ES2276125T3 - Compuestos biciclicos de benzamida como ligandos del receptor h3 de histamina, utiles en el tratamiento de enfermedades neurologicas. - Google Patents

Compuestos biciclicos de benzamida como ligandos del receptor h3 de histamina, utiles en el tratamiento de enfermedades neurologicas. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables: (Ver fórmula) en la que: R 1 y R 2 representan independientemente halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, haloalquilo C1 - 6, polihaloalquilo C1 - 6, haloalcoxi C1 - 6, polihaloalcoxi C1 - 6, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, arilalcoxi C1 - 6, (alquil C1 - 6)tio, (alcoxi C1 - 6) alquilo C1 - 6, (cicloalquil C3 - 7)alcoxi C1 - 6, alcanoilo C1 - 6, (alcoxi C1 - 6)carbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo C1 - 6, heteroarilalquilo C1 - 6, heterociclilalquilo C1 - 6, (alquil C1 - 6)sulfonilo, (alquil C1 - 6)sulfinilo, (alquil C1 - 6) sulfoniloxi, (alquil C1 - 6)sulfonilalquilo C1 - 6, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonilalquilo C1 - 6, ariloxi, -CO-arilo, -CO-heterociclilo, -CO-heteroarilo, (alquil C1 - 6)sulfonamidoalquilo C1 - 6, (alquil C1 - 6)amidoalquilo C1 - 6, arilsulfonamido, arilaminosulfonilo, arilsulfonamidoalquilo C1 - 6, arilcarboxamidoalquilo C1 - 6, arilalquilo C1 - 6, arilalcanoilo C1 - 6, o un grupo NR 15 R 16 , -NR 15 CO-arilo, -NR 15 CO-heterociclilo, -NR 15 CO-heteroarilo, -CONR 15 R 16 , -NR 15 COR 16 , -NR 15 SO2R 16 o -SO2NR 15 R 16 , donde R 15 y R 16 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1 - 6; donde dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de R 1 y R 2 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan entre halógeno, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, oxo, CF3, OCF3, CN, alcanoilo C1 - 6, (alquil C1 - 6)sulfonilo, (alquil C1 - 6)sulfoniloxi, (alquil C1 - 6)amido o (alquil C1 - 6)sulfonamido; a y b representan independientemente, 0, 1 ó 2, de tal modo que a y b no pueden representar ambos 0; (Ver imagen) es un enlace sencillo o doble; R 3 representa halógeno, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, ciano, amino o trifluorometilo; m y n representan independientemente, 0, 1 ó 2; p representa un número entero de 0 a 3, de tal modo que cuando p es un número entero mayor que 1, dos grupos R 1 pueden en cambio estar unidos para formar un grupo heterociclilo; R 4 representa -(CH2)q-NR 11 R 12 o un grupo de la fórmula (i): en la que q es 2, 3 ó 4; R 11 y R 12 representan independientemente alquilo C1 - 6 o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un grupo heterocíclico unido a N, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R 17 ; R 13 representa hidrógeno, alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 8, -(alquil C1 - 6)-arilo o heterociclilo; R 14 y R 17 representan independientemente halógeno, alquilo C1 - 6, haloalquilo C1 - 6, OH, di(alquil C1 - 6)amino o alcoxi C1 - 6; f y k representan independientemente 0, 1 ó 2.

Description

Compuestos bicíclicos de benzamida como ligandos del receptor H3 de histamina, útiles en el tratamiento de enfermedades neurológicas.
La presente invención se refiere a nuevos derivados bicíclicos de benzamida que tienen actividad farmacológica, a procedimientos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos.
Los documentos WO 02/76925 (Eli Lilly), WO 00/06254 (Societe Civile Bioprojet), WO 01/66534 (Abbott Laboratories) y WO 02/12190 (Ortho McNeil Pharmaceutical Inc) describen una serie de compuestos que se reivindican como antagonistas de histamina H3. El documento WO 02/094788 (Eli Lilly and Company) describe una serie de derivados de tetrahidroquinolina sustituida que se reivindican como útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con respuestas fisiológicas aberrantes al estrógeno endógeno. El documento WO 01/23374 (SmithKline Beecham plc) describe una serie de derivados de piperazina como antagonistas de 5-HT1B, que se reivindican como útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central (CNS). El documento WO 98/40385 (Novo Nordisk) describe una serie de derivados de tetrahidrotienopiridina que se reivindican como útiles en enfermedades relacionadas con las rutas metabólicas de la glucosa. Los documentos WO 95/34540 y JP 09221476 (ambos de Otsuka Pharm Co) describen una serie de derivados benzoheterocíclicos como moduladores de la vasopresina u oxitocina que se reivindican como útiles en una variedad de trastornos. El documento WO 01/66520 (Ono Pharm Co) describe una serie de derivados del indol como antagonistas de la prostaglandina D, que se reivindican como útiles en enfermedades alérgicas, prurito y enfermedades cardiovasculares.
El receptor H3 de histamina se expresa predominantemente en el sistema nervioso central (CNS) de los mamíferos, con una expresión mínima en los tejidos periféricos excepto en algunos nervios simpáticos (Leurs et al., (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19, 177-183). La activación de los receptores H3 por agonistas selectivos o histamina da como resultado la inhibición de la liberación de neurotransmisores a partir de una variedad de diferentes poblaciones de nervios, incluyendo las neuronas histaminérgicas y colinérgicas (Schlicker et al., (1994), Fundam. Clin. Pharmacol. 8, 128-137). Adicionalmente, los estudios in vitro e in vivo han demostrado que los antagonistas de H3 pueden facilitar la liberación de neurotransmisores en áreas del cerebro tales como el córtex cerebral y el hipocampo, relevantes para la cognición (Onodera et al., (1998), In: The Histamine H3 receptor, ed Leurs and Timmerman, pp 255-267, Elsevier Science B.V.). Además, una serie de artículos publicados han demostrado las propiedades de mejora cognitiva de los antagonistas de H3 (por ejemplo, tioperamida, clobenpropit, ciproxifan y GT-2331) en modelos de roedores incluyendo las cinco tareas elegidas, reconocimiento de objetos, laberinto en cruz elevado, aprendizaje de una nueva tarea y evitación pasiva (Giovanni et al., (1999), Behav. Brain Res. 104, 147-155). Estos datos dan a entender que los nuevos antagonistas de H3 y/o los agonistas inversos tales como las series actuales podrían ser útiles para el tratamiento de los deterioros cognitivos en las enfermedades neurológicas tales como la enfermedad de Alzheimer y trastornos neurodegenerativos relacionados.
La presente invención proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
\vskip1.000000\baselineskip
1
en la que:
R^{1} y R^{2} representan independientemente halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, haloalquilo C_{1-6}, polihaloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, polihaloalcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, arilalcoxi C_{1-6}, (alquil C_{1-6})tio, (alcoxi C_{1-6})alquilo C_{1-6}, (cicloalquil C_{3-7})alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, (alcoxi C_{1-6})carbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo C_{1-6}, heteroarilalquilo C_{1-6}, heterociclilalquilo C_{1-6}, (alquil C_{1-6})sulfonilo, (alquil C_{1-6})sulfinilo, (alquil C_{1-6})sulfoniloxi, (alquil C_{1-6})sulfonilalquilo C_{1-6}, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonilalquilo C_{1-6}, ariloxi, -CO-arilo, -CO-heterociclilo, -CO-heteroarilo, (alquil C_{1-6})sulfonamidoalquilo C_{1-6}, (alquil C_{1-6})amidoalquilo C_{1-6}, arilsulfonamido, arilaminosulfonilo, arilsulfonamidoalquilo C_{1-6}, arilcarboxamidoalquilo C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6}, arilalcanoilo C_{1-6}, o un grupo NR^{15}R^{16}, -NR^{15}CO-arilo, -NR^{15}CO-heterociclilo, -NR^{15}CO-heteroarilo, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{16} o -SO_{2}NR^{15}R^{16}, donde R^{15} y R^{16} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
donde dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{1} y R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, oxo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, alcanoilo C_{1-6}, (alquil C_{1-6})sulfonilo, (alquil C_{1-6})sulfoniloxi, (alquil C_{1-6})amido o (alquil C_{1-6})sulfonamido;
a y b representan independientemente, 0, 1 ó 2, de tal modo que a y b no pueden representar ambos 0;
\overline{\text{- - - -}} es un enlace sencillo o doble;
R^{3} representa halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ciano, amino o trifluorometilo;
m y n representan independientemente, 0, 1 ó 2;
p representa un número entero de 0 a 3, de tal modo que cuando p es un número entero mayor que 1, dos grupos R^{1} pueden en cambio estar unidos para formar un grupo heterociclilo;
R^{4} representa -(CH_{2})_{q}-NR^{11}R^{12} o un grupo de la fórmula (i):
2
en la que q es 2, 3 ó 4;
R^{11} y R^{12} representan independientemente alquilo C_{1-6} o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un grupo heterocíclico unido a N, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R^{17};
R^{13} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, -(alquil C_{1-6})-arilo o heterociclilo;
R^{14} y R^{17} representan independientemente halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, OH, di(alquil C_{1-6})amino o alcoxi C_{1-6};
f y k representan independientemente 0, 1 ó 2;
g es 0, 1 ó 2 y h es 0, 1, 2 ó 3, de tal modo que g y h no pueden ser ambos 0;
con la condición de que cuando a representa 0, b representa 2, \overline{\text{- - - -}} es un enlace sencillo y m representa 1, R^{2} representa un grupo distinto de fenilo opcionalmente sustituido;
o sus solvatos.
Los grupos alquilo, ya sea solos o como parte de otro grupo, pueden ser de cadena lineal o ramificada y los grupos alcoxi y alcanoilo se deben interpretar de forma similar. El término "halógeno" se usa aquí para describir, a menos que se indique otra cosa, un grupo seleccionado entre flúor, cloro, bromo o yodo y el término "polihalo" se usa aquí para indicar un resto que contiene más de uno (por ejemplo, 2-5) de dichos átomos de halógeno.
El término "arilo" incluye anillos sencillos y condensados en los que al menos un anillo es aromático, por ejemplo, fenilo, naftilo y tetrahidronaftalenilo.
El término "heterociclilo" quiere indicar un anillo alifático monocíclico de 4-7 miembros saturado o parcialmente insaturado que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno o nitrógeno. Ejemplos adecuados de tales anillos monocíclicos incluyen pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, 1,3-dioxolano, diazepanilo y azepanilo.
El término "heteroarilo" quiere indicar un anillo aromático monocíclico de 5-7 miembros o un anillo aromático bicíclico condensado de 8-11 miembros, que contienen 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos adecuados de tales anillos aromáticos monocíclicos incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo y piridilo. Ejemplos adecuados de tales anillos aromáticos condensados incluyen los anillos aromáticos benzocondensados tales como quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo, naftiridinilo, indolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo y similares.
Preferiblemente, m representa 0 ó 1, más preferiblemente 0.
Preferiblemente, p representa 0, 1 ó 2, más preferiblemente 0 ó 1, especialmente 0.
Cuando está presente, R^{1} es preferiblemente halógeno (por ejemplo, flúor, bromo o cloro), hidroxi, ciano, nitro, -NR^{15}R^{16} (por ejemplo, NH_{2}), -NR^{15}COR^{16} (por ejemplo, -NH-acetilo), polihaloalquilo C_{1-6} (por ejemplo, CF_{3}), heterociclilo (por ejemplo, pirrolidinilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos oxo), alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo), alcoxi C_{1-6} (por ejemplo, metoxi), (alquil C_{1-6})sulfonilo (por ejemplo, -SO_{2}Me), (alquil C_{1-6})sulfinilo (por ejemplo, -SOMe), alcanoilo C_{1-6} (por ejemplo, -COMe), arilsulfonamido (por ejemplo, -NHSO_{2}Ph), arilaminosulfonilo (por ejemplo, -SO_{2}NHPh), -NR^{15}SO_{2}R^{16} (por ejemplo, -NHSO_{2}Me), -SO_{2}NR^{15}R^{16} (por ejemplo, -SO_{2}N(Me)_{2}) o -CO-heterociclilo (por ejemplo, -CO-morfolinilo o -CO-pirrolidinilo).
En una realización preferida, p representa 2, y ambos grupos R^{1} están unidos para formar un grupo heterociclilo (por ejemplo, 1,3-dioxolano).
Cuando está presente, R^{1} es más preferiblemente halógeno (por ejemplo, flúor) o ciano, especialmente flúor.
Cuando está presente, R^{2} es preferiblemente alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo), arilalquilo C_{1-6} (por ejemplo, bencilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos OMe o isopropil-SO_{2}) o heteroarilo (por ejemplo, tienilo).
Cuando está presente, R^{3} es preferiblemente halógeno (por ejemplo, cloro) o polihaloalquilo C_{1-6} (por ejemplo, 2-CF_{3}), más preferiblemente cloro (por ejemplo, 2-cloro).
Cuando b es 0, a es preferiblemente 1, cuando b es 1, a es preferiblemente 0, 1 ó 2 y cuando b es 2, a es preferiblemente 0.
Los compuestos más preferidos de la fórmula (I) son aquellos en los que a es 1 y b es 0 ó 1 o a es 0 y b es 1.
Los compuestos de la fórmula (I) especialmente preferidos son aquellos en los que a es 1 y b es 0.
