ES+), m/e 303 [M+H]^{+}.
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Descripción 22
4-Hidroxi-4-{4-[(fenilmetil)oxi]fenil}-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (D22)
Se trató una disolución de 1-yodo-4-[(fenilmetil)oxi]benceno (25 g; 80,6 mmol) en THF (300 ml) a -70ºC con n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 40,3 ml, 0,10 mol). Tras agitar a -70ºC durante 30 minutos se añadió gota a gota una disolución de 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (20,1 g, 0,10 mol) en THF (150 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió una disolución saturada de cloruro de amonio y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se evaporó a vacío proporcionando un residuo que se purificó usando cromatografía en gel de sílice eluyendo con hexano - acetato de etilo 4-1 dando el compuesto del título (15,9 g, 51%); RMN (CDCl_{3}), \delta 1,48 (s, 9H), 1,73 (m, 2H), 1,95 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 5,07 (s, 2H), 6,97 (m, 2H), 7,37-7,44 (m, 7H).
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Descripción 23
4-{4-[(Fenilmetil)oxi]fenil}-1,2,3,6-tetrahidropiridina (D23)
Se añadió ácido trifluoroacético (35 ml) gota a gota a una disolución en agitación de 4-hidroxi-4-{4-[(fenilmetil)oxi]fenil}-1-piperidinacarboxilato de 1,1-dimetiletilo (16,3 g; 42,5 mmol) (D22) en diclorometano (35 ml). Tras 2 horas se eliminó el disolvente por evaporación y se vertió el residuo en una disolución de hidróxido de sodio 2 M. Se filtró la mezcla, se lavó el sólido con agua y se secó (7,2 g; 64%), EM (ES+), m/e 266 [M+H]^{+}
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Descripción 24
4-{4-[(Fenilmetil)oxi]fenil}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (D24)
Se añadió dicloruro de etanodioílo (5,1 ml; 58 mmol) a una disolución de ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (7,4 g; 57 mmol) en diclorometano (50 ml) y dimetilformamida (0,2 ml). Tras agitar a temperatura ambiente durante 3 horas se eliminó el disolvente por evaporación y se disolvió el residuo en diclorometano (30 ml). Se añadió esta disolución gota a gota a una mezcla de 4-{4-[(fenilmetil)oxi]fenil}-1,2,3,6-tetrahidropiridina (14,4 g; 54,2 mmol) (D23) y trietilamina (8,3 ml; 59,6 mmol) en diclorometano (100 ml). Tras 1 hora se lavó esta mezcla con ácido clorhídrico 1 M, agua, una disolución de carbonato de sodio 1M y salmuera, se secó con sulfato de sodio y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con diclorometano - metanol 98-2 dando un sólido blanco (6,87 g; 34%), EM (ES+), m/e 378 [M+H]^{+}
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Descripción 25
4-[1-(Tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonil)-4-piperidinil]fenol (D25)
Una disolución de 4-{4-[(fenilmetil)oxi]fenil}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (13,6 g; 36,1 mmol) (D24) en tetrahidrofurano (500 ml) se hidrogenó a 0,34 MPa y temperatura ambiente sobre paladio al 10% sobre carbono. Tras 18 horas se eliminó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado dando cristales incoloros (10,1 g; 96%), EM (ES+), m/e 290 [M+H]^{+}.
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Descripción 26
4-{4-[(3-Cloropropil)oxi]fenil}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonil)piperidina (D26)
Una mezcla de 4-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonil)-4-piperidinil]fenol (2,57 g; 8,9 mmol) (D25), 1-bromo-3-cloropropano (1,1 ml; 10,7 mmol) y carbonato de potasio (2,5 g; 17,8 mmol) en 2-butanona (100 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. Se eliminó el sólido por filtración y se eliminó el disolvente por evaporación. Se vertió el residuo en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron los extractos, se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron. Se purificó este residuo por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con hexano - acetato de etilo 1-1 dando el producto como un aceite incoloro (2,54 g; 78%), EM (ES+), m/e 366 [M+H]^{+}.
Descripción 27
3-({4-[1-(Tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonil)-4-piperidinil]fenil}oxi)-1-propanol (D27)
Una mezcla de 4-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonil)-4-piperidinil]fenol (10,1 g; 34,7 mmol) (D25), 3-cloro-1-propanol (4,3 ml; 43,4 mmol) y carbonato de potasio (9,6 g; 69,4 mmol) en 2-butanona (200 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. Se eliminó el sólido por filtración y se eliminó el disolvente por evaporación. Se vertió el residuo en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se combinaron los extractos, se secaron con sulfato de sodio y se evaporaron. Se purificó este residuo por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con hexano - acetato de etilo 1-1 dando el producto como un sólido incoloro (9,32 g; 77%), EM (ES+), m/e 348 [M+H]^{+}.
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Descripción 28
Metanosulfonato de 3-({4-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonil)-4-piperidinil]fenil}oxi)propilo (D28)
Una disolución de cloruro de metanosulfonilo (0,22 ml; 2,9 mmol) en diclorometano (5 ml) se añadió a una mezcla de 3-({4-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonil)-4-piperidinil]fenil}oxi)-1-propanol (0,5 g; 1,44 mmol) (D27) y trietilamina (0,6 ml; 4,3 mmol) en diclorometano (15 ml). Tras 1 hora se lavó la mezcla con agua, se secó con sulfato de sodio y se evaporó dando un sólido amarillo (0,61 g; 99%), RMN (CDCl_{3}), \delta 1,55-1,65 (6H, m), 1,90-1,98 (4H, m), 2,22 (2H, m), 2,62-2,81 (3H, m), 2,99 (3H, s), 3,14 (H, m), 3,46 (2H, t), 4,02-4,09 (5H, m), 4,80 (H, m), 6,85 (2H, m), 7,10 (2H, m).