Preferiblemente, \overline{\text{- - - -}} es un enlace sencillo.
Preferiblemente, n representa 0 ó 1, más preferiblemente 0.
Preferiblemente, -O-R^{4} está presente sobre el grupo fenilo en la posición 4.
Cuando R^{4} representa un grupo de la fórmula (i), preferiblemente f representa 0, h representa 1, g representa 2, k representa 0 y R^{13} representa alquilo C_{1-6} (por ejemplo, isopropilo) o cicloalquilo C_{3-8} (por ejemplo, ciclobutilo). Más preferiblemente, cuando R^{4} representa un grupo de la fórmula (i), f representa 0, h representa 1, g representa 2, k representa 0 y R^{13} representa cicloalquilo C_{3-8} (por ejemplo, ciclobutilo).
Preferiblemente, R^{4} representa -(CH_{2})_{q}-NR^{11}R^{12}.
Preferiblemente, q es 3.
Preferiblemente, NR^{11}R^{12} representa un grupo heterocíclico, más preferiblemente piperidina no sustituida.
Los compuestos preferidos según la invención incluyen los ejemplos E1-E65 que se muestran más adelante, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos más preferidos según la invención incluyen:
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]isoindolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-5-fluoroisoindolina;
N-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]benzoil}isoindolina; y
N-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]benzoil}-5-fluoro-isoisoindolina;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto especialmente preferido según la invención es N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]isoindolina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido con ácidos tales como los ácidos convencionales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, maleico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, sulfúrico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico y metanosulfónico. Las sales, solvatos e hidratos de los antagonistas del receptor H3 de histamina o los agonistas inversos forman por tanto un aspecto de la invención.
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Ciertos compuestos de la fórmula (I) pueden existir en formas estereoisoméricas. Se debe entender que la invención abarca todos los isómeros geométricos y ópticos de estos compuestos y sus mezclas incluyendo los racematos. Los tautómeros también forman un aspecto de la invención.
La presente invención proporciona también un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cuyo procedimiento comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
3
con un compuesto de la fórmula (III)
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o uno de sus derivados protegidos, en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, a, b, m, n y p son como se han definido antes y L es OH o un grupo lábil adecuado (por ejemplo, un átomo de halógeno tal como cloro); o
(b) preparar un compuesto de la fórmula (I) en el que R^{4} representa -(CH_{2})_{q}-NR^{11}R^{12},
que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV)
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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, a, b, m, n, p y q son como se han definido antes y L^{1} representa un grupo lábil adecuado tal como un átomo de halógeno (por ejemplo, bromo), con un compuesto de la fórmula HNR^{11}R^{12}; donde R^{11} y R^{12} son como se han definido antes; y opcionalmente después
(c) desproteger un compuesto de la fórmula (I) que está protegido; y opcionalmente después
(d) realizar la interconversión a otros compuestos de la fórmula (I).
El procedimiento (a) comprende típicamente la halogenación del compuesto de la fórmula (II) con un agente halogenante adecuado (por ejemplo, cloruro de tionilo) seguido por la reacción con el compuesto de la fórmula (III) en presencia de una base adecuada tal como trietilamina o una amina en soporte sólido, en un disolvente adecuado tal como diclorometano. El procedimiento (a) puede comprender también típicamente la activación del compuesto de la fórmula (II) con un reactivo de acoplamiento tal como diciclohexilcarbodiimida o carbodiimida en soporte sólido en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida seguido por la reacción con el compuesto de la fórmula (III). Alternativamente, el procedimiento (a) puede incluir la activación del compuesto (II) mediante la formación de un éster adecuado tal como un éster de pentaclorofenilo seguido por la reacción con un análogo de (III) protegido con N-bencilo en presencia de poli(metilhidrosiloxano) e hidróxido de paladio en un disolvente adecuado tal como isopropanol.
El procedimiento (b) se lleva a cabo típicamente en presencia de un disolvente adecuado (tal como 1-butanol) a una temperatura elevada.
Para el procedimiento (c), se pueden encontrar ejemplos de grupos protectores y medios para su separación en T.W. Greene ‘Protective Groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons, 1991). Los grupos protectores de amina adecuados incluyen sulfonilo (por ejemplo, tosilo), acilo (por ejemplo, acetilo, 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo) y arilalquilo (por ejemplo, bencilo), que se pueden separar por hidrólisis (por ejemplo, usando un ácido tal como el ácido clorhídrico) o por reducción (por ejemplo, hidrogenolisis de un grupo bencilo o separación reductora de un grupo 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo usando cinc en ácido acético) según sea apropiado. Otros grupos protectores de amina adecuados incluyen trifluoroacetilo (-COCF_{3}) que se puede separar por hidrólisis catalizada con una base o un grupo bencilo unido a una resina de fase sólida, tal como un grupo 2,6-dimetoxibencilo unido a una resina Merrifield (enlace Ellman), que se puede separar por hidrólisis catalizada con un ácido, por ejemplo con ácido trifluoroacético.
El procedimiento (d) se puede llevar a cabo usando los procedimientos convencionales de interconversión tales como epimerización, oxidación, reducción, alquilación, sustitución aromática nucleófila o electrófila, hidrólisis de un éster o formación de un enlace de amida.
Los compuestos de la fórmula (II), en los que R^{4} representa -(CH_{2})_{q}-NR^{11}R^{12}, se pueden preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento:
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donde R^{3}, n, q, R^{11} y R^{12} son como se han definido antes, P^{1} representa un grupo protector tal como metilo, etilo o t-butilo, L^{1} y L^{2} representan independientemente un grupo lábil tal como un halógeno (por ejemplo, L^{1} representa cloro y L^{2} representa bromo). El grupo -CO_{2}H de los compuestos de la fórmula (II)^{a}, se puede convertir en -COL en el que L representa un grupo lábil, por ejemplo, por medio de halogenación usando cloruro de tionilo.
La etapa (i) comprende típicamente la reacción de un compuesto de la fórmula (V) con un agente alquilante adecuado tal como 1-bromo-3-cloropropano en un disolvente adecuado tal como acetona en presencia de carbonato de potasio.
La etapa (ii) comprende típicamente el tratamiento de un compuesto de la fórmula (VI) con una amina de la fórmula HNR^{11}R^{12}.
La etapa (iii) comprende una reacción de desprotección que se puede realizar por ejemplo en condiciones ácidas con ácido clorhídrico.
Los compuestos de la fórmula (IV) se pueden preparar por hidrólisis de un compuesto de la fórmula (VI) como se ha definido antes en condiciones adecuadas (por ejemplo en condiciones ácidas con HCl), se pueden activar adecuadamente (por ejemplo, por conversión en el cloruro de ácido con cloruro de tionilo), seguido por tratamiento con un compuesto de la fórmula (III) como se ha definido antes.
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Los compuestos de la fórmula (II), en los que R^{4} representa -(CH_{2})_{q}-NR^{11}R^{12}, se pueden preparar también de acuerdo con el siguiente procedimiento:
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donde R^{3}, n, q, R^{11} y R^{12} son como se han definido antes.
La etapa (i) comprende típicamente la reacción de un compuesto de la fórmula (VIII) en presencia de una base adecuada tal como hidruro de sodio en un disolvente apropiado tal como dimetilsulfóxido o N,N-dimetilformamida.
La etapa (ii) comprende típicamente una reacción de hidrólisis, por ejemplo, en condiciones ácidas usando ácido clorhídrico.
Los compuestos de la fórmula (IV) se pueden preparar usando un procedimiento análogo usando HO-(CH_{2})_{q}-L^{3}, donde q es como se ha definido antes y L^{3} representa un grupo OH o un grupo convertible en un grupo lábil.
Los compuestos de la fórmula (II), en los que R^{4} representa un grupo de la fórmula (i) se pueden preparar de forma similar al procedimiento descrito antes.
Los compuestos de las fórmulas (III), (V) y (VIII) o son conocidos por la bibliografía o se pueden preparar por métodos análogos.
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen afinidad por el receptor H3 de histamina y son antagonistas y/o agonistas inversos del receptor H3 de histamina y se cree que son de uso potencial en el tratamiento de las enfermedades neurológicas incluyendo la enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria asociada con la edad, deterioro cognitivo ligero, déficit cognitivo, epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña, enfermedad de Parkinson, esclerosis múltiple, ictus y trastornos del sueño incluyendo narcolepsia; trastornos psiquiátricos incluyendo la esquizofrenia (particularmente el déficit cognitivo de la esquizofrenia) trastorno de hiperactividad por déficit de atención, depresión y adicción; y otras enfermedades que incluyen la obesidad, asma, rinitis alérgica, congestión nasal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales.
Por tanto, la invención proporciona también un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso como sustancia terapéutica en el tratamiento o profilaxis de los trastornos anteriores, en particular los deterioros cognitivos en enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer y trastornos neurodegenerativos relacionados.
Se proporciona además un método de tratamiento o profilaxis de los trastornos anteriores, en los mamíferos incluyendo los seres humanos, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en la fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento de los trastornos anteriores.
Cuando se usan en terapéutica, los compuestos de la fórmula (I) normalmente se formulan en una composición farmacéutica estándar. Tales composiciones se pueden preparar usando procedimientos estándar.
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Por tanto, la presente invención proporciona además una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de los trastornos anteriores, que comprende el compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden usar en asociación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo, antagonistas de histamina H1 o medicamentos reivindicados como útiles bien como modificadores de la enfermedad o bien para los tratamientos sintomáticos de la enfermedad de Alzheimer. Ejemplos adecuados de estos otros agentes terapéuticos pueden ser los agentes conocidos como modificadores de la transmisión colinérgica tales como los antagonistas de 5-HT_{6}, agonistas muscarínicos M1, antagonistas muscarínicos M2 o inhibidores de la acetilcolinesterasa. Cuando se usan los compuestos en asociación con otros agentes terapéuticos, se pueden administrar los compuestos o bien secuencialmente o bien simultáneamente por cualquier vía conveniente.
Se proporciona por tanto, una asociación que comprende un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Las asociaciones indicadas antes se pueden presentar convenientemente para uso en la forma de una formulación farmacéutica y por tanto, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una asociación como se ha definido antes junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, constituyen un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de tales asociaciones se pueden administrar o bien secuencialmente o bien simultáneamente por separado o en formulaciones farmacéuticas combinadas.
Cuando un compuesto de la fórmula (I) o uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables se usa en asociación con un segundo agente terapéutico activo frente a la misma enfermedad la dosis de cada compuesto puede diferir de aquella que se usa cuando el compuesto se administra solo. Las dosis apropiadas se podrán apreciar fácilmente por los expertos en la técnica.
Una composición farmacéutica de la invención, que se puede preparar por mezcla, adecuadamente a temperatura ambiente y presión atmosférica, usualmente se adapta para administración oral, parenteral o rectal, y, como tal, puede estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, comprimidos para chupar, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables o para perfusión o supositorios. Generalmente, son preferidas las composiciones de administración oral.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden estar en dosis unitarias y pueden contener excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, agentes de carga, lubrificantes de la compresión, desintegrantes y agentes humectantes aceptables. Los comprimidos pueden ser recubiertos según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden estar en la forma de un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no-acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), conservantes, y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes convencionales.
Para la administración parenteral, las formas farmacéuticas unitarias fluidas se preparan utilizando un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y concentración usados, puede estar o suspendido o disuelto en el vehículo. Para preparar las soluciones, se puede disolver el compuesto para inyección y se puede esterilizar por filtración antes de llenarlo en un vial o ampolla apropiados y sellarlo. De forma ventajosa, se disuelven en el vehículo adyuvantes tales como un anestésico local, conservantes o agentes tampón. Para mejorar la estabilidad, se puede congelar la composición después de llenada en el vial y separar el agua bajo vacío. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera excepto que el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y la esterilización no se puede realizar por filtración. El compuesto puede ser esterilizado por exposición a óxido de etileno antes de la suspensión en un vehículo estéril. De forma ventajosa, se incluye en la composición un agente tensioactivo o humectante para facilitar la distribución uniforme del compuesto.
La composición puede contener de 0,1% a 99% en peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. La dosis del compuesto usada en el tratamiento de los trastornos mencionados antes variará en la forma usual dependiendo de la gravedad de los trastornos, del peso del paciente y otros factores similares. Sin embargo, como una guía general las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a 1000 mg, más adecuadamente de 1,0 a 200 mg, y tales dosis unitarias se pueden administrar más de una vez al día, por ejemplo dos o tres veces al día. Tal terapia se puede extender durante una serie de semanas o meses.
Las siguientes descripciones y ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la invención.
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Descripción 1 (Método A)
4-(3-Piperidin-1-ilpropoxi)benzoato de etilo (D1)
Se calentó a 105ºC durante 16 horas una mezcla en agitación de 4-(3-cloropropoxi)benzoato de etilo (4,73 g) (D. A. Walsh et al., J. Med. Chem. 1989, 32(1), 105), piperidina (2,9 ml), carbonato de sodio (3,1 g) y yoduro de potasio (162 mg) en 1-butanol (50 ml). Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 ml), se lavó con agua (3 x 50 ml) y salmuera saturada (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del epígrafe (D1) (6,88 g). MS con electronebulización (ion+) 292 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 7,98 (2H, d, J=8,8Hz), 6,90 (2H, d, J=8,8Hz), 4,34 (2H, q, J=7,5Hz), 4,06 (2H, t, J=6,3Hz), 2,46 (4H, m), 2,00 (2H, m), 1,50 (6H, m), 1,38 (3H, t, J=7,5Hz).
Descripción 1 (Método B)
4-(3-Piperidin-1-ilpropoxi)benzoato de etilo (D1)
Etapa 1
4-(3-cloropropoxi)benzoato de etilo
Se calentaron a reflujo en acetona (1445 ml) durante la noche, 4-hidroxibenzoato de etilo (60,0 g), 1-bromo-3-cloropropano (71,37 ml) y carbonato de potasio (149,61 mg). Se dejó entonces que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente, se filtró y se evaporó. Se cromatografió el residuo [gel de sílice; con gradiente de 0-5% de acetato de etilo en hexano]. Se reunieron las fracciones que contienen el producto puro y se evaporaron para dar el compuesto del subepígrafe como un aceite límpido (70,0 g). MS con electronebulización (ion+) 243 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 8,00 (2H, d, J=8,8Hz), 6,92 (2H, d, J=8,8Hz), 4,36 (2H, q, J=7,1Hz), 4,18 (2H, t, J=5,8Hz), 3,74 (2H, t, J=6,2), 2,25 (2H, m), 1,37 (3H, t, J=7,1Hz).
Etapa 2
4-(3-Piperidin-1-ilpropoxi)benzoato de etilo
Se calentó a 105ºC durante 16 horas una mezcla en agitación de 4-(3-cloropropoxi)benzoato de etilo (70,0 g), piperidina (43,35 ml), carbonato de sodio (45,36 g) y yoduro de potasio (2,37 g) en 1-butanol (650 ml). Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (1600 ml), se lavó con agua (3 x 700 ml) y salmuera saturada (700 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del epígrafe (D1) (82,57 g), que presentó espectros MS y ^{1}H NMR que fueron idénticos a los del producto obtenido mediante D1 (Método A).
Descripción 2 (Método A)
Hidrocloruro de ácido 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoico (D2)
Una solución de 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoato de etilo (D1) (1,4 g) en ácido clorhídrico concentrado (15 ml), se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió y se evaporó para dar el compuesto del epígrafe (D2) (1,02 g). MS con electronebulización (ion+) 264 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 10,59 (1H, s), 10,25 (1H, s), 7,90 (2H, d, J=9Hz), 7,02 (2H, d, J=9Hz), 4,14 (2H, t, J=6Hz), 3,05-3,52 (4H, m), 2,91 (2H, m), 2,20 (2H, m), 1,25-1,91 (6H, m).
Descripción 2 (Método B)
Hidrocloruro de ácido 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoico (D2)
Una solución de 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoato de etilo (D1) (82,57 g) en ácido clorhídrico concentrado (750 ml), se calentó a reflujo durante 2 horas. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y después se enfrió a 5ºC y se filtró. La torta del filtro se lavó con acetona y se secó para dar el compuesto del epígrafe (D2) como un sólido blanco cristalino (75,30 g) que presentó espectros MS y ^{1}H NMR que fueron idénticos a los del producto obtenido mediante D2 (Método A).
Descripción 3
Hidrocloruro de cloruro de 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoilo (D3)
Se calentó a reflujo durante 1 hora hidrocloruro de ácido 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoico (D2) (0,23 g) en cloruro de tionilo (5 ml). Se evaporó entonces la mezcla de reacción hasta un mínimo y se co-evaporó con DCM (3 x 10 ml) para dar el compuesto del epígrafe (D3) como un polvo blanco (0,24 g).
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Descripción 4
4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo (D4)
Se disolvió 4-fluoro-2-trifluorometil-benzonitrilo (1,20 g) en THF (20 ml) y se añadió 3-piperidin-1-il-propan-1-ol (0,91 ml). Se enfrió la reacción a 0ºC y se añadió gota a gota hexametildisilaziduro de potasio (solución 0,5 M en tolueno; 12,72 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó después con acetato de etilo (50 ml) y se sometió a reparto con HCl 1 N acuoso (50 ml). Se lavó la capa acuosa con acetato de etilo (50 ml), después se alcalinizó hasta pH 8,0 con hidrógenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron (Mg SO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del epígrafe (D4) como un aceite límpido que cristalizó en reposo (0,80 g).
Descripción 5
Ácido 4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-2-trifluorometil-benzoico (D5)
Se disolvió 4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-2-trifluorometil-benzonitrilo (D4) (0,80 g) en HCl concentrado (20 ml) y se calentó a 135ºC durante 24 h. Se añadió ácido sulfúrico concentrado (10 ml) y se calentó la reacción a 135ºC durante 36 h. Se evaporó después la mezcla de reacción hasta un mínimo y se trató con solución de hidróxido de sodio 12,5 N hasta alcanzar pH 12. Se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado hasta un mínimo. Se añadió entonces HCl concentrado hasta pH 1. Se evaporó la mezcla y el residuo sólido se extrajo varias veces con metanol. Los extractos reunidos se evaporaron para dar el compuesto del epígrafe (D5) como un sólido blanco (0,90 g).
Descripción 6
Cloruro de 4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-2-trifluorometil-benzoilo (D6)
Se calentó a reflujo durante 2 h en cloruro de tionilo (20 ml), el ácido 4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-2-trifluorometil-benzoico (D5) (0,9 g). Se evaporó la mezcla de reacción hasta un mínimo y después se co-evaporó con DCM (3x) para dar el compuesto del epígrafe (D6) como un sólido blanco (1,0 g).
Descripción 7
N-Bencil-5-fluoroisoindolina (D7)
Se añadió una solución de bencilamina (64,3 ml) y trietilamina (164 ml) en tolueno (1 litro) a 1,2-bis(bromometil)-4-fluorobenceno (164,1 g) (J. Org. Chem., 1988, 53, 1775-9). Se calentó esta mezcla a reflujo durante 4 h en atmósfera de argón. Se filtró entonces la mezcla de reacción y se lavó el sólido con tolueno (3 x 150 ml). Se evaporó el filtrado en vacío y el residuo se disolvió en diclorometano (1 litro). Se lavó esta solución sucesivamente con una solución saturada de carbonato de potasio (1 litro) y agua (0,5 litros). El extracto orgánico se secó (MgSO_{4}), se concentró hasta un volumen de 0,5 litros y se enfrió en hielo. Se separó por filtración el precipitado no deseado y se evaporó el filtrado hasta un residuo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de diclorometano/acetato de etilo para dar el compuesto del epígrafe (D7) como un aceite (49,3 g). MS con electronebulización (ion+) 228 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 7,24-7,42 (5H, m), 7,07-7,12 (1H, m), 6,82-6,89 (2H, m), 3,89 (6H, br, s).
Descripción 8
Hidrocloruro de 5-fluoroisoindolina (D8)
Una suspensión de hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (4,0 g) y N-bencil-5-fluoroisoindolina (D7) (44,6 g) en etanol (475 ml) y ácido clorhídrico concentrado (d = 1,18, 25 ml), se agitó con hidrógeno a 344,8 kPa durante 18 h a 45ºC. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se filtró para separar el catalizador. Se evaporó el filtrado en vacío para dar un sólido que se agitó con acetona (300 ml) durante 0,5 h y se filtró para dar el compuesto del epígrafe (D8) como un sólido (29,3 g). ^{1}H NMR \delta (D6-DMSO): 10,0 (2H, br, s), 7,41-7,46 (1H, m), 7,15-7,29 (2H, m), 4,49 (2H, s), 4,46 (2H, s).
Descripción 9
N-Bencil-4-fluoroisoindolina (D9)
El 3-fluoroxileno (5,67 g) se convirtió en el compuesto del epígrafe (D9) (5 g) usando el método descrito en D7 para N-bencil-5-fluoroisoindolina. MS con electronebulización (ion+) 228 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 6,82-7,42 (8H, m), 3,99 (2H, s), 3,95 (2H, s), 3,91 (2H, s).
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Descripción 10
4-(3-Piperidin-1-ilpropoxi)benzoato de pentaclorofenilo (D10)
Una suspensión en agitación de hidrocloruro de ácido 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoico (D2) (1 g) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente, se trató con cloruro de oxalilo (0,58 ml) y DMF al 10% en DCM (3 gotas). Después de 1 h, se evaporó la solución y seguidamente se re-evaporó con DCM (2 x 10 ml). Se redisolvió el cloruro de ácido en DCM (20 ml) y se trató con pentaclorofenol (0,89 g) y trietilamina (1,02 ml), después se agitó durante 4 h y se evaporó. Se redisolvió el residuo en EtOAc (20 ml), se lavó con solución de carbonato de sodio al 5% (10 ml), agua (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del epígrafe (D10) (1,2 g). MS con electronebulización (ion+) 228 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 6,82-7,42 (8H, m), 3,99 (2H, s), 3,95 (2H, s), 3,91
(2H, s).
Descripción 11
N-Bencil-5-metoxicarbonilisoindolina (D11)
El 4-metoxicarbonilxileno (5,16 g) se convirtió en el compuesto del epígrafe (D11) (4,5 g) usando el método descrito en D7 para N-bencil-5-fluoroisoindolina. MS con electronebulización (ion+) 268 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 7,14-7,91 (8H, m), 3,96 (2H, s), 3,92 (2H, s), 3,89 (2H, s).
Descripción 12
N-t-Butoxicarbonil-5-metoxicarbonilisoindolina (D12)
Una mezcla de dicarbonato de di-t-butilo (0,9 g) y N-bencil-5-metoxicarbonilisoindolina (D11) (200 mg) en EtOH (10 ml) a temperatura ambiente, se trató con poli(metilhidrosiloxano) (0,67 ml) e hidróxido de paladio sobre carbono (50 mg, Pd al 20%) y se agitó durante la noche. Se filtró la mezcla y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre una columna rápida de gel de sílice [con gradiente de 5-20% de EtOAc en éter de petróleo ligero 40-60] para dar el compuesto del epígrafe (D12) (0,64 g). MS con electronebulización (ion+) 278 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 7,94 (2H, m), 7,32 (1H, m), 4,72 (2H, s), 4,68 (2H, s), 3,92 (3H, s), 1,52 (9H, s).
Descripción 13
N-t-Butoxicarbonil-5-carboxiisoindolina (D13)
Una solución de N-t-butoxicarbonil-5-metoxicarbonilisoindolina (D12) (2,11 g) en MeOH (10 ml) se trató con NaOH 1 M y se calentó a 60ºC durante 1 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se evaporó el MeOH. Se lavó la capa acuosa con éter dietílico (2 x 20 ml), después se acidificó con solución de ácido cítrico al 5% y se extrajo con éter dietílico (2 x 20 ml). Los extractos reunidos se lavaron con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del epígrafe (D13) (1,47 g). MS con electronebulización (ion+) 264 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 8,02 (2H, m), 7,35 (1H, m), 4,75 (2H, s), 4,71 (2H, s),1,53 (9H, s).
Descripción 14
N-t-Butoxicarbonil-5-aminocarbonilisoindolina (D14)
Una mezcla de N-t-butoxicarbonil-5-carboxiisoindolina (D13) (240 mg), EDC (350 mg), HOBT (140 mg), trietilamina (0,32 ml) y solución de amoniaco 0,880 (1 ml) en DMF (10 ml) se agitó durante la noche a temperatura ambiente y después se evaporó. El residuo se sometió a reparto entre EtOAc (10 ml) y ácido cítrico al 5% (10 ml). Se recogió la capa orgánica, se lavó con agua (10 ml), solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del epígrafe (D14) (154 mg). MS con electronebulización (ion+) 263 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}), 7,73 (2H, m), 7,26 (1H, m), 6,88 (2H, m), 4,72 (2H, s), 4,69 (2H, s),1,52 (9H, s).
Descripción 15
N-t-Butoxicarbonil-5-cianoisoindolina (D15)
Una solución de N-t-butoxicarbonil-5-aminocarbonilisoindolina (D14) (140 mg) en piridina (3 ml) a temperatura ambiente, se trató con cloruro de 4-toluenosulfonilo (305 mg) y después se agitó durante la noche. Después de evaporación, se disolvió el residuo en EtOAc (10 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró. El residuo se cromatografió sobre una columna rápida de gel de sílice [con gradiente de 5-20% de EtOAc en éter de petróleo ligero 40-60] para dar el compuesto del epígrafe (D15) (0,64 g). MS con electronebulización (ion+) 189 (MH^{+}-t-Bu). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 7,56 (2H, m), 7,38 (1H, m), 4,71 (4H, m), 1,52 (9H, s).
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Descripción 16
Trifluoroacetato de 5-cianoisoindolina (D16)
Una solución de N-t-butoxicarbonil-5-cianoisoindolina (D15) (130 mg) en DCM (3 ml) a temperatura ambiente, se trató con TFA (1 ml) y después de 1 h se evaporó. Se re-evaporó el residuo con MeOH/tolueno para dar el compuesto del epígrafe (D16) (140 mg). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 7,70 (2H, m), 7,50 (1H, m), 4,75 (4H, m).