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Ejemplo 1
4-(4-{[3-(1-Piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonil)piperidina (E1) 
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5 
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Una mezcla de ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico (130 mg, 1 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (135 mg, 1 mmol) y N-ciclohexilcarbodiimida-N'-metil-poliestireno (550 mg, 1 mmol, carga de resina 1,8 mmol/g) en diclorometano (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió una disolución de 1-(3-{[4-(4-piperidinil)fenil]oxi}propil)piperidina (D3) (151 mg, 0,5 mmol) en diclorometano (5 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se filtró la mezcla a través de una columna de SCX eluyendo con metanol seguido por una disolución de amoniaco 0,880 al 10% en metanol eluyendo el producto. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de disolución de amoniaco 0,880:metanol:diclorometano 1:9:90 dando el compuesto del título (127 mg, 63%); EM (AP+) m/e 415 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 1
(Preparación alternativa)
4-(4-{[3-(1-Piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonil)piperidina (E1)
Una mezcla de 4-{4-[(3-cloropropil)oxi]fenil}-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonil)piperidina (14,33 g; 39,2 mmol) (D26), piperidina (7,5 ml; 78,4 mmol), carbonato de potasio (10,8 g; 78,4 mmol) y yoduro de potasio (13,0 g; 78,4 mmol) en 2-butanona (120 ml) se calentó a reflujo durante 18 horas. Se eliminó el sólido por filtración y se eliminó el disolvente por evaporación. Se purificó este residuo por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con amoniaco 2 M en metanol - diclorometano 5-95 dando el producto como un sólido incoloro (14,7 g; 90%), EM (ES+), m/e 415 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplos 2-7
Se prepararon los ejemplos 2-7 (E2-E7) a partir de 1-(3-{[4-(4-piperidinil)fenil]oxi}propil)piperidina (D3) usando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 1 (E1) sustituyendo el ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico por el ácido apropiado indicado en la tabla.
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6 
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Ejemplo 8
4-{[4-(4-{[3-(1-Piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}morfolina (E8) 
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7 
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Se añadió cloruro de morfolincarbonilo (71 \mul; 0,48 mmol) a una mezcla de 1-(3-{[4-(4-piperidinil)fenil]oxi}propil)piperidina (D3) (120 mg; 0,4 mmol) y dietilaminometil-poliestireno (300 mg de 3,2 mmol/g) en DCM (5 ml). Tras agitar durante 60 minutos se filtró la mezcla y se purificó el filtrado por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de disolución de amoniaco 0,880:metanol:diclorometano 1:9:90 dando el compuesto del título (118 mg; 62%) EM (ES+), m/e 416 [M+H]^{+}.
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Ejemplos 9-10
Se prepararon los ejemplos 9-10 (E9-10) usando el procedimiento descrito para el ejemplo 8 sustituyendo el cloruro de morfolincarbonilo por el cloruro de carbonilo apropiado indicado en la tabla.
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8 
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Ejemplo 11
1-(4-Fluoro-fenil)-1-{4-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-piperidin-1-il}-metanona (E11) 
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9 
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Una mezcla de ácido 4-fluorobenzoico (112 mg, 0,8 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (108 mg, 0,8 mmol) y N-ciclohexilcarbodiimida-N'- metil-poliestireno (330 mg, 0,8 mmol, carga de resina 1,8 mmol/g) en diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió una disolución de 1-(1-metiletil)-4-{[4-(4-piperidinil)fenil]oxi}piperidina (120 mg, 0,4 mmol) (D8) en diclorometano (3 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se filtró la mezcla a través de una columna de SCX eluyendo con metanol seguido por una disolución de amoniaco 0,880 al 10% en metanol eluyendo el producto. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de disolución de amoniaco 0,880:metanol:diclorometano (1:9:90) dando el compuesto del título (78 mg, 74%); EM (ES+) m/e 425 [M+H]^{+}.
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Ejemplo 12
4-([4-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil) benzonitrilo (E12) 
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10 
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Una mezcla de ácido 4-cianobenzoico (88 mg, 0,6 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (81 mg, 0,6 mmol) y N-ciclohexilcarbodiimida-N'-metil-poliestireno (250 mg, 0,6 mmol, carga de resina 1,8 mmol/g) en diclorometano (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 60 minutos. Se añadió una disolución de 1-(1-metiletil)-4-{[4-(4-piperidinil)fenil]oxi}piperidina (120 mg, 0,4 mmol) (D8) en diclorometano (2 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se filtró la mezcla a través de una columna de SCX eluyendo con metanol seguido por una disolución de amoniaco 0,880 al 10% en metanol eluyendo el producto. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de disolución de amoniaco 0,880:metanol:diclorometano (1:9:90) dando el compuesto del título (132 mg, 78%); EM (ES+) m/e 432 [M+H]^{+}. RMN(CDCl_{3}) \delta 1,06 (6H, d), 1,84 (4H, m), 2,00 (4H, m), 2,39 (2H, m), 2,79 (4H, m), 2,87 (H, m), 3,15 (H, m), 3,69 (H, m), 4,27 (H, m), 4,85 (H, m), 6,86 (2H, m), 7,10 (2H, m), 7,54 (2H, m), 7,72 (2H, m).
\newpage
Ejemplos 13-18
Se prepararon los ejemplos 13-18 (E13-18) a partir de 1-(1-metiletil)-4-{[4-(4-piperidinil)fenil]oxi}piperidina (D8) usando un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 11, intercambiando el ácido 4-fluorobenzoico por el ácido apropiado indicado en la siguiente tabla:
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11 
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Ejemplo 19
4-{[4-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}morfolina (E19) 
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12 
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Se añadió cloruro de morfolincarbonilo (71 \mul; 0,48 mmol) a una mezcla de 1-(1-metiletil)-4-{[4-(4-piperidinil)fenil]oxi}piperidina (120 mg; 0,4 mmol) (D8) y dietilaminometil-poliestireno (300 mg de 3,2 mmol/g) en DCM (5 ml). Tras agitar durante 60 minutos, se filtró la mezcla y se purificó el filtrado por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de disolución de amoniaco 0,880:metanol:diclorometano 1:9:90 dando el compuesto del título (127 mg; 78%) EM (ES+), m/e 416 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 20
1-(1-Azetidinilcarbonil)-4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)piperidina (E20) 
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13 
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Se añadió una disolución de 1-(1-metiletil)4-{[4-(4-piperidinil)fenil]oxi}piperidina (150 mg; 0,5 mmol) (D8) en DCM (3 ml) gota a gota a una disolución en agitación de fosgeno en tolueno (2 ml de disolución 2 M; 4 mmol). Tras 30 minutos se eliminó el disolvente a vacío y se volvió a disolver el residuo en DCM (5 ml). Se trató esta disolución con trietilamina (146 \mul; 1,1 mmol) y azetidina (37 \mul; 0,55 mmol) y se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla a vacío y se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de disolución de amoniaco 0,880:metanol:diclorometano (1:9:90) dando el compuesto del título (109 mg; 58%) EM (ES+), m/e 386 [M+H]^{+}.
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Ejemplos 21-22
Se prepararon los ejemplos 21-22 a partir de 1-(1-metiletil)-4-{[4-(4-piperidinil)fenil]oxi}piperidina (D8) usando un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 20, intercambiando azetidina por la amina apropiada indicada en la tabla siguiente:
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14 
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Ejemplo 23
1,1-Dióxido de 4-{[4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-1-piperidinil] carbonil}tiomorfolina (E23) 
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15 
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Se añadió una disolución de 1-(1-metiletil)-4-{[4-(4-piperidinil)fenil]oxi}piperidina (150 mg; 0,5 mmol) (D8) en DCM (3 ml) gota a gota a una disolución en agitación de fosgeno en tolueno (2 ml de disolución 2 M; 4 mmol). Tras 30 minutos se eliminó el disolvente a vacío y se volvió a disolver el residuo en DCM (5 ml). Se trató esta disolución con trietilamina (146 \mul; 1,1 mmol) y 1,1-dióxido de tiomorfolina (J. Med. Chem. 37(7), 913 - 923, 1994) (148 mg; 0,55 mmol) y se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se añadió metilisocianato-poliestireno (1,1 g de resina 1,8 mmol/g; 2 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtró la mezcla y se purificó el filtrado por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de disolución de amoniaco 0,880:metanol:diclorometano (1:9:90) dando el compuesto del título (122 mg, 53%); EM (ES+) m/e 464
[M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplos 24-29
Se prepararon los ejemplos 24-29 (E24-E29) a partir de 1-ciclobutil-4-{[4-(4-piperidinil)fenil]oxi}piperidina (D10) usando un procedimiento análogo al descrito en el ejemplo 11 (E11), usando el ácido apropiado indicado en la tabla siguiente:
16 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30
4-[(4-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-1-piperidinil)carbonil]morfolina (E30)
18
Se añadió cloruro de morfolincarbonilo (60 \mul; 0,52 mmol) a una mezcla de 1-ciclobutil-4-([4-(4-piperidinil)fenil]oxi)piperidina (148 mg; 0,47 mmol) (D10) y trietilamina (80 \mul; 0,56 mmol) en DCM (5 ml). Tras agitar durante 18 horas se filtró la mezcla a través de una columna de SCX eluyendo con metanol seguido por una disolución de amoniaco 0,880 al 10% en metanol eluyendo el producto. Se purificó el producto adicionalmente por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de disolución de amoniaco 0,880:metanol:diclorometano 1:9:90 dando el compuesto del título (175 mg, 92%); EM (ES+) m/e 428 [M+H]^{+}.
\global\parskip0.950000\baselineskip
Ejemplo 31
1-[(4-Fluorofenil)carbonil]-4-(4-{[3-(1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (E31)
19
Una mezcla de ácido 4-fluorobenzoico (140 mg, 1,0 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (135 mg, 1,0 mmol) y N-ciclohexilcarbodiimida-N'-metil-poliestireno (550 mg, 1,0 mmol, carga de resina de 1,8 mmol/g) en diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió una disolución de 4-(4-{[3-(1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (150 mg, 0,5 mmol) (D12) en diclorometano (3 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se filtró la mezcla a través de una columna de SCX, eluyendo con metanol seguido por una disolución de amoniaco 0,880 al 10% en metanol eluyendo el producto. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de disolución de amoniaco 0,880:metanol:diclorometano 1:9:90 dando el compuesto del título (137 mg, 64%); EM (ES+) m/e 423 [M+H]^{+}.