Descripción 17
N-t-Butoxicarbonil-5-[(pirrolidin-1-il)carbonil]isoindolina (D17)
Una mezcla de N-t-butoxicarbonil-5-carboxiisoindolina (D13) (300 mg), EDC (440 mg), HOAT (10 mg), trietilamina (0,4 ml) y pirrolidina (0,11 ml) en DCM (10 ml) se agitó durante la noche y después se evaporó. El residuo se redisolvió en EtOAc (10 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre una columna rápida de gel de sílice [con gradiente de 70-90% de EtOAc en éter de petróleo ligero 40-60] para dar el compuesto del epígrafe (D17) (314 mg). MS con electronebulización (ion+) 317 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 7,42 (2H, m), 7,27 (1H, m), 4,70 (2H, m), 4,67 (2H, m) 3,65 (2H, m), 3,42 (2H, m), 1,92 (4H, m), 1,52 (9H, s).
Descripción 18
Hidrocloruro de 5-[(pirrolidin-1-il)carbonil]isoindolina (D18)
Una solución de N-t-butoxicarbonil-5-[(pirrolidin-1-il)carbonil]isoindolina (D17) (300 mg) en DCM (3 ml) a temperatura ambiente, se trató con HCl 4 M en dioxano (1 ml) durante 1 h y después se evaporó. Se trituró el residuo con acetona para dar el compuesto del epígrafe (D18) (85 mg). MS con electronebulización (ion+) 217 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 9,95 (1H, m), 7,58 (3H, m), 4,52 (2H, m), 3,46 (2H, m), 1,84 (4H, m).
Descripción 19
N-t-Butoxicarbonil-5-[(morfolin-4-il)carbonil]isoindolina (D19)
Una mezcla de N-t-butoxicarbonil-5-carboxiisoindolina (D13) (300 mg), EDC (440 mg), HOAT (10 mg), trietilamina (0,4 ml) y morfolina (0,12 ml) en DCM (10 ml) se agitó durante la noche y después se evaporó. El residuo se redisolvió en EtOAc (10 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} (10 ml), agua (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre una columna rápida de gel de sílice [con gradiente de 70-90% de EtOAc en éter de petróleo ligero 40-60] para dar el compuesto del epígrafe (D19) (314 mg). MS con electronebulización (ion+) 333 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 7,30 (3H, m), 4,70 (2H, m), 4,67 (2H, m), 3,70 (8H, m), 1,52 (9H, s).
Descripción 20
Trifluoroacetato de 5-[(morfolin-4-il)carbonil]isoindolina (D20)
Una solución de N-t-butoxicarbonil-5-[(morfolin-4-il)carbonil]isoindolina (D19) (300 mg) en DCM (5 ml) a temperatura ambiente, se trató con TFA (2 ml) durante 1 h y después se evaporó. El residuo se re-evaporó con DCM/tolueno para dar el compuesto del epígrafe (D20) (305 mg). MS con electronebulización (ion+) 233 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 10,10 (1H, m), 7,25 (3H, m), 4,64 (2H, m), 4,53 (2H, m), 3,54 (8H, m).
Descripción 21
4-[(1-terc-Butoxicarbonil-4-piperidinil)oxi]benzonitrilo (D21)
Se disolvió 4-fluorobenzonitrilo (3,0 g) en THF (50 ml) y después se añadió N-terc-butoxi-carbonil-4-piperidinol (4,98 g). Se añadió después gota a gota hexametildisilaziduro de potasio (solución al 20% en peso en THF, 24,62 g) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 h. Se evaporó después la mezcla de reacción hasta un mínimo, se redisolvió en EtOAc (100 ml) y se lavó con solución acuosa de HCl 1 N (2 x 100 ml), solución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 100 ml), y salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y después se purificó por cromatografía [gel de sílice, con gradiente de 0-60% de EtOAc en hexano]. Las fracciones que contienen el producto requerido se evaporaron para dar el compuesto del epígrafe (D21) como un aceite límpido que cristalizó en reposo (6,83 g). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 7,59 (2H, d, J=7,50Hz), 6,95 (2H, d, J=7,50Hz), 4,44 (1H, m), 3,70 (2H, m), 3,38 (2H, m), 1,91 (2H, m), 1,77 (2H, m), 1,47 (9H, s).
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Descripción 22
Trifluoroacetato de 4-(4-piperidiniloxi)benzonitrilo (D22)
Se disolvió 4-[(1-terc-butoxicarbonil-4-piperidinil)oxi]benzonitrilo (D21) (6,83 g) en DCM (30 ml) y se añadió TFA (30 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 h y después se evaporó para dar el compuesto del epígrafe (D22) como un aceite amarillo (7,15 g - sal de TFA más 1,3 equivalentes de TFA).
Descripción 23
4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)oxi]benzonitrilo (D23)
Se disolvió trifluoroacetato de 4-(4-piperidiniloxi)benzonitrilo (D22) (2,2 g) en DCM (50 ml) y se añadió trietilamina (1,92 ml) seguida por ciclobutanona (0,64 g). Se agitó la mezcla durante 5 min, después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,94 g) y se agitó la reacción a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante la noche. Se lavó después la mezcla de reacción con solución saturada de carbonato de potasio (3 x 30 ml) y salmuera (30 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del epígrafe (D23) como un sólido blanco (1,91 g).H NMR \delta (CDCl_{3}): 7,56 (2H, d, J=6,84Hz), 6,93 (2H, d, J=6,80Hz), 4,41 (1H, m), 2,77 (1H, m), 2,75 (2H, m), 2,30 (2H, m), 2,06 (4H, m), 1,87 (4H, m), 1,66 (2H, m).
Descripción 24
Hidrocloruro de ácido 4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]benzoico (D24)
Se disolvió 4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]benzonitrilo (D23) (1,91 g) en HCl concentrado (30 ml) y se calentó a 120ºC durante 2 horas. Se dejó entonces que la mezcla de reacción se enfriara a temperatura ambiente y después se enfrió adicionalmente a 5ºC. Se separó por filtración el precipitado blanco resultante y se lavó con una pequeña cantidad de agua. Se secó entonces el sólido a 50ºC bajo vacío durante la noche para dar el compuesto del epígrafe (D24) como un polvo blanco (0,95 g). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 12,60 (1H, s), 10,96 (1H, s), 7,90 (2H, d, J=8,70Hz), 7,09 (2H, d, J=8,60Hz), 4,09-4,64 (1H, m), 3,66-3,15 (3H, m), 2,99-2,77 (2H, m), 2,48-1,60 (10H, m).
Descripción 25
Hidrocloruro de cloruro de 4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]benzoilo (D25)
Se disolvió el hidrocloruro de ácido 4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]benzoico (D24) (0,20 g) en cloruro de tionilo (10 ml) y se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Se separó el cloruro de tionilo por evaporación y se evaporó el residuo con DCM (3 x 10 ml) para dar el compuesto del epígrafe (D25) (0,21 g).
Descripción 26
2-Cloro-4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzonitrilo (D26)
Se agitaron 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo (5,0 g) y 3-(1-piperidinil)-1-propanol (3,4 g) en DMSO (70 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de argón. Se añadió entonces hidruro de sodio (al 60% en peso en aceite mineral, 1,976 g) y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 5 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (200 ml), se lavó con solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio (100 ml), agua (3 x 100 ml) y salmuera (100 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se purificó después el producto crudo por cromatografía en columna [gel de sílice, con gradiente de 0-10% de MeOH (conteniendo solución de amoniaco 0,880 al 10%) en DCM)] y las fracciones que contienen el producto puro se reunieron y evaporaron para dar el compuesto del epígrafe (D26) como un sólido blanco (6,29 g). MS con electronebulización (ion+) 279/281 (MH^{+}).
Descripción 27
Hidrocloruro de ácido 2-cloro-4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoico (D27)
Se calentó a reflujo durante 72 horas el 2-cloro-4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzonitrilo (D26) (6,29 g) con hidróxido de sodio 1 M acuoso (45,2 ml) en etanol (60 ml). Se evaporó después la mezcla de reacción para separar el etanol y la solución acuosa se trató con exceso de ácido clorhídrico concentrado y se calentó a 120ºC durante 2 horas. Se enfrió entonces la mezcla de reacción a 5ºC y se filtró. La torta del filtro se lavó con un pequeño volumen de agua y después acetona seguido por secado a 65ºC en alto vacío durante la noche para dar el compuesto del epígrafe (D27) como un polvo de color pardo pálido (6,48 g). MS con electronebulización (ion+) 298/230 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 13,05 (1H, s), 10,85 (1H, s), 7,89 (1H, d, J=8,7Hz), 7,10 (1H, s), 7,02 (1H, d, J= 8,7Hz), 4,16 (2H, t, J=6,0Hz), 3,40 (2H, m), 3,13 (2H, m), 2,88 (2H, m), 2,23 (2H, m), 1,94-1,35 (6H, m).
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Descripción 28
Hidrocloruro de cloruro de 2-cloro-4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoilo (D28)
El hidrocloruro de ácido 2-cloro-4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoico (D27) (1,0 g) se calentó a reflujo en cloruro de tionilo (20 ml), durante 1,5 horas. Se separó el cloruro de tionilo por evaporación y se evaporó el residuo con DCM (3 x 30 ml) para dar el compuesto del epígrafe (D28) (1,0 g).
Descripción 29
2-Cloro-4-[(1-terc-butoxicarbonil-4-piperidinil)oxi]benzonitrilo (D29)
El compuesto del epígrafe (D29) se obtuvo como un sólido blanco (5,0 g) usando el procedimiento descrito en D21 excepto que se usó 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo (2,66 g). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 7,57 (1H, d, J=8,72Hz), 7,01 (1H, s), 6,86 (1H, d, J=8,72Hz), 4,55 (1H, m), 3,69 (2H, m), 3,38 (2H, m), 1,93 (2H, m), 1,78 (2H, m), 1,47 (9H, s).
Descripción 30
Hidrocloruro de 2-cloro-4-(4-piperidiniloxi)benzonitrilo (D30)
Se disolvió el 2-cloro-4-[(1-terc-butoxicarbonil-4-piperidinil)oxi]benzonitrilo (D29) (5,0 g) en metanol (150 ml) y se añadió HCl 4 N en dioxano (100 ml). Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó después la mezcla de reacción para dar el compuesto del epígrafe (D30) como un sólido blanco (4,0 g).
Descripción 31
2-Cloro-4-[(1-isopropil-4-piperidinil)oxi]benzonitrilo (D31)
Se disolvió el hidrocloruro de 2-cloro-4-(4-piperidiniloxi)benzonitrilo (D30) (1,5 g) en DCM (40 ml) y se añadió trietilamina (2,29 ml) seguida por acetona (0,64 g). Se agitó la mezcla durante 5 min y después se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (1,94 g) y se agitó la reacción a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante la noche. Se lavó después la mezcla de reacción con solución saturada de carbonato de potasio (2 x 40 ml) y salmuera (40 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del epígrafe (D31) como un sólido blanco (1,51 g). MS con electronebulización (ion+) 279 (MH^{+}).
Descripción 32
Hidrocloruro de ácido 2-cloro-4-[(1-isopropil-4-piperidinil)oxi]benzoico (D32)
Se disolvió el 2-cloro-4-[(1-isopropil-4-piperidinil)oxi]benzonitrilo (D31) (1,51 g) en HCl concentrado y se calentó a 125ºC durante 72 horas añadiendo HCl concentrado (10 ml) adicional cada 2 h, 4 veces al día. Se evaporó después la mezcla de reacción hasta un mínimo (se co-evaporó con tolueno (3 x 30 ml) y después con MeOH/tolueno (1:1 vol, 2 x 30 ml). Se disolvió el residuo en metanol y se añadió acetona hasta formar un precipitado (cloruro de amonio) que se separó por filtración. Se evaporó el filtrado hasta un mínimo y se secó a 50ºC en vacío durante la noche para dar el compuesto del epígrafe (D32) como un polvo blanco (1,66 g). MS con electronebulización (ion+) 298 (MH^{+}).
Descripción 33
Hidrocloruro de cloruro de 2-cloro-4-[(1-isopropil-4-piperidinil)oxi]benzoilo (D33)
Se disolvió el hidrocloruro de ácido 2-cloro-4-[(1-isopropil-4-piperidinil)oxi]benzoico (D32) (0,20 g) en cloruro de tionilo (10 ml) y se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Se separó el cloruro de tionilo por evaporación y el residuo se evaporó con DCM (3 x 10 ml) para dar el compuesto del epígrafe (D33) (0,21 g).
Descripción 34
2-Cloro-4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]benzonitrilo (D34)
El compuesto del epígrafe (D34) se obtuvo como un sólido blanco (1,56 g) usando el procedimiento de D23 excepto que se usó el hidrocloruro de 2-cloro-4-(4-piperidiniloxi)benzonitrilo (D30) (1,5 g). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 7,57 (1H, d, J=8,73Hz), 6,99 (1H, s), 6,87 (2H, d, J=8,80), 4,43 (1H, m), 2,76 (1H, m), 2,60 (2H, m), 2,28 (2H, m), 2,15-1,58 (10H, m).
\newpage
Descripción 35
Hidrocloruro de ácido 2-cloro-4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]benzoico (D35)
Se disolvió el 2-cloro-4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]benzonitrilo (D34) (1,56 g) en HCl concentrado y se calentó a 125ºC durante 72 horas añadiendo HCl concentrado (10 ml) adicional cada 2 h, 4 veces al día. Se evaporó después la mezcla de reacción hasta un mínimo (se co-evaporó con tolueno (3 x 30 ml) y después con MeOH/tolueno (1:1 vol, 2 x 30 ml). Se disolvió el residuo en metanol y se añadió acetona hasta formar un precipitado (cloruro de amonio) que se separó por filtración. Se evaporó el filtrado hasta un mínimo y se secó a 50ºC en vacío durante la noche para dar el compuesto del epígrafe (D35) como un polvo blanco (1,21 g). MS con electronebulización (ion+) 310 (MH^{+}).