Ejemplos 32-35
Se prepararon los ejemplos 32-35 (E32-E35) a partir de 4-(4-{[3-(1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (D12) usando un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 31 usando el ácido apropiado indicado en la tabla a continuación
20
Ejemplo 36
4-{[4-(4-{[3-(1-Piperidinil)propil]oxi}fenil)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]carbonil}morfolina (E36)
22
Se añadió cloruro de morfolincarbonilo (116 \mul; 0,55 mmol) a una mezcla de 4-(4-{[3-(1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (150 mg; 0,5 mmol) (D12) y dietilaminometil-poliestireno (330 mg de 3,2
mmol/g) en DCM (5 ml). Tras agitar durante 60 minutos, se filtró la mezcla y se purificó el filtrado por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de disolución de amoniaco 0,880:metanol:diclorometano 1:9:90 dando el compuesto del título (126 mg; 62%) EM (ES+), m/e 414 [M+H]^{+}.
Ejemplos 37-38
Se prepararon los ejemplos 37-38 (E37-E38) a partir de 4-(4-{[3-(1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (D12) usando un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 36, usando el cloruro de carbonilo apropiado indicado en la tabla siguiente:
23
Ejemplos 39-44
Se prepararon los ejemplos 39-44 (E39-E44) a partir de 4-(4-{[1-{1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (D16) usando un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 11 (E11), usando el ácido apropiado indicado en la tabla a continuación:
24 
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 45-47
Se prepararon los ejemplos 45-47 (E45-E47) a partir de 4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (D16) usando un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 36, usando el cloruro de carbonilo apropiado indicado en la tabla siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 48
4-({4-[4-({3-[(2R)-2-Metil-1-pirrolidinil]propil}oxi)fenil]-1-piperidinil}carbonil)benzonitrilo (E48) 
\vskip1.000000\baselineskip
26 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de 4-[4-({3-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]propil}oxi)fenil]piperidina (1,05 g; 2 mmol) (D21), trietilamina (1,4 ml; 10 mmol) y cloruro de 4-cianobenzoilo (0,36 g; 2,2 mmol) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente durante 3 días. Se lavó la mezcla con una disolución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se secó con sulfato de sodio y se evaporó. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con diclorometano-amoniaco 2 M en metanol 20-1 dando un aceite amarillo (0,4 g) EM (ES+), m/e 432 [M+H]^{+}.
\newpage
Ejemplo 49
4-[4-({3-[(2R)-2-Metil-1-pirrolidinil]propil}oxi)fenil]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonil)piperidina (E49)
27
Una mezcla de metansulfonato de 3-({4-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonil)-4-piperidinil]fenil}oxi)propilo (0,15 g; 0,35 mmol) (D28), bromhidrato de (2R)-2-metilpirrolidina (0,11 g; 0,10 mmol) y carbonato de potasio (0,2 g; 1,41 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se calentó a 50ºC durante 18 horas. Se vertió la mezcla en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron los extractos orgánicos con sulfato de sodio y se evaporaron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con diclorometano - etanol - disolución de amoniaco 0,88 200-10-1 dando un sólido incoloro (0,11 g; 76%), EM (ES+), m/e 415 [M+H]^{+}.
Ejemplo 50
4-[4-({3-[(2R,5R)-2,5-Dimetil-1-pirrolidinil]propil}oxi)fenil]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonil)piperidina (E50)
28
Se calentó una mezcla de metansulfonato de 3-({4-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonil)-4-piperidinil]fenil}oxi)propilo (0,15 g; 0,35 mmol) (D28), bromhidrato de (2R,5R)-2,5-dimetilpirrolidina (0,11 g; 0,64 mmol) y carbonato de potasio (0,2 g; 1,41 mmol) en acetonitrilo (20 ml) a 50ºC durante 18 horas. Se vertió la mezcla en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se secaron los extractos orgánicos con sulfato de sodio y se evaporaron. Se purificó el residuo por cromatografía en columna sobre sílice eluyendo con diclorometano-etanol-disolución de amoniaco 0,88 300-10-1 dando un sólido incoloro (60 mg; 40%), EM (ES+), m/e 429 [M+H]^{+}.
Ejemplo 51
5-([4-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-2-piridincarbonitrilo (E51)
29
Se agitó una mezcla de ácido 6-ciano-3-piridincarboxílico (71 mg, 0,48 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (75 mg, 0,48 mmol) y N-ciclohexilcarbodiimida-N'-metil-poliestireno (133 mg, 0,48 mmol, carga de resina 1,8 mmol/g) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió una disolución de 1-(1-metiletil)-4-{[4-(4-piperidinil)fenil]oxi}piperidina (120 mg, 0,4 mmol) (75 mg, 0,24 mmol) (D8) en diclorometano (3 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se filtró la mezcla a través de una columna de SCX eluyendo con metanol seguido por disolución de amoniaco 0,880 al 10% en metanol eluyendo el producto. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de disolución de amoniaco 0,880:metanol:diclorometano (1:9:90) dando el compuesto del título (28 mg, 27%); EM (ES+) m/e 433 [M+H]^{+}. RMN (CDCl_{3}) \delta 1,06 (6H, d), 1,83 (4H, m), 2,00 (4H, m), 2,39 (2H, m), 2,79 (4H, m), 2,91 (H, m), 3,26 (H, m), 3,71 (H, m), 4,27 (H, m), 4,86 (H, m), 6,86 (2H, m), 7,09 (2H, m), 7,77 (H, d), 7,92 (H, d), 8,78 (H, s).