Descripción 36
Hidrocloruro de cloruro de 2-cloro-4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]benzoilo (D36)
Se disolvió el hidrocloruro de ácido 2-cloro-4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]benzoico (D35) (0,20 g) en cloruro de tionilo (10 ml) y se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Se separó el cloruro de tionilo por evaporación y el residuo se evaporó con DCM (3 x 10 ml) para dar el compuesto del epígrafe (D36) (0,21 g).
Ejemplo 1
Hidrocloruro de N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]indolina (E1)
9
Una solución de hidrocloruro de ácido 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoico (D2) (150 mg) en cloruro de tionilo (4 ml), se mantuvo a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. El cloruro de ácido se re-evaporó con DCM (2 x 3 ml). Se redisolvió el residuo en DCM (5 ml) y trietilamina (0,21 ml) y se añadió a una solución en agitación de indolina (54 mg) en DCM (2 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 1 hora, se lavó con solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio (5 ml) y agua (3 x 5 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se cromatografió el residuo (gel de sílice, con gradiente de 4-8% de MeOH en DCM). Las fracciones que contienen el producto requerido se trataron con exceso de cloruro de hidrógeno (solución 4 M en dioxano) y después se concentraron para dar el compuesto del epígrafe (E1) (126 mg). MS con electronebulización (ion+) 365 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 10,21 (1H, s), 6,95-7,81 (8H, m), 4,14 (2H, t, J=6Hz), 4,04 (2H, t, J=8Hz), 2,80-3,00 (6H, m), 2,88 (2H, m), 2,20 (2H, m), 1,30-1,85 (6H, m).
Ejemplo 2 (Método A)
Hidrocloruro de N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]isoindolina (E2)
10
El hidrocloruro de ácido 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoico (D2) (150 mg) se convirtió en el compuesto del epígrafe (E2) por reacción con isoindolina (54 mg) usando el método descrito en el ejemplo 1 (E1) (rendimiento = 198 mg). MS con electronebulización (ion+) 365 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 10,33 (1H, s), 7,62 (2H, d, J=8,8Hz), 7,02 (2H, d, J=8,8Hz), 7,31 (4H, m), 4,86 (2H, s), 4,82 (2H, s), 4,13 (2H, t, J=6,5Hz), 2,80-3,52 (6H, m), 2,21 (2H, m), 1,30-1,85 (6H, m).
Ejemplo 2 (Método B)
Hidrocloruro de N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]isoindolina (E2)
Una solución en agitación de hidrocloruro de ácido 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoico (D2 (Método B); 25 g) en DCM (250 ml) a temperatura ambiente, se trató con cloruro de oxalilo (10,92 ml) y DMF al 10% en DCM (1 gota). Después de 2 horas, se evaporó la solución y después se re-evaporó con DCM (100 ml) y tolueno (100 ml). Se redisolvió el cloruro de ácido en DCM (400 ml) y se trató con hidrocloruro de isoindolina (12,8 g). Se enfrió la mezcla en agitación en hielo y se añadió trietilamina (46,4 ml) a lo largo de 20 min. Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se lavó la solución con solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio (2 x 200 ml), agua (2 x 200 ml) y salmuera (200 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Se cromatografió el residuo sobre una columna rápida de gel de sílice [con gradiente de 5-9% de MeOH (que contiene solución de amoniaco 0,880 al 10%) en DCM]. Las fracciones que contienen el producto requerido se evaporaron y después se re-evaporaron con EtOH para dar un sólido (27,5 g) que se redisolvió en DCM (300 ml), se trató con HCl 4 M en dioxano (28,3 ml) y después se evaporó. El sólido resultante se cristalizó en EtOH/éter dietílico para dar dos tandas (28,5 g). Este material se recristalizó en MeOH/éter dietílico para dar el compuesto del epígrafe (E2) (26,4 g).
Ejemplo 3
Hidrocloruro de N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolina (E3)
11
El hidrocloruro de ácido 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoico (D2) (299 mg) se convirtió en el compuesto del epígrafe (E3) por reacción con 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (133 mg) usando el método descrito en el ejemplo 1 (E1) (rendimiento = 376 mg). MS con electronebulización (ion+) 379 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 9,89 (1H, s), 7,00-7,45 (8H, m), 4,69 (2H, s), 4,11 (2H,t, J=6Hz), 3,7 (2H, m), 3,46 (2H, m), 3,18 (2H, m), 2,89 (4H, m), 2,18 (2H, m), 1,30-1,87 (6H, m).
Ejemplo 4
Hidrocloruro de N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-5-bromoindolina (E4)
12
El hidrocloruro de ácido 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoico (D2) (299 mg) se convirtió en el compuesto del epígrafe (E4) por reacción con 5-bromoindolina (198 mg) usando el método descrito en el ejemplo 1 (E1) (rendimiento = 372 mg). MS con electronebulización (ion+) 443, 445 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 10,05 (1H, s), 7,01-7,82 (7H, m), 4,11 (2H, t, J=6Hz), 4,06 (2H, m), 3,46 (2H, m), 3,19 (2H, m), 3,09 (2H, m), 2,21 (2H, m), 1,30-1,87 (6H, m).
Ejemplo 5
Hidrocloruro de N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]indol (E5)
13
Una solución de hidrocloruro de ácido 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoico (D2) (150 mg) en cloruro de tionilo (4 ml) se mantuvo a reflujo durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó. Se re-evaporó el cloruro de ácido con DCM (2 x 3 ml). Se redisolvió el residuo en DMF (3 ml) y se añadió a una solución en agitación, enfriada con hielo, de indol (59 mg) e hidruro de sodio (40 mg de una dispersión al 60% en aceite) en DMF (2 ml). Se agitó la mezcla durante 1 hora y después durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió metanol (2 ml) y se evaporó la mezcla. Se cromatografió el residuo (gel de sílice, con gradiente de 4-8% de MeOH en DCM). Las fracciones que contienen el producto requerido se trataron con exceso de cloruro de hidrógeno (solución 4 M en dioxano) y después se concentraron para dar el compuesto del epígrafe (E5) (72 mg). MS con electronebulización (ion+) 363 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 10,30 (1H, s), 6,75-8,22 (10H, m), 4,20 (2H, t, J=6Hz), 2,80-3,55 (6H, m), 2,25 (2H, m), 1,25-1,91 (6H, m).
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Ejemplo 6
Hidrocloruro de 5-fluoro-2-metil-N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-indol (E6)
14 
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Se preparó el compuesto del epígrafe (E6) a partir del hidrocloruro de ácido 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoico (D2) y 5-fluoro-2-metil-indol usando el método descrito en el ejemplo 5 (E5).
Ejemplo 7
Hidrocloruro de 5-metoxi-2-metil-N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-indol (E7)
15 
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Se preparó el compuesto del epígrafe (E7) a partir del hidrocloruro de ácido 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoico (D2) y 5-metoxi-2-metil-indol usando el método descrito en el ejemplo 5 (E5).
Ejemplos 8-10 (E8-E10)
Los ejemplos 8-10 se prepararon a partir del hidrocloruro de ácido 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoico (D2) y la amina apropiada usando el método descrito en el ejemplo 1 (E1) y se registraron los datos de los espectros de ^{1}H NMR y de masas que estuvieron de acuerdo con la estructura
16 
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17 
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Ejemplo 11
Hidrocloruro de N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-benzoil]-5-fluoroisoindolina (E11)
19
Una mezcla en agitación de hidrocloruro de 5-fluoroisoindolina (D8) (183 mg) y dietilaminoetilpoliestireno (626 mg, 3,2 mmol/g) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente, se trató con hidrocloruro de cloruro de 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoilo (223 mg) (D3). Después de 1 hora, se cromatografió la mezcla de reacción directamente [gel de sílice, con gradiente de 0-10% de MeOH (que contiene solución de amoniaco 0,880 al 10%) en DCM]. Las fracciones que contienen el producto requerido se evaporaron, se redisolvieron en DCM, se trataron con exceso de cloruro de hidrógeno (solución 4 M en dioxano) y después se evaporaron. El residuo se trituró con acetona, se filtró, se lavó con acetona y se secó para dar el compuesto del epígrafe (E11) (80 mg). MS con electronebulización (ion+) 383 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 10,21 (1H, s), 7,61 (2H, d, J=8,8Hz), 7,05-7,50 (3H, m), 7,01 (2H, d, J=8,8Hz), 4,81 (4H, m), 4,13 (2H, t, J=6 Hz), 3,46 (2H, m), 3,15 (2H, m), 2,88 (2H, m), 2,21 (2H, m), 1,28-1,92 (6H, m).
Ejemplo 12
Hidrocloruro de N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-benzoil]-5-nitroisoindolina (E12)
20
Una mezcla en agitación enfriada en hielo de 5-nitroisoindolina (2,27 g) (Fraenkel, Chem. Ber. 1900, 33, 2811) e hidrocloruro de cloruro de 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoilo (3,35 g) (D3) en DCM (50 ml), se trató gota a gota con trietilamina (5,56 ml). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora, después se lavó con solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio (50 ml), agua (3 x 50 ml) y salmuera (50 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Por cromatografía [gel de sílice, con gradiente de 0-10% de MeOH (que contiene solución de amoniaco 0,880 al 10%) en DCM] se obtuvo la base libre (2,92 g). Una muestra (47 mg) en DCM (2 ml), se trató con exceso de HCl 4 M en dioxano y se evaporó para dar el compuesto del epígrafe (E12) (51 mg). MS con electronebulización (ion+) 410 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 10,20 (1H, s), 8,25 (2H, m), 7,62 (3H, m), 7,03 (2H, d, J=8,8Hz), 4,95 (4H, m), 4,14 (2H,t, J=6 Hz), 3,45 (2H, m), 3,20 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,20 (2H, m), 1,28-1,92 (6H, m).
Ejemplo 13
Hidrocloruro de N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-benzoil]-5-aminoisoindolina (E13)
21
Una solución en agitación de hidrocloruro de N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-benzoil]-5-nitroisoindolina (E12) (0,5 g) en THF (50 ml), se trató con cloruro de titanio(III) (5,63 ml de una solución al 30% p/v en ácido clorhídrico). Después de 3 h, se añadieron EDTA (2,85 g) y agua (100 ml) y se agitó la mezcla durante 15 min. Se alcalinizó la mezcla con carbonato de potasio y se extrajo con DCM (2 x 75 ml). Los extractos reunidos se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. Por cromatografía [gel de sílice, con gradiente de 0-10% de MeOH (que contiene solución de amoniaco 0,880 al 10%) en DCM] se obtuvo la base libre (430 mg). Una muestra (25 mg) en DCM (2 ml), se trató con exceso de HCl 4 M en dioxano y se evaporó para dar el compuesto del epígrafe (E13) (26 mg). MS con electronebulización (ion+) 380 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 10,41 (1H, s), 9,80 (2H, bs), 7,61 (2H, d, J=8,5Hz), 7,09-7,51 (3H, m), 7,03 (2H, d, J=8,5Hz), 4,85 (4H, m), 4,10 (2H, t, J=6 Hz), 3,45 (2H, m), 3,19 (2H, m), 2,91 (2H, m), 2,21 (2H, m), 1,28-1,95 (6H, m).
Ejemplo 14
Hidrocloruro de N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-benzoil]-5-(1-succinimido)-isoindolina (E14)
22
Una mezcla en agitación de anhídrido succínico (79 mg) e hidrocloruro de N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-benzoil]-5-aminoisoindolina (E13) (150 mg) se fusionaron a 150ºC durante 2 h. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se sometió a reparto entre EtOAc (10 ml) y solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio (10 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se disolvió en DCM, se trató con exceso de HCl 4 M en dioxano y se evaporó. Por cristalización en EtOH/éter dietílico se obtuvo el compuesto del epígrafe (E14) (90 mg). MS con electronebulización (ion+) 462 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 10,15 (1H, s), 7,63 (2H, d, J=8,5Hz), 7,08-7,54 (3H, m), 7,02 (2H, d, J=8,5Hz), 4,87 (4H, m), 4,13 (2H, t, J=6 Hz), 3,09-3,52 (8H, m), 2,91 (2H, m), 2,21 (2H, m), 1,30-1,88 (6H, m).
Ejemplo 15
Hidrocloruro de N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-benzoil]-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-isoindolina (E15)
23
Una mezcla en agitación de dietilaminometilpoliestireno (247 mg, 3,2 mmol/g) e hidrocloruro de N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-benzoil]-5-aminoisoindolina (E13) (150 mg) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente, se trató con cloruro de 4-bromobutanoilo (0,05 ml) durante 30 minutos. Se filtró la mezcla y se evaporó. El residuo se redisolvió en DMF (5 ml) y se trató con hidruro de sodio (18 mg de una suspensión al 60% en aceite mineral) y se agitó durante 2 horas. Se añadió una porción adicional de hidruro de sodio (18 mg) y se agitó la mezcla durante 1 hora. La reacción se sometió a reparto entre EtOAc (10 ml) y solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio (10 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. Después de cromatografía [gel de sílice, con gradiente de 0-10% de MeOH (conteniendo solución de amoniaco 0,880 al 10%) en DCM)], las fracciones que contienen el producto requerido se evaporaron, después se redisolvieron en DCM, se trataron con exceso de HCl 4 M en dioxano y se evaporaron. Por cristalización en EtOH/éter dietílico se obtuvo el compuesto del epígrafe (E15) (77 mg). MS con electronebulización (ion+) 448 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 10,15 (1H, s), 7,60 (4H, m), 7,34 (1H, m), 7,0 (2H, d, J=8,5Hz), 4,80 (4H, m), 4,13 (2H, t, J=6 Hz), 3,80 (2H, m), 3,05-3,58 (6H, m), 2,91 (2H,m), 2,21 (2H, m), 2,06 (2H, m), 1,28-1,90 (6H, m).
Ejemplo 16
Hidrocloruro de N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-2-trifluorometil-benzoil]isoindolina (E16)
24
Una solución de cloruro de 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-2-trifluorometil-benzoilo (D6) (150 mg) en DCM (10 ml), se añadió a isoindolina (0,046 ml) y dietilaminometilpoliestireno (0,60 g, 3,2 mmol/g). Se agitó la mezcla durante 16 horas, y después se cargó directamente sobre una columna de sílice y se eluyó con 0-10% de MeOH (conteniendo solución de amoniaco 0,880 al 10%) en DCM. La base libre aislada se disolvió en DCM (5 ml) y se trató con solución de HCl 4 M en dioxano (1 ml) con agitación durante 10 min. Se concentró la mezcla, y el residuo se co-evaporó con tolueno (3 x 10 ml) y después se secó a 50ºC en alto vacío durante 16 horas para dar el compuesto del epígrafe (E16) como un sólido de color beige (0,094 g). MS con electronebulización (ion+) 433 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 9,96 (1H, s), 7,63 (1H, d, J=8,36 Hz), 7,46-7,23 (6H, m), 4,82 (2H, s), 4,47 (2H, s), 4,20 (2H, t, J=5,88Hz), 3,47 (2H, m), 3,19 (2H, m), 2,87 (2H, m), 2,20 (2H, m), 1,80-1,38 (6H, m).
Ejemplo 17
Hidrocloruro de N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-6-ciano-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (E17)
25
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del hidrocloruro de cloruro de 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoilo (D3) (0,20 g) e hidrocloruro de 6-ciano-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (WO98/50363) (0,15 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y se aisló como un sólido blanco (0,13 g). MS con electronebulización (ion+) 404 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 10,20 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,65 (1H, d, J=7,5Hz), 7,45 (3H, m), 7,02 (2H, d, J=8,6Hz), 4,76 (1H, s), 4,11 (1H, t, J=5,9), 3,68 (2H, m), 3,44 (2H, m), 3,17 (2H, m), 2,90 (4H, m), 2,19 (2H, m), 1,78-1,37 (6H, m).
Ejemplo 18
Hidrocloruro de N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-7-ciano-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (E18) 
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26
Una solución de hidrocloruro de cloruro de 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoilo (D3) (0,14 g) en DCM (10 ml), se añadió a 7-ciano-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (WO98/50364) (0,08 g) y dietilaminometilpoliestireno (0,6 g, 3,2 mmol/g). Se agitó la mezcla durante 16 horas, y después se cargó directamente sobre una columna de sílice y se eluyó con 0-10% de MeOH (conteniendo solución de amoniaco 0,880 al 10%) en DCM. La base libre aislada se disolvió en DCM (5 ml), y se trató con solución de HCl 4 N en dioxano (1 ml) con agitación durante 10 min. Se concentró la mezcla, y el residuo se co-evaporó con tolueno (3 x 10 ml) y después se cristalizó en etanol/éter dietílico, y se secó a 80ºC en alto vacío durante 16 horas para dar el compuesto del epígrafe (E18) como un sólido de color beige (0,03 g). MS con electronebulización (ion+) 404 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 9,91 (1H, s), 7,85 (1H, m), 7,65 (1H, d, J=7,9Hz), 7,42 (3H, m), 7,02 (2H, d, J=8,6), 4,73 (2H, s), 4,11 (2H, t, J=5,9 Hz), 3,68 (2H, m), 3,44 (2H, m), 3,17 (2H, m), 2,93 (4H, m), 2,20 (2H, m), 1,91-1,41 (6H, m).
Ejemplo 19
Hidrocloruro de N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (E19) 
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27
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del hidrocloruro de cloruro de 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoilo (D3) (0,20 g) y 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (WO00/21951) (0,89 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y se aisló como un sólido blanco (0,16 g). MS con electronebulización (ion+) 393 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 9,68 (1H, s), 7,34 (2H, d, J=6,8Hz), 7,14 (4H, m), 7,00 (2H, d, J=6,8Hz), 4,10 (2H, t, J=5,9Hz), 3,81-3,45 (6H, m), 3,17 (2H, m), 2,90 (6H, m), 2,17 (2H, m), 1,83-1,37 (6H, m).
Ejemplo 20
Hidrocloruro de N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (E20)
28
Se preparó el compuesto del epígrafe a partir del hidrocloruro de cloruro de 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoilo (D3) (0,20 g) y 7-metanosulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (WO00/21951) (0,17 g) usando el procedimiento descrito en el ejemplo 1 y se aisló como un sólido blanco (0,24 g). MS con electronebulización (ion+) 471 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 9,83 (1H, s), 7,71 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,35 (2H, d, J=8,5Hz), 7,01 (2H, d, J=8,6Hz), 4,11 (2H, t, J=5,9Hz), 3,71-3,45 (6H, m), 3,18 (6H, m), 3,05 (3H, s) 2,87 (2H, m), 2,20 (2H, m), 1,83-1,37 (6H, m).
Ejemplos 21-49 (E21-E49)
Los ejemplos 21-49 se prepararon a partir del hidrocloruro de cloruro de 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoilo (D3) y la amina apropiada usando el método descrito en el ejemplo 11 (E11) y se registraron los datos de los espectros de ^{1}H NMR y de masas que estuvieron de acuerdo con la estructura
29
30
31
Ejemplos 50-53 (E50-E53)
Los ejemplos 50-53 se prepararon a partir del hidrocloruro de cloruro de 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoilo (D3) y la amina apropiada usando el método descrito en el ejemplo 11 (E11) y se registraron los datos de los espectros de ^{1}H NMR y de masas que estuvieron de acuerdo con la estructura
32
33
Ejemplo 54
Hidrocloruro de N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (E54)
34
Una suspensión en agitación de hidrocloruro de ácido 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoico (D2) (150 mg) en DCM (5 ml) a temperatura ambiente, se trató con cloruro de oxalilo (0,1 ml) y DMF al 10% en DCM (1 gota). Después de 1 hora, se evaporó la solución y después se re-evaporó con DCM (2 x 5 ml). Se redisolvió el cloruro de ácido en DCM (10 ml) y se trató con 7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (104 mg) y dietilaminometilpoliestireno (3,2 mmol/g, 626 mg). Después de agitar durante la noche, se cargó la mezcla directamente sobre una columna rápida de gel de sílice [con gradiente de 4-10% de MeOH (que contiene solución de amoniaco 0,880 al 10%) en DCM]. Las fracciones requeridas se evaporaron, después se redisolvieron en DCM y se trataron con un exceso de HCl 4 M en dioxano. El compuesto del epígrafe (E54) (137 mg) se obtuvo por cristalización en acetona (137 mg). MS con electronebulización (ion+) 418 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 10,34 (1H, m), 7,65 (2H, m), 7,35 (3H, m), 6,99 (2H, d, J=8,8Hz), 4,11 (2H, t, J=6Hz), 2,70-3,85 (14H, m), 2,19 (2H, m), 1,79 (5H, m), 1,41 (1H, m).
Ejemplo 55
Hidrocloruro de N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-4-fluoroisoindolina (E55)
35
Una mezcla de 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoato de pentaclorofenilo (D10) (500 mg) y N-bencil-4-fluoroisoindolina (D9) (200 mg) en IPA (10 ml) a temperatura ambiente, se trató con poli(metilhidrosiloxano) (0,16 ml) e hidróxido de paladio sobre carbono (30 mg, Pd al 20%) y se agitó durante la noche. La mezcla se filtró y se evaporó. El residuo se redisolvió en EtOAc (20 ml), se lavó con solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio (10 ml), agua (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre una columna rápida de gel de sílice [con gradiente de 2-8% de MeOH (que contiene solución de amoniaco 0,880 al 10%) en DCM]. Las fracciones requeridas se evaporaron, después se redisolvieron en DCM y se trataron con un exceso de HCl 4 M en dioxano. El compuesto del epígrafe (E55) (65 mg) se obtuvo por cristalización en acetona. MS con electronebulización (ion+) 383 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 10,15 (1H, m), 7,09-7,65 (7H, m),4,89 (4H, m), 4,13 (2H, t, J=6Hz), 3,46 (2H, m), 3,16 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,22 (2H, m), 1,79 (5H, m), 1,42 (1H, m).
Ejemplo 56
Hidrocloruro de N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-5-cianoisoindolina (E56)
36
Una suspensión en agitación de hidrocloruro de ácido 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoico (D2) (150 mg) en DCM (5 ml) a temperatura ambiente, se trató con cloruro de oxalilo (0,1 ml) y DMF al 10% en DCM (1 gota). Después de 1 hora, se evaporó la solución y después se re-evaporó con DCM (2 x 5 ml). Se redisolvió el cloruro de ácido en DCM (10 ml) y se trató con trifluoroacetato de 5-cianoisoindolina (D16) (40 mg) y trietilamina (0,3 ml), después se agitó durante la noche y se evaporó. El residuo se redisolvió en EtOAc (20 ml), se lavó con solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio (10 ml), agua (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre una columna rápida de gel de sílice [con gradiente de 2-8% de MeOH (que contiene solución de amoniaco 0,880 al 10%) en DCM]. Las fracciones requeridas se evaporaron, después se redisolvieron en DCM y se trataron con un exceso de HCl 4 M en dioxano. El compuesto del epígrafe (E56) (60 mg) se obtuvo por cristalización en acetona. MS con electronebulización (ion+) 390 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 10,22 (1H, m), 7,48-7,90 (5H, m), 7,02 (2H, d, J=8,8Hz), 4,89 (4H, m), 4,13 (2H, t, J=6Hz), 3,45 (2H, m), 3,17 (2H, m), 2,88 (2H, m), 2,22 (2H, m), 1,79 (5H, m), 1,40 (1H, m).
Ejemplo 57
Hidrocloruro de N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-5-[(pirrolidin-1-il)carbonil]isoindolina (E57)
37
Una suspensión en agitación de hidrocloruro de ácido 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoico (D2) (101 mg) en DCM (5 ml) a temperatura ambiente, se trató con cloruro de oxalilo (0,06 ml) y DMF al 10% en DCM (1 gota). Después de 1 hora, se evaporó la solución y después se re-evaporó con DCM (2 x 5 ml). Se redisolvió el cloruro de ácido en DCM (10 ml) y se trató con hidrocloruro de 5-[(pirrolidin-1-il)carbonil]isoindolina (D18) (85 mg) y dietilaminometilpoliestireno (3,2 mmol/g, 421 mg). Después de agitar durante la noche se cargó la mezcla directamente sobre una columna rápida de gel de sílice [con gradiente de 6-9% de MeOH (que contiene solución de amoniaco 0,880 al 10%) en DCM]. Las fracciones requeridas se evaporaron, después se redisolvieron en DCM y se trataron con un exceso de HCl 4 M en dioxano. El compuesto del epígrafe (E57) (137 mg) se obtuvo por cristalización en acetona. MS con electronebulización (ion+) 390 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 10,09 (1H, m), 7,00-7,64 (7H, m), 4,86 (4H, m), 4,13 (2H, t, J=6Hz), 3,37 (4H, m), 3,17 (2H, m), 2,89 (2H, m), 2,22 (2H, m), 1,82 (11H, m), 1,41 (1H, m).
Ejemplo 58
Hidrocloruro de N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-5-[(morfolin-4-il)carbonil]isoindolina (E58)
38
Una suspensión en agitación de hidrocloruro de ácido 4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoico (D2) (101 mg) en DCM (5 ml) a temperatura ambiente, se trató con cloruro de oxalilo (0,15 ml) y DMF al 10% en DCM (1 gota). Después de 1 hora, se evaporó la solución y después se re-evaporó con DCM (2 x 5 ml). Se redisolvió el cloruro de ácido en DCM (10 ml) y se trató con trifluoroacetato de 5-[(morfolin-4-il)carbonil]isoindolina (D20) (305 mg) y trietilamina (0,61 ml), se agitó durante la noche y se evaporó. El residuo se redisolvió en EtOAc (20 ml), se lavó con solución saturada de hidrógenocarbonato de sodio (10 ml), agua (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se cromatografió sobre una columna rápida de gel de sílice [con gradiente de 6-9% de MeOH (que contiene solución de amoniaco 0,880 al 10%) en DCM]. Las fracciones requeridas se evaporaron, después se redisolvieron en DCM y se trataron con un exceso de HCl 4 M en dioxano. El compuesto del epígrafe (E58) (170 mg) se obtuvo por cristalización en EtOH/éter dietílico. MS con electronebulización (ion+) 478 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 10,32 (1H, m), 7,62 (2H, d J=8,8Hz), 7,33-7,49 (5H, m), 7,02 (2H,d, J=8,8Hz), 4,86 (4H, m), 4,13 (2H, t, J=6Hz), 3,45 (8H, m), 3,17 (2H, m), 2,92 (2H, m), 2,22 (2H, m), 1,80 (5H, m), 1,41 (1H, m).