Ejemplo 52
5-{[4-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-2-(trifluorometil)piridina (E52)
30
Se agitó una mezcla de ácido 6-(trifluorometil)-3-piridincarboxílico (76 mg, 0,40 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (107 mg, 0,79 mmol) y N-ciclohexilcarbodiimida-N'-metil-poliestireno (464 mg, 0,79 mmol, carga de resina 1,7 mmol/g) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió una disolución de 1-(1-metiletil)-4-{[4-(4-piperidinil)fenil]oxi}piperidina (120 mg, 0,4 mmol) (100 mg, 0,33 mmol) (D8) en diclorometano (3 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 24 horas. Se filtró la mezcla a través de una columna de SCX eluyendo con metanol seguido por una disolución de amoniaco 0,880 al 10% en metanol eluyendo el producto. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla de disolución de amoniaco 0,880:metanol:diclorometano (1:9:90) dando el compuesto del título (55 mg, 35%); EM (ES+) m/e 476 [M+H]^{+}. RMN (CDCl_{3}) \delta 1,07 (6H, d), 1,83 (4H, m), 2,02 (4H, m), 2,39 (2H, m), 2,77 (4H, m), 2,91 (H, m), 3,23 (H, m), 3,74 (H, m), 4,27 (H, m), 4,88 (H, m), 6,86 (2H, m), 7,10 (2H, m), 7,76 (H, d), 7,96 (H, d), 8,80 (H, s).
Ejemplos 53-56
Se prepararon los ejemplos 53-56 (E53-56) a partir de 1-(1-metiletil)-4-{[4-{4-pipendinil)fenil]oxi}piperidina (D8) usando un procedimiento análogo al descrito para el ejemplo 11, intercambiando el ácido 4-fluorobenzoico por el ácido apropiado indicado en la tabla siguiente:
31
Todas las publicaciones, incluyendo pero sin limitarse a, patentes y solicitudes de patente, citadas en esta memoria descriptiva se incorporan como referencia al presente documento como si cada publicación individual se indicase específica e individualmente que está incorporada como referencia al presente documento como si se expusiera totalmente.
Datos biológicos
Puede prepararse una preparación de membrana que contiene receptores H3 de histamina según los procedimientos siguientes:
(i) Generación de la línea celular de H3 de histamina
Se clonó ADN que codifica el gen de H3 de la histamina humana en un vector portador, pCDNA3.1 TOPO (InVitrogen) y se aisló su ADNc de este vector mediante digestión de restricción del ADN del plásmido con las enzimas BamH1 y Not-1 y se ligó en el vector de expresión inducible pGene (InVitrogen) digerido con las mismas enzimas. El sistema GeneSwitch^{TM} (un sistema en el que la expresión del transgén se detiene en ausencia de un inductor y se activa en presencia de un inductor) se realizó tal como se describe en las patentes estadounidenses números 5.364.791, 5.874.534 y 5.935.934. El ADN ligado se transformó en células bacterianas huéspedes E. coli DH5\alpha competentes y se sembró en placa en agar de caldo Luria (LB) que contenía Zeocin^{TM} (un antibiótico que permite la selección de células que expresan el gen sh ble que está presente en pGene y pSwitch) a 50 \mug ml^{-1}. Se identificaron las colonias que contenían el plásmido religado mediante análisis de restricción. El ADN para la transfección en células de mamífero se preparó a partir de cultivos de 250 ml de la bacteria huésped que contenía el plásmido pGeneH3 y se aisló utilizando un kit de preparación de ADN (Qiagen Midi-Prep) según las directrices de los fabricantes (Qiagen). Se sembraron células CHO K1 transfectadas previamente con el plásmido regulador pSwitch (InVitrogen) a 2 x 10^{6} células por matraz T75 en Medio Completo, que contenía medio F12 de Ham (GIBCOBRL, Life Technologies) complementado con suero bovino fetal dializado al 10% v/v, L-glutamina e higromicina (100 \mug ml^{-1}), 24 horas antes de su uso. El ADN del plásmido se transfectó en las células utilizando Lipofectamina plus según las directrices de los fabricantes (InVitrogen). Cuarenta y ocho horas tras la transfección, las células se colocaron en medio completo complementado con Zeocin^{TM} 500 \mug ml^{-1}. Se añadió al medio de cultivo, 10-14 días tras la selección, Mifepristone 10 nM (InVitrogen), para inducir la expresión del receptor. Las células se separaron del matraz 18 horas tras la inducción utilizando ácido etilendiaminotetraacético (EDTA; 1:5000; InVitrogen), tras varios lavados con solución salina tamponada con fosfato a pH 7,4 y se resuspendieron en Medio de Separación que contenía Medio Esencial Mínimo (MEM), sin rojo de fenol, y complementado con sales de Earles y el 3% de Foetal Clone II (Hyclone). Se examinaron aproximadamente 1 x 10^{7} células para determinar la expresión del receptor mediante tinción con un anticuerpo policlonal de conejo 4a, producido frente al dominio N-terminal del receptor H3 de histamina, se incubaron en hielo durante 60 minutos, seguido por dos lavados en medio de separación. Se detectó anticuerpo unido al receptor mediante la incubación de las células durante 60 minutos en hielo con anticuerpo de cabra anti-conejo, conjugado con el marcador de fluorescencia Alexa 488 (Molecular Probes). Tras dos lavados adicionales con el Medio de Separación, se filtraron las células a través de Filcon^{TM} de 50 \mum (BD Biosciences) y después se analizaron en un Citómetro de Flujo FACS Vantage SE equipado con una Unidad de Deposición de Células Automática. Las células control fueron células no inducidas tratadas de manera similar. Las células teñidas positivamente se separaron como células individuales en placas de 96 pocillos, que contenían Medio Completo que contenía Zeocin^{TM} 500 \mug ml^{-1} y se dejó que se extendieran antes del nuevo análisis para determinar la expresión del receptor mediante estudios de unión de anticuerpo y ligando. Se seleccionó un clon, 3H3, para la preparación de membrana.
(ii) Preparación de membrana a partir de células cultivadas
Todas las etapas del protocolo se llevaron a cabo a 4ºC y con reactivos enfriados previamente. El sedimento celular se resuspendió en 10 volúmenes de tampón A2 que contenía ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico (HEPES) 50 mM (pH 7,40) complementado con leupeptina 10^{-4} M (acetil-leucil-leucil-arginal; Sigma L2884), bacitracina 25 \mug/ml (Sigma B0125), ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 1 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) 1 mM y de pepstaína A 2 x 10^{-6} M (Sigma). Las células se homogeneizaron entonces mediante 2 ráfagas de 15 segundos en una mezcladora Waring de vidrio de 1 litro, seguido por centrifugación a 500 g durante 20 minutos. El sobrenadante se centrifugó entonces a 48.000 g durante 30 minutos. El sedimento se resuspendió en 4 volúmenes de tampón A2 mediante agitación con vórtex durante 5 segundos, seguido por homogenización en un homogeneizador Dounce (10-15 golpes). En este punto, se tomaron alícuotas de la preparación en tubos de polipropileno y se almacenaron a -70ºC.
Los compuestos de la invención pueden someterse a prueba para determinar su actividad biológica in vitro según los ensayos siguientes:
(I) Ensayo de unión de H3 de histamina
Para cada compuesto que se somete a ensayo, se añade en una placa de 96 pocillos de fondo transparente y paredes blancas:
(a) 10 \mul de compuesto de prueba (o 10 \mul de yodofenpropit (un antagonista de H3 de histamina conocido) a una concentración final de 10 mM) diluido hasta la concentración requerida en DMSO al 10%;
(b) 10 \mul de ^{125}I-4-[3-(4-yodofenilmetoxi)propil]-1H-imidazolio (yodoproxifan) (Amersham; 1,85 MBq/\mul o 50 \muCi/ml; actividad específica ~ 2000 Ci/mmol) diluido hasta 200 pM en tampón de ensayo (tampón tris(hidroximetil)aminometano 50 mM (TRIS) pH 7,4, ácido etilendiaminotetraacético 0,5 mM (EDTA)) dando una concentración final de 20 pM; y
(c) 80 \mul de mezcla de perla/membrana preparada suspendiendo perlas de ensayo de proximidad por centelleo (SPA) de tipo WGA-PVT a 100 mg/ml en tampón de ensayo seguido por mezclado con membrana (preparada según la metodología descrita anteriormente) y diluyendo en tampón de ensayo dando un volumen final de 80 \mul que contiene 7,5 \mug de proteína y 0,25 mg de perla por pocillo (se mezcló previamente la mezcla a temperatura ambiente durante 60 minutos en un rodillo). La placa se agitó durante 5 minutos y después se dejó reposar a temperatura ambiente durante 3-4 horas antes de la lectura en un contador Microbeta Wallac según un protocolo de recuento de tritio normalizado de 1 minuto. Se analizaron los datos usando una ecuación logística de 4 parámetros.
(II) Ensayo de antagonista funcional de H3 de histamina
Para cada compuesto que se somete a ensayo, se añade en una placa de 96 pocillos de fondo transparente y paredes blancas:
(a) 10 \mul de compuesto de prueba (o 10 \mul de guanosina-5'-trifosfato (GTP) (Sigma) como control de unión no específica) diluido hasta la concentración requerida en tampón de ensayo (ácido N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-etanosulfónico (HEPES) 20 mM + NaCl 100 mM + MgCl_{2} 10 mM, NaOH a pH 7,4);
(b) 60 \mul de mezcla de perla/membrana/GDP preparada suspendiendo perlas de ensayo de proximidad por centelleo (SPA) de aglutinina de germen de trigo - poliviniltolueno (WGA-PVT) a 100 mg/ml en tampón de ensayo, seguido por la mezcla con membrana (preparada según la metodología descrita anteriormente) y diluyendo en tampón de ensayo dando un volumen final de 60 \mul que contiene 10 \mug de proteína y 0,5 mg de perla por pocillo, (se mezcló previamente la mezcla a 4ºC durante 30 minutos en un rodillo y justo antes de la adición a la placa, se añadió una concentración final de 10 \muM de guanosina-5'-difosfato (GDP) (Sigma; diluido en tampón de ensayo)); la placa se incuba a temperatura ambiente para equilibrar el antagonista con el receptor/perlas agitando durante 30 minutos seguido por adición de:
(c) 10 \mul de histamina (Tocris) a una concentración final de 0,3 \muM; y
(d) 20 \mul de guanosina-5'-[y35-S]-tiotrifosfato, sal trietilamina (Amersham; concentración de radiactividad = 37kBq/\mul o 1 mCi/ml; actividad específica 1160 Ci/mmol) diluido hasta 1,9 nM en tampón de ensayo dando una concentración final de 0,38 nM. Se incuba entonces la placa en un agitador a temperatura ambiente durante 30 minutos seguido por centrifugación durante 5 minutos a 1500 rpm. Se lee la placa entre 3 y 6 horas tras la terminación de la ejecución de centrífuga en un contador Microbeta Wallac según un protocolo de recuento de tritio normalizado de 1 minuto. Se analizaron los datos usando una ecuación logística de 4 parámetros. Actividad basal se usó como mínimo, es decir, sin añadir histamina al pocillo.