Ejemplo 59
Hidrocloruro de N-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]benzoil}isoindolina (E59)
39
Una mezcla en agitación de hidrocloruro de cloruro de 4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]benzoilo (D25) (0,25 g) y dietilaminometilpoliestireno (3,2 mmol/g, 1,13 g) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente, se trató con isoindolina (0,098 g) y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se cromatografió directamente [gel de sílice, con gradiente de 0-10% de MeOH (que contiene solución de amoniaco 0,880 al 10%) en DCM]. Las fracciones que contienen el producto requerido se evaporaron, se redisolvieron en DCM, se trataron con un exceso de cloruro de hidrógeno (solución 1 M en éter dietílico) y después se concentraron. El residuo se cristalizó en acetona para dar el compuesto del epígrafe (E59) como un polvo blanco (220 mg). MS con electronebulización (ion+) 377 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 10,62 (1H, s), 7,62 (2H, m), 7,40-7,25 (4H, m), 7,08 (2H, m), 4,82 (4H, m), 4,64 (1H, m), 3,81-3,58 (1H, m), 3,45-3,20 (2H, m), 2,95 (2H, m), 2,38-1,62 (10H, m).
Ejemplo 60
Hidrocloruro de N-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]benzoil}-5-fluoro-isoindolina (E60)
40
Una mezcla en agitación de hidrocloruro de cloruro de 4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]benzoilo (D25) (0,20 g) y dietilaminometilpoliestireno (3,2 mmol/g, 0,80 g) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente, se trató con 5-fluoroisoindolina (0,101 g) y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se cromatografió directamente [gel de sílice, con gradiente de 0-10% de MeOH (que contiene solución de amoniaco 0,880 al 10%) en DCM]. Las fracciones que contienen el producto requerido se evaporaron, se redisolvieron en DCM, se trataron con un exceso de cloruro de hidrógeno (solución 1 M en éter dietílico) y después se concentraron. El residuo se cristalizó en acetona para dar el compuesto del epígrafe (E60) como un polvo blanco (150 mg). MS con electronebulización (ion+) 395 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 10,60 (1H, s), 7,62 (2H, m), 7,42-7,06 (5H, m), 4,85 (4H, m), 4,66 (1H, m), 3,75-3,55 (1H, m), 3,45-3,20 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,41-1,62 (10H, m).
Ejemplo 61
Hidrocloruro de N-[2-cloro-4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]isoindolina (E61)
41
Una mezcla en agitación de hidrocloruro de cloruro de 2-cloro-4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoilo (D28) (0,10 g) y dietilaminometilpoliestireno (3,2 mmol/g, 0,8 g) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente, se trató con isoindolina (0,031 g) y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se cromatografió directamente [gel de sílice, con gradiente de 0-10% de MeOH (que contiene solución de amoniaco 0,880 al 10%) en DCM]. Las fracciones que contienen el producto requerido se evaporaron, se redisolvieron en DCM, se trataron con un exceso de cloruro de hidrógeno (solución 1 M en éter dietílico) y después se concentraron. El residuo se cristalizó en acetona para dar el compuesto del epígrafe (E61) como un sólido blanco (0,083 g). MS con electronebulización (ion+) 399/401 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 9,90 (1H, s), 7,41 (2H, m), 7,28 (3H, m), 7,11 (1H, s), 7,02 (1H, m), 4,83 (2H, s), 4,50 (2H, s), 4,14 (2H, t, J=5,9Hz), 3,45 (2H, m), 3,25 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,18 (2H, m), 1,87-1,30 (6H, m).
Ejemplo 62
Hidrocloruro de N-{2-cloro-4-[(1-isopropil-4-piperidinil)oxi]benzoil}isoindolina (E62)
42
Una mezcla en agitación de hidrocloruro de cloruro de 2-cloro-4-[(1-isopropil-4-piperidinil)oxi]benzoilo (D33) (0,20 g) y dietilaminometilpoliestireno (3,2 mmol/g, 1,0 g) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente, se trató con isoindolina (0,08 g) y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se cromatografió directamente [gel de sílice, con gradiente de 0-10% de MeOH (que contiene solución de amoniaco 0,880 al 10%) en DCM]. Las fracciones que contienen el producto requerido se evaporaron, se redisolvieron en DCM, se trataron con un exceso de cloruro de hidrógeno (solución 1 M en éter dietílico) y después se concentraron. El residuo se cristalizó en acetona para dar el compuesto del epígrafe (E62) como un sólido blanco (0,09 g). MS con electronebulización (ion+) 399/401 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 10,90 (1H, s), 7,33-7,10 (6H, m), 6,96 (1H, m), 4,82-4,51 (3H, m), 4,39 (3H, m), 3,35 (2H, m), 3,00 (2H, m), 2,11-1,80 (4H, m), 1,17 (6H, m).
Ejemplo 63
Hidrocloruro de N-{2-cloro-4-[(1-isopropil-4-piperidinil)oxi]benzoil}-5-fluoro-isoindolina (E63)
43
Una mezcla en agitación de hidrocloruro de cloruro de 2-cloro-4-[(1-isopropil-4-piperidinil)oxi]benzoilo (D33) (0,20 g) y dietilaminometilpoliestireno (3,2 mmol/g, 1,0 g) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente, se trató con hidrocloruro de 5-fluoroisoindolina (D8) (0,10 g) y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se cromatografió directamente [gel de sílice, con gradiente de 0-10% de MeOH (que contiene solución de amoniaco 0,880 al 10 %) en DCM]. Las fracciones que contienen el producto requerido se evaporaron, se redisolvieron en DCM, se trataron con un exceso de cloruro de hidrógeno (solución 1 M en éter dietílico) y después se concentraron. El residuo se cristalizó en acetona para dar el compuesto del epígrafe (E63) como un sólido blanco (0,09 g). MS con electronebulización (ion+) 417/419 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 9,80 (1H, s), 7,22-6,81 (6H, m), 4,70-4,39 (3H, m), 4,25 (3H, m), 3,24 (2H, m), 2,88 (2H, m), 2,10-1,70 (4H, m), 1,06 (6H, m).
Ejemplo 64
Hidrocloruro de N-{2-cloro-4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]benzoil}isoindolina (E64)
44
Una mezcla en agitación de hidrocloruro de cloruro de 2-cloro-4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]benzoilo (D36) (0,20 g) y dietilaminometilpoliestireno (3,2 mmol/g, 1,0 g) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente, se trató con isoindolina (0,08 g) y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se cromatografió directamente [gel de sílice, con gradiente de 0-10% de MeOH (que contiene solución de amoniaco 0,880 al 10%) en DCM]. Las fracciones que contienen el producto requerido se evaporaron, se redisolvieron en DCM, se trataron con un exceso de cloruro de hidrógeno (solución 1 M en éter dietílico) y después se concentraron. El residuo se cristalizó en acetona para dar el compuesto del epígrafe como un sólido blanco (0,08 g). MS con electronebulización (ion+) 411/413 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 10,55 (1H, s), 7,45 (2H, m), 7,27 (4H, m), 7,11 (1H, m), 4,89-4,68 (3H, m), 4,52 (2H, m), 3,67 (1H, m), 3,46-3,18 (2H, m), 2,90 (2H, m), 2,40-1,63 (10H, m).
Ejemplo 65
Hidrocloruro de N-{2-cloro-4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]benzoil}-5-fluoro-isoindolina (E65)
45
Una mezcla en agitación de hidrocloruro de cloruro de 2-cloro-4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]benzoilo (D36) (0,20 g) y dietilaminometilpoliestireno (3,2 mmol/g, 0,8 g) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente, se trató con hidrocloruro de 5-fluoroisoindolina (D8) (0,10 g) y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se cromatografió directamente [gel de sílice, con gradiente de 0-10% de MeOH (que contiene solución de amoniaco 0,880 al 10%) en DCM]. Las fracciones que contienen el producto requerido se evaporaron, se redisolvieron en DCM, se trataron con un exceso de cloruro de hidrógeno (solución 1 M en éter dietílico) y después se concentraron. El residuo se cristalizó en acetona para dar el compuesto del epígrafe (E65) como un sólido blanco (0,14 g). MS con electronebulización (ion+) 430/432 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (DMSO-d6): 10,48 (1H, s), 7,46-7,06 (6H, m), 4,88-4,60 (3H, m), 4,51 (2H, m), 3,80-3,55 (1H, m), 3,46-3,18 (2H, m), 2,88 (2H, m), 2,38-1,64 (10H, m).
Preparación de precursores
Ciertos precursores mencionados en la preparación de los ejemplos anteriores, se prepararon según las siguientes referencias:
Isoindolinas sustituidas: 5-fluoroisoindolina (W. Adcock et al., Aust. J. Chem 1976, 29, 2571), 5-metoxiisoindolina y 5-trifluorometoxiisoindolina (N. E. Austin et al., Bioorg Med. Chem. Lett., 2001, 11, 5, 685), 5-nitroisoindolina (Fraenkel, Chem. Ber. 1900, 33, 2811).
1,2,3,4-Tetrahidroisoquinolinas sustituidas: 6-ciano-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (WO9850363, SmithKline Beecham), 7-ciano-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (WO9850364, SmithKline Beecham). Preparación de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinas sustituidas adicionales: G. E. Stocker, Tet. Lett., 1996, 37 (31), 5453.
Benzazepinas sustituidas: 7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, 7-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina y 7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (WO0021951, SmithKline Beecham, N. E. Austin et al., Bioorg Med. Chem. Lett., 2000, 10, 22, 2553). 1-Aril-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepinas (J. Med. Chem. 1986, 29(11), 2315).
Abreviaturas
Boc
terc-butoxicarbonilo
EtOAc
acetato de etilo
h
hora
min
minutos
DCM
diclorometano
MeOH
metanol
rt
temperatura ambiente
DCC
diciclohexilcarbodiimida
DMF
dimetilformamida
IPA
isopropanol
TFA
ácido trifluoroacético
HOBT
1-hidroxibenzotriazol
EDC
hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
Datos biológicos
La preparación de una membrana que contiene los receptores de histamina H3 se puede realizar de acuerdo con los siguientes procedimientos:
(i) Generación de la línea de células de histamina H3
El DNA que codifica el gen humano de histamina H3 (Huvar, A. et al., (1999) Mol. Pharmacol. 55(6), 1101-1107) se clonó en un vector soporte, pCDNA3.1 TOPO (InVitrogen) y se aisló su cDNA de este vector por digestión del DNA plasmídico con las enzimas de restricción BamH1 y Not-1 y se ligó al vector de expresión inducible pGene (InVitrogen) digerido con las mismas enzimas. El sistema GeneSwitch™ (un sistema que en la expresión transgénica se desconecta en ausencia de un inductor y se conecta en presencia de un inductor) se realizó como se describe en las patentes de Estados Unidos números: 5.364.791; 5.874.534; y 5.935.934. El DNA ligado se transformó en células hospedantes bacterianas de E. coli DH5\alpha competentes y se extendió en placas sobre agar Luria Broth (LB) que contiene Zeocin™ (un antibiótico que permite la selección de células que expresan el gen sh ble que está presente en pGene y pSwitch) a 50 \mug ml^{-1}. Las colonias que contienen el plásmido re-ligado se identificaron por análisis de restricción. El DNA para transfección en células de mamíferos se preparó a partir de 250 ml de cultivos de la bacteria hospedante que contienen el plásmido pGeneH3 y se aisló usando un kit de preparación de DNA (Qiagen Midi-Prep) siguiendo las instrucciones de los fabricantes (Qiagen).
Las células CHO K1 previamente transfectadas con el plásmido regulador pSwitch (InVitrogen) se sembraron a 2 x 10^{6} células por frasco T75 en medio completo, que contiene medio Hams F12 (GIBCOBRL, Life Technologies) suplementado con 10% v/v de suero fetal bovino dializado, L-glutamina, e higromicina (100 \mug ml^{-1}), 24 horas antes del uso. El DNA plasmídico se transfectó a las células usando Lipofectamina plus según las instrucciones de los fabricantes (InVitrogen). 48 horas después de la transfección se pusieron las células en medio completo suplementado con 500 \mug ml^{-1} de Zeocin™.
10-14 días después de la selección, se añadió Mifepristone 10 nM (InVitrogen) al medio de cultivo para inducir la expresión del receptor. 18 horas después de la inducción se separaron las células del frasco usando ácido etilendiaminotetraacético (EDTA; 1:5000; InVitrogen), seguido por varios lavados con solución salina tamponada de fosfato, pH 7,4 y se resuspendieron en medio de clasificación (Sorting medium) que contiene medio esencial mínimo (MEM), sin rojo de fenol, y se suplementaron con sales Earles y Foetal Clone II al 3% (Hyclone). Se examinaron aproximadamente 1 x 10^{7} células en cuanto a la expresión del receptor mediante tinción con un anticuerpo policlonal de conejo, 4a, producido frente al dominio N-terminal del receptor de histamina H3, se incubaron sobre hielo durante 60 minutos, seguido por dos lavados con medio de selección. El anticuerpo ligado al receptor se detectó por incubación de las células durante 60 minutos sobre hielo con un anticuerpo anti-conejo de cabra, conjugado con un marcador de fluorescencia Alexa 488 (Molecular Probes). Después de dos lavados adicionales con el medio de clasificación, se filtraron las células a través de un Filcon™ de 50 \mum (BD Biosciences) y después se analizaron sobre un citómetro de flujo FACS Vantage SE Flow Cytometer provisto de una unidad automática de deposición de células (Automatic Cell Deposition Unit). Las células testigo fueron células no inducidas tratadas de manera similar. Las células teñidas positivamente fueron ordenadas como células individuales en placas de 96 pocillos, que contenían medio completo con 500 \mug ml^{-1} de Zeocin™ y se dejaron expandir antes del re-análisis de la expresión del receptor mediante estudios de unión del anticuerpo y ligandos. Se seleccionó un clon, 3H3, para la preparación de la membrana.