Resultados
Se sometieron a prueba los compuestos de los ejemplos E1-E53 en el ensayo de antagonista funcional de H3 de histamina y mostraron valores de pK_{b} > 8,0, más particularmente, los compuestos de los ejemplos E1-E38 mostraron valores de pK_{b} > 8,5, de la manera más particular, los compuestos de los ejemplos E12, E51 y E52 mostraron valores de pK_{b} > 9,0.

Claims (20)

1. Un compuesto de fórmula (I):
33
en la que:
R^{1} representa -alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heterociclilo, heteroarilo, -alquil C_{1-6}-arilo,
-alquil C_{1-6}-heteroarilo, -alquil C_{1-6}-heterociclilo, -aril-X-arilo, -aril-X-heteroarilo, -aril-X-heterociclilo, -heteroaril-X-arilo, -heteroaril-X-heteroarilo, -heteroaril-X-heterociclilo, -heterociclil-X-arilo, -heterociclil-X-heteroarilo o
-hetero- ciclil-X-heterociclilo,
en la que dichos grupos alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{1} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan del grupo constituido por halógeno, hidroxilo, ciano, nitro, oxo, haloalquilo C_{1-6}, polihaloalquilo C_{1-6}, haloalcoxilo C_{1-6}, polihaloalcoxilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxilo C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, cicloalquil C_{3-7}-alcoxilo C_{1-6}, alcanoílo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, alquil C_{1-6}-sulfinilo, alquil C_{1-6}-sulfoniloxi, alquil C_{1-6}-sulfonilalquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-sulfonamidoalquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-amidoalquilo C_{1-6}, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, ariloxi, arilsulfonamido, arilcarboxamido, aroílo, o un grupo NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16},
-NR^{15}SO_{2}R^{16} o -SO_{2}NR^{15}R^{16}, en el que R^{15} y R^{16} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6} o forman juntos un anillo heterocíclico;
X representa un enlace, O, CO, OCH_{2}, CH_{2}O o SO_{2};
Z representa CO, CONR^{10} o SO_{2};
R^{10} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, -cicloalquilo C_{3-8}, arilo, heterociclilo, heteroarilo;
\overline{- - - \ -} representa un enlace sencillo o doble;
m y n representan independientemente 0, 1 ó 2;
R^{2} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxilo C_{1-6};
R^{3} representa halógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxilo, alcoxilo C_{1-6}, ciano, amino, -CO-alquilo C_{1-6}, -SO_{2}-alquilo C_{1-6} o trifluorometilo;
R^{4} representa -(CH_{2})_{q}-NR^{11}R^{12} o un grupo de fórmula (i):
34
en la que q representa 3 ó 4;
-NR^{11}R^{12} representa un grupo heterocíclico, opcionalmente sustituido con uno o más grupos R^{17};
R^{13} representa alquilo C_{1-6}; cicloalquilo C_{3-8}, -alquil C_{1-6}-alcoxilo C_{1-6}, -alquil C_{1-6} -cicloalquilo C_{3-8};
R^{14} y R^{17} representan independientemente halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo, OH o alcoxilo C_{1-6};
f es 0 ó 1;
g es 1 ó 2;
k es 0, 1 ó 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} representa:
- arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos halógeno, haloalquilo C_{1-6}, ciano o SO_{2}Me;
- aril-X-heterociclilo;
- heteroarilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos haloalquilo C_{1-6} o ciano;
- heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos oxo; o
- alquil C_{1-6}-O-alquilo C_{1-6}.
3. El compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{1} representa tetrahidropiranilo, 4-cianofenilo, 2-cianopiridin-3-ilo o 2-trifluorometilpiridin-3-ilo.
4. El compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{1} representa 4-cianofenilo.
5. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que tanto X como Z representan CO.
6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que \overline{- - - \ -} representa un enlace sencillo.
7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que tanto m como n representan 0.
8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R^{4} representa -(CH_{2})_{q}-NR^{11}R^{12}, q representa 3 y -NR^{11}R^{12} representa N-piperidinilo o N-pirrolidinilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo C_{1-6} o R^{4} representa un grupo de fórmula (i) en la que tanto f como k representan 0, g representa 2 y R^{13} representa alquilo C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-8}.
9. El compuesto según la reivindicación 8, en el que R^{4} representa un grupo de fórmula (i) en la que tanto f como k representan 0, g representa 2 y R^{13} representa i-propilo.