(ii) Preparación de la membrana a partir de células cultivadas
Todas las etapas del protocolo se realizan a 4ºC y con reactivos pre-enfriados. El sedimento celular se resuspende en 10 volúmenes de tampón A2 que contiene ácido N-2-hidroxietilpiperazin-N'-etanosulfónico 50 mM (HEPES) (pH 7,40) suplementado con leupeptina 10^{-4} M (acetil-leucil-leucil-arginal; Sigma L2884), 25 \mug/ml de bacitracina (Sigma B0125), ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 1 mM, fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) 1 mM y pepstaína A 2 x 10^{-6} M (Sigma). Después se homogenizan las células mediante 2 golpes de 15 segundos en un mezclador Waring de vidrio de 1 litro, seguido por centrifugación a 500 g durante 20 minutos. Después se centrifuga el sobrenadante a 48,000 g durante 30 minutos. Se resuspende el sedimento en 4 volúmenes de tampón A2 agitando en vórtex durante 5 segundos, seguido por homogenización en un homogenizador Dounce (10-15 golpes). En este punto, la preparación se divide en alícuotas en tubos de polipropileno y se guarda a -70ºC.
Los compuestos de la invención se pueden analizar en cuanto a su actividad biológica in vitro de acuerdo con los siguientes ensayos:
(I) Ensayo de unión a histamina H3
Para cada compuesto a ser ensayado, en una placa de 96 pocillos de fondo transparente con paredes blancas, se añaden:
(a) 10 \mul del compuesto de ensayo (o 10 \mul de yodofenpropit (un conocido antagonista de histamina H3) a una concentración final de 10 mM) diluidos hasta la concentración requerida en DMSO al 10%;
(b) 10 \mul de 4-[3-(4-yodofenilmetoxi)propil]-1H-imidazolio (yodoproxifan) marcado con ^{125}I (Amersham; 1,85 MBq/\mul o 50 \muCi/ml; actividad específica \sim 2000 Ci/mmol) diluidos hasta 200 pM en tampón de ensayo (tampón de tris(hidroximetil)aminometano 50 mM (TRIS) pH 7,4, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 0,5 mM) para dar una concentración final de 20 pM; y
(c) 80 \mul de una mezcla de perlas/membrana preparada suspendiendo las perlas del análisis de centelleo por proximidad (SPA) tipo WGA-PVT a concentración de 100 mg/ml en tampón de ensayo seguido por el mezclado con la membrana (preparada de acuerdo con la metodología descrita antes) y la dilución en tampón de ensayo para dar un volumen final de 80 \mul que contiene 7,5 \mug de proteínas y 0,25 mg de perlas por pocillo - la mezcla se somete a una premezcla a temperatura ambiente durante 60 minutos en un rodillo. La placa se agita durante 5 minutos y después se deja en reposo a temperatura ambiente durante 3-4 horas antes de leer en un contador Wallac Microbeta con un protocolo normalizado de contaje de tritio en 1 minuto. Los datos se analizan usando una ecuación logística de 4 parámetros.
(II) Ensayo de antagonista funcional de histamina H3
Para cada compuesto a ser ensayado, en una placa de 96 pocillos de fondo transparente con paredes blancas, se añaden:
(a) 10 \mul del compuesto de ensayo (o 10 \mul de 5'-trifosfato de guanosina (GTP) (Sigma) como un control de la unión no específica) diluidos hasta la concentración requerida en tampón de ensayo (ácido N-2-hidroxietilpiperazin-N'-etanosulfónico 20 mM (HEPES) + NaCl 100 mM + MgCl_{2} 10 mM, NaOH pH 7,4);
(b) 60 \mul de una mezcla de perlas/membrana/GDP preparada suspendiendo las perlas del análisis de centelleo por proximidad (SPA) de aglutinin-poliviniltolueno de germen de trigo (WGA-PVT) a concentración de 100 mg/ml en tampón de ensayo seguido por el mezclado con la membrana (preparada de acuerdo con la metodología descrita antes) y la dilución en tampón de ensayo para dar un volumen final de 60 \mul que contiene 10 \mug de proteínas y 0,5 mg de perlas por pocillo - la mezcla se somete a una premezcla a 4ºC durante 30 minutos en un rodillo y justo antes de la adición a la placa, se añade la concentración final 10 mM de 5'-difosfato de guanosina (GDP) (Sigma; diluido en tampón de ensayo);
Se incuba la placa a temperatura ambiente para equilibrar el antagonista con el receptor/perlas agitando durante 30 minutos seguido por la adición de:
(c) 10 \mul de histamina (Tocris) a una concentración final de 0,3 \muM; y
(d) 20 \mul de 5'-[y35-S]tiotrifosfato de guanosina, sal de trietilamina (Amersham; concentración de radiactividad =37 kBq/\mul o 1 mCi/ml; actividad específica 1160 Ci/mmol) diluidos hasta 1,9 nM en tampón de ensayo para dar una concentración final de 0,38 nM. La placa se incuba entonces en un agitador a temperatura ambiente durante 30 minutos seguido por centrifugación durante 5 minutos a 1500 rpm. La placa se lee entre 3 y 6 horas después de completar la centrifugación en un contador Wallac Microbeta con un protocolo normalizado de contaje de tritio en 1 minuto. Los datos se analizan usando una ecuación logística de 4 parámetros. Se usa como mínimo la actividad basal, esto es sin histamina añadida al pocillo.
Resultados
Los compuestos de los ejemplos E1-E49 se analizaron con el ensayo de antagonista funcional de histamina H3 y presentaron valores de pK_{b} \geq 7,5. En particular los ejemplos E1-2, E4-12, E15-19, E21-31, E33, E35-36, E38-39, E41-42, E44-45, E47, E50-51, E54-55, E59-61 y E64-65 presentaron valores de pK_{b} \geq 8,5.

Claims (9)

1. Un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
46
en la que:
R^{1} y R^{2} representan independientemente halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, haloalquilo C_{1-6}, polihaloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, polihaloalcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, arilalcoxi C_{1-6}, (alquil C_{1-6})tio, (alcoxi C_{1-6})alquilo C_{1-6}, (cicloalquil C_{3-7})alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, (alcoxi C_{1-6})carbonilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo C_{1-6}, heteroarilalquilo C_{1-6}, heterociclilalquilo C_{1-6}, (alquil C_{1-6})sulfonilo, (alquil C_{1-6})sulfinilo, (alquil C_{1-6})sulfoniloxi, (alquil C_{1-6})sulfonilalquilo C_{1-6}, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonilalquilo C_{1-6}, ariloxi, -CO-arilo, -CO-heterociclilo, -CO-heteroarilo, (alquil C_{1-6})sulfonamidoalquilo C_{1-6}, (alquil C_{1-6})amidoalquilo C_{1-6}, arilsulfonamido, arilaminosulfonilo, arilsulfonamidoalquilo C_{1-6}, arilcarboxamidoalquilo C_{1-6}, arilalquilo C_{1-6}, arilalcanoilo C_{1-6}, o un grupo NR^{15}R^{16}, -NR^{15}CO-arilo, -NR^{15}CO-heterociclilo, -NR^{15}CO-heteroarilo, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{16} o -SO_{2}NR^{15}R^{16},
donde R^{15} y R^{16} representan independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-6};
donde dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{1} y R^{2} pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes y que se seleccionan entre halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, oxo, CF_{3}, OCF_{3}, CN, alcanoilo C_{1-6}, (alquil C_{1-6})sulfonilo, (alquil C_{1-6})sulfoniloxi, (alquil C_{1-6})amido o (alquil C_{1-6})sulfonamido;
a y b representan independientemente, 0, 1 ó 2, de tal modo que a y b no pueden representar ambos 0;
\overline{\text{- - - -}} es un enlace sencillo o doble;
R^{3} representa halógeno, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, ciano, amino o trifluorometilo;
m y n representan independientemente, 0, 1 ó 2;
p representa un número entero de 0 a 3, de tal modo que cuando p es un número entero mayor que 1, dos grupos R^{1} pueden en cambio estar unidos para formar un grupo heterociclilo;
R^{4} representa -(CH_{2})_{q}-NR^{11}R^{12} o un grupo de la fórmula (i):
47
en la que q es 2, 3 ó 4;
R^{11} y R^{12} representan independientemente alquilo C_{1-6} o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un grupo heterocíclico unido a N, opcionalmente sustituido con uno o dos grupos R^{17};
R^{13} representa hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, -(alquil C_{1-6})-arilo o heterociclilo;
R^{14} y R^{17} representan independientemente halógeno, alquilo C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6}, OH, di(alquil C_{1-6})amino o alcoxi C_{1-6};
f y k representan independientemente 0, 1 ó 2;
g es 0, 1 ó 2 y h es 0, 1, 2 ó 3, de tal modo que g y h no pueden ser ambos 0;
con la condición de que cuando a representa 0, b representa 2, \overline{\text{- - - -}} es un enlace sencillo y m representa 1, R^{2} representa un grupo distinto de fenilo opcionalmente sustituido;
o sus solvatos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]indolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-3,4-dihidro-1H-isoquinolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-5-bromoindolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]indol;
5-fluoro-2-metil-N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-indol;
5-metoxi-2-metil-N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-indol;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-5-fluoroindolina;
(\pm)-N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-2-metilindolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-benzoil]-5-nitroisoindolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-benzoil]-5-aminoisoindolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-benzoil]-5-(1-succinimido)-isoindolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-benzoil]-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-isoindolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-2-trifluorometil-benzoil]isoindolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-6-ciano-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-7-ciano-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-3,3-dimetilindolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-5-metoxi-6-trifluorometil-indolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-5-(dimetilaminosulfonil)-indolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-5-(metilsulfinil)-indolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-5-(metilsulfonil)-indolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-5-acetil-indolina;
(\pm)-N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-6-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina;
(\pm)-N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-1-bencil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
(\pm)-N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-1-fenil-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-5-(fenilsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-7-(fenilaminosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
(\pm)-N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-benzoil]-5-metoxiisoindolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-benzoil]-5-trifluorometilisoindolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-7-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-7-acetilamino-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-7-metilsulfonamido-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-6,7,8,9-tetrahidro-5H-[1,3]dioxolo[4,5-h][3]benzazepina;
(\pm)-N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-1-fenil-6,7-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
(\pm)-N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-1-fenil-8,9-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
(\pm)-N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-1-fenil-7,9-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
(\pm)-N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-1-fenil-7-hidroxi-8-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
(\pm)-N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-1-(4-metoxifenil)-6,9-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
(\pm)-N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-1-tienil-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-6-bromo-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
(\pm)-N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-1-(4-i-propilsulfonil)-6-cloro-7,8-dimetoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-
benzazepina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-6-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-7,8-dicloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-8-cloro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-4-fluoroisoindolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-5-cianoisoindolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-5-[(pirrolidin-1-il)carbonil]isoindolina;
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]-5-[(morfolin-4-il)carbonil]isoindolina;
N-[2-cloro-4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]isoindolina;
N-{2-cloro-4-[(1-isopropil-4-piperidinil)oxi]benzoil}isoindolina;
N-{2-cloro-4-[(1-isopropil-4-piperidinil)oxi]benzoil}-5-fluoro-isoindolina;
N-{2-cloro-4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]benzoil}isoindolina; o
N-{2-cloro-4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]benzoil}-5-fluoro-isoindolina
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:
N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-benzoil]-5-fluoroisoindolina;
N-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]benzoil}isoindolina; o
N-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]benzoil}-5-fluoro-isoindolina
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, que es N-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]isoindolina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la fórmula (I) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
6. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en terapéutica.
7. Un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para uso en el tratamiento de las enfermedades neurológicas.
8. El uso de un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades neurológicas.
9. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, cuyo procedimiento comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
48
con un compuesto de la fórmula (III)
49
o uno de sus derivados protegidos, en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, a, b, m, n y p son como se han definido en la reivindicación 1 y L es OH o un grupo lábil adecuado; o
(b) preparar un compuesto de la fórmula (I) en el que R^{4} representa -(CH_{2})_{q}-NR^{11}R^{12},
que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (IV)
50 
\newpage
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, a, b, m, n, p y q son como se han definido en la reivindicación 1 y L^{1} representa un grupo lábil adecuado, con un compuesto de la fórmula HNR^{11}R^{12}; donde R^{11} y R^{12} son como se han definido en la reivindicación 1; y opcionalmente después
(c) desproteger un compuesto de la fórmula (I) que está protegido; y opcionalmente después
(d) realizar la interconversión a otros compuestos de la fórmula (I).
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