10. Un compuesto que es:
4-(4-{[3-(1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonil)piperidina;
4-{[4-(4-{[3-(1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}benzonitrilo;
4-{[4-(4-{[3-(1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}piridina;
4-(4-{[3-(1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-{[4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenil]carbonil}piperidina;
1-{[4-(metilsulfonil)fenil]carbonil}-4-(4-{[3-(1-piperidinil)propil]oxi}fenil)piperidina;
1-[(4-fluorofenil)carbonil]-4-(4-{[3-(1-piperidinil)propil]oxi}fenil)piperidina;
3-{[4-(4-{[3-(1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}piridina;
4-{[4-(4-{[3-(1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}morfolina;
1-(1 1-piperidinilcarbonil)-4-(4-{[3-(1-piperidinil)propil]oxi}fenil)piperidina;
4-(4-{[3-(1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-(1-pirrolidinilcarbonil)piperidina;
1-(4-fluoro-fenil)-1-{4-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-piperidin-1-il}-metanona;
1-(1-metiletil)-4-{[4-(1-{[4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenil]carbonil}-4-piperidinil)fenil]oxi}piperidina;
1-(1-metiletil)-4-({4-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonil)-4-piperidinil]fenil}oxi)piperidina;
1-(1-metiletil)-4-{[4-(1-{[4-(metilsulfonil)fenil]carbonil}-4-piperidinil)fenil]oxi}piperidina;
1-(1-metiletil)-4-[(4-{1-[3-(metiloxi)propanoil]-4-piperidinil}fenil)oxi]piperidina;
4-{[4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}piridina;
3-{[4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}piridina;
4-{[4-{4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}morfolina; 1-(1-azetidinilcarbonil)-4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)piperidina;
1-(1-metiletil)-4-({4-[1-(1-pirrolidinilcarbonil)-4-piperidinil]fenil}oxi)piperidina; 1-(1-metiletil)-4-({4-[1-(1-piperidinilcarbonil)-4-piperidinil]fenil}oxi)piperidina;
1,1-dióxido de 4-{[4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}tiomorfolina;
4-[(4-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-1-piperidinil)carbonil]benzonitrilo;
1-ciclobutil-4-[(4-{1-[(4-fluorofenil)carbonil]-4-piperidinil}fenil)oxi]piperidina;
1-ciclobutil-4-{[4-(1-{[4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenil]carbonil}-4-piperidinil)fenil]oxi}piperidina;
1-ciclobutil-4-[(4-{1-[3-(metiloxi)propanoil]-4-piperidinil}fenil)oxi]piperidina;
4-[(4-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-1-piperidinil)carbonil]piridina;
3-[(4-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-1-piperidinil)carbonil]piridina;
4-[(4-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidiniloxi]fenil}-1-piperidinil)carbonil]morfolina;
1-[(4-fluorofenil)carbonil]-4-(4-{[3-(1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
4-{[4-(4-{[3-(1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]carbonil}benzonitrilo;
4-(4-{[3-(1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-{[4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenil]carbonil}-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
4-(4-{[3-(1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonil)- 1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-{[4-(metilsulfonil)fenil]carbonil}-4-(4-{[3-(1-piperidinil)propil]oxi}fenil)- 1,2,3,6-tetrahidropiridina;
4-{[4-(4-{[3-(1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]carbonil}morfolina;
1-(1-piperidinilcarbonil)-4-(4-{[3-(1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
4-(4-{[3-(1-piperidinil)propil]oxi}fenil)-1-(1-pirrolidinilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
1-[(4-fluorofenil)carbonil]-4-(4-{[1-(-metiletil)-4-pipendinil]oxi}fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
4-{[4-(4-{[1-(-metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]carbonil}benzonitrilo;
4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-1-{[4-(1-pirrolidinilcarbonil)fenil]carbonil}-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonil)- 1,2,3,6-tetrahidropiridina;
4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-1-{[4-(metilsulfonil)fenil]carbonil}-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
4-{[4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]carbonil}piridina;
4-{[4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-3,6-dihidro-1(2H)-piridinil]carbonil}morfolina;
4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-1-(1-piperidinilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-1-(1-pirrolidinilcarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina;
4-({4-[4-({3-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]propil}oxi)fenil]-1-piperidinil}carbonil)benzonitrilo;
4-[4-({3-[(2R)-2-metil-1-pirrolidinil]propil}oxi)fenil]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonil)piperidina;
4-[4-({3-[(2R,5R)-2,5-dimetil-1-pirrolidinil]propil}oxi)fenil]-1-(tetrahidro-2H-piran-4-ilcarbonil)piperidina;
2-{[4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}pirazina;
3-{[4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}benzonitrilo;
1-(1-metiletil)-4-{[4-(1-{[4-(trifluorometil)fenil]carbonil}-4-piperidinil)fenil]oxi}piperidina;
6-{[4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}quinoxalina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
11. Un compuesto que es:
5-{[4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-2-piridincarbonitrilo; o
5-{[4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}-2-(trifluorometil)piridina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
12. Un compuesto que es:
4-{[4-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]oxi}fenil)-1-piperidinil]carbonil}benzonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto que es:
1-(1-metiletil)-4-{[4-(1-{[4-{1-pirrolidinilcarbonil)fenil]carbonil}-4-piperidinil)fenil]oxi}piperidina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. La composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en tratamiento.
16. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de enfermedades neurológicas.
17. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de obesidad, asma, rinitis alérgica, congestión nasal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales.
18. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurológicas.
19. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de obesidad, asma, rinitis alérgica, congestión nasal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales.
20. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, procedimiento que comprende: (a) preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Z representa CO que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
o un derivado opcionalmente activado o protegido del mismo, en la que \overline{- - - \ -}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, m y n son según la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula R^{1}-CO-L^{1}, en la que R^{1} es según la reivindicación 1 y L^{1} representa un grupo saliente adecuado tal como un átomo de halógeno adecuado o un grupo hidroxilo; o
(b) preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Z representa SO_{2} que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), con un compuesto de fórmula R^{1}-SO_{2}-L^{2}, en la que R^{1} es según la reivindicación 1 y L^{2} representa un grupo saliente adecuado, tal como un átomo de halógeno adecuado (por ejemplo, cloro); o
(c) preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Z representa CONH que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), con un compuesto de fórmula R^{1}-N=C=O, en la que R^{1} es según la reivindicación 1; o
(d) preparar un compuesto de fórmula (I) en la que Z representa CONR^{10} que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II), con un compuesto de fórmula R^{1}R^{10}N-L^{3}, en la que R^{1} y R^{10} son según la reivindicación 1 y L^{3} representa hidrógeno o COCl; o
(e) desproteger un compuesto de fórmula (I) o convertir grupos que están protegidos; y opcionalmente tras esto
(f) interconversión en otros compuestos de fórmula (I).
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